Настоящее изобретение относится к области высушивания распылением исходного раствора, содержащего пептид GLP-1, такой как семаглутид. Более конкретно настоящее изобретение относится к способу высушивания распылением исходного раствора, содержащего семаглутид, где достигается улучшенная чистота, семаглутиду, получаемому посредством указанного способа, и его применению в медицине.
Предпосылки изобретения
Стабильность белков и пептидов во время обработки и при хранении имеет наибольшее значение при изготовлении лекарственных веществ и продуктов, представляющих собой лекарственные средства. Во время высушивания распылением лекарственных веществ могут образовываться примеси из-за реакций между растворителями и лекарственным веществом. Крайне необходимо разработать способы высушивания распылением лекарственных веществ, где во время высушивания образуется как можно меньше примесей, и где достигаются максимально возможные стабильность и чистота лекарственного средства.
Из предшествующего уровня техники известно, что аминогруппы и определенные аминокислоты могут использоваться для связывания ацетальдегидов, и что ацетальдегид способен реагировать с множеством белков с образованием как стабильных, так и нестабильных продуктов. Нестабильные продукты легко поддаются обратной реакции, тогда как стабильные продукты представляют собой продукты, которые по сути не поддаются обратной реакции, которые характеризуются своей устойчивостью к различным видам обработки. Кроме того, из предшествующего уровня техники известно, что существуют примеры неокислительного дегидрогенирования этанола до ацетальдегида, катализируемые молекулами металлов.
Краткое описание изобретения
В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способу высушивания распылением исходного раствора, содержащего семаглутид, при этом указанный способ предусматривает введение исходного раствора, содержащего семаглутид, в растворитель в распылительной сушилке и введение распыляющего газа и сушильного газа, при этом способ характеризуется тем, что распылительная сушилка содержит газовый нагреватель для сушильного газа с внутренней поверхностью, содержащей железо и менее 18,5% хрома.
В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к продукту, получаемому посредством способа по настоящему изобретению, а также к видам применения указанного продукта.
Авторы настоящего изобретения наблюдали повышенное количество образования примесей в случае прекращения осуществления способа высушивания распылением исходного раствора, содержащего семаглутид, в первой установке и продолжения во второй установке. Замена установки была вызвана необходимостью увеличения производства, и обе установки являются стандартными установками для высушивания распылением. Примеси были охарактеризованы как имеющие увеличенную молярную массу, соответствующую продукту, который подвергали реакции с ацетальдегидом. Не было очевидно, что было причиной появления примесей, но после обширных исследований и обсуждений стало ясно, что существовала значимая корреляция между температурой газа на входе и уровнем свободного ацетальдегида в продукте, высушенном распылением, который затем может реагировать с продуктом. Кроме того, оказалось, что повышенное количество образованных примесей было обусловлено материалом газового нагревателя, поскольку прохождение этанола с добавлением азота над материалом, идентичным материалу газового нагревателя, приводило к дегидрогенированию этанола в зависимости от температуры газа. Авторы настоящего изобретения заметили, что при использовании газового нагревателя из нержавеющей стали 316 в способе высушивания распылением образуется меньшее количество примесей, чем при применении газового нагревателя из инколоя 800 в таких способах. Настоящее изобретение не зависит от масштаба производства.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 показано содержание ацетальдегида (ppm) при использовании газового нагревателя, изготовленного из инколоя 800 или нержавеющей стали 316, в способе высушивания распылением.
На фиг. 2 показано количество примесей (%), образовавшихся во время высушивания распылением, в зависимости от содержания ацетальдегида (ppm) при использовании газового нагревателя, изготовленного из инколоя 800 или нержавеющей стали 316, в способе высушивания распылением.
Описание
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу высушивания распылением исходного раствора, содержащего семаглутид, при этом указанный способ предусматривает введение исходного раствора, содержащего семаглутид, в растворитель в распылительной сушилке и введение распыляющего газа и сушильного газа, при этом способ характеризуется тем, что распылительная сушилка содержит газовый нагреватель для сушильного газа с внутренней поверхностью, содержащей железо и менее 18,5% хрома.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к продукту, получаемому посредством способа по настоящему изобретению, а также к видам применения указанного продукта.
