СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ГЛАУКОМЫ НИЗКОГО ДАВЛЕНИЯ ПО ДАННЫМ ОПТИЧЕСКОЙ КОГЕРЕНТНОЙ ТОМОГРАФИИ С АНГИОГРАФИЕЙ Российский патент 2024 года по МПК A61B3/12 

Изобретение относится к медицине, а именно офтальмологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития глаукомы низкого давления.

Глаукома низкого давления (ГНД) - клиническая форма первичной открытоугольной глаукомы с уровнем внутриглазного давления (ВГД) в пределах среднестатистической нормы [Национальное руководство по глаукоме: для практикующих врачей / под ред. Е.А, Егорова, В.П. Еричева. - 4-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 384 с.]. Патогенез заболевания на сегодняшний день полностью не изучен. Одной из основных теорий развития является сосудистая [Курышева Н.И. Сосудистая теория патогенеза глаукомной оптиконейропатии: основные аспекты, формирующие сосудистую теорию патогенеза глаукомы. Часть 3. Национальный журнал глаукома. 2018; 17(1):101-112].

Особое внимание уделяется изучению макулы, так как данная область является наиболее метаболически активной и в ней сосредоточено более 50% всех ганглиозных клеток сетчатки [Hood DC, Slobodnick A, Raza AS, de Moraes CG, Teng CC, Ritch R. Early glaucoma involves both deep local, and shallow widespread, retinal nerve fiber damage of the macular region. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014 Feb 3; 55(2):632-49. doi: 10.1167/iovs.l3-13130. PMID: 24370831; PMCID: РМС3912939].

Вовлечение макулы в глаукомный процесс по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) может реализоваться снижением толщины комплекса ганглиозных клеток сетчатки (кГКС) чаще всего в нижней парафовеальной области [Hood DC, Raza AS, de Moraes CG, Liebmann JM, Ritch R. Glaucomatous damage of the macula. Prog Retin Eye Res. 2013 Jan; 32:1-21. doi: 10.1016/j.preteyeres.2012.08.003. Epub 2012 Sep 17. PMID: 22995953; PMCID: РМС3529818]. При изучении параметров кГКС в начальной стадии глаукомы было выявлено снижение толщины в нижнем и височном секторах [Hou Н, Moghimi S, Zangwill LM, Shoji T, Ghahari E, Penteado RC, Akagi T, Manalastas PIC, Weinreb RN. Macula Vessel Density and Thickness in Early Primary Open-Angle Glaucoma. Am J Ophthalmol. 2019 Mar; 199:120-132. doi: 10.1016/j.ajo.2018.11.012. Epub 2018 Nov 26. PMID: 30496723; PMCID: РМС6382614].

Оптическая когерентная томография с ангиографией (ОКТА) - это современный неинвазивный метод исследования кровотока сетчатки и зрительного нерва на различных уровнях [Spaide RF, Fujimoto JG, Waheed NK, Sadda SR, Staurenghi G. Optical coherence tomography angiography. Prog Retin Eye Res. 2018 May; 64:1-55. doi: 10.1016/j.preteyeres.2017.11.003. Epub 2017 Dec 8. PMID: 29229445; PMCID: PMC6404988.]. Данный метод позволяет визуализировать поверхностное и глубокое сосудистые сплетения макулярной области сетчатки [Rao HL, Pradhan ZS, Suh MH, Moghimi S, Mansouri K, Weinreb RN. Optical Coherence Tomography Angiography in Glaucoma. J Glaucoma. 2020 Apr; 29(4):312-321. doi: 10.1097/IJG.0000000000001463. PMID: 32053551; PMCID: РМС7117982].

У пациентов с глаукомой по данным ОКТА выявлено снижение показателей сосудистой плотности в поверхностном сосудистом сплетении уже в начальной стадии заболевания [Nishida Т, Oh WH, Moghimi S, Yarmohammadi A, Hou H, David RCC, Kamalipour A, Shoji T, El-Nimri N, Rezapour J, M Zangwill L, Weinreb RN. Central macular ОСТА parameters in glaucoma. Br J Ophthalmol. 2023 Feb; 107(2):207-214. doi: 10.1136/bjophthalmol-2021-319574. Epub 2021 Aug 23. PMID: 34426401; PMCID: РМС9368252].

Известен способ диагностики глаукомы на основании изменений линейной скорости кровотока в верхней глазничной и внутренней сонной артерии на стороне поражения методом ультразвуковой допплерографии [Патент RU №2135087, 1999 г.]. Данный метод не учитывает изменения микроциркуляции сетчатки и зрительного нерва.

