Настоящее изобретение относится к составам контрастных средств, в частности, хелатов ионов парамагнитных металлов, в частности, для магнитно-резонансной томографии, и к промышленно применимым способам получения указанных составов.
Предпосылки создания изобретения
Известны различные контрастные средства на основе хелатов лантанидов (парамагнитных металлов), в частности хелатов гадолиния, описанные, например, в документе Патент США №4,647,447. Эти продукты называются GBCA (контрастные средства на основе гадолиния). Некоторые GBCA были одобрены для клинического использования и коммерчески доступны: в частности, линейные Gd-хелаты, такие как гадопентетат димеглумин (Magnevist®, на основе DTPA), гадодиамид (Omniscan®, на основе DTPA-BMA), гадоверсетамид (OptiMARK®, на основе DTPA-BMEA) и, в частности, макроциклические Gd-хелаты, гадотерат меглумина (Dotarem®, на основе DOTA), гадотеридол (ProHance®, на основе HP-DO3A), гадобутрол (Gadovist®, на основе BT-DO3A, бутрол), гадоксетовая кислота (Primovist®, на основе ЕОВ-DTPA) и гадобенат димеглумина (MultiHance®, на основе ВОРТА).
Эти соединения в остальной части текста будут называться без исключения «Gd-хелатами» или «хелатами», а их лиганды - «хелатирующими лигандами».
Некоторые GBCA описаны в следующих документах Пат. США №6,440,956, Пат. США №5,403,572, ЕР 0438206, WO 93/011800.
Контрастные средства для магнитно-резонансной томографии (МРТ) могут характеризоваться их продольной (r1) и поперечной (r2) релаксирующей способностью. Релаксирующая способность представляет собой степень, в которой средство может увеличивать константу скорости продольной или поперечной релаксации воды (R1=1/T1 или R2=1/T2, соответственно), приведенную к концентрации контрастного средства. Релаксирующая способность является мерой эффективности контрастного средства (Jacques V. и соавт. Invest. Radiol. 2010 окт.; 45 (10): 613 624). Различные GBCA различаются, например, своей релаксирующей способностью, которая зависит от таких факторов, как напряженность магнитного поля, температура и различные внутренние факторы хелатов металлов. Параметрами, влияющими на внутреннюю релаксирующую способность, в основном являются количество молекул воды, непосредственно связанных с гадолинием (так называемая вода во внутренней сфере, q), среднее время пребывания молекул воды во внутренней сфере (τm), количество и время пребывания молекул воды во второй гидратационной сфере (так называемой второй сферой воды) и вращательная диффузия (τr) (Helm L. и соавт., Future Med. Chem. 2010; 2: 385-396). С точки зрения их релаксирующей способности коммерчески доступные GBCA похожи друг на друга и находятся в диапазоне от 4 до 7 л ммоль-1с-1.
Еще одной характеристикой GBCA является комплексная стабильность Gd-хелата.
В некоторых GBCA небольшие количества свободных ионов гадолиния могут высвобождаться после введения пациенту или может произойти декомплексация во время хранения/транспортировки. Это привело к поиску технических решений для ограничения воздействия свободных ионов металлов с целью безопасного решения сложной технической проблемы переносимости у пациента. Например, с 2006 года патологическое состояние, известное как НСФ (нефрогенный системный фиброз), было по меньшей мере частично связано с введением GBCA и последующим присутствием гадолиния в организме. Это заболевание привело к предупреждению органов здравоохранения о конкретных GBCA, используемых у пациентов с пониженной функцией почек или без нее. Другим примером является накопление гадолиния в головном мозге, которое наблюдалось после многократного введения определенных линейных GBCA. Поскольку введение контрастных средств часто повторяется во время курса лечения пациента для руководства и мониторинга эффективности терапевтического лечения, риск воздействия на пациента свободных ионов гадолиния увеличивается.
Всегда нужно учитывать сложную проблему толерантности к новым GBCA.
Как описано в настоящей заявке разработка новых контрастных средств с высокой релаксирующей способностью и более высокой эффективностью может привести к значительному снижению вводимой дозы и, таким образом, к снижению риска накопления Gd в организме.
Другой стратегией ограничения этого риска является выбор хелатов лантаноидов, которые обладают максимально возможной термодинамической стабильностью и кинетической инертностью. Это связано с тем, что чем выше стабильность и инертность хелата, тем меньше высвобождаемое со временем количество лантаноида.
Некоторые стратегии улучшения толерантности к Gd-хелату описаны, например, в US 5,876,695 и WO 2009/103744, в которых раскрыты составы, содержащие избыток свободного хелатирующего лиганда, предназначенные для ингибирования нежелательного накопления гадолиния путем образования комплекса с любым высвобожденным гадолинием. В патенте США №5,876,695 описан избыток линейного хелатирующего лиганда, в частности свободного DTPA. Эта стратегия составления была использована для коммерческих продуктов, таких как Magnevist®. В заявке WO 2009/103744 описана подобная стратегия составления, основанная на добавлении свободного хелатирующего лиганда, в частности свободного DOTА, чтобы иметь очень небольшой избыток указанного свободного хелатирующего лиганда для образования комплекса с любым высвобожденным металлом, что приводит к нулевой концентрации свободного гадолиния. Тем не менее, некоторые хелатирующие лиганды могут также иметь профиль токсичности, ограничивающий количество свободного лиганда, которое может быть добавлено в состав.
В US 2004/0170566, ЕР 0454078 и US 5,876,695 описаны составы, содержащие «слабые» комплексы или соли хелатирующих лигандов и переходных металлов или щелочно-земельных металлов с гораздо более низкой термодинамической стабильностью, чем соответствующий Gd-хелат. Эти «слабые» комплексы (например, Са-, Zn-, Na- или Mg-комплексы) подвергаются трансметаллированию в присутствии свободного лантаноида, поскольку они термодинамически более стабильны.
В US 2016/0101196А1 описан состав композиции, содержащей моно-Gd-комплекс, полученный из РСТА, а также кальциевый комплекс 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (Ca-DOTA).
Краткое описание изобретения
Заявитель провел исследования конкретного случая тетрахелатов, полученных из DO3A, как описано в WO 2016/193190 и WO 2018/096082. Описанные выше стратегии были разработаны только для мономерных Gd-хелатов, а не для тетрахелатов, полученных из DO3A, как описано в настоящей заявке.
В настоящее время было обнаружено, как описано в данной заявке, что различные варианты осуществления составов настоящего описания обладают неожиданными и полезными свойствами.
В настоящей заявке описаны фармацевтические составы, содержащие тетрахелаты ионов лантаноидов на основе DO3A, которые раскрыты в WO 2016/193190 и WO 2018/096082, демонстрирующие высокую релаксирующую способность, а также другие полезные свойства для использования в качестве контрастного средства в процедурах медицинской визуализации, например в магнитно-резонансной томографии (МРТ).
В соответствии с одним вариантом осуществления описаны составы, содержащие небольшие количества средства, улавливающего ионы лантаноидов, такого как средство, улавливающее ионы, содержащее хелатирующий лиганд, который образует прочный комплекс со свободным ионом лантаноида. Улавливающее средство может содержать свободную форму хелатирующего лиганда (т.е., лиганд в незакомплексованной форме) и/или лиганд в виде комплекса со слабо связывающимся ионом металла, таким как ионы щелочных металлов или щелочноземельных металлов или слабосвязанные ионы переходных металлов.
В соответствии с некоторыми вариантами осуществления заявителем было обнаружено, что добавление небольших количеств кальциевого комплекса 10-[2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты (Ca-BT-DO3A, Калькобутрол) к составу, содержащему полученный из DO3A тетрахелат, описанный в настоящей заявке, такой как тетрахелат, полученный из Gd4-DO3A, обеспечивает отсутствие свободного парамагнитного иона металла в составе, в частности, в растворе для инъекций, сохраняя при этом уровни эффективности в качестве контрастного средства в процедурах медицинской визуализации.
В соответствии с другими вариантами осуществления аналогичные эффекты могут быть достигнуты, когда состав содержит полихелат, который представляет собой хелат, имеющий более одного хелатного участка с металлом, т.е. имеющий 2-64 хелатных участков с металлом, и включает количества хелата лиганда с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов, которые обеспечивают достаточную хелатирующую активность для связывания любых свободных ионов парамагнитных металлов в составе.
В соответствии с другими вариантами осуществления аналогичные эффекты могут быть достигнуты, когда состав содержит тетрахелат, полученный из DO3A, такой как тетрахелат, полученный из Gd4-DO3A, и включает количества хелата лиганда с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов (т.е. 0, 1, 2 или 3 иона парамагнитных металлов), которые обеспечивают достаточную хелатирующую активность для связывания любых свободных ионов парамагнитных металлов в составе. В других вариантах осуществления количество хелата лиганда с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов может иметь соответствующее количество от одного до четырех слабо связывающихся ионов металла, как описано в настоящей заявке.
Фармацевтические составы некоторых вариантов осуществления имеют концентрацию свободного парамагнитного металла меньше или равную 5 част. на млн. (масс./об.), т.е. в пределах от 0 до 5 част. на млн. (масс./об.) (включительно), а в некоторых вариантах осуществления меньше чем или равную 2 част. на млн. (масс./об.), т.е. в пределах от 0 до 2 част. на млн. (масс./об.) (включительно), а в некоторых вариантах осуществления меньше чем или равную 0,5 част. на млн. (масс./об.), т.е. в пределах от 0 до 0,5 част. на млн. (масс./об.) (включительно).
В соответствии с различными вариантами осуществления было обнаружено, что вязкость фармацевтических составов настоящего описания лишь немного выше, чем для изотонического раствора хлорида натрия. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления описанные в настоящей заявке фармацевтические составы могут иметь более низкую вязкость по сравнению с обычными контрастными составами. Низкая вязкость обеспечивает хорошую местную переносимость внутривенного болюсного введения и обеспечивает удобное и воспроизводимое нанесение через длинный и тонкий катетер во время ручной инъекции (требуется меньшее давление) и/или позволяет избежать изменений скорости потока жидкости во время перехода жидкости от контраста к инъекции физиологического раствора во время впрыскиваний с помощью систем для инъекций с приводом.
В отличие от доступных на рынке продуктов, в некоторых вариантах осуществления фармацевтического состава настоящего описания, состав является изотоничен плазме крови, что также увеличивает переносимость в месте инъекции по сравнению с гиперосмолярными составами коммерчески доступных контрастных составов для визуализации.
Подробное описание изобретения
Вследствие этого один объект настоящего описания относится к жидкому фармацевтическому составу, содержащему полученный из DO3A тетрахелат.
Другой объект настоящего описания относится к жидкому фармацевтическому составу, содержащему полученный из DO3A тетрахелат, и дополнительно содержащему одно или несколько улавливающих средств, которые определены как соединения, способные образовывать комплекс со свободным ионом парамагнитного металла М.
Другой объект настоящего описания относится к жидкому фармацевтическому составу, содержащему полученный из DO3A тетрахелат и кальциевый комплекс 10-[2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислоты (Ca-BT-DO3A, Калькобутрол).
Другой объект настоящего описания относится к жидкому фармацевтическому составу, содержащему полученный из DO3A тетрахелат и полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов.
Другой объект описания относится к контрастному средству для медицинской визуализации, такой как магнитно-резонансная томография, содержащей указанный жидкий фармацевтический состав.
Другой объект настоящего описания относится к способу получения указанного жидкого фармацевтического состава.
Настоящее описание также относится к указанному жидкому фармацевтическому составу или указанному контрастному средству для его применения в диагностическом способе, таком как диагностический способ магнитно-резонансной томографии.
