Область техники
[1] Настоящее изобретение относится к области техники лекарственных препаратов и, в частности, к соединению на основе дигидронафтиридинона, его применению в качестве ингибитора RIPK1 и полученной фармацевтической композиции на его основе.
Уровень техники
[2] Взаимодействующая с рецептором протеинкиназа 1 (RIP1) представляет собой серин/треониновую протеинкиназу семейства тирозинкиназоподобных (TKL), участвующая в обеспечении передачи сигналов врожденной иммунной системы. Киназа RIP1 представляет собой белок, содержащий домен RHIM с N-концевым киназным доменом и С-концевым доменом смерти. ((2005) Trends Biochem. Sci. 30,151-159). Домен смерти RIP1 опосредует взаимодействие с другими белками, содержащими домен смерти, и при этом белки включают Fas и TNFR-1 ((1995) Cell 81 513-523), TRAIL-R1 и TRAIL-R2 ((1997) Immunity 7,821- 830) и TRADD ((1996) Immunity 4,387-396), в то время как домен RHIM имеет решающее значение для связывания других белков, содержащих домен RHIM, таких как TRIF ((2004) Nat Immunol. 5,503-507), DAI ((2009) EMBO Rep.10,916-922) и RIP3 ((1999) J. Biol. Chem. 274,16871-16875), (1999) Curr. Biol. 9,539-542), и оказывает многие из своих эффектов посредством этих взаимодействий.
[3] Роль RIP1 в передаче клеточных сигналов оценивали при различных условиях (включая TLR3 ((2004) Nat Immunol.5,503-507), TLR4 ((2005) J. Biol. Chem. 280,36560-36566), TRAIL (CellSignal. 2015 Feb; 27(2):306-14) и FAS ((2004) J. Biol. Chem. 279,7925-7933)), но лучше всего это понимают в контексте передачи сигналов ниже по течению от рецептора смерти TNFR1 ((2003) Cell 114,181-190). Обусловленное с помощью TNF взаимодействие с TNFR приводит к олигомеризации и рекрутингу множества белков, включая линейный полиубиквитинированный RIP1, связанный с K63 ((2006) Mol. Cell 22,245-257), TRAF2/5 ((2010) J. Mol. Biol. 396,528-539), TRADD ((2008) Nat. Immunol. 9, 1037-1046) и cIAP ((2008) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 11778-11783), к цитоплазматическому концевому сегменту рецептора. Комплекс, который зависит от RIP1 в качестве каркасного белка (т. е. киназонезависимый), называемый комплексом I, обеспечивает платформу для передачи сигналов, способствующих выживанию, путем активации путей киназ NFκB и MAP ((2010) Sci. Signal. 115, re4). Кроме того, связывание TNF с его рецептором (с помощью, например, белков A20 и CYLD или ингибирования ингибирования cIAP) в условиях, способствующих деубиквитинированию RIP1, приводит к интернализации рецептора и образованию комплекса II или DISC (сигнальный комплекс, вызывающий смерть) ((2011) Cell Death Dis. 2,e230). Образование DISC (содержит RIP1, TRADD, FADD и каспазу-8) приводит к активации каспазы-8 и также к началу запрограммированной апоптотической гибели клеток независимым от киназы RIP1 образом ((2012) FEBS J 278,877-887). Апоптоз в значительной степени представляет собой форму программируемой смерти клеток, и он вовлечен в обычные процессы, такие как развитие и клеточный гомеостаз.
[4] В условиях, при которых образуется DISC и экспрессируется RIP3, но апоптоз ингибируется (такие как делеция FADD/каспазы-8, ингибирование каспазы или вирусная инфекция), может существовать третий, зависимый от киназы RIP1. В таком случае, RIP3 может входить в данный комплекс, фосфорилироваться с помощью RIP1 и инициировать каспазо-независимый программируемый апоптоз некротических клеток посредством активации MLKL и PGAM5 ((2012) Cell 148,213-227); ((2012) Cell 148,228-243); ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109,5322-5327). В отличие от апоптоза программируемый некроз (не следует путать с пассивным некрозом, который не является программируемым) приводит к высвобождению из клеток молекулярных паттернов, связанных с опасностью (DAMP). Такие DAMP способны подавать «сигнал опасности» окружающим клеткам и тканям, вызывая провоспалительные реакции, включая активацию воспалительных процессов, продукцию цитокинов и рекрутинговый ответ клеток (2008 Nat. Rev. Immunol 8,279-289).
[5] Нарушение регуляции программируемой смерти клеток, опосредованной киназой RIP1, было связано с различными процессами воспаления, что продемонстрировано при использовании мышей с нокаутом RIP3 (у которых полностью заблокирован программируемый некроз, опосредованный RIP1) и некростатином-1 (инструментальный ингибитор активности киназы RIP1 с плохой пероральной биодоступностью). Было показано, что мыши с нокаутом RIP3 защищены от воспалительных заболеваний кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона) ((2011) Nature 477,330-334), псориаз ((2011) Immunity 35,572-582), некроза фоторецепторов, вызванного отслоением сетчатки ((2010) PNAS 107,21695-21700), пигментного ретинита ((2012) Proc. Natl. Acad. Sci., 109:36,14598-14603), индуцированного церулеином острого панкреатита ((2009) Cell 137,1100-1111) и сепсиса/синдрома системной воспалительной реакции (SIRS) ((2011) Immunity 35,908-918). Было показано, что некростатин-1 эффективен в облегчении ишемического повреждения головного мозга ((2005) Nat. Chem. Biol. 1,112-119), ишемии сетчатки/реперфузионного повреждения ((2010) J. Neurosci. Res. 88,1569-1576), болезни Хантингтона ((2011) Cell Death Dis. 2e115), ишемически-реперфузионного повреждения почек ((2012) Kidney Int. 81,751-761), поражения почек, вызванного цисплатином ((2012) Ren. Fail. 34,373-377), и травматического повреждения головного мозга ((2012) Neurochem. Res. 37,1849-1858). Другие заболевания или состояния, регулируемые по крайней мере частично RIP1-зависимым апоптозом, некрозом или продукцией цитокинов, включают гематологические и солидные злокачественные новообразования органов ((2013) Genes Dev. 27:1640-1649), бактериальные инфекции и вирусные инфекции ((2014) Cell Host&Microbe 15,23-35) (включая без ограничения туберкулез и грипп ((2013) Cell 153,1-14)) и лизосомную болезнь накопления (в частности болезнь Гоше, Nature Medicine Advance Online Publication, 19 Jan. 2014, doi: 10.1038/nm. 3449).
[6] Эффективный и селективный низкомолекулярный ингибитор активности киназы RIP1 способен блокировать RIP1-зависимый некроз, тем самым обеспечивая терапевтический эффект при заболеваниях или явлениях, ассоциированных с DAMP, гибелью клеток и/или воспалением.
Сущность изобретения
[7] Настоящее изобретение предусматривает соединение на основе дигидронафтиридинона, который в качестве ингибитора RIPK1 имеет преимущества в виде высокой активности, высокой селективности и низких токсичности и побочных эффектов.
[8] В первом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение на основе дигидронафтиридинона или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или пролекарство на его основе, где соединение характеризуется структурой, представленной формулой (I):
(I),
[9] где
[10] каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-6алкил, замещенный или незамещенный C1-6алкокси или замещенный или незамещенный NRa0Rb0, где каждый из Ra0 и Rb0 независимо представляет собой водород или C1-3алкил; или Ra0 и Rb0 вместе со смежным с ними атомом азота образуют азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил; «замещенный» в R1 и R2 означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S;
[11] определение для R3, R4, R5 и R6 выбрано из одной из следующих групп:
[12] (i) каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-6алкил или замещенный или незамещенный C3-8циклоалкил; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S;
[13] (ii) R3 и R4 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют замещенное или незамещенное C3-8циклоалкильное кольцо или замещенное или незамещенное 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; каждый из R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-6алкил или замещенный или незамещенный C3-8циклоалкил; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S;
[14] (iii) каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-6алкил или замещенный или незамещенный C3-8циклоалкил; R5 и R6 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют замещенное или незамещенное C3-8циклоалкильное кольцо или замещенное или незамещенное 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S;
[15] (iv) R4 и R5 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют замещенное или незамещенное C3-8циклоалкильное кольцо или замещенное или незамещенное 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; каждый из R3 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-6алкил или замещенный или незамещенный C3-8циклоалкил; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S;
[16] B представляет собой -L-R0, где
[17] R0 представляет собой замещенный или незамещенный C6-14арил, замещенный или незамещенный 5-14-членный гетероарил или замещенный или незамещенный 5-14-членный гетероциклоалкил; «замещенный» в R0 означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S;
[18] L представляет собой связь, -(CR11R12)t1-(CR21R22)t2-(CR31R32)t3-(CR41R42)t4-(O)t5- или -(CR13R14)t1-(CR23R24)t2-(NR33)t3-(CR43R44)t4-(O)t5-, где каждый из t1, t2, t3, t4 и t5 независимо равняется 0 или 1;
[19] определение для R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41 и R42 выбрано из одной из следующих групп:
[20] (a2),
[21] каждый из R11, R12, R41 и R42 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил или C1-3алкил;
[22] каждый из R21, R22, R31 и R32 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил или C1-3алкил;
[23] (b2),
[24] каждый из R11, R12, R41 и R42 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил или C1-3алкил;
[25] R21 и R22 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют замещенное или незамещенное C3-8циклоалкильное кольцо или замещенное или незамещенное 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S;
[26] каждый из R31 и R32 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил или C1-3алкил;
[27] (c2),
[28] каждый из R11, R12, R41 и R42 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил или C1-3алкил;
[29] каждый из R21 и R22 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил или C1-3алкил;
[30] R31 и R32 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют замещенное или незамещенное C3-8циклоалкильное кольцо или замещенное или незамещенное 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S;
[31] (d2),
[32] каждый из R11, R12, R41 и R42 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил или C1-3алкил;
[33] каждый из R22 и R32 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил или C1-3алкил;
[34] R21 и R31 вместе со смежным с ними атомом образуют замещенное илинезамещенное C3-8циклоалкильное кольцо или замещенное или незамещенное 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S;
[35] (e2),
[36] каждый из R12, R41 и R42 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил или C1-3алкил;
[37] каждый из R21, R22 и R32 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил или C1-3алкил;
[38] R11 и R31 вместе со смежным с ними атомом образуют замещенное илинезамещенное C3-8циклоалкильное кольцо или замещенное или незамещенное 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S;
[39] определение для R13, R14, R23, R24, R33, R43 и R44 выбрано из одной из следующих групп:
[40] (a3),
[41] каждый из R13, R14, R23, R24, R43 и R44 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил или C1-3алкил;
[42] R33 представляет собой водород, дейтерий, гидроксиметил, гидроксиэтил или C1-3алкил;
[43] (b3),
[44] каждый из R13, R14, R43 и R44 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил или C1-3алкил;
[45] R23 и R24 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют замещенное или незамещенное C3-8циклоалкильное кольцо или замещенное или незамещенное 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S;
[46] R33 представляет собой водород, дейтерий, гидроксиметил, гидроксиэтил или C1-3алкил;
[47] (c3),
[48] каждый из R13, R14, R23, R43 и R44 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил или C1-3алкил;
[49] R24 и R33 вместе со смежным с ними атомом образуют замещенное или незамещенное азотосодержащее 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S;
[50] (d3),
[51] каждый из R13, R23, R24, R43 и R44 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил или C1-3алкил;
[52] R14 и R33 вместе со смежным с ними атомом образуют замещенное или незамещенное азотосодержащее 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S;
[53] A представляет собой
[54] (i) замещенный или незамещенный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, где «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S;
[55] (ii) замещенный или незамещенный 8-10-членный бициклический гетероарил, где 8-10-членный бициклический гетероарил образован путем конденсации 5- или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, где «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S;
[56] (iii) замещенный или незамещенный 9- или 10-членный бициклический гетероарил; 9- или 10-членный бициклический гетероарил образован путем конденсации бензольного кольца с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом; где 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо выбрано из:
[57] где два присоединенных атома углерода, представленных с помощью «
», представляют собой пары смежных атомов углерода, которые являются общими при конденсации с другим кольцом;
[58] «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S;
[59] (iv) замещенный или незамещенный 8-10-членный бициклический гетероарил; 8-10-членный бициклический гетероарил образован путем конденсации 5- или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца с 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклоалкильным кольцом, где «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S; или
[60] (v) замещенный или незамещенный бензотиазол, где «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S’;
[61] в вышеуказанных группах заместители из группы S выбраны из дейтерия, галогена, нитро, оксо, -C1-6алкила, -галоген-C1-6алкила, -дейтерированного C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -S-галоген-C1-6алкила, -(CRa1Rb1)u-циано, -(CRa1Rb1)u-гидроксила, -(CRa1Rb1)u-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-галоген-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-галоген-C1-6алкила, -(CRa1Rb1)u-дейтерированного C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-дейтерированного C1-6алкила, -(CRa1Rb1)u-3-6-членного гетероциклоалкила, -(CRa1Rb1)u-C3-8циклоалкила, -(CRa1Rb1)u-фенила, -(CRa1Rb1)u-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-галоген-C1-6алкила, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-C3-8циклоалкила, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-3-6-членного гетероциклоалкила, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-фенила, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(CRa1Rb1)u-S-(CRa2Rb2)v-фенила, -(CRa1Rb1)u-SO2-(CRa2Rb2)v-фенила, -(CRa1Rb1)u-O-C(O)NRa0Rb0, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-гидроксила, -(CRa1Rb1)u-SO2C1-6алкила, -(CRa1Rb1)u-SO2NRa0Rb0, -(CRa1Rb1)u-C(O)NRa0Rb0, -(CRa1Rb1)u-C(O)фенила, -(CRa1Rb1)u-C(O)C1-6алкила, -C(O)OC1-6алкила, -C(O)-(CRa2Rb2)v-гидроксила, -(CRa1Rb1)u-NRa0Rb0, -NRa0C(O)-C1-6алкила, -NRa0C(O)-дейтерированного C1-6алкила, -NRa0C(O)-(CRa1Rb1)u-гидроксила, NRa0C(O)-(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-C(O)C1-6алкила, -NRa0C(O)-(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-фенила, -NRa0C(O)-C3-8циклоалкила, -NRa0C(O)-(CRa1Rb1)u-NRa0Rb0 и -NRa0C(O)-галоген-C1-6алкила, где C3-8циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидроксила, гидроксиметила, гидроксиэтила, галогена, циано, цианометила, цианоэтила, C1-3алкила, галоген C1-3алкила, C1-3алкокси, галоген-C1-3алкокси, C3-6циклоалкила и галоген-C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Ra0 и Rb0 независимо представляет собой водород или C1-3алкил; или Ra0 и Rb0 вместе со смежным с ними атомом азота образуют азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил, где азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена или C1-3алкилом; Ra1, Rb1, Ra2 и Rb2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкилили галоген-C1-3алкил;
[62] в вышеуказанных группах заместители из группы S’ выбраны из дейтерия, галогена, нитро, оксо, -C1-6алкила, -галоген-C1-6алкила, -дейтерированного C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -S-галоген-C1-6алкила, -(CRa1’Rb1’)u’-циано, -(CRa1’Rb1’)u’-гидроксила, -(CRa1’Rb1’)u’-C1-6алкокси, -(CRa1’Rb1’)u’-галоген-C1-6алкокси, -(CRa1’Rb1’)u’-галоген- C1-6алкила, -(CRa1’Rb1’)u’-3-6-членного гетероциклоалкила, -(CRa1’Rb1’)u’-C3-8циклоалкила, -(CRa1’Rb1’)u’-фенил, -(CRa1’Rb1’)u’-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(CRa1’Rb1’)u’-O-(CRa2’Rb2’)v’-галоген-C1-6алкила, -(CRa1’Rb1’)u’-O-(CRa2’Rb2’)v’-C3-8циклоалкила, -(CRa1’Rb1’)u’- (CRa2’Rb2’)v’-3-6-членного гетероциклоалкила, -(CRa1’Rb1’)u’-O(CRa2’Rb2’)v-фенила, -(CRa1’Rb1’)u’-O-(CRa2’Rb2’)v’-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(CRa1’Rb1’)u-S-(CRa2’Rb2’)v’-фенила, -(CRa1’Rb1’)u’-SO2-(CRa2’Rb2’)v’-фенила, -(CRa1’Rb1’)u’-O-C(O)NRa0’Rb0’, -(CRa1’Rb1’)u’-O-(CRa2’Rb2’)v’-C1-6алкокси, -(CRa1’Rb1’)u’-O-(CRa2’Rb2’)v’-гидроксила, -(CRa1’Rb1’)u’-SO2C1-6алкила, -(CRa1’Rb1’)u’-SO2NRa0’Rb0’, -(CRa1’Rb1’)u’-C(O)NRa0’Rb0’, -(CRa1’Rb1’)u’-C(O)фенила, -(CRa1’Rb1’)u’-C(O)C1-6алкила, -C(O)OC1-6алкила и -C(O)-(CRa2’Rb2’)v’-гидроксила, где C3-8циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидроксила, гидроксиметила, гидроксиэтила, галогена, циано, цианометила, цианоэтила, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C1-3алкокси, галоген-C1-3алкокси, C3-6циклоалкила и галоген-C3-6циклоалкила; каждый из u’ и v’ независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Ra0’ и Rb0’ независимо представляет собой водород или C1-3алкил; или Ra0’ и Rb0’ вместе со смежным с ними атомом азота образуют азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил, где азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена или C1-3алкилом; Ra1’, Rb1’, Ra2’ и Rb2’ являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкил или галоген-C1-3алкил.
[63] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, если A представляет собой замещенный или незамещенный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, то 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5- оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина и пиразина.
[64] В одном варианте осуществления настоящего изобретения применительно к А в 8-10-членном бициклическом гетероариле, образованном путем конденсации 5- или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо выбрано из:
[65] где два присоединенных атома углерода, представленных с помощью «», представляют собой пары смежных атомов углерода, которые являются общими при конденсации с другим кольцом.
[66] В одном варианте осуществления настоящего изобретения применительно к А 8-10-членный бициклический гетероарил, образованный путем конденсации 5- или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, характеризуется структурой, представленной формулой (A1), формулой (A2) или формулой (A3):
[67] где Z1 представляет собой N или CRZ1; Z2 представляет собой NRZ2 или O; Z3 представляет собой N или CRZ3; Z4 представляет собой N или CRZ4; Z5 представляет собой N или CRZ5; Z6 представляет собой N или CRZ6; Z3, Z4, Z5 и Z6 не представляют собой N одновременно; и по меньшей мере один из Z3, Z4, Z5 и Z6 представляет собой N;
[68] Y1 представляет собой N или CRY1; Y2 представляет собой N или CRY2; Y3 представляет собой N или CRY3; Y4 представляет собой N или CRY4; Y5 представляет собой N или CRY5; Y6 представляет собой N или CRY6; Y7 представляет собой N или CRY7; Y3, Y4, Y5, Y6 и Y7 не представляют собой N одновременно; и по меньшей мере один из Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 и Y7 представляет собой N;
[69] U1 представляет собой N или CRU1; U2 представляет собой N или CRU2; U3 представляет собой N или CRU3; U4 представляет собой N или CRU4; U5 представляет собой N или CRU5; U6 представляет собой N или CRU6; U7 представляет собой N или CRU7; U8 представляет собой N или CRU8; U4, U5, U6, U7 и U8 не представляют собой N одновременно; и по меньшей мере один из U1, U2, U3, U4, U5, U6, U7 и U8 представляет собой N;
[70] каждый из RZ0, RY0, RZ1, RZ2, RZ3, RZ4, RZ5, RZ6, RY1, RY2, RY3, RY4, RY5, RY6, RY7, RU1, RU2, RU3, RU4, RU5, RU6, RU7 и RU8 независимо представляет собой водород или заместители из группы S.