Высушивание распылением часто используется как стадия изготовления лекарственных веществ и продуктов, представляющих собой лекарственные средства. Чистота полученных продуктов важна для общей стоимости продукта, а также для безопасности субъектов, впоследствии получающих конечный продукт, представляющий собой лекарственное средство.
Материал газового нагревателя
Для газовых нагревателей можно использовать разные материалы. Разные материалы обладают разными свойствами и могут использоваться для разных целей.
Инколой 800 представляет собой сплав железа, никеля и хрома с умеренной прочностью и хорошей стойкостью к окислению, науглероживанию и сульфатации при повышенных температурах, например, выше 800°C. Он особенно полезен и широко используется для высокотемпературного оборудования, такого как оборудование для термообработки и теплообменники, в химических способах. Инколой 800 содержит железо, 30-35% никеля и 19-23% хрома, а также другие компоненты (Special Metals Corporation, 2004 (4 сентября), номер публикации SMC-046).
Нержавеющая сталь является термином, используемым для описания чрезвычайно универсального семейства материалов с хорошей коррозионной устойчивостью и термостойкостью. Обычно считается, что нержавеющая сталь содержит железо и не менее 10,5% хрома. Нержавеющая сталь 316 содержит железо, 16-18% хрома и 10-14% никеля, а также другие компоненты (технические условия: сплав 316/316L (UNS S31600, S31603) W. Nr. 1,4401, 1,4404, Sandmeyer Steel Company 06/2014).
Способ высушивания распылением
В настоящем изобретении описан способ высушивания распылением исходного раствора, содержащего пептид GLP-1. В одном варианте осуществления в настоящем изобретении описан способ высушивания распылением исходного раствора, содержащего пептид GLP-1 семаглутид, при этом указанный способ предусматривает использование газового нагревателя для сушильного газа с внутренней поверхностью, содержащей железо и менее 18,5% хрома. Используемое в данном документе определение «внутренняя поверхность» относится к внутренней поверхности газового нагревателя, которая контактирует с сушильным газом. В некоторых вариантах осуществления внутренняя поверхность может иметь толщину 0,001-50 см, альтернативно 0,01-30 см, альтернативно 0,1-10 см. В некоторых вариантах осуществления внутренняя поверхность может иметь толщину 0,001-0,1 см, альтернативно 0,001-0,5 см, альтернативно 0,001-1 см, альтернативно 0,001-2 см, альтернативно 0,001-3 см, альтернативно 0,001-4 см, альтернативно 0,001-5 см, альтернативно 0,001-6 см, альтернативно 0,001-7 см, альтернативно 0,001-8 см, альтернативно 0,001-9 см, альтернативно 0,001-10 см. В некоторых вариантах осуществления весь газовый нагреватель для сушильного газа содержит железо и менее 18,5% хрома.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения внутренняя поверхность содержит 1-18,5% хрома, альтернативно 5-18,5% хрома, альтернативно 10-18,5% хрома, альтернативно 14-18,5% хрома, альтернативно 16-18% хрома. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения внутренняя поверхность содержит менее 29% никеля. В некоторых вариантах осуществления внутренняя поверхность содержит 1-29% никеля, альтернативно 5-20% никеля, альтернативно 6-18% никеля, альтернативно 8-16% никеля, альтернативно 10-14% никеля. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения внутренняя поверхность содержит 16-18% хрома и 10-14% никеля. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения внутренняя поверхность не содержит алюминия. В некоторых вариантах реализации внутренняя поверхность не содержит титана.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения исходный раствор предусматривает раствор пептида GLP-1 в растворителе. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения исходный раствор предусматривает раствор пептида GLP-1 семаглутида в растворителе. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения растворитель представляет собой водно-спиртовой растворитель, такой как водный этанол, т.е. содержащий воду и этанол. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения исходный раствор состоит практически из семаглутида в водном этаноле. В некоторых вариантах осуществления водный концентрация этанола составляет 40-75% (вес./вес.), альтернативно 45-70% (вес./вес.), альтернативно 49-60% (вес./вес.). Концентрация водного этанола определяется из содержания этанола, т.е. 70% (вес./вес.) раствор водного этанола состоит практически из 70% этанола и 30% воды по массе. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения концентрация семаглутида в исходном растворе составляет 0,1-10% (вес./вес.), альтернативно 0,2-5% (вес./вес.), альтернативно 0,3-3% (вес./вес.), альтернативно 0,5-2,5% (вес./вес.). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения исходный раствор содержит 0,1-10% (вес./вес.) семаглутида в 40-75% (вес/вес.) водном этаноле. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения исходный раствор содержит 0,5-2,5% (вес./вес.) семаглутида в 49-60% (вес./вес.) водном этаноле. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения исходный раствор состоит практически из 0,5-2,5% (вес./вес.) семаглутида в 49-60% (вес./вес.) водном этаноле. Используемый в данном документе термин «исходный раствор состоит практически из семаглутида» относится к тому, что могут присутствовать другие средства, используемые в способе изготовления, такие как соли или пептидные примеси; например, основным компонентом является семаглутид, и не добавлялись никакие вспомогательные вещества. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения исходный раствор, вводимый в распылительную сушилку, поступает из конечной стадии изготовления с использованием хроматографии и будет содержать семаглутид в качестве основного твердого компонента (80-100%), а также соли и примеси, попавшие в раствор во время изготовления.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения сушильный газ представляет собой азот. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения сушильный газ подвергают рециркуляции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения распыляющий газ представляет собой азот. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения скорость потока распыляющего газа составляет 18-77 кг/ч. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения температура на выходе составляет 57-79°C. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения температура на входе составляет 100-162°C. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения скорость потока исходного вещества составляет 24-56 кг/ч. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения температура конденсатора составляет -5-5°C. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения скорость потока сушильного газа составляет 1250-1550 кг/ч. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения форсунка имеет внутренний диаметр 1,0 мм и внешний диаметр 5-6,5 мм.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способ дополнительно включает стадию составления семаглутида, полученного посредством способа, в фармацевтическую композицию. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой твердую или жидкую фармацевтическую композицию. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
Семаглутид
Соединение семаглутид может быть получено, как описано в WO2006/097537, пример 4. Семаглутид также известен как N6,26-{18-[N-(17-карбоксигептадеканоил)-L-γ-глутамил]-10-оксо-3,6,12,15-тетраокса-9,18-диазаоктадеканоил}-[8-(2-амино-2-пропановая-кислота),34-L-аргинин]глюкагоноподобный пептид 1(7-37) человека, см. WHO Drug Information Vol. 24, No. 1, 2010.
В некоторых вариантах осуществления семаглутид может присутствовать в своей полностью или частично ионизированной форме; например, одна или более групп карбоновой кислоты (-COOH) могут быть депротонированы в карбоксилатную группу (-COO-), и/или одна или более аминогрупп (-NH2) могут быть протонированы в группы -NH3+. В некоторых вариантах осуществления семаглутид находится в форме соли.
Фармацевтическая композиция
Соединение семаглутид можно вводить в форме фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может содержать семаглутид в концентрации от 0,01 мг/мл до 100 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит 0,01-50 мг/мл или 0,01-20 мг/мл, или 0,01-10 мг/мл семаглутида. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит 0,1-20 мг/мл семаглутида.
Описанные в данном документе фармацевтические композиции могут дополнительно содержать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, например, выбранных из группы, состоящей из буферной системы, консерванта, средства регуляции тоничности, хелатообразующего средства, стабилизатора и поверхностно-активного вещества. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, таких как одно или более, выбранные из группы, состоящей из буфера, средства для обеспечения изотоничности и консерванта. Составление фармацевтически активных ингредиентов с различными вспомогательными веществами известно из уровня техники, см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (например, 19-е издание (1995) и любое из более поздних изданий). Термин «вспомогательное вещество» в широком смысле относится к любому компоненту, отличному от активного(-ых) терапевтического(-их) ингредиента(-ов), например к соединениям по настоящему изобретению. Вспомогательное вещество может представлять собой инертное вещество, неактивное вещество и/или вещество, неактивное с лечебной точки зрения.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит фосфатный буфер, такой как натрий-фосфатный буфер, например динатрийфосфат. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит средство для обеспечения изотоничности, такое как пропиленгликоль. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит консервант, такой как фенол.