Как описано в настоящей заявке хелат общей формулы (I), который представляет собой хелат между хелатирующим лигандом общей формулы (II) и четырьмя ионами парамагнитных металлов, будет называться «полученный из DO3A тетрахелат». Более конкретно и если не указано иное, комплекс между хелатирующим лигандом общей формулы (II) и ионами гадолиния (Gd3+) будет называться «тетрахелат, полученный из Gd4-DO3A».
Хелатирующий лиганд общей формулы (II) представляет собой свободный лиганд (т.е., без комплексного иона металла) и будет называться «тетралиганд, полученный из DO3A».
Полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов представляют собой композиции, содержащие полученные из DO3A тетрахелаты, и дополнительно включающие один или несколько хелатов между полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II) и субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов, таких как один, два или три иона парамагнитных металлов, и/или содержащие полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II), или их смеси. В различных вариантах осуществления полученный из DO3A тетралиганд, содержащий субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов может включать субстехиометрические количества одного или нескольких ионов металлов со слабой связью. Используемый в настоящей заявке термин «ионы металлов со слабой связью» включает ионы металлов для щелочных металлов, щелочноземельных металлов и переходных металлов, которые имеют сродство связывания с тетрахелатом, полученным из DO3A, которое меньше, чем сродство связывания с полученным из DO3A тетрахелатом и ионом металла-лантаноида. В различных вариантах осуществления ионы металлов со слабым связыванием могут включать ионы лития, кальция, натрия, цинка, калия или магния.
Полученные из Gd4-DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами парамагнитных ионов гадолиния представляют собой композиции, содержащие полученные из Gd4-DO3A тетрахелаты, и дополнительно включающие хелаты между полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II) и одним, двумя или тремя ионами Gd3+, и/или содержащие полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II) в качестве свободного лиганда, или их смеси. В различных вариантах осуществления полученный из Gd4-DO3A тетралиганд, содержащий субстехиометрические количества парамагнитных ионов гадолиния и/или свободный, полученный из DO3A тетралиганд может включать субстехиометрические или соответственно стехиометрические количества одного или нескольких ионов металлов со слабой связью в участках лигирования, свободных от гадолиния.
Субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II) и тремя ионами парамагнитных металлов будет называться «хелат, полученный из M3-DO3A». Субстехиометрический хелат между тетралигандом, полученным из DO3A общей формулы (II) и двумя ионами парамагнитных металлов будет называться «хелат, полученный из M2-DO3A». Субстехиометрический хелат между тетралигандом, полученным из DO3A общей формулы (II) и одним ионом парамагнитного металла будет называться «хелатом, полученным из M-DO3A». В соответствии с различными вариантами осуществления эти субстехиометрические хелаты, а также полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II), который также является субстехиометрическим хелатом, могут присутствовать в составе.
Более конкретно и если не указано иное, субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II) и тремя ионами Gd3+ будет называться «полученный из Gd3-DO3A хелат», субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II) и двумя ионами Gd3+ будет называться «хелат, полученный из Gd2-DO3A», а субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II) и одним ионом Gd3+ будет называться «хелат, полученный из Gd-DO3A».
В общем, один аспект настоящего описания включает фармацевтические составы полилигандов ионов парамагнитных металлов, таких как ионы металлов-лантаноидов, имеющих два или более участков хелатирования металлов, таких как из 2-64 участков хелатирования металлов, где каждый из участков хелатирования металлов имеет связанный с ними ион парамагнитного металла, причем состав дополнительно содержит количества полилиганда, имеющего субстехиометрическое количество связанных с ним ионов парамагнитных металлов.
В соответствии с этим вариантами осуществления хелатирующие участки полилиганда, имеющего субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов, могут быть свободными (т.е., не иметь связанного металла) или могут иметь связанный с ними слабый ион металла. Кроме того, в соответствии с этими вариантами осуществления один или несколько хелатных участков полилиганда, содержащего субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов могут быть свободными (т.е., не иметь связанного металла) или могут иметь связанный с ним слабый ион металла. Фармацевтические составы, такие как эти, будут включать в себя фрагмент, улавливающий металл, который способен связываться с любым высвобожденным ионом парамагнитного металла, который может высвобождаться во время хранения, транспортировки или во время протокола инъекции, тем самым предотвращая его высвобождение в кровоток или органы пациента.
Комплекс между 10-[2,3-дигидрокси-1-(гидроксиметил)пропил]-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триуксусной кислотой (Butrol) и ионами кальция, который известен как калькобутрол, будет упоминаться как «Ca-BT-DO3A».
В соответствии с первым аспектом настоящее описание охватывает жидкий фармацевтический состав, содержащий полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I):
в которой
R1 представляет собой группу, выбранную из:
и 
причем в группе * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы,
R,2 R3 и R4 независимо друг от друга представляет собой атом водорода или группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкил)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
R5 представляет собой группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкил)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из: C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
X представляет собой группу С(=O)ОН или С(=O)O-,
и
М представляет собой ион парамагнитного металла,
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь,
указанный состав содержит
фармацевтически приемлемый растворитель,
и необязательно содержит буфер,
при этом полученный из DO3A тетрахелат имеет концентрацию в составе в пределах от 1 до 1000 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла не является Gd3+, и в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла также может быть Gd3+, в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно).
Определения
Все ссылки на концентрации или дозировки, относящиеся к различным контрастным составам этого раскрытия, если не указано иное, относятся к концентрации иона парамагнитного металла. Это важно, потому что тетрамерные комплексы несут 4 иона парамагнитных металлов на молекулу. Таким образом, состав, содержащий полученный из Gd4-DO3A тетрахелат, имеющий концентрацию хелата лиганд/металл 1 ммоль/л будет иметь концентрацию иона 4 ммоль/л иона Gd3+.
В соответствии с описанием термины «состав» и «фармацевтический состав» означают раствор, содержащий по меньшей мере тетрахелат, полученный из DO3A формулы (I), выше, в «фармацевтически приемлемом растворителе», причем термин «фармацевтически приемлемый растворитель» предназначен для обозначения растворителя, который подходит для парентерального применения, т.е., воды, водного раствора или одного или нескольких соединений, выбранных из списка растворителей в данном документе, который способен существенно солюбилизировать тетрахелат, полученный из DO3A, причем раствор необязательно содержит дополнительно один или несколько фармацевтически подходящих наполнителей.
Фармацевтически подходящие наполнители включают, среди прочего:
• растворители (например, вода, этанол, изопропанол, глицерин, пропиленгликоль и жидкие полиэтиленгликоли),
• буферы, кислоты и/или основания (например, буферы, содержащие фосфаты, карбонаты, цитрат, аскорбаты, ацетат, сукцинат, малат, малеат, лактат, тартрат, трометамол (ТРИС, 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол), триэтаноламин, HEPES (2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин]этансульфоновая кислота), MES (2-морфолиноэтансульфоновая кислота) и гидроксид натрия, и соляная кислота),
• агенты изотоничности (например, глюкоза, хлорид натрия, d-маннит, сорбит, сахароза, трегалоза и пропиленгликоль),
• стабилизаторы (например, антиоксиданты, такие как, например, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат и аскорбат натрия),
• консерванты (например, сорбиновая кислота).
В соответствии с описанием термин «буферный раствор» означает раствор в фармацевтически приемлемом растворителе, содержащем буфер, который выбирают из цитрата, лактата, ацетата, тартрата, малата, малеата, фосфата, сукцината, аскорбата, карбоната, трометамола (ТРИС, 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол), HEPES (2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин] этансульфоновая кислота) и MES (2-морфолиноэтансульфоновая кислота) и смеси любых из них.
Термин «замещенный» означает, что один или несколько атомов водорода в указанном атоме или группе заменены выбранными из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанных атомов при существующих обстоятельствах не превышается. Допускаются комбинации заместителей и/или переменных.
Термин «необязательно замещенный» означает, что количество заместителей может быть равно нулю или отличаться от него. Если не указано иное, возможно, что необязательно замещенные группы замещены таким количеством необязательных заместителей, которое может быть согласовано путем замены любого атома водорода неводородным заместителем на любом доступном атоме углерода.
Если составной заместитель состоит более чем из одной части, например, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкил)-, то данная часть может быть присоединена в любом подходящем положении указанного составного заместителя, например, С1-С2-алкокси часть может быть присоединена к любому подходящему атому углерода С2-С3-алкильной части указанной (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкил)-группы. Дефис в начале или в конце такого составного заместителя указывает точку присоединения указанного составного заместителя к остальной части молекулы.
Термин «содержащий» при использовании в описании включает «состоящий по существу из» и «состоящий из».
Термины, упомянутые в настоящем тексте, имеют следующие значения:
Термин «атом галогена» означает атом фтора, хлора, брома или йода, в частности, атом фтора, хлора или брома.
Термин «C1-С6-алкил» означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, например, группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-этилпропил, 1,2-диметилпропил, нео-пентил,
1,1-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,2-диметилбутил или 1,3-диметилбутил или их изомер. В частности, указанная группа имеет 1, 2, 3 или 4 атома углерода («С1-С4-алкил»), например, группу метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, изобутила или трет-бутила, более предпочтительно, 1, 2 или 3 атома углерода («C1-С3-алкил»), например, группу метила, этила, н-пропила или изопропила.
Термин «C1-С3-алкил» означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 1, 2 или 3 атома углерода, например, группу метила, этила, пропила или изопропила.
Термин «С2-С3-алкил» означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 2 или 3 атома углерода, например, группу этила, пропила или изопропила.
Термин «C1-С2-алкил» означает линейную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, имеющую 1 или 2 атома углерода, например, группу метила или этила.
Термин «С3-С6-циклоалкил» означает насыщенное, одновалентное, моноциклическое углеводородное кольцо, которое содержит 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Указанная С3-С6-циклоалкильная группа представляет собой, например, группу циклопропила, циклобутила, циклопентила или циклогексила.
Термин «C1-С3-галогеналкил» означает линейную или разветвленную, насыщенную, одновалентную углеводородную группу, при этом термин «С1-С3-алкил» является таким, как определен выше, и в которой один или несколько атомов водорода заменены одинаково или по-разному на атом галогена, как определено выше. В частности, указанный атом галогена является атомом фтора. Указанная C1-С3-галогеналкильная группа представляет собой, например, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 3,3,3-трифторпропил или 1,3-дифторпропан-2-ил.
Термин «C1-С3-алкокси» означает линейную или разветвленную, насыщенную одновалентную группу формулы (С1-С3-алкил)-O-, при этом термин «C1-С3-алкил» является таким как определено выше, например, группу метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси.
Термин «С1-С2-алкокси» означает линейную, насыщенную одновалентную группу формулы (С1-С2-алкил)-O-, в которой термин «С1-С2-алкил» является таким как определено выше, например, группу метокси или этокси.
Когда указан диапазон значений, указанный диапазон охватывает каждое конечное значение и любой поддиапазон в указанном диапазоне.
Например:
«C1-С6» охватывает C1, С2, С3, С4, С5, С6, C1-C6, С1-С5, С1-С4, С1-С3, C1-C2, C2-C6, С2-С5, С2-С4, С2-Сз, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С6, С4-С5 и С5-С6;
«С1-С4» охватывает С1, С2, С3, С4, C1-C4, С1-С3, C1-C2, С2-С4, С2-С3 и d С3-С4;
«С1-С3» охватывает C1 С2, С3, С1-С3, С1-С2 и С2-С3;
«С3-С6» охватывает С3, С4, С5, C6, С3-С5, С3-C6, С3-С4, С4-С5, C4-C6 и C5-C6.
