ЗАМЕЩЕННОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ КОНДЕНСИРОВАННОЕ ЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2024 года по МПК C07D403/04 C07D471/00 A61K31/495 A61P35/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к медицинской области техники и, в частности, к замещенному гетероциклическому конденсированному циклическому соединению, его применению в качестве селективного ингибитора мутаций гена KRAS и полученной на его основе фармацевтической композиции.

Уровень техники

Рак легкого представляет собой рак с самой высокой частотой возникновения по всему миру. По частоте возникновения рак легкого в Китае занимает первое место среди всех видов рака. Рак легкого также является раком с самой высокой частотой возникновения и смертностью в Китае. Согласно данным, опубликованным Американским онкологическим обществом в 2016 году, приблизительно 1,8 миллиона людей в мире страдали раком легкого, из которых приблизительно 80% случаев рака легкого относились к немелкоклеточному раку легкого (NSCLC).

RAS относится к группе близкородственных мономерных глобулярных белков (с молекулярной массой 21 кДа), содержащих 188-189 аминокислот и связывающихся с гуанозиндифосфатом (GDP) или гуанозинтрифосфатом (GTP). Представители подсемейства RAS включают HRAS, KRAS и NRAS. RAS выполняет роль молекулярного переключателя. В случае, если RAS содержит связанный GDP, он находится в покоящемся или закрытом положении и является "неактивным". В случае, когда клетки подвергаются воздействию некоторых соматотропных раздражающих веществ, способствующих росту, RAS индуцируется так, что связывающийся с ним GDP превращается в GTP. При связывании с GTP RAS становится "включенным" и способным взаимодействовать с другими нижележащими белками-мишенями и активировать их. Белки RAS характеризуются крайне низкой присущей им способностью гидролизовать GTP до GDP (которая позволяет им пребывать в "выключенном" состоянии). Соответственно, для выключения белка RAS необходим внешний белок, а именно белок, активирующий ОТРазу (GAP). Взаимодействие между GAP и RAS значительно ускоряет превращение GTP в GDP. Любая мутация в RAS будет влиять на взаимодействие между RAS и GAP и на способность к превращению GTP в GDP. Такая мутация будет приводить к продолжительному времени активации белка, что приводит к продолжительной передаче сигнала в клетках и, следовательно, к непрерывному росту и делению клеток. Поскольку передача сигнала вызывает рост и деление клеток, чрезмерно активированная передача сигнала посредством RAS может в конечном счете привести к развитию рака. Было подтверждено, что мутации в генах RAS были вовлечены в приблизительно 32% случаев рака легкого. Любой из трех основных подтипов генов RAS (HRAS, NRAS или KRAS) может привести к онкогенезу в организме человека. Также сообщалось, что среди генов RAS мутации наиболее часто происходили в гене KRAS, и мутации KRAS были выявлены в 25-30% опухолей. Для сравнения, показатели канцерогенных мутаций, происходящих у представителей семейства NRAS и HRAS, были намного ниже (составляли 8% и 3% соответственно). Наиболее распространенные мутации KRAS были обнаружены по остаткам G12 и G13 и остатку Q61 в Р-петле. Мутация G12C (замена глицина в положении 12 на цистеин) является частой мутацией в гене KRAS. Данная мутация была обнаружена в приблизительно 43% случаев рака легкого и в почти 100% случаев MYH-ассоциированного полипоза (синдрома семейного рака толстой кишки) из приблизительно 13% случаев рака. Следовательно, необходимо разработать ингибиторы для селективного ингибирования мутаций KRAS. Для снижения ингибирующей активности в отношении KRAS дикого типа с улучшением при этом ингибирующей активности в отношении мутаций KRAS существенную значимость имеет разработка новых селективных ингибиторов мутантных форм RAS, которые обладают более высокой активностью, лучшей селективностью и более низкой токсичностью.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении предусмотрено замещенное гетероциклическое конденсированное циклическое соединение, имеющее новую структуру, которое применяется в качестве селективного ингибитора мутаций KRAS и имеет преимущества в виде высокой активности, высокой селективности, слабых токсичных и побочных эффектов и т.д.

В одном аспекте в настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, сольват или пролекарство:

где:

Z представляет собой N-C(O)-CR₃=CR₁R₂ или N-C(O)-C≡CR₄;

каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой водород, галоген, циано, NR^aR^b, -С_1-3алкил, галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-3алкокси, -C_1-3алкил-NR^aR^b, -С_1-3алкил-3-6-членный гетероциклоалкил или -С_1-3алкил-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, где 3-6-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;

R₃ представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил или -С_1-3алкокси;

R₄ представляет собой водород, галогенированный С_1-3алкил, -C_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано или -С_1-3алкил-С_1-3алкокси;

R₁₁ и R₁₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси;

R₂₁ и R₂₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -C_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси;

R₃₁ и R₃₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси;

R₄₁ представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный C_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси;

в случае, если пунктирная линия в представляет собой одинарную связь, Р представляет собой О, NH или NR^m; R^m представляет собой -С_1-6алкил, -галогенированный С_1-6алкил, -С_1-6алкилгидроксил, -С_1-6алкилциано, -С_1-6алкил-С_1-6алкокси, -C_1-6алкил-галогенированный С_1-6алкокси, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкил или -C_1-6алкил-3-6-членный гетероциклоалкил; R₄₂ представляет собой -(С=O)-, -С_1-3алкил-, -С_1-3алкил(гидрокси)-, -С_1-3алкил(циано)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкил)-, -C_1-3алкил(галогенированный С_1-6алкил)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкилгидрокси)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкилциано)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкокси)- или -С_1-3алкил(галогенированный С_1-6алкокси)-;

или в случае, если пунктирная линия в отсутствует, Р представляет собой водород, галоген; R₄₂ представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный C_1-6алкокси;

в случае, если Y₁ представляет собой С, X₁ представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, амино, нитро, -замещенный или незамещенный С_1-6алкил, -замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -О-замещенный или незамещенный С_1-6алкил, -О-замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -О-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -NH-замещенный или незамещенный С_1-6алкил, -N(замещенный или незамещенный С_1-6алкил)₂, -NH-замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -NH-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -NH(С=O)-замещенный или незамещенный С_1-6алкил, -NH(С=O)-С_3-6циклоалкил, -NH(SO₂)-замещенный или незамещенный С_1-6алкил, -NH(SO₂)-замещенный или незамещенный C_3-6циклоалкил, -SO₂-замещенный или незамещенный С_1-6алкил, -SO₂-замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -(C=O)-NR^jR^k-, -(С=O)-O-замещенный или незамещенный С_1-6алкил или -(С=O)-O-замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, где каждый из R^j и R^k независимо представляет собой водород или C_1-3алкил; или R^j и R^k вместе со смежным с ними атомом азота образуют замещенный или незамещенный 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил; 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил имеет от 3 до 6 атомов кольца, и один из атомов кольца представляет собой атом азота, при этом 0, 1 или 2 атома кольца из остальных атомов кольца необязательно представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S; "замещенный" означает, что каждый из 1, 2, 3 или 4 атомов водорода в группе независимо замещен заместителем из группы S;

или в случае, если Y₁ представляет собой N, Х₁ отсутствует;

заместитель из группы S выбран из гидроксила, галогена, нитро, оксо, -С_1-6алкила, -галогенированного С_1-6алкила, гидроксилзамещенного С_1-6алкила, бензила, -(СН₂)_u-циано, -(СН₂)_u-С_1-6алкокси, -(СН₂)_u-галогенированного С_1-6алкокси, -(CH₂)_u-галогенированного С_1-6алкила, -(СН₂)_u-3-6-членного гетероциклоалкила, -(СН₂)_u-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(СН₂)_u-С_3-8циклоалкила, -(CH₂)_u-O-(CH₂)_u-С_3-8циклоалкила, -(СН₂)_u-O-(СН₂)_v-С_1-6алкокси, -(CH₂)_u-O-(CH₂)_vOH, -(CH₂)_u-SO₂C_1-6алкила, -(CH₂)_u-NR_a0R_b0, -(CH₂)_u-C(O)NR_a0R_b0, -(СН₂)_u-С(O)С_1-6алкила, -C(O)OC_1-6алкила, NR_a0C(O)-(CH₂)_u-NR_a0R_b0, NR_a0C(O)-(CH₂)_uOH и NR_a0C(O)-галогенированного С_1-6алкила, где каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила или 5- или 6-членного моноциклического гетероарила независимо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила и 5-или 6-членного моноциклического гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, циано, -С_1-3алкила, -С_1-3алкокси и С_3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из R_a0 и R_b0 независимо представляет собой водород или С_1-3алкил;

E₁ представляет собой N или CR₅, где R₅ представляет собой водород, галоген, циано, -С_1-6алкил, -С_1-6алкокси, -галогенированный С_1-6алкил, -галогенированный C_1-6алкокси, -С_3-6циклоалкил, -NR^hRⁱ, -С_1-4алкилгидроксил, -С_1-4алкилциано, -С_1-4алкил-С_1-6алкокси, -С_1-4алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-4алкил-галогенированный C_1-6алкокси;

Е₂ представляет собой N или CR₆, где R₆ представляет собой водород, галоген, циано, -С_1-6алкил, -С_1-6алкокси, -галогенированный С_1-6алкил, -галогенированный C_1-6алкокси, -С_3-6циклоалкил, -NR^hRⁱ, -С_1-4алкилгидроксил, -С_1-4алкилциано, -С_1-4алкил-С_1-6алкокси, -С_1-4алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-4алкил-галогенированный C_1-6алкокси,

при условии, что Y₁, E₁ и Е₂ одновременно не представляют собой N;

Ar представляет собой C_6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; 8-10-членный бициклический гетероарил имеет 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, в качестве атомов кольца; и С_6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из R_s1;

или

Ar имеет структуру формулы (В):

где кольцо В1 представляет собой бензольное кольцо или 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо; кольцо В2 представляет собой конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо или конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, где 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо или конденсированное 5-или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;

(R_s1)_p представляет ситуацию, в которой атомы водорода в кольце В1 замещены р группами R_s1, при этом р равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый R_s1 является идентичным либо отличающимся;

(R_s2)_q представляет ситуацию, в которой атомы водорода в кольце В2 замещены q группами R_s2, при этом q равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый R_s2 является идентичным либо отличающимся;

каждый из R_s1 и R_s2 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, гидроксил, -С_1-6алкил, -С_1-6алкокси, -галогенированный С_1-6алкил, -галогенированный С_1-6алкокси, -С_3-6циклоалкил, -NR^cR^d, -C(O)NR^eR^f, -SO₂C_1-3алкил, -SO₂-галогенированный С_1-3алкил, -SO₂NR^eR^f, -С_1-4алкилгидроксил, -С_1-4алкилциано, -С_1-4алкил-С_1-6алкокси, -С_1-4алкил-галогенированный С_1-6алкил, -С_1-4алкил-галогенированный С_1-6алкокси, -С_1-4алкил-3-6-членный гетероциклоалкил, -С_1-4алкил-NR^eR^f, -C_1-4алкил-C(O)NR^eR^f, -С_1-4алкил-SO₂C_1-3алкил или С_2-4алкинил, где 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;

R₀ представляет собой -С_1-6алкил, -С_3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, С_6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 7-11-членный спироциклоалкил, -С_1-3алкил-C_6-10арил, -С_1-3алкил-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -NR⁸-C_6-10арил, -О-C_6-10арил, -C_1-3алкил-3-6-членный гетероциклоалкил или -С_1-3алкил-С_3-6циклоалкил, где 3-6-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, C_6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил и 7-11-членный спироциклоалкил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из R_s3; и -С_1-3алкил- является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из С_1-3залкила;

или

R₀ имеет структуру формулы (А-1) или формулы (А-2):

где кольцо А1 представляет собой бензольное кольцо или 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо; кольцо А2 представляет собой конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо или конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, где 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо или конденсированное 5-или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;

(R_s3)_t представляет ситуацию, в которой атом водорода в кольце А1 замещен t группами R_s3, при этом t равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый R_s3 является идентичным либо отличающимся;

(R_s4)_s представляет ситуацию, в которой атом водорода в кольце А2 замещен s группами R_s4, при этом s равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый R_s4 является идентичным либо отличающимся;

каждый из R_s3 и R_s4 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, -С_1-6алкил, -С_1-6алкокси, -галогенированный С_1-6алкил, -галогенированный С_1-6алкокси, -С_3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, -NR^hRⁱ, -C(O)NR^eR^f, -SO₂C_1-3алкил, -SO₂-галогенированный С_1-3алкил, -SO₂NR^eR^f, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкил-С_2-4алкинил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный C_1-6алкил, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-3-6-членный гетероциклоалкил, -С_1-3алкил-C_3-6циклоалкил, -C_1-3алкил-NR^eR^f, -C_1-3алкил-C(O)NR^eR^f, -С_1-3алкил-SO₂C_1-3алкил или С_2-4алкинил, где 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; и каждый из 6алкила, -С_1-6алкокси, -С_1-6алкил-, -С_3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH₃)₂, гидроксила и карбоксила;

каждый из R^a, R^b, R^e, R^f и R^g независимо представляет собой водород или C_1-3алкил; и

каждый из R^c, R^d, R^h и Rⁱ независимо представляет собой водород, -С_1-3алкил, -С(O)С_1-3алкил или -СО₂С_1-3алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I-1) или соединение формулы (I-2):

В формуле I-1 Р представляет собой О, NH или NR^m; R^m представляет собой -С_1-6алкил, -галогенированный С_1-6алкил, -С_1-6алкилгидроксил, -С_1-6алкилциано, -С_1-6алкил-С_1-6алкокси, -С_1-6алкил-галогенированный С_1-6алкокси, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкил или -С_1-6алкил-3-6-членный гетероциклоалкил; R₄₂ представляет собой -(С=O)-, -С_1-3алкил-, -С_1-3алкил(гидрокси)-, -С_1-3алкил(циано)-, -С_1-3алкил(C_1-6алкил)-, -С_1-3алкил(галогенированный С_1-6алкил)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкилгидрокси)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкилциано)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкокси)- или -С_1-3алкил(галогенированный С_1-6алкокси)-; и R₁₁, R₁₂, R₂₁, R₂₂, R₃₁, R₃₂, R₄₁, Z, R₀, Ar, Е₁, E₂, X₁ и Y₁ определены выше.

В формуле I-2 Р представляет собой водород, галоген; R₄₂ представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -C_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -C_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси; и R₁₁, R₁₂, R₂₁, R₂₂, R₃₁, R₃₂, R₄₁, Z, R₀, Ar, E₁, E₂, X₁ и Y₁ определены выше.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы (IA) или его таутомер, цис-транс-изомер, мезомер, рацемер, энантиомер, диастереоизомер, атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство:

где:

Z представляет собой N-C(O)-CR₃=CR₁R₂ или N-C(O)-C≡CR₄;

каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой водород, галоген, циано, NR^aR^b, -С_1-3алкил, галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3залкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-3алкокси, -C_1-3алкил-NR^aR^b, -С_1-3алкил-3-6-членный гетероциклоалкил или -С_1-3алкил-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, где 3-6-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;

R₃ представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил или -С_1-3залкокси;

R₄ представляет собой водород, галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано или -С_1-3алкил-С_1-3алкокси;

R₁₁ и R₁₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси;

R₂₁ и R₂₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -C_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси;

R₃₁ и R₃₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси;

R₄₁ представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный C_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси;

в случае, если пунктирная линия в представляет собой одинарную связь, Р' представляет собой О, NH или NR^m'; R^m' представляет собой -С_1-6дейтероалкил, -С_1-6алкил, -галогенированный С_1-6алкил, -С_1-6алкилгидроксил, -С_1-6алкилциано, -С_1-6алкил-С_1-6алкокси, -С_1-6алкил-галогенированный С_1-6алкокси, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкил или -С_1-6алкил-3-6-членный гетероциклоалкил; R_42' представляет собой -С_1-3алкил-(С=O)-, -(С=O)-, -С_1-3алкил-, -С_1-3алкил(гидрокси)-, -С_1-3алкил(циано)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкил)-, -С_1-3алкил(галогенированный С_1-6алкил)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкилгидрокси)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкилциано)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкокси)- или -С_1-3алкил(галогенированный С_1-6алкокси)-;

или в случае, если пунктирная линия в отсутствует, Р' представляет собой водород или галоген; R_42' представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси;

в случае, если Y₁ представляет собой С, X₁ представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, амино, нитро, -замещенный или незамещенный С_1-6алкил, -замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -О-замещенный или незамещенный С_1-6алкил, -О-замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -О-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -NH-замещенный или незамещенный С_1-6алкил, -N(замещенный или незамещенный С_1-6алкил)₂, -NH-замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -NH-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -NH(С=O)-замещенный или незамещенный С_1-6алкил, -NH(С=O)-С_3-6циклоалкил, -NH(SO₂)-замещенный или незамещенный С_1-6алкил, -NH(SO₂)-замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -SO₂-замещенный или незамещенный С_1-6алкил, -SO₂-замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -(C=O)-NRⁱR^k-, -(С=O)-O-замещенный или незамещенный С_1-6алкил или -(С=O)-O-замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, где каждый из R^j и R^k независимо представляет собой водород или С_1-3алкил; или R^j и R^k вместе со смежным с ними атомом азота образуют замещенный или незамещенный 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил; 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил имеет от 3 до 6 атомов кольца, и один из атомов кольца представляет собой атом азота, при этом 0, 1 или 2 атома кольца из остальных атомов кольца необязательно представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S; "замещенный" означает, что каждый из 1, 2, 3 или 4 атомов водорода в группе независимо замещен заместителем из группы S;

или в случае, если Y₁ представляет собой N, X₁ отсутствует;

заместитель из группы S выбран из гидроксила, галогена, нитро, оксо, -С_1-6алкила, -галогенированного С_1-6алкила, гидроксилзамещенного С_1-6алкила, бензила, -(СН₂)_u-циано, -(СН₂)_u-С_1-6алкокси, -(СН₂)_u-галогенированного С_1-6алкокси, -(CH₂)_u-галогенированного С_1-6алкила, -(СН₂)_u-3-6-членного гетероциклоалкила, -(СН₂)_u-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(СН₂)_u-С_3-8циклоалкила, -(CH₂)_u-O-(CH₂)_v-С_3-8циклоалкила, -(СН₂)_u-O-(СН₂)_v-С_1-6алкокси, -(CH₂)_u-O-(CH₂)_vOH, -(CH₂)_u-SO₂C_1-6алкила, -(CH₂)_u-NR_a0R_b0, -(CH₂)_u-C(O)NR_a0R_b0, -(СН₂)_u-С(O)С_1-6алкила, -С(O)ОС_1-6алкила, NR_a0C(O)-(CH₂)_u-NR_a0R_b0, NR_a0C(O)-(CH₂)_uOH и NR_a0C(O)-галогенированного С_1-6алкила, где каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила или 5- или 6-членного моноциклического гетероарила независимо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила и 5-или 6-членного моноциклического гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, циано, -С_1-3алкила, -С_1-3алкокси и С_3-6циклоалкила; каждый из и и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из R_a0 и R_b0 независимо представляет собой водород или С_1-3алкил;

E₁' представляет собой N или CR₅', где R₅' представляет собой водород, галоген, циано, -С_1-6алкил, -С_1-6алкокси, -галогенированный С_1-6алкил, -галогенированный C_1-6алкокси, -С_3-6циклоалкил, -O-С_3-6циклоалкил, -NR^hRⁱ, -С_1-4алкилгидроксил, -C_1-4алкилциано, -С_1-4алкил-С_1-6алкокси, -С_1-4алкил-галогенированный С_1-6алкил или -C_1-4алкил-галогенированный С_1-6алкокси;

Е₂' представляет собой N или CR₆', где R₆' представляет собой водород, галоген, циано, -С_1-6алкил, -С_1-6алкокси, -галогенированный С_1-6алкил, -галогенированный C_1-6алкокси, -С_3-6циклоалкил, -O-С_3-6циклоалкил, -NR^hRⁱ, -С_1-4алкилгидроксил, -C_1-4алкилциано, -С_1-4алкил-С_1-6алкокси, -С_1-4алкил-галогенированный С_1-6алкил или -C_1-4алкил-галогенированный С_1-6алкокси,

при условии, что Y₁, E₁' и Е₂' одновременно не представляют собой N;

Ar' представляет собой С_6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил или пиридонил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; 8-10-членный бициклический гетероарил содержит 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, в качестве атомов кольца; и С_6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил и пиридонил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из R_s1;

или Ar' имеет структуру формулы (В):

где кольцо В1 представляет собой бензольное кольцо или 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо; кольцо В2 представляет собой конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо или конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, где 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо или конденсированное 5-или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;

(R_s1)_p представляет ситуацию, в которой атомы водорода в кольце В1 замещены р группами R_s1, при этом р равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый R_s1 является идентичным либо отличающимся;

(R_s2)_q представляет ситуацию, в которой атомы водорода в кольце В2 замещены q группами R_s2, при этом q равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый R_s2 является идентичным либо отличающимся;

каждый из R_s1 и R_s2 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, гидроксил, -С_1-6алкил, -С_1-6алкокси, -галогенированный С_1-6алкил, -галогенированный С_1-6алкокси, -С_3-6циклоалкил, -NR^cR^d, -C(O)NR^eR^f, -SO₂C_1-3алкил, -SO₂-галогенированный С_1-3алкил, -SO₂NR^eR^f, -С_1-4алкилгидроксил, -С_1-4алкилциано, -C_1-4алкил-С_1-6алкокси, -С_1-4алкил-галогенированный С_1-6алкил, -С_1-4алкил-галогенированный С_1-6алкокси, -С_1-4алкил-3-6-членный гетероциклоалкил, -С_1-4алкил-NR^eR^f, -C_1-4алкил-C(O)NR^eR^f, -С_1-4алкил-SO₂C_1-3алкил или С_2-4алкинил, где 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;

R₀' представляет собой -С_1-6алкил, -С_3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, С_6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 7-11-членный спироциклоалкил, -С_1-3алкил-С_6-10арил, -С_1-3алкил-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -NR^g-С_6-10арил, -О-С_6-10арил, -С_1-3алкил-3-6-членный гетероциклоалкил, -С_1-3алкил-C_3-6циклоалкил или пиридонил, где 3-6-членный гетероциклоалкил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, С_6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 7-11-членный спироциклоалкил и пиридонил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из R_s3; и -С_1-3алкил- является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из С_1-3алкила;

или R₀' имеет структуру формулы (А-1) или формулы (А-2):

где кольцо А1 представляет собой бензольное кольцо или 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо; кольцо А2 представляет собой конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо или конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, где 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо или конденсированное 5-или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;

(R_s3)_t представляет ситуацию, в которой атом водорода в кольце А1 замещен t группами R_s3, при этом t равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый R_s3 является идентичным либо отличающимся;

(R_s4)_s представляет ситуацию, в которой атом водорода в кольце А2 замещен s группами R_s4, при этом s равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый R_s4 является идентичным либо отличающимся;

каждый из R_s3 и R_s4 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, -C_1-6алкил, -С_1-6алкокси, -галогенированный С_1-6алкил, -галогенированный С_1-6алкокси, -С_3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, -NR^hRⁱ, -C(O)NR^eR^f, -SO₂C_1-3алкил, -SO₂-галогенированный С_1-3алкил, -SO₂NR^eR^f, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкил-С_2-4алкинил, -C_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный C_1-6алкил, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-3-6-членный гетероциклоалкил, -С_1-3алкил-С_3-6циклоалкил, -C_1-3алкил-NR^eR^f, -C_1-3алкил-C(O)NR^eR^f, -С_1-3алкил-SO₂C_1-3алкил или С_2-4алкинил, где 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; и каждый из C_1-6алкила, -С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-, -С_3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(СН₃)₂, гидроксила и карбоксила;

каждый из R^a, R^b, R^e, R^f и R^g независимо представляет собой водород или C_1-3алкил; и

каждый из R^c, R^d, R^h и Rⁱ независимо представляет собой водород, -С_1-3алкил, -С(O)С_1-3алкил или -СО₂С_1-3алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IA) представляет собой соединение формулы (IB) или соединение формулы (IC):

В формуле IB Р' представляет собой О, NH или NR^m'; R^m' представляет собой -С_1-6дейтероалкил, -С_1-6алкил, -галогенированный С_1-6алкил, -С_1-6алкилгидроксил, -C_1-6алкилциано, -С_1-6алкил-С_1-6алкокси, -С_1-6алкил-галогенированный С_1-6алкокси, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкил или -С_1-6алкил-3-6-членный гетероциклоалкил; R₄₂' представляет собой -С_1-3алкил-(C=O)-, -(С=O)-, -С_1-3алкил-, -С_1-3алкил(гидрокси)-, -С_1-3алкил(циано)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкил)-, -С_1-3алкил(галогенированный С_1-6алкил)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкилгидрокси)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкилциано)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкокси)- или -С_1-3алкил(галогенированный С_1-6алкокси)-; и R₁₁, R₁₂, R₂₁, R₂₂; R₃₁, R₃₂, R₄₁, Z, R₀', Ar', E₁', E₂', X₁ и Y₁ определены выше.

В формуле IC Р' представляет собой водород или галоген; R₄₂' представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси; R₁₁, R₁₂, R₂₁, R₂₂, R₃₁, R₃₂, R₄₁, Z, R₀', Ar', E₁', E₂', X₁ и Y₁ определены выше.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB Р' представляет собой О, NH или NR^m'; R^m' представляет собой -С_1-6дейтероалкил или -C_1-6алкил; и R₄₂' представляет собой -С_1-3алкил-(С=O)-, -(С=O)- или -С_1-3алкил-.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB Р' представляет собой О, NH или NR^m'; R^m' представляет собой -С_1-3дейтероалкил или -С_1-3алкил; R₄₂' представляет собой -С_1-3алкил-(С=О)-, -(С=O)- или -С_1-3алкил-.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB Р' представляет собой О, NH или NR^m'; R^m' представляет собой дейтерометил, дейтероэтил, дейтеро-н-пропил, дейтероизопропил, метил, этил, н-пропил или изопропил; и R₄₂' представляет собой -СН₂-(С=O)-, -СН₂СН₂-(С=O)-, -(С=O)-, -СН₂-, -СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂-.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB Р' представляет собой NH или NR^m'; R^m' представляет собой -С_1-6дейтероалкил или -C_1-6алкил; и R₄₂' представляет собой -С_1-3алкил-(С=O)- или -(С=O)-.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB Р' представляет собой NH или NR^m'; R^m' представляет собой -С_1-3дейтероалкил или -С_1-3алкил; и R₄₂' представляет собой -С_1-3алкил-(С=O)- или -(С=O)-.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB Р' представляет собой NH или NR^m'; R^m' представляет собой дейтерометил или метил; и R₄₂' представляет собой -СН₂-(С=O)-, -СН₂СН₂-(C=O)- или -(С=O)-.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB Р' представляет собой О; и R₄₂' представляет собой -С_1-3алкил-.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB Р' представляет собой О; и R₄₂' представляет собой -СН₂-.

В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IB) представляет собой соединение формулы (IB-1) или соединение формулы (IB-2):

В формуле (IB-1) и формуле (IB-2) R₂₁, R₂₂, R₁₁, R₁₂, R₃₁, R₃₂, R₄₁, R₄₂', Z, P', R₀', Ar', E₁', E₂', X и Y₁ определены выше.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1 Р' представляет собой О, NH или NR^m'; R^m' представляет собой -С_1-6дейтероалкил или -С_1-6алкил; и R₄₂' представляет собой -С_1-3алкил-(С=O)-, -(С=O)- или -С_1-3алкил-.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1 Р' представляет собой NH или NR^m'; R^m' представляет собой -С_1-6дейтероалкил или -C_1-6алкил; и R₄₂' представляет собой -С_1-3алкил-(С=O)- или -(С=O)-.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1 Р' представляет собой NH или NR^m'; R^m' представляет собой -С_1-3дейтероалкил или -C_1-3алкил; и R₄₂' представляет собой -С_1-3алкил-(С=O)- или -(С=O)-.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1 Р' представляет собой NH или NR^m'; R^m' представляет собой дейтерометил или метил; и R₄₂' представляет собой -СН₂-(C=O), -СН₂СН₂-(С=O)- или -(С=O)-.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1 Р' представляет собой О; и R₄₂' представляет собой -С_1-3алкил-.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1 Р' представляет собой О; и R₄₂' представляет собой -СН₂-.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы (IB-1a) или формулы (1В-2а) или его таутомер, цис-транс-изомер, мезомер, рацемер, энантиомер, диастереоизомер, атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство:

где R₁, R₂, R₃, R₂₁, R₂₂, R₁₂, R₁₁, R₃₁, R₃₂, P', R₀', Ar', E₁' и X₁ определены выше.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1a Р' представляет собой NH или NR^m'; и R^m' представляет собой -С_1-6дейтероалкил или -С_1-6алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1a Р' представляет собой NH или NR^m'; и R^m' представляет собой -С_1-3дейтероалкил или -С_1-3алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1a Р' представляет собой NH или NR^m'; и R^m' представляет собой дейтерометил или метил.

В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IB-1а) представляет собой соединение формулы (1В-1аа), соединение формулы (IB-1ab), соединение формулы (IB-1ac) или соединение формулы (IB-1ad):

В формуле (IB-1aa) и формуле (IB-1ab) R₂₁' независимо представляет собой галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -C_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси; и R₁, R₂, R₃, R₁₂, R₁₁, R₃₁, R₃₂, P', R₀', Ar', E₁' и X₁ определены выше.

В формуле (IB-1ac) и формуле (IB-1ad) R₁₂' независимо представляет собой галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси; и R₁, R₂, R₃, R₂₁, R₂₂, R₃₁, R₃₂, P', R₀', Ar', E₁' и X₁ определены выше.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы (IB-1с) или формулы (1В-2с) или его таутомер, цис-транс-изомер, мезомер, рацемер, энантиомер, диастереоизомер, атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство:

где R₁, R₂, R₃, R₂₁, R₂₂, R₁₂, R₁₁, R₃₁, R₃₂, P₀', R₀', Ar', E₁' и X₁ определены выше.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1c Р' представляет собой NH или NR^m'; и R^m' представляет собой -С_1-6дейтероалкил или -C_1-6алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1c Р' представляет собой NH или NR^m'; и R^m' представляет собой -С_1-3дейтероалкил или -С_1-3алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1c Р' представляет собой NH или NR^m'; и R^m' представляет собой дейтерометил или метил.

В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IB-1с) представляет собой соединение формулы (1В-1са), соединение формулы (IB-1cb), соединение формулы (1В-1сс) или соединение формулы (IB-1cd):

В формуле (IB-1ca) и формуле (IB-1cb) R₂₁' независимо представляет собой галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси; и R₁, R₂, R₃, R₁₂, R₁₁, R₃₁, R₃₂, P', R₀', Ar', и X₁ определены выше.

В формуле (IB-1cc) и формуле (IB-1cd) R₁₂' независимо представляет собой галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3залкилгидроксил, -C_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алксил или -C_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси; и R₁, R₂, R₃, R₂₁, R₂₂, R₃₁, R₃₂, P', R₀', Ar', E₁' и X₁ определены выше.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1а, формуле IB-1с, формуле 1В-2а и формуле IB-2c Р' независимо представляет собой NH или NR^m'; и R^m' представляет собой -С_1-6дейтероалкил или -С_1-6алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1а, формуле IB-1с, формуле 1В-2а и формуле IB-2c Р' независимо представляет собой NH или NR^m'; и R^m' представляет собой -С_1-3дейтероалкил или -С_1-3алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1а, формуле IB-1с, формуле 1В-2а и формуле IB-2c Р' независимо представляет собой NH или NR^m'; и R^m' представляет собой дейтерометил, дейтероэтил, дейтеро-н-пропил, дейтероизопропил, метил, этил, н-пропил или изопропил.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы (IB-1b) или формулы (1В-2b) или его таутомер, цис-транс-изомер, мезомер, рацемер, энантиомер, диастереоизомер, атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство:

где R₁, R₂, R₃, R₂₁, R₂₂, R₁₂, R₁₁, R₃₁, R₃₂, P', R₀', Ar', E₁' и X₁ определены выше.

В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IB-1b) представляет собой соединение формулы (IB-1ba), соединение формулы (IB-1bb), соединение формулы (IB-1bc) или соединение формулы (IB-1bd):

В формуле (IB-1ba) и формуле (IB-1bb) R₂₁' независимо представляет собой галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -C_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси; и R₁, R₂, R₃, R₁₂, R₁₁, R₃₁, R₃₂, P', R₀', Ar', E₁' и X₁ определены выше.

В формуле (IB-1bc) и формуле (IB-1bd) R₁₂' независимо представляет собой галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -C_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -C_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси; и R₁, R₂, R₃, R₂₁, R₂₂, R₃₁, R₃₂, P', R₀', Ar', E₁' и X₁ определены выше.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы (IB-1d) или формулы (IB-2d) или его таутомер, цис-транс-изомер, мезомер, рацемер, энантиомер, диастереоизомер, атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство:

где R₁, R₂, R₃, R₂₁, R₂₂, R₁₂, R₁₁, R₃₁, R₃₂, P', R₀', Ar', E₁' и X₁ определены выше.

В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (IB-1d) представляет собой соединение формулы (IB-1da), соединение формулы (IB-1db), соединение формулы (IB-1dc) или соединение формулы (IB-1dd):

В формуле (IB-1da) и формуле (IB-1db) R₂₁' независимо представляет собой галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси; и R₁, R₂, R₃, R₁₂, R₁₁, R₃₁, R₃₂, P', R₀', Ar', E₁' и X₁ определены выше.

В формуле (IB-1dc) и формуле (IB-1dd) R₁₂' независимо представляет собой галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный C_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -C_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алксил или -C_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси; и R₁, R₂, R₃, R₂₁, R₂₂, R₃₁, R₃₂, Р', R₀', Ar', E₁' и X₁ определены выше.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле IB-1b, формуле IB-1d, формуле IB-2b и формуле IB-2d Р' независимо представляет собой О.

В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R₂₁' и R₁₂' независимо представляет собой -С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано или -С_1-3алкил-С_1-6алкокси.

В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R₂₁' и R₁₂' независимо представляет собой -С_1-3алкил, -СН₂-гидроксил, -СН₂-циано или -CH₂-C_1-3алкокси.

В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R₂₁' и R₁₂' независимо представляет собой метил, этил, н-пропил или изопропил.

В варианте осуществления настоящего изобретения X₁ представляет собой водород, галоген, -замещенный или незамещенный С_1-6алкил, -замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил или -О-замещенный или незамещенный С_1-6алкил; и "замещенный" означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.

В варианте осуществления настоящего изобретения X₁ представляет собой водород, галоген, незамещенный С_1-3алкил, незамещенный С_3-6циклоалкил или -О-незамещенный С_1-3алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения X₁ представляет собой водород, фтор, хлор, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси.

В варианте осуществления настоящего изобретения X₁ представляет собой фтор, хлор или циклопропил.

В варианте осуществления настоящего изобретения Y₁ представляет собой С; Е₁' представляет собой N или CR₅'; Е₂' представляет собой CR₆'; и каждый из R₅' и R₆' определен выше.

В варианте осуществления настоящего изобретения Y₁ представляет собой С; Е₁' представляет собой CR₅'; Е₂' представляет собой N; и R₅' определен выше.

В варианте осуществления настоящего изобретения Y₁ представляет собой С; E₁' представляет собой N или CR₅'; Е₂' представляет собой СН; и R₅' определен выше.

В варианте осуществления настоящего изобретения Y₁ представляет собой С; Е₁' представляет собой N или CF; и Е₂' представляет собой СН.

В варианте осуществления настоящего изобретения Ar' представляет собой фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или пиридонил; и фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и пиридонил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, циано, гидроксила, -С_1-6алкила, -С_1-6алкокси, -NR^cR^d, -C_1-4алкил-NR^eR^f, где каждый из R^e и R^f независимо представляет собой водород или С_1-3алкил; и каждый из R^c и R^d независимо представляет собой водород, -С_1-3алкил, -С(O)С_1-3алкил или -CO₂C_1-3алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения Ar' представляет собой фенил или пиридонил; и фенил и пиридонил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из фтора, хлора, брома, циано, гидроксила, -С_1-3алкила, -С_1-3алкокси, -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂, -CH₂-NH₂, -CH₂-NHCH₃ и -CH₂-N(CH₃)₂.

В варианте осуществления настоящего изобретения Ar' представляет собой фенил; при этом фенил замещен одной группой, выбранной из R_s1; R_s1 представляет собой галоген, циано, -С_1-6алкил, -С_1-6алкокси, -галогенированный С_1-6алкил, -галогенированный С_1-6алкокси или -С_3-6циклоалкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения Ar' имеет структуру, выбранную из , где R_s1 и R_s2 определены выше.

В варианте осуществления настоящего изобретения Ar' имеет структуру, выбранную из , где R_s1 представляет собой гидроксил; R_s2 представляет собой галоген, циано, -С_1-6алкил, -С_1-6алкокси, -галогенированный С_1-6алкил, галогенированный С_1-6алкокси или -С_3-6циклоалкил. В варианте осуществления настоящего изобретения R_s1 расположен над плоскостью бензольного кольца.

В варианте осуществления настоящего изобретения Ar' имеет структуру, выбранную из ; где R_s1 представляет собой -С_1-6алкокси; R_s2 представляет собой галоген, циано, -С_1-6алкил, -С_1-6алкокси, -галогенированный С_1-6алкил, -галогенированный С_1-6алкокси или -С_3-6циклоалкил. В варианте осуществления настоящего изобретения R_s1 расположен над плоскостью бензольного кольца.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₀' представляет собой фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или пиридонил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; и фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и пиридонил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из R_s3.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₀' представляет собой фенил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил или пиридонил, которые являются незамещенными, или каждый из которых замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из R_s3.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₀' имеет структуру, выбранную из:

В каждой структуре, показанной выше, R_s3' является идентичным либо отличающимся и независимо выбран из водорода, галогена, циано, гидроксила, -С_1-6алкила, -С_1-6алкокси, -галогенированного С_1-6алкила, -галогенированного С_1-6алкокси, -С_3-6циклоалкила, -NR^hRⁱ, -C(O)NR^eR^f, -С_1-3алкилгидроксила и -C_1-3алкил-NR^eR^f; и -С_3-6циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH₃)₂, гидроксила и карбоксила, где каждый из R^e и R^f независимо представляет собой водород или С_1-3алкил; и каждый из R^h и Rⁱ независимо представляет собой водород, -С_1-3алкил, -С(O)С_1-3алкил или -CO₂C_1-3залкил.

