СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ ТРАНСПЛАНТАТА У ПАЦИЕНТОВ СО СКВОЗНЫМ НАТИВНЫМ ДОНОРСКИМ ТРАНСПЛАНТАТОМ РОГОВИЦЫ Российский патент 2024 года по МПК A61F9/00 A61B3/10 

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано в практической медицине для прогноза развития болезни нативного сквозного роговичного трансплантата и профилактики развития осложнений - отторжения и гибели трансплантата.

На сегодняшний день благодаря развитию микрохирургической техники и лекарственной терапии возможно выполнять сквозную пересадку роговицы даже в случаях тяжелых воспалительных инфекций и дистрофических процессов. Однако, отдаленные результаты пересадки роговицы остаются по-прежнему неблагоприятными - болезнь кератотрансплантата происходит у 50-70% пациентов (Barraquer, R.I. Risk factors for graftfailureafterpenetrating keratoplasty / R.I. Barraquer, L. Pareja-Arico, A. R. Michael // Medicine. - 2019. - Vol.98. - №17. - P. el 5274. DOI: 10.1097/MD.0000000000015274). А данных о прогнозировании развития болезни трансплантата при использовании нативной донорской роговицы в отечественных и зарубежных источниках нет.

Известен способ прогнозирования развития помутнений трансплантата роговицы (патент RU 2227299, 07.08.2002), при котором выявляют формулу расстройств иммунной системы и прогнозируют в соответствии с ней помутнение трансплантата роговицы.

Способ эффективен для прогнозирования болезни трансплантата в раннем послеоперационном периоде.

Также известен способ прогнозирования болезни трансплантата после сквозной кератопластики, отличающийся тем, что после иссечения роговицы реципиента определяют в ней наличие ДНК вируса герпеса человека - 6 (ВГЧ-6) и параллельно в сыворотке крови - уровень иммуноглобулинов класса G (IgG) к ВГЧ-6 и при наличии ДНК ВГЧ-6 в роговице и уровне IgG ниже 0,3 мкг/л в сыворотке прогнозируют развитие болезни трансплантата (патент RU 2472160 11.11.2011).

Известен способ прогнозирования отторжения роговичного трансплантата после кератопластики по поводу ожоговых бельм (патент RU 2210774 22.10.2001). Способ обеспечивает высокую степень достоверности прогнозирования отторжения роговичного трансплантата у больных, перенесших кератопластику по поводу ожоговых бельм, и заключается в определении в сыворотке крови и/или слезной жидкости содержания интерлейкина-1-бета (ИЛ-1β). При его обнаружении в пред- или раннем послеоперационном периоде прогнозируют отторжение трансплантата. Определяют ИЛ-1β с помощью иммуноферментного анализа. Способ обеспечивает высокую степень достоверности прогнозирования отторжения роговичного трансплантата, но требует специальных лабораторных методов иммуноанализа, и не учитывает иных этиологических факторов влияющих на развитие болезни сквозного трансплантата роговицы.

Таким образом, известные способы прогнозирования развития болезни трансплантата при СКП не отражают факторов реципиента существенно влияющих на приживление сквозного трансплантата роговицы, а также требуют специальных иммунолабораторных методов исследования. Также вышеуказанные способы были использованы в отношении консервированных или трупных роговичных трансплантатов.