Соединения общих формул (I) и (II) могут существовать в виде изотопных вариантов. Поэтому описание может также включать один или несколько изотопных вариантов соединений общих формул (I), (I-a), (I-b), (I-е)), (II), (II-а), (II-b) и (II-с), а также любого из соединений, содержащих субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов, как описано в настоящей заявке, таких как дейтерийсодержащие соединения общих формул (I), (I-a), (I-b), (I-е)), (II), (II-а), (II-b) и (II-с), а также любого из соединений, имеющих субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов, как описано в настоящей заявке, где один или несколько атомов 1H были заменены на атом 2Н.
Термин «изотопный вариант» соединения определяется как соединение, демонстрирующее неестественную пропорцию одного или нескольких изотопов, составляющих такое соединение.
Термин «изотопный вариант соединения общей формулы (I)» определяется как соединение общей формулы (I), демонстрирующее неестественную пропорцию одного или нескольких изотопов, составляющих такое соединение.
Выражение «неестественная пропорция» означает долю такого изотопа, превышающую его естественное содержание. Природные содержания изотопов, которые будут применены в этом контексте, описаны в «Isotopic Compositions of the Elements 1997», Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.
Соединения общей формулы (I) могут существовать в виде стереохимических вариантов. Поэтому описание также охватывает все стереохимические варианты или комбинации соединений, обладающих одним или несколькими хиральными центрами, как описано в настоящей заявке, такие как соединения общих формул (I), (I-a), (II) и (II-а), и любые из соединений, имеющих субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов, как описано в настоящей заявке. Термин «стереохимический вариант» означает, что любой хиральный углеродный центр в соединении может существовать в стереохимическом формате R или S, и что соединения, имеющие более одного хирального углеродного центра, могут существовать в виде любой комбинации энантиомеров и диастереомеров, где хиральные центры могут представлять собой любую комбинацию, имеющую R- или S-стереохимию в каждом хиральном углеродном центре. Соединения общей формулы (I), (I-a), (II) и (II-а) и соединения, имеющие субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов, т.е. соединения общей формулы (Gd3-II-a), (Gd2-II-a), (Gd-II-a), как описано в настоящей заявке, могут существовать в энантиомерно или диастереомерно чистой форме, могут представлять собой смесь энантиомеров (такую как рацемическая смесь энантиомеров или смесь, которая энантиомерно обогащена количеством одного энантиомера относительно другого энантиомера), могут представлять собой смесь диастереомеров (такую как случайная смесь двух или более диастереоизомеров или смесь двух или более диастереоизомеров, где смесь обогащена количеством одного или более диастереоизомеров относительно количества одного или более других диастереоизомеров в смеси).
Термин «субстехиометрическое количество» означает меньшее, чем стехиометрическое количество. При использовании в отношении хелата, имеющего один или несколько хелатирующих участков для иона металла, субстехиометрические количества иона металла означают молярное количество иона металла, которое меньше молярного количества доступных хелатирующих участков, способных хелатировать с ионом металла.
Термин «субстехиометрический хелат» означает хелат между лигандом и субстехиометрическим числом ионов парамагнитного металла, т.е. хелат между тетралигандом и 0, 1, 2 или 3 ионами парамагнитного металла.
В соответствии со вторым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, в котором:
R2 представляет собой атом водорода или метальную группу,
R3 и R4 каждый представляют собой атом водорода, и
R5 представляет собой группу, выбранную из:
метила, этила, изопропила, 2-метилпропила, бензила, циклопропила, циклопентила, циклогексила, 2-метоксиэтила, 2-этоксиэтила и фенила.
В соответствии с третьим вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, где полученный из DO3A тетрахелат формулы (I) выбирают из хелатов формул (I-a), (I-b) и (I-е)), имеющих следующую структуру:
и
,
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь.
В соответствии с четвертым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, где полученный из DO3A тетрахелат формулы (I) имеет следующую формулу (I-а):
,
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь.
В соответствии с пятым вариантом осуществления первого аспекта состав в соответствии с описанием имеет концентрацию полученного из Gd3-DO3A тетрахелата общей формулы (I), выше, в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль Gd3/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль Gd3+/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль Gd3+/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль Gd3+/л (включительно).
В соответствии с шестым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, отличающемуся тем, что полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I) представляет собой комплекс между
полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II):
в которой
R1' представляет собой группу, выбранную из:
причем в группе * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы,
R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
R5 представляет собой группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
X представляет собой группу С(=O)ОН или С(=O)O-,
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь,
и ионы парамагнитного металла М.
В соответствии с седьмым вариантом осуществления первого аспекта, настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, отличающемуся тем, что полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I) представляет собой комплекс между полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II):
в которой
R1' представляет собой группу, выбранную из:
причем в группе * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы,
R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляет собой атом водорода или группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
R5 представляет собой группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
X представляет собой группу С(=O)ОН или С(=O)O-,
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь,
и один, два или три иона парамагнитного металла М.
В соответствии с восьмым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, отличающемуся тем, что полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I) представляет собой комплекс между
полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II):
в которой
R1, представляет собой группу, выбранную из:
причем в группе * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы,
R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляет собой атом водорода или группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
R5 представляет собой группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
X представляет собой группу С(=O)ОН или С(=O)O-,
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь,
и один, два или три иона Gd3+.
В соответствии с девятым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат формулы (I), выше, отличающемуся тем, что полученный из DO3A тетрахелат формулы (I) выбирают из комплекса между
полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-а), (II-b), или (II-с), имеющим следующую структуру:
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь,
и ионы парамагнитного металла М.
Ион парамагнитного металла М выбран из ионов парамагнитного металла, имеющего атомный номер 24-29, или 59-70, т.е., ионов хрома (Cr), марганца (Mn), железа (Fд), кобальта (Со), никеля (Ni) или меди (Cu) или празеодима (Pr), неодима (Nr), прометия (Pm), самария (Sm), европия (Eu), гадолиния (Gr), тербия (Тб), диспрозия (Dy), гольмия (Но), эрбия (Er), тулия (Tm) или иттербия (Y6). Настоящий список металлов предназначен для включения всех общих степеней окисления иона металла, которые проявляют парамагнетизм, например, если металл представляет собой железо, например, ионы двухвалентного железа (Fe2+) и трехвалентного железа (Fe3+) будут включены в объем. Ион парамагнитного металла М, в частности, выбирают из ионов марганца, железа и лантаноида, более предпочтительно из ионов Mn2+, Fe3+и Gd3+ и еще более предпочтительно ион парамагнитного металла М представляет собой Gd3+.
В соответствии с десятым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, в котором ион парамагнитного металла М выбран из ионов парамагнитного металла, имеющего атомный номер 24-29 или 59-70.
В соответствии с одиннадцатым вариантом осуществления первого аспекта, настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, в котором ион парамагнитного металла М выбран из иона металла лантаноида.
В соответствии с двенадцатым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, в котором ион парамагнитного металла М выбран из ионов Mn2+, Fe3+и Gd3+ и еще более предпочтительно ион парамагнитного металла М представляет собой ион Gd3+.
Жидкий фармацевтический состав настоящего описания может содержать, помимо полученного из DO3A тетрахелата общей формулы (I), выше, соответствующий полученный из M3-DO3A хелат, соответствующий полученный из M2-DO3A хелат, соответствующий полученный из M-DO3A хелат и соответствующий полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II) и его стереизомеры, таутомеры или соли, или их смесь.
Жидкий фармацевтический состав настоящего описания может содержать, помимо полученного из DO3A тетрахелата общей формулы (I), выше, один или несколько из соответствующих полученных из M3-DO3A хелатов, соответствующих полученных из M2-DO3A хелатов, соответствующих полученных из M-DO3A хелатов и соответствующий полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II) и его стереизомеры, таутомеры или соли, или их смесь.
В соответствии с тринадцатым вариантом осуществления первого аспекта, настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, соответствующий полученный из M3-DO3A хелат, соответствующий полученный из M2-DO3A хелат, соответствующий полученный из M-DO3A хелат и соответствующий полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II) и его стереизомеры, таутомеры или соли, или их смесь.
В соответствии с четырнадцатым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из Gd4-DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, соответствующий полученный из Gd3-DO3A хелат, соответствующий полученный из Gd2-DO3A хелат, соответствующий полученный из Gd-DO3A хелат и соответствующий полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II) и его стереизомеры, таутомеры или соли, или их смесь.
В соответствии с пятнадцатым вариантом осуществления первого аспекта, настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, один или несколько из соответствующих полученных из М3-DO3A хелатов, соответствующих полученных из M2-DO3A хелатов, соответствующих полученных из M-DO3A хелатов и соответствующий полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II) и его стереизомеры, таутомеры или соли, или их смесь.
В соответствии с шестнадцатым вариантом осуществления первого аспекта, настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, содержащему полученный из Gd4-DO3A тетрахелат общей формулы (I), выше, один или несколько из соответствующих полученных из Gd3-DO3A хелатов, соответствующих полученных из Gd2-DO3A хелатов, соответствующих полученных из Gd-DO3A хелатов и соответствующий полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II) и его стереизомеры, таутомеры или соли, или их смесь.
Полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов представляют собой композиции, содержащие полученные из DO3A тетрахелаты и дополнительно включающие хелаты между полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II) и субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов, таких как один, два или три иона парамагнитных металлов, и/или содержащие полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II) или их смесь. В различных вариантах осуществления полученный из DO3A тетралиганд, содержащий субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов может включать субстехиометрические количества одного или нескольких ионов металлов со слабой связью. Используемый в настоящей заявке термин «ионы металлов со слабой связью» включает ионы металлов для щелочных металлов, щелочноземельных металлов и переходных металлов, которые имеют сродство связывания с тетрахелатом, полученным из DO3A, которое меньше, чем сродство связывания полученного из DO3A тетрахелата и иона металла лантаноида. В различных вариантах осуществления ионы металлов со слабой связью могут включать ионы лития, кальция, натрия, цинка, калия или магния. В соответствии с различными вариантами осуществления полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов могут содержать от 3,95 до 3,9996 моль ионов парамагнитных металлов относительно 1000 моль полученного из DO3A тетралиганда общей формулы (II). Это приводит к улавливающей способности парамагнитного металла от 0,01 до 1,25% моль/моль (относительно общей концентрации парамагнитного металла).
Без намерения быть связанными какой-либо теорией, считается, что субстехиометрические хелаты, имеющие субстехиометрические количества ионов парамагнитных металлов, которые содержатся в тетрахелатах, полученных из DO3A, могут действовать как поглотители, которые будут связываться с любым ионом парамагнитного металла, который может быть декомплексован или высвобождаться из полученного из DO3A тетрахелата путем связывания с высвобожденным ионом парамагнитного металла в обменной реакции трансметаллирования с ионом металла со слабой связью в участке лигирования или путем связывания иона парамагнитного металла в свободном от металлов участке лигирования, тем самым удаляя свободный ион парамагнитного металла из раствора.
В соответствии с различными вариантами осуществления фармацевтический состав, содержащий полученные из DO3A тетрахелаты и полученный из DO3A тетралиганды с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов могут иметь концентрации полученных из DO3A тетралигандов с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов в пределах от 0,01% до 1,25% моль/моль (включительно), например, в пределах от 0,02% до 1% моль/моль (включительно), более предпочтительно, в пределах от 0,025% до 0,5% моль/моль (включительно), эта доля связана с общей концентрацией иона парамагнитного металла в составе.