[71] В одном варианте осуществления настоящего изобретения 9- или 10- членный бициклический гетероарил, указанный в A, образованный путем конденсации бензольного кольца с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, характеризуется структурой, представленной формулой (A4):
[72] где W1 представляет собой N или CRW1; W2 представляет собой NRW2 или O; n равняется 1, 2 или 3; каждый из RW0, RW1, RW2 и RW3 независимо представляет собой водород или заместители из группы S.
[73] В одном варианте осуществления настоящего изобретения 8-10-членный бициклический гетероарил, указанный в A, образованный путем конденсации 5- или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца с 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклоалкильным кольцом, характеризуется структурой, представленной формулой (A5):
[74] где G1 представляет собой N или CRG1; G2 представляет собой N или CRG2; G3 представляет собой N или CRG3; G4 представляет собой NRG4a, O или CRG4bRG4c; G5 представляет собой NRG5a, O или CRG5bRG5c; G6 представляет собой NRG6a, O или CRG6bRG6c; G7 представляет собой NRG7a, O или CRG7bRG7c; по меньшей мере один из G3, G4, G5, G6 и G7 представляет собой N; и часть кольца - G3-G4-G5-G6-G7- не содержит -O-O-, -O-N- или -N-N-; каждый из RG0, RG1, RG2, RG3, RG4a, RG4b, RG4c, RG5a, RG5b, RG5c, RG6a, RG6b, RG6c, RG7a, RG7b и RG7c независимо представляет собой водород или заместители из группы S.
[75] В одном варианте осуществления настоящего изобретения применительно к А бензотиазол характеризуется структурой, представленной формулой (A6):
[76] где RE0 представляет собой водород или заместители из группы S’.
[77] В одном варианте осуществления настоящего изобретения Z1 представляет собой N; Z2 представляет собой NRZ2 или O.
[78] В одном варианте осуществления настоящего изобретения Y1 представляет собой N; Y2 представляет собой N или CRY2; Y3 представляет собой N; Y4 представляет собой N или CRY4; Y5 представляет собой CRY5; Y6 представляет собой CRY6; Y7 представляет собой CRY7.
[79] В одном варианте осуществления настоящего изобретения Y1 представляет собой N; Y2 представляет собой N или CH; Y3 представляет собой N; Y4 представляет собой N или CH; Y5 представляет собой CH; Y6 представляет собой CH; Y7 представляет собой CH.
[80] В одном варианте осуществления настоящего изобретения U1 представляет собой CRU1; U2 представляет собой CRU2; U3 представляет собой CRU3; U4 представляет собой N; U5 представляет собой N; U6 представляет собой CRU6; U7 представляет собой N; U8 представляет собой CRU8.
[81] В одном варианте осуществления настоящего изобретения U1 представляет собой CRU1; U2 представляет собой CH; U3 представляет собой CH; U4 представляет собой N; U5 представляет собой N; U6 представляет собой CH; U7 представляет собой N; U8 представляет собой CRU8.
[82] В одном варианте осуществления настоящего изобретения G1 представляет собой N; G2 представляет собой N; G3 представляет собой N; G4 представляет собой CRG4bRG4c; G5 представляет собой CRG5bRG5c; G6 представляет собой NRG6a; G7 представляет собой CRG7bRG7c.
[83] В одном варианте осуществления настоящего изобретения G1 представляет собой N; G2 представляет собой N; G3 представляет собой N; G4 представляет собой CH2; G5 представляет собой CH2; G6 представляет собой NRG6a; G7 представляет собой CH2.
[84] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из RZ1, RZ3, RZ4, RZ5 и RZ6 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, C1-6алкил, C1-6алкокси, галоген-C1-6алкил или NRa0Rb0; RZ2 представляет собой водород, дейтерий или C1-6алкил.
[85] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из RY1, RY2, RY3, RY4, RY5, RY6 и RY7 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, C1-6алкил, C1-6алкокси, галоген-C1-6алкил или NRa0Rb0.
[86] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из заместителей из группы S независимо выбран из галогена, нитро, оксо, -C1-6алкила, -галоген-C1-6алкила, -дейтерированного C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -S-галоген-C1-6алкила, -(CH2)u-циано, -(CH2)u-гидроксила, -(CH2)u-C1-6алкокси, -(CH2)u-галоген-C1-6алкокси, -(CH2)u-галоген- C1-6алкила, -(CH2)u-3-6-членного гетероциклоалкила, -(CH2)u-C3-8циклоалкила, -(CH2)u-фенила, -(CH2)u-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(CH2)u-O-(CH2)v-галоген-C1-6алкила, -(CH2)u-O-(CH2)v-C3-8циклоалкила, -(CH2)u-O-(CH2)v-3-6-членного гетероциклоалкила, -(CH2)u-O-(CH2)v-фенила, -(CH2)u-O-(CH2)v-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(CH2)u-S-(CH2)v-фенила, -(CH2)u SO2-(CH2)v-фенила, -(CH2)u-O-C(O)NRa0Rb0, -(CH2)u-O-(CH2)v-C1-6алкокси, -(CH2)u-O-(CH2)v-гидроксила, -(CH2)u-SO2C1-6алкила, -(CH2)u-SO2NRa0Rb0, -(CH2)u-C(O)NRa0Rb0, -(CH2)u-C(O)C1-6алкила, -C(O)O C1-6алкила, -C(O)-(CH2)v-гидроксила, -(CH2)u-NRa0Rb0, -NRa0C(O)-C1-6алкила, -NRa0C(O)-дейтерированного C1-6алкила, -NRa0C(O)-(CH2)u-гидроксила, -NRa0C(O)-C3-8циклоалкила, -NRa0C(O)-(CH2)u-NRa0Rb0, -NRa0C(O)-(CH2)u-гидроксила и -NRa0C(O)-галоген-C1-6алкила, где C3-8циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидроксила, гидроксиметила, гидроксиэтила, галогена, циано, цианометила, цианоэтила, C1-3алкила, галоген- C1-3алкила, C1-3алкокси, галоген-C1-3алкокси, C3-6циклоалкила и галоген-C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Ra0 и Rb0 независимо представляет собой водород или C1-3алкил; или Ra0 и Rb0 вместе со смежным с ними атомом азота образуют азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил, где азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена или C1-3алкилом; Ra1, Rb1, Ra2 и Rb2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкил или галоген-C1-3алкил.
[87] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из заместителей из группы S независимо выбран из дейтерия, галогена, нитро, оксо, -C1-3алкила, -галоген-C1-3алкил, -дейтерированного C1-3алкил, -S-C1-3алкил, -S-галоген-C1-3алкил, -(CRa1Rb1)u-циано, -(CRa1Rb1)u-гидроксила, -(CRa1Rb1)u-C1-3алкокси, -(CRa1Rb1)u-галоген-C1-3алкокси, -(CRa1Rb1)u-галоген-C1-3алкила, -(CRa1Rb1)u-дейтерированного C1-3алкокси, -(CRa1Rb1)u-дейтерированного C1-3алкила, -(CRa1Rb1)u-3-6-членного гетероциклоалкила, -(CRa1Rb1)u-C3-6циклоалкила, -(CRa1Rb1)u-фенила, -(CRa1Rb1)u-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-галоген-C1-3алкила, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-C3-6циклоалкила, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-3-6-членного гетероциклоалкила, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-фенила, -(CRa1Rb1)u-O (CRa2Rb2)v-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(CRa1Rb1)u-S-(CRa2Rb2)v-фенила, -(CRa1Rb1)u-SO2-(CRa2Rb2)v-фенила, -(CRa1Rb1)u-O-C(O)NRa0Rb0, -(CRa1Rb1)u-O- (CRa2Rb2)v-C1-3алкокси, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-гидроксила, -(CRa1Rb1)u-SO2C1-3алкила, -(CRa1Rb1)u-SO2NRa0Rb0, -(CRa1Rb1)u-C(O)NRa0Rb0, -(CRa1Rb1)u-C(O)фенила, -(CRa1Rb1)u-C(O)C1-3алкила, -C(O)OC1-3алкила, -C(O)-(CRa2Rb2)v-гидроксила, -(CRa1Rb1)u-NRa0Rb0, -NRa0C(O)-C1-3алкила, -NRa0C(O)-дейтерированного C1-3алкила, -NRa0C(O)-(CRa1Rb1)u-гидроксила, NRa0C(O)-(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-C(O)C1-6алкила, -NRa0C(O)-(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v- фенила, -NRa0C(O)-C3-6циклоалкила, -NRa0C(O)-(CRa1Rb1)u-NRa0Rb0 и -NRa0C(O)-галоген-C1-3алкила, где C3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидроксила, гидроксиметила, гидроксиэтила, галогена, циано, цианометила, цианоэтила, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C1-3алкокси, галоген-C1-3алкокси, C3-6циклоалкила и галоген-C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Ra0 и Rb0 независимо представляет собой водород или C1-3алкил; или Ra0 и Rb0 вместе со смежным с ними атомом азота образуют азотосодержащий 3-6-членный гетероциклоалкил, где азотосодержащий 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена или C1-3алкилом; Ra1, Rb1, Ra2 и Rb2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкил или галоген- C1-3алкил.
[88] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из заместителей из группы S независимо выбран из дейтерия, галогена, нитро, оксо, -C1-3алкила, -галоген-C1-3алкила, -дейтерированного C1-3алкила, -S-C1-3алкила, -S-галоген-C1-3алкила, -(CH2)u-циано, -(CH2)u-гидроксила, -(CH2)u- C1-3алкокси, -(CH2)u-галоген-C1-3алкокси, -(CH2)u-галоген-C1-3алкила, -(CH2)u- дейтерированного C1-3алкокси, -(CH2)u-дейтерированного C1-3алкила, -(CH2)u-3-6-членного гетероциклоалкила, -(CH2)u-C3-6циклоалкила, -(CH2)u-фенила, -(CH2)u-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(CH2)u-O-(CH2)v-галоген-C1-3алкила, -(CH2)u-O-(CH2)v-C3-6циклоалкила, -(CH2)u-O-(CH2)v-3-6-членного гетероциклоалкила, -(CH2)u-O-(CH2)v-фенила, -(CH2)u-O-(CH2)v-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(CH2)u-S-(CH2)v-фенила, -(CH2)u-SO2-(CH2)v-фенила, -(CH2)u-O-C(O)NRa0Rb0, -(CH2)u-O-(CH2)v-C1-3алкокси, -(CH2)u-O-(CH2)v-гидроксила, -(CH2)u-SO2C1-3алкила, -(CH2)u-SO2NRa0Rb0, -(CH2)u C(O)NRa0Rb0, -(CH2)u-C(O)фенила, -(CH2)u-C(O)C1-3алкила, -C(O)OC1-3алкила, -C(O)-(CH2)v гидроксила, -(CH2)u-NRa0Rb0, -NRa0C(O)-C1-3алкила, -NRa0C(O)-дейтерированного C1-3алкила, -NRa0C(O)-(CH2)u-гидроксила, -NRa0C(O)-(CH2)u-O-(CH2)v-C(O)C1-6алкила, -NRa0C(O)-(CH2)u-O-(CH2)v-фенила, -NRa0C(O)-C3-6циклоалкила, -NRa0C(O)-(CH2)u-NRa0Rb0 и -NRa0C(O)-галоген-C1-3алкила, где C3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещены с помощью 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидроксила, гидроксиметила, гидроксиэтила, галогена, циано, цианометила, цианоэтила, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C1-3алкокси, галоген- C1-3алкокси, C3-6циклоалкила и галоген-C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Ra0 и Rb0 независимо представляет собой водород или C1-3алкил; или Ra0 и Rb0 вместе со смежным с ними атомом азота образуют азотосодержащий 3-6-членный гетероциклоалкил, где азотосодержащий 3-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена или C1-3алкилом; Ra1, Rb1, Ra2 и Rb2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкила или галоген- C1-3алкила.
[89] В одном варианте осуществления настоящего изобретения заместители из группы S’ выбраны из галогена, нитро, оксо, -C1-6алкила, -галоген-C1-6алкила, -дейтерированного C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -S-галоген-C1-6алкила, -(CH2)u’-циано, -(CH2)u’-гидроксила, -(CH2)u’-C1-6алкокси, -(CH2)u’-галоген-C1-6алкокси, -(CH2)u’-галоген-C1-6алкила, -(CH2)u’-3-6-членного гетероциклоалкила, -(CH2)u’-C3-8циклоалкила, -(CH2)u’-фенила, -(CH2)u’-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(CH2)u’-O-(CH2)v’-галоген-C1-6алкила, -(CH2)u’-O-(CH2)v’-C3-8циклоалкила, -(CH2)u’-O-(CH2)v’-3-6-членного гетероциклоалкила, -(CH2)u’-O-(CH2)v’-фенила, -(CH2)u’-O-(CH2)v’-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(CH2)u’-S-(CH2)v’-фенила, -(CH2)u’-SO2-(CH2)v’-фенила, -(CH2)u’-OC(O)NRa0’Rb0’, -(CH2)u’-O-(CH2)v’-C1-6алкокси, -(CH2)u’-O-(CH2)v’-гидроксила, -(CH2)u’-SO2C1-6алкила, -(CH2)u’-SO2NRa0’Rb0’, -(CH2)u’-C(O)NRa0’Rb0’, -(CH2)u’-C(O)C1-6алкила, -C(O)OC1-6алкила и -C(O)-(CRa2’Rb2’)v’-гидроксила, где C3-8циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидроксила, гидроксиметила, гидроксиэтила, галогена, циано, цианометила, цианоэтила, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C1-3алкокси, галоген-C1-3алкокси, C3-6циклоалкила и галоген-C3-6циклоалкила; каждый из u’ и v’ независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Ra0’ и Rb0’ независимо представляет собой водород или C1-3алкил; или Ra0’ и Rb0’ вместе со смежным с ними атомом азота образуют азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил, где азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена или C1-3алкилом; Ra1’, Rb1’, Ra2’ и Rb2’ являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкил или галоген-C1-3алкил.
[90] В одном варианте осуществления настоящего изобретения заместители из группы S’ выбраны из дейтерия, галогена, нитро, оксо, -C1-3алкила, -галоген C1-3алкил, -дейтерированного C1-3алкила, -S-C1-3алкила, -S-галоген-C1-3алкила, -(CRa1’Rb1’)u’-циано, -(CRa1’Rb1’)u’-гидроксила, -(CRa1’Rb1’)u’-C1-3алкокси, -(CRa1’Rb1’)u’-галоген-C1-3алкокси, -(CRa1’Rb1’)u’-галоген-C1-3алкила, -(CRa1’Rb1’)u’-3-6-членного гетероциклоалкила, -(CRa1’Rb1’)u’-C3-6циклоалкила, -(CRa1’Rb1’)u’-фенила, -(CRa1’Rb1’)u’-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(CRa1’Rb1’)u’-O-(CRa2’Rb2’)v’-галоген- C1-3алкила, -(CRa1’Rb1’)u’-O-(CRa2’Rb2’)v’-C3-6циклоалкила, -(CRa1’Rb1’)u’-O-(CRa2’Rb2’)v’-3-6-членного гетероциклоалкила, -(CRa1’Rb1’)u’-O-(CRa2’Rb2’)v-фенила, -(CRa1’Rb1’)u’-O-(CRa2’Rb2’)v’-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(CRa1’Rb1’)u-S-(CRa2’Rb2’)v’-фенила, -(CRa1’Rb1’)u’-SO2-(CRa2’Rb2’)v’-фенила, -(CRa1’Rb1’)u’-OC(O)NRa0’Rb0’, -(CRa1’Rb1’)u’-O-(CRa2’Rb2’)v’-C1-3алкокси, -(CRa1’Rb1’)u’-O-(CRa2’Rb2’)v’-гидроксила, -(CRa1’Rb1’)u’-SO2C1-3алкила, -(CRa1’Rb1’)u’-SO2NRa0’Rb0’, -(CRa1’Rb1’)u’-C(O)NRa0’Rb0’, -(CRa1’Rb1’)u’-C(O)фенила, -(CRa1’Rb1’)u’-C(O)C1-3алкила, -C(O)OC1-3алкила и -C(O)-(CRa2’Rb2’)v’-гидроксила, где C3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидроксила, гидроксиметила, гидроксиэтила, галогена, циано, цианометила, цианоэтила, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C1-3алкокси, галоген-C1-3алкокси, C3-6циклоалкил и галоген-C3-6циклоалки; каждый из u’ и v’ независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Ra0’ и Rb0’ независимо представляет собой водород или C1-3алкил; или Ra0’ и Rb0’ вместе со смежным с ними атомом азота образуют азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил, где азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена или C1-3алкилом; Ra1’, Rb1’, Ra2’ и Rb2’ являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкил или галоген-C1-3алкил.
[91] В одном варианте осуществления настоящего изобретения заместители из группы S’ выбраны из дейтерия, галогена, нитро, оксо, - C1-3алкила, -галоген- C1-3алкила, -дейтерированного C1-3алкила, -S-C1-3алкила, -S-галоген-C1-3алкил, -(CH2)u’-циано, -(CH2)u’-гидроксила, -(CH2)u’-C1-3алкокси, -(CH2)u’-галоген- C1-3алкокси, -(CH2)u’-галоген-C1-3алкила, -(CH2)u’-3-6-членного гетероциклоалкила, -(CH2)u’-C3-6циклоалкила, -(CH2)u’-фенила, -(CH2)u’-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(CH2)u’-O-(CH2)v’-галоген-C1-3алкила, -(CH2)u’-O-(CH2)v’-C3-6циклоалкила, -(CH2)u’-O-(CH2)v’-3-6-членного гетероциклоалкила, -(CH2)u’-O-(CH2)v-фенила, -(CH2)u’-O-(CH2)v’-5- или 6-членного моноциклического гетероарила, -(CH2)u-S-(CH2)v’-фенила, -(CH2)u’-SO2-(CH2)v’-фенила, -(CH2)u’-O-C(O)NRa0’Rb0’, -(CH2)u’-O-(CH2)v’-C1-3алкокси, -(CH2)u’-O-(CH2)v’-гидроксила, -(CH2)u’-SO2C1-3алкила, -(CH2)u’-SO2NRa0’Rb0’, -(CH2)u’-C(O)NRa0’Rb0’, -(CH2)u’-C(O)фенила, -(CH2)u’-C(O)C1-3алкила, -C(O)OC1-3алкила и -C(O)-(CH2)v’-гидроксила, где C3-6циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидроксила, гидроксиметила, гидроксиэтила, галогена, циано, цианометила, цианоэтила, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C1-3алкокси, галоген-C1-3алкокси, C3-6циклоалкила и галоген-C3-6циклоалкила; каждый из u’ и v’ независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Ra0’ и Rb0’ независимо представляет собой водород или C1-3алкил; или Ra0’ и Rb0’ вместе со смежным с ними атомом азота образуют азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил, где азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена или C1-3алкилом; Ra1’, Rb1’, Ra2’ и Rb2’ являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкил или галоген- C1-3алкил.