Известен способ оценки гемодинамики у пациентов с ГНД с помощью ультразвуковой допплерографии внутренней сонной артерии, глазничной артерии, центральной артерии сетчатки с определением индекса объемного кровотока по модицифированной формуле Пуазейля [Шмырева В.Ф., Мостовой Е.Н. «Гемодинамика зрительного нерва и сетчатки при нестабилизированной глаукоме с нормальным внутриглазным давлением» // Вестник офтальмологии. 1997. - №6. - Том 113. - С. 7-9]. Данный метод основан на изучении кровотока в крупных артериях, питающих зрительный нерв и сетчатки, не учитывая параметры микроциркуляции в задних коротких цилиарных артериях.

Наиболее близким аналогом изобретения является способ прогнозирования прогрессирования оптической нейропатии при первичной открытоугольной глаукоме на основании толщины внутренних слоев макулы в нижней гемисфере, относительной плотности сосудов поверхностного слоя в парафовеа методом ОКТА, коэффициента паттерн-ЭРГ - PERG Ratio 2 (соотношение латентности стационарной ПЭРГ на стимулы угловых размеров 0,8° и 16°) [Патент RU №2706956, 2019 г.]. При толщине внутренних отделов макулы менее 105 мкм, относительной плотности сосудов поверхностного слоя в парафовеа менее 45%, величине PERG Ratio 2≤1,12 прогнозируют прогрессирование глаукомной оптической нейрооптикопаии при ПОУГ. Данный метод требует использование дополнительных электрофизиологических методов исследования, доступных не во всех лечебных учреждениях.

Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования риска развития глаукомы низкого давления с высокой чувствительностью и специфичностью.

Техническим результатом является повышение точности прогнозирования развития ГНД за счет учета дополнительных патогенетических факторов риска.

Предлагаемый способ прогнозирования риска развития ГНД осуществляется следующим образом. У пациента с подозрением на данное заболевание определяют показатели ОКТ кГКС: средняя толщина комплекса ГКС в нижнем секторе, уровень фокальных потерь; ОКТА-параметры макулярной области сетчатки: показатели сосудистой плотности в области Fovea и Parafovea, в нижней гемисфере и носовом секторе макулы поверхностного сосудистого сплетения, толщину сетчатки в Fovea, нижней гемисфере и нижнем секторе макулы.

После этого полученные данные подставляют в математическую модель:

RFNTG = (-0.552)*GCCINF + 6.376*FLV - 0.258* SFOVEA - 0.121*SPARAFOVEA - 0.502*TINFHEMI - 0.213*TLNF - 1.236*SLNFHEMI - 0.223*SNASAL - 0.229*TFOVEA + 255.36,

где:

RFNTG - коэффициент риска развития ГНД;

GCCINF - ОКТ-показатель комплекса ГКС Inferior GCC - средняя толщина комплекса ГКС в нижнем секторе, мкм;

FLV - ОКТ-показатель комплекса ГКС - уровень фокальных потерь ГКС, %;

SFOVEA - ОКТА-показатель сосудистой плотности в области Fovea поверхностного сосудистого сплетения, %;

SPARAFOVEA - ОКТА-показатель сосудистой плотности в области Parafovea поверхностного сосудистого сплетения, %;

TINFHEMI - ОКТА-показатель толщины сетчатки в нижней гемисфере макулы, мкм;

TINF - ОКТА-показатель толщины сетчатки в нижнем секторе макулы, мкм; SINFHEMI - ОКТА-показатель сосудистой плотности в нижней гемисфере макулы поверхностного сосудистого сплетения, %;

SNASAL - ОКТА-показатель сосудистой плотности в носовом секторе макулы поверхностного сосудистого сплетения, %;

TFOVEA - ОКТА-показатель толщины Fovea, мкм;

255.36 - математическая константа.

При значении RFNTG -158,0 и более прогнозируют развитие глаукомы низкого давления.

Изобретение иллюстрируется фигурой, на которой представлена логит-модель регрессионного анализа с указанием значимых факторов риска развития ГНД.

С целью разработки модели прогнозирования риска развития ГНД нами были проанализированы данные 63 пациентов с ГНД начальной и развитой стадиями в возрасте от 45 до 65 (в среднем 55±2,7) лет. Из них 43 (68,2%) женщин и 20 (31,7%) мужчин. Критерием включения в исследование явился диагноз «Первичная открытоугольная глаукома с низким давлением» (Н40.1), установленный на основании клинических, лабораторно-инструментальных методов исследования в соответствии с современными диагностическими критериями (Федеральные клинические рекомендации по офтальмологии, утвержденные Минздравом России, 2017 г.). В группу контроля вошли 50 лиц без глаукомы, сопоставимые с пациентами ГНД по полу и возрасту.