Фармацевтическая композиция может быть представлена в форме таблетки. Фармацевтическая композиция может содержать семаглутид в количестве от 0,01 мг до 100 мг. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит 0,01-50 мг, альтернативно 0,01-20 мг, альтернативно 0,01-10 мг семаглутида. Фармацевтическая композиция может быть представлена в форме раствора или суспензии. Фармацевтическая композиция может подходить для сублингвального и/или перорального введения. Фармацевтическая композиция может подходить для подкожного введения.
Виды применения
Продукт, получаемый посредством способа по настоящему изобретению, предназначен для применения в фармацевтической композиции вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами. В некоторых вариантах осуществления продукт, получаемый посредством способа по настоящему изобретению, характеризуется содержанием примесей, составляющим менее 0,5%, альтернативно 0,4%, альтернативно 0,3%, альтернативно 0,2%. В некоторых вариантах осуществления продукт, получаемый посредством способа по настоящему изобретению, предназначен для подкожного введения. В некоторых вариантах осуществления продукт, получаемый посредством способа, предназначен для сублингвального и/или перорального введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представлена в форме таблетки.
В некоторых вариантах осуществления продукт, получаемый посредством способа по настоящему изобретению, предназначен для применения в медицине. В некоторых вариантах осуществления продукт, получаемый посредством способа по настоящему изобретению, предназначен для применения в предупреждении и/или лечении ожирения и/или диабета. В некоторых вариантах осуществления продукт, получаемый посредством способа по настоящему изобретению, предназначен для лечения ожирения. В некоторых вариантах осуществления продукт, получаемый посредством способа по настоящему изобретению, предназначен для лечения диабета. В некоторых вариантах осуществления продукт, получаемый посредством способа по настоящему изобретению, предназначен для применения в предупреждении и/или лечении избыточного веса, ожирения, гипергликемии, диабета 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе и/или диабета 1 типа. В некоторых вариантах осуществления продукт, получаемый посредством способа по настоящему изобретению, предназначен для применения в предупреждении и/или лечении NASH.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для предупреждения и/или лечения ожирения и/или диабета. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для лечения ожирения и/или диабета. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для лечения ожирения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для лечения диабета. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для применения в предупреждении и/или лечении избыточного веса, ожирения, гипергликемии, диабета 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе и/или диабета 1 типа. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция предназначена для предупреждения и/или лечения NASH.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения ожирения и/или диабета путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ожирения и/или диабета путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ожирения путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения диабета путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения избыточного веса, ожирения, гипергликемии, диабета 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе и/или диабета 1 типа путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения NASH путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по настоящему изобретению.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения ожирения и/или диабета путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ожирения и/или диабета путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения ожирения путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения диабета путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения избыточного веса, ожирения, гипергликемии, диабета 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе и/или диабета 1 типа путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения NASH путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции.
Если не указано иное, диапазоны в данном документе включают их конечные точки. В некоторых вариантах осуществления термин в единственном числе означает «один или более». В некоторых вариантах осуществления, и если в описании не указано иное, термины, представленные в форме единственного числа, также включают случаи множественного числа. В данном документе термин «приблизительно» означает ± 10% от указанного значения и включает значение.
Неограничивающие варианты осуществления настоящего изобретения
Ниже приведены неограничивающие варианты осуществления настоящего изобретения.
1. Способ высушивания распылением исходного раствора, содержащего семаглутид, при этом указанный способ предусматривает введение исходного раствора, содержащего семаглутид, в растворитель в распылительной сушилке и введение распыляющего газа и сушильного газа, при этом способ характеризуется тем, что распылительная сушилка содержит газовый нагреватель для сушильного газа с внутренней поверхностью, содержащей железо и менее 18,5% хрома.
2. Способ по варианту осуществления 1, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 1-18,5% хрома.
3. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 5-18,5% хрома.
4. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 10-18,5% хрома.
5. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 14-18,5% хрома.
6. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 16-18% хрома.
7. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит менее 29% никеля.
8. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 1-29% никеля.
9. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 5-20% никеля.
10. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 6-18% никеля.
11. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 8-16% никеля.
12. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 10-14% никеля.
13. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность содержит 16-18% хрома и 10-14% никеля.
14. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность не содержит алюминия.
15. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность не содержит титана.
16. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что внутренняя поверхность имеет толщину 0,001-10 см.
17. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что весь газовый нагреватель сушильного газа содержит железо и менее 18,5% хрома.
18. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что исходный раствор состоит практически из семаглутида в растворителе.
19. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что растворитель в исходном растворе предусматривает органический спиртовой растворитель.
20. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что растворитель в исходном растворе содержит этанол.
21. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что исходный раствор содержит водный этанол.
22. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что растворитель в исходном растворе представляет собой 40-75% (вес./вес.) водный этанол.
23. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что растворитель в исходном растворе представляет собой 45-70% (вес./вес.) водный этанол.
24. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что растворитель в исходном растворе представляет собой 49-60% (вес./вес.) водный этанол.
25. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что исходный раствор содержит 0,1-10% (вес./вес.) семаглутида.
26. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что исходный раствор содержит 0,2-5% (вес./вес.) семаглутида.
27. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что исходный раствор содержит 0,3-3% (вес./вес.) семаглутида.
28. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что исходный раствор содержит 0,5-2,5% (вес./вес.) семаглутида.
29. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что исходный раствор содержит 0,1-10% (вес./вес.) семаглутида в 40-75% (вес./вес.) водном этаноле.
30. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что исходный раствор содержит 0,5-2,5% (вес./вес.) семаглутида в 49-60% (вес./вес.) водном этаноле.
31. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что исходный раствор состоит практически из 0,5-2,5% (вес./вес.) семаглутида в 49-60% (вес./вес.) водном этаноле.
32. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что сушильный газ представляет собой азот.
33. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что сушильный газ подвергают рециркуляции.
34. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что распыляющий газ представляет собой азот.
35. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что скорость потока распыляющего газа составляет 18-77 кг/ч.
36. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что температура на выходе составляет 57-79°C.
37. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что температура на входе составляет 100-162°C.
38. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что скорость потока исходного вещества составляет 24-56 кг/ч.
39. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что температура конденсатора составляет от -5 - 5°C.
40. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся тем, что скорость потока сушильного газа составляет 1250-1550 кг/ч.
41. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, характеризующийся наличием форсунки с внутренним диаметром 1,0 мм и внешним диаметром 5-6,5 мм.
42. Способ по любому из предыдущих вариантов осуществления, дополнительно включающий стадию составления семаглутида, полученного посредством указанного способа, в фармацевтическую композицию.
43. Способ по варианту осуществления 42, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой твердую или жидкую фармацевтическую композицию.
44. Способ по варианту осуществления 42, где указанная фармацевтическая композиция представляет собой таблетку.
45. Продукт, получаемый посредством способа по любому из предыдущих вариантов осуществления.
46. Продукт по варианту осуществления 45, характеризующийся тем, что он содержит менее 0,5%, альтернативно 0,4%, альтернативно 0,3%, альтернативно 0,2% примесей.
47. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество продукта по любому из вариантов осуществления 45-46.
48. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 47, дополнительно содержащая одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.
49. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-48, подходящая для сублингвального и/или перорального введения.
50. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-49, подходящая для подкожного введения.
51. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-50 в форме таблетки.
52. Продукт по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-51 для применения в медицине.
53. Продукт по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-51 для применения в предупреждении и/или лечении ожирения и/или диабета.
54. Продукт по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-51 для применения в лечении ожирения и/или диабета.
55. Продукт по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-51 для применения в лечении ожирения.
56. Продукт по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-51 для применения в лечении диабета.
57. Продукт по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-51 для применения в предупреждении и/или лечении избыточного веса, ожирения, гипергликемии, диабета 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе и/или сахарного диабета 1 типа.
58. Продукт по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 47-51 для применения в предупреждении и/или лечении NASH.
59. Способ предупреждения и/или лечения ожирения и/или диабета путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по любому из вариантов осуществления 1-44, продукта по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 47-51.
60. Способ лечения ожирения и/или диабета путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по любому из вариантов осуществления 1-44, продукта по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 47-51.
61. Способ лечения ожирения путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по любому из вариантов осуществления 1-44, продукта по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 47-51.