[92] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в заместителях из группы S и группы S’ 3-6-членный гетероциклоалкил выбран из азиридина, этиленоксида, азетидина, азетидин-2-она, оксетана, оксетан-2-она, оксазолидина, пирролидин-2-она, пирролидин-2,5-диона, 1,3-диоксолана, дигидрофуран-2(3H)-она, дигидрофуран-2,5-диона, пиперидин-2-она, пиперидин-2,6-диона, тетрагидро-2H-пиран-2-она, имидазолидина, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, 1,3-диоксолан-2-она, оксазолидин-2-она, имидазолидин-2-она, пиперидина, пиперазина, пиперазин-2-она, морфолина, морфолин-3-она, морфолин-2-она, тиоморфолин-3-она 1,1-диоксида, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида, тетрагидропирана, 1,2-дигидроазетидина, 1,2-дигидрооксотадиена, 2,5-дигидро-1H-пиррола, 2,5-дигидрофурана, 2,3-дигидрофурана, 2,3-дигидро-1H-пиррола, 3,4-дигидро-2H-пирана, 1,2,3,4-тетрагидропиридина, 3,6-дигидро-2H-пирана, 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 1,3-оксазинана, гексагидропиримидина, 1,4-диоксана, тетрагидропиримидин-2(1H)-она, 1,4-диоксан-2-она и 5,6-дигидро-2H-пиран-2-она.
[93] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в заместителях из группы S и группы S’ C3-8циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклобутанона, циклобутан-1,2-диона, циклопентанoна, циклопентан-1,3-диона, циклогексанона и циклогексан-1,3-диона.
[94] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в заместителях из группы S и группы S’ 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, N-алкилпирролидона, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина или пиразина.
[95] В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение характеризуется структурой, представленной формулой (I-1):
(I-1),
[96] где A, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как определено выше; каждый из i и j независимо равняется 0, 1 или 2; и i и j не равняются 0 одновременно;
[97] R7 представляет собой водород, дейтерий, галоген, нитро, оксо, -C1-6алкил, -галоген-C1-6алкил, -дейтерированный C1-6алкил, -S-C1-6алкил, -S-галоген-C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-циано, -(CRa1Rb1)u-гидроксил, -(CRa1Rb1)u- C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-галоген-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-галоген- C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-дейтерированный C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-дейтерированный C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CRa1Rb1)u-C3-8циклоалкил, -(CRa1Rb1)u-фенил, -(CRa1Rb1)u-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-галоген-C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-C3-8циклоалкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-фенил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -(CRa1Rb1)u-S-(CRa2Rb2)v-фенил, (CRa1Rb1)u-SO2-(CRa2Rb2)v-фенил, -(CRa1Rb1)u-O-C(O)NRa0Rb0, (CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v- C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-гидроксил, -(CRa1Rb1)u-SO2C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-SO2NRa0Rb0, -(CRa1Rb1)u-C(O)NRa0Rb0, -(CRa1Rb1)u-C(O)фенил, -(CRa1Rb1)u-C(O)C1-6алкил, -C(O)OC1-6алкил, -C(O)-(CRa2Rb2)v-гидроксил, -(CRa1Rb1)u-NRa0Rb0, -NRa0C(O)-C1-6алкил, -NRa0C(O)-дейтерированный C1-6алкил, -NRa0C(O)-(CRa1Rb1)u-гидроксил, -NRa0C(O)-(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-C(O)C1-6алкил, -NRa0C(O)-(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-фенил, -NRa0C(O)-C3-8циклоалкил, -NRa0C(O)-(CRa1Rb1)u-NRa0Rb0 или -NRa0C(O)-галоген-C1-6алкил, где C3-8циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидроксила, гидроксиметила, гидроксиэтила, галогена, циано, цианометила, цианоэтила, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C1-3алкокси, галоген-C1-3алкокси, C3-6циклоалкила и галоген-C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Ra0 и Rb0 независимо представляет собой водород или C1-3алкил; или Ra0 и Rb0 вместе со смежным с ними атомом азота образуют азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил, где азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена или C1-3алкилом; Ra1, Rb1, Ra2 и Rb2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкил или галоген- C1-3алкил;
[98] R8 представляет собой водород, -(CRa1Rb1)u-SO2-(CRa2Rb2)v-фенил, -(CRa1Rb1)u-SO2C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-SO2NRa0Rb0, -(CRa1Rb1)u-C(O)NRa0Rb0, -(CRa1Rb1)u-C(O)фенил, -(CRa1Rb1)u-C(O)C1-6алкил или -C(O)-(CRa2Rb2)v-гидроксил, где фенил и C1-6алкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из гидроксила, гидроксиметила, гидроксиэтила, галогена, циано, цианометила, цианоэтила, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C1-3алкокси, галоген-C1-3алкокси, C3-6циклоалкила и галоген-C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Ra0 и Rb0 независимо представляет собой водород или C1-3алкил; или Ra0 и Rb0 вместе со смежным с ними атомом азота образуют азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил; Ra1, Rb1, Ra2 и Rb2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкил или галоген- C1-3алкил;
[99] остальные группы являются такими, как определено выше.
[100] В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I-1) характеризуется структурой, представленной формулой (I-1-a), формулой (I-1-b), формулой (I-1-c) или формулой (I-1-d):
[101] в каждой формуле каждая группа является такой, как определено выше.
[102] В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение характеризуется структурой, представленной формулой (I-2):
(I-2),
[103] где A, R7 и R8 являются такими, как определено выше.
[104] В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I-2) характеризуется структурой, представленной формулой (I-2-a), формулой (I-2-b), формулой (I-2-c) или формулой (I-2-d):
[105] в каждой формуле каждая группа является такой, как определено выше.
[106] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R7 представляет собой водород, дейтерий, галоген, нитро, -C1-3алкил, -галоген-C1-3алкил, -дейтерированный C1-3алкил, -S-C1-3алкил, -S-галоген-C1-3алкил, -(CH2)u-циано, -(CH2)u-гидроксил, -(CH2)u-C1-6алкокси, -(CH2)u-галоген-C1-6алкокси, -(CH2)u-галоген-C1-6алкил, -(CH2)u-дейтерированный C1-6алкокси, -(CH2)u-дейтерированный C1-6алкил, -(CH2)u-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CH2)u-C3-8циклоалкил, -(CH2)u-фенил, -(CH2)u-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -(CH2)u-O-(CH2)v-галоген-C1-6алкил, -(CH2)u-O-(CH2)v- C3-8циклоалкил, -(CH2)u-O-(CH2)v-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CH2)u-O-(CH2)v-фенил, -(CH2)u-O-(CH2)v-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -(CH2)u-S-(CH2)v-фенил, -(CH2)u-SO2-(CH2)v-фенил, -(CH2)u-O-C(O)NRa0Rb0, -(CH2)u-O-(CH2)v-C1-6алкокси, -(CH2)u-O-(CH2)v-гидроксил, -(CH2)u-SO2C1-6алкил, -(CH2)u-SO2NRa0Rb0, -(CH2)u-C(O)NRa0Rb0, -(CH2)u-C(O)фенил, -(CH2)u-C(O)C1-6алкил, -C(O)OC1-6алкил, -C(O)-(CH2)v-гидроксил, -(CH2)u-NRa0Rb0, -NRa0C(O)-C1-6алкил, -NRa0C(O)-дейтерированный C1-6алкил, -NRa0C(O)-(CH2)u-гидроксил, -NRa0C(O)-C3-8циклоалкил, -NRa0C(O)-(CH2)u-NRa0Rb0, -NRa0C(O)-(CH2)u-O-(CH2)v-C(O)C1-6алкил, -NRa0C(O)-(CH2)u-O-(CH2)v-фенил или -NRa0C(O)-галоген- C1-6алкил, где C3-8циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил, фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидроксила, гидроксиметила, гидроксиэтила, галогена, циано, цианометила, цианоэтила, C1-3алкила, галоген- C1-3алкила, C1-3алкокси, галоген-C1-3алкокси, C3-6циклоалкила и галоген-C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Ra0 и Rb0 независимо представляет собой водород или C1-3алкил; или Ra0 и Rb0 вместе со смежным с ними атомом азота образуют азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил, где азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1, 2 или 3 атомами галогена или C1-3алкилом.
[107] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R7 представляет собой водород, дейтерий, галоген, нитро, -C1-3алкил, -галоген-C1-3алкил илидейтерированный C1-3алкил.
[108] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R8 представляет собой водород, -(CRa1Rb1)u-SO2-(CRa2Rb2)v-фенил, -(CRa1Rb1)u-SO2C1-3алкил, -(CRa1Rb1)u-SO2NRa0Rb0, -(CRa1Rb1)u-C(O)NRa0Rb0, -(CRa1Rb1)u-C(O)фенил, -(CRa1Rb1)u-C(O)C1-3алкил или -C(O)-(CRa2Rb2)v-гидроксил, где фенил и C1-3алкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из гидроксила, гидроксиметила, гидроксиэтила, галогена, циано, цианометила, цианоэтила, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C1-3алкокси, галоген-C1-3алкокси, C3-6циклоалкила и галоген-C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Ra0 и Rb0 независимо представляет собой водород или C1-3алкил; или Ra0 и Rb0 вместе со смежным с ними атомом азота образуют азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил; Ra1, Rb1, Ra2 и Rb2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкилили галоген-C1-3алкил.
[109] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R8 представляет собой водород, -(CH2)u-SO2-(CH2)v-фенил, -(CH2)u-SO2C1-6алкил, -(CH2)u-SO2NRa0Rb0, -(CH2)u-C(O)NRa0Rb0, -(CH2)u-C(O)фенил, -(CH2)u-C(O)C1-6алкил или -C(O)-(CH2)v-гидроксил, где фенил и C1-6алкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из гидроксила, гидроксиметила, гидроксиэтила, галогена, циано, цианометила, цианоэтила, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C1-3алкокси, галоген-C1-3алкокси, C3-6циклоалкила и галоген-C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Ra0 и Rb0 независимо представляет собой водород или C1-3алкил; или Ra0 и Rb0 вместе со смежным с ними атомом азота образуют азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил.
[110] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R8 представляет собой водород, -(CH2)u-C(O)NRa0Rb0, -(CH2)u-C(O)фенил, -(CH2)u-C(O)C1-3алкил или -C(O)-(CH2)v-гидроксил, где фенил и C1-3алкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из гидроксила, гидроксиметила, гидроксиэтила, галогена, циано, цианометила, цианоэтила, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C1-3алкокси, галоген-C1-3алкокси, C3-6циклоалкила и галоген-C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Ra0 и Rb0 независимо представляет собой водород или C1-3алкил; или Ra0 и Rb0 вместе со смежным с ними атомом азота образуют азотосодержащий 3-8-членный гетероциклоалкил.
[111] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R8 представляет собой водород, -C(O)фенил или -C(O)C1-6алкил, где фенил и C1-6алкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из гидроксила, галогена и галоген-C1-3алкила.
[112] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R8 представляет собой водород, -C(O)фенил или -C(O)C1-3алкил, где C1-3алкил представляет собой метил, этил, н-пропил или изопропил; фенил и C1-3алкил необязательно замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из гидроксила, фтора, хлора, монохлорметила, дихлорметила, трихлорметила, монохлорэтила, 1,2-дихлорэтила, трихлорэтила, монофторметила, дифторметила, трифторметила, монофторэтила, дифторэтила и трифторэтила.
[113] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R8 характеризуется структурой, представленной формулой (I-1-1):
,
[114] где каждый из R81, R82 и R83 независимо представляет собой водород, гидроксил, галоген, C1-3алкил, галоген-C1-3алкилили C1-3алкокси.
[115] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R8 характеризуется следующей структурой:
или 
.
[116] В одном варианте осуществления настоящего изобретения A характеризуется структурой, выбранной из:
[117] где каждый из RY01, RY02, RU8, RU1 и RG0 независимо представляет собой водород или заместители из группы S.
[118] В одном варианте осуществления настоящего изобретения A представляет собой замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный бензимидазол, замещенный или незамещенный бензоксазол, замещенный или незамещенный бензoпиридин, замещенный или незамещенный пирролотриазин, замещенный или незамещенный тетрагидротриазолoпиразин, замещенный или незамещенный имидазопиридазин или замещенный или незамещенный триазолопиридин, где «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S.
[119] В одном варианте осуществления настоящего изобретения A представляет собой замещенный или незамещенный бензотиазол, где «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S’.
[120] В одном варианте осуществления настоящего изобретения A представляет собой замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный бензимидазол, замещенный или незамещенный бензоксазол, замещенный или незамещенный пирролотриазин, замещенный или незамещенный 5,6,7,8-тетрагидротриазолoпиразин, замещенный или незамещенный имидазопиридазин или замещенный или незамещенный [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S.
[121] В одном варианте осуществления настоящего изобретения A представляет собой замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный 1H-бензимидазол, замещенный или незамещенный бензоксазол, замещенный или незамещенный [2,1-f]пирроло[1,2,4]триазин, замещенный или незамещенный 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин, или замещенный или незамещенный имидазо[1,2-b]пиридазин, или замещенный или незамещенный [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S.
[122] В одном варианте осуществления настоящего изобретения A выбран из:
каждая из вышеуказанных групп независимо является незамещенной или замещенной; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S.
[123] В одном варианте осуществления настоящего изобретения A характеризуется структурой, выбранной из:
[124] где каждый из RE1, RW01, RW2, RW02, RW03, RY01, RY02, RU8, RU1 и RG0 независимо представляет собой водород или заместитель из группы S; RE0 представляет собой водород или заместитель из группы S’; m равняется 1, 2, 3 или 4.
[125] В одном варианте осуществления настоящего изобретения A выбран из:
[126] В одном варианте осуществления настоящего изобретения A представляет собой замещенный или незамещенный бензотиазол; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S’.
[127] В одном варианте осуществления настоящего изобретения A представляет собой замещенный или незамещенный
или 
; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S’.
[128] В одном варианте осуществления настоящего изобретения A представляет 
собой или 
.
[129] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген, C1-3алкил или галоген-C1-3алкил.
[130] В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо представляет собой водород, C1-3алкил или галоген-C1-3алкил.
[131] В одном варианте осуществления настоящего изобретения
[132] в отношении R0 C6-14арил представляет собой фенил, нафтил, или представляет собой 9- или 10-членное ароматическое конденсированное бициклическое кольцо, образованное путем конденсации фенила с неароматическим кольцом; неароматическое кольцо представляет собой 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклоалкил или 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический циклоалкил, где 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклоалкил выбран из азиридина, этиленоксида, азетидина, азетидин-2-она, оксетана, оксетан-2-она, оксазолидина, пирролидин-2-она, пирролидин-2,5-диона, 1,3-диоксолана, дигидрофуран-2(3H)-она, дигидрофуран-2,5-диона, пиперидин-2-она, пиперидин-2,6-диона, тетрагидро-2H-пиран-2-она, имидазолидина, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, 1,3-диоксолан-2-она, оксазолидин-2-она, имидазолидин-2-она, пиперидина, пиперазина, пиперазин-2-она, морфолина, морфолин-3-она, морфолин-2-она, тиоморфолин-3-он 1,1-диоксида, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида, тетрагидропирана, 1,2- дигидроазетидина, 1,2-дигидрооксотадиена, 2,5-дигидро-1H-пиррола, 2,5- дигидрофурана, 2,3-дигидрофурана, 2,3-дигидро-1H-пиррола, 3,4-дигидро-2H-пирана, 1,2,3,4-тетрагидропиридина, 3,6-дигидро-2H-пирана, 1,2,3,6- тетрагидропиридина, 1,3-оксазинана, гексагидропиримидина, 1,4-диоксана, тетрагидропиримидин-2(1H)-она, 1,4-диоксан-2-она и 5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклобутанона, циклобутан-1,2-диона, циклопентанона, циклопентан-1,3-диона, циклогексанoна и циклогексан-1,3-диона; фенил, нафтил или 9- или 10-членное ароматическое конденсированное бициклическое кольцо являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[133] В одном варианте осуществления настоящего изобретения применительно к R0 C6-14арил представляет собой фенил.
[134] В одном варианте осуществления настоящего изобретения применительно к R0 5-14-членный гетероарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, N-алкилпирролидона, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина или пиразина; 5- или 6-членный моноциклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[135] В одном варианте осуществления настоящего изобретения применительно к R0, если 5-14-членный гетероарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, моноциклический гетероарил выбран из следующих структур:
вышеуказанный 5- или 6-членный моноциклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[136] В одном варианте осуществления настоящего изобретения применительно к R0 5-14-членный гетероарил представляет собой 9- или 10-членный бициклический гетероарил, образованный путем конденсации фенила с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, N-алкилпирролидона, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3- триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина или пиразина; 9-10-членный бициклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[137] В одном варианте осуществления настоящего изобретения 9- или 10-членный бициклический гетероарил, образованный путем конденсации фенила с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, характеризуется структурой, представленной формулой (A1) или формулой (B1):
[138] где кольцо C представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, N-алкилпирролидона, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина или пиразина; 9- или 10-членный бициклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[139] В одном варианте осуществления настоящего изобретения кольцо C выбрано из следующих структур: 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
, где два присоединенных атома углерода, представленных с помощью « », представляют собой пары смежных атомов углерода, которые являются общими при конденсации с фенилом.
[140] В одном варианте осуществления настоящего изобретения 9- или 10-членный бициклический гетероарил, образованный путем конденсации фенила с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, выбран из бензоксазола, бензизоксазола, бензимидазола, бензотиазола, бензизотиазола, бензотриазола, бензофурана, бензотиофена, индола, индазола, изоиндола, хинолина, изохинолина, хиназолина, хиноксалина и циннолина; 9- или 10-членный бициклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[141] В одном варианте осуществления настоящего изобретения 9- или 10-членный бициклический гетероарил, образованный путем конденсации фенила с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, выбран из бензо[d]изоксазола, 1H-индола, изоиндола, 1H-бензо[d]имидазола, бензо[d]изотиазола, 1H-бензо[d][1,2,3]триазола, бензо[d]оксазола, бензо[d]тиазола, индазола, бензофурана, бензо[b]тиофена, хинолина, изохинолина, хиназолина, хиноксалина и циннолина; 9- или 10-членный бициклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[142] В одном варианте осуществления настоящего изобретения 9- или 10- членный бициклический гетероарил, образованный путем конденсации фенила с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, выбран из следующих структур:
, 
и 
; вышеуказанный 9- или 10-членный бициклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[143] В одном варианте осуществления настоящего изобретения применительно к R0 5-14-членный гетероарил представляет собой 8-10-членный бициклический гетероарил, образованный путем конденсации 5- или 6-членного моноциклического гетероарила с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, N-алкилпирролидона, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина или пиразина; 8-10-членный бициклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[144] В одном варианте осуществления настоящего изобретения 8-10-членный бициклический гетероарил, образованный путем конденсации 5- или 6-членного моноциклического гетероарила с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, характеризуется структурой, представленной формулой (C) или формулой (D):
[145] где кольцо D и кольцо E представляют собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, N-алкилпирролидона, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина или пиразина; 8-10-членный бициклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[146] В одном варианте осуществления настоящего изобретения кольцо D и кольцо E выбраны из следующих структур:
, где два присоединенных атома углерода, представленных с помощью «
» представляют собой пары смежных атомов углерода, которые являются общими при конденсации с другим кольцом.
[147] В одном варианте осуществления настоящего изобретения 8-10-членный бициклический гетероарил, образованный путем конденсации 5- или 6-членного моноциклического гетероарила с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, выбран из пиридопиримидина и нафтиридина.