В каждой структуре, показанной выше, R_s3'' является идентичным либо отличающимся и независимо выбран из водорода, галогена, циано, гидроксила, -C_1-6алкила, -С_1-6алкокси, -галогенированного С_1-6алкила, -галогенированного С_1-6алкокси, -С_3-6циклоалкила, -NR^hRⁱ, -C(O)NR^eR^f, -С_1-3алкилгидроксила и -C_1-3алкил-NR^eR^f; и -С_3-6циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH₃)₂, гидроксила и карбоксила, где каждый из R^e и R^f независимо представляет собой водород или С_1-3алкил; каждый из R^h и Rⁱ независимо представляет собой водород, -С_1-3алкил, -С(O)С_1-3алкил или -CO₂C_1-3алкил.

В каждой структуре, показанной выше, R_s3''' является идентичным либо отличающимся и независимо выбран из водорода, -С_1-6алкила, -галогенированного-С_1-6алкила, -С_3-6циклоалкила, -C_1-3алкил-C(O)NR^eR^f, -C(O)NR^eR^f, -С_1-4алкилгидроксила и -C_1-4алкил-NR^eR^f; и -С_3-6циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH₃)₂, гидроксила и карбоксила, где каждый из R^e и R^f независимо представляет собой водород или С_1-3алкил.

В каждой структуре, показанной выше, R_s3 является идентичным либо отличающимся и независимо выбран из галогена, циано, гидроксила, -С_1-6алкила, -С_1-6алкокси, -галогенированного С_1-6алкила, -галогенированного С_1-6алкокси, -С_3-6циклоалкила, 3-6-членного гетероциклоалкила, -NR^hRⁱ, -C(O)NR^eR^f, -SO₂C_1-3алкила, -SO₂-галогенированного С_1-3алкила, -SO₂NR^eR^f, -С_1-3алкилгидроксила, -С_1-3алкил-С_2-4алкинила, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированного C_1-6алкила, -С_1-3алкил-галогенированного С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-3-6-членного гетероциклоалкила, -С_1-3залкил-C_3-6циклоалкила, -C_1-3алкил-NR^eR^f, -С_1-3алкил-C(O)NR^eR^f, -С_1-3алкил-SO₂C_1-3алкила или С_2-4алкинила, где 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; и каждый из С_1-6алкила, -С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-, -С_3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH₃)₂, гидроксила и карбоксила, где каждый из R^h и Rⁱ независимо представляет собой водород, -С_1-3алкил, -С(O)С_1-3алкил или -СО₂С_1-3алкил; и каждый из R^e и R^f независимо представляет собой водород или С_1-3алкил.

В каждой структуре, показанной выше, n является идентичным либо отличающимся и независимо равняется 0, 1, 2 или 3.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₀' представляет собой ; R_s3' представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, -С_1-6алкил, -С_1-6алкокси, -галогенированный С_1-6алкил, -галогенированный С_1-6алкокси, -С_3-6циклоалкил, -NR^hRⁱ, -C(O)NR^eR^f, -С_1-3алкилгидроксил и -C_1-3алкил-NR^eR^f; и -С_3-6циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH₃)₂, гидроксила и карбоксила, где каждый из R^e и R^f независимо представляет собой водород или С_1-3алкил; каждый из R^h и Rⁱ независимо представляет собой водород, -С_1-3алкил, -С(O)С_1-3алкил или -CO₂C_1-3алкил; R_s3'' представляет собой изопропил; и n равняется 0. В варианте осуществления настоящего изобретения R_s3'' расположен под плоскостью бензольного кольца.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₀' имеет структуру, выбранную из ; R_s3' представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, -С_1-6алкил, -С_1-6алкокси, -галогенированный С_1-6алкил, -галогенированный С_1-6алкокси, -С_3-6циклоалкил, -NR^hRⁱ, -C(O)NR^eR^f, -С_1-3алкил гидроксил и -С_1-3алкил-NR^eR^f; и -С_3-6циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH₃)₂, гидроксила и карбоксила, где каждый из R^e и R^f независимо представляет собой водород или С_1-3алкил; каждый из R^h и Rⁱ независимо представляет собой водород, -С_1-3алкил, -С(O)С_1-3алкил или -С(О)С_1-3алкил; R_s3'' представляет собой изопропил; R_s3 представляет собой -С_1-6алкил; и n равняется 0 или 1. В варианте осуществления R_s3'' расположен под плоскостью пиридинового кольца.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₀' имеет структуру, выбранную из ; R_s3' представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, -С_1-6алкил, -С_1-6алкокси, -галогенированный С_1-6алкил, -галогенированный С_1-6алкокси, -С_3-6циклоалкил, -NR^hRⁱ, -C(O)NR^eR^f, -С_1-3алкилгидроксил и -С_1-3алкил-NR^eR^f; и -С_3-6циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH₃)₂, гидроксила и карбоксила, где каждый из R^e и R^f независимо представляет собой водород или С_1-3алкил; каждый из R^h и Rⁱ независимо представляет собой водород, -С_1-3алкил, -С(O)С_1-3алкил или -CO₂C_1-3алкил; R_s3'' представляет собой изопропил; и n равняется 0. В варианте осуществления R_s3'' расположен под плоскостью пиримидинового кольца.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₀' имеет структуру, выбранную из ; R_s3' представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, -С_1-6алкил, -С_1-6алкокси, -галогенированный С_1-6алкил, -галогенированный С_1-6алкокси, -С_3-6циклоалкил, -NR^hRⁱ, -C(O)NR^eR^f, -С_1-3алкилгидроксил и -С_1-3алкил-NR^eR^f; и -С_3-6циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH₃)₂, гидроксила и карбоксила, где каждый из R^e и R^f независимо представляет собой водород или С_1-3алкил; каждый из R^h и Rⁱ независимо представляет собой водород, -С_1-3алкил, -С(O)С_1-3алкил или -CO₂C_1-3алкил; R_s3''' представляет собой изопропил; и n равняется 0. В варианте осуществления R_s3''' расположен под плоскостью пиразольного кольца.

В варианте осуществления настоящего изобретения Ro' имеет структуру, выбранную из ; R_s3' представляет собой изопропил; и n равняется 0. В варианте осуществления R_s3' расположен под плоскостью пиразинового кольца.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₀' имеет структуру, выбранную из ; R_s3' представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, -С_1-6алкил, -С_1-6алкокси, -галогенированный С_1-6алкил, -галогенированный C_1-6алкокси, -С_3-6циклоалкил, -NR^hRⁱ, -C(O)NR^eR^f, -С_1-3алкилгидроксил и -С_1-3алкил-NR^eR^f; и -С_3-6циклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH₃)₂, гидроксила и карбоксила, где каждый из R^e и R^f независимо представляет собой водород или С_1-3алкил; каждый из R^h и Rⁱ независимо представляет собой водород, -С_1-3алкил, -С(O)С_1-3алкил или -CO₂C_1-3алкил; R_s3'' представляет собой изопропил; и R_s3''' представляет собой -С_1-6алкил. В варианте осуществления R_s3'' расположен под плоскостью пиразольного кольца.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₀' имеет структуру, выбранную из:

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемые соль, стереоизомер, сольват или пролекарство:

где:

Z представляет собой N-C(O)-CR₃=CR₁R₂ или N

каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой водород, галоген, пиано, NR^aR^b, -С_1-3алкил, галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3залкил-С_1-3залкокси, -С_1-3алкил-NR^aR^b, -С_1-3алкил-3-6-членный гетероциклоалкил или -С_1-3алкил-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, где 3-6-членный гетероциклоалкил или 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;

R₃ представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил или -С_1-3алкокси;

R₄ представляет собой водород, галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано или -С_1-3алкил-С_1-3алкокси;

R₁₁ и R₁₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси;

R₂₁ и R₂₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси;

R₃₁ и R₃₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси;

R₄₁ представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси;

Р представляет собой О, NH или NR^m; R^m представляет собой -С_1-6алкил, -галогенированный С_1-6алкил, -С_1-6алкилгидроксил, -С_1-6алкилциано, -С_1-6алкил-С_1-6алкокси, -С_1-6алкил-галогенированный С_1-6алкокси, -С_1-6алкил-С_3-6циклоалкил или -С_1-6алкил-3-6-членный гетероциклоалкил;

R₄₂ представляет собой -(С=O)-, -С_1-3алкил, -С_1-3алкил(гидрокси)-, -С_1-3алкил(циано)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкил), -С_1-3алкил(галогенированный С_1-3алкил)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкилгидрокси)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкилциано)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкокси)- или -С_1-3алкил(галогенированный С_1-6алкокси)-;

Х₂ и Y₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-6алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкил или -С_1-3алкил-галогенированный С_1-6алкокси;

или Х₂ и Y₂ вместе со смежным с ними атомом углерода образуют замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил; 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; "замещенный" означает, что каждый из 1, 2, 3 или 4 атомов водорода в группе независимо замещен заместителем из группы S;

Е₃ представляет собой N или C-L-R₅, где:

L представляет собой связь, -CR_L1R_L2-, -O-(CR_L1R_L2)_t1- или -NH-(CR_L3R_L4)_t2-, где R_L1, R_L2, R_L3 и R_L4 являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил, -С_1-3алкил или оксо; каждый из t1 и t2 независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; в случае, если среди R_L1 и R_L2 или среди R_L3 и R_L4 один представляет собой оксо, второй отсутствует;

R₅ представляет собой водород, галоген, гидроксил, -замещенный или незамещенный С_1-6алкил, -замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -О-замещенный или незамещенный С_1-6алкил, -О-замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -О-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -SO₂-замещенный или незамещенный С_1-6алкил, -SO₂-замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -SO₂-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -замещенный или незамещенный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или NR₅₁R₅₂, где каждый из R₅₁ и R₅₂ независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-6алкил, -SO₂C_1-6алкил, -SO₂C_3-6циклоалкил, -С(O)С_1-6алкил или -С(O)галогенированный С_1-6алкил; или R₅₁ и R₅₂ вместе со смежным с ними атомом азота образуют замещенный или незамещенный 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил; где каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного моноциклического гетероарила независимо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил имеет от 3 до 6 атомов кольца, и один из атомов кольца представляет собой атом азота, при этом 0, 1 или 2 атома кольца из остальных атомов кольца необязательно представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S; "замещенный" означает, что каждый из 1, 2, 3 или 4 атомов водорода в группе независимо замещен заместителем из группы S;

заместитель из группы S выбран из гидроксила, галогена, нитро, оксо, -С_1-6алкила, -галогенированного С_1-6алкила, гидроксилзамещенного С_1-6алкила, бензила, -(СН₂)_u-циано, -(СН₂)_u-С_1-6алкокси, -(СН₂)_u-галогенированного С_1-6алкокси, -(СН₂)_u-галогенированного С_1-6алкила, -(СН₂)_u-3-6-членного гетероциклоалкил а, -(СН₂)_u-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(СН₂)_u-С_3-8циклоалкила, -(СН₂)_u-O-(СН₂)_v-С_3-8циклоалкила, -(СН₂)_u-O-(СН₂)_v-С_1-6алкокси, -(СН₂)_u-O-(СН₂)_vOH, -(СН₂)_u-SO₂C_1-6алкила, -(СН₂)_u-NR_a0R_b0, -(СН₂)_u-C(O)NR_a0R_b0, -(СН₂)_u-С(O)С_1-6алкила, -C(O)OC_1-6алкила, NR_a0C(O)-(СН₂)_u-NR_a0R_b0, NR_a0C(O)-(СН₂)_uOH и NR_a0C(O)-галогенированного С_1-6алкила, где каждый из 3-6-членного гетероциклоалкил а или 5- или 6-членного моноциклического гетероарила независимо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила и 5-или 6-членного моноциклического гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, циано, -С_1-3алкила, -С_1-3алкокси и С_3-6циклоалкила; каждый из и и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из R_a0 и R_b0 независимо представляет собой водород или С_1-3алкил;

Е₄ представляет собой N или СН;

Ar представляет собой С_6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; 8-10-членный бициклический гетероарил имеет 1, 2, 3, 4 или 5 гетероатомов, выбранных из N, О и S, в качестве атомов кольца; и С_6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из R_s1;

или

Ar имеет структуру формулы (В):

где кольцо В1 представляет собой бензольное кольцо или 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо; кольцо В2 представляет собой конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо или конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, где 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо или конденсированное 5-или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;

(R_s1)_p представляет ситуацию, в которой атомы водорода в кольце В1 замещены р группами R_s1, при этом р равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый R_s1 является идентичным либо отличающимся;

(R_s2)_q представляет ситуацию, в которой атомы водорода в кольце В2 замещены q группами R_s2, при этом q равняется 0, 1, 2 или 3, и каждый R_s2 является идентичным либо отличающимся;

каждый из R_s1 и R_s2 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, гидроксил, -С_1-6алкил, -С_1-6алкокси, -галогенированный С_1-6алкил, -галогенированный С_1-6алкокси, -С_3-6циклоалкил, -NR^cR^d, -C(O)NR^eR^f, -SO₂C_1-3алкил, -SO₂-галогенированный С_1-3алкил, -SO₂NR^eR^f, -С_1-4алкилгидроксил, -С_1-4алкилциано, -С_1-4алкил-С_1-6алкокси, -С_1-4алкил-галогенированный С_1-6алкил, -С_1-4алкил-галогенированный С_1-6алкокси, -С_1-4алкил-3-6-членный гетероциклоалкил, -С_1-4алкил-NR^eR^f, -С_1-4алкил-C(O)NR^eR^f, -С_1-4алкил-SO₂C_1-3алкил или С_2-4алкинил, где 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца;

каждый из R^a, R^b, R^e и R^f независимо представляет собой водород или С_1-3алкил;

каждый из R^c и R^d независимо представляет собой водород, -С_1-3алкил, -С(O)С_1-3алкил или -CO₂C_1-3алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R_s1 и R_s2 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, гидроксил, -С_1-3алкил, -С_1-3алкокси, галогенированный С_1-3алкил, С_1-3галогеналкокси, -С_3-6циклоалкил, -NR^cR^d, -C(O)NR^eR^f, -SO₂C_1-3алкил, -SO₂-галогенированный С_1-3алкил, -SO₂NR^eR^f, -C_1-2алкилгидроксил, -С_1-2алкилциано, - C_1-2алкил-С_1-3залкокси, -C_1-2алкил-галогенированный С_1-3алкил, - C_1-2алкил-С_1-3галогеналкокси, -С_1-2алкил-3-6-членный гетероциклоалкил, -С_1-2алкил-NR^eR^f, -С_1-2алкил-C(O)NR^eR^f, -С_1-2алкил-SO₂C_1-3алкил или С_2-4алкинил, где каждый из R^c и R^d независимо представляет собой водород, -С_1-3алкил, -С(O)С_1-3алкил или -СО₂С_1-3алкил; и каждый из R^e и R^f независимо представляет собой водород или С_1-3алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R_s1 и R_s2 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, гидроксил, -С_1-3алкил, -С_1-3алкокси, галогенированный С_1-3алкил, С_1-3галогеналкокси, -С_3-6циклоалкил, -NR^cR^d, -C(O)NR^eR^f, -SO₂C_1-3алкил, -SO₂-галогенированный С_1-3алкил, -SO₂NR^eR^f, -СН₂-гидроксил, -СН₂-циано, -СН₂-С_1-3алкокси, -СН₂-галогенированный С_1-3алкил, -СН₂-С_1-3галогеналкокси, -СН₂-3-6-членный гетероциклоалкил, -СН₂-NR^eR^f, -СН₂-C(O)NR^eR^f, -СН₂-SO₂C_1-3алкил или С_2-4алкинил, где R^c представляет собой водород, -С_1-3алкил, -С(O)СН₃ или -CO₂CH₃; и каждый из R^e, R^f и R^d независимо представляет собой водород или С_1-3алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R_s1 и R_s2 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, гидроксил, -С_1-3алкил, -С_1-3алкокси, галогенированный С_1-3алкил, С_1-3галогеналкокси, -С_3-6циклоалкил, -NR^cR^d, -C(O)NR^eR^f, -СН₂-гидроксил, -СН₂-циано, где R^c представляет собой водород, -С(O)СН₃ или -CO₂CH₃; и каждый из R^e, R^f и R^d независимо представляет собой водород или С_1-3алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения в R_s1 и R_s2 С_3-6циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклобутанона, циклобутан-1,2-диона, циклопентанона, циклопентан-1,3-диона, циклогексанона и циклогексан-1,3-диона.

В варианте осуществления настоящего изобретения в R_s1 и R_s2 3-6-членный гетероциклоалкил выбран из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, оксазолидина, 1,3-диоксолана, имидазолидина, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида, тетрагидропирана, 1,3-оксазинана, гексагидропиримидина и 1,4-диоксана.

В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R_s1, R_s2 независимо представляет собой галоген, циано, нитро, гидроксил, метил, этил, н-пропил, изопропил, метокси, этокси, пропокси (н-пропокси), изопропокси, монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монохлорэтил, 1,2-дихлорэтил, трихлорэтил, монобромэтил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монофторэтил, дифторэтил, трифторэтил, трифторметокси, трифторэтокси, монофторметокси, монофторэтокси, дифторметокси, дифторэтокси, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, -NR^cR^d, -C(O)NR^eR^f, -СН₂-гидроксил и -СН₂-циано, где R^c представляет собой водород, -С(O)СН₃ или -CO₂CH₃; и каждый из R^e, R^f и R^d независимо представляет собой водород, метил или этил.

В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R_s3 и R_s4 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, -С_1-6алкил, -С_1-3алкокси, галогенированный С_1-3алкил, С_1-3галогеналкокси, -С_3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, амино, NHCH₃, N(CH₃)₂, -C(O)NR^eR^f, -SO₂C_1-3алкил, -SO₂-галогенированный С_1-3алкил, -SO₂NR^eR^f, -С_1-2алкилгидроксил, -С_1-2алкилацетенил, -С_1-2алкилциано, -С_1-2алкил-С_1-3алкокси, -С_1-2алкил-галогенированный С_1-3алкил, -С_1-2алкил-С_1-3галогеналкокси, -С_1-2алкил-3-6-членный гетероциклоалкил, -С_1-2алкил-С_3-6циклоалкил, -С_1-2алкил-NR^eR^f, -С_1-2алкил-C(O)NR^eR^f, -С_1-2алкил-SO₂C_1-3алкил или ацетенил, где каждый из С_1-6алкила, -С_1-3алкокси, -С_1-2алкил-, -С_3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH₃)₂, гидроксила и карбоксила; и каждый из R^e и R^f независимо представляет собой водород или С_1-3алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R_s3 и R_s4 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С_1-4алкил, -С_1-3алкокси, галогенированный С_1-3алкил, С_1-3галогеналкокси, -С_3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, амино, NHCH₃, N(CH₃)₂, -C(O)NR^eR^f, -SO₂C_1-3алкил, -SO₂-галогенированный С_1-3алкил, -SO₂NR^eR^f, -СН₂-гидроксил, -СН₂-этинил, -СН₂-циано, -СН₂-С_1-3алкокси, -СН₂-галогенированный С_1-3алкил, -СН₂-С_1-3 галогеналкокси, -СН₂-3-6-членный гетероциклоалкил, -СН₂-С_3-6циклоалкил, -СН₂-NR^eR^f, -СН₂-C(O)NR^eR^f, -СН₂-SO₂C_1-3алкил или этинил, где каждый из С_1-4алкила, -С_1-3залкокси, -СН₂-, -С_3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH₃)₂, гидроксила и карбоксила; и каждый из R^e и R^f независимо представляет собой водород или С_1-3алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R_s3 и R_s4 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С_1-4алкил, -С_1-3алкокси, галогенированный С_1-3алкил, -С_3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, амино, NHCH₃, N(CH₃)₂, -СН₂-гидроксил или -СН₂-этинил, где каждый из С_1-4алкила, -С_1-3алкокси, -СН₂-, -С_3-6циклоалкила и 3-6-членного гетероциклоалкила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH₃)₂, гидроксила и карбоксила.

В варианте осуществления настоящего изобретения в R_s3 и R_s4 Сз-ециклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.

В варианте осуществления настоящего изобретения в R_s3 и R_s4 3-6-членный гетероциклоалкил выбран из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана.

В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R_s3 и R_s4 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, метил, этил, н-пропил, изопропил, втор-бутил, метокси, этокси, пропокси (н-пропокси), изопропокси, монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монохлорэтил, 1,2-дихлорэтил, трихлорэтил, монобромэтил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монофторэтил, дифторэтил, трифторэтил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, азиридин, этиленоксид, азетидин, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тетрагидропиррол, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-1,1-диоксид, тетрагидропиран, амино, NHCH₃, N(CH₃)₂, -СН₂-гидроксил и -СН₂-этинил, где каждый из метила, этила, н-пропила, метокси, этокси, пропокси (н-пропокси), -СН₂-, азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, метила, этила, пропила (н-пропила), изопропила, трифторметила, амино, N(CH₃)₂, гидроксила и карбоксила.

В варианте осуществления настоящего изобретения заместитель из группы S выбран из гидроксила, галогена, нитро, оксо, -С_1-3алкила, гидроксизамещенного С_1-3алкила, бензила, -(СН₂)_u-циано, -(СН₂)_u-С_1-3алкокси, -(СН₂)_u-С_1-3галогеналкокси, -(СН₂)_u-галогенированного С_1-3алкила, -(СН₂)_u-3-6-членного гетероциклоалкила, -(СН₂)_u-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(СН₂)_u-С_3-6циклоалкила, -(СН₂)_u-O-(СН₂)_v-С_3-6циклоалкила, -(СН₂)_u-O-(СН₂)v-С_1-3алкокси, -(СН₂)_u-O-(СН₂)_vOH, -(СН₂)u-SO₂C_1-3алкила, -(СН₂)_u-NR_a0R_b0, -(СН₂)_u-C(O)NR_a0R_b0, -(СН₂)_u-С(O)С_1-3алкила, -С(O)ОС_1-3алкила, NR_a0C(O)-(СН₂)_u-NR_a0R_b0, NR_a0C(O)-(СН₂)_uOH и NR_a0C(O)-галогенированного С_1-3алкила, где каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного моноциклического гетероарила независимо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного моноциклического гетероарила необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, циано, -С_1-3алкила, -С_1-3алкокси и С_3-6циклоалкила; каждый из и и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; и каждый из R_a0 и R_b0 независимо представляет собой водород или С_1-3алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения заместитель из группы S представляет собой галоген.

В варианте осуществления настоящего изобретения заместитель из группы S выбран из С_1-3алкила, -(СН₂)_u-3-6-членного гетероциклоалкила, -(СН₂)_u-SO₂C_1-3алкила и -(СН₂)_u-NR_a0R_b0, где 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, циано, -С_1-3алкила, -С_1-3алкокси и С_3-6циклоалкила; и равняется 0, 1, 2, 3 или 4; и каждый из R_a0 и R_b0 независимо представляет собой водород или С_1-3алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar, R₀) С_6-10арил независимо представляет собой фенил или нафтил.

В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar) в случае, если С_6-10арил представляет собой фенил, он имеет структуру, выбранную из

где R_s1 и R_s2 определены выше.

В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar, R₀) 5- или 6-членный моноциклический гетероарил независимо выбран из тиофена, N-алкилциклопиррола, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина и пиразина.

В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar, R₀) каждый 5- или 6-членный моноциклический гетероарил независимо имеет структуру, выбранную из:

В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar, R₀) 8-10-членный бициклический гетероарил независимо представляет собой 9-10-членный бициклический гетероарил, образованный бензольным кольцом, конденсированным с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, или 8-10-членный бициклический гетероарил, образованный 5- или 6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, конденсированным с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом.

В варианте осуществления настоящего изобретения 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, образующее 9-10-членный бициклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил, выбрано из тиофенового кольца, N-алкилциклопиррольного кольца, фуранового кольца, тиазольного кольца, изотиазольного кольца, имидазольного кольца, оксазольного кольца, пиррольного кольца, пиразольного кольца, триазольного кольца, 1,2,3-триазольного кольца, 1,2,4-триазольного кольца, 1,2,5-триазольного кольца, 1,3,4-триазольного кольца, тетразольного кольца, изоксазольного кольца, оксадиазольного кольца, 1,2,3-оксадиазольного кольца, 1,2,4-оксадиазольного кольца, 1,2,5-оксадиазольного кольца, 1,3,4-оксадиазольного кольца, тиадиазольного кольца, пиридинового кольца, пиридазинового кольца, пиримидинового кольца или пиразинового кольца.

В варианте осуществления настоящего изобретения 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, образующее 9-10-членный бициклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил, имеет структуру, выбранную из:

представляют собой пару смежных атомов, которые являются общими при конденсации с другим кольцом.

В варианте осуществления настоящего изобретения в кольце В1 и кольце А1 5-или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо независимо выбрано из тиофенового кольца, N-алкилциклопиррольного кольца, фуранового кольца, тиазольного кольца, изотиазольного кольца, имидазольного кольца, оксазольного кольца, пиррольного кольца, пиразольного кольца, триазольного кольца, 1,2,3-триазольного кольца, 1,2,4-триазольного кольца, 1,2,5-триазольного кольца, 1,3,4-триазольного кольца, тетразольного кольца, изоксазольного кольца, оксадиазольного кольца, 1,2,3-оксадиазольного кольца, 1,2,4-оксадиазольного кольца, 1,2,5-оксадиазольного кольца, 1,3,4-оксадиазольного кольца, тиадиазольного кольца, пиридинового кольца, пиридазинового кольца, пиримидинового кольца или пиразинового кольца.

В варианте осуществления настоящего изобретения в кольце В1 и кольце А1 5-или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо независимо имеет структуру, выбранную из:

представляют собой пару смежных атомов, которые являются общими при конденсации с другим кольцом.

В варианте осуществления настоящего изобретения в кольце В2 и кольце А2 конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо независимо выбрано из циклопентильного кольца, циклопентенильного кольца, циклогексильного кольца, циклогексенильного кольца, циклогексадиенильного кольца, циклопентанона, циклопентан-1,3-диона, циклогексанона и циклогексан-1,3-диона.

В варианте осуществления настоящего изобретения в кольце В2 и кольце А2 конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо независимо выбрано из оксазолидина, пирролидин-2-она, пирролидин-2,5-диона, 1,3-диоксолана, дигидрофуро-2(3Н)-она, дигидрофуро-2,5-диона, пиперидин-2-она, пиперидин-2,6-диона, тетрагидро-2Н-пиран-2-она, имидазолидина, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, 1,3-диоксолан-2-она, оксазолидин-2-она, имидазолидин-2-она, пиперидина, пиперазина, пиперазин-2-она, морфолина, морфолин-3-она, морфолин-2-она, тиоморфолин-3-он-1,1-диоксида, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида, тетрагидропирана, 1,2-дигидроазациклобутадиена, 1,2-дигидрооксациклобутадиена, 2,5-дигидро-1Н-пиррола, 2,5-дигидрофурана, 2,3-дигидрофурана, 2,3-дигидро-1Н-пиррола, 3,4-дигидро-2Н-пирана, 1,2,3,4-тетрагидропиридина, 3,6-дигидро-2Н-пирана, 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 1,3-оксазинана, гексагидропиримидина, 1,4-диоксана, тетрагидропиримидин-2(1Н)-она, 1,4-диоксан-2-она, 5,6-дигидро-2Н-пиран-2-она, 5,6-дигидропиримидин-4(3Н)-она, 3,4-дигидропиридин-2(1Н)-она, 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-она, 5,6-дигид ропиримидин-4(1Н)-она, пиримидин-4(3Н)-она, пиримидин-4(1Н)-она, 4,5-дигидро-1Н-имидазола, 2,3-дигидро-1Н-имидазола, 2,3-дигидрооксазола, 1,3-диоксола, 2,3-дигидротиофена, 2,5-дигидротиофена, 3,4-дигидро-2Н-1,4-оксазина, 3,4-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1,1-диоксида, 1,2,3,4-тетрагидропиразина, 1,3-дигидро-2Н-пиррол-2-она, 1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-она, 1Н-пиррол-2,5-диона, фуро-2(3Н)-она, фуро-2(5Н)-она, 1,3-диоксол-2-она, оксазол-2(3Н)-она, 1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-она, фуро-2,5-диона, 3,6-дигидропиридин-2(1Н)-она, пиридин-2,6-(1Н,3Н)-диона, 5,6-дигидро-2Н-пиран-2-она, 3,6-дигидро-2Н-пиран-2-она, 3,4-дигидро-2Н-1,3-оксазина, 3,6-дигидро-2Н-1,3-оксазина и 1,2,3,4-тетрагидропиримидина.

В варианте осуществления настоящего изобретения конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо имеет структуру, выбранную из:

В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar, R₀) 8-10-членный бициклический гетероарил независимо выбран из бензоксазола, бензизоксазола, бензимидазола, бензотиазола, бензизотиазола, бензотриазола, бензофурана, бензотиофена, индола, индазола, изоиндола, хинолина, изохинолина, хиназолина, хиноксалина, циннолина, пиридопиримидина и нафтиридина.

В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar, R₀) 8-10-членный бициклический гетероарил независимо выбран из бензо[d]изоксазола, 1Н-индола, изоиндола, 1Н-бензо[d]имидазола, бензо[d]изотиазола, 1Н-бензо[d][1,2,3]триазола, бензо[d]оксазола, бензо[d]тиазола, индазола, бензофурана, бензо[b]тиофена, хинолина, изохинолина, хиназолина, хиноксалина, циннолина, пиридо[3,2-d]пиримидина, пиридо[2,3-d]пиримидина, пиридо[3,4-d]пиримидина, пиридо[4,3-d]пиримидина, 1,8-нафтиридина, 1,7-нафтиридина, 1,6-нафтиридина и 1,5-нафтиридина.

В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar, R₀) 8-10-членный бициклический гетероарил независимо имеет структуру, выбранную из:

В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar, R₀) 8-10-членный бициклический гетероарил независимо имеет структуру, выбранную из:

В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, Ar, R₀) 8-10-членный бициклический гетероарил независимо имеет структуру, выбранную из:

В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из независимо выбран из:

В варианте осуществления настоящего изобретения каждая из формулы (В) и формулы (А-1) независимо выбрана из:

В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из Ar и Ar' независимо имеет структуру, выбранную из:

В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, R₀) С_3-6циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклобутанона, циклобутан-1,2-диона, циклопентанона, циклопентан-1,3-диона, циклогексанона и циклогексан-1,3-диона.

В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, R₀) 3-6-членный гетероциклоалкил выбран из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, оксазолидина, 1,3-диоксолана, имидазолидина, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида, тетрагидропирана, 1,3-оксазинана, гексагидропиримидина и 1,4-диоксана.

В варианте осуществления настоящего изобретения в вышеуказанных группах (например, R₀) 7-11-членный спироциклоалкил представляет собой моноспироциклоалкил, содержащий один спироатом, образованный любыми двумя моноциклическими циклоалкильными группами, каждая из которых выбрана из циклопропильного кольца, циклобутильного кольца, циклопентильного кольца и циклогексильного кольца.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₀ представляет собой -С_1-6алкил, -С_3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил, 7-11-членный спироциклоалкил, -СН₂-фенил, -СН(С_1-2алкил)-фенил, -СН₂-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -СН(С_1-2алкил)-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -NH-фенил, -NC_1-3(алкил)-фенил, -О-фенил, -СН₂-3-6-членный гетероциклоалкил, -СН₂-С_3-6циклоалкил, -СН(С_1-2алкил)-С_3-6циклоалкил, где С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил и 7-11-членный спироциклоалкил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из R_s3.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₀ представляет собой фенил, циклопропил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -СН₂-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -СН₂-фенил, -СН(С_1-2алкил)-фенил, -NH-фенил, -N(С_1-3алкил)-фенил или -О-фенил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, N-алкилциклопиррола, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина и пиразина; и фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2, 3 или 4 группами, каждая из которых независимо выбрана из R_s3.

В варианте осуществления настоящего изобретения Ro имеет структуру, выбранную из:

В варианте осуществления настоящего изобретения R₁₁ и R₁₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -СН₂-гидроксил, -СН₂-циано, -СН₂-С_1-3алкокси, -СН₂-галогенированный С_1-3алкил или -СН₂-С_1-3галогеналкокси.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₁₁ и R₁₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, метил, этил, н-пропил, изопропил, -СН₂-гидроксил, -СН₂-циано, -СН₂-метокси, -СН₂-этокси, -СН₂-пропокси (н-пропокси), -СН₂-изопропокси, -СН₂-трифторметил, -СН₂-дифторметил, -СН₂-дифторэтил, -СН₂-трифторметокси или -СН₂-дифторметокси.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₁₁ и R₁₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород или -С_1-3алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₁₁ и R₁₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород или метил.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₂₁ и R₂₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -СН₂-гидроксил, -СН₂-циано, -СН₂-С_1-3алкокси, -СН₂-галогенированный С_1-3алкил или -СН₂-С_1-3галогеналкокси.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₂₁ и R₂₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, метил, этил, н-пропил, изопропил, -СН₂-гидроксил, -СН₂-циано, -СН₂-метокси, -СН₂-этокси, -СН₂-пропокси (н-пропокси), -СН₂-изопропокси, -СН₂-трифторметил, -СН₂-дифторметил, -СН₂-дифторэтил, -СН₂-трифторметокси или -СН₂-дифторметокси.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₂₁ и R₂₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород или -С_1-3алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₂₁ и R₂₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород или метил.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₃₁ и R₃₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -СН₂-гидроксил, -СН₂-циано, -СН₂-С_1-3алкокси, -СН₂-галогенированный С_1-3алкил или -СН₂-С_1-3галогеналкокси.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₃₁ и R₃₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, метил, этил, н-пропил, изопропил, -СН₂-гидроксил, -СН₂-циано, -СН₂-метокси, -СН₂-этокси, -СН₂-пропокси (н-пропокси), -СН₂-изопропокси, -СН₂-трифторметил, -СН₂-дифторметил, -СН₂-дифторэтил, -СН₂-трифторметокси или -СН₂-дифторметокси.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₃₁ и R₃₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород или -С_1-3алкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₃₁ и R₃₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород или метил.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₄₁ представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -СН₂-гидроксил, -СН₂-циано, -CH2-С_1-3алкокси, -СН₂-галогенированный С_1-3алкил или -СН₂-С_1-3галогеналкокси.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₄₁ представляет собой водород, галоген, метил, этил, н-пропил, изопропил, -СН₂-гидроксил, -СН₂-циано, -СН₂-метокси, -СН₂-этокси, -СН₂-пропокси (н-пропокси), -СН₂-изопропокси, -СН₂-трифторметил, -СН₂-дифторметил, -СН₂-дифторэтил, -СН₂-трифторметокси или -СН₂-дифторметокси.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₄₁ представляет собой водород.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I в случае, если пунктирная линия в представляет собой одинарную связь, Р представляет собой О; R₄₂ представляет собой -С_1-3алкил-, -С_1-3алкил(гидрокси)-, -С_1-2алкил(циано)-, -С_1-3алкил(С_1-3алкил), -С_1-3алкил(галогенированный С_1-3алкил)-, -С_1-3алкил(С_1-3алкилгидрокси)-, -С_1-3алкил(С_1-3алкилциано)-, -С_1-3алкил(С_1-3алкокси)- или -С_1-3алкил(С_1-3галогеналкокси)-, где С_1-3алкил представляет собой метил, этил или пропил (н-пропил или изопропил); и С_1-3алкокси представляет собой метокси, этокси или пропокси (н-пропокси или изопропокси).

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I в случае, если пунктирная линия в представляет собой одинарную связь, Р представляет собой NH или NR^m; R^m представляет собой -С_1-3алкил, -галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-3алкокси или -С_1-3алкил-С_1-3галогеналкокси; R₄₂ представляет собой -(С=O)-, -С_1-3алкил-, -С_1-3алкил(гидрокси)-, -С_1-3алкил(циано)-, -С_1-3алкил(С_1-3алкил), -С_1-3алкил(галогенированный С_1-3алкил)-, -С_1-3алкил(С_1-3алкилгидрокси)-, -С_1-3алкил(С_1-3алкилциано)-, -С_1-3алкил(С_1-3алкокси)- или -С_1-3алкил(С_1-3галогеналкокси)-, где С_1-3алкил представляет собой метил, этил или пропил (н-пропил или изопропил); и С_1-3алкокси представляет собой метокси, этокси или пропокси (н-пропокси или изопропокси).

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I в случае, если пунктирная линия в представляет собой одинарную связь, Р представляет собой О, NH или NR^m; R^m представляет собой -С_1-6алкил; и R₄₂ представляет собой -(С=O)- или -С_1-3алкил-.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I в случае, если пунктирная линия в представляет собой одинарную связь, Р представляет собой О, NH или NR^m; R^m представляет собой -С_1-3алкил; и R₄₂ представляет собой -(С=O)- или -С_1-3алкил-.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I в случае, если пунктирная линия в представляет собой одинарную связь, Р представляет собой О, NH или NR^m; R^m представляет собой метил, этил, н-пропил или изопропил; и R₄₂ представляет собой -(С=O)-, -СН₂-, -СН₂СН₂- или -СН₂СН₂СН₂-.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I в случае, если пунктирная линия в отсутствует, Р представляет собой водород или галоген; и R₄₂ представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -СН₂-гидроксил, -СН₂-циано, -СН₂-С_1-3алкокси, -СН₂-галогенированный С_1-3алкил или -СН₂-С_1-3галогеналкокси.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I в случае, если пунктирная линия в отсутствует, Р представляет собой водород или галоген; и R₄₂ представляет собой водород, галоген, метил, этил, н-пропил, изопропил, -СН₂-гидроксил, -СН₂-циано, -СН₂-метокси, -СН₂-этокси, -СН₂-пропокси (н-пропокси), -СН₂-изопропокси, -СН₂-трифторметил, -СН₂-дифторметил, -СН₂-дифторэтил, -СН₂-трифторметокси или -СН₂-дифторметокси.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I X₁ представляет собой водород, галоген, циано, гидроксил, амино, нитро, -замещенный или незамещенный С_1-3алкил, -замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -О-замещенный или незамещенный С_1-3алкил, -О-замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -О-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -NH-замещенный или незамещенный С_1-3алкил, -N(замещенный или незамещенный С_1-3алкил)₂, -NH-замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -NH-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -NH(С=O)-замещенный или незамещенный С_1-3алкил, -NH(С=O)-С_3-6циклоалкил, -NH(SO₂)-замещенный или незамещенный С_1-3алкил, -NH(SO₂)-замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -SO₂-замещенный или незамещенный С_1-3алкил, -SO₂-замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -(C=O)-NR^jR^k-, -(С=O)-O-замещенный или незамещенный С_1-3алкил, -(С=O)-O-замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил; каждый из R^j и R^k независимо представляет собой водород или С_1-3алкил; или каждый из R^j и R^k вместе со смежным с ними атомом азота образует замещенный или незамещенный 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил; 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил имеет от 3 до 6 атомов кольца, и один из атомов кольца представляет собой атом азота, при этом 0, 1 или 2 атома кольца из остальных атомов кольца необязательно представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S; "замещенный" означает, что каждый из 1, 2, 3 или 4 атомов водорода в группе независимо замещен заместителем из группы S; и С_1-3алкил представляет собой метил, этил или пропил (н-пропил или изопропил), при этом С_1-3алкокси представляет собой метокси, этокси или пропокси (н-пропокси или изопропокси).