В конкретных вариантах осуществления полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов могут включать субстехиометрический парамагнитный ион гадолиния (Gd3+), как, например, полученные из Gd4-DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами парамагнитных ионов гадолиния. В соответствии с этими вариантами осуществления, фармацевтический состав, содержащий полученные из Gd4-DO3A тетрахелаты дополнительно содержит хелаты между полученным из DO3A тетралигандом общей формулы (II) и одним, двумя или тремя ионами Gd3+, и/или содержит полученный из DO3A тетралиганд общей формулы (II) в виде свободного лиганда, или их смесь. В различных вариантах осуществления полученный из Gd4-DO3A тетралиганд, содержащий субстехиометрические количества парамагнитных ионов гадолиния и/или свободный, полученный из DO3A тетралиганд может включать субстехиометрические или стехиометрические количества, соответственно, одного или нескольких ионов металлов со слабой связью, связанных в участках лигирования, свободных от гадолиния.
Более конкретно субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-а),
и тремя ионами Gd3+ представляет собой полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-a),
субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-а) и двумя ионами Gd3+ представляет собой полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-a),
и субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-а) и одним ионом Gd3+ представляет собой полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-a),
В конкретных вариантах осуществления полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+) представляют собой полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-a), полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-a), полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-а) или полученный из DO3A тетралиганд формулы (II-а) или их смеси.
Более конкретно субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-b),
и тремя ионами Gd3+ представляет собой полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-b),
субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-b) и двумя ионами Gd3+ представляет собой полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-b),
и субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-b) и одним ионом Gd3+ представляет собой полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-b),
В конкретных вариантах осуществления полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+) представляют собой полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-b), полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-b), полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-b) или полученный из DO3A тетралиганд формулы (II-b) или их смесь.
Более конкретно субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-с),
и тремя ионами Gd3+ представляет собой полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-c),
субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-c) и двумя ионами Gd3+ представляет собой полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-c),
и субстехиометрический хелат между полученным из DO3A тетралигандом формулы (II-c) и одним ионом Gd3+ представляет собой полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-c),
В конкретных вариантах осуществления полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+) представляют собой полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-c), полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-c), полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-c) или полученный из DO3A тетралиганд формулы (II-c), или их смесь.
Состав в соответствии с настоящим описанием демонстрирует стабильность во времени, так что концентрация свободных ионов парамагнитных металлов остается практически нулевой (ниже предела обнаружения чувствительных аналитических методов). В различных вариантах осуществления концентрация свободных ионов парамагнитного металла М остается меньше или равной 2 част. на млн. (масс./об.), т.е. в пределах от 0 до 2 част. на млн. (масс./об.) (включительно), в течение периода не менее 6 месяцев, при 25°С и 40°С. Условия ускоренного хранения (6 месяцев при 40°С) считаются адекватными условиями для условий ускоренного стресса для фармацевтических контрастных составов.
В соответствии с семнадцатым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что он имеет концентрацию свободного иона парамагнитного металла М меньше или равную 5 част. на млн. (масс./об.), т.е. в пределах от 0 до 5 част. на млн. (масс./об.) (включительно), в частности, меньше или равную 2 част. на млн. (масс./об.), т.е. в пределах от 0 до 2 част. на млн. (масс./об.) (включительно), и более предпочтительно, меньше или равную 0,5 част. на млн. (масс./об.), т.е. в пределах от 0 до 0,5 част. на млн. (масс./об.) (включительно).
В соответствии с восемнадцатым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что он содержит по меньшей мере одно соединение, способное образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла М, содержащимся в композиции формулы (I). Такие соединения, также называемые «соединениями, улавливающими металлы» подробно описаны в данной заявке. В соответствии с различными вариантами осуществления соединение, способное образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла М, может иметь концентрацию в составе в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно), в частности, в пределах от 0,01% до 1% моль/моль (включительно), более предпочтительно, в пределах от 0,05% до 0,5% моль/моль (включительно), измеренную как доля по отношению к общему количеству иона парамагнитного металла, как, например, концентрация Gd3+ в составе.
В соответствии с девятнадцатым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что он содержит одно или несколько соединений, способных образовывать комплекс со свободным ионом парамагнитного металла М, причем соединения могут быть выбраны из Са-ВТ-DO3A (Калькобутрол), Ca-DOTA, Ca-HP-DO3A и Ca-DTPA или из соответствующих свободных хелатирующих лигандов или их солей с щелочными металлами, щелочноземельными металлами, переходными металлами со слабым связыванием или органическими основаниями.
В соответствии с двадцатым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что он содержит соединение, способное образовывать комплекс со свободным ионом парамагнитного металла М, при этом соединение представляет собой Ca-BT-DO3A (калькобутрол).
В соответствии с двадцать первым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что он содержит соединение, способное образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла М, при этом соединение представляет собой Ca-BT-DO3A (калькобутрол), предпочтительно в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно), измеренную как доля по отношению к общему количеству иона парамагнитного металла, как, например, концентрация Gd3+ в составе.
В соответствии с двадцать вторым вариантом осуществления первого аспекта доля Ca-BT-DO3A находится в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно), например, в пределах от 0,002% до 1% моль/моль (включительно), в частности, в пределах от 0,01% до 1% моль/моль (включительно), более предпочтительно, в пределах от 0,05% до 0,5% моль/моль (включительно), эта доля связана с общей концентрацией ионов парамагнитных металлов, как, например, Gd3+, в указанном составе.
В соответствии с двадцать третьим вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что состав содержит соединения, способные образовывать комплексы со свободным ионом парамагнитного металла М, при этом соединения представляют собой полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов парамагнитных металлов, как определено выше, или их соли.
В соответствии с двадцать четвертым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что состав содержит соединения, способные образовывать комплексы со свободным ионом парамагнитного металла М, при этом соединения представляют собой полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов Gd3+, как определено выше, или их соли с ионами Са2+, ионами Na+, ионами Zn2+, ионами Mg2+ и/или ионами меглумина.
В соответствии с двадцать пятым вариантом осуществления первого аспекта доля полученных из DO3A тетрахелатов с субстехиометрическими количествами ионов Gd3+ находится в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно) [относительно общей молярной концентрации Gd].
В соответствии с двадцать шестым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что он содержит соединения, способные образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла М, при этом соединения представляют собой полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов Gd3+, которые выбирают из полученного из Gd3-DO3A хелата формулы (Gd3-II-a),
полученного из Gd2-DO3A хелата формулы (Gd2-II-a),
полученного из Gd-DO3A хелата формулы (Gd-II-a),
и
полученного из DO3A тетралиганда формулы (II-a),
или их стереоизомеры, таутомеры или соли, или их смеси,
предпочтительно в пределах от 0,01 до 1,25 моль % [относительно общей молярной концентрации Gd].
В соответствии с двадцать седьмым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что он содержит соединения, способные образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла М, при этом соединения представляют собой полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов Gd3+, которые выбирают из
полученного из Gd3-DO3A хелата формулы (Gd3-II-b),
полученного из Gd2-DO3A хелата формулы (Gd2-II-b),
полученного из Gd-DO3A хелата формулы (Gd-II-b),
и
полученного из DO3A тетралиганда формулы (II-b),
или их стереоизомеры, таутомеры или соли, или их смеси,
предпочтительно в пределах от 0,01 до 1,25 моль % [относительно общей молярной концентрации Gd].
В соответствии с двадцать восьмым вариантом осуществления первого аспекта настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, приведенному выше, отличающемуся тем, что он содержит соединения, способные образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла М, при этом соединения представляют собой полученные из DO3A тетрахелаты с субстехиометрическими количествами ионов Gd3+, которые выбраны из
полученного из Gd3-DO3A хелата формулы (Gd3-II-c),
полученного из Gd2-DO3A хелата формулы (Gd2-II-c),
полученного из Gd-DO3A хелата формулы (Gd-II-c),
и
полученного из DO3A тетралиганда формулы (II-c),
или их стереоизомеры, таутомеры или соли, или их смеси,
предпочтительно в пределах от 0,01 до 1,25 моль % [относительно общей молярной концентрации Gd].
В соответствии с двадцать девятым вариантом осуществления первого аспекта настоящее описание относится к жидкому фармацевтическому составу, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I):
в которой
R1 представляет собой группу, выбранную из:
причем в группе * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы,
R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляет собой атом водорода или группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
R5 представляет собой группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
X представляет собой группу С(=O)O-, и
М представляет собой ион парамагнитного металла,
или его стереоизомер, таутомер, соль, или их смесь,
указанный состав дополнительно содержит:
субстехиометрический хелат, как описано в настоящей заявке, с долей концентрации от 0,01 до 1,25 моль % [относительно общей молярной концентрации парамагнитного металла], где субстехиометрический хелат выбран из одного или нескольких из полученного из M3-DO3A хелата, полученного из M2-DO3A хелата, полученного из M-DO3A хелата, и полученного из DO3A тетралиганда, или их смеси или стереоизомеров, таутомеров, солей, или смеси любых их них,
где один, два или три лиганда DO3A указанных субстехиометрических хелатов, которые не образуют комплексов с ионами парамагнитных металлов, и четыре лиганда DO3A полученного из DO3A тетралиганда, могут присутствовать в виде комплексов или солей с ионами Са2+, ионами Na+, ионами Zn2+, ионами Mg2+, или ионами меглумина или в виде свободных карбоновых кислот,
фармацевтически приемлемый растворитель, и
необязательно содержит буфер,
где полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I) имеет концентрацию в составе в пределах от 1 ммоль иона парамагнитного металла/л до 1000 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно).
В соответствии с тридцатым вариантом осуществления первого аспекта настоящее описание относится к жидкому фармацевтическому составу, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I):
в которой
R1 представляет собой группу, выбранную из:
причем в группе * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы,
R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
R5 представляет собой группу, выбранную из:
C1-С6-алкила, С3-С6-циклоалкила, (С1-С2-алкокси)-(С2-С3-алкила)- и фенила,
где указанная C1-С6-алкильная группа необязательно замещена одинаково или по-разному фенильным заместителем, причем фенильный заместитель необязательно замещен один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси, и
где указанная фенильная группа необязательно замещена один, два или три раза, одинаково или по-разному, атомом галогена или группой, выбранной из:
C1-С3-алкила, C1-С3-галогеналкила и C1-С3-алкокси,
X представляет собой группу С(=O)O-, и
каждый М представляет собой ион Gd3+,
или его стереоизомер, таутомер, соль или их смесь,
указанный состав дополнительно содержит
субстехиометрический хелат, как описано в настоящей заявке, с долей концентрации от 0,01 до 1,25 моль % [относительно общей молярной концентрации Gd], где субстехиометрический хелат выбирают из одного или нескольких из полученного из Gd3-DO3A хелата, полученного из Gd2-DO3A хелата, полученного из Gd-DO3A хелата, и полученного из DO3A тетралиганда, или их смеси или их стереоизомеры, таутомеры, соли, или смесь любого из них,
где один, два или три лиганда DO3A указанных субстехиометрических хелатов, которые не образуют комплексов с ионами Gd3+, и четыре лиганда DO3A полученного из DO3A тетралиганда, могут присутствовать в виде комплексов или солей с ионами Са2+, ионами Na+, ионами Zn2+, ионами Mg2+, или ионами меглумина или в виде свободных карбоновых кислот,
фармацевтически приемлемый растворитель, и
необязательно содержит буфер,
где полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I) имеет концентрацию в составе в пределах от 1 ммоль Gd3+/л до 1000 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль Gd3+/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль Gd3+/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль Gd3+/л (включительно).