[148] В одном варианте осуществления настоящего изобретения 8-10-членный бициклический гетероарил, образованный путем конденсации 5- или 6-членного моноциклического гетероарила с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, выбран из пиридо[3,2-d]пиримидина, пиридо[2,3-d]пиримидина, пиридо[3,4-d]пиримидина, пиридо[4,3-d]пиримидина, 1,8-нафтиридина, 1,7- нафтиридина, 1,6-нафтиридина и 1,5-нафтиридина.
[149] В одном варианте осуществления настоящего изобретения 8-10-бициклический гетероарил, образованный путем конденсации 5- или 6-членного моноциклического гетероарила с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, выбран из следующих структур: 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
; вышеуказанный 8-10-членный бициклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[150] В одном варианте осуществления настоящего изобретения применительно к R0 5-14-членный гетероарил представляет собой 8-10-членный бициклический гетероарил, образованный путем конденсации 5- или 6-членного моноциклического гетероарила с неароматическим кольцом, где неароматическое кольцо представляет собой 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклоалкил или 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический циклоалкил; 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, N-алкилпирролидона, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина или пиразина; 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклоалкил выбран из азиридина, этиленоксида, азетидина, азетидин-2-она, оксетана, оксетан-2-она, оксазолидина, пирролидин-2-она, пирролидин-2,5-диона, 1,3-диоксолана, дигидрофуран-2(3H)-она, дигидрофуран-2,5-диона, пиперидин-2-она, пиперидин-2,6-диона, тетрагидро-2H-пиран-2-она, имидазолидина, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, 1,3-диоксолан-2-она, оксазолидин-2-она, имидазолидин-2-она, пиперидина, пиперазина, пиперазин-2-она, морфолина, морфолин-3-она, морфолин-2-она, тиоморфолин-3-она 1,1-диоксида, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида, тетрагидропирана, 1,2-дигидроазетидина, 1,2-дигидрооксетадиена, 2,5-дигидро-1H-пиррола, 2,5-дигидрофурана, 2,3-дигидрофурана, 2,3-дигидро-1H-пиррола, 3,4-дигидро-2H-пирана, 1,2,3,4-тетрагидропиридина, 3,6-дигидро-2H-пирана, 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 1,3-оксазинана, гексагидропиримидина, 1,4-диоксана, тетрагидропиримидин-2(1H)-она, 1,4-диоксан-2-она и 5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклобутанона, циклобутан-1,2-диона, циклопентанoна, циклопентан-1,3-диона, циклогексанoна и циклогексан-1,3-диона; 8-10-членный бициклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[151] В одном варианте осуществления настоящего изобретения применительно к R0 5-14-членный гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, где 5-6-членный гетероциклоалкил выбран из оксазолидина, пирролидин-2-она, пирролидин-2,5-диона, 1,3-диоксолана, дигидрофуран-2(3H)-она, дигидрофуран-2,5-диона, пиперидин-2-она, пиперидин-2,6-диона, тетрагидро-2H-пиран-2-она, имидазолидина, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, 1,3-диоксолан-2-она, оксазолидин-2-она, имидазолидин-2-она, пиперидина, пиперазина, пиперазин-2-она, морфолина, морфолин-3-она, морфолин-2-она, тиоморфолин-3-она 1,1-диоксида, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида, тетрагидропирана, 1,2- дигидроазетидина, 1,2-дигидрооксетадиена, 2,5-дигидро-1H-пиррола, 2,5-дигидрофурана, 2,3-дигидрофурана, 2,3-дигидро-1H-пиррола, 3,4-дигидро-2H-пирана, 1,2,3,4-тетрагидропиридина, 3,6-дигидро-2H-пирана, 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 1,3-оксазинана, гексагидропиримидина, 1,4-диоксана, тетрагидропиримидин-2(1H)-она, 1,4-диоксан-2-она и 5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 5-6-членный гетероциклоалкил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[152] В одном варианте осуществления настоящего изобретения применительно к R0 5-14-членный гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, где 5-6-членный гетероциклоалкил выбран из тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана; 5-6-членный гетероциклоалкил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[153] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R0 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный пиразолил или замещенный или незамещенный тетрагидропирролил; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем(заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S.
[154] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R0 выбран из
следующих структур: 
[155] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в 9- или 10- членном ароматическом конденсированном бициклическом кольце и 8-10-членном бициклическом гетероариле, если неароматическое кольцо представляет собой 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклоалкил, моноциклический гетероциклоалкил выбран из следующих структур:
[156] В одном варианте осуществления настоящего изобретения L представляет собой связь.
[157] В одном варианте осуществления настоящего изобретения L выбран из следующих структур:
[158] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R3 и R4 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют C3-8циклоалкильное кольцо, которое выбрано из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклогептила, циклогептатриенила, циклооктила, циклобутанона, циклобутан-1,2-диона, циклопентанoна, циклопентан-1,3-диона, циклогексанoна и циклогексан-1,3-диона; C3-8циклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[159] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R5 и R6 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют C3-8циклоалкильное кольцо, которое выбрано из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклогептила, циклогептатриенила, циклооктила, циклобутанона, циклобутан-1,2-диона, циклопентанoна, циклопентан-1,3-диона, циклогексанoна и циклогексан-1,3-диона; C3-8циклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[160] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R4 и R5 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют C3-8циклоалкильное кольцо, которое выбрано из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклогептила, циклогептатриенила, циклооктила, циклобутанона, циклобутан-1,2-диона, циклопентанoна, циклопентан-1,3-диона, циклогексанoна и циклогексан-1,3-диона; C3-8циклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[161] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R21 и R22 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют C3-8циклоалкильное кольцо, которое выбрано из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклогептила, циклогептатриенила, циклооктила, циклобутанона, циклобутан-1,2-диона, циклопентанoна, циклопентан-1,3-диона, циклогексанoна и циклогексан-1,3-диона; C3-8циклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[162] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R31 и R32 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют C3-8циклоалкильное кольцо, которое выбрано из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклогептила, циклогептатриенила, циклооктила, циклобутанона, циклобутан-1,2-диона, циклопентанoна, циклопентан-1,3-диона, циклогексанoна и циклогексан-1,3-диона; C3-8циклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[163] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R21 и R31 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют C3-8циклоалкильное кольцо, которое выбрано из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклогептила, циклогептатриенила, циклооктила, циклобутанона, циклобутан-1,2-диона, циклопентанoна, циклопентан-1,3-диона, циклогексанoна и циклогексан-1,3-диона; C3-8циклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[164] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R11 и R31 вместе со смежным с ними атомом образуют C3-8циклоалкильное кольцо, которое выбрано из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклогептила, циклогептатриенила, циклооктила, циклобутанона, циклобутан-1,2-диона, циклопентанoна, циклопентан-1,3-диона, циклогексанoна и циклогексан-1,3-диона; C3-8циклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[165] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R23 и R24 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют C3-8циклоалкильное кольцо, которое выбрано из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклогептила, циклогептатриенила, циклооктила, циклобутанона, циклобутан-1,2-диона, циклопентанoна, циклопентан-1,3-диона, циклогексанoна и циклогексан-1,3-диона; C3-8циклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[166] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R3 и R4 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое выбрано из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[167] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R5 и R6 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое выбрано из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[168] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R4 и R5 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое выбрано из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[169] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R21 и R22 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое выбрано из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[170] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R31 и R32 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое выбрано из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[171] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R21 и R31 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое выбрано из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[172] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R11 и R31 соединены друг с другом с образованием 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое выбрано из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[173] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R23 и R24 вместе со смежным с ними атомом углерода образуют 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое выбрано из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана; 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[174] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R24 и R33 вместе со смежным с ними атомом образуют азотосодержащее 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое выбрано из азиридина, азетидина, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина и тиоморфолин-1,1-диоксида; азотосодержащее 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[175] В одном варианте осуществления настоящего изобретения R14 и R33 вместе со смежным с ними атомом образуют азотосодержащее 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо, которое выбрано из азиридина, азетидина, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина и тиоморфолин-1,1-диоксида; азотосодержащее 3-6-членное гетероциклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[176] В одном варианте осуществления настоящего изобретения 3-6-членный гетероциклоалкил выбран из следующих структур:
и 
; вышеуказанный 3-6-членный гетероциклоалкил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[177] В одном варианте осуществления настоящего изобретения Ra0 и Rb0 вместе со смежным с ними атомом азота образуют азотосодержащее 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, или Ra0’ и Rb0’ вместе со смежным с ними атомом азота образуют азотосодержащее 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо, выбранное из следующих структур:
; вышеуказанное азотосодержащее 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо является незамещенным или замещено 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы S.
[178] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в каждой формуле каждый из R1, R2, R3, R4, R5, R6, A и B независимо представляет собой соответствующие группы в каждом конкретном соединении в варианте осуществления.
[179] В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) характеризуется структурой, выбранной из таблицы A.
[180]
[181] В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) выбрано из соединений, полученных в вариантах осуществления настоящей заявки. Например, соединение выбрано из соединений с Z1 по Z85, Z93, Z94, Z96, Z97, Z98 и Z102.
[182] Во втором аспекте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, где фармацевтическая композиция содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или пролекарство на его основе, описанные в первом аспекте настоящего изобретения; и фармацевтически приемлемый носитель.
[183] В третьем аспекте настоящее изобретение предусматривает применение соединения или его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или пролекарство на его основе, описанные в первом аспекте настоящего изобретения или фармацевтическую композицию, описанную во втором аспекте настоящего изобретения, в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения заболеваний.
[184] В одном варианте осуществления настоящего изобретения заболевания выбраны из группы инсульта, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, псориаза, ревматоидного артрита, NASH и сердечной недостаточности.
[185] В четвертом аспекте настоящее изобретение предусматривает применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомера, сольвата или пролекарства на его основе, описанные в первом аспекте настоящего изобретения, или фармацевтической композиции, описанной во втором аспекте настоящего изобретения, в изготовлении селективного ингибитора RIPK1, где селективный ингибитор RIPK1 применяют для лечения связанных с RIPK1 заболеваний или состояний.
[186] В одном варианте осуществления настоящего изобретения связанные с RIPK1 заболевания или состояния включают без ограничения воспалительные заболевания, такие как болезнь Крона и язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, астму, реакцию «трансплантат против хозяина» и хроническую обструктивную болезнь легкого; аутоиммунное заболевание, такое как болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и псориаз; деструктивное заболевание костей, такое как болезнь резорбции костей, остеоартрит, остеопороз и заболевание костей, связанное с множественной миеломой; пролиферативное заболевание, такое как острый миелоидный лейкоз и хронический миелоцитарный лейкоз; нарушение ангиогенеза, такое как нарушение ангиогенеза, включая солидную опухоль, неоангиогенез глаза и гемангиому младенцев; инфекционное заболевание, такое как септицемия, септический шок и шигеллез; нейродегенеративное заболевание, такое как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, церебральная ишемия или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением; опухолевые и вирусные заболевания, такие как метастатическая меланома, саркома Капоши, множественная миелома, HIV-инфекция и CMV-ретинит, СПИД.
[187] В одном варианте осуществления настоящего изобретения связанные с RIPK1 заболевания или состояния включают без ограничения панкреатит (острый или хронический), астму, аллергию, респираторный дистресс синдром взрослых, хроническую обструктивную болезнь легкого, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, диабет, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, атопический дерматит, хронический активный гепатит, тяжелую миастению, боковой амиотрофический склероз, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, реакцию «трансплантат против хозяина», воспаление, вызванное эндотоксином, туберкулез, атеросклероз, дегенерацию мышц, кахексию, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагру, травматический артрит, краснушный артрит, острый синовит, заболевание, связанное с β-клетками поджелудочной железы; заболевание, характеризующееся инфильтрацией большого количества нейтрофилов; ревматоидный спондилит, подагрический артрит и другие артритические состояния, церебральную малярию, хроническое воспаление легкого, силикоз, саркому легкого, заболевание, связанное с резорбцией кости, отторжение аллотрансплантата, лихорадку и миалгию, вызванные инфекцией, кахексию, вторичную по отношению к инфекции, лютеоинизацию, образование рубцовой ткани, язвенный колит, лихорадку, грипп, остеопороз, остеоартрит, острый миелоидный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, метастатическую меланому, саркому Капоши, множественную миелому, септицемию, септический шок и шигеллез; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, нейродегенеративное заболевание, вызванное ишемией головного мозга или травматическим повреждением; нарушение, связанное с ангиогенезом, включая солидную опухоль, неоангиогенез глаза и гемангиому младенцев; вирусное заболевание, включая острую инфекцию гепатита (включая гепатит А, гепатит В и гепатит С), HIV-инфекцию и CMV-ретинит, СПИД, ARC или злокачественную опухоль и герпес; инсульт, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, ишемию органов, пролиферацию сосудов, реперфузионное повреждение сердца и почек, тромбоз, гипертрофию сердца, индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов, эндотоксемию и/или синдром токсического шока, состояния, связанные с простагландин-эндопероксидазой-синтазой-2, и вульгарную пузырчатку.
[188] В одном варианте осуществления настоящего изобретения связанные с RIPK1 заболевания или состояния выбраны из инсульта, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона и язвенного колита, отторжения аллотрансплантата, ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита и вульгарной пузырчатки. В качестве альтернативы состояния предпочтительно выбраны из ишемии, включая реперфузионное повреждение при церебральной ишемии, вызванное инсультом, и реперфузионное повреждение при ишемии миокарда, вызванное инфарктом миокарда.
[189] Следует понимать, что в пределах объема настоящего изобретения каждую из вышеуказанных технических характеристик настоящего изобретения и каждую из конкретно описанных технических характеристик в данном документе далее (например, примеры) можно объединять друг с другом для создания нового или предпочтительного технического решения. Из-за ограничений по объему он не будет повторяться в данном документе.
[190] Определения
[191] Применяемый в данном документе термин «гетероатом» выбран из азота, кислорода или серы, где азот может быть необязательно замещенным, и сера также может быть необязательно замещенной, например окисленной, т. е. с образованием S(O)t3 (где t3 представляет собой целое число от 0 до 2).
[192] В данном документе, если группа, такая как алкильная группа, находится в середине структурной формулы, группа обозначает алкиленовую группу; например, алкил для алкилена и т. д.
[193] Применяемый в данном документе термин «алкил» обозначает цепь (прямую или разветвленную) насыщенной алифатической углеводородной группы. Термин «алкил» может обозначать прямой или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 20 атомов углерода (C1-20алкил), предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода (C1-12алкил), и неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил, его различные разветвленные изомеры и т. д. Более предпочтительно термин «алкил» обозначает низший алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (C1-6алкил), и его неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т. д. Более предпочтительно термин «алкил» обозначает низший алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода (C1-3алкил), и его неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил и т. д. Алкил может быть замещенным или незамещенным; и если алкил замещен, заместители предпочтительно представляют собой одну или более групп, описанных в настоящей заявке.
[194] Применяемый в данном документе термин «циклоалкил» и «циклоалкильное кольцо» может использоваться взаимозаменяемо и относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической циклической углеводородной группе. Термин «циклоалкил» может обозначать циклоалкил, содержащий от 3 до 20 атомов углерода (C3-20циклоалкил), предпочтительно циклоалкил, содержащий от 3 до 12 атомов углерода (C3-12циклоалкил), более предпочтительно циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода (C3-10циклоалкил) и более предпочтительно циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-6циклоалкил). Атомы углерода в кольце циклоалкила могут необязательно быть замещены 1, 2 или 3 оксогруппами с образованием структуры в виде циклического кетона.
[195] Если циклоалкил представляет собой моноциклический циклоалкил, предпочтительным является моноциклический циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода в кольце (т. е. 3-8-членный или C3-8циклоалкил); термины «C3-8моноциклический циклоалкил» и «C3-8циклоалкил» могут использоваться взаимозаменяемо в данном документе; более предпочтительным является моноциклический циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода в кольце (т. е. 3-6-членный или C3-6циклоалкил); неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила (или C3-6циклоалкила) включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил, циклобутанон, циклобутан-1,2-дион, циклопентанoн, циклопентан-1,3-дион, циклогексанoн, циклогексан-1,3-дион и т. д.
[196] Как правило, циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-6циклоалкил), обозначает моноциклический циклоалкил (C3-6моноциклический циклоалкил). Применяемые в данном документе термины «3-6-членный моноциклический», «3-6-членный моноциклический циклоалкил», «C3-6моноциклический циклоалкил» и «C3-6циклоалкил» могут использоваться взаимозаменяемо и обозначают насыщенное или частично ненасыщенное полностью углеродное моноциклическое кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов в кольце. Атомы углерода в кольце моноциклического кольца могут необязательно быть замещены 1, 2 или 3 оксогруппами с образованием структуры в виде циклического кетона. Примеры 3-6-членного моноциклического кольца включают (без ограничения) циклопропильное кольцо, циклобутильное кольцо, циклопентильное кольцо, циклопентенильное кольцо, циклогексильное кольцо, циклогексенильное кольцо, циклогексадиенильное кольцо, циклобутаноновое, циклобутан-1,2-дионовое, циклопентанoновое, циклопентан-1,3-дионовое, циклогексанoновое, циклогексан-1,3-дионовое и т. д.
[197] Применительно к полициклическому циклоалкилу полициклический циклоалкил включает спироциклоалкил, конденсированный циклоалкил и мостиковый циклоалкил.