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I Y₁ представляет собой N; E₁ представляет собой С; и Е₂ представляет собой С.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I Y₁ представляет собой С; E₁ представляет собой N; и Е₂ представляет собой С.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I Y₁ представляет собой С; E₁ представляет собой С; и Е₂ представляет собой N.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I Y₁ представляет собой С; E₁ представляет собой N; и Е₂ представляет собой N.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I Y₁ представляет собой N; E₁ представляет собой N; и Е₂ представляет собой С.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле I Y₁ представляет собой N; E₁ представляет собой N; и Е₂ представляет собой С.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле II Р представляет собой О.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле II Р представляет собой NH или NR^m; и R^m представляет собой С_1-3алкил, галогенированный С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-3алкокси или -С_1-3алкил-С_1-3галогеналкокси, где С_1-3алкил представляет собой метил, этил или пропил (н-пропил или изопропил); и С_1-3алкокси представляет собой метокси, этокси или пропокси (н-пропокси или изопропокси).

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле II R₄₂ представляет собой -(С=O)-, -С_1-3алкил, -С_1-3алкил(гидрокси)-, -С_1-3алкил(циано)-, -С_1-3алкил(С_1-3алкил), -С_1-3алкил(галогенированный С_1-3алкил)-, -С_1-3алкил(С_1-3алкилгидрокси)-, -С_1-3алкил(С_1-3алкилциано)-, -С_1-3алкил(С_1-3алкокси)- или -С_1-3алкил(С_1-3галогеналкокси)-, где С_1-3алкил представляет собой метил, этил или пропил (н-пропил или изопропил); и С_1-3алкокси представляет собой метокси, этокси или пропокси (н-пропокси или изопропокси).

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле II Х₂ и Y₂ являются идентичными либо разными, и каждый из них независимо представляет собой водород, галоген, -С_1-3алкил, -С_1-3алкилгидроксил, -С_1-3алкилциано, -С_1-3алкил-С_1-3алкокси, -С_1-3алкил-галогенированный С_1-3алкил или -С_1-3алкил-С_1-3галогеналкокси, где С_1-3алкил представляет собой метил, этил или пропил (н-пропил или изопропил); и С_1-3алкокси представляет собой метокси, этокси или пропокси (н-пропокси или изопропокси).

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле II каждый из Х₂ и Y₂ вместе со смежным с ними атомом углерода образует замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил или замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил; 3-6-членный гетероциклоалкил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; и "замещенный" означает, что каждый из 1, 2, 3 или 4 атомов водорода в группе независимо замещен заместителем из группы S.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле II L представляет собой связь.

В варианте осуществления настоящего изобретения в формуле II R₅ представляет собой водород, галоген, гидроксил, -замещенный или незамещенный С_1-3алкил, -замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -О-замещенный или незамещенный С_1-3алкил, -О-замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -О-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -SO₂-замещенный или незамещенный С_1-3алкил, -SO₂-замещенный или незамещенный С_3-6циклоалкил, -SO₂-замещенный или незамещенный 3-6-членный гетероциклоалкил, -замещенный или незамещенный 5-или 6-членный моноциклический гетероарил или NR₅₁R₅₂, где каждый из R₅₁ и R₅₂ независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный С_1-3алкил, -SO₂C_1-3алкил, -SO₂C_3-6циклоалкил, -С(O)С_1-3алкил или -С(O)-галогенированный С_1-3алкил; или каждый из R₅₁ и R₅₂ вместе со смежным с ними атомом азота образует замещенный или незамещенный 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил; каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного моноциклического гетероарила независимо имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, в качестве атомов кольца; 3-6-членный N-содержащий гетероциклоалкил имеет от 3 до 6 атомов кольца, и один из атомов кольца представляет собой атом азота, при этом 0, 1 или 2 атома кольца из остальных атомов кольца необязательно представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S; "замещенный" означает, что каждый из 1, 2, 3 или 4 атомов водорода в группе независимо замещен заместителем из группы S; С_1-3алкил представляет собой метил, этил или пропил (н-пропил или изопропил); и С_1-3алкокси представляет собой метокси, этокси или пропокси (н-пропокси или изопропокси).

В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой водород, галоген, циано, амино, NHCH₃, N(CH₃)₂, метил, этил, н-пропил, изопропил, монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монохлорэтил, 1,2-дихлорэтил, трихлорэтил, монобромэтил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монофторэтил, дифторэтил, трифторэтил, -СН₂-гидроксил, -СН₂-циано, -СН₂-метокси, -СН₂-этокси, -СН₂-пропокси (н-пропокси), -СН₂-изопропокси, -СН₂-NH2, -СН₂-NHCH₃, -СН₂-N(CH₃)₂, -СН₂-3-6-членный гетероциклоалкил или -СН₂-5- или 6-членный моноциклический гетероарил; 3-6 членный гетероциклоалкил выбран из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана; 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, N-алкилциклопиррола, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина и пиразина; и каждый из 3-6-членного гетероциклоалкила и 5- или 6-членного моноциклического гетероарила необязательно замещен 1 или 2 атомами галогена или С_1-3алкилом.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₃ представляет собой водород, галоген, метокси, этокси, пропокси (н-пропокси) или изопропокси.

В варианте осуществления настоящего изобретения R₄ представляет собой водород, монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монохлорэтил, 1,2-дихлорэтил, трихлорэтил, монобромэтил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монофторэтил, дифторэтил, трифторэтил, -СН₂-гидроксил, -СН₂-циано, -СН₂-метокси, -СН₂-этокси, -СН₂-пропокси (н-пропокси) или -СН₂-изопропокси.

В варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R₁ R₂ и R₃ независимо представляет собой водород.

В варианте осуществления настоящего изобретения E₁ представляет собой N или CR₅, где R₅ представляет собой водород.

В варианте осуществления настоящего изобретения Е₂ представляет собой N или CR₆, где R₆ представляет собой водород.

В варианте осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (I) каждый из R₁₁ R₁₂, R₂₁, R₂₂, R₃₁, R₃₂, R₄₁, R₄₂, Z, P, R₀, Ar, Eb E₂, X₁ и Y₁ независимо представляет собой соответствующие группы в различных конкретных соединениях в примерах.

В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой любое из соединений Z1 и Z3-Z16 в примерах или их диастереоизомеров.

В варианте осуществления настоящего изобретения иллюстративное соединение формулы (IA) включает структуры, показанные в таблице А-1 ниже, или их таутомер, цис-транс-изомер, мезомер, рацемер, энантиомер, диастереоизомер или атропоизомер с любой структурой из таблицы А-1, или смесь таких изомеров или структур из таблицы А-1 и фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства таких изомеров.

В варианте осуществления настоящего изобретения иллюстративное соединение формулы (IA) включает без ограничения структуры, показанные в таблице А-2 ниже, или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства таких изомеров с любой структурой из таблицы А-2.

В варианте осуществления настоящего изобретения иллюстративное соединение формулы (IA) включает без ограничения любую структуру соединения из примеров 51-342 или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства таких структур.

В варианте осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (II) каждый из R₁₁, R₁₂, R₂₁, R₂₂, R₃₁, R₄₁, R₄₂, Z, P, Ar, E₃, E₄, X₂ и Y₂ независимо представляет собой соответствующие группы в различных конкретных соединениях в примерах.

В варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (II) представляет собой любое из соединений Z2 и Z17-Z20 в примерах или их диастереоизомеров.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное выше, или его таутомер, цис-транс-изомер, мезомер, рацемер, энантиомер, диастереоизомер, атропоизомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель.

Используемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает любой состав, способный обеспечивать доставку эффективного количества действующего вещества по настоящему изобретению без препятствования биологической активности действующего вещества и без токсичных побочных эффектов по отношению к реципиенту или субъекту, или носитель, типичный в качестве среды-носителя, в том числе воду, растительные и минеральные масла, основы для крема, основы для лосьона, основы для мази и т.п. Такие основы содержат суспендирующие средства, вещества, придающие клейкость, вещества, усиливающие проникновение через кожу, и т.п. Их составы хорошо известны специалистам в области косметических средств или средств местного применения.

В вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию можно вводить любым способом, как, например, перорально, путем ингаляции спрея, ректально, назально, трансбуккально, местным путем, парентерально, например, путем подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрибрюшинной, интратекальной, внутриже луд очковой, внутригрудинной или внутричерепной инъекции или инфузии, или с помощью эксплантированного резервуара. При введении перорально соединения по настоящему изобретению можно получать в виде любого перорально приемлемого состава, в том числе без ограничения таблеток, капсул, водных растворов или водных суспензий. Носители для таблеток, как правило, включают лактозу и кукурузный крахмал. Кроме того, также можно добавлять смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Разбавители, применяемые в составах в форме капсул, как правило, включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Водные суспензии обычно получают путем смешивания активных ингредиентов с подходящими эмульгаторами и суспендирующими средствами. При необходимости к вышеуказанным составам для перорального применения также можно добавлять некоторое количество подсластителей, ароматизирующих средств или красителей. При местном введении, особенно в отношении пораженных поверхностей или органов, которые являются легкодоступными для местного применения, таких как глаз, кожа, или при неврологических заболеваниях нижних отделов кишечника соединения по настоящему изобретению можно получать в виде различных средств для местного применения в зависимости от различных пораженных поверхностей или органов. При местном введении в глаза соединения по настоящему изобретению можно составлять в виде микронизированных суспензий или изотонических стерильных солевых растворов с определенным рН с добавлением или без добавления консервантов, таких как бензилалканолхлориды, в качестве носителей. При глазном применении соединения также можно получать в виде мазей, таких как вазелиновые мази. При местном введении на кожу соединения по настоящему изобретению можно получать в виде подходящих составов в форме мази, лосьона или крема с активными ингредиентами, суспендированными или растворенными в одном или нескольких носителях. Носители, которые можно применять в составах в форме мазей, включают без ограничения минеральные масла, жидкий вазелин, белый вазелин, про пилен гликоль, полиэтиленоксид, полипропиленоксид, эмульгированный воск и воду. Носители, которые можно применять в лосьонах или кремах, включают без ограничения минеральные масла, сорбитанмоностеарат, Tween 60, воск на основе цетиловых сложных эфиров, гексадеценариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду. Соединения по настоящему изобретению можно также применять в форме стерильных инъекционных препаратов, в том числе стерильных инъекционных водных или масляных суспензий или стерильных инъекционных растворов. Носители и растворители, которые можно применять, включают воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителей или суспендирующей среды можно также применять стерильные нелетучие масла, например, моноглицериды или диглицериды.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрено применение соединений, описанных выше, или их таутомеров, цис-транс-изомеров, мезомеров, рацемеров, энантиомеров, диастереоизомеров, атропоизомеров, или их смесей, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств при получении лекарственных препаратов для предупреждения и/или лечения заболевания, индуцированного мутацией G12C в KRAS. Заболевание, индуцированное мутацией G12C в KRAS, предпочтительно представляет собой рак.

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрено применение соединений, описанных выше, или их таутомеров, цис-транс-изомеров, мезомеров, рацемеров, энантиомеров, диастереоизомеров, атропоизомеров, или их смесей, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств при получении лекарственных препаратов для предупреждения и/или лечения рака.

В варианте осуществления настоящего изобретения рак представляет собой рак поджелудочной железы, колоректальный рак или рак легкого.

В варианте осуществления настоящего изобретения рак представляет собой рак легкого, предпочтительно немелкоклеточный рак легкого (NSCLC).

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрено применение соединений, описанных выше, или их таутомеров, цис-транс-изомеров, мезомеров, рацемеров, энантиомеров, диастереоизомеров, атропоизомеров, или их смесей, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов или пролекарств при получении ингибиторов мутации KRAS (мутация KRAS предпочтительно представляет собой мутацию G12C в KRAS).

В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрен способ лечения рака, включающий стадию введения нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения или его таутомера, цис-транс-изомера, мезомера, рацемера, энантиомера, диастереоизомера, атропоизомера, или их смеси, или их фармацевтически приемлемых соли, сольвата или пролекарства, описанных выше, или любой их комбинации или вышеуказанной фармацевтической композиции.

Используемый в данном документе термин "субъект" означает животное, в частности млекопитающее, предпочтительно человека.

Используемый в данном документе термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" означает достаточное количество нетоксичного лекарственного средства или препарата, которое может обеспечивать достижение ожидаемых эффектов. В вариантах осуществления настоящего изобретения при лечении пациента в соответствии с настоящим изобретением количество лекарственного средства назначается в зависимости от множества факторов, таких как определенный режим введения доз, тип заболевания или состояния и его тяжесть, а также характерные особенности (например, масса тела) субъекта или реципиента, нуждающегося в лечении. Однако, в соответствии с определенными внешними условиями, включающими, например, утвержденное конкретное лекарственное средство и путь введения, состояние, подвергающееся лечению, и субъекта или реципиента, получающего лечение, вводимая доза может быть определена традиционным путем посредством способа, известного из уровня техники. Обычно для дозы, применимой для лечения взрослых, вводимая доза, как правило, находится в диапазоне 0,02-5000 мг/день, например, приблизительно 1-1500 мг/день. Необходимая доза может быть в целях удобства представлена как однократная доза или дробные дозы, вводимые одновременно (или в течение короткого промежутка времени) или через определенные интервалы, например, две, три, четыре или более дробных доз ежедневно. Специалисту в данной области будет понятно, что, несмотря на то, что выше приведен диапазон доз, конкретное эффективное количество может быть скорректировано соответствующим образом в зависимости от состояния пациента в сочетании с диагнозом, поставленным врачом.

Используемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль соединения по настоящему изобретению, являющуюся фармацевтически приемлемой и обладающей фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают соли присоединения кислоты, образованные неорганическими кислотами, такими как азотная кислота, фосфорная кислота и угольная кислота, или органическими кислотами, такими как пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентановая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, глюконовая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота; или соли, образованные замещением кислотных протонов, присутствующих в исходных соединениях, ионами металлов, такими как ионы щелочных металлов или ионы щелочноземельных металлов; или координационные соединения, образованные органическими основаниями, такими как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и N-метилглюкамин. Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению можно синтезировать из исходных соединений, содержащих кислотные радикалы или основные радикалы, посредством традиционного химического способа. Как правило, такие соли получают путем осуществления реакции таких соединений в форме свободных кислот или оснований со стехиометрическим количеством соответствующих основания или кислоты в воде или органическом растворителе или в их смеси. Помимо формы солей, представленные в данном документе соединения также существуют в форме пролекарств. Пролекарства соединений, описанных в данном документе, подвержены химическим изменениям при физиологических условиях и, таким образом, превращаются в соединения по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарство может быть преобразовано в соединения по настоящему изобретению посредством химического или биохимического способа в среде in vivo.

Используемый в данном документе термин "сольват" означает субстрат, образованный путем объединения соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым растворителем. Сольваты включают стехиометрические сольваты и нестехиометрические сольваты. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в несольватированной или сольватированной форме. Как правило, сольватированные формы и несольватированные формы являются эквивалентными, и обе они включены в объем настоящего изобретения.

Используемый в данном документе термин "стереоизомер" включает конформационный изомер и конфигурационный изомер, где конфигурационный изомер главным образом включает цис-транс-изомер и оптический изомер. Соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в форме стереоизомеров и, таким образом, охватывают все возможные формы стереоизомеров, в том числе без ограничения цис-транс-изомеры, таутомеры, энантиомеры, диастереоизомеры, атропоизомеры (или называемые ротамерами) и т.д. Соединения по настоящему изобретению также могут присутствовать в форме любой комбинации или любой смеси вышеуказанных стереоизомеров, например, смеси равных количеств мезомеров, рацемеров и атропоизомеров. Например, каждое соединение может присутствовать в виде одного энантиомера, одного диастереоизомера или их смеси или одного атропоизомера или их смеси. Соединения по настоящему изобретению в случае, если они содержат олефиновую двойную связь, включают цис-изомеры и транс-изомеры и любую их комбинацию, за исключением случаев, когда указано иное. Атропоизомеры по настоящему изобретению представляют собой стереоизомеры, обусловленные осевой или плоскостной хиральностью, возникающей вследствие ограниченного внутримолекулярного вращения. Каждое из соединений по настоящему изобретению имеет два атропоизомера, обусловленных наличием осевой асимметрии, которая проистекает из стерического затруднения, формирующегося при ограничении вращения соединяющей связи между заместителем Аг' или R0' и замещенным нафтиридиноновым кольцом, при этом заместитель представляет собой циклическую группу, такую как С6.10арил, 5- или 6-членный гетероарил, 8-10-членный бициклический гетероарил или пиридонил. Что касается атропоизомеров по настоящему изобретению, соединение, имеющее структуру формулы (I), формулы (IA) или формулы (II), или соединение формулы (I), формулы (IA) или формулы (II) имеет изомеры, обусловленные наличием асимметричного атома углерода, которые представляют собой любую из пар атропоизомеров каждого изосоединения. В качестве лекарственных средств предпочтительны атропоизомеры, обладающие превосходной активностью. Соединение формулы (I), формулы (IA) или формулы (II) имеет оптические изомеры, обусловленные наличием асимметричного атома углерода, осевой асимметрии и т.д., и отдельный изомер можно при необходимости получить путем оптического разделения. Атропоизомеры соединений по настоящему изобретению могут обозначаться как Р- или М-конфигурация и также могут обозначаться другими способами, которые хорошо известны и широко применяются в данной области.

Как описано выше, в настоящем изобретении предусмотрены вышеуказанные соединения различных структур или их таутомеры, цис-транс-изомеры, мезомеры, рацемеры, энантиомеры, диастереоизомеры, атропоизомеры или их смеси, где "их смесь" включает смешивание в любой форме любых стереоизомеров (например, таутомеров, цис-транс-изомеров, энантиомеров, диастереоизомеров или атропоизомеров) и/или их смесей (мезомеров и рацемеров), как, например, в смеси цис-транс-изомеров, смеси энантиомера и диастереоизомера, смеси диастереоизомеров и смеси атропоизомеров, или смешивание цис-транс-изомера и рацемера, смешивание энантиомера и смеси диастереоизомеров, смешивание атропоизомера и смеси диастереоизомеров и т.д.

Используемый в данном документе символ "-" в заместителе в каждой группе представляет связь для соединения с другой группой или структурой.

Используемый в данном документе термин "конденсированный" означает структуру, в которой два или более кольца имеют одну или более общих связей.

Используемый в данном документе термин "алкил" означает линейную или разветвленную насыщенную алифатическую гидрокарбильную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода. Термин "С_1-10алкил" означает линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно линейный или разветвленный алкил, имеющий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, а именно С_1-6алкил, более предпочтительно С_1-6алкил и наиболее предпочтительно С_1-3алкил. Конкретные примеры алкила включают без ограничения метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-амил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метиламил, 3-метиламил, 4-метиламил, 2,3-диметилбутил и их различные разветвленные изомеры и т.д.

Необходимо отметить, что если среди параллельных вариантов выбора присутствуют пропил и изопропил, пропил представляет собой н-пропил, если не указано иное. Если среди параллельных вариантов выбора присутствует только пропил, пропил представляет собой н-пропил или изопропил.

Как используется в данном документе, "-С_1-3алкил-" и "С_1-3алкилиден" могут использоваться взаимозаменяемо и означают насыщенный линейный или разветвленный алифатический гидрокарбил, имеющий 2 остатка, полученные путем удаления двух атомов водорода от одного и того же атома углерода или двух разных атомов углерода исходного алкила, и представляющий собой линейную или разветвленную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкилидена включают без ограничения метилен (-СН₂-), 1,1-этилиден (-СН(СН₃)-), 1,2-этилиден (-СН₂СН₂-), 1,1-пропилиден (-СН(СН₂СН₃)-), 1,2-пропилиден (-СН₂СН(СН₃)-), 1,3-пропилиден (-СН₂СН₂СН₂-) и т.д.

Как используется в данном документе, "-С_1-3алкил(гидрокси)-, -C_1-3алкил(циано)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкил)-, -С_1-3алкил(галогенированный С_1-6алкил)-, -C_1-3алкил(С_1-6алкилгидрокси)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкилциано)-, -С_1-3алкил(С_1-6алкокси)- и -C_1-3алкил(галогенированный С_1-6алкокси)-" означает остатки с замещением одного или более атомов водорода в "-С_1-3алкил-" гидроксилом, циано, С_1-6алкилом, галогенированным С_1-6алкилом, -С_1-6алкилгидроксилом, -С_1-6алкилциано, С_1-6алкокси и галогенированным С_1-6алкокси соответственно. Неограничивающие примеры включают без ограничения -СН(ОН)-, -CH₂CH(CN)-, -СН₂СН(СН₂СН₃)-, -CH₂CH(CF₃)-, -СН(СН₂ОН)-, -CH₂CH(CH₂CN)-, -СН(ОСН₃)- и -CH₂CH(OCF₃)-.

Используемый в данном документе термин "алкокси" означает группу, имеющую структуру -О-алкил, где алкил определен выше. Термин "С_1-10алкокси" означает алкокси, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно С_1-6алкокси, более предпочтительно С_1-4алкокси и еще более предпочтительно С_1-3алкокси. Конкретные примеры алкокси включают без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, н-пентилокси и т.д.

Необходимо отметить, что если среди параллельных вариантов выбора присутствуют пропокси и изопропокси, пропокси представляет собой н-пропокси, если не указано иное. Если среди параллельных вариантов выбора присутствует только пропокси, пропокси представляет собой н-пропокси или изопропокси.

Используемый в данном документе термин "тиоалкил" означает группу, имеющую структуру -S-алкил, где алкил определен выше. Термин "С_1-10тиоалкил" означает тиоалкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно 6 тиоалкил, более предпочтительно С_1-4тиоалкил и еще более предпочтительно зтиоалкил. Конкретные примеры тиоалкила включают без ограничения тиометил, тиоэтил, тиопропил, тиоизопропил, тиобутил, тио-трет-бутил, тиоизобутил, тиоамил и т.д.

Используемый в данном документе термин "алкенил" означает алкил, имеющий одну или более двойных связей С-С в любом месте цепи, как определено выше, и термин "С_2-8алкенил" означает алкенил, имеющий от 2 до 8 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь С-С, предпочтительно алкенил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 двойных связей С-С, а именно С_2-6алкенил, более предпочтительно алкенил, имеющий от 2 до 4 атомов углерода и от 1 до 2 двойных связей С-С, а именно С_2-4алкенил. Конкретные примеры алкенила включают без ограничения этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил, пентенил, гексенил, бутадиенил и т.д.

Используемый в данном документе термин "алкинил" означает алкил, имеющий одну или более тройных связей С-С в любом месте цепи, как определено выше, и термин "С_2-8алкинил" означает алкинил, имеющий от 2 до 8 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь С-С, предпочтительно алкинил, имеющий от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей С-С, а именно С_2-6алкинил, более предпочтительно алкинил, имеющий от 2 до 4 атомов углерода и от 1 до 2 тройных связей С-С, а именно С_2-4алкинил. Конкретные примеры алкинила включают без ограничения этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и т.д.

Используемый в данном документе термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.

Используемый в данном документе термин "галогеналкил" означает алкил, замещенный одним или более (например, 1,2, 3, 4 или 5) атомами галогена, где алкил определен выше. Термин "С_1-10галогеналкил" означает галогеналкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно галогенированный С_1-6алкил, более предпочтительно С_1-4галогеналкил и еще более предпочтительно галогенированный С_1-3алкил. Конкретные примеры галогеналкила включают без ограничения монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монохлорэтил, 1,2-дихлорэтил, трихлорэтил, монобромэтил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монофторэтил, дифторэтил, трифторэтил и т.д.

Используемый в данном документе термин "дейтероалкил" означает алкил, замещенный одним или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомами дейтерия, где алкил определен выше. Термин "С_1-10дейтероалкил" означает дейтероалкил, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно С_1-6дейтероалкил, более предпочтительно C_1-4дейтероалкил и еще более предпочтительно С_1-3дейтероалкил. Конкретные примеры дейтероалкила включают без ограничения монодейтерометил, дидейтерометил, тридейтерометил, монодейтероэтил, 1,2-дидейтероэтил, тридейтероэтил и т.д.

Используемый в данном документе термин "галогеналкокси" означает алкокси, замещенный одним или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомами галогена, где алкокси определен выше. Термин "С_1-10галогеналкокси" означает галогеналкокси, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, предпочтительно галогенированный С_1-6алкокси, более предпочтительно С_1-4галогеналкокси и еще более предпочтительно згалогеналкокси. Конкретные примеры галогеналкокси включают без ограничения трифторметокси, трифторэтокси, монофторметокси, монофторэтокси, дифторметокси, дифторэтокси и т.д.

Используемые в данном документе термины "циклоалкил" и "циклоалкильное кольцо" могут использоваться взаимозаменяемо и означают насыщенный моноциклический или полициклический конденсированный циклогидрокарбил. Термин "С_3-20циклоалкил" означает циклоалкил, имеющий от 3 до 20 атомов углерода, в том числе моноциклический циклоалкил, спироциклоалкил, конденсированный циклоалкил и мостиковый циклоалкил, предпочтительно С_3-12циклоалкил. Каждый из атомов углерода кольца в циклоалкиле по настоящему изобретению может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 оксогруппами с образованием циклических кетонных структур. Термины "моноциклический С_3-8циклоалкил" и "С_3-8циклоалкил" означают насыщенный моноциклический циклогидрокарбил, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно моноциклический С_3-6циклоалкил (т.е. С_3-6циклоалкил), более предпочтительно моноциклический С₃-, С₄-, С₅- или С₆циклоалкил. Конкретные примеры моноциклического циклоалкила включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.д.

Используемые в данном документе термины "спироциклоалкил" и "спироциклоалкильное кольцо" означают полициклический циклогидрокарбил, образованный двумя или более отдельными кольцами, имеющими один общий атом углерода (называемый спироатомом). Спироциклоалкил классифицируется как моноспироциклоалкил, биспироциклоалкил или полиспироциклоалкил в зависимости от количества спироатомов, являющихся общими между кольцами. Термин "5-20-членный спироциклоалкил" или "С_5-20спироциклоалкил" означает полициклический циклогидрокарбил, имеющий от 5 до 20 атомов углерода кольца, где отдельные кольца, имеющие общий спироатом, представляют собой 3-8-членные моноциклические циклоалкильные кольца, предпочтительно 6-14-членный (С_6-14) спироциклоалкил, более предпочтительно 6-14-членный моноспироциклоалкил, еще более предпочтительно 7-11-членный (С_7-11) спироциклоалкил, даже еще более предпочтительно 7-11-членный моноспироциклоалкил и наиболее предпочтительно 7-членный (4-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо/4-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо), 8-членный (4-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо/5-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо), 9-членный (4-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо/6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, 5-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо/5-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо), 10 членный (5-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо/6-членное моно циклическое циклоалкильное кольцо) или 11-членный (6-членное моно циклическое циклоалкильное кольцо/6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо) моноспироциклоалкил. Конкретные примеры спироциклоалкила включают без ограничения:

Циклоалкильное кольцо может быть конденсировано с ар ильным, гетероарильным или гетероциклильным кольцом, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой циклоалкильное кольцо, и его неограничивающие примеры включают инданил, тетралил, бензоциклогептил и т.д. В настоящем изобретении вышеупомянутые циклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными, и в случае, если такая циклоалкильная группа является замещенной, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более замещающих групп, указанных в данном документе.

Используемый в данном документе термин "галогенциклоалкил" означает циклоалкил, замещенный одним или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомами галогена, где цикло алкил определен выше. Термин "С_3-8галогенциклоалкил" означает галогенциклоалкил, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно С_3-6галогенциклоалкил и более предпочтительно С₃-, С₄-, С₅- или С₆галогенциклоалкил. Конкретные примеры галогенциклоалкила включают без ограничения трифторциклопропил, монофторциклопропил, монофторциклогексил, дифторциклопропил, дифторциклогексил и т.д.

Используемые в данном документе термины "гетероциклил" и "гетероциклил" могут использоваться взаимозаменяемо и означают насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или полициклический конденсированный циклогидрокарбил, и термин "С_3-20гетероциклил" или "3-20-членный гетероциклил" означает насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический или полициклический конденсированный циклогидрокарбил, имеющий от 3 до 20 атомов кольца, где один или более (предпочтительно 1, 2, 3 или 4) атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(О)_m (m представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 2), но не содержащий фрагмент кольца -О-О-, -O-S-или -S-S-, и при этом остальные атомы кольца представляют собой С. В случае, если атом кольца представляет собой атом азота, он может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, при этом R представляет собой водород или другие заместители, определенные ранее в данном документе). Каждый из атомов углерода кольца в гетероциклиле по настоящему изобретению может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 оксогруппами с образованием циклических кетонных, циклических лактонных или циклических лактамных структур. 3-20-членный гетероциклил по настоящему изобретению включает моноциклический гетероциклил, спирогетероциклил, конденсированный гетероциклил и мостиковый гетероциклил.

Используемые в данном документе термины "моноциклический С_3-8гетероциклил", "3-8-членный моноциклический гетероциклил" и "3-8-членное моноциклическое гетероциклильное кольцо" означают насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический циклогидрокарбил, имеющий от 3 до 8 атомов кольца, при этом 1, 2 или 3 атома кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_m (m представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 2), предпочтительно 3-6-членный моноциклический гетероциклил, имеющий от 3 до 6 атомов кольца, при этом 1 или 2 атома кольца представляют собой гетероатомы (т.е. моноциклический С_3-6гетероциклил), и более предпочтительно 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, имеющий 5 или 6 атомов кольца, при этом 1 или 2 атома кольца представляют собой гетероатомы. В случае, если гетероатом представляет собой атом азота, атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, при этом R представляет собой водород или другие заместители, определенные ранее в данном документе). В случае, если гетероатом представляет собой атом серы, атом серы может быть необязательно окисленным (т.е. S(O)_m, m представляет собой целое число от 0 до 2). Каждый из атомов углерода кольца в моноциклическом гетероциклиле может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 оксогруппами с образованием циклических кетонных, циклических лактонных или циклических лактамных структур. Конкретные примеры моноциклического гетероциклила включают без ограничения азиридин, этиленоксид, азетидин, азетидин-2-он, оксетан, оксетан-2-он, оксазолидин, пирролидин-2-он, пирролидин-2,5-дион, 1,3-диоксолан, дигидрофуро-2(3Н)-он, дигидрофуро-2,5-дион, пиперидин-2-он, пиперидин-2,6-дион, тетрагидро-2Н-пиран-2-он, имидазолидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тетрагидропиррол, 1,3-диоксолан-2-он, оксазолидин-2-он, имидазолидин-2-он, пиперидин, пиперазин, пиперазин-2-он, морфолин, морфолин-3-он, морфолин-2-он, тиоморфолин-3-он-1,1-диоксид, тиоморфолин, тиоморфолин-1,1-диоксид, тетрагидропиран, 1,2-дигидроазациклобутадиен, 1,2-дигидрооксациклобутадиен, 2,5-дигидро-1Н-пиррол, 2,5-дигидрофуран, 2,3-дигидрофуран, 2,3-дигидро-1Н-пиррол, 3,4-дигидро-2Н-пиран, 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 3,6-дигидро-2Н-пиран, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1,3-оксазинан, гексагидропиримидин, 1,4-диоксан, тетрагидропиримидин-2(1Н)-он, 1,4-диоксан-2-он, 5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 5,6-дигидропиримидин-4(3Н)-он, 3,4-дигидропиридин-2(1Н)-он, 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-он, 5,6-дигидропиримидин-4(1Н)-он, пиримидин-4(3Н)-он, пиримидин-4(1Н)-он, 4,5-дигидро-1Н-имидазол, 2,3-дигидро-1Н-имидазол, 2,3-дигидрооксазол, 1,3-диоксол, 2,3-дигидротиофен, 2,5-дигидротиофен, 3,4-дигидро-2Н-1,4-оксазин, 3,4-дигидро-2Н-1,4-тиазин-1,1-диоксид, 1,2,3,4-тетрагидропиразин, 1,3-дигидро-2Н-пиррол-2-он, 1,5-дигидро-2Н-пиррол-2-он, 1Н-пиррол-2,5-дион, фуро-2(3Н)-он, фуро-2(5Н)-он, 1,3-диоксол-2-он, оксазол-2(3Н)-он, 1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он, фуро-2,5-дион, 3,6-дигидропиридин-2(1Н)-он, пиридин-2,6-(1Н,3Н)-дион, 5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 3,6-дигидро-2Н-пиран-2-он, 3,4-дигидро-2Н-1,3-оксазин, 3,6-дигидро-2Н-1,3-оксазин, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин и т.д. Термины "С_3-8гетероциклоалкил" и "3-8-членный гетероциклоалкил" означают насыщенный моноциклический циклогидрокарбил, имеющий от 3 до 8 атомов кольца, при этом 1 или 2 атома кольца представляют собой гетероатомы, предпочтительно 3-6-членный гетероциклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов кольца, при этом 1 или 2 атома кольца представляют собой гетероатомы. Конкретные примеры гетероциклоалкила включают без ограничения азиридинил, этиленоксидную группу, азетидинил, оксетанил, оксазолидинил, 1,3-диоксоланил, диоксанил, имидазолидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, тетрагидропирролил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиоморфолин-1,1-диоксидную группу, тетрагидропиранил, 1,4-оксоазепанил, 1,3-оксоазепанил, 1,3-оксазинанил, гексагидропиримидинил и 1,4-диоксанил.

Два связанных между собой атома кольца, в том числе С-С и N-C, в вышеуказанном моноциклическом гетероциклильном кольце могут быть необязательно конденсированы с циклоалкилом, таким как моноциклическое циклоалкильное кольцо, моноциклическим гетероциклильным кольцом, моноарильным кольцом и 5- или 6-членным моногетероарильным кольцом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, как определено в настоящем изобретении, с образованием конденсированных полициклических структур. Два связанных между собой атома кольца в моноциклическом гетероциклиле, который образует конденсированное кольцо с другим кольцом, предпочтительно представляют собой С-С.

Используемые в данном документе термины "С_6-14арил", "С_6-14арильное кольцо" и "С_6-14ароматическое кольцо" могут использоваться взаимозаменяемо и означают содержащую только атомы углерода моноциклическую, содержащую только атомы углерода полициклическую (кольца соединены друг с другом ковалентной связью, а не конденсированы) или содержащую только атомы углерода конденсированную полициклическую (кольца имеют общую пару смежных атомов) группу, имеющую от 6 до 14 атомов кольца, где группа имеет по меньшей мере одно ароматическое кольцо, т.е. имеет сопряженную систему π-электронов. С_6-10арил является предпочтительным. С_6-14арил по настоящему изобретению включает моноциклический арил, полициклический арил и ароматические конденсированные полициклические структуры, где примеры моноциклических структур включают фенил, а примеры полициклического арила включают бифенил и т.п.

В настоящем изобретении в случае, если С_6-14арил представляет собой ароматические конденсированные полициклические структуры, ароматические конденсированные полициклические структуры могут представлять собой полициклическую группу, образованную моноарильным кольцом, конденсированным с одним или более моноарильными кольцами, и их неограничивающие примеры включают нафтил, антрил и т.д.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ароматические конденсированные полициклические структуры могут также представлять собой полициклическую группу, образованную моноарильным кольцом (например, фенилом), конденсированным с одним или более неароматическими кольцами, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой ароматическое кольцо или неароматическое кольцо. Неароматические кольца включают без ограничения 3-6-членные моноциклические гетероциклильные кольца (предпочтительно 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклильное кольцо, где атомы углерода кольца в моноциклическом гетероциклильном кольце могут быть замещены 1-2 оксогруппами с образованием циклической лактамной или циклической лактонной структуры) и 3-6-членные моноциклические циклоалкильные кольца (предпочтительно 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, где атомы углерода кольца в моноциклическом циклоалкильном кольце могут быть замещены 1 или 2 оксогруппами с образованием циклической кетонной структуры). Вышеуказанная полициклическая группа, образованная моноарильным кольцом, конденсированным с одним или более неароматическими кольцами, может быть соединена с другой группой или исходной структурой с помощью атома азота или атома углерода, при этом кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой моноарильное кольцо или неароматическое кольцо.

В данном документе конденсация бензольного кольца с отдельным 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклильным кольцом с образованием 9- или 10 членных ароматических конденсированных бициклических структур означает образование конденсированного 5- или 6-членного моноциклического гетероциклильного кольца двумя смежными замещающими группами в фениле вместе с соединенным с ними атомом кольца, где 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклильное кольцо определено выше, и получаемые в результате 9- или 10-членные ароматические конденсированные бициклические структуры могут также называться 9- или 10-членным фенилгетероциклильным кольцом.

В данном документе конденсация бензольного кольца с отдельным 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкильным кольцом с образованием 9- или 10-членных ароматических конденсированных бициклических структур означает образование конденсированного 5- или 6-членного моноциклического циклоалкильного кольца двумя смежными замещающими группами в фениле вместе с соединенным с ними атомом кольца, где 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо определено выше, и получаемые в результате 9- или 10-членные ароматические конденсированные бициклические структуры могут также называться 9- или 10-членным фенилциклоалкильным кольцом. Их неограничивающие примеры включают:

В настоящем изобретении вышеуказанные арильные группы могут быть замещенными или незамещенными, и в случае, если такая арильная группа является замещенной, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более замещающих групп, указанных в данном документе.

Используемые в данном документе термины "гетероарил", "гетероарильное кольцо" и "гетероароматическое кольцо" могут использоваться взаимозаменяемо и означают моноциклическую или конденсированную полициклическую (т.е. имеющую общую пару смежных атомов кольца, которые могут представлять собой С-С или N-C) группу с атомом кольца, замещенным по меньшей мере одним гетероатомом, независимо выбранным из азота, кислорода или серы, где каждый из атомов азота и серы может быть необязательно окисленным, и атом азота может быть необязательно кватернизированным. Гетероарил имеет 6, 10 или 14 общих π-электронов, и по меньшей мере одно кольцо в группе является ароматическим. Термины "С_5-14гетероарил" и "5-14-членный гетероарил" означают гетероарил, имеющий от 5 до 14 атомов кольца, при этом 1, 2, 3 или 4 атома кольца представляют собой гетероатомы, предпочтительно 5-10-членный гетероарил, имеющий от 5 до 10 атомов кольца, при этом 1, 2, 3 или 4 атома кольца представляют собой гетероатомы. В настоящем изобретении С_5-14гетероарил может представлять собой моногетероарил, конденсированный бициклический гетероарил или конденсированный трициклический гетероарил.