62. Способ лечения диабета путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по любому из вариантов осуществления 1-44, продукта по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 47-51.
63. Способ предупреждения и/или лечения избыточного веса, ожирения, гипергликемии, диабета 2 типа, нарушения толерантности к глюкозе и/или диабета 1 типа путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по любому из вариантов осуществления 1-44, продукта по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 47-51.
64. Способ предупреждения и/или лечения NASH путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества продукта, получаемого посредством способа по любому из вариантов осуществления 1-44, продукта по любому из вариантов осуществления 45-46 или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 47--51.
Примеры
Общие способы
Эксперименты по высушиванию распылением проводили на распылительных сушилках PSD4 промышленного масштаба с использованием двухлоточной форсунки с внутренним диаметром 1 мм и внешним диаметром 5-6,5 мм. Распыляющий газ представлял собой азот и сушильный газ представлял собой азот. Сушильный газ рециркулировали через конденсационную установку при температуре от -5 - 5°C, а затем нагревали с помощью газовых нагревателей с внутренней поверхностью, сделанной либо из инколоя 800, либо из нержавеющей стали 316.
Получение исходного раствора
Исходный раствор был либо 1) получен в виде семаглутида в растворе воды/этанола с предыдущей стадии изготовления, либо; 2) в виде порошка, высушенного распылением, содержащего семаглутид, повторно растворенный в соответствующей композиции вода-этанол перед обработкой. Тестируемая концентрация семаглутида находилась в диапазоне 7,8-24 г/л и весовой процент этанола в системе растворителей находился в диапазоне 49-60% при тестировании.
Способ высушивания распылением
Растворитель, используемый для стабилизации, соответствовал композиции вода-этанол раствора, содержащего семаглутид (49-60% (вес./вес.) этанола).
Перед запуском партии распылительная сушилка была стабилизирована растворителем на требуемых установленных значениях (предварительно определенных в таблице 1 ниже) для потока сушильного газа, температуры на выходе, подачи потока, потока распыляющего газа и температуры конденсатора, а также температуры на входе, отрегулированной для получения требуемой температуры на выходе.
Таблица 1. Нижний и верхний пределы параметров тестировали в способе высушивания распылением
После достижения стабильных параметров был произведен переход со стабилизирующего растворителя на исходный раствор семаглутида, чтобы начать осуществление способа высушивания распылением. Продукт собирали используя втулки фильтровального мешка с обратной промывкой фильтровального мешка с заранее заданными интервалами или используя циклонное разделение в качестве основной методики разделения порошка. В конце цикла высушивания распылением, прежде чем установка была остановлена или стабилизирована для следующей партии, был произведен переход с исходного раствора семаглутида на стабилизирующий растворитель.
Пример 1. Высушивание распылением семаглутида с использованием разных нагревательных материалов
Цель
Цель этого эксперимента состояла в том, чтобы определить причину образования примесей и способы предотвращения образования примесей.
Анализ данных
Данные, представленные в таблице 2, на фиг. 1 и фиг. 2, были проанализированы с использованием стандартного анализа методом наименьших квадратов с использованием программного обеспечения SAS JMP® версии 12.2. При моделировании уровней ацетальдегида в порошке, высушенном распылением, оказалось, что на него положительно повлияли материал газового нагревателя и температура на входе, и отрицательно повлияла скорость подачи. При моделировании увеличения количества примесей, оказалось, что на него положительно повлияли как уровень ацетальдегида в порошке, высушенном распылением, так и температура на входе, хотя взаимная корреляция между двумя параметрами не поддается деконволюции.
Таблица 2. Уровни ацетальдегида и примесей в зависимости от материала газового нагревателя
Результаты в таблице 2 и на фиг. 1 показывают, что осуществление способа высушивания распылением в первой установке, включающей газовый нагреватель, изготовленный из нержавеющей стали 316, приводит к образованию низкого количества ацетальдегида. При осуществлении высушивания распылением во второй установке, включающей газовый нагреватель, изготовленный из инколоя 800, образуется повышенное количество ацетальдегида. В случае замены материала газового нагревателя инколоя 800 во второй установке на нержавеющую сталь 316 образуется небольшое количество ацетальдегида. Это показывает, что применение газового нагревателя из нержавеющей стали 316 в способе высушивания распылением приводит к уменьшению количества ацетальдегида по сравнению с применением газового нагревателя из инколоя 800.