[198] Применяемый в данном документе термин «спироциклоалкил» обозначает насыщенную или частично ненасыщенную полициклическую циклическую углеводородную группу, в которой кольца в системе имеют один общий атом углерода (называемый спиро-атомом). Термин «насыщенный спироциклоалкил» обозначает спироциклоалкил, не содержащий ненасыщенных связей. Термин «частично ненасыщенный спироциклоалкил» обозначает спироциклоалкил, который может содержать одну или более двойных связей в каждом моноциклическом кольце, но ни одно из колец не содержит полностью сопряженную π-электронную систему. Термин «спироциклоалкил» может обозначать спироциклоалкил, содержащий от 5 до 20 атомов углерода в кольце (т. е. 5-20-членный или C5-20спироциклоалкил), в котором 3-8-членные (т. е. содержащий от 3 до 8 атомов углерода в кольце или C3-8) моноциклические кольца имеют один общий атом углерода (называемый спиро-атомом). Предпочтительным является 6-14-членный спироциклоалкил и более предпочтительным является 7-11-членный спироциклоалкил. В соответствии с количеством общих спиро-атомов у колец спироциклоалкил можно разделить на моноспироциклоалкил, биспироциклоалкил или полиспироциклоалкил; предпочтительными являются моноспироциклоалкил и биспироциклоалкил и более предпочтительными являются 7-членный (4-членный моноциклический/4-членный моноциклический), 8-членный (4-членный моноциклический/5-членный моноциклический), 9-членный (4-членный моноциклический/6-членный моноциклический, 5-членный моноциклический/5-членный моноциклический), 10-членный (5-членный моноциклический/6-членный моноциклический) или 11-членный (6-членный моноциклический/6-членный моноциклический). Неограничивающие примеры спироциклоалкила (или 7-11- членного спироциклоалкила) включают:
[199] Применяемый в данном документе термин «конденсированный циклоалкил» обозначает насыщенную или частично ненасыщенную полициклическую циклическую углеводородную группу, где каждое кольцо в системе имеет общую смежную пару атомов углерода с другим кольцом в системе. Термин «насыщенный конденсированный циклоалкил» обозначает конденсированный циклоалкил, не содержащий ненасыщенных связей. Термин «частично ненасыщенный конденсированный циклоалкил» обозначает конденсированный циклоалкил, в котором одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не содержит полностью сопряженную π-электронную систему. Термин «конденсированный циклоалкил» может обозначать конденсированный циклоалкил, содержащий от 5 до 20 атомов углерода в кольце (т. е. 5-20-членный или C5-20). Предпочтительным является 6-14-членный конденсированный циклоалкил и более предпочтительным является 6-10-членный конденсированный циклоалкил. В соответствии с количеством составляющих колец вышеуказанное соединение можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный циклоалкил, предпочтительно бициклический или трициклический и более предпочтительно 8-членный (5-членное моноциклическое кольцо, конденсированное с 5-членным моноциклическим кольцом), 9-членный (5-членное моноциклическое кольцо конденсированное с 6- членным моноциклическим кольцом) или 10-членный (6-членное моноциклическое кольцо конденсированное с 6-членным моноциклическим кольцом) бициклический конденсированный циклоалкил. Неограничивающие примеры конденсированного циклоалкила (или 6-10-членного конденсированного циклоалкила) включают:
[200] Применяемый в данном документе термин «мостиковый циклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной полициклической циклической углеводородной группе, где любые два кольца в системе имеют два общих атома углерода, которые не являются непосредственно связанными. Термин «насыщенный мостиковый циклоалкил» обозначает мостиковый циклоалкил, не содержащий ненасыщенных связей. Термин «частично ненасыщенный мостиковый циклоалкил» обозначает мостиковый циклоалкил, содержащий одну или более двойных связей, но ни одно из колец не содержит полностью сопряженную π-электронную систему. Термин «мостиковый циклоалкил» может обозначать мостиковый циклоалкил, содержащий от 5 до 20 атомов углерода в кольце (т. е. 5-20-членный или C5-20). Предпочтительным является 6-14-членный мостиковый циклоалкил и более предпочтительным является 7-10-членный мостиковый циклоалкил. В соответствии с количеством составляющих колец вышеуказанное соединение можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый циклоалкил, предпочтительно бициклический, трициклический или тетрациклический и более предпочтительно бициклический или трициклический. Неограничивающие примеры мостикового циклоалкила включают:
[201] Циклоалкильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или гетероциклоалкильным кольцом, где кольцо,присоединенное к исходной структуре, представляет собой циклоалкильное кольцо, и его неограничивающие примеры включают инданил, тетралил, бензoциклогептил и т. д. Циклоалкил может быть необязательно замещенным или незамещенным; и в случае, если циклоалкил замещен, заместители предпочтительно представляют собой одну или более групп, описанных в настоящей заявке.
[202] Применяемый в данном документе термин «C2-8алкенил» обозначает алкил, определенный выше, состоящий из 2-8 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, предпочтительно C2-6алкенил, состоящий из 2-6 атомов углерода и содержащий 1-2 углерод- углеродные двойные связи, и более предпочтительно C2-4алкенил, состоящий из 2-4 атомов углерода и содержащий 1-2 двойные углерод-углеродные связи, такой как винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и т. д. Алкенил может быть замещенным или незамещенным; и если алкенил замещен, заместители предпочтительно представляют собой одну или более групп, описанных в настоящей заявке.
[203] Применяемый в данном документе термин «C2-8алкенил» обозначает алкил, определенный выше, состоящий из 2-8 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, предпочтительно C2-6алкенил, состоящий из 2-6 атомов углерода и содержащий 1-2 тройные углерод-углеродные связи, и более предпочтительно C2-4алкенил, состоящий из 2-4 атомов углерода и содержащий 1-2 тройные углерод-углеродные связи, такой как этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и т. д. Алкинил может быть замещенным или незамещенным; и если алкинил замещен, заместители предпочтительно представляют собой одну или более групп, описанных в настоящей заявке.
[204] Применяемый в данном документе термин «гетероциклоалкил» и «гетероциклоалкильное кольцо» может использоваться взаимозаменяемо и обозначает насыщенную или частично ненасыщенную моноциклическую или полициклическую циклическую углеводородную группу, где один или более (предпочтительно 1-4, 1-3 или 1-2) атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)t3 (где t3 представляет собой целое число от 0 до 2), при этом часть кольца -O-O-, -O-S- или -S-S- отсутствует, и остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Термин «гетероциклоалкил» может обозначать гетероциклоалкил, содержащий от 3 до 20 атомов в кольце (т. е. 3-20-членный гетероциклоалкил), предпочтительно 3-12-членный гетероциклоалкил, более предпочтительно 3-10-членный гетероциклоалкил и более предпочтительно 3-6-членный гетероциклоалкил, где один или более (предпочтительно 1-4) атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)t3 (где t3 представляет собой целое число от 0 до 2), при этом часть кольца -O-O-, -O-S- или -S-S- отсутствует, и остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Атомы азота могут быть замещенными или незамещенными (т. е. N или NR, R представляет собой водород или любой из заместителей, уже представленных в данном документе). Атомы углерода в кольце гетероциклоалкила могут быть необязательно замещены 1, 2 или 3 оксогруппами с образованием структуры в виде циклического кетона, циклического лактона или циклолактама.
[205] Как применяется в данном документе, применительно к «3-20-членному гетероциклоалкилу», «3-12-членному гетероциклоалкилу», «3-10-членному гетероциклоалкилу» или «3-6-членному гетероциклоалкилу», если данные гетероциклоалкильные группы представляют собой 3-членные гетероциклоалкильные группы и содержат только один гетероатом в качестве атома кольца, гетероатом не является атомом азота.
[206] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения «гетероциклоалкил» обозначает моноциклический гетероциклоалкил, где моноциклический гетероциклоалкил является насыщенным или частично ненасыщенным, предпочтительно моноциклический гетероциклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов в кольце (т. е. 3-8-членный), из которых 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы, более предпочтительно моноциклический гетероциклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов в кольце (т. е. 3-6-членный), из которых 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы, и наиболее предпочтительно моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 5 или 6 атомов в кольце (т. е. 5- или 6-членный), из которых 1, 2 или 3 представляют собой гетероатомы. Применяемые в данном документе термины «3-6-членный гетероциклоалкил» и «3-6-членный моноциклический гетероциклоалкил» могут использоваться взаимозаменяемо, и термины «5-6-членный гетероциклоалкил» и «5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил» могут использоваться взаимозаменяемо. Если гетероатом представляет собой атом азота, атом азота может быть замещенным или незамещенным (т. е. N или NR, R представляет собой водород или любой из заместителей, уже представленных в данном документе). Если гетероатом представляет собой атом серы, атом серы необязательно может быть окисленным (т. е. S(O)t3, t3 представляет собой целое число от 0 до 2). Атомы углерода в кольце моноциклического гетероциклоалкила могут быть необязательно замещенными 1, 2 или 3 оксогруппами с образованием структуры в виде циклического кетона, циклического лактона или циклолактама. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклоалкила включают азиридин, этиленоксид, азетидин, азетидин-2-он, оксетан, оксетан-2-он, оксазолидин, пирролидин-2-он, пирролидин-2,5-дион, 1,3-диоксолан, дигидрофуран-2(3H)-он, дигидрофуран-2,5-дион, пиперидин-2-он, пиперидин-2,6-дион, тетрагидро-2H-пиран-2-он, имидазолидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тетрагидропиррол, 1,3-диоксолан-2-он, оксазолидин-2-он, имидазолидин-2-он, пиперидин, пиперазин, пиперазин-2-он, морфолин, морфолин-3-он, морфолин-2-он, тиоморфолин-3-она 1,1-диоксид, тиоморфолин, тиоморфолин-1,1-диоксид, тетрагидропиран, 1,2-дигидроазетидин, 1,2-дигидрооксетадиен, 2,5-дигидро-1H-пиррол, 2,5-дигидрофуран, 2,3-дигидрофуран, 2,3-дигидро-1H-пиррол, 3,4-дигидро-2H-пиран, 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 3,6-дигидро-2H-пиран, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 1,3-оксазинан, гексагидропиримидин, 1,4-диоксан, тетрагидропиримидин-2(1H)-он, 1,4-диоксан-2-он, 5,6-дигидро-2H-пиран-2-он, 5,6-дигидропиримидин-4(3H)-он, 3,4-дигидропиридин-2(1H)-он, 5,6-дигидропиридин-2(1H)-он, 5,6-дигидропиримидин-4(1H)-он, пиримидин-4(3H)-он, пиримидин-4(1H)-он, 4,5-дигидро-1H-имидазол, 2,3-дигидро-1H-имидазол, 2,3-дигидроксазол, 1,3-диоксолен, 2,3-дигидротиофен, 2,5-дигидротиофен, 3,4-дигидро-2H-1,4-оксазин, 3,4-дигидро-2H-1,4-тиазида 1,1-диоксид, 1,2,3,4-тетрагидропиразин, 1,3-дигидро-2H-пиррол-2-он, 1,5-дигидро-2H-пиррол-2-он, 1H-пиррол-2,5-дион, фуран-2(3H)-он, фуран-2(5H)-он, 1,3-диоксолен-2-он, оксазол-2(3H)-он, 1,3-дигидро-2H-имидазол-2-он, фуран-2,5-дион, 3,6-дигидропиридин-2(1H)-он, пиридин-2,6-(1H, 3H)-дион, 5,6-дигидро-2H-пиран-2-он, 3,6-дигидро-2H-пиран-2-он, 3,4-дигидро-2H-1,3-оксазин, 3,6-дигидро-2H-1,3-оксазин, 1,2,3,4-тетрагидропиримидин и т. д.
[207] Как правило, 3-6-членный гетероциклоалкил обозначает 3-6-членный моноциклический гетероциклоалкил. Применяемые в данном документе термины «3-6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо» или «3-6-членный моноциклический гетероциклоалкил» могут использоваться взаимозаменяемо и обозначают 3-6-членное, предпочтительно 4-6-членное и более предпочтительно 5-6-членное насыщенное или частично ненасыщенное моноциклическое кольцо, в котором 1, 2 или 3 атома углерода замещены с помощью гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или S(O)t5 (где t5 представляет собой целое число от 0 до 2), при этом часть кольца -O-O-, -O-S- или -S-S- отсутствует, и остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода. Атомы углерода в кольце моноциклического гетероциклического кольца могут быть необязательно замещены 1, 2 или 3 оксогруппами с образованием структуры в виде циклического кетона, циклического лактона или циклолактама. Примеры 3-6-членного моноциклического гетероциклического кольца включают (без ограничения) азиридин, этиленоксид, азетидин, оксетан, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, тетрагидропиррол, пиперидин, пирролин, оксазолидин, пиперазин, диоксолан, диоксан, морфолин, тиоморфолин, тиоморфолин-1,1-диоксид, тетрагидропиран, 1,2-дигидроазетидин, 1,2-дигидрооксетадиен, 2,5-дигидро-1H-пиррол, 2,5-дигидрофуран, 2,3-дигидрофуран, 2,3-дигидро-1H-пиррол, 3,4-дигидро-2H-пиран, 1,2,3,4-тетрагидропиридин, 3,6-дигидро-2H-пиран, 1,2,3,6-тетрагидропиридин и т. д.
[208] В одном варианте осуществления настоящего изобретения моноциклический гетероциклоалкил обозначает 3-6-членный моноциклический гетероциклоалкил или 4-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, и неограничивающие примеры 3-6-членного моноциклического гетероциклоалкила или 4-6-членного моноциклического гетероциклоалкила включают: 
[209] Два вышеуказанных атома в кольце, присоединенные к моноциклическому гетероциклоалкилу, включая C-C и N-C, могут необязательно быть конденсированы с циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом, определенными в настоящем изобретении, такими как моноциклическое циклоалкильное кольцо, моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, моноарильное кольцо и 5- или -6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, с образованием конденсированного полициклического кольца, и при этом два атома в кольце, присоединенные к моноциклическому гетероциклоалкилу, которые вместе с другими кольцами образуют конденсированные кольца, предпочтительно представляют собой C-C.
[210] Применяемый в данном документе термин «азотосодержащий 3-6-членный гетероциклоалкил» означает, что один из атомов в кольце в 3-6-членном гетероциклоалкиле обязательно представляет собой атом азота, а все остальные атомы в кольце представляют собой атомы углерода или каждый из 0, 1 или 2 атомов из остальных атомов в кольце независимо представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. Предпочтительно «азотосодержащий 3-6-членный гетероциклоалкил» присоединен к остальной части молекулы посредством атома азота, который обязательно должен содержаться в молекуле.
[211] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения «гетероциклоалкил» обозначает полициклический гетероциклоалкил, включая спирогетероциклоалкил, конденсированный гетероциклоалкил и мостиковый гетероциклоалкил.
[212] Применяемый в данном документе термин «спирогетероциклоалкил» обозначает насыщенный или частично ненасыщенный полициклический гетероциклоалкил, где один атом (называемый спиро-атомом) является общим у моноциклического кольца в системе, и при этом один или более (например, от 1 до 4, или от 1 до 3, или от 1 до 2) атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)t4 (где t4 представляет собой целое число от 0 до 2), и остальные атомы в кольце представляют собой углерод. Термин «насыщенный спирогетероциклоалкил» обозначает спирогетероциклоалкильную систему, не содержащую ненасыщенные связи. Термин «частично ненасыщенный спирогетероциклоалкил» означает, что одно или более колец в спирогетероциклоалкильной системе могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не содержит полностью сопряженную π-электронную систему. Термин «спирогетероциклоалкил» может обозначать спирогетероциклоалкил, содержащий 5-20 атомов в кольце (т. е. 5-20- членный), где один атом (называемый спиро-атомом) является общим у 3-8-членных моноциклических колец (т. е. содержащий от 3 до 8 атомов в кольце), и спирогетероциклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный спирогетероциклоалкил и более предпочтительно 7-11-членный спирогетероциклоалкил; и один или более атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)t4 (где t4 представляет собой целое число от 0 до 2), и остальные атомы в кольце представляют собой углерод. Если гетероатом представляет собой атом азота, атом азота может быть замещенным или незамещенным (т. е. N или NR, R представляет собой водород или любой из заместителей, уже представленных в данном документе). Каждое моноциклическое кольцо может содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не содержит полностью сопряженную π-электронную систему. В соответствии с количеством общих спиро-атомов у колец спирогетероциклоалкил подразделяют на моноспирогетероциклоалкил, биспирогетероциклоалкил или полиспирогетероциклоалкил, предпочтительно моноспирогетероциклоалкил и биспирогетероциклоалкил. Более предпочтительно 7-членный (4-членное моноциклическое кольцо/4-членное моноциклическое кольцо), 8-членный (4-членное моноциклическое кольцо/5-членное моноциклическое кольцо), 9-членный (4-членное моноциклическое кольцо/6-членное моноциклическое кольцо, 5-членное моноциклическое кольцо/5-членное моноциклическое кольцо), 10-членный (5-членное моноциклическое кольцо/6-членное моноциклическое кольцо) или 11-членный (6-членное моноциклическое кольцо/6-членное моноциклическое кольцо) моноспирогетероциклоалкил. Неограничивающие примеры спирогетероциклоалкила включают:
[213] Применяемый в данном документе термин «конденсированный гетероциклоалкил» обозначает насыщенный или частично ненасыщенный полициклический гетероциклоалкил, где каждое кольцо в системе имеет общую смежную пару атомов с другими кольцами в системе, и один или более (например, от 1 до 4, или от 1 до 3, или от 1 до 2) атомов в кольце в системе представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)t4 (где t4 представляет собой целое число от 0 до 2), и остальные атомы в кольце представляют собой углерод. Термин «насыщенный конденсированный гетероциклоалкил» обозначает конденсированную гетероциклоалкильную систему, не содержащую ненасыщенные связи. Термин «частично ненасыщенный конденсированный гетероциклоалкил» означает, что одно или более колец в конденсированной гетероциклоалкильной системе могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не содержит полностью сопряженную π-электронную систему. Термин «конденсированный гетероциклоалкил» может обозначать конденсированный гетероциклоалкил, содержащий от 5 до 20 атомов в кольце (т. е. 5-20-членный), предпочтительно 6-14-членный конденсированный гетероциклоалкил, более предпочтительно 6-10-членный конденсированный гетероциклоалкил и более предпочтительно 8-10-членный конденсированный гетероциклоалкил; и один или более атомов в кольце в системе представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)t4 (где t4 представляет собой целое число от 0 до 2), и остальные атомы в кольце представляют собой углерод. Если гетероатом представляет собой атом азота, атом азота может быть замещенным или незамещенным (т. е. N или NR, R представляет собой водород или любой из заместителей, уже представленных в данном документе). В соответствии с количеством составляющих колец вышеуказанное соединение можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный гетероциклоалкил, предпочтительно бициклический или трициклический и более предпочтительно 8-членный (5-членное моноциклическое кольцо, конденсированное с 5-членным моноциклическим кольцом), 9-членный (5-членное моноциклическое кольцо, конденсированное с 6-членным моноциклическим кольцом) или 10-членный (6-членное моноциклическое кольцо, конденсированное с 6-членным моноциклическим кольцом) бициклический конденсированный гетероциклоалкил. Неограничивающие примеры конденсированного гетероциклоалкила включают:
[214] Применяемый в данном документе термин «мостиковый гетероциклоалкил» обозначает насыщенный или частично ненасыщенный полициклический гетероциклоалкил, где любые два кольца в системе содержат общие два атома, которые не являются непосредственно соединенными, и один или более (например от 1 до 4, или от 1 до 3, или от 1 до 2) из атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)t3 (где t3 представляет собой целое число от 0 до 2), и остальные атомы в кольце представляют собой углерод. Термин «насыщенный мостиковый гетероциклоалкил» обозначает мостиковую гетероциклоалкильную систему, не содержащую ненасыщенные связи. Термин «частично ненасыщенный мостиковый гетероциклоалкил» означает, что одно или более колец в мостиковой гетероциклоалкильной системе может содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не содержит полностью сопряженную π-электронную систему. Термин «мостиковый гетероциклоалкил» может обозначать мостиковый гетероциклоалкил, содержащий от 5 до 20 атомов в кольце (т. е. 5-20-членный), предпочтительно 6-14-членный мостиковый гетероциклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный мостиковый гетероциклоалкил; и один или более (например, от 1 до 4 или от 1 до 3, или от 1 до 2) атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)t3 (где t3 представляет собой целое число от 0 до 2), и остальные атомы в кольце представляют собой углерод. В соответствии с количеством составляющих колец вышеуказанное соединение можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый гетероциклоалкил, предпочтительно бициклический, трициклический или тетрациклический и более предпочтительно бициклический или трициклический. Неограничивающие примеры мостикового гетероциклоалкила включают:
[215] В настоящем изобретении вышеуказанные различные гетероциклоалкильные группы могут необязательно являться замещенными или незамещенными; в случае, если замещены, заместители предпочтительно представляют собой одну или более групп, описанных в настоящей заявке.
[216] Как применяется в данном документе, в «спирогетероциклоалкиле», «мостиковом гетероциклоалкиле» или «конденсированном гетероциклоалкиле», если кольцо, содержащее гетероатом представляет собой 3-членное кольцо и содержит только один гетероатом в качестве атома кольца, то гетероатом не является атомом азота.