Патогенез развития болезни трансплантата сложен, ассоциирован со многими факторами риска, связанными с донором, реципиентом, техникой хирургии. Факторы донора роговицы, такие, как несовместимость по системе АВ0 и генотипу HLA с реципиентом, по результатам исследований (Kim MJ, Kim JH, Jeon HS, Wee WR, Hyon JY. Effect of Histocompatibility Y Antigen Matching on Graft Survival in Primary Penetrating Keratoplasty. Cornea. 2018 Jan; 37(1):33-38. doi: 10.1097/ICO.0000000000001394. PMID: 29211700) существенно не влияют на развитие болезни сквозного трансплантата. Лишь у пациентов с высоким риском совместимость с АВО снижает риск отторжения. Считается, что такие факторы, как метод хранения донорской роговицы, несоответствие пола реципиента и донора, причина смерти донора не оказывают какого-либо значительного вклада в результат кератопластики. Однако в исследовании Simon М. (2004) при анализе 210 случаев аллотрансплантации роговиц было показано, что хранение ткани роговицы в среде при температуре 37°С (тепловая консервация) может снизить частоту отторжения трансплантата, особенно у пациентов с высоким риском (Sugar, A. Factorsassociatedwithcomealgraftsurvivalinthecomeadonorstudy / A. Sugar, R.L. Gai, С.Kollman [et al.] // JAMA Ophthalmol. - 2015. - Vol.133. - №3. - P. 246-254. PMID: 25322173. PMCID: PMC4394864. DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2014.3923). Другими исследованиями было установлено, что трансплантация роговицы от донора-мужчины реципиенту женщине связана с более высоким риском отторжения трансплантата роговицы по сравнению с пересадкой роговицы от донора-мужчины к реципиенту-мужчине (Hopkinson, C.L. The influenceofdonorandrecipientgenderincompatibilityoncomealtransplantrejectionan dfailure / C.L. Hopkinson, V. Romano, R.A. Kaye [et al.] // Am. J. Transplant. -2017. - Vol.17. - №1. - P. 210-217. DOI: 10.1111/ajt.13926). Степень васкуляризации ложа реципиента является основным фактором риска отторжения роговичного аллотрансплантата. Показано, что у пациентов с кератопластикой низкого риска разрастание сосудов после трансплантации быстро ингибируется. Степень и глубина васкуляризации прямо пропорциональны увеличению риска отторжения аллотрансплантата (Sugar, A. Recipientriskfactorsfbrgraftfailureinthecomeadonorstudy / A. Sugar, J.P. Tanner, М. Dontchev [et al.] // Ophthalmology. - 2009. - Vol.116. - №6. - 1023- 1028. DOI: 10.1016/j.ophtha.2008.12.050). Другим фактором риска является рекератопластика: если после первой пересадки вероятность отторжения 40%, после второй - до 68% и 80% - после третьей. К возможным причинам несостоятельности роговицы в этом случае относят пресенсибилизацию, формирование иммунологической памяти, воспаление и васкуляризацию, вызванные предыдущими хирургическими вмешательствами (Williams, К.А. The AustraliancomealgraAregistry / К.А. Williams, М.С.Keane, R.A. Galettis [et al.] // South Australian Health and Medical Research Institute. - 2015. - 409 p.). Наличие хронических заболеваний, таких как герпетический кератит, увеит, атопический дерматит и экзема, также увеличивает риск возникновения иммунных реакций. Кроме того, острое инфекционное воспаление во время операции (так называемая «горячая трансплантация») в значительной степени предрасполагает к болезни трансплантата по неиммунологическим причинам. Как указано выше, наличие ДНК вируса герпеса человека в роговице и уровень IgG к антигенам вируса герпеса человека ниже 0,3 мкг/л в сыворотке ассоциировано с развитие болезни трансплантата, что является следствием послеоперационной иммуносупрессивной терапии, приводящей к реактивации вирусных инфекций при кератопластике. Сопутствующая глазная патология реципиента: синдром «сухого глаза», глаукома в анамнезе, операции по поводу глаукомы или на переднем отрезке глаза, передние синехии радужки, повышают риск отторжения кератотрансплантата. Присутствие антител после отторжения трансплантированных ранее органов и тканей, в том числе роговицы, а также переливание крови могут значительно увеличить риск отторжения кератоптранспланата (DesMarchais, В. Roleofpresensitizationanddonor-recipientcrossmatchingincomealgraAoutcome / В. DesMarchais, R. Bazin, H.M. Boisjoly [et al.] // Cornea. - 1998. - Vol.17. - №2. - P. 141-145). Кроме того, важно учитывать низкое количество лимбальных стволовых клеток из-за деградации лимбальных палисадов Фогта у пациентов, которые являются кандидатами на трансплантацию роговицы, поскольку это может привести к плохой реэпителизации и развитию повреждения поверхности глаза в послеоперационном периоде: хроническое воспаление, нарушения эпителизации, рецидивирующая эрозия, персистирующие дефекты эпителия и конъюнктивизация (Holland, E.J. Management onimbalstemcelldeflciency: a historicalperspective, past, present, andfuture / E.J. Holland // Cornea. - 2015. -Vol.34.-P. S9-S15).

Задачей изобретения является простое достоверное прогнозирования развития болезни трансплантата у пациентов группы высокого риска со сквозным нативным донорским трансплантатом роговицы.

В отличие от способов - аналогов, в разработанном способе поставленная задача решается благодаря тому, что: преследует одну единственную цель - прогнозирования развития болезни трансплантата у пациентов группы со сквозным нативным донорским трансплантатом роговицы; даны легкодоступные для исследования в условиях стационара критерии, сопряженные с высоким риском развития болезни трансплантата; дана полноценная, развернутая характеристика каждого критерия, с четкой их формулировкой, исключающая двойную трактовку; учитываются сопутствующие офтальмологические и общесоматические заболевания реципиента и принимается во внимание офтальмологический статус. Изобретение основывается на результатах исследования 302 пациентов, которым было выполнено 358 сквозных кератопластик.