Используемые в данном документе термины "5- или 6-членный моногетероарил" и "5- или 6-членный моноциклический гетероарил" могут использоваться взаимозаменяемо и означают моноциклический гетероарил, имеющий 5 или 6 атомов кольца, при этом 1, 2 или 3 атома кольца представляют собой гетероатомы. Конкретные примеры моногетероарила включают без ограничения тиофен, фуран, тиазол, изотиазол, имидазол, оксазол, пиррол, пиразол, триазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4-триазол, тетразол, изоксазол, оксадиазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и т.д.

Используемые в данном документе термины "8-10-членный бигетероарил" и "8-10-членный бициклический гетероарил" могут использоваться взаимозаменяемо и означают конденсированный бициклический гетероарил, имеющий от 8 до 10 атомов кольца, при этом 1, 2, 3, 4 или 5 атомов кольца представляют собой гетероатомы. Конденсированный бициклический гетероарил может представлять собой бициклическую группу (предпочтительно 9- или 10-членное бигетероарильное кольцо), образованную моноарильным кольцом (например, фенилом), конденсированным с моногетероарильным кольцом (предпочтительно с 5- или 6-членным моногетероарильным кольцом), либо бициклическую группу, образованную моногетероарильным кольцом (предпочтительно 5- или 6-членным моногетероарильным кольцом), конденсированным с моногетероарильным кольцом (предпочтительно 5- или 6-членным моногетероарильным кольцом).

Любые два связанных между собой атома кольца, в том числе С-С, N-C и N-N, в вышеуказанном моногетероарильном кольце могут быть конденсированы с циклоалкилом, таким как моноциклическое циклоалкильное кольцо, моноциклическим гетероциклильным кольцом, моноарильным кольцом и 5- или 6-членным моногетероарильным кольцом, гетероциклилом, арилом или гетероарилом, как определено в настоящем изобретении, с образованием конденсированных полициклических структур. Два связанных между собой атома кольца в моногетероарильном кольце, которое образует конденсированное кольцо с другим кольцом, предпочтительно представляют собой С-С, и при этом неограничивающим образом включены следующие формы:

Неограничивающие примеры 8-10-членного бигетероарила включают бензо[d]изоксазол, 1Н-индол, изоиндол, 1Н-бензо[d]имидазол, бензо[d]изотиазол, 1Н-бензо[d][1,2,3]триазол, бензо[d]оксазол, бензо[d]тиазол, индазол, бензофуран, бензо[b]тиофен, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин, пиридо[3,2-d]пиримидин, пиридо[2,3-d]пиримидин, пиридо[3,4-d]пиримидин, пиридо[4,3-d]пиримидин, 1,8-нафтиридин, 1,7-нафтиридин, 1,6-нафтиридин, 1,5-нафтиридин, пиразоло[1,5-а]пиримидин, имидазо[1,2-b]пиридазин и т.д.

Вышеуказанные моногетероарил, или бигетероарил, образованный бензольным кольцом, конденсированным с моногетероарильным кольцом, или бигетероарил, образованный моногетероарильным кольцом и моногетероарильным кольцом, могут быть соединены с другой группой или исходной структурой с помощью атома азота или атома углерода. В случае бигетероарила кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой моногетероарильное кольцо или бензольное кольцо, и его конкретные примеры включают без ограничения:

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения конденсированный бициклический гетероарил или конденсированный трициклический гетероарил может также представлять собой полициклическую группу, образованную моногетероарильным кольцом (предпочтительно 5- или 6-членным моногетероарильным кольцом), конденсированным с одним или более неароматическими кольцами, где кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой моногетероарильное кольцо или неароматическое кольцо. Неароматические кольца включают без ограничения 3-6-членные моноциклические гетероциклильные кольца (предпочтительно 5- или 6-членные моноциклические гетероциклильные кольца, где атомы углерода кольца в моноциклическом гетероциклильном кольце могут быть замещены 1-2 оксогруппами с образованием циклической лактамной или циклической лактонной структуры), 3-6-членные моноциклические циклоалкильные кольца (предпочтительно 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, в котором атомы углерода кольца в моноциклическом циклоалкильном кольце могут быть замещены 1 или 2 оксогруппами с образованием циклической кетонной структуры) и т.д. Вышеуказанная полициклическая группа, образованная моногетероарильным кольцом, конденсированным с одним или более неароматическими кольцами, может быть соединена с другой группой или исходной структурой с помощью атома азота или атома углерода, при этом кольцо, соединенное с исходной структурой, представляет собой моногетероарильное кольцо или неароматическое кольцо.

В данном документе конденсация 5- или 6-членного моногетероарильного кольца с отдельным 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклильным кольцом с образованием 8-10-членного конденсированного бициклического гетероарила означает образование конденсированного 5- или 6-членного моноциклического гетероциклильного кольца двумя смежными замещающими группами в 5- или 6 членном моногетероариле вместе со смежным с ними атомом кольца, где 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклильное кольцо определено выше, и получаемый в результате 8-10-членный конденсированный бициклический гетероарил может также называться 8-10-членным гетероарилгетероциклильным кольцом.

В данном документе конденсация 5- или 6-членного моногетероарильного кольца с отдельным 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкильным кольцом с образованием 8-10-членного конденсированного бициклического гетероарила означает образование конденсированного 5- или 6-членного моноциклического циклоалкильного кольца двумя смежными замещающими группами в 5- или 6-членном моногетероариле вместе с соединенным с ними атомом кольца, где 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо определено выше, и получаемый в результате 8-10-членный конденсированный бициклический гетероарил может также называться 8-10-членным гетероарил циклоалкильным кольцом. Их неограничивающие примеры включают:

В настоящем изобретении вышеуказанные гетероарильные группы могут быть замещенными или незамещенными, и в случае, если такая гетероарильная группа является замещенной, заместитель предпочтительно представляет собой одну или более замещающих групп, указанных в данном документе.

Используемый в данном документе термин "-алкил-R" представляет заместитель, полученный в результате замещения алкила одной или несколькими группами R, где "-алкил-" представляет собой алкилен или алкилиден, образующийся после замещения. Как указано в данном документе, R может представлять собой гидроксил, циано, алкокси, замещенный амино, гетероциклоалкил, гетероарил, галогеналкил, галогеналкокси, циклоалкил, алкинил или т.п., и группы, представленные как R, определены в данном документе и представляют собой предпочтительно -С_1-6алкил-R, более предпочтительно -С_1-4алкил-R, еще более предпочтительно -С_1-3алкил-R и даже еще более предпочтительно -С_1-2алкил-R, как, например, -CH₂-CH(CH₃)-R, -CH₂-CH₂-CH₂-R, -CH₂-CH₂-R и -CH₂-R.

Используемый в данном документе термин "гидроксил" означает -ОН.

Используемый в данном документе термин "гидроксиметил" означает -СН₂ОН, и "гидроксиэтил" означает -СН₂СН₂ОН или -СН(ОН)СН₃.

Используемый в данном документе термин "цианометил" означает -CH₂CN, и "цианоэтил" означает -CH₂CH₂CN или -CHCNCH₃.

Используемый в данном документе термин "амино" означает -NH₂.

Используемый в данном документе термин "циано" означает -CN.

Используемый в данном документе термин "нитро" означает -NO₂.

Используемый в данном документе термин "бензил" означает -СН₂-бензол.

Используемый в данном документе термин "оксо" означает =O.

Используемый в данном документе термин "карбоксил" означает -С(O)ОН.

Используемый в данном документе термин "карбоксилатная группа" означает -С(O)O(алкил) или -С(O)O(циклоалкил).

Используемый в данном документе термин "ацетил" означает -СОСН₃.

В данном документе С_1-10 может представлять собой предпочтительно С_1-6, более предпочтительно C_1-4 и еще более предпочтительно С_1-3. Например, С_1-10алкил может представлять собой предпочтительно С_1-6алкил, более предпочтительно С_1-4алкил и еще более предпочтительно С_1-3алкил. Например, С_1-10алкокси может представлять собой предпочтительно С_1-6алкокси, более предпочтительно С_1-4алкокси и еще более предпочтительно С_1-3алкокси.

В данном документе С_3-20 может представлять собой предпочтительно С_3-10, более предпочтительно С_3-8, еще более предпочтительно С_3-6 и даже еще более предпочтительно С_3-5. Например, С_3-20циклоалкил может представлять собой предпочтительно С_3-8циклоалкил, более предпочтительно С_3-6циклоалкил и еще более предпочтительно С_3-6циклоалкил.

В варианте осуществления настоящего изобретения в любой группе С_3-6циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.

В варианте осуществления настоящего изобретения в любой группе 3-6-членный гетероциклоалкил выбран из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана.

В варианте осуществления настоящего изобретения в любой группе 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, N-алкилциклопиррола, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина и пиразина.

В варианте осуществления настоящего изобретения в любой группе 8-10-членный бициклический гетероарил выбран из бензоксазола, бензизоксазола, бензимидазола, бензотиазола, бензизотиазола, бензотриазола, бензофурана, бензотиофена, индола, индазола, изоиндола, хинолина, изохинолина, хиназолина, хиноксалина, циннолина, пиридопиримидина и нафтиридина.

Используемый в данном документе термин "замещенный" относится к любому одному или более атомам водорода при определенном атоме, замещенным заместителем, который может включать тяжелый водород и разновидности атомов водорода, при условии, что валентное состояние определенного атома является нормальным, и замещенное соединение является стабильным. В случае, если заместитель представляет собой оксогруппу (т.е. =O), замещены два атома водорода. Замещение оксогруппой не происходит в ариле. Термин "необязательно замещенный" означает, что группа может быть замещенной и может также не быть замещенной. Если не указано иное, типы и количество заместителей могут быть выбраны произвольно при условии, что они могут быть получены химическим путем.

Если любая переменная (например, R) встречается в композиции или структуре соединения один раз или более чем один раз, она независимо определяется в каждом случае. Следовательно, например, если группа замещена группами R в количестве от 0 до 2, то группа может быть необязательно замещена максимум двумя группами R, и R может быть независимо выбрана в каждом случае. Кроме того, комбинации заместителей и/или их вариантов допустимы только в случае, если такие комбинации могут приводить к получению стабильных соединений.

Соединение формулы (IA) или формулы (IB) по настоящему изобретению можно получать посредством способа синтеза, известного из уровня техники, или способа синтеза, известного из уровня техники, в комбинации со способом, описанным в настоящем изобретении. Растворители, температуры и другие условия реакций, приведенные в настоящем изобретении, во всех случаях являются иллюстративными и могут варьироваться в зависимости от способов, хорошо известных из уровня техники. Иллюстративные соединения, указанные в настоящем изобретении, можно синтезировать из подходящих исходных материалов посредством способов, указанных в соответствующих примерах в соответствии с их конкретными структурами, и также можно синтезировать посредством способов, аналогичных указанным в примерах. Исходные материалы, применяемые для синтеза иллюстративных соединений по настоящему изобретению, можно получать посредством известных способов синтеза или аналогичных способов, описанных в литературе, или приобретать коммерческим путем. Иллюстративные соединения можно дополнительно разделять посредством способов, хорошо известных из уровня техники, таких как кристаллизация и хроматография, с получением их требуемых стерео изомеров, и условия разделения легко достигаются специалистами в данной области с помощью традиционных способов или ограниченных экспериментов.

В качестве дополнительной иллюстрации, соединения формулы (IB-1') и формулы (IB-2') по настоящему изобретению можно синтезировать посредством способов, описанных ниже, где растворители, температуры и другие условия реакций на каждой стадии могут быть идентичными или аналогичными описанным в нижеследующих примерах, или могут применяться условия реакций, известные из уровня техники.

Соединения формулы (IB-1') и формулы (IB-2') по настоящему изобретению также можно синтезировать посредством способов, описанных ниже, где растворители, температуры и другие условия реакций на каждой стадии могут быть идентичными или аналогичными описанным в нижеследующих примерах, или могут применяться условия реакций, известные из уровня техники.

В путях получения соединений формулы (IB-1') и формулы (IB-2') в каждой формуле R_lev представляет собой уходящую группу, хорошо известную из уровня техники, такую как трифлатная, хлорная, бромная, йодная, сульфонатная группы (такие как мезилат, тозилат и п-толуолсульфонат) и ацилоксигруппы (такие как ацетоксил и трифторацетоксил). В каждой формуле R_p представляет собой защитную группу для аминогруппы, хорошо известную из уровня техники, такую как формил, ацил (например, алканацил, такой как ацетил, трихлорацетил или трифторацетил), алкоксикарбонил (такой как трет-бутоксикарбонил (Вос)), арилметоксикарбонил (такой как карбобензилокси (Cbz) и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc)), арилметил (такой как бензил (Bn), тритил (Tr) и 1,1-ди-(4'-метоксифенил)метил) и силил (такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS)). R₁, R₂, R₃, R₂₁, R₂₂, R₁₂, R₁₁, R₃₁, R₃₂, R^m', R₀', Ar', E₁' и X₁ определены выше (например, определены в качестве соответствующих групп в формуле I или формуле IA).

Соединения формулы (IB-1'') и формулы (IB-2'') по настоящему изобретению можно синтезировать посредством способов, описанных ниже, где растворители, температуры и другие условия реакций на каждой стадии могут быть идентичными или аналогичными описанным в нижеследующих примерах, или могут применяться условия реакций, известные из уровня техники.

В путях получения соединений формулы и формулы (IB-2'') в каждой формуле R_p представляет собой защитную группу для аминогруппы, хорошо известную из уровня техники, такую как формил, ацил (например, алканацил, такой как ацетил, трихлорацетил или трифторацетил), алкоксикарбонил (такой как трет-бутоксикарбонил (Вос)), арилметоксикарбонил (такой как карбобензилокси (Cbz) и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc)), арилметил (такой как бензил (Bn), тритил (Tr) и 1,1-ди-(4'-метоксифенил)метил) и силил (такой как триметилсилил (TMS) и трет-бутилдиметилсилил (TBS)). R₁, R₂, R₃, R₂₁, R₂₂, R₁₂, R₁₁, R₃₁, R₃₂, R₀', Ar', E₁', и X₁ определены выше (например, определены в качестве соответствующих групп в формуле I или формуле IA).

Соединение формулы е также можно синтезировать посредством способов, описанных ниже, где растворители, температуры и другие условия реакций на каждой стадии могут быть идентичными или аналогичными описанным в нижеследующих примерах, или могут применяться условия реакций, известные из уровня техники.

В пути получения соединения формулы (е) R_lev представляет собой уходящую группу, хорошо известную из уровня техники, такую как трифлатная, хлорная, бромная, йодная, сульфонатная группы (такие как мезилат, тозилат и п-толуолсульфонат) и ацилоксигруппы (такие как ацетоксил и трифторацетоксил). R₀', Ar', E₁' и X₁ определены выше (например, определены в качестве соответствующих групп в формуле I или формуле IA).

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 представляет собой диаграмму трехмерной молекулярной структуры соединения Z25-2, полученную посредством рентгеновской дифракции на монокристаллах.

Фиг. 2 представляет собой диаграмму трехмерной молекулярной структуры соединения Z27-2, полученную посредством рентгеновской дифракции на монокристаллах.

Подробное описание изобретения

Соединения по настоящему изобретению можно получать посредством множества способов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области, в том числе конкретных вариантов осуществления, перечисленных ниже, вариантов осуществления, полученных из них, в комбинации с другими способами химического синтеза и эквивалентных замен, хорошо известных специалистам в данной области. Предпочтительные варианты осуществления включают без ограничения примеры настоящего изобретения. Настоящее изобретение будет подробно описано ниже с ссылкой на примеры, которые, однако, не составляют какое-либо нежелательное ограничение настоящего изобретения. Настоящее изобретение было подробно описано в данном документе, и его конкретные варианты осуществления также были раскрыты. Для специалистов в данной области будет очевидно, что различные изменения и улучшения конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения могут быть произведены без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. В случае, если конкретные условия не указаны в примерах, применяются традиционные условия или условия, рекомендованные производителем. Все используемые реагенты или инструменты без маркировки от производителя являются традиционными коммерчески доступными продуктами.

Перечень аббревиатур реагентов, используемых в следующих примерах: THF: тетрагидрофуран; DMSO: диметилсульфоксид; РЕ: петролейный эфир; EtOAc: этилацетат; DCM: дихлорметан; МеОН: метанол; ACN: ацетонитрил; IPA: изопропиламин; DMA: диметиламин; TFA: трифторуксусная кислота; NH₄Cl: хлорид аммония; SPhos: 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил; SPhos-Pd-G2: хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II); NaHMDS: бис(триметилсилил)амид натрия; и LiHMDS: бис(триметилсилил)амид лития.

Для препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), используемой в следующих примерах, могут применяться следующие условия: тип колонки: Waters XBridge C18, 190*250 мм, 5 мкм; система подвижной фазы: А: водный раствор 0,1% бикарбоната аммония; В: ACN препаративной степени чистоты; скорость потока: 15 мл/мин; В%=20%-100%; и температура колонки: комнатная температура.

Если изомерные соединения тестируют посредством HPLC в аналитическом масштабе, могут применяться следующие условия: тип колонки: XBridge С18, 3,5 мкм, 4,6*150 мм; подвижная фаза: А: очищенная вода (0,05% TFA); В: ACN препаративной степени чистоты (0,05% TFA), градиент: 5%-95% В; время прогона: 15 мин; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 40°С.

Пример 1. Получение соединений Z1, Z1-1 и Z1-2

Стадия 1. 2-Изопропил-4-метилпиридин-3-амин (582 мг, 3,88 ммоль) растворяли в THF (20 мл), охлаждали до 0°С, добавляли по каплям NaHMDS (5,8 мл, 11,60 ммоль, 2 M в THF), перемешивали в течение 15 минут для осуществления реакции и затем добавляли по каплям раствор 2,5-дифтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиновой кислоты (1,0 г, 3,53 ммоль) в THF (6 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл насыщенного NH₄Cl. Реакционную жидкость экстрагировали с помощью 40 мл EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-5% MeOH/DCM) с получением продукта 5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-((2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)амино)никотиновой кислоты (850 мг, Y: 58,2%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=414,1.

Стадия 2. 5-Фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-((2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)амино)никотиновую кислоту (700 мг, 1,69 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (15 мл), добавляли SOCl₂ (2,0 г, 16,90 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 2 часов для осуществления реакции. Путем концентрирования после реакции получали продукт 5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-((2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)амино)никотиноилхлорид (721 мг, Y: 100%), который непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 3. Раствор этилнитроацетата (449 мг, 3,38 ммоль) в THF (2 мл) добавляли по каплям в суспензию THF (25 мл), содержащую NaH (608 мг, 15,21 ммоль) при 0°С, перемешивали при температуре 0°С в течение получаса для осуществления реакции, и затем добавляли по каплям раствор 5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-((2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)амино)никотиноилхлорида (721 мг, 1,69 ммоль) в THF (15 мл). Ледяную баню убирали. Полученную в результате реакционную жидкость перемешивали при 70°С в течение ночи. Реакционную жидкость выливали в ледяную воду, смешивали с 3,0 M разбавленной хлористоводородной кислотой с доведением рН до 3 и экстрагировали с помощью EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта 6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,05 г, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=483,1.

Стадия 4. 6-Фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,05 г, 1,69 ммоль) растворяли в ACN (25 мл), затем по порядку добавляли POCl₃ (1,30 г, 8,45 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,74 г, 13,52 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли EtOAc и промывали по порядку ледяной водой, водой и насыщенной соленой водой. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением продукта 4-хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (185 мг, Y: 21,9%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=500,1.

Стадия 5. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (175 мг, 0,35 ммоль) растворяли в DMF (6 мл), добавляли трет-бутил-(R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (454 мг, 2,10 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 18 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл воды. Реакционную жидкость экстрагировали с помощью 20 мл EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором 3 раза, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-70%) с получением продукта трет-бутил-(3R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (85 мг, Y: 35,7%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=681,3.

Стадия 6. Трет-бутил-(3R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (73 мг, 0,11 ммоль) растворяли в DMA (4 мл), добавляли NaH (22 мг, 0,55 ммоль) и перемешивали при 145°С в течение 10 часов для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 15 мл воды. Реакционную жидкость экстрагировали с помощью 30 мл EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором 3 раза, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт подвергали тонкослойной хроматографии на тонкой пластине (DCM/MeOH=20:1) с получением продукта трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксо-[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-формиата (35 мг, Y: 51,5%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=634,2.

Стадия 7. Трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксо[-2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-формиат (35 мг, 0,055 ммоль) растворяли в DCM (2,5 мл), и добавляли TFA (0,5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, и полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (40 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=534,3.

Стадия 8. (4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино [2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-он (40 мг, 0,055 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли триэтиламин (28 мг, 0,28 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям раствор (0,5 мл) акрилового ангидрида (6 мг, 0,05 ммоль) в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 10 мл насыщенного раствора NaHCO₃, и ее экстрагировали с помощью 10 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт подвергали тонкослойной хроматографии на пластине (DCM/MeOH=10:1) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (17 мг, Y: 52,4%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=588,2.

Стадия 9. (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-он (15 мг, 0,025 ммоль) растворяли в DCM (1,5 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (1 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 20 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью 20 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (Z1, 10 мг, Y: 68,3%), который представлял собой белое твердое вещество.

¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 9,96 (s, 1Н), 8,35 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,87-6,75 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,59 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,12 (d, J=15,9 Гц, 1H), 5,71-5,67 (m, 1H), 4,39-3,95 (m, 4H), 3,79-3,30 (m, 4H), 3,06-2,98 (m, 1H), 2,56-2,29 (m, 1H), 1,80-1,73 (m, 3H), 0,99-0,95 (m, 3H), 0,85-0,80 (m, 3H). ES-API: [M+H]⁺=574,2.

Стадия 10. Соединение Z1 разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: Chiralpak IC: 10 мкм, 20*250 мм; подвижная фаза: ACN:изопропанол:аминометанол=70:30:0,2; скорость потока: 15 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z1-1 (75 мг, пик 1, время удерживания: 3,94 мин, Y: 15,4%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,04 (s, 1Н), 8,42 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,22 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H), 6,96-6,81 (m, 1H), 6,75-6,58 (m, 2H), 6,18 (d, J=17,1 Гц, 1H), 5,82-5,69 (m, 1H), 4,49-4,00 (m, 4H), 3,90-3,43 (m, 4H), 3,08 (t, J=11,0 Гц, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 1,80 (s, 3H), 1,05 (d, J=6,7 Гц, 3H), 0,91 (d, J=6,7 Гц, 3H). ES-API: [M+H]⁺=574,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z1-2 (115 мг, пик 2, время удерживания: 5,04 мин, Y: 23,6%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,05 (s, 1H), 8,42 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,22 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,28-7,20 (m, 2H), 6,96-6,81 (m, 1H), 6,74-6,59 (m, 2H), 6,19 (d, J=16,7 Гц, 1H), 5,83-5,68 (m, 1H), 4,49-4,00 (m, 4H), 3,94-3,44 (m, 4H), 3,08 (t, J=11,0 Гц, 1H), 2,49-2,41 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,03 (dd, J=6,3, 3,7 Гц, 3H), 0,88 (d, J=6,6 Гц, 3H). ES-API: [M+H]⁺=574,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: Chiralpak IC: 5 мкм, 4,6*250 мм; подвижная фаза: ACN:изопропанол:аминометанол=70:30:0,2; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки=30°С).

Пример 2. Получение соединения Z2

Стадия 1. При комнатной температуре 5-(метоксиметилен)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (2,9 г, 15,62 ммоль) и изопропанол (40 мл) добавляли в круглодонную колбу на 100 мл, и к нему добавляли порциями 2-хлорпиридин-3-амин (2,0 г, 15,62 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 15 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали небольшим количеством изопропанола и высушивали в вакууме с получением продукта 5-((2-хлорпиридин-3-ил)амино)метилен)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-диона (3,90 г, Y: 58,2%), который представлял собой белое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=283,1.

Стадия 2. 200 мл дифенилового эфира добавляли в круглодонную колбу на 500 мл, нагревали до 220°С, и к нему добавляли порциями 5-((2-хлорпиридин-3-ил)амино)метилен-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дион (3,9 г, 13,83 ммоль) и перемешивали при 220°С в течение 20 минут для осуществления реакции.

Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и выливали в РЕ. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью РЕ и высушивали в вакууме с получением продукта 8-хлор-1,7-нафтиридин-4-ола (1,5 г, Y: 60%), который представлял собой светло-коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=181,0.

Стадия 3. 8-Хлор-1,7-нафтиридин-4-ол (500 мг, 2,78 ммоль), ацетат натрия (300 мг, 2,78 ммоль), безводный этанол (25 мл) и 5% Pd/C (250 мг) добавляли в круглодонную колбу на 50 мл и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней для осуществления реакции с подачей водорода из баллона с водородом. Полученную в результате реакционную жидкость фильтровали с помощью диатомовой земли, и фильтрат концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH: 0-10%) с получением продукта 1,7-нафтиридин-4-ола (200 мг, Y: 49,3%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=147,1.

Стадия 4. 1,7-Нафтиридин-4-ол (550 мг, 3,77 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (4,5 мл), охлаждали до 0°С, медленно добавляли по каплям концентрированную азотную кислоту (1,0 мл, 15,08 ммоль) и перемешивали при 100°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в ледяную воду и смешивали с концентрированной аммиачной водой с доведением рН до 6-7. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали и высушивали в вакууме с получением продукта 3-нитро-1,7-нафтиридин-4-ол (530 мг, Y 73,7%)), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=192,1.

Стадия 5. 3-Нитро-1,7-нафтиридин-4-ол (480 мг, 2,51 ммоль) и оксихлорид фосфора (4,68 мл, 50,20 ммоль) добавляли в круглодонную колбу на 20 мл, охлаждали до -15°С, медленно добавляли по каплям триэтиламин (1,8 мл, 12,55 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в ледяную воду, смешивали с холодным насыщенным раствором бикарбоната натрия с доведением рН до 8 и экстрагировали с помощью DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта 4-хлор-3-нитро-1,7-нафтиридина (450 мг, Y: 85,7%), который представлял собой коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=210,1.

Стадия 6. 4-Хлор-3-нитро-1,7-нафтиридин (450 мг, 2,15 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл), по порядку добавляли трет-бутил-(К.)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (1,02 г, 4,73 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (832 мг, 6,45 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 50-100%) с получением продукта трет-бутил-(R)-3-(гидроксиметил)-4-(3-нитро-1,7-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (330 мг, Y: 39,4%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=390,2.

Стадия 7. Трет-бутил-(R)-3-(гидроксиметил)-4-(3-нитро-1,7-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат (310 мг, 0,80 ммоль), DMF (18 мл) и NaH (96 мг, 2,40 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 50 мл и перемешивали при 95°С в течение 3 дней для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc дважды. Полученную в результате органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором 3 раза, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт подвергали тонкослойной хроматографии на пластине (DCM/MeOH=15:1) с получением продукта трет-бутил-(R)-8а,9,11,12-тетрагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,7]нафтиридин-10(8Н)-карбоксилата (175 мг, Y: 64%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=343,3.

Стадия 8. Трет-бутил-(R)-8а,9,11,12-тетрагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,7]нафтиридин-10(8Н)-карбоксилат (100 мг, 0,29 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (4 мл), добавляли цианоборогидрид натрия (73 мг, 1,16 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в ледяную воду, смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия с доведением рН до 8 и экстрагировали с помощью DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт подвергали тонкослойной хроматографии на пластине (DCM/MeOH/аммиачная вода=100:8:1) с получением продукта трет-бутил-(R)-1,2,3,4,8а,9,11,12-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,7]нафтиридин-10(8Н)-карбоксилата (50 мг, Y: 49,4%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=390,2.

Стадия 9. Трет-бутил-(R)-1,2,3,4,8а,9,11,12-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,7]нафтиридин-10(8Н)-карбоксилат (50 мг, 0,14 ммоль), 4-бром-5-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол (83 мг, 0,28 ммоль), карбонат цезия (136 мг, 0,42 ммоль), Pd₂(dba)₃ (51 мг, 0,056 ммоль), RuPhos (26 мг, 0,056 ммоль) и толуол (6 мл) добавляли в пробирку для микроволнового реактора на 5 мл, подвергали замещению азотом, помещали в микроволновой реактор при 120°С и перемешивали в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт подвергали тонкослойной хроматографии на пластине (DCM/MeOH/аммиачная вода=100:5:1) с получением трет-бутил-(8aR)-3-(5-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-4-ил)-1,2,3,4,8а,9,11,12-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,7]нафтиридин-10(8Н)-карбоксилата (60 мг, Y: 74,1%). ES-API: [М+Н]⁺=561,3.

Стадия 10. Трет-бутил-(8aR)-3-(5-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1Н-индазол-4-ил)-1,2,3,4,8а,9,11,12-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,7]нафтиридин-10(8Н)-карбоксилат (60 мг, 0,11 ммоль) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли TFA (0,8 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (R)-3-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-1,2,3,4,8,8а,9,10,11,12-декагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,7]нафтиридина (60 мг, процент выхода неочищенного вещества), который непосредственно использовали на следующей стадии без очистки. ES-API: [М+Н]⁺=377,1.

Стадия 11. (R)-3-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-1,2,3,4,8,8а,9,10,11,12-декагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,7]нафтиридин (60 мг, 0,11 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (71 мг, 0,55 ммоль) растворяли в DCM (5 мл) и охлаждали до 0°С. Раствор (0,5 мл) акрилового ангидрида (13 мг, 0,10 ммоль) в DCM добавляли по каплям к полученной в результате реакционной жидкости. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 10 мл насыщенного раствора NaHCO₃, и ее экстрагировали с помощью 10 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (R)-1-(3-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-1,2,3,4,8а,9,11,12-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,7]нафтиридин-10(8Н)-ил)пропил-2-ен-1-она (Z2, 12 мг, Y: 26,0%), который представлял собой белое твердое вещество. ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 12,91 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,21-7,07 (m, 2H), 6,89-6,64 (m, 1H), 6,09 (d, J=16,6 Гц, 1H), 5,67 (m, 1H), 4,21-4,11 (m, 3H), 3,96 (t, J=10,0 Гц, 1H), 3,86-3,53 (m, 4H), 3,45-3,30 (m, 2H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,86-2,75 (m, 2H), 2,28 (s, 3H). ES-API: [M+H]⁺=431,2.

Пример 3. Получение соединений Z3a и Z3

Стадия 1. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (700 мг, 1,40 ммоль) растворяли в DMF (10 мл), добавляли трет-бутил-(2R,5R)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат (1,61 г, 7,0 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл воды. Реакционную жидкость экстрагировали с помощью 20 мл EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором 3 раза, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-70%) с получением продукта трет-бутил-(2R,5R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (325 мг, Y: 33,4%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=695,2.

Стадия 2. Трет-бутил-(2R,5R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-5-(гидроксиметил)-2-метилпиридин-1-карбоксилат (300 мг, 0,44 ммоль) растворяли в DMA (20 мл), добавляли NaH (52 мг, 1,32 ммоль) и перемешивали при 125°С в течение 20 часов для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 15 мл воды. Реакционную жидкость экстрагировали с помощью 30 мл EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором 8 раза, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-100%) с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-карбоксилата (60 мг, Y: 21,4%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=648,3.

Стадия 3. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-карбоксилат (60 мг, 0,093 ммоль) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли TFA (0,7 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (61 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=548,2.

Стадия 4. (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-он (61 мг, 0,093 ммоль) растворяли в DCM (5 мл), и добавляли триэтиламин (47 мг, 0,46 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям раствор (1 мл) акрилового ангидрида (17 мг, 0,14 ммоль) в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 10 мл насыщенного раствора NaHCO₃, и ее экстрагировали с помощью 10 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт подвергали тонкослойной хроматографии на пластине (DCM/MeOH=10:1) с получением продукта ((2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксопиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (Z3a, 32 мг, Y: 57,4%), который представлял собой белое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=602,2. ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,42 (d, J=4,1 Гц, 1Н), 7,87 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,43 (dd, J=15,4, 8,3 Гц, 1H), 7,21 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 6,99-6,78 (m, 3Н), 6,17 (d, J=17,4 Гц, 1Н), 5,75 (d, J=10,5 Гц, 1Н), 4,80-4,15 (m, 4Н), 3,94-3,35 (m, 6Н), 3,13-2,97 (m, 1Н), 2,62-2,40 (m, 1Н), 1,90-1,73 (m, 3Н), 1,66-1,48 (m, 3Н), 1,08-0,95 (m, 3Н), 0,91-0,77 (m, 3Н).

Стадия 5. (6aR,9R)-8-акрилоил-3-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенил)-13-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-9-метил-6,6а,7,8,9,10-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксопиразино[3,2-с][1,8]нафтиридин-12(13Н)-он (32 мг, 0,053 ммоль) растворяли в DCM (1,5 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (1 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 20 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью 20 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (6aR,9R)-8-акрилоил-3-фтор-2-(2-фтор-6-гидроксифенил)-13-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-9-метил-6,6а,7,8,9,10-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксопиразино[3,2-с][1,8]нафтиридин-12(13Н)-она (Z3, 18 мг, Y: 57,6%), который представлял собой белое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=588,3.

Пример 6. Получение соединения Z6

Стадия 1. 4,6-Дихлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,8 г, 3,48 ммоль) растворяли в DMF (15 мл), добавляли трет-бутил-(R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (3 г, 13,92 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 2 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл воды. Реакционную жидкость экстрагировали с помощью 20 мл EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором 3 раза, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-70%) с получением продукта трет-бутил-(3R)-4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-формиата (1,3 г, 54%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=697,2.

Стадия 2. Трет-бутил-(3R)-4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-формиат (1,3 г, 1,86 ммоль) растворяли в DMA (10 мл), добавляли LHMDS (5,6 ммоль, 5,6 ммоль, 1 М раствор тетрагидрофурана) и перемешивали при 140°С в течение 20 часов для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 15 мл воды. Реакционную жидкость экстрагировали с помощью 30 мл EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором 3 раза, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM: 0-10%) с получением трет-бутил-(4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-карбоксилата (0,24 г, 20%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 650,2.

Стадия 3. Трет-бутил-(4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-карбоксилат (240 мг, 0,37 ммоль) растворяли в DCM (2 мл), и добавляли TFA (2 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа, и полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (203 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 550,1.

Стадия 4. (4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-он (203 мг, 0,37 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли триэтиламин (187 мг, 1,85 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям раствор (0,5 мл) акрилового ангидрида (37 мг, 0,30 ммоль) в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 10 мл насыщенного раствора NaHCO₃, и ее экстрагировали с помощью 10 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт подвергали тонкослойной хроматографии на пластине (DCM/MeOH = 10:1) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (223 мг, неочищенного), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 604,2.

Стадия 5. (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-он (223 мг, 0,37 ммоль) растворяли в DCM (1,5 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (3 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 20 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью 20 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (Z6, 26,28 мг, 11%), который представлял собой белое твердое вещество. ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8,42-8,36 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 2H), 6,68-6,62 (m, 3H), 6,22-6,17 (m, 1H), 5,78-5,77 (m, 1H), 4,46-3,55 (m, 8H), 3,12-3,10 (m, 1H), 2,52-2,51 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 3H), 1,06-1,04 (m, 3H), 0,89-0,86 (m, 3H). ES-API: [M+H]⁺ = 590,2.

Пример 9. Получение соединений Z9, Z9-1 и Z9-2

Стадия 1. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (500 мг, 1,00 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (6 мл), по порядку добавляли (R)-1-(трет-бутил)-3-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (732 мг, 3,00 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (387 мг, 3,00 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 100 мл EtOAc, ее промывали с помощью 30 мл разбавленного рассола 4 раза и затем промывали с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-70%) с получением продукта (3R)-1-(трет-бутил)-3-метил-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (500 мг, Y: 70,6%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 709,2.

Стадия 2. (3R)-1-(трет-бутил)-3-метил-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат (500 мг, 0,71 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл), добавляли железный порошок (138 мг, 2,47 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 50 мл EtOAc и 30 мл насыщенного бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (450 мг, Y: 98,6%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 647,2.

Стадия 3. Трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (450 мг, 0,70 ммоль), 12 мл ацетона, безводный карбонат калия (290 мг, 2,10 ммоль) и йодметан (596 мг, 4,20 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 15 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 20 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 60 мл EtOAc, промывали по порядку с помощью 30 мл воды и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-70%) с получением продукта трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-5,7-диокси-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (390 мг, Y: 84,8%), который представлял собой оранжевое твердое вещество. ES-API: [M+H]⁺ = 661,3.

Стадия 4. Трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-5,7-диокси-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (940 мг, 1,42 ммоль) растворяли в DCM (6 мл), и добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (1,1 г, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+М]⁺ = 561,3.

Стадия 5. (4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (1,1 г, неочищенный) растворяли в DCM (20 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (916 мг, 7,10 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, добавляли акрилоилхлорид (256 мг, 2,84 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 30 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 15 мл воды, 15 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-100%) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (780 мг, Y: 88,3%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 615,3.

Стадия 6. (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (390 мг, 0,64 ммоль) растворяли в DCM (9 мл). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (7 мл) 17% трибромида бора в DCM.

Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 60 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью 80 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу промывали по порядку с помощью 50 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 80 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8,8]нафтиридин-5,7-диона (Z9, 375 мг, Y: 98,4%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 601,2.

Стадия 7. (4aR)-3-акрилоил-1-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4a,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8,8]нафтиридин-5,7-дион (750 мг, 1,25 ммоль) очищали посредством HPLC в препаративном масштабе и затем разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: IB: 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 65:35; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z9-1 (250 мг, пик 1, время удерживания: 6,463 мин, Y: 33,3%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,11 (d, J=1,3 Гц, 1H), 8,46-8,34 (m, 2H), 7,30-7,19 (m, 2H), 7,10-6,79 (m, 1H), 6,74-6,62 (m, 2H), 6,15 (d, J=16,9 Гц, 1H), 5,75 (d, J=12,0 Гц, 1H), 4,73 (d, J=13,3 Гц, 1H), 4,45 (d, J=12,7 Гц, 1H), 4,10-3,97 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 2H), 3,39-3,08 (m, 4H), 2,83-2,59 (m, 1H), 2,48-2,39 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,02 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,85 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺ = 601,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z9-2 (350 мг, пик 2, время удерживания: 8,252 мин, Y: 46,7%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,14 (s, 1H), 8,44 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,38 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 7,10-6,79 (m, 1H), 6,76-6,59 (m, 2H), 6,15 (d, J=16,9 Гц, 1H), 5,75 (d, J=11,1 Гц, 1Н), 4,73 (d, J=14,0 Гц, 1Н), 4,45 (d, J=12,4 Гц, 1Н), 4,02-3,89 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 2H), 3,33-3,09 (m, 4H), 2,88-2,61 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,10 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,98 (d, J=6,7 Гц, 3H). ES-API: [М+Н]⁺ = 601,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: IB: 5 мкм, 4,6*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 65:35; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).