[217] Применяемые в данном документе термины «арил», «арильное кольцо» и «ароматическое кольцо» применяют взаимозаменяемо и обозначают полностью ненасыщенные алифатические углеводородные группы. Вышеуказанное соединение может представлять собой группу из полностью углеродного моноциклического кольца, содержащего от 6 до 14 атомов в кольце (т. е. 6-14-членный или C6-14), полностью углеродного полициклического кольца (кольца связаны ковалентными связями, не путем конденсации) или полностью углеродного конденсированного полициклического кольца (то есть кольцо, которое имеет общие соседние пары атомов углерода), где по меньшей мере одно кольцо в кольцевой системе является ароматическим, то есть оно содержит сопряженную π-электронную систему. Предпочтительно арил содержит от 6 до 10 атомов углерода в кольце (т. е. 6-10-членный или C6-10). Каждое кольцо в кольцевой системе содержит 5 или 6 атомов в кольце.
[218] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения «арил» обозначает моноарильное или полиарильное кольцо, неограничивающие примеры которого включают фенил, бифенил и т. д.
[219] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения «арил» обозначает ароматическое конденсированное полициклическое кольцо, которое представляет собой полициклическую группу, в которой моноарильное кольцо конденсировано с одним или более моноарильными кольцами, неограничивающие примеры которых включают нафтил, антраценил и т. д.
[220] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения арильное кольцо, описанное в данном документе (например, моноарильное кольцо, предпочтительно фенил), может быть конденсировано с одним или более неароматическими кольцами с образованием полициклической группы, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой ароматическое кольцо или неароматическое кольцо и неароматическое кольцо включает без ограничения 3-6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, предпочтительно 5- или -6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо (атомы углерода в кольце моноциклического гетероциклоалкильного кольца могут быть замещенными 1-2 оксогруппами с образованием структуры в виде циклолактама или циклического лактона); 3-6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, предпочтительно 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо (атомы углерода в кольце моноциклического циклоалкильного кольца могут быть замещены 1 или 2 оксогруппами с образованием структуры в виде циклического кетона) и т. д. Полициклическая группа, в которой вышеуказанное моноарильное кольцо конденсировано с одним или более неароматическими кольцами, может быть присоединена к другим группам или исходной структуре посредством атома азота или атома углерода, и при этом кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой моноарильное кольцо или неароматическое кольцо.
[221] Как применяется в данном документе, фенил конденсирован с 5- или -6-членным моноциклическим гетероциклоалкильным кольцом с образованием 9- или 10-членного бициклического кольца, что означает, что две смежные группы заместителей в фениле, взятые вместе с соединенными с ними атомами в кольце, образуют конденсированное 5- или -6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, где 5- или -6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо является таким, как определено в данном документе, и образованное 9- или 10-членное бициклическое кольцо может также называться 9- или 10-членным фенилгетероциклоалкильным кольцом.
[222] Как применяется в данном документе, фенил конденсирован с 5- или -6-членным моноциклическим циклоалкильным кольцом с образованием 9- или 10- членного бициклического кольца, что означает, что две смежные группы заместителей в фениле, взятые вместе с соединенным с ними атомом в кольце, образуют конденсированное 5- или -6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, где 5- или -6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо является таким, как определено в данном документе, и образованное 9- или 10-членное бициклическое кольцо может также называться 9- или 10-членным фенилциклоалкильным кольцом.
[223] В настоящем изобретении вышеуказанные различные арильные группы могут являться замещенными или незамещенными; в случае, если они замещены, заместители предпочтительно представляют собой одну или более групп, описанных в настоящей заявке.
[224] Применяемые данном документе термины «гетероарил», «гетероарильное кольцо» и «гетероароматический кольцо» применяют взаимозаменяемо и обозначают полностью ненасыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую гетероатомы. Вышеуказанное соединение может представлять собой группу моноциклических или конденсированных полициклических колец (то есть кольцо, которое имеет общие смежные пары атомов углерода или гетероатомов), которые могут содержать от 5 до 14 атомов в кольце (т. е. 5-14-членный), предпочтительно от 5 до 10 атомов в кольце (т. е. 5-10-членный), более предпочтительно 5, 6, 8, 9 или 10 атомов в кольце, из которых от 1 до 4 гетероатомов содержатся в нем в качестве атомов в кольце, и при этом гетероатомы выбраны из кислорода, серы и азота. Атомы азота и серы могут необязательно быть окисленными, и атомы азота могут необязательно быть кватернизированными. Гетероарил предпочтительно содержит 6, 10 или 14 общих π-электронов в кольцевой системе. По меньшей мере одно кольцо в кольцевой системе является ароматическим.
[225] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения «гетероарил» обозначает моноциклическое гетероарильное кольцо (предпочтительно 5- или -6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо), неограничивающие примеры которого включают тиофен, N-алкилпирролидон, фуран, тиазол, изотиазол, имидазол, оксазол, пиррол, пиразол, триазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,2,5-триазол, 1,3,4-триазол, тетразола, изоксазол, оксадиазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,4-оксадиазол, 1,2,5-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, тиадиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин и т. д.
[226] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения «гетероарил» обозначает конденсированное полигетероарильное кольцо (предпочтительно 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо). Конденсированное полигетероарильное кольцо включает как полициклическую группу (предпочтительно 9- или 10-членное бициклическое гетероарильное кольцо), в котором моноарильное кольцо (предпочтительно фенил) конденсирован с моноциклическим гетероарильным кольцом (предпочтительно 5- или -6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом), так и полициклическую группу (предпочтительно 8-10-членное бициклическое гетероарильное кольцо), в котором моноциклический гетероарил (предпочтительно 5 или 6-членный моноциклический гетероарил) конденсирован с моноциклическим гетероарилом (предпочтительно 5- или -6- членный моноциклический гетероарил).
[227] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения неограничивающие примеры моноциклического гетероарильного кольца (предпочтительно 5- или -6-членного моноциклического гетероарильного кольца), образующего конденсированное полициклическое кольцо, включают:
[228] Вышеуказанные любые два атома в кольце, присоединенные к моноциклическому гетероарильному кольцу, включая C-C, N-C и N-N, могут быть конденсированы с циклоалкилом, гетероциклоалкилом, арилом или гетероарилом, определенными в настоящем изобретении, такими как моноциклическое циклоалкильное кольцо, моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, моноарильное кольцо и 5 или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, с образованием конденсированного полициклического кольца. Два смежных атома в кольце моноциклического гетероарильного кольца, которые образуют конденсированное кольцо с другими кольцами, представляют собой предпочтительно C-C, и при этом моноциклическое гетероарильное кольцо включает следующие формы без ограничения: 
[229] Неограничивающие примеры конденсированного полигетероарильного кольца включают: бензо[d]изоксазол, 1H-индол, изоиндол, 1H-бензо[d]имидазол, бензо[d]изотиазол, 1H-бензо[d][1,2,3]триазол, бензо[d]оксазол, бензо[d]тиазол, индазол, бензофуран, бензо[b]тиофен, хинолин, изохинолин, хиназолин, хиноксалин, циннолин, пиридо[3,2-d]пиримидин, пиридо[2,3-d]пиримидин, пиридо[3,4-d]пиримидин, пиридо[4,3-d]пиримидин, 1,8-нафтиридин, 1,7- нафтиридин, 1,6-нафтиридин, 1,5-нафтиридин, пиразолo[1,5-a]пиримидин, имидазоло[1,2-b]пиридазин и т. д.
[230] Вышеуказанный моноциклический гетероарил или полициклическая группа, в которой моноарильное кольцо конденсировано с моноциклическим гетероарильным кольцом, или полициклическая группа, в которой моноциклический гетероарил конденсировано с моноциклическим гетероарилом, могут быть присоединены к другим группам или исходной структуре посредством атома азота или атома углерода. В случае полициклической группы кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероарильное кольцо, арильное кольцо, моноциклическое циклоалкильное кольцо или моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, неограничивающие примеры которых включают:
[231] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения гетероарильное кольцо, описанное в настоящем изобретении (например, моноциклическое гетероарильное кольцо, предпочтительно 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо), может быть конденсировано с одним или более неароматическими кольцами с образованием полициклической группы, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероарильное кольцо или неароматическое кольцо, и при этом неароматическое кольцо включает без ограничения 3-6-членное (предпочтительно 5- или 6-членное) моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо (атомы углерода в моноциклическом гетероциклоалкильном кольце могут быть замещены 1 или 2 оксогруппами с образованием структуры в виде циклолактама или циклического лактона); 3-6-членное (предпочтительно 5- или 6-членное) моноциклическое циклоалкильное кольцо (атомы углерода в кольце моноциклического циклоалкильного кольца могут быть замещенными 1 или 2 оксогруппами с образованием структуры в виде циклического кетона) и т. д.
[232] Полициклическая группа, в которой вышеуказанное моноциклическое гетероарильное кольцо конденсировано с одним или более неароматическими кольцами, может быть присоединена к другим группам или исходной структуре посредством атома азота или атома углерода, и при этом кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероарильное кольцо или неароматическое кольцо.
[233] Как применяется в данном документе, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил конденсирован с 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклоалкильным кольцом с образованием 8-10-членного бигетероциклического кольца, что означает, что две смежные группы заместителей в 5- или 6-членном моноциклическом гетероариле вместе с атомами в кольце, соединенными с ними, образуют конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, и при этом 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо является таким, как определено в данном документе, и образованное 8-10-членное бигетероциклическое кольцо может также называться 8-10-членным гетероарильным гетероциклоалкильным кольцом.
[234] Как применяется в данном документе, 5- или 6-членный моноциклический гетероарил конденсирован с 5- или 6-членным моноциклическим циклоалкильным кольцом с образованием 8-10-членного бигетероциклического кольца, что означает, что две смежные группы заместителей в 5- или 6-членном моноциклическом гетероариле вместе с атомами в кольце, соединенными с ними, образуют конденсированное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, и при этом 5- или 6-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо является таким, как определено в данном документе, и образованное 8-10-членное бигетероциклическое кольцо может также называться 8-10-членным гетероарильным циклоалкильным кольцом.
[235] Их неограничивающие примеры включают: 
[236] В настоящем изобретении вышеуказанные различные гетероарильные группы могут являться замещенными или незамещенными; если они замещены, заместители представляют собой предпочтительно одну или более групп, описанных в настоящей заявке.
[237] Применяемый в данном документе термин «C1-10алкокси» обозначает -O-(C1-10алкил), где определение алкила является таким, как описано выше. C1-6алкокси является предпочтительным, и C1-3алкокси является более предпочтительным. Неограничивающие примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, изобутокси, пентокси и т. д. Алкокси может необязательно быть замещенным или незамещенным; и если алкокси замещен, заместители представляют собой предпочтительно одну или более групп, описанных в настоящей заявке.
[238] Применяемый в данном документе термин «дейтерированный» обозначает замещение одного или более (как например 1, 2, 3, 4 или 5), или всех атомов водорода в группе атомами дейтерия.
[239] Например, «дейтерированный C1-10алкил» означает, что один или более (как например 1, 2, 3, 4 или 5) или все атомы водорода в алкиле замещены атомами дейтерия, где определение алкила является таким, как описано выше. Дейтерированный C1-6алкил является предпочтительным, и дейтерированный C1-3алкил является более предпочтительным. Например, дейтерированный метил может представлять собой монодейтерированный метил, дидейтерированный метил или пердейтерированный метил.
[240] Применяемый в данном документе термин «галоген» обозначает замещение одного или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) атомов водорода в группе галогеном.
[241] Например, «галоген-C1-10алкил» означает, что алкил замещен одним или более (как например 1, 2, 3, 4 или 5) атомами галогена, где определение алкила является таким, как описано выше. Галоген-C1-6алкил является предпочтительным, и галоген-C1-3 алкил является более предпочтительным. Примеры галоген-C1-8алкила включают (без ограничения) монохлорметил, дихлорметил, трихлорметил, монохлорэтил, 1,2-дихлорэтил, трихлорэтил, монобромэтил, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монофторэтил, дифторэтил, трифторэтил и т. д.
[242] В еще одном примере «галоген-C1-10алкокси» означает, что алкокси замещен с помощью одного или более (как например 1, 2, 3, 4 или 5) атомов галогена, где определение алкокси является таким, как описано выше. Галоген-C1-6алкокси является предпочтительным, и галоген-C1-3алкокси является более предпочтительным. Примеры включают (без ограничения) трифторметокси, трифторэтокси, монофторметокси, монофторэтокси, дифторметокси, дифторэтокси и т. д.
[243] В еще одном примере «галоген-C3-8циклоалкил» означает, что циклоалкил замещен с помощью одного или более (как например 1, 2, 3, 4 или 5) атомов галогена, где определение циклоалкила является таким, как описано выше. Галоген-C3-6циклоалкил является предпочтительным. Примеры включают (без ограничения) трифторциклопропил, монофторциклопропил, монофторциклогексил, дифторциклопропил, дифторциклогексил и т. д.
[244] Применяемый в данном документе термин «гидроксил» обозначает -OH.
[245] Применяемый в данном документе термин «гидроксиметил» обозначает -CH2OH, и «гидроксиэтил» обозначает -CH2CH2OH или -CHOHCH3.
[246] Применяемый в данном документе термин «цианометил» обозначает -CH2CN, «цианоэтил» обозначает -CH2CH2CN или -CHCNCH3.
[247] Применяемый в данном документе термин «галоген» обозначает фтор, хлор, бром или йод.
[248] Применяемый в данном документе термин «амино» означает -NH2.
[249] Применяемый в данном документе термин «циано» означает -CN.
[250] Применяемый в данном документе термин «нитро» означает -NO2.
[251] Применяемый в данном документе термин «бензил» означает -CH2 бензол.
[252] Применяемый в данном документе термин «оксо» означает =O.
[253] Применяемый в данном документе термин «карбоксил» означает -C(O)OH.
[254] Применяемый в данном документе термин «карбоксилатная группа» означает -C(O)O(алкил) или -C(O)O(циклоалкил).
[255] Применяемый в данном документе термин «ацетил» означает -COCH3.
[256] Применяемая в данном документе волнистая линия возле группы, независимо от того, в какой форме она представлена, означает, что это то место, где группа присоединена к остальной части молекулы. В случае, если возле группы нет волнистой линии, это означает, что любая позиция в группа может быть соединена с другими позициями молекулы.
[257] «Необязательный» или «необязательно» означает, что впоследствии описанное событие или обстоятельство может происходить, но не является обязательным, и описание включает ситуации, где события или обстоятельства происходят или не происходят. Например, «гетероциклоалкил, необязательно замещенный алкилом» означает, что алкил может, но не должен присутствовать. Данное описание включает случаи, если гетероциклоалкильная группа замещена алкильной группой и гетероциклоалкильная группа не замещена алкильной группой.
[258] «Замещенный» означает, что один или более атомов водорода в группе, предпочтительно не более 5, более предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода независимо друг от друга замещены соответствующим числом заместителей. Само собой разумеется, что заместители расположены только в их возможных химических положениях, и специалист в данной области техники может определять (на основе эксперимента или теории) возможные или невозможные варианты замещения без особых затруднений. Например, аминогруппа или гидроксильная группа, содержащая свободный атом водорода, может являться нестабильной при объединении с атомом углерода, содержащим ненасыщенную (например, олефиновую) связь.
[259] Если не указано иное, при замещении заместителем группы, описанной в настоящем изобретении, подразумевается, что все те же самые группы, указанные в настоящем изобретении, могут быть заменены заместителем, что означает, что группа может быть замещена в случае, когда присутствует одна группа, а также может быть замещена, если группа и другие группы присутствуют в комбинации. Например, R представляет собой -C1-6алкил, C6-10арил, C3-6моноциклический циклоалкил, -C(O)C1-6алкил, -C1-4алкил-C6-10арил или -S(O)2-C3-6моноциклический циклоалкил, где C1-6алкил, C6-10арил и C3-6моноциклический циклоалкил необязательно замещены, и описание также включает случаи, где C1-6алкил, C6-10арил и C3-6моноциклический циклоалкил-C(O)C1-6алкил, -C1-4алкил-C6-10арил и -S(O)2-C3-6моноциклический циклоалкил необязательно замещены.
[260] Если не указано иное, «...одинаковый или различный, и каждый из них независимо представляет собой...», как описано в настоящем изобретении, означает, что в случае, если в общей формуле содержится более одной идентичной группы заместителей, то группы могут быть одинаковыми или различными и являются независимыми друг от друга. Например, L представляет собой (CRL1RL2)s; когда s равняется 2, то есть L представляет собой (CRL1RL2)-(CRL1RL2), RL1 и RL2 могут быть одинаковыми или различными и являются независимыми друг от друга; например, L может представлять собой C(CH3)(CN)-C(CH2CH3)(OH), C(CH3)(CN)-C(CH3)(OH) или C(CN)(CH2CH3)-C(OH)(CH2CH3).
[261] Если не указано иное, «заместители, независимо выбранные из...», как описано в настоящем изобретении, означает, что если в группе замещено больше одного атома водорода заместителями, типы заместителей могут быть одинаковыми или различными, и выбранные заместители являются независимыми друг от друга.
[262] Как применяется в данном документе, C1-10 может предпочтительно представлять собой C1-6; более предпочтительно C1-4; еще более предпочтительно C1-3. Например, C1-10алкил может представлять собой предпочтительно C1-6алкил; более предпочтительно C1-4алкил; еще более предпочтительно C1-3алкил. Например, C1-10алкокси может представлять собой предпочтительно C1-6алкокси; более предпочтительно C1-4алкокси; еще более предпочтительно C1-3алкокси.
[263] Как применяется в данном документе, C3-20 может предпочтительно представлять собой C3-10; более предпочтительно C3-8; еще более предпочтительно C3-6; наиболее предпочтительно C3-5. Например, C3-20циклоалкил может предпочтительно представлять собой C3-8циклоалкил; более предпочтительно C3-6циклоалкил; еще более предпочтительно C3-6циклоалкил.
[264] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в любой группе 3-20-членный гетероциклоалкил представляет собой 3-6-членный гетероциклоалкил, 6-10-членный конденсированный гетероциклоалкил, 7-11- членный спирогетероциклоалкил или 7-10-членный мостиковый гетероциклоалкил, где 3-6-членный гетероциклоалкил, 6-10-членный конденсированный гетероциклоалкил, 7-11-членный спирогетероциклоалкил и 7-10-членный мостиковый гетероциклоалкил, каждый из которых независимо содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, O и S в качестве атомов в кольце.
[265] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в любой группе C3-6циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
[266] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в любой группе 3-6-членный гетероциклоалкил выбран из азиридина, этиленоксида, азетидина, оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида и тетрагидропирана.
[267] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в любой группе 3-6-членный гетероциклоалкил или 3-6-членный моноциклический гетероциклоалкил выбран из следующих структур: 
[268] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в любой группе 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, N- алкилпирролидона, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина и пиразина.
[269] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в любой группе 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из:
[270] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в любой группе 8-10-членный бициклический гетероарил выбран из бензоксазола, бензизоксазола, бензимидазола, бензотиазола, бензизотиазола, бензотриазола, бензофурана, бензотиофена, индола, индазола, изоиндола, хинолина, изохинолина, хиназолина, хиноксалина, циннолина, пиридопиримидина и нафтиридина.
[271] «Фармацевтический композиция» означает смесь, содержащую одно или более соединений, описанных в данном документе, или их физиологически/фармацевтически приемлемые соли или пролекарства на их основе и другие химические компоненты, а также другие компоненты, такие как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и вспомогательные вещества. Целью фармацевтической композиции является содействие введению в организм, облегчение поглощения активных ингредиентов и последующее проявление биологической активности.
[272] «Фармацевтически приемлемая соль» включает фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты и фармацевтически приемлемые соли присоединения основания.
[273] «Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» обозначает соль, образованную неорганической кислотой или органической кислотой, которая может сохранить биологическую эффективность свободного основания без других побочных эффектов.