При разработке модели, наряду с традиционными клиническими методами диагностики глаукомы (визометрией, офтальмоскопией), использовали бесконтактную тонометрию (Nidek, Япония). ОКТ диска зрительного нерва (Optovue Avanti RTVue XR, США) осуществляли в стандартном режиме с анализом толщины комплекса ганглиозных клеток сетчатки макулярной области. Дополнительно с помощью ОКТА в режиме Angio Retina с размером сканирования 3x3 мм определяли показатели сосудистой плотности макулы на уровне поверхностного сосудистого сплетения и толщину сетчатки по секторам.

Регрессионный анализ проведен методом бинарной регрессии с дихотомическим выводом (болен/здоров), в котором был использован принцип обратной селекции: в регрессионное уравнение в расчет были включены все переменные, а в последующем в обратном порядке осуществлено исключение малозначимых переменных.

Были рассчитаны бинарные регрессии (logit, probit, extreme-value), где в качестве бинарной результативной переменной использовали диагноз ПОУГ: «наличие/отсутствие заболевания» (таблица). На основе минимума значений информационных критериев Акайке, Шварца, Хана-Квина была проведена селекция рассчитанных моделей. Относительное качество модели определялось минимальным значением информационных критериев: Акайке, Шварца и Критерий Ханна-Куина (Akaike, Shwarz, H-Q).

В результате статистического анализа была получена логит-модель, которая наиболее точно представляет имеющуюся регрессию. Было выявлено, что достоверно ассоциировались с заболеванием следующие показатели (по убыванию): ОКТ-показатель кГКС ГКС Inferior GCC - средняя толщина комплекса ГКС в нижнем секторе/GCCINF, ОКТ-показатель кГКС FEV - уровень фокальных потерь кГКС/FLV, ОКТА-показатель сосудистой плотности в области Fovea поверхностного сосудистого сплетения/SFOVEA, ОКТА-показатель сосудистой плотности в области Parafovea поверхностного сосудистого сплетения/SPARAFOVEA, ОКТА-показатель толщины сетчатки в нижней гемисфере макулы/TINFHEMt, ОКТА-показатель толщины сетчатки в нижнем секторе макулы/TINF, ОКТА-показатель сосудистой плотности в нижней гемисфере макулы поверхностного сосудистого сплетения/SINFHEMI, ОКТА-показатель сосудистой плотности в носовом секторе макулы поверхностного сосудистого сплетения/SNASAL, ОКТА-показатель толщины Fovea/TFOVEA.

Итоговая объясняющая способность регрессионной модели составила R-square 0,882. Ссылаясь на данный показатель качества подгонки (КД Мак Фаддена), можно сделать вывод о том, что уравнение регрессии объясняет 88,2% вариации зависимой переменной «наличие ГНД» на основе выявления индивидуальных показателей пациентов.

Соответствие представленной модели реальным данным проверено с помощью теста Хосмера-Лемешова. В результате проведения теста была получена точечная оценка интересующих нас параметров, вычислены их интервальные оценки.

Таким образом, оцененную линейную регрессионную логит-модель можно представить, как:

RFNTG = (-0.552)*GCCINF + 6.376*FFV - 0.258* SFOVEA - 0.121*SPARAFOVEA - 0.502*TINFHEMI - 0.213*TINF - 1.236*SINFHEMI - 0.223*SNASAL - 0.229*TFOVEA + 255.36

По указанной формуле можно произвести расчет риска развития ГНД у пациентов с подозрением на заболевание. Для этого в формулу подставляются численные значения: средняя толщина комплекса ГКС в нижнем секторе (μm), уровень фокальных потерь кГКС (%), показатель сосудистой плотности в области Fovea поверхностного сосудистого сплетения (%), показатель сосудистой плотности в области Parafovea поверхностного сосудистого сплетения (%), толщина сетчатки в нижней гемисфере макулы (мкм), толщина сетчатки в нижнем секторе макулы (мкм), показатель сосудистой плотности в носовом секторе макулы поверхностного сосудистого сплетения (%), показатель толщины Fovea (мкм). При значении RFNTG -158,0 и более прогнозируют развитие глаукомы низкого давления.

Чувствительность модели - 93,75; специфичность - 97,96. Следовательно, модель пригодна для широкой эксплуатации.