В частности, благодаря связыванию свободного парамагнитного металла с помощью BT-DO3A (бутрол) или любого другого свободного лиганда, такого как DOTA (1,4,7,10-тетраазациклододекантетрауксусная кислота), DTPA (диэтилентриаминпентауксусная кислота) и HP-DO3A (2-гидроксипропил-1,4,7,10-тетраазациклододекантриуксусная кислота), в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, состав который является объектом одного или нескольких различных вариантов осуществления настоящего изобретения, также может содержать комплекс между BT-DO3A или любым другим свободным лигандом и металлом со слабой связью, необязательно включая меглумин или другой катионный агент, в частности, в пределах от 0,002% до 0,5% моль/моль (включительно), в частности, в пределах от 0,01% до 0,5% моль/моль (включительно), причем эта доля связана с общей концентрацией ионов парамагнитного металла, такой как концентрация Gd3+, в указанном составе.
В частности, комплекс между BT-DO3A или любым другим свободным лигандом и ионом парамагнитного металла представляет собой хелат парамагнитного металла. Природа металла, хелатированного посредством ВТ-DO3A или любым другим свободным лигандом, преимущественно такая же, как и у парамагнитного металла, хелатированного хелатирующим лигандом комплекса формулы (I). Тем не менее, состав в соответствии с различными вариантами осуществления изобретения может также содержать небольшую долю свободного BT-DO3A и/или комплекса между BT-DO3A и металлом, отличным от того, который хелатируется хелатирующим лигандом комплекса формулы (I). Таким образом, состав может также включать комплекс между ВТ-DO3A и ионом любого металла, который может быть извлечен из контейнеров, например, с поверхности стеклянного, пластикового или металлического реакционного контейнера или контейнера для хранения, в котором готовят и/или хранят состав, например, ионом железа, меди и/или магния.
Жидкие фармацевтические составы, содержащие полученные из Gd4-DO3A тетрахелаты общей формулы (I), как определено выше, обладают высокой релаксирующей способностью, которая является мерой эффективности в процедурах визуализации МРТ, и улучшенной массовостью (стоимость промышленного производства). В соответствии с различными вариантами осуществления составы могут отображать значения релаксирующей способности для ri в пределах от 10 до 14 л ммоль-1 с-1 Gd-1 (при 1,41 Т, плазма человека). Наблюдаемая релаксирующая способность может быть в 2-3 раза выше, чем у составов, содержащих традиционные контрастные вещества для МРТ, в частности, гадобутрол и гадопентетат димеглумин. Тетрахелаты, полученные из DO3A общей формулы (I) очень подходят для получения изображений в сильных магнитных полях (например, для полей 3 Тесла). Высокая релаксирующая способность, наблюдаемая с фармацевтическими составами, содержащими полученные из Gd4-DO3A тетрахелаты, может позволить улучшить качество изображения при более низких дозах концентраций парамагнитных металлов. Кроме того, в некоторых вариантах осуществления более низкая дозировка контрастного средства может позволить получить составы, имеющие пониженные молярные концентрации контрастного средства в фармацевтически приемлемом растворителе. В соответствии с этими вариантами осуществления составы с пониженными молярными концентрациями контрастного средства могут проявлять пониженную вязкость по сравнению с традиционными составами контрастного средства для МРТ, которые имеют более высокие молярные концентрации контрастного средства. Составы с пониженной вязкостью могут обеспечить более легкое введение эквивалентных количеств ионов парамагнитных металлов с лучшими характеристиками смешивания с совместно вводимыми солевыми растворами и без значительных колебаний потока жидкости, например, при переходе инъекции состава контрастного средства с высокой вязкостью к солевым растворам с более низкой вязкостью.
Полученные из Gd4-DO3A тетрахелаты общей формулы (I) демонстрируют несколько особенно выдающихся функциональных характеристик сами по себе или в любой комбинации:
В частности, было обнаружено, что указанные полученные из DO3A тетрахелаты в соответствии с различными вариантами осуществления настоящего изобретения, демонстрируют одно или несколько из следующих свойств:
• высокая релаксирующая способность
•благоприятный фармакокинетический профиль
• быстрое и полное выведение
• высокая стабильность
• высокая растворимость
• возможность значительного снижения дозы и возможность визуализации всего организма.
Соединения, описанные в ЕР 1931673 В1 и Fries Р. и соавт., Invest. Radiol., 2015 Dec; 50(12):835-42 имеют среднее число гидратации выше 1 (q>1). Известно, что увеличение числа молекул воды внутренней сферы увеличивает релаксирующую способность, но также известно, что оно снижает стабильность Gd-хелатов (Caravan P., Chem. Soc. Rev., 2006, 35, 512-523; Raymond и соавт., Bioconjugate Chem., 2005, 16, 3-8).
Соединения в соответствии с различными вариантами осуществления настоящего раскрытия имеют только одну молекулу воды, непосредственно координированную с гадолинием внутри комплекса, и обладают очень высокой стабильностью (q=1).
Было обнаружено, что вязкость составов различных вариантов осуществления настоящего раскрытия лишь немного выше, чем у раствора хлорида натрия. В некоторых вариантах осуществления настоящего раскрытия осмоляльность состава может быть аналогична изотоническому раствору хлорида натрия или плазме крови (от 275 до 295 мОсм/кг, Pediatr. Nephrol. 13 сентября 2018 г.); т.е. в пределах от 200 до 400 мОсм/кг (включительно), в частности, в пределах от 250 до 350 мОсм/кг (включительно), и считается низкой по сравнению с другими традиционными контрастными средствами для МРТ. Изотонические составы для внутривенного введения контрастных средств могут иметь преимущество, поскольку они не оказывают значительного влияния на распределение воды между внутриклеточным и внеклеточным пространством по сравнению с неизотоническими растворами, такими как гипо- или гипертонические растворы. Сравнение вязкости и осмоляльности вариантов осуществления настоящих составов и других традиционных контрастных средств для МРТ представлено в таблице 1. Комбинация низкой вязкости и изотоничности с кровью в соответствии с различными вариантами осуществления состава в соответствии с настоящим изобретением приводит к хорошей местной переносимости при введении внутривенного болюса и обеспечивает удобное и воспроизводимое применение через длинный и тонкий катетер во время ручной инъекции (требуется меньшее давление) и более согласованные профили потока, например, во время перехода потока жидкости между контрастным средством и физиологическим раствором.
В соответствии с тридцать первым вариантом осуществления первого аспекта рН составов может находиться в пределах от 4,5 до 8,5 (включительно), в частности, в пределах от 6,6 до 8,0 (включительно), более предпочтительно, в пределах от 6,9 до 7,9 (включительно), более предпочтительно, в пределах от 7,2 до 7,6. Более предпочтительно, если рН составляет 7,4. Составы, имеющие рН в этих пределах, позволяют, в частности, иметь изогидрический раствор по сравнению с условиями in vivo (рН 7,4).
В соответствии с тридцать вторым вариантом осуществления первого аспекта составы в соответствии с различными вариантами осуществления настоящего описания могут быть забуференными, т.е. они содержат по меньшей мере один буфер, выбранный из буферов, установленных для диапазона рН от 4,5 до 8,5 (включительно), при этом буферы выбраны из цитрата, лактата, ацетата, тартрата, малата, малеата, фосфата, сукцината, аскорбата, карбоната, трометамола (ТРИС, 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол), HEPES (2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин] этансульфоновая кислота) и MES (2-морфолиноэтансульфоновая кислота) и их смеси, и в частности, буфер представляет собой трометамол.
Способ получения фармацевтического состава контрастного средства В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение относится к способу получения жидкого фармацевтического состава в соответствии с настоящим изобретением, при этом способ включает в себя следующие стадии:
а) обеспечение фармацевтически приемлемого растворителя;
б) необязательно растворение буфера с получением таким образом буферного раствора и необязательным доведением рН раствора до рН в диапазоне от 7,6 до 8,2 (включительно);
в) необязательно растворение соединения, способного образовывать хелат с любым свободным ионом парамагнитного металла М;
г) растворение полученного из DO3A тетрахелата формулы (I), как определено выше, в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего состав, имеющий концентрацию полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 1 до 1000 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла не является Gd3+; и в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего состав, имеющий концентрацию полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла также может быть Gd3+, в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно);
д) необязательно растворение изотонического средства в растворе;
е) необязательно доведение рН раствора до рН в пределах от 4,5 до 8,5 (включительно);
ж) необязательно регулировка концентрации указанного хелата приведенной формулы (I) путем добавления дополнительного количества фармацевтически приемлемого растворителя; и
з) необязательно стерилизация раствора.
В соответствии со вторым вариантом осуществления второго аспекта настоящее изобретение относится к способу получения состава в соответствии с различными вариантами осуществления настоящего описания, при этом способ включает в себя следующие стадии:
а) обеспечение фармацевтически приемлемого растворителя;
б) необязательно растворение буфера, тем самым получая забуференный раствор и необязательно доводя рН раствора до рН в пределах от 7,6 до 8,2 (включительно);
в) растворение соединения, способного образовывать хелат с любым свободным ионом парамагнитного металла М;
г) растворение полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) как определено выше, в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего состав, имеющий концентрацию полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 1 до 1000 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно);
д) необязательно растворение изотонического средства в растворе;
е) необязательно доведение рН раствора до рН в пределах от 4,5 до 8,5 (включительно);
ж) необязательно регулирование концентрации указанного хелата указанной формулы (I) путем добавления дополнительного количества фармацевтически приемлемого растворителя; и
з) необязательно стерилизация раствора.
В соответствии с различными вариантами осуществления порядок стадий б), в), г) и д) является взаимозаменяемым. То есть, при осуществлении способа буквенные идентификаторы (т.е., а), б), в) и т.д.) не предназначены для указания конкретного порядка выполнения стадий способа.
В соответствии с различными вариантами осуществления порядок стадий е) и ж) является взаимозаменяемым.
Термин «фармацевтически приемлемый растворитель» предназначен для включения растворителей, которые подходят для парентерального применения, то есть для внутривенной инъекции. В частности, этим растворителем может быть вода для инъекций или физиологический раствор, более предпочтительно вода для инъекций.
Термин «буферный раствор» предназначен для обозначения раствора в фармацевтически приемлемом растворителе, который включает буфер, установленный для диапазона рН от 4,5 до 8,5 (включительно), в частности, диапазона от 6,6 до 8,0 (включительно), более предпочтительно, диапазона от 6,9 до 7,9 (включительно), более предпочтительно, диапазона от 7,2 до 7,6. Еще более предпочтительно рН доводят до значения 7,4. Буфер, используемый на стадии б) выбирают из цитрата, лактата, ацетата, тартрата, малата, малеата, фосфата, сукцината, аскорбата, карбоната, трометамола (ТРИС, 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол), HEPES (2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин] этансульфоновая кислота) и MES (2-морфолиноэтансульфоновая кислота) и их смеси, и в частности, буфер представляет собой трометамол.
Регулировка рН, например, на стадии б) может быть проведена путем добавления одного из упомянутых выше буферов и/или повышения рН путем добавления водного раствора основания (например, гидроксида натрия или меглумина) или снижения рН путем добавления водного раствора кислоты (например, соляной кислоты).