[274] «Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания» включают без ограничения соли неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, кальция и магния; и включают без ограничения соли органических оснований, таких как аммония, триэтиламина, лизина и солей аргинина.
[275] «Сольват», указанный в настоящем изобретении, обозначает комплекс, образованный соединением по настоящему изобретению и растворителем. Их получают либо путем осуществления реакции в растворителе, либо путем осаждения или перекристаллизовывали из растворителя. Например, комплекс, образованный на основе соединения с водой, называют «гидратом». Сольват соединения, представленного формулой (I) по настоящему изобретению, входит в объем настоящего изобретения.
[276] Соединение, представленное формулой (I) по настоящему изобретению, может содержать один или более хиральных центров и существовать в различных оптически активных формах. Если соединение содержит хиральный центр, соединение предусматривает энантиомеры. Настоящее изобретение включает эти два изомера и смеси изомеров, такие как рацемические смеси. Энантиомеры можно выделять способами, известными из уровня техники, такими как кристаллизация и хиральная хроматография. Если соединение, представленное формулой (I), содержит более одного хирального центра, могут существовать диастереомеры. Настоящее изобретение включает выделенные оптически чистые конкретные изомеры и смеси диастереомеров. Диастереоизомеры можно выделять способами, известными в данной области, такими как кристаллизация и препаративная хроматография. «Стереоизомеры» в настоящем изобретении включают (без ограничения) энантиомеры, диастереомеры и т. д.
[277] Настоящее изобретение включает пролекарства вышеуказанный соединений. Пролекарства включают известные защитные группы для аминогруппы и защитные группы для карбоксильной группы, которые гидролизуются в физиологических условиях или высвобождаются в результате ферментативных реакций с получением исходного соединения. Конкретные методы приготовления пролекарств могут ссылаться на Saulnier, M.G.; Frennesson, D.B.; Deshpande, M.S.; Hansel, S.B and Vysa, D.M.Bioorg. Med.Chem Lett,1994, 4, 1985-1990; и Greenwald, R.B.; Choe, Y.H.; Conover, C.D.; Shum, K.; Wu, D.; Royzen, M. J. Med. Chem,2000, 43, 475.
[278] Как правило, соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемые соли, или его сольваты, или его стереоизомеры, или пролекарства на его основе можно вводить с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями в подходящей лекарственной форме. Данные лекарственные формы подходят для перорального, ректального, местного, интраорального и других парентеральных введений (например, подкожного, внутримышечного и внутривенного введения и т. д.). Например, лекарственные формы, подходящие для перорального введения, включают капсулы, таблетки, гранулы, сиропы и т. д. Соединения по настоящему изобретению, содержащиеся в этих препаратах, могут быть твердыми порошками или гранулами; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; эмульсии типа «вода в масле» или «масло в воде» и т. д. Вышеуказанные лекарственные формы могут быть получены на основе активного соединения и одного или более носителей или вспомогательных веществ с помощью обычных фармакологических способов. Вышеуказанный носитель должен быть совместим с активным соединением или другими вспомогательными веществами. Для твердых препаратов обычно используемые нетоксичные носители включают без ограничения маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, целлюлозу, глюкозу, сахарозу и т. д. Носители для жидких препаратов включают воду, физиологический раствор, водный раствор декстрозы, этиленгликоль, полиэтиленгликоль и т. д. Активное соединение может образовывать раствор или суспензию с вышеуказанными носителями.
[279] Композиция по настоящему изобретению составлена, определена количественно и подлежит введению способом, который соответствует стандартам медицинской практики. «Терапевтически эффективное количество» соединения, подлежащего введению, определяется такими факторами, как конкретное состояние, подлежащее лечению, индивидуум, подлежащий лечению, причина состояния, цель лекарственного средства и способ введения.
[280] Как применяется в данном документе, «терапевтически эффективное количество» обозначает количество соединения по настоящему изобретению, которое будет обуславливать биологический или медицинский ответ у индивидуума, такой как снижение или ингибирование активности ферментов или белков или улучшение симптомов, облегчение симптомов, замедление или отсрочку прогрессирования заболевания или предупреждение заболевания.
[281] Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата, или его стереоизомера, содержащихся в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, предпочтительно составляет 0,1 мг-5 г/кг (вес тела).
[282] Как применяется в данном документе, «фармацевтически приемлемый носитель» обозначает нетоксичное, инертное, твердое или мягкое вещество или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательный материал или любой тип вспомогательного вещества, который является подходящим для пациента, предпочтительно млекопитающего и более предпочтительно для человека, и является подходящим для доставки активного средства к мишени без прекращения действия средства.
[283] Как применяется в данном документе, «пациент» означает животное, предпочтительно млекопитающее и более предпочтительно человека. Термин «млекопитающее» означает теплокровные позвоночные млекопитающие, включая кошек, собак, кроликов, медведей, лис, волков, обезьян, оленей, крыс, свиней и людей.
[284] Как применяется в данном документе, «лечение» означает уменьшение, замедление прогрессирования, ослабление, предупреждение или поддержание существующего заболевания или состояния (например, рак). Лечение также включает излечение одного или более симптомов заболевания или состояния, предупреждение его развития или облегчение заболевания или состояния до определенной степени.
[285] Соединения по настоящему изобретению можно получать с помощью различных способов синтеза, широко известных специалистам в данной области техники, включая конкретные варианты осуществления представленные ниже, вариантов осуществления, полученных путем комбинирования с другими способами химического синтеза, и эквивалентных альтернативных вариантов осуществления, широко известных специалистам в данной области техники, где предпочтительные варианты осуществления включают без ограничения примеры по настоящему изобретению.
[286] Например, соединение по настоящему изобретению характеризуется структурой, показанной для соединения 7, которое можно получать с помощью следующего способа, включающего получение соединения 3 из соединения 1; получение соединения 5 путем осуществления реакции соединения 4 с реагентом для алкенилирования; получение соединения 6 путем осуществления реакции соединения 5 с NH2-L-R0 и получение соединения 7 путем осуществления реакции соединения 6 с соединением 3.
[287] В каждой формуле каждый из X1, X2 и X3 независимо представляет собой уходящую группу (например, фтор, бром, йод и т. д.), где каждый из A, L и R0 является таким, как определено выше.
[288] Подробное описание предпочтительного варианта осуществления
[289] Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение в комбинации с конкретными вариантами осуществления. Следует понимать, что такие примеры использованы только для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают объем настоящего изобретения. Экспериментальные способы без указанного условия в следующих примерах выполняются при стандартных условиях или при условиях, рекомендуемых производителями. Если не указано иное, проценты и части рассчитывают по весу. Если не указано иное, термины, применяемые в данном документе, имеют такое же значение, которое известно специалистам в данной области техники. Кроме того, в настоящем изобретении могут применять способы и материалы, которые подобны или эквивалентны описанному содержанию.
[290] Как применяется в данном документе, комнатная температура означает приблизительно 20-25°C. Все исходные материалы, реагенты, растворители, применяемые в настоящем изобретении, могут быть приобретены на рынке. Способы получения исходных материалов или реагентов в некоторых примерах не указаны, даже если упомянутый способ получения не указан явно, их можно получить, обратившись к способу получения в других примерах.
[291] Описание сокращений: EtOAc: этилацетат, PE: петролейный эфир, ACN: ацетонитрил, IPA: изопропанол, DEA: диэтиламин, DIPEA: N,N- диизопропилэтиламин, FA; муравьиная кислота, Hex: гексан, EtOH: этанол, HATU: 2-(7-азабензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, DMA: диметилацетиламид, DME: диметиловый эфир, H2O: вода, MeOH: метанол, DCM: дихлорметан, i-PrOH: изопропиловый спирт, Pd2(dba)3: трис(дибензилиденацетон)дипалладий, BINAP: (±)-2,2' бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, THF: тетрагидрофуран, TFA: трифторуксусная кислота; DMF: диметилформамид; NIS: N-йодсукцинимид, PyBOP: бензотриазол-1-ил- окситрипирролидинoфосфония гексафторфосфат; S-phos Pd G2: хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладий(II).
[292] Способ HPLC в щелочных условиях, применяемый в следующих примерах является следующим: модель колонки: xbridge C18 19*150 мм, 5 мкм; система: 10 ммоль/л, водный раствор NH4HCO3; скорость потока: 15 мл/мин.; градиент: 20%-45% ACN- NH4HCO3; температура колонки: комнатная температура.
[293] Пример 1. Получение N-(6-(6-(1-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H пиразол-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида (Z1)
[294] Стадия 1. В защитной атмосфере азота безводный N,N-диметилформамид (30 мл) и карбонат калия (819,80 мг, 5,940 ммоль) добавляли в трехгорлую круглодонную колбу (50 мл), затем добавляли 1-(1-бромэтил)-4-фторбензол (1,0 г, 4,950 ммоль) и 4-нитро-1H-пиразол (0,5594 г, 4,950 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. В смесь добавляли этилацетат (80 мл), смесь дважды последовательно промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (60 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением 1-(1-(4-фторфенил)этил)-4-нитро-1H-пиразола (0,8378 г, выход (далее в данном документе называемый Y): 72%). ES-API: [M+H]+ = 236,1.
[295] Стадия 2. Метанол (40 мл) и 1-(1-(4-фторфенил)этил)-4-нитро-1H-пиразол (0,8378 г, 3,564 ммоль) добавляли в одногорлую круглодонную колбу, затем в колбу добавляли палладий на угле (0,5 г). В защитной атмосфере водорода смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После завершения реакции реакционную смесь фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением 1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-амина (680,0 мг, 3,3156 ммоль, Y: 37%). ES-API: [M+H]+ = 206,1.
[296] Стадия 3. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (280 мг, 1,157 ммоль) и 1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-амин (680,0 мг, 3,3156 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение трех часов, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (50 мл), реакционную смесь промывали водой (45 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (45 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(1-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5 (6H)-она (388,05 мг, Y: 81%). ES-API: [M+H]+ = 415,0.
[297] Стадия 4. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(1-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (164,3 мг, 0,397 ммоль), (2-ацетиламиноимидазо[1,2-b] пиридазин-6-ил)бороновую кислоту (174,68 мг, 0,794 ммоль), карбонат натрия (84,16 мг, 0,794 ммоль) и комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (49,60 мг, 0,05955 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (12 мл) и H2O (3 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, подвергали микроволновому облучению при 90°C в течение 35 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(6-(6-(1-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде светло-желтого твердого вещества (Z1, 75,0 мг, Y: 36%). ES-API: [M+H]+ = 511,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,74 (d, J = 1,7 Гц, 1H), 8,27 (d, J = 10,2 Гц, 2H), 8,05 (d, J = 9,4 Гц, 1H), 7,90-7,79 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,11 (t, J = 8,8 Гц, 2H), 5,60 (q, J = 6,9 Гц, 1H), 4,05 (t, J = 6,5 Гц, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,75 (d, J = 7,0 Гц, 3H).
[298] Пример 2. Получение N-(6-(6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида (Z2)
[299] Стадия 1. В защитной атмосфере азота тетрагидрофуран (30 мл) и тетрагидро-2H-пиран-4-ол (1,30 г, 12,74 ммоль) добавляли в трехгорлую круглодонную колбу при 0°C, затем добавляли гидрид натрия (305,73 мг, 7,643 ммоль), добавляли 2,3,5-трифторбензoнитрил (1,0 г, 6,369 ммоль) в смесь и затем смесь медленно нагревали до 55°C и вводили в реакцию в течение 12 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до 0°C, в смесь добавляли этилацетат (80 мл), смесь дважды последовательно промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (60 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением 3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензoнитрила (1,65 г, неочищенный продукт). ES-API: [M+H]+ = 240,1.
[300] Стадия 2. В защитной атмосфере азота тетрагидрофуран (80 мл) и 3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензoнитрил (1,65 г, неочищенный продукт) добавляли в одногорлую круглодонную колбу, затем добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (30 мл, 2 M, 60 ммоль). Смесь медленно нагревали от комнатной температуры до температуры кипения и обеспечивали протекание реакции в течение ночи. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, в смесь осторожно по каплям добавляли метанол, пока не образовывались пузырьки, в смесь добавляли этилацетат (80 мл), смесь дважды последовательно промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (60 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением (3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)метиламина (1,16 г, Y: 75%). ES-API: [M+H]+ = 244,1.
[301] Стадия 3. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (280 мг, 1,157 ммоль) и (3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)метиламин (843,45 мг, 3,471 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение 3 часов и затем охлаждали до комнатной температуры, в смесь добавляли этилацетат (50 мл), смесь промывали водой (45 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (45 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (540 мг, неочищенный). ES-API: [M+H]+ = 453,1.
[302] Стадия 4. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (180 мг, неочищенный), (2-ацетиламиноимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)бороновую кислоту (174,68 мг, 0,794 ммоль), карбонат натрия (84,16 мг, 0,794 ммоль) и комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (49,60 мг, 0,05955 ммоль) растворяли в диоксане (12 мл) и H2O (3 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, подвергали микроволновому облучению при 90°C в течение 35 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(6-(6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде светло-желтого твердого вещества (Z2, 8,0 мг, Y: 7,8%). ES-API: [M+H]+ = 549,2. 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 8,41 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,05 (d, J = 9,4 Гц, 1H), 6,77 (d, J = 9,3 Гц, 1H), 5,99 (dd, J = 15,8, 8,0 Гц, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,49 (s, 1H), 2,84 (t, J = 6,7 Гц, 2H), 2,64 (t, J = 10,0 Гц, 2H), 2,50 (s, 2H), 2,43 (t, J = 6,5 Гц, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,17 (s, 2H), 0,98 (d, J = 10,2 Гц, 2H).
[303] Пример 3. Получение N-(6-(6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида (Z3)
[304] Стадия 1. В защитной атмосфере азота тетрагидрофуран (30 мл) и тетрагидрофуран-3-ол (1,12 г, 12,74 ммоль) добавляли в трехгорлую круглодонную колбу объемом 50 мл при 0°C, затем добавляли гидрид натрия (305,73 мг, 7,643 ммоль), в конце в смесь добавляли 2,3,5-трифторбензoнитрил(1,0 г, 6,369 ммоль), смесь медленно нагревали до 55°C и вводили в реакцию в течение 12 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до 0°C, в смесь добавляли этилацетат (80 мл), смесь дважды последовательно промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (60 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением 3,5-дифтор-2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)бензoнитрила (1,50 г, неочищенный продукт). ES-API: [M+H]+ = 226,1
[305] Стадия 2. В защитной атмосфере азота добавляли тетрагидрофуран (80 мл) и 3,5-дифтор-2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)бензoнитрил (1,50 г, неочищенный продукт) в одногорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, в конце добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (30 мл, 2 M, 60 ммоль). Смесь медленно нагревали от комнатной температуры до температуры кипения и вводили в реакцию в течение ночи. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, в смесь осторожно добавляли по каплям метанол, пока не образовывались пузырьки, в смесь добавляли этилацетат (80 мл), смесь дважды последовательно промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (60 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением (3,5-дифтор-2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)метиламина (0,773 г, Y: 53%). ES-API: [M+H]+ = 230,1.
[306] Стадия 3. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (280 мг, 1,157 ммоль) и (3,5- дифтор-2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)метиламин (773 мг, 3,375 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение 3 часов и затем охлаждали до комнатной температуры, в смесь добавляли этилацетат (50 мл), смесь промывали водой (45 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (45 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (335 мг, Y: 66%). ES-API: [M+H]+ = 439,1.
[307] Стадия 4. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (120 мг, 0,2733 ммоль), (2-ацетиламиноимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)бороновую кислоту (120,0 мг, 0,5454 ммоль), карбонат натрия (90 мг, 0,8490 ммоль) и комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (35,0 мг, 0,04278 ммоль) растворяли в диоксане (12 мл) и H2O (3 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, подвергали микроволновому облучению при 90°C в течение 35 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(6-(6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде светло-желтого твердого вещества (Z3, 21,0 мг, Y: 21,5%). ES-API: [M+H]+ = 535,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 9,23 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 8,72 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,5 Гц, 1H), 7,85 (d, J = 9,5 Гц, 1H), 7,30-7,16 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Гц, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,90 (q, J = 7,9 Гц, 1H), 3,88-3,82 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 14,4, 6,6 Гц, 1H), 3,65 (dd, J = 13,6, 5,4 Гц, 3H), 3,19 (t, J = 6,7 Гц, 2H), 2,10-2,01 (m, 5H).
[308] Пример 4. Получение 3-(2-аминоимидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-6-(2-трифторметоксибензил)-7,8-дигидро-6H-[1,6]нафтиридин-5-она (Z4)
[309] Стадия 1. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота метил-5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 52%). ES-API: [M+H]+ = 242,1
[310] Стадия 2. Получение 3-бром-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (150 мг, 0,620 ммоль) и ((2-(трифторметокси)фенил)метиламин (178 мг, 0,929 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180°C в течение одного часа и затем охлаждали до комнатной температуры, в смесь добавляли этилацетат (15 мл), смесь промывали водой (10 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (135 мг, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 401,0.
[311] Стадия 3. Получение 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. 3-Бром-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (110 мг, 0,274 ммоль), бис(пинаколато)дибор (104 мг, 0,411 ммоль), ацетат калия (67 мг, 0,685 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (10 мг, 0,014 ммоль) и 1,4-диоксан (20 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 98°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6- нафтиридин-5(6H)-она (100 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 367,1.
[312] Стадия 4. Получение N-(6-(5-оксо-6-(2-(трифторметокси)бензил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илацетамида. В защитной атмосфере азота 6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-амин (19 мг, 0,114 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(2- (трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (50 мг, 0,137 ммоль), карбонат натрия (18 мг, 0,171 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (2 мг, 0,002 ммоль) растворяли в DME/H2O/EtOH (7:3:2) (2 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, подвергали микроволновому облучению при 120°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в кислых условиях с получением 3-(2-амино-имидазо[1,2-b]пиридазин-6-ил)-6-(2-трифторметокси-бензил)-7,8-дигидро-6H-[1,6]нафтиридин-5-она в виде желтого порошка (Z4, 6,2 мг, Y: 10%). ES-API: [M+H]+ = 455,0. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,24 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,75 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,49-7,37 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,83 (m, 2H), 3,65 (t, J1 = 6,8 Гц, J2 = 13,6 Гц, 2H), 3,21 (t, J1 = 6,8 Гц, J2 = 13,2 Гц, 2H).
[313] Пример 5. Получение N-(6-(5-оксо-6-(2-(трифторметокси)бензил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида (Z5)
[314] Стадия 1. Получение N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. Ацетилхлорид (128 мг, 1,625 ммоль) медленно добавляли в раствор 2-амино-6- хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (250 мг, 1,483 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (5 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. LCMS указывала на завершение реакции, реакционный раствор регулировали до pH = 8,0 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, белое нерастворимое вещество осаждали, фильтровали, осадок на фильтре дважды промывали водой с получением N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде белого продукта (281 мг, Y: 90%). ES-API: [M+H]+ = 211,0.
[315] Стадия 2. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота метил-5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[316] Стадия 3. Получение 3-бром-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (150 мг, 0,620 ммоль) и ((2-(трифторметокси)фенил)метиламин (178 мг, 0,929 ммоль) смешивали в DMA (4 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180°C в течение одного часа и затем охлаждали до комнатной температуры, в смесь добавляли этилацетат (15 мл), смесь промывали водой (10 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (135 мг, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 401,0.