Сущность настоящего изобретения заключается в том, что у каждого пациента перед выполнением сквозной кератопластики нативным донорским материалом определяют: а) объективный офтальмологический статус; б) коморбидный фон реципиента; в) возраст реципиента; г) анатомические особенности патологического очага и окружающих структур переднего отрезка реципиента; д) наличие предшествующей СКП и сопутствующей офтальмологической патологии. Каждый оцениваемый показатель - прогностический критерий, сопряженный с высоким риском развития болезни трансплантата, имеющий количественные/качественные градации, каждый из которых соответствует определенному количеству баллов, в зависимости от его влияния на вероятность развития болезни сквозного трансплантата роговицы. Таким образом, нами была разработана шкала прогнозирования вероятности развития болезни сквозного нативного трансплантата роговицы (БСНТР), состоящая из различных градаций 10 предикторов высокого риска развития болезни сквозного нативного трансплантата роговицы (таблица 1).

Для прогнозирования развития болезни трансплантата по данной методике необходимо суммировать значения баллов по всем критериям, что позволяет получить балльный коэффициент риска развития болезни сквозного нативного трансплантата роговицы, который теоретически может варьировать от 2 до 30 баллов. Согласно нижеприведенной таблице, с возрастанием значения балльного коэффициента, прогрессивно возрастает и вероятность развития болезни сквозного роговичного трансплантата.

Частота развития болезни трансплантата в зависимости от значения балльного коэффициента

Для удобства интерпретации результатов и простоты практического применения шкалы, выполнена четырехуровневая градация риска развития болезни сквозного нативного кератотрансплантата, в зависимости от значения балльного коэффициента (таблица 3).

Стратификация пациентов по риску БТ в зависимости от балльного коэффициента

В ходе работы также было установлено, что у пациентов с высоким балльным коэффициентом, часто наступает болезнь трансплантата требующая выполнения сквозной кератопластики с органосохранной целью.

Достоверность прогнозирования вероятности развития рецидива по разработанной нами шкале оценена на основании исследования 302 пациентов, которым было выполнено 358 сквозных кератопластик. В результате выполненной работы установлено, что с возрастанием значения балльного коэффициента, прогрессивно возрастает и вероятность развития болезни сквозного нативного трансплантата: достоверность исключения такой вероятности при оценке <5 баллов составила 95%, достоверность прогнозирования болезни трансплантата при оценке ≥21 баллов - 85,9%. Во всех 85,9% случаях, с развившимися болезнями сквозного роговичного трансплантата ≥21 балльными коэффициентами, в последующем были выполнены сквозные рекератопластики/лимбокератопластики с органосохранной целью или, при отсутствии зрительной функции и угрозе распространения воспалительного процесса на окружающие ткани, удаление глазного яблока, что свидетельствует о высокой достоверности прогнозирования вероятности развития болезни сквозного нативного донорского трансплантата.

Эффективность предлагаемого способа демонстрируют следующие клинические примеры:

Пример 1. Больная Б., 49 лет находилась на стационарном лечении с диагнозом: левый глаз - язва роговицы, гипопион; правый глаз - здоров. Из анамнеза известно, что пациентка заболела после ношения мягких контактных линз жалобы на отсутствие зрения, боль и слезотечение левого глаза. При биомикроскопии визуализировался: язвенный дефект роговицы размером 10 мм. до глубоких слоев стромы с гипопионом. Из данных анамнезе стало известно, что из сопутствующих заболеваний у пациентки имелся хронический синусит, а также ранее перенесенная Covid19 инфекция. При проведении антибактериальной и противогрибковой терапии в условиях стационара наблюдалась отсутствие положительной динамики. Было принято решение о проведение сквозной кератопластики нативным донорским материалом с органосохранной целью. На предоперационном этапе по шкале прогнозирования БСТР пациентка имела 12 баллов (42,8%) или средний риск. Через 14 суток на фоне выраженной антибактериальной и противогрибковой терапии у пациентки отмечалась отрицательная динамика с выраженным ростом МО по всей окружности в углу передней камеры, наросли явления увеита, был выраженный выпот в стекловидном теле. Все вышеуказанное выражалось в 18 баллах по шкале прогнозирования БСТР и соответствовало высокой вероятности (62%) развития болезни сквозного нативного кератотрансплантата. В связи с желанием пациентки, была выполнена лимбокератопластика с органосохранной целью. В последующем рост МО остановить не удалось, а лимбальная зона кератотранспалантата стала васкуляризироваться в 4 квадрантах. По расчету шкалы прогнозирования БСТР при данных обстоятельствах вероятность развития БСРТ была очень высокой (>86%). С учетом отсутствия зрительных перспективы и опасности выхода воспалительного процесса за пределы глаза было принято решение об удалении глаза. На 35 день терапии пришел результат посева из передней камеры, пациентка была выписана под наблюдение офтальмолога по месту жительства. Вышеуказанное демонстрирует высокую специфичность шкалы БСТР.