Сущность изобретения поясняется следующими клиническими примерами. Пример 1. Пациентка 55 лет направлена офтальмологом из поликлиники по месту жительства для исключения глаукомы низкого давления. Активных жалоб не предъявляла. Наследственность по глаукоме не отягощена. Сопутствующие хронические заболевания отрицает. При осмотре: острота зрения на оба глаза 1,0. Уровень ВГД при бесконтактной тонометрии 18/18 мм рт.ст. УПК открыт. Офтальмоскопически правый глаз: ДЗН бледноват, границы четкие, расширение физиологической экскавации. По данным ОКТА показатели сосудистой плотности поверхностного сосудистого сплетения в Fovea 8,7%, в Parafovea - 52,9%), в нижней гемисфере - 48,5%, в носовом сектор - 52,8%. Толщина сетчатки в нижней гемисфере 286 мкм, в нижнем секторе макулы - 296 мкм, в Fovea - 252 мкм. По данным ОКТ толщина кГКС в нижнем секторе - 92 мкм, уровень фокальных потерь - 4,3%.

Был выставлен диагноз «Подозрение на глаукому низкого давления правого глаза» и рассчитан интегральный коэффициент риска развития ГНД:

RFNTG OD=(-0.552)*92+6.376*4,3 - 0.258*8,7 - 0.121*52,9 - 0.502*286 -0.213*296 - 1.236*48,5 - 0.223*52,8 - 0.229*252+255.36=-112,7.

Полученные интегральные коэффициенты позволяют прогнозировать высокий риск развития ГНД. Пациенту было предложение обследование в динамике. При контрольном осмотре наблюдалось прогрессирование нарушений гемодинамических и морфометрических показателей. Несмотря на уровень ВГД 15 мм рт.ст., показатели сосудистой плотности поверхностного сосудистого сплетения в Fovea составили 7,6%), в Parafovea - 51,8%, в нижней гемисфере - 48,0%, в носовом сектор - 50,8%). Толщина сетчатки в нижней гемисфере 280 мкм, в нижнем секторе макулы - 291 мкм, в Fovea - 249 мкм. По данным ОКТ толщина кГКС в нижнем секторе - 89 мкм, уровень фокальных потерь - 5,1%. Выставлен диагноз «Первичная открытоугольная глаукома с низким давлением» правого глаза. Назначено местное гипотензивное лечение.

Пример 2. Пациентка 50 лет направлена офтальмологом из поликлиники по месту жительства для исключения глаукомы низкого давления. Активных жалоб не предъявляла. Наследственность по глаукоме не отягощена. Сопутствующие хронические заболевания отрицает. При осмотре: острота зрения на оба глаза 1,0. Уровень ВГД при бесконтактной тонометрии 16/17 мм рт.ст. УПК открыт. По данным ОКТА показатели сосудистой плотности поверхностного сосудистого сплетения в Fovea для правого глаза составила 17,9%, в Parafovea - 51,8%, в нижней гемисфере - 48,9%, в носовом сектор - 54,8%. Толщина сетчатки в нижней гемисфере 306 мкм, в нижнем секторе макулы - 319 мкм, в Fovea - 256 мкм. По данным ОКТ толщина кГКС в нижнем секторе - 97 мкм, уровень фокальных потерь - 0,55%

Был выставлен диагноз «Подозрение на глаукому низкого давления правого глаза» и рассчитан интегральный коэффициент риска развития ГНД:

RFNTG OD = (-0.552)*97+6.376*0,55 - 0.258*17,9 - 0.121*51,8 - 0.502*306 - 0.213*319 - 1.236*48,9 - 0.223*54,8 - 0.229*256 + 255.36=-158,407

Полученные интегральные коэффициенты позволяют прогнозировать низкий риск развития ГНД. Пациенту было предложение обследование в динамике. При обследовании через 6 месяцев не было выявлено значительного ухудшения гемодинамических и морфометрических показателей, уровень ВГД составил 18/18 мм рт.ст.

Пример 3. Пациентка 56 лет направлена офтальмологом из поликлиники по месту жительства для исключения глаукомы низкого давления. Активных жалоб не предъявляла. У мамы - гипертензивная форма первичной открытоугольной глаукомы. Состоит на учете у невролога с диагнозом «Вегето-сосудистая дистония». При осмотре: острота зрения на оба глаза 1,0. Уровень ВГД при бесконтактной тонометрии 15 мм рт.ст. УПК открыт. Офтальмоскопически левый глаз: ДЗН бледноват, границы четкие, расширение физиологической экскавации. По данным ОКТА показатели сосудистой плотности поверхностного сосудистого сплетения в Fovea 17,85%, в Parafovea - 51,70%, в нижней гемисфере - 48,8%, в носовом сектор - 54,5%. Толщина сетчатки в нижней гемисфере 306 мкм, в нижнем секторе макулы - 319 мкм, в Fovea - 256 мкм. По данным ОКТ толщина кГКС в нижнем секторе - 97 мкм, уровень фокальных потерь - 0,58%