Результаты в таблице 2 и на фиг. 2 показывают, что уровни примесей не были измерены для первой установки, так как никаких проблем еще не было выявлено. При осуществлении высушивания распылением во второй установке, включающей газовый нагреватель из инколоя 800, образовывалось большое количество примесей. В случае замене материала газового нагревателя инколоя 800 во второй установке на нержавеющую сталь 316 образовывалось небольшое количество примесей. Это показывает, что применение газового нагревателя из нержавеющей стали 316 в способе высушивания распылением приводит к уменьшению количества примесей по сравнению с применением газового нагревателя из инколоя 800. На фиг. 2 также показана корреляция между образовавшимся ацетальдегидом и образовавшимися примесями.
Хотя определенные признаки настоящего изобретения были проиллюстрированы и описаны в данном документе, специалистам средней квалификации в данной области техники будут очевидны многие модификации, замены, изменения и эквиваленты. Следовательно, следует понимать, что прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата всех таких модификаций и изменений, которые находятся в пределах истинной сущности настоящего изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ GLP-1 И ПУТИ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2777600C2 |
| СТАБИЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ СЕМАГЛУТИДА И ИХ ВАРИАНТЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2019 |
|
RU2803237C2 |
| СЕМАГЛУТИД В ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ | 2018 |
|
RU2800651C2 |
| ТВЕРДЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АГОНИСТ GLP-1 И СОЛЬ N-(8-(2-ГИДРОКСИБЕНЗОИЛ)АМИНО)КАПРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ | 2019 |
|
RU2804318C2 |
| ТВЕРДЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ | 2018 |
|
RU2777206C2 |
| ТВЕРДЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АГОНИСТ GLP-1, СОЛЬ N-(8-(2-ГИДРОКСИБЕНЗОИЛ)АМИНО)КАПРИЛОВОЙ КИСЛОТЫ И СМАЗЫВАЮЩЕЕ ВЕЩЕСТВО | 2019 |
|
RU2807183C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ ДОЛГОДЕЙСТВУЮЩИХ ПЕПТИДОВ GLP-1 | 2013 |
|
RU2657573C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИНСУЛИН | 2017 |
|
RU2758367C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ СИЛИБИН | 2016 |
|
RU2697523C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ СИЛИБИН И ЭКСТРАКТ КОРНЯ ПУЭРАРИИ | 2016 |
|
RU2697670C2 |
Настоящее изобретение относится к области биотехнологии. Изобретение раскрывает новый способ высушивания распылением исходного раствора, содержащего семаглутид. В отличие от известных аналогов, в способе согласно настоящему изобретению материал распылительной сушилки содержит газовый нагреватель для сушильного газа с внутренней поверхностью, содержащей железо и 16-18% хрома и 10-14% никеля, что приводит к снижению образования примесей при осуществлении стандартного промышленного процесса сушки препарата семаглутида. 4 з.п. ф-лы, 2 ил., 2 табл., 1 пр.
1. Способ высушивания распылением исходного раствора, содержащего семаглутид, при этом указанный способ предусматривает
введение исходного раствора, содержащего семаглутид в растворителе, в распылительную сушилку и
введение распыляющего газа и сушильного газа,
при этом способ отличается тем, что распылительная сушилка содержит газовый нагреватель для сушильного газа с внутренней поверхностью, содержащей железо и 16-18% хрома и 10-14% никеля,
где исходный раствор содержит 0,5-2,5% (вес./вес.) семаглутида в 49-60% (вес./вес.) водном этаноле.
2. Способ по любому из п. 1, отличающийся тем, что внутренняя поверхность имеет толщину от 0,001 см до 10 см.
3. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что растворитель в исходном растворе содержит этанол.
4. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что сушильный газ представляет собой азот.
5. Способ по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что сушильный газ подвергают рециркуляции.
| WO 2006097537 A2, 21.09.2006 | |||
| WO 2010072621 A2, 01.07.2010 | |||
| WO 2019038412 A1, 28.02.2019 | |||
| ПОРОШКОВЫЕ БЕЛКОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 2009 |
|
RU2537139C2 |