Пример 2. Больная М., 30 лет. Поступила в отделение МГОЦ ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина ДЗМ с диагнозом: правый глаз - болезнь сквозного трансплантата роговицы; левый глаз - гиперметропия средней степени. Из анамнеза известно, что пациентке в рамках амбулаторной помощи по месту жительства был рекомендован курс противовоспалительной терапии по причине кератита на сквозном нативном трансплантате. В последующем на трансплантате развилась эндотелиальная недостаточность с последующим его помутнением. В анамнезе хронический синусит и перенесенная сквозная кератопластика давали низкую (3 балла или 4%) вероятность БСНТР. После проведения сквозной кератопластики пациентке была рекомендована стандартная схема послеоперационной терапии. Пациентку выписали под наблюдение офтальмолога по месту жительства. Через 12 месяцев сквозной нативный трансплантат роговицы был прозрачен. Пациентке сняли непрерывный шов с роговицы. Острота зрения на данном глазу с коррекцией 0,8.

Пример 3., Больной В. 31 год, поступил с диагнозом левый глаз-инфильтрат роговицы с васкуляризацией, гипопион; правый глаз -миопия средней степени. Согласно расчету по шкале прогнозирования БСНТР риск развития болезни трансплантата был высокий (16 балов или 62%). Учитывая выраженную васкуляриацию стромы и эпителия пораженной роговицы реципиента прогноз трансплантации роговицы был не благоприятный, однако. Обо всем вышесказанном пациент был предупрежден. Однако, учитывая желание сохранить глаз пациента как орган была выполнена сквозная кератопластика нативным донорским трансплантатом. По прошествии 30 суток развилась болезнь трансплантата потребовавшая нескольких органосохранных операций. На данный момент удаление глаза удалось избежать благодаря множественным пластическим операциям по закрытию зоны истончения сквозного нативного трансплантата роговицы.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет на любом до- и послеоперационном этапе, на основании оценки объективных факторов в любых условиях, осуществить достаточно точный и быстрый прогноз благоприятного или неблагоприятного результата сквозной кератопластики нативным донорским материалом.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии. Проводят предоперационную оценку факторов риска со стороны реципиента: оценку анатомо-топографических особенностей патологического процесса, общесоматическую отягощенность, сопутствующую глазную патологию. Оценивают факторы риска в баллах. Баллы суммируют. При сумме балов до 7 баллов - риск развития болезни сквозного нативного трансплантата роговицы (БСНТР) низкий; 8-13 баллов - риск развития БСНТР средний; 14-20 баллов - риск развития БСНТР высокий; 21 и более баллов - риск развития БСНТР очень высокий. Способ позволяет осуществить точный прогноз исхода кератопластики и развития БСНТР, что способствует повышению эффективности лечения больных и улучшению клинического исхода заболевания за счет оценки комплекса наиболее значимых факторов риска. 3 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования риска развития болезни трансплантата у пациентов со сквозным нативным донорским трансплантатом роговицы, включающий проведение биомикроскопии и выявление предикторов ассоциированных с высоким риском развития болезни сквозного нативного трансплантата роговицы: возраста реципиента; локализации патологического процесса относительно оптической зоны роговицы; диаметра в мм патологического процесса; установленного этиологического фактора: микроорганизма, аутоиммунной реакции; определения чувствительности к АБ препаратам при наличии микроорганизма; наличия гипопиона в передней камере; предшествующей эпителиальной васкуляризации пораженной роговицы реципиента по квадрантам; предшествующей стромально-эндотелиальной васкуляризации пораженной роговицы реципиента по квадрантам; а также сопутствующих офтальмологических событий и общесоматических событий в анамнезе; оценивают выявленные предикторы в баллах в соответствии с таблицей 1, содержащейся в описании, далее суммируют полученные баллы и прогнозируют риск развития болезни трансплантата у пациентов со сквозным нативным донорским трансплантатом роговицы:

до 7 баллов - риск развития болезни сквозного нативного трансплантата роговицы (БСНТР) низкий;

8-13 баллов - риск развития БСНТР средний;

14-20 баллов - риск развития БСНТР высокий;

21 и более баллов - риск развития БСНТР очень высокий.