Пример 10. Получение соединений Z10, Z10-1 и Z10-2

Стадия 1. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4a,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (800 мг, 1,21 ммоль), 20 мл ацетона, безводный карбонат калия (500 мг, 3,63 ммоль) и йодметан (1,03 г, 7,26 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 50 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 60 мл EtOAc, промывали по порядку с помощью 20 мл воды и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-70%) с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (790 мг, Y: 96,7%), который представлял собой оранжевое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 675,3.

Стадия 2. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (790 мг, 1,42 ммоль) растворяли в DCM (6 мл), и добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (810 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 575,2.

Стадия 3. (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (810 мг, неочищенный) растворяли в DCM (15 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (755 мг, 5,85 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, добавляли акрилоилхлорид (211 мг, 2,34 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 50 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 20 мл воды, 40 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-100%) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (670 мг, Y: 91,0%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 629,2.

Стадия 4. (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4a,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (370 мг, 0,59 ммоль) растворяли в DCM (8 мл). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (7 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 60 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью 80 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу промывали по порядку с помощью 50 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 80 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8,8]нафтиридин-5-диона (Z10, 249 мг, y: 68,7%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 615,2.

Стадия 5. Соединение Z10 (450 мг, 1,06 ммоль) разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: OD-H: 10 мкм, 20*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 80:20; скорость потока: 15 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z10-1 (206 мг, пик 1, время удерживания: 8,321 мин, Y: 45,7%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,13 (d, J=1,3 Гц, 1Н), 8,44 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,02-7,95 (m, 1H), 7,33-7,20 (m, 2H), 7,06-6,82 (m, 1Н), 6,76-6,63 (m, 2H), 6,24-6,08 (m, 1Н), 5,82-5,67 (m, 1Н), 5,05-4,73 (m, 1Н), 4,63-4,37 (m, 1Н), 4,07-3,97 (m, 1Н), 3,73 (dd, J=14,1, 4,2 Гц, 1Н), 3,39-3,20 (m, 4H), 2,94-2,78 (m, 1Н), 2,49-2,39 (m, 1Н), 1,99 (s, 3Н), 1,61-1,49 (m, 3H), 1,02 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,85 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺ = 615,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z10-2 (209 мг, пик 2, время удерживания: 10,183 мин, Y: 46,4%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,15 (s, 1Н), 8,45 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,03-7,95 (m, 1Н), 7,30-7,18 (m, 2H), 7,06-6,82 (m, 1Н), 6,75-6,61 (m, 2H), 6,21-6,09 (m, 1Н), 5,80-5,65 (m, 1Н), 5,05-4,72 (m, 1Н), 4,63-4,37 (m, 1Н), 4,01-3,92 (m, 1Н), 3,74 (dd, J=14,2, 4,2 Гц, 1Н), 3,43-3,21 (m, 4H), 2,95-2,82 (m, 1Н), 2,80-2,72 (m, 1Н), 1,80 (s, 3Н), 1,60-1,48 (m, 3Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,98 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺ = 615,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: OD-H: 5 мкм, 4,6*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 80:20; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).

Примеры 4-5, 7-8 и 11-20

Соединения Z4-Z5, Z7-Z8 и Z11-Z20 получали посредством способов, аналогичных используемым для получения соединений Z1 или Z2, где исходные материалы для различных соединений были коммерчески доступными или были получены посредством существующих способов, хорошо известных специалистам в данной области. Кроме того, специалист в данной области без труда сможет синтезировать промежуточные соединения, руководствуясь существующими аналогичными способами.

Пример 21. Получение соединений Z21, Z21-1 и Z21-2

Стадия 1. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-нитрил (2 г, 5,34 ммоль), 12 мл воды и 12 мл диоксана добавляли в круглодонную колбу. Полученную в результате систему охлаждали до 0°С, и 12 мл концентрированной серной кислоты добавляли по каплям к полученной в результате реакционной жидкости. После завершения добавления по каплям полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в течение 18 часов для осуществления реакции. После завершения реакции в осадок выпадало большое количество твердого вещества. Полученную в результате реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали водой 3 раза. Осадок на фильтре высушивали с получением 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,4 г, 75%), который представлял собой белое твердое вещество. Полученный в результате неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 349,1.

Стадия 2. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,3 г, 3,72 ммоль), нитрит натрия (26 мг, 0,37 ммоль) и 8 мл ледяной уксусной кислоты добавляли в круглодонную колбу. Концентрированную азотную кислоту (700 мг, 11,1 ммоль) добавляли по каплям к полученной в результате реакционной жидкости. Реакционную жидкость помещали на масляную баню при 30°С для нагревания в течение 2 часов. Реакционную жидкость выливали в ледяную воду, и твердое вещество осаждали. Полученную в результате реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали водой. Осадок на фильтре собирали и высушивали в вакууме с получением 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,2 г, чистота: 76%), который представлял собой желтое твердое вещество. Полученный в результате неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 394,1.

Стадия 3. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,2 г, 3 ммоль), 2-фтор-6-метоксифенилбороновую кислоту (2 г, 12 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (123 мг, 0,3 ммоль), SPhos-Pd-G2 (216 мг, 0,3 ммоль), фосфат калия (1,9 г, 9 ммоль), 15 мл диоксана и 3 мл воды добавляли в реакционную колбу. Полученную в результате смесь перемешивали на масляной бане при 110°С в течение 1 часа для осуществления реакции в защитной атмосфере азота, и затем реакцию прекращали. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли водный раствор (30 мл) 1 М карбоната калия, и ее экстрагировали с помощью 20 мл EtOAc/РЕ (1:1) один раз для удаления примесей. Водную фазу затем смешивали с водным раствором 6 М карбоната калия с доведением рН до 4. Экстракцию проводили с помощью EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали с получением 6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,1 г, 75%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 483,1.

Стадия 4. 6-Фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,2 г, 2,48 ммоль), диизопропилэтиламин (3 г, 23,1 ммоль) и ACN (20 мл) добавляли в круглодонную колбу. К ним добавляли оксихлорид фосфора (2,2 г, 14,5 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 85°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Завершение реакции выявляли посредством жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (LC-MS). Полученную в результате реакционную жидкость выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали с получением 4-хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,1 г, чистота: 83%). Полученный в результате неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [M+H]⁺ = 502,1.

Стадия 5. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1 г, 2 ммоль), 1-(трет-бутил)-3-метил(R)-пиперазин-1,3-дикарбоксилат (1,94 г, 8 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (516 мг, 4 ммоль) и N,N-диметилацетамид (10 мл) добавляли в круглодонную колбу и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. Завершение реакции выявляли посредством LC-MS. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл воды. Экстракцию проводили с помощью EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу промывали смесью насыщенный солевой раствор/вода (об./об., 1:1) 4 раза, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-40%) с получением 1-(трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (1 г, чистота: 82%). ES-API: [M+H]⁺ = 710,2.

Стадия 6. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат (1 г, 1,4 ммоль), железный порошок (390 мг, 7 ммоль) и 15 мл ледяной уксусной кислоты добавляли в реакционную колбу. Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Завершение реакции выявляли посредством LC-MS. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 50 мл водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 30 мл EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (850 мг, 93%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 648,3.

Стадия 7. Трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (450 мг, 0,69 ммоль), йодметан (789 мг, 5,55 ммоль), карбонат калия (286 мг, 2,07 ммоль) и 10 мл ацетона добавляли в круглодонную колбу. Полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 16 часов для осуществления реакции в герметизирующей пробирке, и завершение реакции выявляли посредством LC-MS. Полученную в результате реакционную жидкость фильтровали с помощью диатомовой земли. Фильтрат концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-60%) с получением трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (260 мг, 57%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 662,2.

Стадия 8. Трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (260 мг, 0,39 ммоль), 1 мл DCM и 3 мл TFA добавляли в круглодонную колбу. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и завершение реакции выявляли посредством LC-MS. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением (4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (219 мг), который представлял собой желтое твердое вещество. Полученный в результате неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 562,2.

Стадия 9. (4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-6-метил-2,3,4,4a,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (219 мг, 0,39 ммоль), 3 мл DCM и триэтиламин (158 мг, 1,56 ммоль) добавляли в круглодонную колбу на 50 мл. Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор акрилоилхлорида в DCM (71 мг, 0,78 ммоль, 0,5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и ее экстрагировали с помощью 20 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (240 мг, чистота: 87%), который представлял собой желтое твердое вещество. Полученный в результате неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 616,3.

Стадия 10. (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (240 мг, 0,39 ммоль) и 3 мл DCM добавляли в круглодонную колбу. Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (6 мл) 17% трибромида бора в DCM. После завершения добавления по каплям полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл ледяного насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью 20 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z21, 130 мг, 55%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 602,2.

Стадия 11. Соединение (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (130 мг) разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: Chiralpak IE: 10 мкм, 20*250 мм; подвижная фаза: гексан: EtOH:диэтиламин = 70:30:0,2; скорость потока: 15 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z21-1 (пик 2, время удерживания: 12,33 мин, 47 мг), и представляло собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 602,2. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): 10,17 (s, 1Н), 9,03 (s, 1H), 8,41 (d, J=9 Гц, 1Н), 7,26-7,25 (m, 1Н), 7,08-7,05 (m, 1Н), 6,68-6,66 (m, 2H), 6,17-6,14 (m, 1Н), 5,77-5,75 (m, 1Н), 4,75-4,73 (m, 1Н), 4,46-4,44 (m, 1Н), 4,0-3,95 (m, 1Н), 3,55-3,54 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,20-3,18 (m, 1Н), 2,85-2,83 (m, 1Н), 2,68-2,65 (m, 1Н), 2,00 (s, 3H), 1,13 (d, J=6,5 Гц, 3Н), 1,06 (d, J=6,5 Гц, 3Н). Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z21-2 (пик 1, время удерживания: 10,58 мин, 48 мг), и представляло собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 602,2. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): 10,16 (s, 1Н), 9,03 (s, 1H), 8,41 (d, J=9 Гц, 1H), 7,26-7,25 (m, 1H), 7,08-7,05 (m, 1H), 6,68-6,66 (m, 2H), 6,17-6,14 (m, 1H), 5,77-5,75 (m, 1H), 4,75-4,73 (m, 1H), 4,46-4,44 (m, 1H), 4,0-3,95 (m, 1H), 3,55-3,54 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,20-3,18 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,52-2,51 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,06 (d, J=6,5 Гц, 3H), 0,86 (d, J=6,5 Гц, 3H). Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: Chiralpak IE: 5 мкм, 4,6*250 мм; подвижная фаза: гексан: EtOH:аминометанол = 70:30:0,2; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).

Пример 22. Получение соединения Z22

Стадия 1. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(3-изопропилпиразин-2-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (2 г, 6 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (5 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (41 мг, 0,6 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (1,5 г, 24 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость медленно выливали в 100 мл ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 20 мл ледяной воды и высушивали в вакууме с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(3-изопропилпиразин-2-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,5 г, 65%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 380,2.

Стадия 2. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(3-изопропилпиразин-2-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,5 г, 3,94 ммоль), (2-фтор-6-метоксифенил)борную кислоту (2,04 г, 12 ммоль), SPhos-Pd-G2 (288 мг, 0,4 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (164 мг, 0,4 ммоль), фосфат калия (2,5 г, 12 ммоль), 10 мл воды и 40 мл диоксана добавляли в трехгорлую круглодонную колбу на 100 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 100°С в течение 2-3 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. После завершения реакции полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, добавляли 80 мл воды и 100 мл метил-трет-бутилового эфира и экстрагировали один раз. Водную фазу затем смешивали с 1 М раствором хлористоводородной кислоты с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 3 до 5, и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc высушивали с помощью безводного сульфата натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали в вакууме с получением продукта 6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(3-изопропилпиразин-2-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,6 г, неочищенного), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [M+H]⁺ = 470,1.

Стадия 3. 6-Фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(3-изопропилпиразин-2-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,6 г, 3,4 ммоль) растворяли в acn (30 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (2,6 г, 17 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (3 г, 23,8 ммоль) и постепенно нагревали до 80°С, и перемешивали в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 30 мл холодного ACN, затем добавляли по каплям к 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в бане с ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл*2). Полученную в результате объединенную органическую фазу промывали с помощью 200 мл насыщенного солевого раствора один раз. Органическую фазу затем высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением 4-хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(3-изопропилпиразин-2-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (340 мг, Y: 20%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 488,2.

Стадия 4. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(3-изопропилпиразин-2-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (310 мг, 0,64 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (5 мл), по порядку добавляли 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновую кислоту (247 мг, 0,96 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (250 мг, 1,92 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 50 мл EtOAc, и ее промывали с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора 3 раза. Фазу EtOAc высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(3-изопропилпиразин-2-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилата (317 мг, Y: 70%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 710,2.

Стадия 5. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(3-изопропилпиразин-2-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (280 мг, 0,4 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (4 мл), добавляли железный порошок (78 мг, 1,4 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости по порядку добавляли 50 мл EtOAc и 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 100 мл насыщенного бикарбоната натрия и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропилпиразин-2-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (312 мг, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 648,1.

Стадия 6. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропилпиразин-2-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (295 мг, 0,46 ммоль), 3 мл ацетона, безводный карбонат калия (1 г, 6,9 ммоль) и йодметан (253 мг, 1,84 ммоль) добавляли в герметизирующую пробирку на 15 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 55°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 50 мл EtOAc, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора 3 раза, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропилпиразин-2-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (356 мг, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [M+H]⁺ = 662,2.

Стадия 7. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропилпиразин-2-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (356 мг, 0,54 ммоль) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли TFA (4 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропилпиразин-2-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (415 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 562,2.

Стадия 8. (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропилпиразин-2-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (415 мг, 0,74 ммоль) растворяли в DCM (15 мл), и добавляли триэтиламин (3,0 мл, 21,62 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям акрилоилхлорид (115 мг, 1,28 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 5 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 50 мл DCM, ее промывали с помощью 50 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 80 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-60%) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропилпиразин-2-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (201 мг, Y: 44%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 616,2.

Стадия 9. В условиях бани с ледяной водой (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропилпиразин-2-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (201 мг, 0,33 ммоль) добавляли к сухому DCM (3,0 мл), и затем добавляли трибромид бора (5,0 мл) для осуществления реакции при комнатной температуре в течение 30 минут. В условиях бани с ледяной водой вышеуказанную реакционную жидкость добавляли по каплям в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью DCM (50 мл) дважды, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(3-изопропилпиразин-2-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4a,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z22, 65 мг, Y: 33%). ES-API: [М+Н]⁺ = 602,2. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,17 (s, 1H), 8,75 (dd, J=4,0, 2,6 Гц, 1H), 8,55 (dd, J=15,5, 2,4 Гц, 1H), 8,05-7,98 (m, 1H), 7,26 (dd, J=15,0, 8,2 Гц, 1H), 7,03 (dd, J=16,8, 10,0 Гц, 1H), 6,73 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,67 (t, J=8,8 Гц, 1H), 6,16 (t, J=12,4 Гц, 1H), 5,74 (dd, J=20,0, 11,8 Гц, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,65-4,56 (m, 1H), 4,00 (t, J=28,0 Гц, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,36 (d, J=2,4 Гц, 3Н), 3,05-2,62 (m, 2H), 1,63-1,48 (m, 3H), 1,18 (d, J=6,8 Гц, 2H), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,00 (d, J=6,7 Гц, 2H).

Пример 23. Получение соединения Z23

Стадия 1. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(4-изопропил-6-метилпиримидин-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (0,8 г, 1,46 ммоль), 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (567 мг, 2,2 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (565 мг, 4,38 ммоль) и N,N-диметилацетамид (10 мл) добавляли в круглодонную колбу и перемешивали при 120°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Завершение реакции выявляли посредством LC-MS. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл воды. Экстракцию проводили с помощью EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу промывали смесью насыщенный солевой раствор/вода (об./об., 1:1) 4 раза, высушивали и концентрировали с получением 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилата (1 г, выход: 89%). ES-API: [М+Н]⁺ = 768,3.

Стадия 2. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (1 г, 1,3 ммоль), железный порошок (300 мг, 5,3 ммоль) и 8 мл ледяной уксусной кислоты добавляли в реакционную колбу. Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 0,5 часа для осуществления реакции. Завершение реакции выявляли посредством LC-MS. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 50 мл водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 30 мл EtOAc 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (761 мг, 83%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 706,3.

Стадия 3. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (761 мг, 1,08 ммоль), йодметан (1,5 г, 10,79 ммоль), карбонат калия (596 мг, 4,32 ммоль) и 15 мл ацетона добавляли в круглодонную колбу. Полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 16 часов для осуществления реакции в герметизирующей пробирке, и завершение реакции выявляли посредством EC-MS. Полученную в результате реакционную жидкость фильтровали с помощью диатомовой земли. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (738 мг, 95%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 720,3.

Стадия 4. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (738 мг, 1,02 ммоль), 2 мл DCM и 5 мл TFA добавляли в круглодонную колбу. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и завершение реакции выявляли посредством LC-MS. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением (2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (632 мг, 100%), который представлял собой желтое твердое вещество. Полученный в результате неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 620,3.

Стадия 5. (2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (632 мг, 1,02 ммоль), 3 мл DCM и триэтиламин (677 мг, 6,7 ммоль) добавляли в круглодонную колбу на 50 мл. Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор акрилоилхлорида в DCM (249 мг, 2,77 ммоль, 0,5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и ее экстрагировали с помощью 20 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-60%) с получением (2R,4aR)-3-акрилоил-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (500 мг, 72%), который представлял собой желтое твердое вещество. Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 674,2.

Стадия 6. (2R,4aR)-3-акрилоил-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (500 мг, 0,74 ммоль) и 3 мл DCM добавляли в круглодонную колбу. Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (12 мл) 17% трибромида бора в DCM. После завершения добавления по каплям полученную в результате смесь перемешивали при 25°С в течение 25 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл ледяного насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью 20 мл DCM 3 раза. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z23, 200 мг, 40%), который представлял собой желтое твердое вещество. ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆): δ 10,10-10,5 (m, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,25-8,23 (m, 1H), 7,22-7,21 (m, 1H), 6,86-6,74 (m, 1H), 6,67-6,64 (m, 2H), 6,17-6,14 (m, 1H), 5,75-5,71 (m, 1H), 5,04-5,01 (m, 1H), 4,62-4,42 (m, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,74-3,72 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 5H), 2,77-2,64 (m, 2H), 1,56-1,52 (m, 3H), 1,05-0,97 (m, 9H), 0,86-0,84 (m, 3H). ES-API: [M+H]⁺ = 660,3.

Пример 24. Получение соединений Z24, Z24-1 и Z24-2

Стадия 1. 6,7-Дихлор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбонитрил (30,0 г, 77,319 ммоль) суспендировали в смешанном растворе 1,4-диоксана (120 мл) и воды (120 мл), и медленно добавляли концентрированную серную кислоту (120 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в течение 36 часов для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 200 мл ледяной воды, смешивали с карбонатом натрия с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 2 до 3, и экстрагировали с помощью EtOAc (1000 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали в вакууме с получением продукта 6,7-дихлор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (24 г, Y: 85,7%), который представлял собой светло-коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 364,1.

Стадия 2. 6,7-Дихлор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (3,16 г, 8,705 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (15 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (100 мг, 1,58 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (5,0 мл, 74,52 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость медленно выливали в 100 мл ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 20 мл ледяной воды и высушивали в вакууме с получением продукта 6,7-дихлор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,5 г, Y: 92%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 409,1.

Стадия 3. 6,7-Дихлор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (3,5 г, 8,570 ммоль), (2-фтор-6-метоксифенил)борную кислоту (5,8 г, 34,10 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,15 г, 0,9956 ммоль), карбонат натрия (3,5 г, 33,02 ммоль), 10 мл воды и 40 мл диоксана добавляли в трехгорлую круглодонную колбу на 100 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 100°С в течение 2-3 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. После завершения реакции полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, добавляли 80 мл воды и 100 мл метил-трет-бутилового эфира и экстрагировали один раз. Водную фазу затем смешивали с 1 М раствором хлористоводородной кислоты с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 3 до 5, и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали в вакууме с получением продукта 6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (4,5 г, неочищенного), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [M+H]⁺ = 499,1.

Стадия 4. 6-Хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (4,6 г, 8,57 ммоль) растворяли в ACN (30 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (7,5 г, 48,92 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (10,5 г, 81,24 ммоль) и постепенно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 30 мл холодного ACN, добавляли по каплям к 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в бане с ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc промывали с помощью 200 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. После высушивания и концентрирования органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением 4,6-дихлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,05 г, Y: 76%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 517.2.

Стадия 5. 4,6-Дихлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (2,5 г, 4,843 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (25 мл), по порядку добавляли 1-(трет-бутил)-3-метил(R)-пиперазин-1,3-дикарбоксилат (3,5 г, 14,34 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,0 г, 15,47 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл EtOAc, и ее промывали с помощью 80 мл насыщенного солевого раствора 3 раза. Фазу EtOAc высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта 1-(трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (2,7 г, Y: 77%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [M+H]⁺ = 725,2.

Стадия 6. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат (2,7 г, 3,728 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (30 мл), добавляли железный порошок (835 мг, 14,91 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, по порядку добавляли 200 мл EtOAc и 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 150 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (2,70 г, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 663,2.

Стадия 7. Трет-бутил-(4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4a,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (250 мг, 0,3774 ммоль), 4 мл DCM и 4 мл TFA по порядку добавляли в одногорлую колбу на 100 мл, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (300 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 563,2.

Стадия 8. (4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (300 мг, 0,3774 ммоль) растворяли в DCM (10 мл), и добавляли триэтиламин (3,0 мл, 21,62 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (50 мг, 0,5524 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл DCM, ее промывали с помощью 100 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 80 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (MeOH/DCM: 0-20%) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (243 мг, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 617,2.

Стадия 9. В условиях бани с ледяной водой (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (243 мг, 0,3774 ммоль) добавляли к сухому DCM (6,0 мл), затем добавляли трибромид бора (5,0 мл, 5,0 ммоль) и нагревали до комнатной температуры для осуществления реакции в течение ночи. В условиях бани с ледяной водой вышеуказанную реакционную жидкость добавляли по каплям в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью DCM (80 мл) дважды, высушивали, концентрировали и очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z24, 76 мг, Y: 32%). [М+Н]⁺ = 603,2.

Стадия 10. Соединение Z24 (76,0 мг, 0,1262 ммоль) разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: IA: 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 40:60; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z24-1 (13,7 мг, пик 1, время удерживания: 2,612 мин, Y: 18%), ES-API: [М+Н]⁺ = 603,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z24-2 (21,4 мг, пик 2, время удерживания: 3,985 мин, Y: 28%), ES-API: [М+Н]⁺ = 603,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки IA: 5 мкм, 4,6*150 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 40:60; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки - 30°С).

Пример 25. Получение соединений Z25, Z25-1 и Z25-2

Стадия 1. 6,7-Дихлор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбонитрил (30,0 г, 77,319 ммоль) суспендировали в смешанном растворе 1,4-диоксана (120 мл) и воды (120 мл), и медленно добавляли концентрированную серную кислоту (120 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в течение 36 часов для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 200 мл ледяной воды, смешивали с карбонатом натрия с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 2 до 3, и экстрагировали с помощью EtOAc (1000 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали в вакууме с получением продукта 6,7-дихлор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (24 г, Y: 85,7%), который представлял собой светло-коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=364,1.

Стадия 2. 6,7-Дихлор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (3,16 г, 8,705 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (15 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (100 мг, 1,58 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (5,0 мл, 74,52 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость медленно выливали в 100 мл ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 20 мл ледяной воды и высушивали в вакууме с получением продукта 6,7-дихлор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,5 г, Y: 92%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=409,1.

Стадия 3. 6,7-Дихлор-4-гидрокси- 1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (3,5 г, 8,570 ммоль), (2-фтор-6-метоксифенил)борную кислоту (5,8 г, 34,10 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,15 г, 0,9956 ммоль), карбонат натрия (3,5 г, 33,02 ммоль), 10 мл воды и 40 мл диоксана добавляли в трехгорлую круглодонную колбу на 100 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 100°С в течение 2-3 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. После завершения реакции полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, добавляли 80 мл воды и 100 мл метил-трет-бутилового эфира и экстрагировали один раз. Водную фазу затем смешивали с 1 М раствором хлористоводородной кислоты с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 3 до 5, и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали в вакууме с получением продукта 6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (4,5 г, неочищенного), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=499,1.

Стадия 4. 6-Хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (4,6 г, 8,57 ммоль) растворяли в ACN (30 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (7,5 г, 48,92 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (10,5 г, 81,24 ммоль) и постепенно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 30 мл холодного ACN, добавляли по каплям к 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в бане с ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc промывали с помощью 200 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. После высушивания и концентрирования органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением 4,6-дихлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,05 г, Y: 76%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=517,2.

Стадия 5. 4,6-Дихлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (2,5 г, 4,843 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (25 мл), по порядку добавляли 1-(трет-бутил)-3-метил(R)-пиперазин-1,3-дикарбоксилат (3,5 г, 14,34 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,0 г, 15,47 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл EtOAc, и ее промывали с помощью 80 мл насыщенного солевого раствора 3 раза. Фазу EtOAc высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта 1-(трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-Дикарбоксилата (2,7 г, Y: 77%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=725,2.

Стадия 6. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат (2,7 г, 3,728 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (30 мл), добавляли железный порошок (835 мг, 14,91 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, по порядку добавляли 200 мл EtOAc и 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 150 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (2,70 г, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=663,2.

Стадия 7. Трет-бутил-(4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4a,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (2,7 г, 3,728 ммоль), 30 мл ацетона, безводный карбонат калия (2,2 г, 15,94 ммоль) и йодметан (5,4 г, 38,03 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 150 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 55°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 150 мл EtOAc, ее промывали с помощью 100 мл насыщенного солевого раствора 3 раза, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта трет-бутил-(4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2',:4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (2,2 г, Y: 87%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=677,2.

Стадия 8. Трет-бутил-(4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2',:4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (517 мг, 0,7549 ммоль) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли TFA (2 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (530 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=577,2.

Стадия 9. (4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (530 мг, 0,7549 ммоль) растворяли в DCM (15 мл), и добавляли триэтиламин (3,0 мл, 21,62 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (100 мг, 1,1048 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл DCM, ее промывали с помощью 100 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 80 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-60%) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (280 мг, Y: 59%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=631,2.

Стадия 10. В условиях бани с ледяной водой (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (280 мг, 0,444 ммоль) добавляли к сухому DCM (6,0 мл), затем добавляли трибромид бора (5,0 мл, 5,0 ммоль) и нагревали до комнатной температуры для осуществления реакции в течение ночи. В условиях бани с ледяной водой вышеуказанную реакционную жидкость добавляли по каплям в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью DCM (80 мл) дважды, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-60%) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z25, 233 мг, Y: 85%).

Стадия 11. Соединение Z25 разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: IA: 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH = 60:40; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z25-1 (76,8 мг, пик 1, время удерживания: 2,531 мин, Y: 34%). ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,03 (d, J=18,4 Гц, 1H), 8,52 (d, J=7,3 Гц, 1H), 8,43 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=9,6 Гц, 2Н), 7,08 (dd, J=16,6, 10,5 Гц, 1Н), 6,74-6,62 (m, 2Н), 6,15 (d, J=16,8 Гц, 1Н), 5,75 (d, J=10,7 Гц, 1Н), 4,73 (d, J=14,2 Гц, 1H), 4,46 (d, J=12,9 Гц, 1H), 4,00 (s, 1Н), 3,61 (d, J=10,0 Гц, 1H), 3,51 (s, 1Н), 3,34 (s, 3Н), 3,22 (s, 1Н), 2,64 (t, J=11,5 Гц, 1Н), 2,48-2,42 (m, 1H), 1,98 (d, J=5,1 Гц, 3Н), 1,03 (t, J=6,9 Гц, 3Н), 0,86 (t, J=7,9 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺=617,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z25-2 (70 мг, пик 2, время удерживания: 3,683 мин, Y: 31%). ¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,64-8,59 (m, 1H), 8,35 (s, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,14-7,02 (m, 1H), 6,75-6,63 (m, 2H), 6,39 (dd, J=17,0, 2,0 Гц, 1H), 5,88-5,77 (m, 1H), 4,91 (d, J=14,0 Гц, 1H), 4,83 (d, J=13,0 Гц, 1H), 3,72-3,58 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,43 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,16 (t, J=13,0 Гц, 1H), 2,91 (t, J=12,0 Гц, 1H), 2,82-2,73 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,24 (d, J=7,0 Гц, 3H), 1,12 (d, J=7,0 Гц, 3H). ES-API: [M+H]⁺=617,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: IA: 5 мкм, 4,6*150 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH = 60:40; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).

Пример 26. Получение соединений Z26, 726-1 и Z26-2

Стадия 1. Трет-бутил-(4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-(метил-d3)-5,7-диоксо-1,2,4,4a,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2',:4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (511 мг, 0,7549 ммоль) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли TFA (2 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (520 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=580,3.

Стадия 2. (4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-(метил-(13)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (520 мг, 0,7549 ммоль) растворяли в DCM (10 мл), и добавляли триэтиламин (3,0 мл, 21,62 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (100 мг, 1,1048 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл DCM, ее промывали с помощью 100 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 80 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-60%) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (232 мг, Y: 48%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=634,2.

Стадия 3. В условиях бани с ледяной водой (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (240 мг, 0,3791 ммоль) добавляли к сухому DCM (6,0 мл), затем добавляли трибромид бора (5,0 мл, 5,0 ммоль) и нагревали до комнатной температуры для осуществления реакции в течение ночи. В условиях бани с ледяной водой вышеуказанную реакционную жидкость добавляли по каплям в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью DCM (80 мл) дважды, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-60%) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z26, 187 мг, Y: 79%). [М+Н]⁺=620,3.

Стадия 4. Соединение Z26 (187 мг, 0,302 ммоль) разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: IA: 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH=60:40; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z26-1 (68,8 мг, пик 1, время удерживания: 2,525 мин, Y: 36,7%). ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,03 (d, J=17,9 Гц, 1Н), 8,51 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 8,43 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 7,29-7,18 (m, 2Н), 7,08 (dd, J=17,0, 10,6 Гц, 1Н), 6,74-6,61 (m, 2Н), 6,15 (d, J=16,6 Гц, 1Н), 5,75 (d, J=11,5 Гц, 1H), 4,73 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,46 (d, J=12,3 Гц, 1Н), 4,00 (s, 1Н), 3,61 (d, J=10,5 Гц, 1Н), 3,50 (s, 1Н), 3,22 (s, 1Н), 2,65 (t, J=12,5 Гц, 1H), 2,49-2,42 (m, 1Н), 1,98 (d, J=5,0 Гц, 3Н), 1,02 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 0,86 (t, J=7,9 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺=620,3. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z26-2 (63,2 мг, пик 2, время удерживания: 3,683 мин, Y: 33,79%). ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,62 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,16-7,01 (m, 1H), 6,74-6,63 (m, 2H), 6,39 (dd, J=16,8, 2,0 Гц, 1H), 5,82 (dd, J=10,4, 2,0 Гц, 1H), 4,91 (d, J=13,6 Гц, 1H), 4,83 (d, J=13,6 Гц, 1H), 3,71-3,57 (m, 2H), 3,42 (d, J=12,0 Гц, 1H), 3,16 (t, J=12,8 Гц, 1H), 2,91 (t, J=12,0 Гц, 1H), 2,81-2,70 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,22 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,10 (d, J=6,8 Гц, 3Н). ES-API: [M+H]⁺=620,3. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: IA: 5 мкм, 4,6*150 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH=60:40; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).

Пример 27. Получение соединений Z27, Z27-1 и Z27-2

Стадия 1. 4,6-Дихлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (500 мг, 0,9686 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (5 мл), по порядку добавляли 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (375 мг, 1,452 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (375 мг, 2,907 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл EtOAc, и ее промывали с помощью 80 мл насыщенного солевого раствора 3 раза. Фазу EtOAc высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилата (535 мг, Y: 74,5%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=739,2.

Стадия 2. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (530 мг, 0,7179 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (6 мл), добавляли железный порошок (200 мг, 3,571 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 200 мл EtOAc и 100 мл насыщенного бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 100 мл насыщенного бикарбоната натрия и 150 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метокси фенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (452 мг, Y: 92%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=677,2.

Стадия 3. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2',:4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (445 мг, 0,6583 ммоль), 10 мл ацетона, безводный карбонат калия (500 мг, 2,633 ммоль) и йодметан (1,20 г, 6,5828 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 150 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 55°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 150 мл EtOAc, ее промывали с помощью 100 мл насыщенного солевого раствора 3 раза, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2',:4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (455 мг, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=691,3.

Стадия 4. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (511 мг, 0,7549 ммоль) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (462 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=591,3.

Стадия 5. (2R,4aR)-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (462 мг, 0,6283 ммоль) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли триэтиламин (2,0 мл, 14,41 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (100 мг, 1,1048 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл DCM, ее промывали с помощью 100 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 80 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-60%) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (290 мг, Y: 68%о), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=645,2.

Стадия 6. В условиях бани с ледяной водой (2R,4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (290 мг, 0,4503 ммоль) добавляли к сухому DCM (6,0 мл), затем добавляли трибромид бора (6,0 мл, 6,0 ммоль) и нагревали до комнатной температуры для осуществления реакции в течение ночи. В условиях бани с ледяной водой вышеуказанную реакционную жидкость добавляли по каплям в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью DCM (80 мл) дважды, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-60%) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-хлор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z27, 307 мг, неочищенного). [М+Н]⁺=631,2.

Стадия 7. Соединение Z27 разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: IA*: 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH = 60:40; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z27-1 (67,7 мг, пик 1, время удерживания: 2,394 мин, Y: 23,4%). ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,05 (d, J=17,8 Гц, 1H), 8,43 (d, J=4,S Гц, 1H), 8,23 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 7,23 (d, J=9,9 Гц, 2Н), 7,02 (dd, J=16,8, 10,6 Гц, 1Н), 6,74-6,63 (m, 2Н), 6,15 (dd, J=16,8, 2,3 Гц, 1Н), 5,76 (dd, J=10,5, 2,3 Гц, 1H), 4,78 (s, 1Н), 4,60 (d, J=13,8 Гц, 1H), 4,00 (d, J=3,5 Гц, 1H), 3,75 (dd, J=14,1, 3,9 Гц, 1H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,34 (s, 3Н), 2,81 (d, J=12,1 Гц, 1Н), 2,48-2,42 (m, 1Н), 1,98 (s, 3Н), 1,53 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,03 (d, J=5,5 Гц, 3Н), 0,85 (t, J=6,2 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺=631,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z27-2 (64,6 мг, пик 2, время удерживания: 3,382 мин, Y: 23,2%). ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,57 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 8,36 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,25-7,15 (m, 2H), 7,03 (dd, J=16,8, 10,8 Гц, 1H), 6,72-6,61 (m, 2H), 6,34 (dd, J=16,8, 2,0 Гц, 1H), 5,80 (dd, J=10,8, 2,0 Гц, 1H), 5,11-5,01 (m, 1H), 4,77 (d, J=14,0 Гц, 1H), 3,82 (dd, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,61 (d, J=4,4 Гц, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,30-3,17 (m, 1H), 3,03 (dd, J=12,0, 3,6 Гц, 1H), 2,80-2,68 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,66 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,22 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 1,08 (d, J=6,8 Гц, 3H). ES-API: [M+H]⁺=631,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: IA: 5 мкм, 4,6*150 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH = 60:40; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).

Пример 28. Получение соединения Z28

Стадия 1. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (400 мг, 0,80 ммоль) растворяли в DMF (5 мл), добавляли трет-бутил-(S)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (432 мг, 2,00 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (310 мг, 2,40 ммоль) и перемешивали при 75°С в течение 2 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость разбавляли с помощью 100 мл EtOAc, промывали с помощью 40 мл насыщенного солевого раствора 5 раз, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-70%) с получением продукта трет-бутил-(3S)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (420 мг, Y: 77,2%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=681,3.

Стадия 2. Трет-бутил-(3S)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (420 мг, 0,62 ммоль) растворяли в DMA (20 мл), добавляли LiHMDS (1,55 мл, 1,55 ммоль, 1,0 М в THF), и затем медленно нагревали до 140°С и перемешивали в течение 24 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость разбавляли с помощью 100 мл EtOAc, промывали с помощью 40 мл разбавленного рассола 4 раза и затем с помощью 40 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-100%) с получением продукта трет-бутил-(4aS)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-карбоксилата (180 мг, Y: 46,0%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=634,3.

Стадия 3. (4aS)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксо[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-карбоксилат (35 мг, 0,055 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TFA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aS)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (185 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=534,3.

Стадия 4. (4aS)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-он (185 мг, неочищенный) растворяли в DCM (6 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (180 мг, 1,40 ммоль). Полученную в результате жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (0,5 мл) акрилоилхлорида (50 мг, 0,56 ммоль) в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 50 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 15 мл воды, с помощью 15 мл насыщенного раствора NaHCO₃ дважды и затем с помощью 15 мл насыщенного солевого раствора. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта (4aS)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (160 мг, Y: 95,8%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=588,3.

Стадия 5. (4aS)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-он (160 мг, 0,27 ммоль) растворяли в DCM (4 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (3 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 25 мл холодного насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью 50 мл DCM. Полученную в результате органическую фазу промывали по порядку с помощью 25 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (4aS)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (Z28, 90 мг, Y: 57,6%о), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,04 (s, 1H), 8,42 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,22 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,27-7,17 (m, 2Н), 7,01-6,78 (m, 1Н), 6,77-6,58 (m, 2Н), 6,18 (d, J=16,3 Гц, 1Н), 5,87-5,66 (m, 1H), 4,51-3,97 (m, 4H), 3,91-3,39 (m, 4H), 3,14-3,01 (m, 1H), 2,62-2,41 (m, 1H), 1,91-1,76 (m, 3H), 1,12-0,98 (m, 3H), 0,94-0,83 (m, 3H). ES-API: [M+H]⁺=574,2.

Пример 29. Получение соединения Z29

Стадия 1. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (4,0 г, 11,53 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (9 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (79 мг, 1,15 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (2,3 мл, 34,6 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость медленно выливали в 100 мл ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 20 мл ледяной воды и высушивали в вакууме с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,1 г, Y: 80%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=393,1.