Соединение, способное образовывать хелат с любым свободным ионом парамагнитного металла М, добавленным на стадии в), выбирают из Са-ВТ-DO3A (Калькобутрол), Ca-DOTA, Ca-HP-DO3A и Ca-DTPA или из соответствующих свободных лигандов, или их солей с щелочными металлами, щелочноземельными металлами, переходными металлами со слабой связью или органическими основаниями. В частности, соединение, способное образовывать комплекс с любым свободным ионом парамагнитного металла М представляет собой Ca-BT-DO3A (Калькобутрол), предпочтительно в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно), измеренный как доля по отношению к общей концентрации Gd в составе.
Стадию в) добавления Ca-BT-DO3A преимущественно осуществляют в диапазоне температур от 15 до 60°С (включительно), предпочтительно от 15 до 40°С (включительно).
Полученный из DO3A тетрахелат формулы (I), добавляемый на стадии г), предпочтительно представляет собой полученный из Gd4-DO3A тетрахелат, в частности, выбранный из хелатов формул (I-a), (I-b) и (I-е)), как определено выше, более предпочтительно, полученный из DO3A тетрахелат формулы (I) представляет собой полученный из Gd4-DO3A тетрахелат формулы (I-а), как определено выше.
Полученный из DO3A тетрахелат формулы (I) добавляют на стадии г) в диапазоне температур от 15 до 60°С (включительно), в частности, от 15 до 40°С (включительно), в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего жидкий фармацевтический состав, имеющий концентрацию полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 1 до 1000 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла не является Gd3+, или если соединение, способное образовывать комплекс с любым свободным ионом парамагнитного металла М, добавляют на стадии в) ион парамагнитного металла может представлять собой Gd3+; и в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего жидкий фармацевтический состав, имеющий концентрацию полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла также может представлять собой Gd3+, в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно).
Тот факт, что стадия смешивания г) может быть осуществлена без нагревания, является преимуществом, поскольку исключаются химические реакции/разложение, которые могут привести к потенциально токсичным продуктам.
Изотоническое средство, добавляемое на стадии д), в частности, представляет собой хлорид натрия.
Количество хлорида натрия, добавленного на стадии д), добавляют для получения состава, который предпочтительно изотоничен плазме крови.
рН раствора на стадии е) доводят до рН в пределах от 4,5 до 8,5 (включительно), в частности, в пределах от 6,6 до 8,0 (включительно), более предпочтительно, в пределах от 6,9 до 7,9 (включительно), более предпочтительно, в пределах от 7,2 до 7,6. Еще более предпочтительно рН доводят до значения 7,4.
Стадию е) регулирования рН, в частности, осуществляют путем добавления одного из упомянутых выше буферов и/или путем добавления водного раствора основания (например, гидроксида натрия или меглумина) или водного раствора кислоты (например, соляной кислоты).
Стадию ж) установления концентрации указанного хелата указанной формулы (I), в частности, осуществляют после измерения плотности состава путем добавления фармацевтически приемлемого растворителя. Целевая концентрация хелата формулы (I) в составе находится в пределах от 1 до 1000 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла не является Gd3+, или если соединение, способное образовывать комплекс с любым свободным ионом парамагнитного металла М, добавляют на стадии в) ион парамагнитного металла может представлять собой Gd3+; и в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего жидкий фармацевтический состав, имеющий концентрацию полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла также может представлять собой Gd3+, в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно).
Стадию ж) установления концентрации хелата формулы (I), как определено выше, в частности, стадию регулирования объема путем добавления фармацевтически приемлемого растворителя, чтобы довести плотность жидкого состава до плотности в пределах от 1,0 до 1,3 г⋅см-3 (включительно), в частности, в пределах от 1,0 до 1,2 г⋅см-3 более предпочтительно, до плотности в пределах от 1,075 до 1,125 г⋅см-3.
Стадию з) стерилизации состава осуществляют в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники.
В соответствии с третьим вариантом осуществления второго аспекта настоящее изобретение относится к способу получения жидкого фармацевтического состава, при этом стадия растворения полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) включает в себя:
растворение полученного из DO3A тетрахелата формулы (I), как определено выше, в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буфере для получения первого раствора, где полученный из DO3A тетрахелат формулы (I) растворяют в количестве, достаточном для получения жидкого фармацевтического состава, имеющего концентрацию полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 1 до 1000 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла не является Gd3+; и в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), причем ион парамагнитного металла также может представлять собой Gd3+, в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно).
В соответствии с четвертым вариантом осуществления второго аспекта, настоящее изобретение относится к способу получения состава в соответствии с настоящим изобретением, при этом способ включает в себя:
растворение количества соединения, способного образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла М в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно) относительно общей концентрации иона парамагнитного металла в составе в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буферном растворе для получения первого раствора;
растворение полученного из DO3A тетрахелата формулы (I), как определено выше, в первом растворе в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего жидкий фармацевтический состав, имеющий концентрацию полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 1 ммоль иона парамагнитного металла/л до 1000 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно).
В соответствии с пятым вариантом осуществления второго аспекта настоящее изобретение относится к способу получения жидкого фармацевтического состава, при этом стадия растворения полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) включает в себя:
растворение полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I), как определено выше, в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буфере, чтобы получить первый раствор, в котором полученный из Gd4-DO3A тетрахелат формулы (I) растворяют в количестве, достаточном для получения жидкого фармацевтического состава, имеющего концентрацию полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль Gd3+/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль Gd3+/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль Gd3+/л (включительно).
В соответствии с шестым вариантом осуществления второго аспекта настоящее изобретение относится к способу получения состава в соответствии с настоящим изобретением, при этом способ включает в себя:
растворение количества соединения, способного образовывать комплекс со свободным ионом парамагнитного металла М в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно) относительно общей концентрации иона парамагнитного металла в составе в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буферном растворе для получения первого раствора;
растворение полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I), как определено выше, в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего жидкий фармацевтический состав, имеющий концентрацию полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 1 ммоль Gd3+/л до 1000 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль Gd3+/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль Gd3+/л (включительно), и еще более предпочтительно в пределах от 250 до 350 ммоль Gd3+/л (включительно).
В соответствии с седьмым вариантом осуществления второго аспекта настоящее изобретение относится к способу получения состава в соответствии с настоящим изобретением, при этом способ включает в себя:
растворение количества Ca-BT-DO3A в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно) относительно общей концентрации иона парамагнитного металла в составе в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буферном растворе для получения первого раствора;
растворение полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I), как определено выше, в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего жидкий фармацевтический состав, имеющий концентрацию полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I) в пределах от 1 ммоль до 1000 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль Gd3+/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль Gd3+/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль Gd3+/л (включительно).
В соответствии с восьмым вариантом осуществления второго аспекта, настоящее изобретение относится к способу получения жидкого фармацевтического состава, при этом стадия растворения полученного из DO3A тетрахелата формулы (I) включает в себя:
растворение полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I-а), как определено выше, в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буфере, чтобы получить первый раствор, в котором полученный из Gd4-DO3A тетрахелат формулы (I-а) растворяют в количестве, достаточном для получения жидкого фармацевтического состава, имеющего концентрацию полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I-a) в пределах от 60 до 750 ммоль (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль Gd3+/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль Gd3+/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль Gd3+/л (включительно).
В соответствии с девятым вариантом осуществления второго аспекта, настоящее изобретение относится к способу получения состава в соответствии с настоящим изобретением, при этом способ включает в себя:
растворение количества соединения, способного образовывать комплекс со свободным ионом парамагнитного металла М в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно) относительно общей концентрации иона парамагнитного металла в составе в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буферном растворе для получения первого раствора;
растворение полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I-а) как определено выше, в первом растворе в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего жидкий фармацевтический состав, имеющий концентрацию полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I-а) в пределах от 1 ммоль Gd3+/л до 1000 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль Gd3+/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль Gd3+/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль Gd3+/л (включительно).
В соответствии с десятым вариантом осуществления второго аспекта, настоящее изобретение относится к способу получения состава в соответствии с настоящим изобретением, при этом способ включает в себя:
растворение количества Ca-BT-DO3A в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно) относительно общей концентрации иона парамагнитного металла в составе в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буферном растворе для получения первого раствора;
растворение полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I-а), как определено выше, в первом растворе в количестве, достаточном для получения конечного раствора, содержащего жидкий фармацевтический состав, имеющий концентрацию полученного из Gd4-DO3A тетрахелат формулы (I-а) в пределах от 1 ммоль Gd3+/л до 1000 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 70 до 700 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 80 до 650 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 90 до 600 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 100 до 500 ммоль Gd3+/л (включительно), в частности, в пределах от 150 до 450 ммоль Gd3+/л (включительно), более предпочтительно, в пределах от 200 до 400 ммоль Gd3/л (включительно), и еще более предпочтительно, в пределах от 250 до 350 ммоль Gd3+/л (включительно).
В соответствии с одиннадцатым вариантом осуществления второго аспекта настоящее изобретение относится к способу получения состава в соответствии с настоящим описанием, при этом способ дополнительно включает в себя:
доведение рН контрастного раствора до рН в пределах от 4,5 до 8,5 (включительно), в частности, в пределах от 6,6 до 8,0, (включительно), более предпочтительно, в пределах от 6,9 до 7,9 (включительно), более предпочтительно, в пределах от 7,2 до 7,6, более предпочтительно, доведение рН до 7,4.
В соответствии с двенадцатым вариантом осуществления второго аспекта, способ включает в себя стадии а) и г), и необязательно любую из стадий б), в), д), е), ж) и з) или их комбинацию, указанные стадии соответствуют определенным ранее.
В соответствии с третьим аспектом настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу, полученному в соответствии со способом получения состава в соответствии с различными вариантами осуществления настоящего описания.
Применение составов и контрастных средств
В соответствии с четвертым аспектом настоящее изобретение относится к применению состава в соответствии с настоящим изобретением для медицинской визуализации или для диагностического мониторинга эффективности терапевтического лечения, включающего введение фармацевтически приемлемого количества фармацевтического состава как описано выше.
Таким образом, варианты осуществления настоящего описания относятся к контрастному средству для медицинской визуализации, содержащей такой жидкий фармацевтический состав.
В соответствии со вторым вариантом осуществления четвертого аспекта настоящее изобретение относится к применению состава в соответствии с настоящим описанием или контрастного средства, описанных ранее для последовательностей МРТ с усиленным контрастом для всех частей организма. Применения состава в соответствии с настоящим описанием охватывают сердечно-сосудистые, онкологические и воспалительные показания для различных частей организма.
В соответствии с третьим вариантом осуществления четвертого аспекта настоящее изобретение относится к применению состава в соответствии с настоящим описанием или контрастного средства, описанных ранее для обнаружения и характеристики поражений ЦНС, поражений печени и брюшной полости, поражений почек и таза, при MP-ангиографии, а также по показаниям в других органах/частях (т.е. язык, голова и шея, сердечно-сосудистая система, молочная железа, грудная клетка, конечности, суставы).
В соответствии с четвертым вариантом осуществления четвертого аспекта настоящее изобретение относится к применению составов или контрастного средства, описанных ранее в диагностике заболеваний, в частности, раковых, воспалительных, неврологических или сосудистых заболеваний.
Различные варианты осуществления настоящего описания также относятся к указанным составам или указанным контрастным средствам, которые были описаны ранее, для их применения в способе визуализации, в частности, способе, описанном ниже.