Был выставлен диагноз «Подозрение на глаукому низкого давления левого глаза» и рассчитан интегральный коэффициент риска развития ГНД:

RFNTG OS=(-0.552)*97 + 6.376*0,58 - 0.258*17,85 - 0.121*51,70 - 0.502*306 - 0.213*319 - 1.236*48,8 - 0.223*54,5 - 0.229*256+255.36=-158,0.

Полученные интегральные коэффициенты позволяют прогнозировать высокий риск развития ГНД. Пациентке было предложение обследование в динамике. При контрольном осмотре наблюдалось прогрессирование нарушений гемодинамических и морфометрических показателей левого глаза. Несмотря на уровень ВГД 14 мм рт.ст., показатели сосудистой плотности поверхностного сосудистого сплетения в Fovea составили 16,9%, в Parafovea - 50,4%, в нижней гемисфере - 48,1%, в носовом сектор - 53,4%. Толщина сетчатки в нижней гемисфере 305 мкм, в нижнем секторе макулы - 315 мкм, в Fovea - 251 мкм. По данным ОКТ толщина кГКС в нижнем секторе - 92 мкм, уровень фокальных потерь - 0,63%. Выставлен диагноз «Первичная открытоугольная глаукома с низким давлением» левого глаза. Назначено местное гипотензивное лечение.

Изобретение относится к медицине, а именно офтальмологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития глаукомы низкого давления (ГНД). У пациента определяют показатели оптической когерентной томографии с ангиографией макулярной области сетчатки: показатели сосудистой плотности в области Fovea и Parafovea, в нижней гемисфере и носовом секторе макулы поверхностного сосудистого сплетения, толщина сетчатки в Fovea, нижней гемисфере и нижнем секторе макулы; показатели оптической когерентной томографии: средняя толщина комплекса ганглиозных клеток сетчатки в нижнем секторе, уровень фокальных потерь. Вычисляют коэффициент риска развития ГНД. При значении коэффициента риска развития ГНД -158.0 и более прогнозируют высокий риск развития ГНД. Способ обеспечивает повышение точности прогноза за счет учета дополнительных патогенетических факторов риска. 1 ил., 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования риска развития глаукомы низкого давления (ГНД) по данным оптической когерентной томографии с ангиографией (ОКТА), включающий определение сосудистой плотности в Parafovea, отличающийся тем, что дополнительно определяют показатели сосудистой плотности в области Fovea, в нижней гемисфере и носовом секторе макулы поверхностного сосудистого сплетения, толщину сетчатки в Fovea, нижней гемисфере и нижнем секторе макулы, показатели оптической когерентной томографии: средняя толщина комплекса ганглиозных клеток сетчатки в нижнем секторе, уровень фокальных потерь, а риск развития заболевания вычисляют по формуле:

RFNTG=(-0.552)*GCCINF+6.376*FLV-0.258*SFOVEA-0.121*SPARAFOVEA-0.502*TINFHEMI-0.213*TINF-1.236*SINFHEMI-0.223*SNASAL-0.229*TFOVEA+255.36,

где RFNTG – коэффициент риска развития ГНД;

GCCINF – ОКТ-показатель комплекса ГКС Inferior GCC – средняя толщина комплекса ГКС в нижнем секторе, мкм;

FLV – ОКТ-показатель комплекса ГКС – уровень фокальных потерь ГКС, %;

SFOVEA – ОКТА-показатель сосудистой плотности в области Fovea поверхностного сосудистого сплетения, %;

SPARAFOVEA – ОКТА-показатель сосудистой плотности в области Parafovea поверхностного сосудистого сплетения, %;

TINFHEMI – ОКТА-показатель толщины сетчатки в нижней гемисфере макулы, мкм;

TINF – ОКТА-показатель толщины сетчатки в нижнем секторе макулы, мкм;

SINFHEMI – ОКТА-показатель сосудистой плотности в нижней гемисфере макулы поверхностного сосудистого сплетения, %;

SNASAL – ОКТА-показатель сосудистой плотности в носовом секторе макулы поверхностного сосудистого сплетения, %;

TFOVEA – ОКТА-показатель толщины Fovea, мкм;

255.36 – математическая константа,

и при значении RFNTG -158,0 и более прогнозируют развитие глаукомы низкого давления.