Стадия 2. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,0 г, 2,55 ммоль), (5-метил-1Н-индазол-4-ил)борную кислоту (1,8 г, 10,2 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (589 мг, 0,51 ммоль), карбонат калия (1,76 г, 12,75 ммоль), 2 мл воды и 8 мл диоксана добавляли в трехгорлую круглодонную колбу на 100 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 110°С в течение 1 часа для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. После завершения реакции полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, добавляли 80 мл воды и 100 мл метил-трет-бутилового эфира и экстрагировали один раз. Водную фазу затем смешивали с 1 М раствором хлористоводородной кислоты с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 3 до 4. Твердое вещество осаждали и фильтровали с получением твердого продукта, который высушивали в вакууме с получением продукта 6-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (0,8 г, 50%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=489,2.

Стадия 3. 6-Фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (0,6 г, 1,23 ммоль) растворяли в ACN (20 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (0,94 г, 6,15 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,27 г, 9,84 ммоль) и постепенно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 24 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 30 мл холодного ACN, добавляли по каплям к 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в условиях бани с ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc, а затем объединяли этилацетатную фазу (200 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc промывали с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением 4-хлор-6-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (0,3 г, Y: 50%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=507,0.

Стадия 4. Трет-бутил-4-хлор-6-фтор-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (150 мг, 0,296 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (25 мл), затем добавляли трет-бутил-(R)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-формиат (1,48 г, 320 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 1,5 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл EtOAc, и ее промывали с помощью 80 мл насыщенного солевого раствора 3 раза. Фазу EtOAc высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта трет-бутил-(3R)-4-(6-фтор-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилата (10 мг, Y: 40%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=787,3.

Стадия 5. Трет-бутил-(3R)-4-(6-фтор-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат (90 мг, 0,13 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (25 мл), добавляли гидрид натрия (15,7 мг, 0,39 ммоль) и перемешивали при 130°С в течение 18 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду, смешивали с 3 М хлористоводородной кислотой с доведением рН до 7 и добавляли 30 мл EtOAc. Органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 30 мл воды и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(4aR)-11-фтор-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-10-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-карбоксилата (60 мг, Y: 70%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=640,3.

Стадия 6. Трет-бутил-(4aR)-11-фтор-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-10-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-7-оксо-1,2,4а,5,7,8-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4Н)-карбоксилат (60 мг, 0,094 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TEA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-11-фтор-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-10-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (50 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=540,2.

Стадия 7. (4aR)-11-фтор-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-10-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин7(8Н)-он (50 мг, 0,093 ммоль) растворяли в DCM (5 мл), и добавляли триэтиламин (60 мг, 0,465 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям акрилоилхлорид (10,5 мг, 0,083 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл DCM, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали и очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-10-(5-метил-1Н-индазол-4-ил)-1,2,3,4,4а,5-гексагидропиразино[1',2':4,5][1,4]оксазино[2,3-с][1,8]нафтиридин-7(8Н)-она (Z29, 15 мг, Y: 28%). ES-API: [М+Н]⁺=594,2. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 13,08 (s, 1H), 8,37 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,32 (d, J=9,4 Гц, 1Н), 7,49 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,24 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=5,0 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,20 (d, J=16,7 Гц, 1Н), 5,78 (s, 1H), 4,45 (d, J=46,5 Гц, 1H), 4,35-4,20 (m, 2Н), 4,05 (s, 1Н), 3,85 (d, J=51,4 Гц, 1Н), 3,75-3,57 (m, 2Н), 3,48 (s, 1Н), 3,15 (s, 1Н), 2,05 (s, 3Н), 1,90 (d, J=33,7 Гц, 3Н), 1,03 (t, J=6,7 Гц, 3Н), 0,81 (dd, J=20,9, 6,4 Гц, 3Н).

Пример 30. Получение соединений Z30, Z30-1 и Z30-2

Стадия 1. Трет-бутил-(4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (310 мг, 0,48 ммоль), 10 мл ацетона, безводный карбонат калия (265 мг, 1,92 ммоль) и йодэтан (599 мг, 3,84 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 15 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 55°С в течение 18 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 60 мл EtOAc, промывали по порядку с помощью 30 мл воды и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-70%) с получением продукта трет-бутил-(4aR)-6-этил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (290 мг, Y: 89,7%о), который представлял собой оранжевое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=675,3.

Стадия 2. Трет-бутил-(4aR)-6-этил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (290 мг, 0,43 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TFA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-6-этил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (300 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=575,2.

Стадия 3. (4aR)-6-этил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (300 мг, неочищенный) растворяли в DCM (15 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (464 мг, 3,60 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, добавляли акрилоилхлорид (130 мг, 1,44 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К реакционной жидкости добавляли 45 мл DCM, ее промывали надлежащим образом с помощью 25 мл воды, 25 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-90%) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-6-этил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (2450 мг, Y: 90,7%о), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=615,3.

Стадия 4. (4aR)-3-акрилоил-6-этил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (245 мг, 0,39 ммоль) растворяли в DCM (5 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (5 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 60 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью 50 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу промывали по порядку с помощью 30 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-6-этил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z30, 240 мг, Y: 100%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=615,3.

Стадия 5. Соединение Z30 (240 мг, 0,39 ммоль) очищали посредством HPLC в препаративном масштабе и затем разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: IB: 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH = 70:30; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z30-1 (71 мг, пик 1, время удерживания: 6,342 мин, Y: 29,6%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,11 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,45 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,40 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,32-7,18 (m, 2Н), 7,12-6,80 (m, 1Н), 6,75-6,62 (m, 2Н), 6,15 (dd, J=16,8,2,0 Гц, 1H), 5,75 (d, J=12,2 Гц, 1H), 4,72 (d, J=13,5 Гц, 1Н), 4,46 (d, J=11,9 Гц, 1H), 4,18-3,93 (m, 3Н), 3,63-3,50 (m, 2Н), 3,26-3,06 (m, 1Н), 2,80-2,55 (m, 1Н), 2,50-2,39 (m, 1H), 1,97 (s, 3Н), 1,10-0,95 (m, 6Н), 0,86 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺=615,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z30-2 (73 мг, пик 2, время удерживания: 7,970 мин, Y: 30,5%о), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,13 (s, 1Н), 8,45 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,39 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,31-7,19 (m, 2Н), 7,12-6,80 (m, 1H), 6,77-6,62 (m, 2Н), 6,15 (dd, J=16,8, 2,1 Гц, 1Н), 5,75 (d, J=12,3 Гц, 1H), 4,73 (d, J=14,1 Гц, 1Н), 4,46 (d, J=13,0 Гц, 1H), 4,20-4,02 (m, 2Н), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,65-3,53 (m, 2H), 3,26-3,06 (m, 1H), 2,82-2,58 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,15-0,93 (m, 9H). ¹ES-API: [M+H]⁺=615,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: IB: 5 мкм, 4,6*250 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH = 70:30; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).

Пример 31. Получение соединения Z31

Стадия 1. 6-Хлор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,0 г, 2,0 ммоль), циклопропилтрифторборат калия (1,48 г, 10,0 ммоль), SPhos-Pd-G2 (144 мг, 0,20 ммоль), SPhos (82 мг, 0,20 ммоль), карбонат калия (1,66 г, 12,0 ммоль), 2 мл воды и 20 мл толуола добавляли в круглодонную колбу на 250 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 125°С в течение 18 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 50 мл воды, смешивали с 3,0 М разбавленной хлористоводородной кислотой с доведением рН до 3,0 и экстрагировали с помощью 50 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта 6-циклопропил-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (850 мг, неочищенного), который представлял собой коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=505,2.

Стадия 2. 6-Циклопропил-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,6 г, неочищенный) растворяли в ACN (50 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (2,43 г, 15,85 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (3,27 г, 25,36 ммоль) и перемешивали при 85°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, к ней добавляли 120 мл EtOAc, и ее промывали по порядку с помощью 60 мл воды, с помощью 60 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия дважды и затем с помощью 60 мл насыщенного солевого раствора. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-35%) с получением продукта 4-хлор-6-циклопропил-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (520 мг, Y: 24,8%о), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=523,2.

Стадия 3. 4-Хлор-6-циклопропил-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (490 мг, 0,94 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (6 мл), по порядку добавляли метил-(3R,6R)-1-N-ВОС-6-метилпиперазин-3-формиат (485 мг, 1,88 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (364 мг, 2,82 ммоль) и перемешивали при 125°С в течение 3 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 100 мл EtOAc, ее промывали с помощью 30 мл разбавленного рассола 4 раза и затем с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением продукта метил-(3R,6R)-1-N-ВОС-4-(6-циклопропил-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-3-формиата (485 мг, Y: 69,4%), который представлял собой оранжевое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=745,3.

Стадия 4. Метил-(3R,6R)-1-N-ВОС-4-(6-циклопропил-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-3-формиат (455 мг, 0,61 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл), добавляли железный порошок (120 мг, 2,14 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 80 мл EtOAc и 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-циклопропил-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (415 мг, Y: 99,5%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=683,3.

Стадия 5. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-циклопропил-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (415 мг, 0,61 ммоль), 12 мл ацетона, безводный карбонат калия (337 мг, 2,44 ммоль) и йодметан (693 мг, 4,88 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 50 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 60 мл EtOAc, ее промывали по порядку с помощью 15 мл воды и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали на пластине для препаративной тонкослойной хроматографии (DCM/MeOH = 25:1) с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-циклопропил-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (160 мг, Y: 37,8%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=697,3.

Стадия 6. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-циклопропил-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2',:4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (160 мг, 0,23 ммоль) растворяли в DCM (3,5 мл), и добавляли TFA (0,8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-циклопропил-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-1,2,4,4а,6,8-гексагидро-3l2-пиразино[4',3':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (165 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=597,2.

Стадия 7. (2R,4aR)-11-циклопропил-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-1,2,4,4а,6,8-гексагидро-3l2-пиразино[4',3':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (165 мг, неочищенный) растворяли в DCM (10 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (148 мг, 1,15 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (41 мг, 0,46 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 30 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 15 мл воды, 15 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH: 0-5%) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-циклопропил-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (140 мг, Y: 93,7%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=651,3.

Стадия 8. (2R,4aR)-3-акрилоил-11-циклопропил-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (130 мг, 0,20 ммоль) растворяли в DCM (3 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (3 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-циклопропил-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z31, 65 мг, Y: 51,1%), который представлял собой белое твердое вещество. ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 9,90 (s, 1H), 8,42 (d, J=4,8 Гц, 1Н), 7,75-7,73 (m, 1H), 7,22-7,17 (m, 2Н), 7,03 (dd, J=16,8, 10,5 Гц, 1Н), 6,74-6,60 (m, 2Н), 6,22-6,08 (m, 1H), 5,81-5,69 (m, 1Н), 5,05-4,81 (m, 1Н), 4,62-4,41 (m, 1Н), 4,03-3,90 (m, 1Н), 3,75 (dd, J=14,1, 4,2 Гц, 1Н), 3,39-3,25 (m, 4Н), 2,83-2,67 (m, 1Н), 2,48-2,37 (m, 1Н), 2,01-1,75 (m, 3Н), 1,70-1,46 (m, 4Н), 1,14-0,55 (m, 10Н). ES-API: [М+Н]⁺=637,3.

Пример 32. Получение соединения Z32

Стадия 1. 4,6-Бициклопропилпиримидин-5-амин (742 мг, 4,24 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (20 мл), добавляли 2М NaHMDS (8,48 мл, 16,96 ммоль) в условиях бани с ледяной водой и перемешивали в течение 20 минут в условиях бани с ледяной водой. К полученной в результате смеси добавляли 2,5-дифтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиновую кислоту (1,2 г, 4,24 ммоль), и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную в результате реакционную жидкость медленно выливали в 30 мл ледяной воды, смешивали с разбавленной хлористоводородной кислотой (3М) с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 5 до 6, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 20-40%) с получением продукта 2-((4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)амино)-5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиновой кислоты (1,8 г, Y: 98%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=439,1.

Стадия 2. 2-((4,6-Бициклопропилпиримидин-5-ил)амино)-5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиновую кислоту (1,5 г, 3,42 ммоль) растворяли в дихлорэтане, и добавляли тионилхлорид (4,07 г, 34,2 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов для осуществления реакции. После завершения реакции полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и высушивали при 50 градусах в вакууме в течение 4 часов с получением продукта 2-((4,6-дициклопропилпиримидин-5-ил)амино)-5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиноилхлорида (1,57 г, неочищенного), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. МеОН использовали для выявления ES-API: [М+Н]⁺=453,2.

Стадия 3. В условиях бани с ледяной водой гидрид натрия (1,97 г, 49,35 ммоль) добавляли в раствор этилнитроацетата (1,31 г, 9,86 ммоль) в тетрагидрофуране, перемешивали в течение 30 минут, затем добавляли 2-((4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)амино)-5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиноилхлорид (1,57 г, 3,29 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем нагревали до 80°С для осуществления реакции в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в ледяную воду, смешивали с 3 М хлористоводородной кислотой с доведением рН до 3-4, экстрагировали с помощью EtOAc, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта 1-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (110 мг, Y: 20%). ES-API: [М+Н]⁺=508,1.

Стадия 4. 1-(4,6-Бициклопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (110 мг, 0,20 ммоль) растворяли в ACN (10 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (153 мг, 1,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (77 г, 0,6 ммоль) и постепенно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 30 мл холодного ACN, добавляли по каплям к 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в условиях бани с ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*2). Полученную в результате объединенную органическую фазу промывали с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением 4-хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (110 мг, Y: 68%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=526,2.

Стадия 5. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (110 мг, 0,296 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (3 мл), затем добавляли 1-(трет-бутил)-3-метил(R)-пиперазин-1,3-дикарбоксилат (54 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. После завершения реакции к полученному продукту добавляли 30 мл EtOAc, и его промывали с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора 3 раза. Фазу EtOAc высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, а именно целевого продукта (3R)-1-трет-бутил-3-метил-4-(1-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-диона (50 мг, Y: 46%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=734,3.

Стадия 6. (3R)-1-трет-бутил-3-метил-4-(1-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дион (50 мг, 0,068 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (25 мл), добавляли железный порошок (11,5 мг, 0,204 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 30 мл EtOAc и 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(4aR)-8-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилата (40 мг, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-APE [М+Н]⁺=672,2.

Стадия 7. Трет-бутил-(4aR)-8-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2',:4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилат (40 мг, 0,059 ммоль), 30 мл ацетона, безводный карбонат калия (33 мг, 0,24 ммоль) и йодметан (85 мг, 0,59 ммоль) герметично закрывали в герметизирующей пробирке и перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл EtOAc, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта (4aR)-трет-бутил-8-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-она (40 мг, Y: 90%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=686,2.

Стадия 8. (4aR)-трет-бутил-8-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-он (44 мг) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли TFA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-8-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-диона (40 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=586,2.

Стадия 9. (4aR)-8-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-дион (40 мг, 0,068 ммоль) растворяли в DCM (5 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (53 мл, 0,408 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (12,4 мг, 0,137 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл DCM, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метокси фенил)-8-(4,6-бициклопропилпиримидин-5-ил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z32, 10 мг, Y: 22%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=640,2.

Пример 33. Получение соединений Z33, Z33-1 и Z33-2

Стадия 1. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-нитрил (3,6 г, 10,0 ммоль) суспендировали в смешанном растворе 1,4-диоксана (10 мл) и воды (120 мл), и медленно добавляли концентрированную серную кислоту (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в течение 18 часов для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 20 мл ледяной воды, смешивали с карбонатом натрия с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 2 до 3, и экстрагировали с помощью EtOAc (1000 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали в вакууме с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,36 г, Y: 92%), который представлял собой светло-коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=337,1.

Стадия 2. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (3,36 г, 10 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (7 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (69 мг, 1,0 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (2,0 мл, 30 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость медленно добавляли в 21 мл ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 10 мл ледяной воды и высушивали в вакууме с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,0 г, Y: 90%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 382,1.

Стадия 3. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,5 г, 3,93 ммоль), (2-фтор-6-метоксифенил)борную кислоту (2,67 г, 15,72 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (908 мг, 0,786 ммоль), карбонат калия (2,72 г, 19,65 ммоль), 4 мл воды и 20 мл диоксана добавляли в трехгорлую круглодонную колбу на 100 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 100°С в течение 3 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. После завершения реакции полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, добавляли 20 мл воды и 50 мл метил-трет-бутилового эфира и экстрагировали один раз. Водную фазу затем смешивали с 1 М раствором хлористоводородной кислоты с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 3 до 5, и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали в вакууме с получением продукта 6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,5 г, неочищенного), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 472,1.

Стадия 4. 6-Фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,5 г, 3,18 ммоль) растворяли в ACN (15 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (2,4 мл, 25,5 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,6 мл, 15,9 ммоль) и постепенно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 10 мл холодного ACN, добавляли по каплям к 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в бане с ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением 4-хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (0,9 г, Y: 65%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 490,1.

Стадия 5. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (490 мг, 1,0 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (5 мл), по порядку добавляли (3R,6R)-1-трет-бутил-3-метил-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновую кислоту (310 мг, 1,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (390 мг, 3 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл EtOAc, и ее промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора 3 раза. Фазу EtOAc высушивали и концентрировали с получением продукта (3R,6R)-1-трет-бутил-3-метил-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-диона (620 мг, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 712,2.

Стадия 6. (3R,6R)-1-трет-бутил-3-метил-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дион (620 мг, 0,872 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл), добавляли железный порошок (146 мг, 2,62 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 30 мл EtOAc и 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-трет-бутил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилата (300 мг, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 650,3.

Стадия 7. Трет-бутил-(2R,4aR)-трет-бутил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-метил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилат (300 мг, 0,462 ммоль), 6 мл ацетона, безводный карбонат калия (255 мг, 1,84 ммоль) и йодметан (656 мг, 4,62 ммоль) герметично закрывали в герметизирующей пробирке и перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл EtOAc, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилата (350 мг, Y: 95%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 664,3.

Стадия 8. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилат (350 мг) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-диона (40 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 564,2.

Стадия 9. (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-дион (350 мг, 0,62 ммоль) растворяли в DCM (6 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (480 мг, 3,72 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (112,5 мг, 1,24 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл DCM, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством хроматографии в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-диона (250 мг, Y: 60%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 618,3.

Стадия 10. В условиях бани с ледяной водой (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-дион (250 мг, 0,405 ммоль) добавляли к сухому DCM (6,0 мл), затем добавляли трибромид бора (4,0 мл, 4,0 ммоль) и нагревали до комнатной температуры для осуществления реакции в течение 1 часа. В условиях бани с ледяной водой вышеуказанную реакционную жидкость добавляли по каплям в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью DCM (30 мл) дважды, высушивали и концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-диона (Z33).

Стадия 11. Соединение Z33 очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z33-1 (пик 1, 30 мг, время удерживания: 9,576 мин, Y: 50%). ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,17 (s, 1Н), 7,98 (dd, J=8,4, 5,5 Гц, 1H), 7,40 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,29 (q, J=7,9 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=16,8, 10,6 Гц, 1H), 6,81-6,68 (m, 2Н), 6,20-6,11 (m, 1H), 5,81-5,69 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,61 (d, J=14,7 Гц, 1H), 4,01-3,83 (m, 2H), 3,73 (dd, J=14,2, 4,2 Гц, 1H), 3,35 (d, J=5,8 Гц, 3H), 2,86 (dd, J=48,2, 12,0 Гц, 1H), 1,76-1,59 (m, 3H), 1,55 (dd, J=16,6, 6,7 Гц, 3H), 1,26 (dd, J=32,6, 6,6 Гц, 3H), 1,21-1,10 (m, 3Н). Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z33-2 (пик 2, 15 мг, время удерживания: 9,663 мин, Y: 25%). ₁H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,17 (s, 1Н), 7,96 (m, 1H), 7,40 (d, J=5,5 Гц, 1H), 7,29 (q, J=7,9 Гц, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,81-6,68 (m, 2H), 6,20-6,11 (m, 1H), 5,81-5,69 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,61 (d, J=14,7 Гц, 1H), 4,01-3,83 (m, 2H), 3,73 (dd, J=14,2, 4,2 Гц, 1H), 3,35 (d, J=5,8 Гц, 3Н), 2,86 (m, 1H), 1,76-1,59 (m, 3H), 1,55 (m, 3H), 1,30 (dd, J=32,6, 6,6 Гц, 3Н), 1,23-1,15 (m, 3Н). Изомерные соединения выявляли посредством HPLC в аналитическом масштабе.

Пример 34. Получение соединений Z34, 734-1 и 734-2

Стадия 1. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (115 мг, 0,17 ммоль), 4 мл ацетона, безводный карбонат калия (94 мг, 0,68 ммоль) и дейтеройодметан (246 мг, 1,70 ммоль) добавляли в герметизирующую пробирку на 15 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 30 мл EtOAc, ее промывали по порядку с помощью 12 мл воды и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор- 10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-6-(метил-d3)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (118 мг, Y: 100,0%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 678,3.

Стадия 2. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-6-(метил-d3)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (118 мг, 0,17 ммоль) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли TFA (0,7 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (120 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 578,2.

Стадия 3. (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-6-(метил-с13)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (120 мг, неочищенный) растворяли в DCM (5 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (110 мг, 0,85 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (31 мг, 0,34 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 25 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 15 мл воды, 15 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-100%) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (85 мг, Y: 77,3%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 632,2.

Стадия 4. (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (85 мг, 0,13 ммоль) растворяли в DCM (1,5 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (1,5 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2,:4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z34).

Стадия 5. Соединение Z34 разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: OD-H: 10 мкм, 20*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 80:20; скорость потока: 15 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) и очищали с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z34-1 (23 мг, пик 1, время удерживания: 11,056 мин, Y: 28,7%), и представляло собой бледно- желтое твердое вещество. ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,14 (s, 1H), 8,44 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,01-7,97 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,05-6,84 (m, 1H), 6,77-6,64 (m, 2H), 6,18-6,13 (m, 1H), 5,77-5,71 (m, 1H), 5,03-4,77 (m, 1H), 4,61-4,41 (m, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H), 3,73 (dd, J=14,1, 4,2 Гц, 1H), 3,39-3,20 (m, 1H), 2,92-2,79 (m, 1H), 2,47-2,36 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,58-1,53 (m, 3H), 1,03 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,85 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [M+H]+ = 618,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z34-2 (25 мг, пик 2, время удерживания: 14,067 мин, Y: 31,2%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,15 (s, 1H), 8,45 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,01-7,97 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 2Н), 7,05-6,85 (m, 1Н), 6,74-6,63 (m, 2Н), 6,18-6,13 (m, 1Н), 5,77-5,71 (m, 1H), 5,04-4,77 (m, 1Н), 4,62-4,41 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,73 (dd, J=14,1, 4,2 Гц, 1Н), 3,43-3,25 (m, 1Н), 2,95-2,83 (m, 1H), 2,79-2,74 (m, 1H), 1,80 (s, 3Н), 1,58-1,53 (m, 3Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,98 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺ = 618,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: OD-Н: 5 мкм, 4,6*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 80:20; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).

Пример 35. Получение соединений 735, 735-1 и 735-2

Стадия 1. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (200 мг, 0,30 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TFA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (210 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 561,3.

Стадия 2. (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (210 мг, неочищенный) растворяли в DCM (10 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (194 мг, 1,50 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (54 мг, 0,60 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 30 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 15 мл воды, 15 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (175 мг, Y: 95,0%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 615,3.

Стадия 3. (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (175 мг, 0,28 ммоль) растворяли в DCM (4 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (4 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 80 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью 30 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4]пиразино[2,3,3-с][1,8,8]нафтиридин-5-диона (Z35, 170 мг, Y: 99,4%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 601,2.

Стадия 4. Соединение Z35 (170 мг, 0,28 ммоль) очищали посредством HPLC в препаративном масштабе и затем разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: IA: 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 40:60; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z35-1 (19 мг, пик 1, время удерживания: 2,905 мин, Y: 11,1%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,60-10,46 (m, 1Н), 10,12 (s, 1Н), 8,45 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,01-7,91 (m, 1Н), 7,31-7,18 (m, 2Н), 7,03-6,82 (m, 1Н), 6,75-6,63 (m, 2Н), 6,20-6,10 (m, 1Н), 5,79-5,70 (m, 1H), 5,08-4,70 (m, 1Н), 4,67-4,39 (m, 1Н), 4,09-3,97 (m, 1H), 3,72 (dd, J=14,1, 4,0 Гц, 1Н), 3,31-3,18 (m, 1Н), 3,02-2,87 (m, 1Н), 2,57-2,50 (m, 1Н), 1,89 (s, 3Н), 1,58-1,44 (m, 3Н), 1,05 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,89 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺ = 601,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z35-2 (19 мг, пик 2, время удерживания: 8,769 мин, Y: 11,1%), и представляло собой бледно-желтое твердое вещество. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,60-10,46 (m, 1Н), 10,12 (s, 1Н), 8,45 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,01-7,91 (m, 1Н), 7,31-7,18 (m, 2Н), 7,03-6,82 (m, 1H), 6,75-6,63 (m, 2Н), 6,20-6,08 (m, 1Н), 5,78-5,67 (m, 1Н), 5,10-4,70 (m, 1Н), 4,67-4,39 (m, 1H), 4,09-3,97 (m, 1Н), 3,72 (dd, J=14,1, 3,8 Гц, 1H), 3,31-3,18 (m, 1H), 3,06-2,92 (m, 1Н), 2,66-2,57 (m, 1Н), 1,83 (s, 3Н), 1,58-1,44 (m, 3Н), 1,08 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,91 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺ = 601,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: IA: 5 мкм, 4,6*150 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH = 40:60; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).

Пример 36. Получение соединений Z36, Z36-1 и Z36-2

Стадия 1. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбонитрил (3,6 г, 10,0 ммоль) суспендировали в смешанном растворе 1,4-диоксана (10 мл) и воды (120 мл), и медленно добавляли концентрированную серную кислоту (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в течение 18 часов для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 20 мл ледяной воды, смешивали с карбонатом натрия с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 2 до 3, и экстрагировали с помощью EtOAc (1000 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали в вакууме с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,36 г, Y: 90%), который представлял собой светло-коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 348,1.

Стадия 2. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (3,36 г, 10 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (7 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (69 мг, 1,0 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (2,0 мл, 30 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость медленно выливали в 21 мл ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 10 мл ледяной воды и высушивали в вакууме с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,0 г, Y: 90%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 393,1.

Стадия 3. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,5 г, 3,93 ммоль), (2-фторфенил)борную кислоту (2,67 г, 15,72 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (908 мг, 0,786 ммоль), карбонат калия (2,72 г, 19,65 ммоль), 4 мл воды и 20 мл диоксана добавляли в трехгорлую круглодонную колбу на 100 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 100°С в течение 3 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. После завершения реакции полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, добавляли 20 мл воды и 50 мл метил-трет-бутилового эфира и экстрагировали один раз. Водную фазу затем смешивали с 1 М раствором хлористоводородной кислоты с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 3 до 5, и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат высушивали в вакууме с получением продукта 6-фтор-7-(2-фторфенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,5 г, Y: 65%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 453,1.

Стадия 4. 6-Фтор-7-(2-фторфенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,5 г, 3,18 ммоль) растворяли в ACN (15 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (2,4 мл, 25,5 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,6 мл, 15,9 ммоль) и постепенно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 10 мл холодного ACN, добавляли по каплям к 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в бане с ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*2). Полученную в результате объединенную фазу EtOAc промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением 4-хлор-6-фтор-7-(2-фторфенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (0,9 г, Y: 65%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 471,1.

Стадия 5. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фторфенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (490 мг, 1,0 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (5 мл), по порядку добавляли (3R,6R)-1-трет-бутил-3-метил-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновую кислоту (310 мг, 1,2 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (390 мг, 3 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 1 часа для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл EtOAc, и ее промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора 3 раза. Фазу EtOAc высушивали и концентрировали с получением продукта (3R,6R)-1-трет-бутил-3-метил-4-(6-фтор-7-(2-фторфенил)-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-диона (620 мг, Y: 50%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 692,2.

Стадия 6. (3R,6R)-1-трет-бутил-3-метил-4-(6-фтор-7-(2-фторфенил)-1-(1-изопропил-4-метил-1Н-пиразол-5-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дион (620 мг, 0,872 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл), добавляли железный порошок (146 мг, 2,62 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 30 мл EtOAc и 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 30 мл насыщенного бикарбоната натрия и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фторфенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1 Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилата (300 мг, Y: 80%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 631,3.

Стадия 7. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фторфенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилат (300 мг, 0,462 ммоль), 6 мл ацетона, безводный карбонат калия (255 мг, 1,84 ммоль) и йодметан (656 мг, 4,62 ммоль) герметично закрывали в герметизирующей пробирке и перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл EtOAc, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фторфенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилата (350 мг, Y: 95%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 645,2.

Стадия 8. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фторфенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилат (350 мг) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фторфенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-диона (40 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 545,2.

Стадия 9. (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фторфенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-дион (350 мг, 0,62 ммоль) растворяли в DCM (6 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (480 мг, 3,72 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (112,5 мг, 1,24 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл DCM, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного раствора 1МаНСОз и 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фторфенил)-8-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а-тетрагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7(6Н,8Н)-диона (Z36, 60 мг, Y: 18%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 698,3. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,49 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,04 (dd, J=14,3, 9,2 Гц, 1H), 7,52 (tdd, J=7,7, 5,3, 1,9 Гц, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,23 (td, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 6,95-6,77 (m, 1H), 6,21-6,09 (m, 1H), 5,80-5,69 (m, 1H), 5,07-4,75 (m, 1H), 4,64-4,39 (m, 1H), 4,03 (dd, J=27,3, 4,3 Гц, 1H), 3,74 (dd, J=14,2, 4,3 Гц, 1H), 3,39 (d, J=2,1 Гц, 4H), 2,95-2,80 (m, 1H), 2,45 (q, J=6,7 Гц, 1H), 2,02 (d, J=2,5 Гц, 3Н), 1,56 (dd, J=17,1, 6,7 Гц, 3Н), 1,04 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,87 (d, J=6,7 Гц, 3Н).

Стадия 10. Соединение Z36 разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (колонка: Chiralpak IB: 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH:аминометанол = 50:50:0,2; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z36-1 (пик 1, 22 мг, время удерживания: 10,211 мин, Y: 38%), ES-API: [М+Н]⁺ = 599,2; ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,49 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,04 (dd, J=14,3, 9,2 Гц, 1H), 7,52 (t, J=7,7, 5,3, 1,9 Гц, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,23 (t, J=7,5, 2,0 Гц, 1H), 6,95-6,70 (m, 1H), 6,21-6,09 (m, 1H), 5,80-5,69 (m, 1H), 5,07-4,75 (m, 1H), 4,64-4,39 (m, 1H), 4,03-3,70 (m, 1H), 3,74 (dd, J=14,2, 4,3 Гц, 1H), 3,39 (d, J=2,1 Гц, 4H), 2,95-2,80 (m, 1H), 2,45 (q, 7=6,7 Гц, 1H), 2,02 (d, J=2,5 Гц, 3Н), 1,56 (dd, J=17,1, 6,7 Гц, 3Н), 1,04 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,87 (d, J=6,7 Гц, 3Н). Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z36-2 (пик 2, 20 мг, время удерживания: 12,534 мин, Y: 34%), ES-API: [М+Н]⁺ = 599,2; ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,49 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,03 (dd, 7=14,5, 9,2 Гц, 1Н), 7,52-7,44 (m, 1Н), 7,36-7,22 (m, 4Н), 6,95-6,77 (m, 1H), 6,20-6,11 (m, 1Н), 5,78-5,70 (m, 1Н), 4,77 (s, 1Н), 4,61 (d, J=14,1 Гц, 1Н), 4,02-3,93 (m, 1Н), 3,74 (dd, J=14,2, 4,2 Гц, 1Н), 3,35 (s, 4Н), 2,92-2,76 (m, 2Н), 1,82 (s, 3Н), 1,56-1,45 (m, 3Н), 1,11 (d, J=6,9 Гц, 3Н), 0,99 (dd, J=6,8, 2,9 Гц, 3Н). Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (колонка: Chiralpak IB: 5 мкм, 4,6*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH:аминометанол = 50:50:0,2; скорость потока: 1 мл/мин; температура колонки = 30°С).

Пример 37. Получение соединений Z37, Z37-1 и Z37-2

Стадия 1. 7-Бром-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбонитрил (2,0 г, 4,17 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл), и медленно добавляли жидкую смесь концентрированной серной кислоты (10 мл) и воды (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в течение 18 часов для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 50 мл ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали небольшим количеством воды и высушивали в вакууме с получением продукта 7-бром-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-4-гидроксихинолин-2(1Н)-она (1,5 г, Y: 79,1%), который представлял собой светло-коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 454,0, 456,1.

Стадия 2. 7-Бром-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-4-гидроксихинолин-2(1Н)-он (1,4 г, 3,08 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (4 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (21 мг, 0,31 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (0,62 мл, 9,24 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 10 мл ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 6 мл воды и высушивали в вакууме с получением продукта 7-бром-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-4-гидрокси-3-нитрохинолин-2(1Н)-она (1,25 г, Y: 81,2%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 499,0, 501,0.

Стадия 3. 7-Бром-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-4-гидрокси-3-нитрохинолин-2(1Н)-он (1,25 г, 2,50 ммоль) растворяли в ACN (25 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (1,15 мл, 12,50 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (3,48 мл, 20,0 ммоль) и перемешивали при 85°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, к ней добавляли 100 мл EtOAc, и ее промывали с помощью 30 мл воды, с помощью 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия дважды и затем с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE: 0-15%) с получением продукта 7-бром-4,6-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-3-нитрохинолин-2(1Н)-она (650 мг, Y: 50,1%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 517,0, 519,0.

Стадия 4. 7-Бром-4,6-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-3-нитрохинолин-2(1Н)-он (370 мг, 0,71 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (5 мл), по порядку добавляли (R)-1-(трет-бутил)-3-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (520 мг, 2,13 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (275 мг, 2,13 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл EtOAc, ее промывали с помощью 30 мл разбавленного рассола 4 раза и затем с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-25%) с получением продукта (R)-1-(трет-бутил)-3-метил-4-(7-бром-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (400 мг, Y: 77,1%), который представлял собой оранжевое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 725,0, 727,2.

Стадия 5. (R)-1-(трет-бутил)-3-метил-4-(7-бром-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат (380 мг, 0,52 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (7 мл), добавляли железный порошок (103 мг, 1,83 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 100 мл EtOAc и 60 мл насыщенного бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 40 мл насыщенного солевого раствора, затем высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(R)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилата (347 мг, Y: 100%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 663,2, 665,2.

Стадия 6. Трет-бутил-(R)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилат (317 мг, 0,48 ммоль), 12 мл ацетона, безводный карбонат калия (265 мг, 1,92 ммоль) и йодметан (678 мг, 4,80 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 50 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 60 мл EtOAc, ее промывали по порядку с помощью 25 мл воды и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-30%) с получением продукта трет-бутил-(R)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилата (310 мг, Y: 95,8%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 677,1, 679,2.

Стадия 7. Трет-бутил-(R)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2',:4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилат (285 мг, 0,42 ммоль), (2-фтор-6-гидроксифенил)борную кислоту (262 мг, 1,68 ммоль), SPhos-Pd-G2 (30 мг, 0,042 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (17 мг, 0,042 ммоль), фосфат калия (356 мг, 1,68 ммоль), 3 мл воды и 15 мл диоксана добавляли в круглодонную колбу на 100 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 90°С в течение 2 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением продукта трет-бутил-(4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилата (230 мг, Y: 77,2%), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 709,2.

Стадия 8. Трет-бутил-(4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилат (230 мг, 0,32 ммоль) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли TFA (0,8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2',5]пиразино[2,3-с]хинолин-5,7-диона (270 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 609,2.

Стадия 9. (4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2',5]пиразино[2,3-с]хинолин-5,7-дион (270 мг, неочищенный) растворяли в DCM (12 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (206 мг, 1,60 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (26 мг, 0,29 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 30 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 10 мл воды, 10 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 10 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z37-1 (время удерживания: 10,095 мин; 40 мг, Y: 18,6%), и представляло собой белое твердое вещество. ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 9,13 (s, 1Н), 8,02 (s, 1H), 7,27 (dd, J=15,4, 8,1 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=16,4, 10,6 Гц, 1H), 6,77-6,67 (m, 2H), 6,15 (d, J=16,7 Гц, 1H), 5,76 (d, J=11,1 Гц, 1H), 4,72 (d, J=13,4 Гц, 1H), 4,48 (d, J=13,0 Гц, 1H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,67-3,41 (m, 2H), 3,31-3,11 (m, 4H), 3,00-2,89 (m, 1H), 2,74-2,56 (m, 2H), 1,30-0,72 (m, 12H). ES-API: [M+H]⁺ = 663,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z37-2 (время удерживания: 10,424 мин; 50 мг, Y: 23,2%), и представляло собой белое твердое вещество. ¹Н-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,21 (s, 1Н), 9,13 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,27 (dd, J=15,4, 8,3 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=16,7, 10,7 Гц, 1H), 6,77-6,65 (m, 2H), 6,15 (dd, J=16,8, 2,2 Гц, 1Н), 5,75 (d, J=10,2 Гц, 1H), 4,72 (d, J=13,9 Гц, 1H), 4,48 (d, J=13,8 Гц, 1H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,66-3,41 (m, 2H), 3,30-3,10 (m, 4H), 3,00-2,89 (m, 1H), 2,70-2,54 (m, 2H), 1,21-0,84 (m, 12H). ES-API: [M+H]⁺ = 663,2. Изомерные соединения выявляли посредством HPLC в аналитическом масштабе.

Пример 38. Получение соединений Z38, Z38-1 и Z38-2

Стадия 1. 2-Циано-6-изопропилфенил-3-амин (742 мг, 4,24 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (20 мл), добавляли 2 М NaHMDS (8,48 мл, 16,96 ммоль) в условиях бани с ледяной водой и перемешивали в течение 20 минут в условиях бани с ледяной водой. К полученной в результате смеси добавляли 2,5-дифтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиновую кислоту (1,2 г, 4,24 ммоль), и ее перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную в результате реакционную жидкость медленно выливали в 30 мл ледяной воды, смешивали с разбавленной хлористоводородной кислотой (3 М) с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 5 до 6, экстрагировали с помощью EtOAc, промывали с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 20-40%) с получением продукта 2-((2-циано-6-изопропилфенил)амино)-5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиновой кислоты (1,8 г, Y: 98%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 424,1.

Стадия 2. 2-((2-Циано-6-изопропилфенил)амино)-5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиновую кислоту (1,5 г, 3,42 ммоль) растворяли в дихлорэтане, и добавляли тионилхлорид (4,07 г, 34,2 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 2 часов для осуществления реакции. После завершения реакции полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и высушивали при 50 градусах в вакууме в течение 4 часов с получением продукта 2-((2-циано-6-изопропилфен-3-ил)амино)-5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиноилхлорида (1,57 г, неочищенного), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. МеОН использовали для выявления ES-API: [М+Н]⁺ = 438,1 (МеОН).