В соответствии с пятым аспектом настоящее раскрытие относится к способу визуализации всего организма индивидуума или визуализации части организма, включающему стадию получения одного или нескольких изображений всего организма или части организма индивидуума с помощью метода медицинской визуализации, в котором все тело или часть организма индивидуума содержат состав, как описано выше, в котором контрастность изображения одного или нескольких изображений связана с присутствием полученного из DO3A тетрахелата общей формулы (I).
В соответствии с другим вариантом осуществления способ визуализации в соответствии с настоящим описанием включает предварительную стадию инъекции или введения состава контрастного средства индивидууму, предпочтительно парентеральное введение, предпочтительно внутривенную, внутриартериальную или внутрисуставную инъекцию.
В определенных выше методах медицинской визуализации изображения предпочтительно получают с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Для диагностики с помощью МРТ внутривенное введение путем инъекции обычно осуществляют в дозе в пределах от 0,01 од 0,3 ммоль Gd/кг массы тела (включительно). Фармацевтически приемлемая доза будет зависеть от пути введения, а также от пациента и, в частности, от природы исследуемого нарушения.
Для внутривенной инъекции и наблюдения с помощью МРТ концентрация состава обычно находится в пределах от 1 до 1000 ммоль Gd/л (включительно), а доза, вводимая пациенту в соответствии с его или ее массой, будет, при необходимости, составлять в пределах от 0,01 до 0,3 ммоль Gd/кг массы тела (включительно) и предпочтительно в пределах от 0,01 до 0,1 ммоль Gd/кг массы тела.
Среди предпочтительных диагностических показаний будут упомянуты показания, уже используемые в клинической практике, и показания, по которым диагностический результат улучшается за счет использования контрастных средств.
В соответствии с шестым аспектом настоящее изобретение относится к полученным из DO3A тетрахелатам с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+), которые выбраны из группы, включающей в себя:
полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-a),
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-a),
и
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-a),
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь.
В соответствии со вторым вариантом осуществления шестого аспекта настоящее изобретение относится к полученным из DO3A тетрахелатам с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+), которые выбраны из группы, включающей в себя:
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-a),
и
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-a),
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь.
В соответствии с вариантом шестого аспекта настоящее изобретение относится к полученным из DO3A тетрахелатам с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+), которые выбраны из группы, включающей в себя:
полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-b),
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-b),
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-b),
и
полученный из Gd DO3A тетралиганд формулы (II-b),
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь.
В соответствии с другим вариантом шестого аспекта настоящее изобретение относится к полученным из DO3A тетрахелатам с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+), которые выбраны из группы, включающей в себя:
полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-c),
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-c),
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-c),
и
полученный из DO3A тетралиганд формулы (II-c),
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь.
В соответствии с седьмым аспектом настоящее изобретение относится к применению полученных из DO3A тетрахелатов с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+), которые выбраны из группы, включающей в себя:
полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-a),
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-a),
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-a),
и полученный из DO3A тетралиганд формулы (II-a),
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь,
для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии.
В соответствии со вторым вариантом осуществления седьмого аспекта настоящее изобретение относится к применению полученных из DO3A тетрахелатов с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+), которые выбраны из группы, включающей в себя:
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-a),
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-a),
и полученный из DO3A тетралиганд формулы (II-a),
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь,
для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии.
В соответствии с вариантом седьмого аспекта настоящее изобретение относится к применению полученных из DO3A тетрахелатов с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+), которые выбраны из группы, включающей в себя:
полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-b),
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-b),
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-b),
и
полученный из Gd DO3A тетралиганд формулы (II-b),
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь,
для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии.
В соответствии с другим вариантом осуществления седьмого аспекта, настоящее изобретение относится к применению полученных из DO3A тетрахелатов с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+), которые выбраны из группы, включающей в себя:
полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-c),
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-c),
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-c),
и
полученный из DO3A тетралиганд формулы (II-c),
или его стереоизомер, таутомер или соль, или их смесь,
для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии.
Различные варианты осуществления настоящего описания будут показаны с помощью неограничивающих примеров, которые приведены ниже.
Экспериментальный раздел
Пример 1 - Получение жидкого фармацевтического состава, содержащего полученный из Gd4-DO3A тетрахелат формулы (I-а) и Са-ВТ-DO3A (калькобутрол)
Способ получения жидкого фармацевтического состава осуществляли в соответствии со следующими стадиями:
а) В производственную емкость заливали 720,5 г воды для инъекций и 1,217 г трометамола растворяли при перемешивании. рН раствора, полученного в стадии а) доводили до рН от 7,6 до 8,2 путем снижения рН добавлением 0,1 N раствора соляной кислоты.
б) добавляли 0,147 г [т.е. 0,1% моль/моль в пересчете на общую концентрацию Gd] Са-ВТ-DO3A и растворяли при перемешивании.
в) 193,4 г (т.е. 0.075 М) полученного из Gd4-PO3A тетрахелата формулы (I-а) добавляли к раствору, полученному на стадии б), и растворяли при перемешивании.
г) 4,4 г хлорида натрия добавляли к раствору, полученному на стадии в) и растворяли при перемешивании.
д) рН раствора, полученного в стадии г) доводили до рН от 7,2 до 7,6 путем снижения рН добавлением 0,1 N раствора соляной кислоты. Плотность раствора доводили до целевого значения 1,0998 г/мл путем добавления воды. Затем раствор фильтровали через стерильный фильтр с размером пор 0,2 мкм и помещали в контейнер, который подвергали стерилизации при 121°С в течение по меньшей мере 15 минут с получением жидкого фармацевтического состава.
По описанной выше методике был получен следующий состав:
Определение свободного гадолиния осуществляли колориметрическим методом с использованием ксиленолового оранжевого. Ксиленоловый оранжевый образует со свободным гадолинием окрашенный комплекс, имеющий удельную оптическую плотность (Barge et.al. Contrast Media & Molecular Imaging, 2006; 1; 184). Тестирование проводили в сравнении с раствором сульфата гадолиния, содержащим 2 част. на млн. (масс./об.) гадолиния. Конечный состав содержал не более 2 част. на млн. (масс./об.) свободного гадолиния.
Пример 2 Стабильность и осмоляльность
Исследования стабильности и измерения осмоляльности с составом, полученным, как описано в примере 1.
Были проведены измерения с течением времени концентрации полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I-а), свободного гадолиния и осмоляльности.
Количественное определение полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I-а) проводили с помощью ВЭЖХ-УФ по сравнению с внешними стандартными растворами. Осмоляльность определяли с помощью автоматического осмометра давления пара.
Определение свободного гадолиния осуществляли колориметрическим методом с использованием ксиленолового оранжевого. Ксиленоловый оранжевый образует со свободным гадолинием окрашенный комплекс, имеющий удельную оптическую плотность (Barge et. al. Contrast Media & Molecular Imaging, 2006; 1; 184). Тестирование проводили в сравнении с раствором сульфата гадолиния, содержащим 2 част. на млн. (масс./об.) гадолиния.
Количество полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (1-а) оставалось стабильным через шесть месяцев при 25°С (долгосрочная стабильность), а также через шесть месяцев при 40°С (ускоренные условия хранения). Уровень свободного гадолиния в составе составлял не более 2 част. на млн. (масс./об.). Состав был изотоничен плазме крови.
Пример 3 Вязкость
Измерения вязкости осуществляли с составом, полученным как описано в примере 1, при 20°С и 37°С.
Вязкость определяли с помощью микрофлюидного вискозиметра (m-VROC, RheoSense). Вязкость была лишь немного выше, чем у изотонического раствора хлорида натрия, но значительно ниже, чем у Gadovist® 1.0, и может считаться низкой.
Пример 4 - Синтез полученного из DO3A тетралиганда формулы (II-а), полученного из Gd-DO3A хелата (Gd-II-a). полученного из Gd2-DQ3A хелата (Gd2-II-a)
[4,10-бис(карбоксилатометил)-7-{3,6,12,15-тетраоксо-16-[4,7,10-трис-(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]-9,9-бис({[({2-[4,7,10-трис-(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]пропаноил}амино)ацетил]амино}метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан-2-ил}-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]уксусная кислота (II-a)
Раствор полученного из Gd4/DO3A тетрахелата формулы (I-а), [4,10-бис(карбоксилатометил)-7-{3,6,12,15-тетраоксо-16-[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]-9,9-бис({[({2-[4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]пропаноил}амино)ацетил]амино}метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан-2-ил}-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил]ацетата тетрагадолиния (WO 2016193190, Пример 3; 1.00 экв., 5,60 г, 2.12 ммоль) в воде (470 мл) обрабатывали дигидратом щавелевой кислоты (16,0 экв., 4,29 г, 34,0 ммоль) и перемешивали при 100°С в течение 6 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтровали (Microfilter PTFE 1,2 мкм) и лиофилизировали. Полученный неочищенный материал растворяли в воде (200 мл) и доводили рН до 4,5 путем добавления водного раствора гидроксида натрия (2 М). Полученный раствор подвергали ультрафильтрации с водой (18×100 мл) с использованием мембраны 1 кДа, и конечный ретентат лиофилизировали, получая 2,98 г твердого белого порошка, который анализировали с помощью 1Н-ЯМР и ВЭЖХ.
1H-ЯМР:
(400 МГц, D2O): δ [част. на млн.]: 1.18-1.20 (m, 12Н), 2.60-2.75 (m, 7Н), 2.87-3.54 (m, 85Н), 3.67-3.95 (m, 31H), 4.03 (q, 5Н). ВЭЖХ:
Прибор: Agilent 1290 ВЭЖХ-ЭРИ-МС G6130; колонка: Hypercarb (Thermo) 5 мкм, 100×4,6 мм; элюент А: вода + 0,1% муравьиная кислота, элюент В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота; градиент: 0-7 мин. 0-50% В, 7-8 мин. 100% В; скорость потока 1 мл/мин.; температура: 60°С; впрыскивание: 20 мкл; DAD скан: 200-300 нм; ЭРИ-МС.
МС выявила, что препарат содержит указанное в заголовке соединение (II-а) вместе с полученным из Gd-DO3A хелатом формулы (Gd-II-a) и полученным из Gd2-DO3A хелатом формулы (Gd2-II-a) в соотношении (II-a): (Gd-II-a): (Gd2-II-a)=59.6: 31.3: 9.1, исходя из относительной площади пика при 200 нм.
Количество каждого компонента рассчитывали из % площади пика (% ПП) и общей массы (w) соединения: % ПП * w.
Общее молярное количество не содержащих Gd фрагментов DO3A в соединении было рассчитано для каждого компонента на основе их количества ионов Gd на тетрамер (HGd), их количества (а) и молекулярной массы (mw): (4-nGd) * а / mw.
Пример 5 - Получение состава для инъекций полученного из DO3A тетрахелата формулы (I-а) с определенным избытком свободных фрагментов DO3A (присутствующих в субстехиометрических хелатах), используя смесь соединений Примера 4.
29,8 г полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I-а), содержание воды 4,5% мае./мае, растворяли в 115 мл 10 мМ буфера Трис-HCl, рН 7,4 в воде для инъекций. рН раствора доводили до 7,4, используя разбавленный водный гидроксид натрия и соляную кислоту. Концентрация была измерена с помощью ICP-OES: 334 ммоль Gd/л. Объем раствора определяли взвешиванием и с учетом плотности раствора (1,10 г/мл): 132 мл. Раствор содержит 44,1 ммоль Gd.
Добавляли 0,018 г смеси соединений, описанных в Примере 4, эквивалентных 0,044 ммоль свободных фрагментов DO3A (0,018 г * 6,96 ммоль/2,98 г=0.044 ммоль). Объем доводили до 176 мл посредством буфера Трис-HCL, рН 7,4.