Стадия 3. В условиях бани с ледяной водой гидрид натрия (1,97 г, 49,35 ммоль) добавляли в раствор этилнитроацетата (1,31 г, 9,86 ммоль) в тетрагидрофуране, перемешивали в течение 30 минут, затем добавляли 2-((2-циано-6-изопропилфен-3-ил)амино)-5-фтор-6-(2-фтор-6-метоксифенил)никотиноилхлорид (1,57 г, 3,29 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем нагревали до 80°С для осуществления реакции в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в ледяную воду, смешивали с 3 М хлористоводородной кислотой с доведением рН до значений, находящихся в диапазоне от 3 до 4, экстрагировали с помощью EtOAc, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта 1-(2-циано-6-изопропилфен-3-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (110 мг, Y: 20%). ES-API: [М+Н]⁺ = 493,1.

Стадия 4. 1-(2-Циано-6-изопропилфен-3-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (ПО мг, 0,20 ммоль) растворяли в ACN (10 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (153 мг, 1,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (77 г, 0,6 ммоль) и постепенно нагревали до 80°С и перемешивали в течение 3 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 30 мл холодного ACN, добавляли по каплям к 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в условиях бани с ледяной водой и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*2). Полученную в результате объединенную органическую фазу промывали с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали с безводным сульфатом натрия и фильтровали. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением 4-хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-циано-6-изопропилфен-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (110 мг, Y: 68%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 511,1.

Стадия 5. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метокси фенил)-1-(2-циано-6-изопропилфен-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (ПО мг, 0,296 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (3 мл), затем добавляли (3R,6R)-1-трет-бутил-3-метил-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновую кислоту (54 мг, 0,22 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. После завершения реакции к полученному продукту добавляли 30 мл EtOAc, и его промывали с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора 3 раза. Фазу EtOAc высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, а именно целевого продукта (3R,6R)-1-трет-бутил-3-метил-4-(1-(2-циано-6-изопропилфенил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты (50 мг, Y: 46%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 733,3.

Стадия 6. (3R,6R)-1-трет-бутил-3-метил-4-(1-(2-циано-6-изопропилфенил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновую кислоту (50 мг, 0,068 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (25 мл), добавляли железный порошок (11,5 мг, 0,204 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 30 мл EtOAc и 30 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 30 мл насыщенного бикарбоната натрия и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-трет-бутил-8-(2-циано-6-изопропилфенил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино [1',2':4,5]пиразино[2,3-с] [1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилата (40 мг, неочищенного), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 671,2.

Стадия 7. (2R,4aR)-трет-бутил-8-(2-циано-6-изопропилфенил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилат (40 мг, 0,059 ммоль), 30 мл ацетона, безводный карбонат калия (33 мг, 0,24 ммоль) и йодметан (85 мг, 0,59 ммоль) герметично закрывали в герметизирующей пробирке и перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл EtOAc, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта (2R,4aR)-трет-бутил-8-(2-циано-6-изопропилфенил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилата (40 мг, Y: 90%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 685,2.

Стадия 8. (2R,4aR)-трет-бутил-8-(2-циано-6-изопропилфенил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-4,4а,5,6,7,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(2Н)-карбоксилат (44 мг) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли TFA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта 2-((2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-8(7Н)-ил)-3-изопропилбензонитрила (40 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 585,2.

Стадия 9. 2-((2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-8(7Н)-ил)-3-изопропилбензонитрил (40 мг, 0,068 ммоль) растворяли в DCM (5 мл), и добавляли диизопропилэтиламин (53 мл, 0,408 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (12,4 мг, 0,137 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 20 мл DCM, ее промывали с помощью 20 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством хроматографии в препаративном масштабе с получением продукта 2-((2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-8(7Н)-ил)-3-изопропилбензонитрила (32 мг, Y: 70%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 639,3.

Стадия 10. 2-((2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-8(7Н)-ил)-3-изопропилбензонитрил (32 мг, 0,068 ммоль) добавляли к сухому DCM (4,0 мл), затем добавляли трибромид бора (4,0 мл, 4,0 ммоль) и нагревали до комнатной температуры для осуществления реакции в течение 1 часа. В условиях бани с ледяной водой вышеуказанную реакционную жидкость добавляли по каплям в насыщенный раствор бикарбоната натрия, экстрагировали с помощью DCM (30 мл) дважды, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством тонкослойной хроматографии в препаративном масштабе (DCM/MeOH: 10/1) с получением продукта 2-((2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-2,3,4,4а,5,6-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-8(7Н)-ил)-3-изопропилбензонитрила (Z38, 25 мг, Y: 80%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 625,2.

Стадия 11. Соединение Z38 разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: Chiralpak IB: 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH:аминометанол = 50:50:0,2; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z38-1 (пик 1, 7 мг, время удерживания: 10,117 мин, Y: 28%), ES-API: [М+Н]⁺ = 625,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z38-2 (пик 2, 9 мг, время удерживания: 12,237 мин, Y: 39%), ES-API: [М+Н]⁺ = 625,2. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (колонка: Chiralpak IB: 5 мкм, 4,6*250 мм; подвижная фаза: гексан:EtOH:аминометанол = 50:50:0,2; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).

Пример 39. Получение соединений Z39, Z39-1 и Z39-2

Стадия 1. Трет-бутил-(R)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилат (230 мг, 0,35 ммоль), 8 мл ацетона, безводный карбонат калия (193 мг, 1,40 ммоль) и дейтерой од метан (507 мг, 3,50 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 15 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 60 мл EtOAc, ее промывали по порядку с помощью 25 мл воды и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-30%) с получением продукта трет-бутил-(R)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-6-(дейтерометил-d₃)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилата (185 мг, Y: 78,5%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 680,2, 682,2.

Стадия 2. Трет-бутил-(R)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-6-дейтерометил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октил-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилат (185 мг, 0,27 ммоль), (2-фтор-6-гидроксифенил)борную кислоту (262 мг, 1,35 ммоль), SPhos-Pd-G2 (19 мг, 0,027 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксиби фенил (11 мг, 0,027 ммоль), фосфат калия (229 мг, 1,08 ммоль), 2 мл воды и 10 мл диоксана добавляли в круглодонную колбу на 100 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 90°С в течение 4 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением продукта трет-бутил-(4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-(дейтерометил-d₃)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилата (140 мг, Y: 72,4%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 712,3.

Стадия 3. Трет-бутил-(4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-(дейтерометил-d₃)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилат (140 мг, 0,20 ммоль) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли TEA (0,8 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-(дейтерометил-с!з)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2',5]пиразино[2,3-с]хинолин-5,7-диона (165 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 612,3.

Стадия 4. (4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-(дейтерометил-d₃)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2',5]пиразино[2,3-с]хинолин-5,7-дион (165 мг, неочищенный) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (129 мг, 1,0 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (16 мг, 0,18 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 30 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 10 мл воды, 10 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 10 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-(дейтерометил-d₃)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2',5]пиразино[2,3-с]хинолин-5,7-диона (Z39).

Стадия 5. Соединение Z39 очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z39-1 (время удерживания: 10,088 мин; 23 мг, Y: 17,6%), и представляло собой белое твердое вещество. ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,19 (d, J=1,5 Гц, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,27 (dd, J=15,5, 8,2 Гц, 1H), 7,07 (dd, J=16,7, 10,7 Гц, 1H), 6,77-6,69 (m, 2H), 6,15 (d, J=16,8 Гц, 1H), 5,75 (d, J=11,2 Гц, 1H), 4,72 (d, J=14,4 Гц, 1H), 4,48 (d, J=12,2 Гц, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,62 (d, J=10,5 Гц, 1H), 3,46 (d, J=11,1 Гц, 1H), 3,19 (t, J=12,1 Гц, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,70-2,54 (m, 2H), 1,14-0,95 (m, 12H). ES-API: [M+H]⁺ = 666,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z39-2 (время удерживания: 10,420 мин; 30 мг, Y: 22,9%), и представляло собой белое твердое вещество. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,20 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 9,13 (s, 1Н), 8,03 (s, 1H), 7,27 (dd, J=15,4, 8,2 Гц, 1Н), 7,07 (dd, J=16,7, 10,2 Гц, 1Н), 6,79-6,66 (m, 2Н), 6,15 (d, J=16,7 Гц, 1Н), 5,75 (d, J=10,9 Гц, 1Н), 4,72 (d, J=13,7 Гц, 1Н), 4,49 (d, J=13,3 Гц, 1H), 4,00 (s, 1Н), 3,63-3,44 (m, 2Н), 3,19 (t, J=12,1 Гц, 1H), 3,00-2,90 (m, 1Н), 2,73-2,55 (m, 2Н), 1,25-0,78 (m, 12Н). ES-API: [М+Н]⁺ = 666,2. Изомерные соединения выявляли посредством HPLC в аналитическом масштабе.

Пример 40. Получение соединения Z40

Стадия 1. 7-Хлор- 1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбонитрил (2 г, 5 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (12 мл), и медленно добавляли жидкую смесь концентрированной серной кислоты (12 мл) и воды (12 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С для осуществления реакции в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали и выливали в ледяную воду (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*3). Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта 7-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-4-гидрокси-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,8 г, Y: 96%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 377,2.

Стадия 2. 7-Хлор- 1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-4-гидрокси-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,56 г, 4,14 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (5,46 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (29 мг, 0,42 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (780 мг, 12,42 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 6 мл воды. Желтое твердое вещество осаждали и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 6 мл воды и высушивали в вакууме с получением продукта 7-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,6 г, Y: 91%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 422,0.

Стадия 3. Смешанный раствор 7-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,56 г, 3,70 ммоль), (2-фтор-6-метоксифенил)борной кислоты (3,14 г, 18,49 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифен-2-ил)палладия(II) (266 мг, 0,37 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (152 мг, 0,37 ммоль) и фосфата калия (2,36 г, 11,09 ммоль) в 8 мл воды и 40 мл диоксана подвергали замещению азотом 3 раза и оставляли реагировать при 100°С в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 50 мл воды и промывали метил-трет-бутиловым эфиром (30 мл*2). Водную фазу смешивали с 1,0 М разбавленной хлористоводородной кислотой с доведением рН до 6,0 и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*2). Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта 1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,55 г, Y: 82%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 512,2.

Стадия 4. Оксихлорид фосфора (2,29 г, 14,96 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (3,09 г, 23,93 ммоль) по порядку добавляли в раствор 1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,53 г, 2,99 ммоль) в ACN (20 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 80°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, к ней добавляли 50 мл EtOAc, и ее промывали по порядку с помощью 30 мл насыщенного бикарбоната натрия дважды, а затем с помощью 30 мл воды и 30 мл насыщенного солевого раствора. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением продукта 4-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (800 мг, Y: 50%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=530,2.

Стадия 5. 4-Хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (800 мг, 1,51 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (8 мл), по порядку добавляли 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновую кислоту (390 мг, 1,51 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (585 мг, 4,53 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов. К охлажденной реакционной жидкости добавляли 30 мл EtOAc, ее промывали с помощью 30 мл бикарбоната натрия дважды, с помощью 30 мл разбавленного рассола дважды, с помощью 30 мл воды один раз и с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали и концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-100%) с получением 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновой кислоты (540 мг, Y: 47%). ES-API: [М+Н]⁺=752,2.

Стадия 6. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновую кислоту (540 мг, 0,72 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (5 мл), добавляли железный порошок (140 мг, 2,51 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 50 мл EtOAc и смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия с доведением рН до 8. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 25 мл насыщенного бикарбоната натрия и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта трет-бутил-(2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (540 мг), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=690,3.

Стадия 7. Трет-бутил-(2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (540 мг, 0,78 ммоль), ацетон (10 мл), безводный карбонат калия (433 мг, 3,13 ммоль) и йодметан (1,11 г, 7,83 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 50 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С для осуществления реакции в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость фильтровали, концентрировали, растворяли в DCM (10 мл) и промывали водой (10 мл). Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта трет-бутил-(2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор- 10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (420 мг), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=704,3.

Стадия 8. Трет-бутил-(2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (420 мг, 0,60 ммоль) растворяли в DCM (20 мл), и добавляли TFA (4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением неочищенного продукта (2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (360 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=604,3.

Стадия 9. (2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (360 мг, 0,60 ммоль) растворяли в DCM (5 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (385 мг, 2,98 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (108 мг, 1,19 ммоль). Реакционную жидкость перемешивали при 0°С в течение 5 минут и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-80% EtOAc/РЕ) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (220 мг, Y: 56%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=658,2.

Стадия 10. (2R,4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (220 мг, 0,33 ммоль) растворяли в DCM (3 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, добавляли по каплям раствор (3 мл) 17% трибромида бора в DCM и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z40, 115 мг, Y: 53%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,14 (s, 1Н), 9,12 (s, 1Н), 8,02 (dd, J=14,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,26 (dd, J=15,4, 8,2 Гц, 1H), 6,95 (ddd, J=75,5, 16,8, 10,6 Гц, 1Н), 6,73 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,68 (t, J=8,8 Гц, 1H), 6,22-6,09 (m, 1H), 5,79-5,61 (m, 1Н), 5,13-4,55 (m, 1H), 4,77-4,42 (m, 1H), 4,02 (dd, J=28,2, 3,9 Гц, 1H), 3,74 (dd, J=14,2, 4,2 Гц, 1H), 3,42 (t, J=15,3 Гц, 1H), 3,33-3,13 (m, 1H), 3,03-2,85 (m, 1Н), 2,79 (dd, J=13,5, 6,8 Гц, 1H), 2,51-2,45 (m, 3Н), 1,56 (dd, J=18,3,6,7 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,05 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,85 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺=644,2.

Пример 41. Получение соединения Z41

Стадия 1. 4-Хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-он (1 г, 1,89 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (10 мл), по порядку добавляли 1-(трет-бутил)-3-метил(R)-пиперазин-1,3-дикарбоксилат (1,39 г, 5,67 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (733 мг, 5,67 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов. К охлажденной реакционной жидкости добавляли 30 мл EtOAc, ее промывали с помощью 30 мл бикарбоната натрия дважды, с помощью 30 мл разбавленного рассола дважды, с помощью 30 мл воды один раз и с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали и концентрировали и очищали посредством колоночной флэш хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/РЕ) с получением 1-(трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-Дикарбоксилата (1,3 г, Y: 80%). ES-API: [М+Н]⁺=738,3.

Стадия 2. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилат (1,23 г, 1,67 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (12 мл), добавляли железный порошок (326 мг, 5,84 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 50 мл EtOAc и смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия с доведением рН до 8. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 25 мл насыщенного бикарбоната натрия и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта трет-бутил-(4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоновой кислоты (1,08 г, Y: 95%), который представлял собой серо-зеленое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=676,2.

Стадия 3. Трет-бутил-(4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (500 мг, 0,74 ммоль), ацетон (10 мл), безводный карбонат калия (307 мг, 2,22 ммоль) и йодметан (630 мг, 4,44 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 15 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С для осуществления реакции в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость фильтровали, концентрировали, растворяли в DCM (10 мл) и промывали водой (10 мл). Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта трет-бутил-(4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (410 мг, Y: 80%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=690,2.

Стадия 4. Трет-бутил-(4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (410 мг, 0,60 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TFA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением неочищенного продукта (4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (350 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=590,2.

Стадия 5. (4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (350 мг, 0,59 ммоль) растворяли в DCM (5 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (230 мг, 1,78 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (107 мг, 1,19 ммоль). Реакционную жидкость перемешивали при 0°С в течение 5 минут и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc/РЕ) с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (300 мг, Y: 80%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=644,2.

Стадия 6. (4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (300 мг, 0,47 ммоль) растворяли в DCM (5 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, добавляли по каплям раствор (5 мл) 17% трибромида бора в DCM и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z41, 97 мг, Y: 35%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,13 (s, 1Н), 9,12 (s, 1Н), 8,42 (d, J=8,7 Гц, 1Н), 7,26 (dd,J=15,5, 8,2 Гц, 1Н), 7,03 (dt, J=111,6, 55,9 Гц, 1Н), 6,73 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,68 (t,J=8,8 Гц, 1H), 6,16 (d, J=16,9 Гц, 1Н), 5,76 (d, J=11,0 Гц, 1H), 4,74 (d, J=13,9 Гц, 1Н), 4,45 (d, J=12,3 Гц, 1Н), 4,00 (s, 1H), 3,58 (t, J=12,7 Гц, 2Н), 3,33 (s, 3Н), 3,22 (t, J=11,5 Гц, 1Н), 2,79 (dt,J=13,5, 6,7 Гц, 1H), 2,69 (t,J=10,7 Гц, 1Н), 2,51-2,45 (m, 1Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,04 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 1,01 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,85 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺=630,2.

Пример 42. Получение соединения Z42

Стадия 1. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1 -(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-он (1,2 г, 2,40 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (10 мл), по порядку добавляли трет-бутил-(3-(2-метокси-2-оксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат (743 мг, 2,87 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (930 мг, 7,20 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 50 мл EtOAc, ее промывали с помощью 25 мл разбавленного рассола 4 раза и затем с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением желтого твердого вещества трет-бутил-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(2-метокси-2-оксиэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (580 мг, Y: 28%). ES-API: [М+Н]⁺=723,3.

Стадия 2. Трет-бутил-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-3-(2-метокси-2-оксиэтил)пиперазин-1-карбоксилат (550 мг, 0,76 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (5,5 мл), добавляли железный порошок (149 мг, 2,66 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 2 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 50 мл EtOAc и 30 мл насыщенного бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 25 мл насыщенного бикарбоната натрия и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением желтого твердого вещества трет-бутил-12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6,8-диоксо-1,2,4а,5,6,7,8,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4H)-карбоксилата (520 мг). ES-API: [М+Н]+=661,3.

Стадия 3. Трет-бутил-12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6,8-диоксо-1,2,4а,5,6,7,8,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4H)-карбоксилат (100 мг, 0,15 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TFA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта 12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-диона (85 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=561,3.

Стадия 4. 12-Фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-дион (85 мг, неочищенный) растворяли в DCM (2 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (58 мг, 0,45 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, добавляли по каплям акрилоилхлорид (27 мг, 0,30 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 10 минут.К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 25 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 15 мл воды, 15 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-100%) с получением продукта 3-акрилоил-12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-диона (60 мг, Y: 65%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=615,3.

Стадия 5. 3-Акрилоил-12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-дион (60 мг, 0,10 ммоль) растворяли в DCM (3 мл). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (3 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта 3-акрилоил-12-фтор-11-(2-фтор-6-гидроксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-диона (Z42, 27 мг, Y: 46%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,11 (s, 1Н), 8,62 (s, 1Н), 8,44 (d, J=4,6 Гц, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 7,23-7,28 (m, 2Н), 6,85-7,00 (m, 1Н), 6,78-6,62 (m, 2Н), 6,24 (s, 1Н), 5,77 (d, J=9,9 Гц, 1H), 3,93 (s, 7Н), 3,09 (s, 1Н), 2,83 (s, 1H), 2,60 (s, 1Н), 1,86 (d, J=23,4 Гц, 3Н), 1,06 (t, J=7,1 Гц, 3Н), 0,91 (dd, J=9,7, 6,8 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺=601,2.

Пример 43. Получение соединения Z43

Стадия 1. В условиях бани с ледяной водой гидрид натрия (91 мг, 2,27 ммоль) добавляли в раствор трет-бутил-12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-6,8-диоксо-1,2,4а,5,6,7,8,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4H)-карбоксилата (300 мг, 0,45 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивали в течение 30 минут.Затем к полученной в результате реакционной жидкости добавляли йодметан (650 мг, 4,54 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную жидкость гасили с помощью насыщенного раствора хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*3). Полученную в результате органическую фазу высушивали, концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-10% MeOH/DCM) с получением продукта трет-бутил-12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-6,8-диоксо-1,2,4а,5,6,7,8,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4H)-карбоксилата (190 мг, Y: 62%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=675,3.

Стадия 2. Трет-бутил-12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-6,8-диоксо-1,2,4а,5,6,7,8,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-3(4H)-карбоксилат (188 мг, 0,28 ммоль) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением неочищенного продукта 12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-диона (160 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=575,2.

Стадия 3. 12-Фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-дион (160 мг, 0,28 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (108 мг, 0,84 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (50 мг, 0,56 ммоль). Реакционную жидкость перемешивали при 0°С в течение 5 минут и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (0-80% EtOAc/РЕ) с получением продукта 3-акрилоил-12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-диона (170 мг, Y: 97%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=629,2.

Стадия 4. 3-Акрилоил-12-фтор-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-дион (170 мг, 0,27 ммоль) растворяли в DCM (3 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, добавляли по каплям раствор (3 мл) 17% трибромида бора в DCM и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта 3-акрилоил-12-фтор-11-(2-фтор-6-гидроксифенил)-9-(2-изопропил-4-метилпиридин-3-ил)-7-метил-1,2,3,4,4а,5,7,9-октагидропиразино[1',2':4,5][1,4]диаза[2,3-с][1,8]нафтиридин-6,8-диона (Z43, 95 мг, Y: 57%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 8,47 (d,J=9,8 Гц, 1H), 8,42 (dd, J=4,8, 2,1 Гц, 1H), 7,26-7,19 (m, 2Н), 7,04-6,82 (m, 1H), 6,72-6,67 (m, 1Н), 6,66-6,62 (m, 1Н), 6,19 (d, J=16,5 Гц, 1Н), 5,76 (d, J=10,4 Гц, 1Н), 4,60-4,45 (m, 1H), 4,36-4,10 (m, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,93-3,78 (m, 1Н), 3,65 (dd,J=21,9, 10,6 Гц, 1H), 3,29-3,22 (m, 2Н), 3,09 (s, 3Н), 3,17-2,99 (m, 1Н), 2,76-2,63 (m, 2Н), 2,37-2,28 (m, 1Н), 1,90 (d, J=47,0 Гц, 3Н), 1,05 (dd, J=31,1, 6,7 Гц, 3Н), 0,93 (dd, J=42,5, 6,6 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺=615,2.

Пример 44. Получение соединений Z44a и Z44

Стадия 1. Трет-бутил-(2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (350 мг, 0,51 ммоль), ацетон (5 мл), безводный карбонат калия (210 мг, 1,52 ммоль) и дейтеройодметан (735 мг, 5,07 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 15 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость фильтровали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор- 10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-6-(метил-d3)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (250 мг), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=707,3.

Стадия 2. Трет-бутил-(2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-6-(метил-d3)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (250 мг, 0,35 ммоль) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением неочищенного продукта (2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (215 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=607,3.

Стадия 3. (2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (215 мг, 0,35 ммоль) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (226 мг, 1,75 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (63 мг, 0,70 ммоль). Реакционную жидкость перемешивали при 0°С в течение 10 минут и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта Z44a (122 мг, Р: 100%, Y: 52%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=661,3.

Стадия 4. (2R,4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (Z44a, 120 мг, 0,18 ммоль) растворяли в DCM (3 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, добавляли по каплям раствор (3 мл) 17% трибромида бора в DCM и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-метил-6-(метил-d3)-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z44, 69 мг, Р: 100%, Y: 59%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 9,12 (s, 1H), 8,00 (dd, J=14,2, 8,7 Гц, 1Н), 7,24 (dd, J=15,3, 7,8 Гц, 1Н), 6,95 (ddd, J=75,8, 16,7, 10,5 Гц, 1Н), 6,71 (s, 1H), 6,65 (t, J=8,5 Гц, 1H), 6,24-6,01 (m, 1Н), 5,82-5,66 (m, 1H), 5,04-4,60 (m, 1H), 4,77-4,42 (m, 1Н), 4,02 (dd, J=28,4, 3,7 Гц, 1Н), 3,74 (dd, J=14,1, 4,1 Гц, 1H), 3,44 (m, 1Н), 3,25 (m, 1Н), 2,99-2,74 (m, 2Н), 2,48-2,44 (m, 1H), 1,55 (dd, J=18,5, 6,7 Гц, 3Н), 1,11 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,04 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,00 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,84 (d,7=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺=647,3.

Пример 45. Получение соединения Z45

Стадия 1. Трет-бутил-(2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (50 мг, 0,07 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TEA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением неочищенного продукта (2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (43 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=590,2.

Стадия 2. (2R,4aR)-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (43 мг, 0,07 ммоль) растворяли в DCM (2 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (45 мг, 0,35 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (13 мг, 0,14 ммоль). Реакционную жидкость перемешивали при 0°С в течение 5 минут и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (26 мг, Y: 56%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=644,2.

Стадия 3. (2R,4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (26 мг, 0,04 ммоль) растворяли в DCM (0,5 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, добавляли по каплям раствор (0,5 мл) 17% трибромида бора в DCM и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 4 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 3 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z45, 8 мг, Y: 31%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=630,2.

Пример 46. Получение соединения Z46

Стадия 1. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-нитрил (8 г, 20,68 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (40 мл), и медленно добавляли жидкую смесь концентрированной серной кислоты (40 мл) и воды (40 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в течение ночи для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 150 мл ледяной воды, смешивали с водным раствором гидроксида калия с доведением рН до 6 и экстрагировали с помощью EtOAc.Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (7,6 г, Y: 96%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=362,2.

Стадия 2. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (7,6 г, 21,01 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (26 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (145 мг, 2,10 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (3,97 г, 63,01 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут.Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 20 мл воды. Желтое твердое вещество осаждали и фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 6 мл воды и высушивали в вакууме с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (4 г, Y: 47%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=407,1.

Стадия 3. Смешанный раствор 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (4 г, 9,83 ммоль), (2-фтор-6-метоксифенил)борной кислоты (8,36 г, 49,16 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифен-2-ил)палладия (II) (705 мг, 0,98 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (402 мг, 0,98 ммоль) и фосфата калия (6,26 г, 29,50 ммоль) в 8 мл воды и 40 мл диоксана подвергали замещению азотом 3 раза и оставляли реагировать при 100°С в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 50 мл воды и промывали метил-трет-бутиловым эфиром (30 мл*2). Водную фазу смешивали с 3,0 М разбавленной хлористоводородной кислотой с доведением рН до 6,0 и затем экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*2). Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта 6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (4 г, Y: 82%). ES-API: [М+Н]⁺=497,2.

Стадия 4. Оксихлорид фосфора (6,18 г, 40,30 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (8,33 г, 68,48 ммоль) по порядку добавляли в раствор 6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (4 г, 8,06 ммоль) в ACN (60 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при температуре 80°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, к ней добавляли 150 мл EtOAc, и ее промывали по порядку с помощью 80 мл насыщенного бикарбоната натрия дважды, а затем с помощью 80 мл воды и 80 мл насыщенного солевого раствора. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением продукта 4-хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (3,5 г, Y: 85%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=515,2.

Стадия 5. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1 г, 1,94 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (10 мл), по порядку добавляли 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновую кислоту (600 мг, 2,33 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (750 мг, 5,82 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов. К охлажденной реакционной жидкости добавляли 100 мл EtOAc, ее промывали с помощью 50 мл бикарбоната натрия дважды, с помощью 50 мл разбавленного рассола дважды, с помощью 50 мл воды один раз и с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилата (1,6 г). ES-API: [М+Н]⁺=737,2.

Стадия 6. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (1,6 г, 2,17 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (16 мл), добавляли железный порошок (425 мг, 7,60 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 50 мл EtOAc и смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия с доведением рН до 6. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 25 мл насыщенного бикарбоната натрия и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (1,4 г), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=675,3.

Стадия 7. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (1,4 г, 2,07 ммоль), ацетон (15 мл), безводный карбонат калия (860 мг, 6,21 ммоль) и йодметан (2,95 г, 20,7 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 50 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С для осуществления реакции в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость фильтровали, концентрированный и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор- 10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (340 мг, Y: 24%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=706,3.

Стадия 8. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (340 мг, 0,49 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TFA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением неочищенного продукта (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (317 мг), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=589,3.

Стадия 9. (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (317 мг, 0,49 ммоль) растворяли в DCM (5 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (320 мг, 2,45 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (89 мг, 0,99 ммоль). Реакционную жидкость перемешивали при 0°С в течение 5 минут и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (280 мг, Y: 81%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=643,3.

Стадия 10. (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (280 мг, 0,44 ммоль) растворяли в DCM (3 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, добавляли по каплям раствор (3 мл) 17% трибромида бора в DCM и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(2-изопропил-4,6-диметилпиридин-3-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z46, 108 мг, Y: 40%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,14 (s, 1Н), 7,99 (t, J=10,4 Гц, 1Н), 7,27 (dd, J=15,5, 7,7 Гц, 1Н), 7,13-6,83 (m, 2Н), 6,78-6,65 (m, 2Н), 6,16 (t, J=13,5 Гц, 1Н), 5,81-5,69 (m, 1Н), 5,08-4,72 (m, 1Н), 4,54 (t, J=51,7 Гц, 1H), 3,99 (t, J=29,0 Гц, 1Н), 3,73 (d, J=10,5 Гц, 1H), 3,44-3,23 (m, 1Н), 3,35 (s, 3Н), 2,95-2,80 (m, 1H), 2,75-2,68 (m, 1Н), 2,45 (d, J=1,9 Гц, 3Н), 2,41-2,37 (m, 1Н), 1,84 (d, J=96 Гц, 1Н), 1,55 (dd, J=16,5, 5,4 Гц, 3Н), 1,05 (dd, J=39,3, 6,7 Гц, 3Н), 0,90 (dd, J=65,2, 6,6 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺=629,2.

Пример 47. Получение соединения Z47

Стадия 1. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-нитрил (3,5 г, 9,3 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (40 мл), и медленно добавляли жидкую смесь концентрированной серной кислоты (40 мл) и воды (40 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С в течение 20 часов для осуществления реакции. Охлажденную реакционную жидкость выливали в 150 мл ледяной воды, смешивали с 4,0 М водным раствором гидроксида калия с доведением рН до 3. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Фильтрат экстрагировали с помощью 200 мл DCM. Полученное в результате твердое вещество растворяли в жидкой смеси DCM/MeOH=10:1 и фильтровали. Полученную в результате объединенную органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (2,3 г, Y: 71,6%), который представлял собой светло-коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=351,1.

Стадия 2. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (2,3 г, 6,5 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (45 мг, 0,65 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (1,5 мл, 19,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 6 мл воды и высушивали в вакууме с получением продукта 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (1,5 г, Y: 60%>), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=396,1.

Стадия 3. 7-Хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (1,5 г, 3,8 ммоль), (2-фтор-6-метоксифенил)борную кислоту (0,96 г, 5,7 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий(II)-G2-Pd (273 мг, 0,38 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (155 мг, 0,38 ммоль), фосфат калия (2,41 г, 11,4 ммоль), 4 мл воды и 20 мл диоксана добавляли в круглодонную колбу на 250 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 85°С в течение 4 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 100 мл воды, смешивали с 3,0 М разбавленной хлористоводородной кислотой с доведением рН до 3,0 и экстрагировали с помощью 120 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением продукта 6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (2,4 г, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=486,1.

Стадия 4. 6-Фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (2,4 г, неочищенный) растворяли в ACN (50 мл), по порядку добавляли оксихлорид фосфора (3,8 г, 24,7 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (6,38 г, 49,4 ммоль) и перемешивали при 85°С в течение 1 часа для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, к ней добавляли 150 мл EtOAc, и ее промывали по порядку с помощью 80 мл воды, с помощью 80 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия дважды и затем с помощью 80 мл насыщенного солевого раствора. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-40%) с получением продукта 4-хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она (0,29 г, Y: 10%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=504,1.

Стадия 5. 4-Хлор-6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-он (290 мг, 0,57 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (3 мл), по порядку добавляли метил-(3R,6R)-1-N-ВОС-6-метилпиперазин-3-формиат (155 мг, 0,60 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (116 мг, 0,90 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 50 мл EtOAc, ее промывали с помощью 25 мл разбавленного рассола 4 раза и затем с помощью 20 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением продукта 1-(трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-Дикарбоновой кислоты (280 мг, Y: 68,8%), который представлял собой оранжевое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=726,3.

Стадия 6. 1-(Трет-бутил)-3-метил(3R,6R)-4-(6-фтор-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-1-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоновую кислоту (280 мг, 0,38 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (2,5 мл), добавляли железный порошок (37 мг, 0,66 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 50 мл EtOAc и 30 мл насыщенного бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 25 мл насыщенного бикарбоната натрия и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (250 мг, Y: 97,6%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]+=664,3.

Стадия 7. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (250 мг, 0,37 ммоль), 4 мл ацетона, безводный карбонат калия (103,9 мг, 0,74 ммоль) и йодметан (246 мг, 1,70 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 15 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 30 мл EtOAc, ее промывали по порядку с помощью 12 мл воды и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (230 мг, Y: 90%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=678,3.

Стадия 8. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропил- 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилат (230 мг, 0,34 ммоль) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (230 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=578,2.

Стадия 9. (2R,4aR)-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (230 мг, неочищенный) растворяли в DCM (5 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (110 мг, 0,85 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (31 мг, 0,34 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 25 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 15 мл воды, 15 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-100%) с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (190 мг, Y: 81,3%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=632,2.

Стадия 10. (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-8-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-дион (190 мг, 0,3 ммоль) растворяли в DCM (1,5 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, и затем добавляли по каплям раствор (5 мл) 17% трибромида бора в DCM. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением продукта (2R,4aR)-3-акрилоил-11-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-8-(3-изопропил-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (Z47, 60 мг, Y: 31,5%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,16 (d, J=3,7 Гц, 1H), 7,93 (t, J=9,5 Гц, 1H), 7,30 (dd, J=15,5, 8,1 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=16,8, 10,6 Гц, 1H), 6,80-6,69 (m, 2H), 6,15 (t, J=13,1 Гц, 1H), 5,78-5,69 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,59 (dd, J=13,9, 6,2 Гц, 1H), 3,90 (d,J=18,9 Гц, 1H), 3,72 (dd,J=19,5, 4,3 Гц, 4H), 3,26 (s, 1H), 2,75 (d, J=7,7 Гц, 1H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,44-2,39 (m, 1H), 1,91 (d, J=70,7 Гц, 3Н), 1,59-1,47 (m, 3Н), 0,95 (ddd, J=34,1, 17,0, 5,2 Гц, 6H). ES-API: [M+H]⁺=618,3.

Пример 48. Получение соединений Z48, Z48'-l и Z48'-2

Стадия 1. 6,7-Дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-3-карбонитрил (2 г, 12 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (12 мл), и медленно добавляли жидкую смесь концентрированной серной кислоты (12 мл) и воды (12 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 120°С для осуществления реакции в течение ночи. Охлажденную реакционную жидкость затем выливали в 50 мл ледяной воды, смешивали с водный раствором гидроксида калия с доведением рН до 6 и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*3). Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением целевого продукта 6,7-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-4-гидрокси-1,8-нафтиридин-2(1H)-она (1,5 г, Y: 80%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=393,1.

Стадия 2. 6,7-Дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-4-гидрокси-1,8-нафтиридин-2(1H)-он (1,50 г, 3,81 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (5 мл), по порядку добавляли нитрит натрия (26 мг, 0,38 ммоль) и концентрированную азотную кислоту (721 мг, 11,44 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 5 мл воды. Желтое твердое вещество осаждали и фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 5 мл воды и высушивали в вакууме с получением целевого продукта 6,7-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она (1,1 г, Y: 66%), который представлял собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=438,1.

Стадия 3. Смешанный раствор 6,7-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она (1,1 г, 2,51 ммоль), (2-фтор-6-метоксифенил)борной кислоты (1,28 г, 7,53 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифен-2-ил)палладия(II) (166 мг, 0,23 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (94 мг, 0,23 ммоль) и фосфата калия (1,45 г, 6,85 ммоль) в 2 мл воды и 10 мл диоксана перемешивали при 80°С в течение 1 часа в защитной атмосфере азота. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 30 мл воды и промывали метил-трет-бутиловым эфиром (30 мл*2). Водную фазу смешивали с 3,0 М разбавленной хлористоводородной кислотой с доведением рН до 6,0 и экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл*3). Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали с получением целевого продукта, а именно смеси 6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она и 7-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она (1,1 г, Y: 83%, Р1:Р2=55:45). ES-API: [М+Н]⁺=528,1.

Стадия 4. Оксихлорид фосфора (1,6 г, 10,42 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (2,15 г, 16,67 ммоль) по порядку добавляли в раствор смеси 6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она и 7-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-4-гидрокси-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она (1,1 г, 2,08 ммоль) в ACN (15 мл) и перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, к ней добавляли 50 мл EtOAc, и ее промывали по порядку с помощью 30 мл насыщенного бикарбоната натрия дважды, а затем с помощью 30 мл воды и 30 мл насыщенного солевого раствора. После высушивания и концентрирования полученной в результате органической фазы полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением смеси 4,6-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она и 4,7-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она (750 мг, Y: 61%), которая представляла собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=546,1.

Стадия 5. Смесь 4,6-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро- 1,8-нафтиридин-2(1H)-она и 4,7-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1H)-она (750 мг, 1,37 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (7,5 мл), по порядку добавляли 1-(трет-бутил)-3-метил(R)-пиперазин-1,3-дикарбоксилат (1,01 г, 4,12 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (530 мг, 4,12 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 часов. После охлаждения к реакционной жидкости добавляли 100 мл EtOAc, ее промывали с помощью 50 мл бикарбоната натрия дважды, с помощью 50 мл разбавленного рассола дважды, с помощью 50 мл воды один раз и с помощью 50 мл насыщенного солевого раствора один раз, высушивали и концентрировали с получением смеси 1-(трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата и 1-(трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(7-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (800 мг). ES-API: [М+Н]⁺=754,2.

Стадия 6. Смесь 1-(трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-7-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин- 1,3-дикарбоксилата и 1-(трет-бутил)-3-метил(3R)-4-(7-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-6-(2-фтор-6-метоксифенил)-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидро-1,8-нафтиридин-4-ил)пиперазин-1,3-дикарбоксилата (800 мг, 1,06 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл), добавляли железный порошок (207 мг, 3,71 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 1 часа. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 50 мл EtOAc и смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия с доведением рН до 8. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 25 мл насыщенного бикарбоната натрия и 25 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали и очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением смеси трет-бутил(4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата и трет-бутил(4aR)-10-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (350 мг, Y: 48%), которая представляла собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=692,3.

Стадия 7. Смесь трет-бутил(4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата и трет-бутил(4aR)-10-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (350 мг, 0,51 ммоль), ацетона (5 мл), безводного карбоната калия (209 мг, 1,52 ммоль) и йодметана (718 мг, 5,06 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 15 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С для осуществления реакции в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость фильтровали и концентрировали с получением смеси трет-бутил(4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3H-пиразино[1',2,:4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата и трет-бутил(4aR)-10-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (350 мг), которая представляла собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=706,3.

Стадия 8. Смесь трет-бутил(4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата и трет-бутил(4aR)-10-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-3-карбоксилата (350 мг, 0,50 ммоль) растворяли в DCM (8 мл), и добавляли TFA (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением смеси (4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона и (4aR)-10-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (300 мг, Р1:Р2=53:47), которую непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺=606,3.

Стадия 9. Смесь (4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона и (4aR)-10-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (300 мг, 0,50 ммоль) растворяли в DCM (3 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (320 мг, 2,45 ммоль). Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (90 мг, 0,99 ммоль). Реакционную жидкость перемешивали при 0°С в течение 5 минут и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-80%) с получением смеси (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона и (4aR)-3-акрилоил-10-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (250 мг, Y: 77%), которая представляла собой бледно-желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺=662,3.

Стадия 10. Смесь (4aR)-3-акрилоил-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-10-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона и (4aR)-3-акрилоил-10-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-11-(2-фтор-6-метоксифенил)-6-метил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1H-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с][1,8]нафтиридин-5,7-диона (250 мг, 0,38 ммоль) растворяли в DCM (3 мл). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С, добавляли по каплям раствор (3 мл) 17% трибромида бора в DCM и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную в результате реакционную жидкость выливали в 40 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью 25 мл DCM дважды. Полученную в результате органическую фазу высушивали и концентрировали, и полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением соединения Z48 (14,2 мг, Р: 100%, время удерживания: 9,94 мин, Y: 6%), которое представляло собой бледно-желтое твердое вещество, ES-API: [М+Н]+ = 646,2; ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,04 (d, J=20 Гц, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,54 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,28-7,17 (m, 1H), 7,14-6,77 (m, 1Н), 6,73-6,68 (m, 1Н), 6,68-6,63 (m, 1Н), 6,21-6,11 (m, 1Н), 5,79-5,71 (m, 1H), 5,15-4,66 (m, 1Н), 4,51-4,02 (m, 1Н), 3,99 (s, 1Н), 3,66-3,53 (m, 2Н), 3,32 (s, 3Н), 3,27-3,18 (m, 1Н), 2,84-2,74 (m, 1H), 2,74-2,61 (m, 1Н), 2,52-2,46 (m, 1H), 1,10 (d, J=7 Гц, 3Н), 1,04 (d, J=6,5 Гц, 3Н), 0,99 (dd, J=10,5, 7 Гц, 3Н), 0,86 (dd, J=15,5, 6,5 Гц, 3Н); ES-API: [М+Н]⁺ = 646,2; соединения Z48'-1 (16,5 мг, Р: 96%, время удерживания: 10,13 мин, Y: 7%), которое представляло собой бледно-желтое твердое вещество, ES-API: [М+Н]⁺ = 646,2; и соединения Z48'-2 (17,5 мг, Р: 100%, время удерживания: 10,36 мин, Y: 7%), которое представляло собой бледно-желтое твердое вещество, ES-API: [М+Н]⁺ = 646,2.

Пример 49. Получение соединений Z49, Z49-1 и Z49-2

Соединение Z49 синтезировали из 7-хлор-6-фтор-4-гидрокси-1-(2-изопропил-4-(трифторметил)пиридин-3-ил)-3-нитро-1,8-нафтиридин-2(1Н)-она, руководствуясь синтезом соединения Z33. ES-API: [М+Н]⁺ = 669,2. Соединение Z49 разделяли посредством хиральной HPLC в препаративном масштабе (тип колонки: IB, 10 мкм, 30*250 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH = 80:20; скорость потока: 25 мл/мин; и температура колонки: комнатная температура) с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z49-1 (71 мг, пик 1, время удерживания: 7,68 мин, значение DE: 100%). ¹Н-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,14 (d,J=1,4 Гц, 1Н), 8,92 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,00 (dd,J=16,4, 8,6 Гц, 1H), 7,76 (d, J=5,0 Гц, 1H), 7,25 (dd, J=15,3, 8,3 Гц, 1Н), 6,94 (ddd, 7=72,2, 16,7, 10,5 Гц, 1H), 6,71 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,66 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 6,22-6,09 (m, 1Н), 5,79-5,69 (m, 1H), 5,06-4,72 (m, 1H), 4,53 (t, J=45,4 Гц, 1Н), 4,02-3,90 (m, 1H), 3,75 (dd, J=14,1,4,1 Гц, 1Н), 3,45 (d,J=11,9 Гц, 1Н), 3,34 (s, 3Н), 2,93 (dd,J=13,3, 6,6 Гц, 1Н), 2,90-2,85 (m, 1Н), 1,55 (dd, 7=19,2, 6,8 Гц, 3Н), 1,14 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 1,04 (d, J=6,6 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺ = 669,1. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z49-2 (80 мг, пик 2, время удерживания: 9,79 мин, значение DE: 99,85%). ¹H-ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ 10,15 (s, 1Н), 8,92 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8,01 (dd,J=14,5, 8,5 Гц, 1H), 7,78 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 7,25 (dd, J=15,2, 8,2 Гц, 1Н), 6,94 (ddd, J=82,1, 16,7, 10,7 Гц, 1H), 6,71 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,66 (t,J=8,8 Гц, 1Н), 6,15 (dt,J=16,9, 3,9 Гц, 1H), 5,79-5,69 (m, 1Н), 5,11-4,69 (m, 1Н),4,54 (t,J=56,0 Гц, 1Н), 4,15-3,97 (m, 1H), 3,74 (dd,J=14,2,4,3 Гц, 1H), 3,44 (d,J=11,6 Гц, 1H), 3,28 (s, 3Н), 2,88 (dd, J=40,3, 9,5 Гц, 1H), 2,66-2,56 (m, 1Н), 1,54 (dd,7=19,8, 6,6 Гц, 3Н), 1,07 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,92 (d, J=6,7 Гц, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺ = 669,1. Изомерные соединения выявляли посредством хиральной HPLC в аналитическом масштабе (тип колонки: IB, 5 мкм, 4,6*250 мм; подвижная фаза: гексан : EtOH = 80:20; скорость потока: 1 мл/мин; и температура колонки = 30°С).

Пример 50. Получение соединений Z50, Z50-1 и Z50-2

Стадия 1. 7-Бром-4,6-дихлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-3-нитрохинолин-2(1Н)-он (450 мг, 0,87 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (6 мл), по порядку добавляли метил-(3R,6R)-1-N-ВОС-6-метилпиперазин-3-формиат (404 мг, 1,57 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,45 мл, 2,61 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 1 часа для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 100 мл EtOAc, ее промывали с помощью 30 мл разбавленного рассола 4 раза и затем с помощью 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта (3R,6R)-1-(трет-бутил)-3-метил-4-(7-бром-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилата (770 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 739,2, 741,1.

Стадия 2. (3R,6R)-1-(трет-бутил)-3-метил-4-(7-бром-6-хлор-1-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-8-фтор-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил)-6-метилпиперазин-1,3-дикарбоксилат (777 мг, неочищенный) растворяли в уксусной кислоте (8 мл), добавляли железный порошок (170 мг, 3,05 ммоль) и перемешивали при 80°С в течение 30 минут для осуществления реакции. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, и по порядку добавляли 100 мл EtOAc и 60 мл насыщенного бикарбоната натрия. Полученную в результате суспензию фильтровали с помощью диатомовой земли. Осадок на фильтре промывали с помощью EtOAc. Полученную в результате органическую фазу отделяли, промывали по порядку с помощью 40 мл насыщенного бикарбоната натрия и 40 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилата (700 мг, неочищенного), который представлял собой светло-коричневое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 677,2, 679,2.

Стадия 3. Трет-бутил-(2R,4aR)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-2-метил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилат (700 мг, неочищенный), 20 мл ацетона, безводный карбонат калия (480 мг, 3,48 ммоль) и йодметан (1,24 г, 8,70 ммоль) по порядку добавляли в герметизирующую пробирку на 50 мл. Герметизирующую пробирку герметично закрывали, и полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 18 часов для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 80 мл EtOAc, ее промывали по порядку с помощью 20 мл воды и 30 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-25%) с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилата (350 мг, Y на стадии 3: 58,2%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 691,1, 693,2.

Стадия 4. Трет-бутил-(2R,4aR)-10-бром-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилат (325 мг, 0,47 ммоль), (2-фтор-6-гидроксифенил)борную кислоту (293 мг, 1,88 ммоль), SPhos-Pd-G2 (34 мг, 0,047 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (19 мг, 0,047 ммоль), фосфат калия (398 мг, 1,88 ммоль), 3 мл воды и 15 мл диоксана добавляли в круглодонную колбу на 100 мл. Полученную в результате смесь перемешивали при 90°С в течение 4 часов для осуществления реакции в защитной атмосфере азота. Полученную в результате реакционную жидкость концентрировали, добавляли 60 мл EtOAc, промывали по порядку с помощью 10 мл воды и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали. Полученный в результате неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/РЕ: 0-50%) с получением продукта трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилата (220 мг, Y: 64,8%), который представлял собой желтое твердое вещество. ES-API: [М+Н]⁺ = 723,3.

Стадия 5. Трет-бутил-(2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2,6-диметил-5,7-диоксо-1,2,4,4а,5,6,7,8-октагидро-3Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-3-карбоксилат (220 мг, 0,30 ммоль) растворяли в DCM (4 мл), и добавляли TEA (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов полученную в результате реакционную жидкость концентрировали с получением продукта (2К,4аК)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-5,7-диона (240 мг, неочищенного), который непосредственно использовали на следующей стадии. ES-API: [М+Н]⁺ = 623,3.

Стадия 6. (2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-5,7-дион (240 мг, неочищенный) растворяли в DCM (6 мл), и добавляли N,N-диизопропилэтиламин (194 мг, 1,50 ммоль).

Полученную в результате реакционную жидкость охлаждали до 0°С, и добавляли по каплям акрилоилхлорид (24 мг, 0,27 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут для осуществления реакции. К полученной в результате реакционной жидкости добавляли 50 мл DCM, ее промывали по порядку с помощью 15 мл воды, 15 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 15 мл насыщенного солевого раствора, высушивали и концентрировали с получением продукта (2R,4aR)-11-хлор-8-(4,6-диизопропилпиримидин-5-ил)-9-фтор-10-(2-фтор-6-гидроксифенил)-2,6-диметил-2,3,4,4а,6,8-гексагидро-1Н-пиразино[1',2':4,5]пиразино[2,3-с]хинолин-5,7-диона (Z50), который очищали посредством HPLC в препаративном масштабе с получением следующих атропоизомерных соединений. Одно из атропоизомерных соединений имело структуру, произвольно указанную как Z50-1 (время удерживания: 10,433 мин; 55 мг, Y: 26,7%), и представляло собой белое твердое вещество. ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,21 (d,J=1,7 Гц, 1Н), 9,13 (s, 1H), 7,89-7,88 (m, 1Н), 7,27 (dd, J=15,4, 8,3 Гц, 1H), 7,02 (dd,J=16,8, 10,6 Гц, 1H), 6,75-6,69 (m, 2Н), 6,19-6,11 (m, 1Н), 5,78-5,70 (m, 1H), 4,84-4,75 (m, 1Н), 4,60 (d, J=13,6 Гц, 1H), 4,06-3,97 (m, 1Н), 3,78-3,70 (m, 1Н), 3,31-3,25 (m, 4Н), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,81-2,73 (m, 1Н), 2,61-2,55 (m, 1Н), 1,48-1,58 (m, 3Н), 1,18-0,86 (m, 12Н). ES-API: [М+Н]⁺ = 677,2. Другое атропоизомерное соединение имело структуру, произвольно указанную как Z50-2 (время удерживания: 10,752 мин; 85 мг, Y: 41,2%), и представляло собой белое твердое вещество. ¹H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 10,22 (s, 1H), 9,13 (s, 1Н), 7,89-7,88 (m, 1H), 7,27 (dd, J=15,5, 8,1 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=16,8, 10,7 Гц, 1H), 6,76-6,69 (m, 2Н), 6,20-6,09 (m, 1Н), 5,80-5,70 (m, 1Н), 3,83-3,73 (m, 1Н), 4,60 (d, J=14,0 Гц, 1Н), 4,06-3,97 (m, 1H), 3,82-3,66 (m, 1Н), 3,31-3,22 (m, 4Н), 3,02-2,88 (m, 1Н), 2,83-2,74 (m, 1Н), 2,61-2,52 (m, 1H), 1,66-1,49 (m, 3Н), 1,21-1,01 (m, 9Н), 0,99-0,83 (m, 3Н). ES-API: [М+Н]⁺ = 677,2. Изомерные соединения выявляли посредством HPLC в аналитическом масштабе.

Соединения с примера 51 по пример 342 получали, руководствуясь способами синтеза для вышеуказанных примеров.

Тестовый пример 1. Эксперимент по ингибированию пролиферации клеток

NCI-H358 представляла собой линию клеток NSCLC человека с мутацией G12C в KRAS, которую культивировали в среде RPMI-1640 с 10% фетальной бычьей сывороткой (FBS). А549 представляла собой линию клеток аденокарциномы легкого человека с мутацией G12C в KRAS, которую культивировали в среде F-12K с 10% FBS. Клетки в логарифмической фазе роста отделяли с помощью трипсина и EDTA, собирали и подсчитывали, и количество Н358 регулировали до 1,8Е4 клеток/мл с помощью среды RPMI-1640 с 2% FBS, при этом количество А549 регулировали до 8,9Е3 клеток/мл с помощью среды F-12K, содержащей 2% FBS. 800 (45 мкл) клеток Н358 и 400 (45 мкл) клеток А549 соответственно высевали в 384-луночные планшеты для получения сфероидов и культивировали в течение ночи для формирования клеточных 3D-моделей. 1000Х исходные растворы соединений с градиентом концентрации 3,16 получали с помощью DMSO и разбавляли в 100 раз средой с 2% FBS до 10X исходных растворов соединений. Через день после посева клеток 5 мкл 10Х исходного раствора соединения добавляли в каждую лунку планшета для культивирования клеток при конечной концентрации IX и содержании DMSO 0,1%. DMSO применяли в качестве контроля, и среду с 2% FBS применяли в качестве контрольной группы с холостой пробой. Спустя 5 дней культивирования клеток с соединением в каждую лунку добавляли 25 мкл рабочего раствора CellTiter-Glo, и равномерно перемешивали при 400 об./мин., и инкубировали в течение 30 минут. После отстаивания при комнатной температуре в течение 30 минут 40 мкл смешанного раствора переносили в 384-луночный планшет с белым прозрачным дном. Затем прочитывали величину люминесценции и определяли показатель ингибирования пролиферации клеток (IR) (%) = (RLU контроля - RLU соединения) / (RLU контроля - RLU холостой пробы × 100%. Значение IC₅₀ рассчитывали путем аппроксимации градиентно разбавленной концентрации соединения и соответствующего показателя ингибирования пролиферации клеток с применением четырехпараметрического способа Prism 6. Результаты показывали, что иллюстративные соединения по настоящему изобретению обладали высокой ингибирующей активностью в отношении клеток NCI-H358 с мутацией G12C в KRAS с их значениями 1С50 ниже 1000 нМ, или ниже 500 нМ, или ниже 100 нМ и обладали низкой ингибирующей активностью в отношении клеток А549 с их значениями IC₅₀ выше 5000 нМ. Результаты для иллюстративных соединений соответствовали показанным в таблице 1 ниже.

Из таблицы 1 можно видеть, что иллюстративные соединения по настоящему изобретению обладали высокой ингибирующей активностью в отношении клеток NCI-Н358 с мутацией G12C в KRAS и низкой ингибирующей активностью в отношении клеток А549 и, таким образом, обладали выраженной селективной ингибирующей активностью.

Тестовый пример 2. Анализ фосфорилированной киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (p-ERK), в клетках

MIA РаСа-2 представляла собой линию клеток карциномы поджелудочной железы человека с мутацией G12C в KRAS, которую культивировали в DMEM с 10% FBS и 2,5% лошадиной сывороткой. Клетки в логарифмической фазе роста отделяли с помощью трипсина и EDTA, собирали и подсчитывали, и 2,5Е4 клеток высевали в 96-луночный планшет для культивирования клеток и культивировали в течение ночи. 1000Х исходные растворы соединений с градиентом концентрации 3,16 получали с помощью DMSO и разбавляли в 200 раз средой до 5Х исходных растворов соединений. Через день после посева клеток 5Х исходный раствор соединения добавляли в каждую лунку планшета для культивирования клеток при конечной концентрации IX и содержании DMSO 0,1%. DMSO применяли в качестве контроля. Остаточную культуру удаляли после культивирования с соединением в течение 2 часов. В каждую лунку добавляли 50 мкл буфера для лизиса клеток, и равномерно перемешивали, и инкубировали в течение 30 минут. Затем 16 мкл смешанного раствора переносили в 96-луночный планшет с белым непрозрачным дном, и 16 мкл буфера для лизиса клеток добавляли в контрольной группе с холостой пробой. После завершения переноса в каждую лунку добавляли 4 мкл смеси антител к p-ERK для HTRF, и величину интенсивности флуоресценции прочитывали после инкубирования в течение 4 часов. Показатель ингибирования (IR) у соединения рассчитывали с помощью следующего уравнения: IR (%) = (RLU контроля - RLU соединения) / RLU контроля - RLU холостой пробы) × 100%. Значение IC50 рассчитывали путем аппроксимации градиентно разбавленной концентрации соединения и соответствующего показателя ингибирования пролиферации клеток с применением четырехпараметрического способа Prism 8. Результаты показывали, что иллюстративные соединения по настоящему изобретению обладали хорошей ингибирующей активностью в пассаже клеток в отношении уровня фосфорилированной ERK, нижележащей относительно белка KRAS с мутацией G12C, с их значениями IC50 ниже 10 мкМ, или ниже 1000 нМ, или ниже 100 нМ. Результаты для иллюстративных соединений соответствовали показанным в таблице 2 ниже.

Тестовый пример 3. Эксперимент по ингибированию пролиферации клеток

MIA РаСа-2 представляла собой линию клеток карциномы поджелудочной железы человека с мутацией G12C в KRAS, которую культивировали в DMEM с 10% FBS и 2,5% лошадиной сывороткой. А549 представляла собой линию клеток аденокарциномы легкого человека с мутацией G12C в KRAS, которую культивировали в среде F-12K с 10% FBS. Клетки в логарифмической фазе роста отделяли с помощью трипсина и EDTA, собирали и подсчитывали, и 200 клеток MIA РаСа-2 и 400 клеток А549 соответственно высевали в 384-луночные планшеты для получения сфероидов и культивировали в течение ночи для формирования клеточных 3D-моделей. 1000Х исходные растворы соединений с градиентом концентрации 3,16 получали с помощью DMSO и разбавляли в 100 раз средой до 10Х исходных растворов соединений. Через день после посева клеток 10Х исходный раствор соединения добавляли в каждую лунку планшета для культивирования клеток при конечной концентрации IX и содержании DMSO 0,1%. DMSO применяли в качестве контроля, и среду применяли в качестве холостой пробы. Спустя 5 дней культивирования клеток с соединением в каждую лунку добавляли 30 мкл рабочего раствора CellTiter-Glo, и равномерно перемешивали и инкубировали в течение 30 минут. После отстаивания при комнатной температуре в течение 30 минут 40 мкл смешанного раствора переносили в 384-луночный планшет с белым непрозрачным дном. Затем прочитывали величину интенсивности люминесценции и определяли показатель ингибирования пролиферации клеток (IR) (%) = (RLU контроля - RLU соединения) / (RLU контроля - RLU холостой пробы) × 100%. Значение IC₅₀ рассчитывали путем аппроксимации градиентно разбавленной концентрации соединения и соответствующего показателя ингибирования пролиферации клеток с применением четырехпараметрического способа XLFit. Результаты показывали, что иллюстративные соединения по настоящему изобретению обладали высокой ингибирующей активностью в отношении клеток MIA РаСа-2 с мутацией G12C в KRAS с их значениями IC₅₀ ниже 1000 нМ, или ниже 100 нМ, или ниже 10 нМ. Результаты для иллюстративных соединений соответствовали показанным в таблице 3 ниже.

Тестовый пример 4. Анализ обмена нуклеотидов (NFA) методом HTRE в отношении KRAS G12C

Эффекты соединений в отношении катализируемого SOS1 вытеснения GDP с заменой на GTP при белках KRAS исследовали посредством гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF). 30 мкМ 6×His-меченного рекомбинантного белка KRAS G12C и 80 мкМ GDP, меченного флуорохромом DY647, совместно инкубировали в буфере для мечения (1 мМ DTT, 7,5 мМ EDTA, 25 мМ Трис-HCl, 45 мМ NaCl) при 20°С в темном месте в течение 2 часов. Количественное определение белка проводили после очистки на колонке NAP-5 для определения концентрации KRAS G12C-GDP.

1000× исходные растворы соединений с градиентом концентрации 3,16 получали с помощью DMSO и разбавляли в 250 раз с помощью реакционного буфера (40 мМ N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновой кислоты (HEPES), 10 мМ MgCl₂, 1 мМ DTT, 0,002% Triton Х-100) до 4× исходных растворов соединений. Рабочий раствор KRAS G12C-GDP/Tb (40 нМ KRAS G12C-GDP, 1×Tb-меченное антитело к His) и рабочий раствор SOS1/GTP (0,2 мкМ SOS1, 200 мкМ GTP) получали с помощью реакционного буфера.

5 мкл 4× исходного раствора соединения и 10 мкл рабочего раствора KRAS G12C-GDP/T добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета с белым непрозрачным дном, и 5 мкл реакционного буфера добавляли в лунку в контрольной группе вместо 4х исходного раствора соединения. После инкубирования при 20°С в темном месте в течение 15 минут добавляли 5 мкл рабочего раствора SOS1/GTP и инкубировали при 20°С в темном месте в течение 2 часов, и затем прочитывали величину интенсивности флуоресценции (длина волны возбуждения: 320 нм, и длины волн испускания: 615 нм и 665 нм). Кроме этого, создавали группу Т0 с помощью 10 мкл реакционного буфера и 10 мкл рабочего раствора KRAS G12C-GDP/Tb, и напрямую считывали величину интенсивности флуоресценции. Количество относительных световых единиц (RLU) рассчитывали с помощью следующего уравнения: RLU = (сигнал при 665 нм/сигнал при 615 нм) × 10⁴; и показатель ингибирования (IR) у соединения рассчитывали с помощью следующего уравнения: IR (%) = (RLU_{соединение} - RLU_{контроль}) / (RLU_T0 - RLU_{контроль}) × 100%. Значение IC₅₀ рассчитывали путем аппроксимации градиентно разбавленной концентрации соединения и соответствующего показателя ингибирования пролиферации клеток с применением четырехпараметрического способа. Результаты показаны в таблице 4.

Тестовый пример 5. Фармакодинамический эксперимент in vivo

Цель эксперимента: оценить фармацевтические эффекты in vivo тестируемых соединений в отношении подкожной ксенотрансплантатной модели опухоли MIA РаСа-2.

Процедура эксперимента. Отбирали самок голых мышей BALB/c возрастом от 6 до 8 недель, каждая из которых имела массу тела в диапазоне 18-20 г. Клетки MIA РаСа-2 культивировали в DMEM, содержащей 10% FBS, 2,5% HS и 1% смеси пенициллин-стрептомицин при 37°С в инкубаторе с 5% CO₂. Собирали клетки. Клетки MIA РаСа-2 инокулировали животным подкожно в область спины справа, 2,0× 10⁶ клеток (0,1 мл) каждому животному. Когда опухоли вырастали до 190-311 мм³, мышей с опухолью, имеющей подходящий размер, отбирали и обрабатывали в группах, при этом вводимые дозы показаны в таблице 5 ниже. Животных взвешивали на электронных весах каждый день. Объем опухоли исследовали с помощью штангенциркуля с нониусом дважды в неделю. Объем опухоли рассчитывали с помощью следующего уравнения: V=0,5 а × b², при этом а и b представляют соответственно длинный диаметр и короткий диаметр опухоли. Объем опухоли использовали для расчета показателя ингибирования роста опухоли (TGI), и TGI, выраженный в виде процентного значения, использовали для указания противоопухолевой активности соединения. TGI рассчитывали с помощью следующего уравнения: TGI (%) = [1-avTi-0/avCi-0)] × 100, при этом avTi-0 представляет средний объем опухоли в группе, которой вводили соединение, в конкретный день с вычетом среднего объема опухоли в данной группе в день распределения по группам, и avCi-0 представляет средний объем опухоли в контрольной группе, которой вводили растворитель, в определенный день с вычетом среднего объема опухоли в контрольной группе, которой вводили растворитель, в день распределения по группам. Объем опухоли показан в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего (SEM).

Результаты эксперимента показаны в таблице 5 ниже.

Вывод эксперимента. Соединения по настоящему изобретению демонстрировали исключительные фармацевтические эффекты in vivo в подкожной ксенотрансплантатной модели опухоли MIA РаСа-2. В день 14 после введения соединения по настоящему изобретению обладали более выраженными эффектами в виде ингибирования опухоли, чем у эталонного соединения AMG 510. Кроме того, некоторые соединения по-прежнему демонстрировали выраженный эффект регрессии опухоли при введении в более низкой дозе (1 мг/кг), чем доза (3 мг/кг) эталонного соединения AMG 510. Это указывало на то, что некоторые соединения среди соединений по настоящему изобретению демонстрировали фармацевтические эффекты in vivo, превосходящие эффекты эталонного соединения AMG 510, в подкожной ксенотрансплантатной модели опухоли MIA РаСа-2, и противоопухолевые эффекты являлись дозозависимыми.

Структура контрольного соединения AMG 510 представляла собой

Тестовый пример 6. Фармакокинетический оценочный эксперимент на мышах

Цель эксперимента: самцов мышей CD-I отбирали в качестве тестируемых животных, и использовали способ LC-MS-MS для измерения концентраций тестируемого соединения в плазме крови мышей, которым вводили тестируемое соединение внутривенно и внутрижелудочно, в различные моменты времени. Изучали фармакокинетическое поведение тестируемых соединений у мышей, и оценивали их фармакокинетические характеристики.

Схема эксперимента. Экспериментальные животные: 18 здоровых взрослых самцов мышей CD-I (возрастом от 6 до 8 недель и массой тела приблизительно 30 г) распределяли в 6 групп в соответствии с принципом распределения по сходной массе тела: 3 мыши в каждой из групп IV (3 группы) и 3 мыши в каждой из групп РО (3 группы). Животных приобретали в Shanghai Jihui Laboratory Animal Care Co., Ltd.

Составление. Группа IV: например, брали 10 мл раствора образца, взвешивали 4 мг образца, по порядку добавляли 0,5 мл DMSO и 10 мл Solutol HS 15, затем добавляли 17 г HP-β-CD, в конце добавляли воду до постоянного объема 10 мл и перемешивали и подвергали обработке ультразвуком с получением таким образом 0,4 мг/мл прозрачного раствора. Группа РО: соответствующее количество образца взвешивали, по порядку добавляли соответствующее количество Labrasol и воды в объемном соотношении 10:40, и перемешивали и подвергали обработке ультразвуком с получением таким образом 1,5 мг/мл однородного раствора.

Введение. После одной ночи без доступа к еде группам IV внутривенно вводили составленные растворы соответственно при объеме инъекции 5 мл/кг и дозе 2 мг/кг. Группам РО внутрижелудочно вводили составленные растворы соответственно при объеме инъекции 15 мл/кг и дозе 15 мг/кг.

Процедуры эксперимента: после введения тестируемых соединений получающим внутривенную инъекцию группам и получающим внутрижелудочную инъекцию группам самцов мышей CD-I отбирали образец 110 мкл крови в следующие моменты времени: 0,0833, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа. Взятый образец крови помещали в пробирку с антикоагулянтом, в которую предварительно добавляли K₂EDTA, и хранили на сухом льду. Пробирку центрифугировали в течение 15 минут до отделения плазмы крови, и отделенную плазму крови хранили при -70°С. Животным разрешали принимать пищу через 4 часа после введения. Способ LC-MS-MS использовали для измерения концентрации тестируемых соединений в плазме крови после внутривенного и внутриже луд очного введения мышам. Линейный диапазон способа составлял 1-3000 нг/мл. Образцы плазмы крови анализировали после осаждения белка с помощью ACN.

Результаты экспериментов в группах IV (2 мг/кг) соответствовали показанным в таблице 6 ниже, и результаты эксперимента в группах РО (15 мг/кг) соответствовали показанным в таблице 7 ниже.

Примечания: C_max представляет максимальную концентрацию соединения после перорального введения; T_max представляет время достижения C_max; и F представляет биодоступность.

Вывод эксперимента. В фармакокинетическом оценочном эксперименте на мышах группа соединений по настоящему изобретению демонстрировала более низкие показатели клиренса in vivo, более высокую C_max и более высокую биодоступность при пероральном введении, чем у эталонного соединения AMG 510.

Тестовый пример 7. Выращивание монокристаллов

Соединение Z25-2 подвергали выращиванию монокристаллов. Конкретный способ выглядел следующим образом: 2 мг целевого соединения взвешивали и растворяли в изопропаноле, и монокристалл получали путем выпаривания. Анализ рентгеновской дифракции на монокристаллах проводили с помощью аппарата Bruker D8 Venture. Результаты были показаны в таблице 8 ниже и на фиг. 1. Монокристалл содержал молекулярный кристаллический растворитель (изопропанол).

Тестовый пример 8. Выращивание монокристаллов

Соединение Z27-2 подвергали выращиванию монокристаллов. Конкретный способ выглядел следующим образом: 20 мг целевого соединения взвешивали и растворяли в смешанном растворителе DCM/EtOH (1:2), и монокристалл получали путем выпаривания. Анализ рентгеновской дифракции на монокристаллах проводили с помощью аппарата Bruker D8 Venture. Результаты были показаны в таблице 9 ниже и на фиг. 2.

Все документы, упомянутые в настоящем изобретении, цитируются в настоящей заявке в качестве справочной информации, как если бы каждый документ цитировался независимо в качестве справочной информации. Кроме того, будет понятно, что специалистами в данной области могут быть произведены различные изменения или модификации настоящего изобретения после прочтения идей настоящего изобретения, и такие эквивалентные формы также входят в объем настоящей заявки, определяемый прилагаемой к ней формулой изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы (IB) или их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции и их применению при получении лекарственных средств. Технический результат: получены новые соединения, обладающие селективным ингибирующим эффектом в отношении мутации гена KRAS, которые могут найти применение при получении противораковых лекарственных средств. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 350 пр., 9 табл., 2 ил.

1. Соединение формулы (IB), его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль:

где Z представляет собой N-C(O)-CR₃=CR₁R₂;

каждый из R₁ и R₂ независимо представляет собой водород;

R₃ представляет собой водород;

R₁₁ и R₁₂ являются идентичными либо разными и каждый из них независимо представляет собой водород или -C_1-3алкил;

R₂₁ и R₂₂ являются идентичными либо разными и каждый из них независимо представляет собой водород или -C_1-3алкил;

R₃₁ и R₃₂ являются идентичными либо разными и каждый из них независимо представляет собой водород;

R₄₁ представляет собой водород;

P’ представляет собой O, NH или NR^m’; R^m’ представляет собой -C_1-6дейтероалкил или -C_1-6алкил;

R₄₂’ представляет собой -СН₂-(C=O)-, -(C=O)- или -CH₂;

Y₁ представляет собой C, X₁ представляет собой водород, галоген, гидроксил или -C_3-4циклоалкил;

E₁’ представляет собой N или CR₅’, где R₅’ представляет собой водород или галоген;

E₂’ представляет собой CR₆’, где R₆’ представляет собой водород;

Ar’ представляет собой фенил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или 8-10-членный бициклический гетероарил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1 или 2 гетероатома, выбранные из N, O и S, в качестве атомов кольца; 8-10-членный бициклический гетероарил представляет собой индазол и фенил, нафтил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и 8-10-членный бициклический гетероарил являются незамещенными или каждый из них замещен 1 или 2 группами, каждая из которых независимо выбрана из R_s1;

R_s1 представляет собой галоген, гидроксил, -C_1-6алкил, -C_1-6алкокси или -галогенированный C_1-6алкил;

R₀’ представляет собой -C_3-6циклоалкил, C_6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -C_1-2алкил-C_6-10арил или пиридонил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, O и S, в качестве атомов кольца; C_3-6циклоалкил, C_6-10арил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и пиридонил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2 или 3 группами, каждая из которых независимо выбрана из R_s3;

R_s3 представляет собой галоген, циано, -C_1-6алкил, -C_1-6алкокси, -галогенированный C_1-6алкил, -C_3-4циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, -C(O)NR^eR^f;

каждый из R^e, R^f независимо представляет собой водород или C_1-3алкил;

где соединение формулы (IB) исключает следующую структуру:

2. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB) представляет собой соединение формулы (IB-1) или соединение формулы (IB-2):

в формуле (IB-1) и формуле (IB-2) R₂₁, R₂₂, R₁₁, R₁₂, R₃₁, R₃₂, R₄₁, R₄₂’, Z, P’, R₀’, Ar’, E₁’, E₂’, X₁ и Y₁ определены в п. 1.

3. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB) представляет собой соединение формулы (IB-1a) или соединение формулы (IB-2a):

где R₁, R₂, R₃, R₂₁, R₂₂, R₁₂, R₁₁, R₃₁, R₃₂, P’, R₀’, Ar’, E₁’ и X₁ определены в п. 1.

4. Соединение по п. 3, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB-1a) представляет собой соединение формулы (IB-1aa), соединение формулы (IB-1ab), соединение формулы (IB-1ac) или соединение формулы (IB-1ad):

в формуле (IB-1aa) и формуле (IB-1ab) R₂₁’ независимо представляет собой -C_1-3алкил; и R₁, R₂, R₃, R₁₂, R₁₁, R₃₁, R₃₂, P’, R₀’, Ar’, E₁’ и X₁ определены в п. 1;

в формуле (IB-1ac) и формуле (IB-1ad) R₁₂’ независимо представляет собой -C_1-3алкил; и R₁, R₂, R₃, R₂₁, R₂₂, R₃₁, R₃₂, P’, R₀’, Ar’, E₁’ и X₁ определены в п. 1.

5. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB) представляет собой соединение формулы (IB-1c) или соединение формулы (IB-2c):

где R₁, R₂, R₃, R₂₁, R₂₂, R₁₂, R₁₁, R₃₁, R₃₂, P’, R₀’, Ar’, E₁’ и X₁ определены в п. 1.

6. Соединение по п. 5, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB-1c) представляет собой соединение формулы (IB-1ca), соединение формулы (IB-1cb), соединение формулы (IB-1cc) или соединение формулы (IB-1cd):

в формуле (IB-1ca) и формуле (IB-1cb) R₂₁’ представляет собой -C_1-3алкил; и R₁, R₂, R₃, R₁₂, R₁₁, R₃₁, R₃₂, P’, R₀’, Ar’, E₁’ и X₁ определены в п. 1;

в формуле (IB-1cc) и формуле (IB-1cd) R₁₂’ независимо представляет собой -C_1-3алкил; и R₁, R₂, R₃, R₂₁, R₂₂, R₃₁, R₃₂, P’, R₀’, Ar’, E₁’ и X₁ определены в п. 1.

7. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB) представляет собой соединение формулы (IB-1b) или соединение формулы (IB-2b):

где R₁, R₂, R₃, R₂₁, R₂₂, R₁₂, R₁₁, R₃₁, R₃₂, P’, R₀’, Ar’, E₁’ и X₁ определены в п. 1.

8. Соединение по п. 7, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB-1b) представляет собой соединение формулы (IB-1ba), соединение формулы (IB-1bb), соединение формулы (IB-1bc) или соединение формулы (IB-1bd):

в формуле (IB-1ba) и формуле (IB-1bb) R₂₁’ представляет собой -C_1-3алкил; и R₁, R₂, R₃, R₁₂, R₁₁, R₃₁, R₃₂, P’, R₀’, Ar’, E₁’ и X₁ определены в п. 1;

в формуле (IB-1bc) и формуле (IB-1bd) R₁₂’ представляет собой -C_1-3алкил; и R₁, R₂, R₃, R₂₁, R₂₂, R₃₁, R₃₂, P’, R₀’, Ar’, E₁’ и X₁ определены в п. 1.

9. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB) представляет собой соединение формулы (IB-1d) или соединение формулы (IB-2d):

где R₁, R₂, R₃, R₂₁, R₂₂, R₁₂, R₁₁, R₃₁, R₃₂, P’, R₀’, Ar’, E₁’ и X₁ определены в п. 1.

10. Соединение по п. 9, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB-1d) представляет собой соединение формулы (IB-1da), соединение формулы (IB-1db), соединение формулы (IB-1dc) или соединение формулы (IB-1dd):

в формуле (IB-1da) и формуле (IB-1db) R₂₁’ представляет собой -C_1-3алкил; и R₁, R₂, R₃, R₁₂, R₁₁, R₃₁, R₃₂, P’, R₀’, Ar’, E₁’ и X₁ определены в п. 1;

в формуле (IB-1dc) и формуле (IB-1dd) R₁₂’ независимо представляет собой -C_1-3алкил; и R₁, R₂, R₃, R₂₁, R₂₂, R₃₁, R₃₂, P’, R₀’, Ar’, E₁’ и X₁ определены в п. 1.

11. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где X₁ представляет собой водород, галоген или -C_3-4циклоалкил.

12. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где Ar’ представляет собой фенил или 5- или 6-членный моноциклический гетероарил; и фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил являются незамещенными или каждый из них замещен 1 или 2 группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, гидроксила, -C_1-6алкила или -C_1-6алкокси.

13. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где Ar’ имеет структуру, выбранную из

,

где R_s1 определен в п. 1;

R_s2 представляет собой галоген, гидроксил, -C_1-6алкил, -C_1-6алкокси или -галогенированный C_1-6алкил.

14. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где R₀’ представляет собой фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил или пиридонил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил имеет 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, O и S, в качестве атомов кольца; и фенил, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил и пиридонил являются незамещенными или каждый из них замещен 1, 2 или 3 группами, каждая из которых независимо выбрана из R_s3.

15. Соединение, выбранное из следующей группы, или его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль:

.

16. Соединение по п. 1, его атропоизомер, их смесь или их фармацевтически приемлемая соль, где соединение формулы (IB) выбрано из следующей группы:

.

17. Фармацевтическая композиция для ингибирования мутации KRAS, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-16, его атропоизомера, их смеси или их фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

18. Применение соединения по любому из пп. 1-16, его атропоизомера, их смеси или их фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 17 при получении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения заболевания, индуцированного мутацией G12C в KRAS.

19. Применение по п. 18, где заболевание, индуцированное мутацией G12C в KRAS, представляет собой рак.

20. Применение по п. 19, где рак представляет собой рак поджелудочной железы, колоректальный рак или рак легкого.

21. Применение по п. 19, где рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC).

22. Применение соединения по любому из пп. 1-16, его атропоизомера, их смеси или их фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 17 при получении ингибитора мутации KRAS, где мутация KRAS представляет собой мутацию G12C в KRAS.