Измеряли осмоляльность состава и добавляли соответствующее количество хлорида натрия, чтобы получить 312 мОсм/кг, что является изотоническим для крови человека.
Наконец, раствор фильтровали через 0,22 мкм в стеклянных бутылях, которые герметично закрывали и автоклавировали с паром. Окончательное измерение концентрации Gd подтвердило 252 ммоль Gd/л.
В результате была приготовлена изотоническая инъекция с 252 ммоль Gd/л и избытком 0,1 моль % свободного лиганда, в пересчете на общую концентрацию Gd и на не содержащие DO3A фрагменты (0,044 ммоль / 44,1 ммоль=0,1 моль %).
Вязкость инъекции, определенная с помощью вискозиметра с вращающимся шариком (Paar) при 37°С, составляла 1,2 мПа ⋅ с.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| НОВЫЕ ХЕЛАТНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ГАДОЛИНИЯ С ВЫСОКОЙ РЕЛАКСИВНОСТЬЮ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В МАГНИТНО-РЕЗОНАНСНОЙ ВИЗУАЛИЗАЦИИ | 2017 |
|
RU2755181C2 |
| МУЛЬТИМЕРНЫЕ КОНТРАСТНЫЕ АГЕНТЫ ДЛЯ МАГНИТНОГО РЕЗОНАНСА | 2006 |
|
RU2425831C2 |
| ДИМЕРНЫЕ КОНТРАСТНЫЕ СРЕДСТВА | 2016 |
|
RU2739834C2 |
| КОНТРАСТНЫЕ АГЕНТЫ | 2016 |
|
RU2743167C2 |
| Составы металлических комплексов | 2015 |
|
RU2710360C2 |
| Хелатные соединения | 2017 |
|
RU2747310C2 |
| КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ КОМПЛЕКСЫ МЕТАЛЛОВ РЯДА ЛАНТАНОИДОВ | 2015 |
|
RU2707070C2 |
| МАКРОМОЛЕКУЛЯРНОЕ ПАРАМАГНИТНОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОМОЛЕКУЛЯРНОГО ПАРАМАГНИТНОГО СОЕДИНЕНИЯ, ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ КОНТРАСТНОЕ СРЕДСТВО, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО КОНТРАСТНОГО СРЕДСТВА | 1989 |
|
RU2081881C1 |
| ДИАСТЕРЕОИЗОМЕРНО ОБОГАЩЕННЫЙ КОМПЛЕКС ГАДОЛИНИЯ И ХЕЛАТИРУЮЩЕГО ЛИГАНДА НА ОСНОВЕ PCTA, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ОЧИСТКИ | 2020 |
|
RU2806027C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ТИОФЕНКАРБОКСАМИДЫ И АНАЛОГИ В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ СРЕДСТВ | 2019 |
|
RU2797316C2 |
Настоящее изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии, содержащему полученный из DO3A тетрахелат, который выбирают из хелатов формул (I-a), (I-b) и (I-c) или его соль, или их смесь. Указанный состав содержит фармацевтически приемлемый растворитель и необязательно содержит буфер и по меньшей мере одно соединение, способное образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла Gd3+, где указанное соединение представляет собой Ca-BT-DO3A (Калькобутрол), предпочтительно в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно), измеренное как доля относительно общей концентрации ионов парамагнитного металла в составе, и где полученный из DO3A тетрахелат имеет концентрацию в составе в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно). Также изобретение относится к способу получения указанного жидкого фармацевтического состава, к способу визуализации всего организма индивидуума или части организма. Кроме того, изобретение относится к жидкому фармацевтическому составу для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии, содержащему полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I), в которой R1 является таким, как указано в формуле изобретения, и где указанный состав содержит субстехиометрический хелат, выбранный из хелатов формулы Gd3-II-a, Gd2-II-a и Gd-II-a и тетралиганда формулы (II-а). Также изобретение относится к полученному из DO3A тетрахелату с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния формулы Gd3-II-a, Gd2-II-a и Gd-II-a и применению указанных тетрахелатов и тетралиганда формулы (II-а) для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии. Технический результат изобретения заключается в достижении отсутствия свободного парамагнитного иона металла в составе, низкой вязкости состава, изотоничности состава плазме крови и более высокой стабильности состава. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 табл., 5 пр.
1. Жидкий фармацевтический состав для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии, содержащий полученный из DO3A тетрахелат, который выбирают из хелатов формул (I-a), (I-b) и (I-c):
, 
и
,
или его соль, или их смесь,
где указанный состав содержит
фармацевтически приемлемый растворитель и необязательно содержит буфер,
и
по меньшей мере одно соединение, способное образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла Gd3+, где указанное соединение представляет собой Ca-BT-DO3A (Калькобутрол), предпочтительно в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно), измеренное как доля относительно общей концентрации ионов парамагнитного металла в составе, и
где полученный из DO3A тетрахелат имеет концентрацию в составе в пределах от 60 до 750 ммоль иона парамагнитного металла/л (включительно).
2. Состав по п. 1, где полученный из DO3A тетрахелат имеет формулу (I-а):
,
или его соль, или их смесь.
3. Состав по п. 1 или 2, где состав имеет концентрацию свободного иона парамагнитного металла Gd3+ менее или равную 5 част. на млн (масс./об.).
4. Состав по любому из пп. 1-3, где состав имеет рН в пределах от 4,5 до 8,5 (включительно).
5. Состав по любому из пп. 1-4, где состав содержит буфер, выбранный из группы, включающей цитрат, лактат, ацетат, тартрат, малат, малеат, фосфат, сукцинат, аскорбат, карбонат, трометамол (ТРИС, 2-амино-2-(гидроксиметил)-пропан-1,3-диол), HEPES (2-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазин]-этансульфоновую кислоту) и MES (2-морфолиноэтансульфоновую кислоту) и их смесь.
6. Способ получения жидкого фармацевтического состава по любому из пп. 1-5, включающий нижеследующие стадии:
а) обеспечение фармацевтически приемлемого растворителя;
б) необязательно растворение буфера, тем самым получая забуференный раствор и необязательно доводя рН раствора до рН в пределах от 7,6 до 8,2 (включительно);
в) растворение соединения способного образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла Gd3+, где указанное соединение представляет собой Ca-BT-DO3A (Калькобутрол);
г) растворение полученного из DO3A тетрахелата, как определено в п. 1, в количестве, достаточном для получения конечного раствора, имеющего концентрацию полученного из DO3A тетрахелата в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+ /л (включительно);
д) необязательно растворение изотонического средства в растворе;
е) необязательно доведение рН раствора до рН в пределах от 4,5 до 8,5 (включительно);
ж) необязательно регулирование концентрации указанного полученного из DO3A тетрахелата путем добавления дополнительного количества фармацевтически приемлемого растворителя; и
з) необязательно стерилизация раствора.
7. Способ по п. 6, включающий:
растворение количества соединения, способного образовывать хелат со свободным ионом парамагнитного металла Gd3+ в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно) относительно общей концентрации иона парамагнитного металла в составе в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буферном растворе для получения первого раствора;
растворение полученного из DO3A тетрахелата, как определено в п. 1, в первом растворе в количестве, достаточном для получения конечного раствора имеющего концентрацию полученного из DO3A тетрахелата в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+/л (включительно).
8. Способ по п. 6, где полученный из DO3A тетрахелат представляет собой полученный из Gd4-DO3A тетрахелат формулы (I-а).
9. Способ по п. 6, включающий:
растворение количества Ca-BT-DO3A в пределах от 0,002% до 5% моль/моль (включительно) относительно общей концентрации иона парамагнитного металла в составе в фармацевтически приемлемом растворителе или водном буферном растворе для получения первого раствора;
растворение полученного из DO3A тетрахелата, который представляет собой полученный из Gd4-DO3A тетрахелат формулы (I-а), в первом растворе в количестве, достаточном для получения конечного раствора имеющего концентрацию полученного из Gd4-DO3A тетрахелата формулы (I-а) в пределах от 60 до 750 ммоль Gd3+/л (включительно).
10. Способ по любому из пп. 6-9, дополнительно включающий доведение рН контрастного раствора рН в пределах от 4,5 до 8,5 (включительно).
11. Способ визуализации всего организма индивидуума или части организма, включающий стадию получения одного или нескольких изображений всего организма или части организма индивидуума с помощью метода медицинской визуализации, в котором весь организм или часть организма индивидуума содержит состав по любому из пп. 1-5, в котором контраст изображения одного или нескольких изображений связан с присутствием полученного из DO3A тетрахелата, как определено в п. 1.
12. Жидкий фармацевтический состав для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии, содержащий полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I):
в которой
R1 представляет собой группу, выбранную из:
причем в группе * обозначает место присоединения указанной группы к остальной части молекулы,
R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или C1-С6-алкил,
R5 представляет собой C1-С6-алкил,
X представляет собой группу С(=О)О-, и
каждый М представляет собой ион Gd3+,
или его соль, или их смесь,
где указанный состав содержит субстехиометрический хелат с долей концентрации от 0,01 до 1,25 моль % [относительно общей молярной концентрации Gd], где этот субстехиометрический хелат выбирают из одного или нескольких из полученного из Gd3-DO3A хелата, полученного из Gd2-DO3A хелата, полученного из Gd-DO3A хелата и полученного из DO3A тетралиганда, или их смеси или солей, или смеси любого из них,
где один, два или три лиганда DO3A указанных субстехиометрических хелатов, которые не образуют комплексов с ионами Gd3+, и четыре лиганда DO3A полученного из DO3A тетралиганда, могут присутствовать в виде комплексов или солей с ионами Са2+, ионами Na+, ионами Zn2+, ионами Mg2+ или ионами меглумина, или в виде свободных карбоновых кислот, и
фармацевтически приемлемый растворитель, и необязательно содержит буфер, и
где полученный из DO3A тетрахелат общей формулы (I) имеет концентрацию в составе в пределах от 1 ммоль Gd3+/л до 1000 ммоль Gd3+/л (включительно).
13. Состав по п. 12, где полученный из DO3A тетрахелат формулы (I) имеет формулу (I-а):
,
или его соль, или их смесь.
14. Полученный из DO3A тетрахелат с субстехиометрическими количествами ионов гадолиния (Gd3+), который выбран из группы, включающей:
полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-a),
,
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-a),
, и
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-a),
,
или его соль, или их смесь.
15. Применение полученного из DO3A тетрахелата с субстехиометрическим количеством ионов гадолиния (Gd3+), который выбран из группы, включающей:
полученный из Gd3-DO3A хелат формулы (Gd3-II-a),
полученный из Gd2-DO3A хелат формулы (Gd2-II-a),
полученный из Gd-DO3A хелат формулы (Gd-II-a),
и полученный из DO3A тетралиганд формулы (II-а),
или его соль, или их смесь,
для изготовления контрастных средств для магнитно-резонансной томографии.
| WO 2018096082 A1, 31.05.2018 | |||
| WO 2016193190 A1, 08.12.2016 | |||
| US 6818203 B2, 16.11.2004 | |||
| WO 2012143355 A1, 26.10.2012 | |||
| WO 2009103744 A3, 17.12.2009 | |||
| Способ склеивания полимерных материалов | 1979 |
|
SU876695A1 |
| ZHANG W | |||
| et al | |||
| A Tetranuclear Gadolinium(III) Macrocyclic Complex: Towards High Relaxivity with the Rigid Linkers for Magnetic Resonance Imaging Contrast Agent, Zeitschrift | |||