[317] Стадия 4. Получение 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. 3-Бром-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (110 мг, 0,274 ммоль), бис(пинаколато)дибор (104 мг, 0,411 ммоль), ацетат калия (67 мг, 0,685 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (10 мг, 0,014 ммоль) и 1,4-диоксан (20 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 98°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6- нафтиридин-5(6H)-она в виде неочищенного продукта (100 мг, Y: 99%). ES API: [M+H]+ = 367,1.
[318] Стадия 5. Получение N-(6-(5-оксо-6-(2-(трифторметокси)бензил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илацетамида. В защитной атмосфере азота N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамид (24 мг, 0,114 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(2- (трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (50 мг, 0,137 ммоль), карбонат натрия (18 мг, 0,171 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (2 мг, 0,002 ммоль) растворяли в DME/H2O/EtOH (7:3:2) (2 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 120°C в течение 30 минут, затем охлаждали до комнатной температуры, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в кислых условиях с получением N-(6-(5-оксо-6-(2-(трифторметокси)бензил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-илацетамида в виде желтого порошка (Z5, 8,2 мг, Y: 12%). ES-API: [M+H]+ = 497,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 9,30 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 8,80 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,92 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,49-7,37 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 3,66 (t, J1 = 6,8 Гц, J2 = 13,2 Гц, 2H), 3,23 (t, J1 = 6,4 Гц, J2 = 13,2 Гц, 2H), 2,11 (s, 3H).
[319] Пример 6. Получение N-(6-(6-(2-(циклопентилокси)-5-фторбензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазол[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида (Z6)
[320] Стадия 1. Получение N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. Ацетилхлорид (512 мг, 6,525 ммоль) медленно добавляли в раствор 2-амино-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (1 г, 5,932 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (20 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь регулировали до pH = 8,0 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, белое нерастворимое вещество осаждали, фильтровали, осадок на фильтре дважды промывали водой с получением N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде белого продукта (1,15 г, Y: 92%). ES-API: [M+H]+ = 211,0.
[321] Стадия 2. Получение N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. N-(6-Хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамид (1,15 г, 5,46 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,66 мг, 6,55 ммоль), ацетат калия (1,34 г, 13,65 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (400 мг, 0,546 ммоль) и 1,4-диоксан (40 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 98°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде неочищенного продукта (1,201 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 221,0.
[322] Стадия 3. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота 5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[323] Стадия 4. Получение 3-бром-6-(2-(циклопентилокси)-5-фторбензил)-7,8- дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (500 мг, 2,066 ммоль) и (2-(циклопентилокси)-5-фторфенил)метиламин (648 мг, 3,098 ммоль) смешивали в DMA (10 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению в течение одного часа при 180°C и затем охлаждали до комнатной температуры, в смесь добавляли этилацетат (15 мл), смесь промывали водой (10 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(2-(циклопентилокси)-5-фторбензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (300 мг, Y: 35%). ES-API: [M+H]+ = 419,0.
[324] Стадия 5. Получение N-(6-(6-(2-(циклопентилокси)-5-фторбензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(2-(циклопентилокси)-5- фторбензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (50 мг, 0,119 ммоль), N-(6- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2- ил)ацетамид (66 мг, 0,298 ммоль), карбонат натрия (38 мг, 0,357 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (5 мг, 0,006 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционный раствор нагревали на масляной бане при 95°C в течение четырех часов, затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(6-(6-(2-(циклопентилокси)-5-фторбензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде светло-желтого твердого вещества (Z6, 7,8 мг, Y: 10%). ESAPI: [M+H]+ = 515,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,89(s, 1H), 9,22 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 8,73 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,05 (d, J = 9,6 Гц, 1H), 7,85 (d, J = 9,2 Гц, 1H), 7,03-6,93 (m, 3H), 4,80-4,77 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,59 (t, J1 = 6,8 Гц, J2 = 13,6 Гц, 2H), 3,15 (t, J1 = 6,4 Гц,J2 = 13,2 Гц, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 4H), 1,51-1,47 (m, 2H).
[325] Пример 7. Получение N-(6-(5-оксо-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида (Z7)
[326] Стадия 1. Получение N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. Ацетилхлорид (512 мг, 6,525 ммоль) медленно добавляли в раствор 2-амино-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (1 г, 5,932 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (20 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь регулировали до pH = 8,0 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, белое нерастворимое вещество осаждали, фильтровали, осадок на фильтре дважды промывали водой с получением N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде белого продукта (1,15 г, Y: 92%). ES-API: [M+H]+ = 211,0.
[327] Стадия 2. Получение N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. N-(6-Хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамид (1,15 г, 5,46 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,66 мг, 6,55 ммоль), ацетат калия (1,34 г, 13,65 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (400 мг, 0,546 ммоль) и 1,4-диоксан (40 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 98°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде неочищенного продукта (1,201 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 221,0.
[328] Стадия 3. Получение 1-(2-(трифторметокси)фенил)этил-1-амина. Ацетат аммония (28,3 г, 367,377 ммоль) добавляли в раствор 1-(2-(трифторметокси)фенил)этил-1-она (5 г, 24,492 ммоль) в MeOH (70 мл) и CAN (70 мл), смесь нагревали до 65°C и вводили в реакцию в течение двух часов, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, в реакционную смесь добавляли цианоборгидрид натрия (2,309 г, 36,738 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение ночи, LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, остаток растворяли в EtOAc (50 мл), промывали водой (20 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали на пластине для препаративной тонкослойной хроматографии (EtOAc/PE = 1:4) с получением 1-(2-(трифторметокси)фенил)этил-1-амина (1,9 г, Y: 38%). ES-API: [M+H]+ = 206,1.
[329] Стадия 4. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота метил-5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил 5-бром-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[330] Стадия 5. Получение 3-бром-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (780 мг, 3,222 ммоль) и 1-(2-(трифторметокси)фенил)этил-1-амин (1,653 г, 8,055 ммоль) смешивали в DMA (10 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение 8 часов и затем охлаждали до комнатной температуры, в смесь добавляли этилацетат (30 мл), смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (769 мг, Y: 57%). ES-API: [M+H]+ = 415,0.
[331] Стадия 6. Получение N-(6-(5-оксо-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)- 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2- ил)ацетамида. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (50 мг, 0,120 ммоль), N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2- b]пиридазин-2-ил)ацетамид (79 мг, 0,360 ммоль), карбонат натрия (38 мг, 0,360 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (5 мг, 0,006 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционный раствор нагревали на масляной бане при 95°C в течение четырех часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(6-(5-оксо-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде светло-желтого твердого вещества (Z7, 17,67 мг, Y: 29%). ES-API: [M+H]+ = 511,0. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 9,20 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,73 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 7,85 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 7,66-7,65 (m, 1H),7,46-7,38 (m, 3H), 6,13-6,09 (m, 1H), 3,56-3,50 (m, 1H), 3,11-3,00 (m, 2H), 2,94- 2,87 (m, 1H), 2,05 (s, 3H),1,51 (d, J = 5,6 Гц, 3H).
[332] Пример 8. Получение N-(6-(5-оксо-6-(3-(трифторметокси)бензил)- 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2- ил)ацетамида (Z8)
[333] Стадия 1. Получение N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. Ацетилхлорид (512 мг, 6,525 ммоль) медленно добавляли в раствор 2-амино-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (1 г, 5,932 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (20 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь регулировали до pH = 8,0 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, белое нерастворимое вещество осаждали, фильтровали, осадок на фильтре дважды промывали водой с получением N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде белого продукта (1,15 г, Y: 92%). ES-API: [M+H]+ = 211,0.
[334] Стадия 2. Получение N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. N-(6-Хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамид (1,15 г, 5,46 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,66 мг, 6,55 ммоль), ацетат калия (1,34 г, 13,65 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (400 мг, 0,546 ммоль) и 1,4-диоксан (40 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 98°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде неочищенного продукта (1,201 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 221,0.
[335] Стадия 3. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота 5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[336] Стадия 4. Получение 3-бром-6-(3-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро- 1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (150 мг, 0,620 ммоль) и (3-(трифторметокси)фенил)метиламин (296 мг, 1,549 ммоль) смешивали в DMA (4 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры, в смесь добавляли этилацетат (15 мл), смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(3-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (159 мг, Y: 64%). ES-API: [M+H]+ = 401,0.
[337] Стадия 5. Получение N-(6-(5-оксо-6-(3-(трифторметокси)бензил)-5,6,7,8- тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(3-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро- 1,6-нафтиридин-5(6H)-он (50 мг, 0,125 ммоль), N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамид (83 мг, 0,375 ммоль), карбонат натрия (40 мг, 0,375 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (5 мг, 0,006 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционный раствор нагревали на масляной бане при 95°C в течение четырех часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(6-(5-оксо-6-(3-(трифторметокси)бензил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде светло-желтого твердого вещества (Z8, 16,9 мг, Y: 29%). ES-API: [M+H]+ = 497,0. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 9,31 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,82 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H),7,45-7,38 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 1H),4,83 (s, 2H), 3,70 (t,J1 = 5,2 Гц,J2 = 10,8 Гц, 2H), 3,23 (t,J1 = 5,2 Гц,J2 = 10,8 Гц, 2H), 2,13 (s, 3H).
[338] Пример 9. Получение N-(6-(6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида (Z9)
[339] Стадия 1. Получение N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. Ацетилхлорид (512 мг, 6,525 ммоль) медленно добавляли в раствор 2-амино-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (1 г, 5,932 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (20 мл), реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь регулировали до pH = 8,0 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, белое нерастворимое вещество осаждали, фильтровали, осадок на фильтре дважды промывали водой с получением N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде белого продукта (1,15 г, Y: 92%). ES-API: [M+H]+ = 211,0.
[340] Стадия 2. Получение N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. N-(6-Хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамид (1,15 г, 5,46 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,66 мг, 6,55 ммоль), ацетат калия (1,34 г, 13,65 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (400 мг, 0,546 ммоль) и 1,4-диоксан (40 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 98°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде неочищенного продукта (1,201 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 221,0.
[341] Стадия 3. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота 5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[342] Стадия 4. Получение 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (280 мг, 1,157 ммоль) и ((2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)метиламин (726 мг, 3,471 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение 3 часов и затем охлаждали до комнатной температуры, в смесь добавляли этилацетат (15 мл), смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (300 мг, Y: 62%). ES-API: [M+H]+ = 419,0.
[343] Стадия 5. Получение N-(6-(6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (50 мг, 0,119 ммоль), N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамид (79 мг, 0,358 ммоль), карбонат натрия (38 мг, 0,358 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (5 мг, 0,006 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционный раствор нагревали на масляной бане при 95°C в течение трех часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(6-(6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде светло-желтого твердого вещества (Z9, 10,11 мг, Y: 25%). ES-API: [M+H]+ = 515,0. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 9,31 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,80 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,46-7,45 (m, 1H), 7,41-7,40 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,74 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 11,2 Гц, 2H), 3,24 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,4 Гц, 2H), 2,12 (s, 3H).
[344] Пример 10. Получение N-(6-(5-оксо-6-(2-(трифторметокси)бензил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)циклопропанкарбоксамида (Z10)
[345] Стадия 1. Получение N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)циклопропанкарбоксамида. Циклопропанкарбонилхлорид (175 мг, 1,670 ммоль) медленно добавляли в раствор 2-амино-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (256 мг, 1,519 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (5 мл), реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов, LCMS указывала на завершение реакции, добавляли этилацетат (20 мл), реакционную смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали с получением N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)циклопропанкарбоксамида в виде белого продукта (191 мг, Y: 53%). ES-API: [M+H]+ = 237,1.
[346] Стадия 2. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота 5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[347] Стадия 3. Получение 3-бром-6-(3-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (150 мг, 0,620 ммоль) и (3-(трифторметокси)фенил)метиламин (296 мг, 1,549 ммоль) смешивали в DMA (4 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение 2 часов и затем охлаждали до комнатной температуры, в смесь добавляли этилацетат (15 мл), смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(3-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (159 мг, Y: 64%). ES-API: [M+H]+ = 401,0
[348] Стадия 4. Получение 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. 3-Бром-6-(3-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (96 мг, 0,239 ммоль), бис(пинаколато)дибор (91 мг, 0,359 ммоль), ацетат калия (59 мг, 0,598 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (9 мг, 0,012 ммоль) и 1,4-диоксан (20 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением 3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде неочищенного продукта (88 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 367,1.
[349] Стадия 5. Получение N-(6-(5-оксо-6-(2-(трифторметокси)бензил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)циклопропанкарбоксамида. В защитной атмосфере азота N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (31 мг, 0,132 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (44 мг, 0,120 ммоль), карбонат натрия (32 мг, 0,300 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (5 мг, 0,006 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционный раствор нагревали до 95°C на масляной бане в течение трех часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(6-(5-оксо-6-(2-(трифторметокси)бензил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)циклопропанкарбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества (Z10, 8,63 мг, Y: 14%). ES-API: [M+H]+ = 523,0. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,24 (s, 1H), 9,31 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,81 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,51-7,39 (m, 4H), 4,86 (s, 2H), 3,68 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2H), 3,24 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2H), 2,00-1,97 (m, 1H), 0,88-0,84 (m, 4H).
[350] Пример 11. Получение 6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-3-(пиридин-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z11)
[351] Стадия 1. Получение 3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензoнитрила. В условиях бани с ледяной водой гидрид натрия (1,4 г, 36,04 ммоль) порциями добавляли в раствор тетрагидро-2H-пиран-4-ола (3,346 г, 32,76 ммоль) в THF (30 мл), реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение одного часа, в реакционную смесь добавляли 2,3,5-трифторбензoнитрил (2,537 г, 16,38 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 12 часов, LCMS указывала на завершение реакции, в условиях бани с ледяной водой добавляли воду (50 мл) для гашения реакции, экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*3), органическую фазу объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензoнитрила в виде неочищенного продукта (3,918 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 240,1.
[352] Стадия 2. Получение (3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)метиламина. BH3-THF (21 мл, 20,901 ммоль) добавляли в раствор 3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензoнитрила (1 г, 4,18 ммоль) в THF (30 мл), реакционную смесь нагревали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи, LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, медленно добавляли MeOH для гашения реакции, реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в 1 н. HCl (водн.) (20 мл), экстрагировали с помощью DCM/i-PrOH(30 мл*3). Органические фазы объединяли, концентрировали с получением (3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)метиламина в виде светло-желтой прозрачной жидкости (1,017 г, Y: 70%). ES-API: [M+H]+ = 244,1.
[353] Стадия 3. Получение 3-бром-6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (172 мг, 0,710 ммоль) и (3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)метиламин (345 мг, 1,420 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (15 мл), реакционную смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (268 мг, Y: 53%). ES-API: [M+H]+ = 453,1
[354] Стадия 4. Получение 6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-3-(пиридин-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (30 мг, 0,066 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (20 мг, 0,100 ммоль) и фосфат калия (35 мг, 0,165 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (4 мг, 0,0033 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционный раствор нагревали на масляной бане при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-3-(пиридин-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого вещества (Z11, 4,0 мг, Y: 13%). ES-API: [M+H]+ = 452,1
[355] Пример 12. Получение 6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-3-(пиридин-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z12)
[356] Стадия 1. Получение 3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензoнитрила. В условиях бани с ледяной водой гидрид натрия (1,4 г, 36,04 ммоль) порциями добавляли в раствор тетрагидро-2H-пиран-4-ола (3,346 г, 32,76 ммоль) в THF (30 мл), реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение одного часа, в реакционную смесь добавляли 2,3,5-трифторбензoнитрил (2,537 г, 16,38 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 12 часов, LCMS указывала на завершение реакции, в условиях бани с ледяной водой воду (50 мл) добавляли для гашения реакции, экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*3), органическую фазу объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением неочищенного продукта 3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензoнитрила (3,918 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 240,1.
[357] Стадия 2. Получение (3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)метиламина. BH3-THF (21 мл, 20,901 ммоль) добавляли в раствор 3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензoнитрила (1 г, 4,18 ммоль) в THF (30 мл), реакционную смесь нагревали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи, LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, MeOH медленно добавляли для гашения реакции, реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в 1 н. HCl (водн.) (20 мл), экстрагировали с помощью DCM/i-PrOH (30 мл*3), органическую фазу объединяли и высушивали с получением (3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)метиламина в виде светло-желтой жидкости (1,017 г, Y: 70%). ES-API: [M+H]+ = 244,1.
[358] Стадия 3. Получение 3-бром-6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (172 мг, 0,710 ммоль) и (3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)метиламин (345 мг, 1,420 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (15 мл), реакционную смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (268 мг, Y: 53%). ES-API: [M+H]+ = 453,1.
[359] Стадия 4. Получение 6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. 3-Бром-6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (238 мг, 0,527 ммоль), бис(пинаколато)дибор (201 мг, 0,790 ммоль), ацетат калия (129 мг, 1,318 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (19 мг, 0,026 ммоль) и 1,4-диоксан (20 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением 6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде неочищенного продукта (220 мг, Y: 99%). ESAPI: [M+H]+ = 419,2.
[360] Стадия 5. Получение 6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-3-(пиридин-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7,8-дигидро- 1,6-нафтиридин-5(6H)-он (55 мг, 0,132 ммоль), 2-бромпиридин (21 мг, 0,132 ммоль), карбонат натрия (35 мг, 0,329 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (5,4 мг, 0,0066 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционный раствор нагревали на масляной бане при 100°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-3-(пиридин-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде черного вязкого твердого продукта (Z12, 20,72 мг, Y: 35%). ES-API: [M+H]+ = 452,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,33(d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,86 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,74 (d, J = 3,2 Гц, 1H), 8,14 (d, J = 2,8 Гц, 1H), 7,97-7,94 (m,1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H),6,98 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,33-4,27 (m, 1H),3,92-3,88 (m, 2H), 3,69 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2H), 3,41-3,36 (m, 2H), 3,23 (t, J1 = 4,8 Гц, J2 = 10,4 Гц, 2H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,74-1,67 (m, 2H).
[361] Пример 13. Получение 3-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z13)
[362] Стадия 1. Получение 3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензoнитрила. В условиях бани с ледяной водой гидрид натрия (1,4 г, 36,04 ммоль) порциями добавляли в раствор тетрагидро-2H-пиран-4-ола (3,346 г, 32,76 ммоль) в THF (30 мл), реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение одного часа, в реакционную смесь добавляли 2,3,5 трифторбензoнитрил (2,537 г, 16,38 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 12 часов, LCMS указывала на завершение реакции, в условиях бани с ледяной водой, воду (50 мл) добавляли для гашения реакции, экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*3), органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4- ил)окси)бензoнитрила в виде неочищенного продукта (3,918 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 240,1.
[363] Стадия 2. Получение (3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)метиламина. BH3-THF (21 мл, 20,901 ммоль) добавляли в раствор 3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензoнитрила (1 г, 4,18 ммоль) в THF (30 мл), реакционную смесь нагревали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, MeOH медленно добавляли для гашения реакции, реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в 1 н. HCl (водн.) (20 мл), экстрагировали с помощью DCM/i-PrOH(30 мл*3), органическую фазу объединяли, высушивали с получением (3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)метиламина в виде светло-желтой прозрачной жидкости (1,017 г, Y: 70%). ES-API: [M+H]+ = 244,1.
[364] Стадия 3. Получение 3-бром-6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (172 мг, 0,710 ммоль) и (3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)метиламин (345 мг, 1,420 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (15 мл), реакционную смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (268 мг, Y: 53%). ES-API: [M+H]+ = 453,1.
[365] Стадия 4. Получение 6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. 3-Бром-6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (238 мг, 0,527 ммоль), бис(пинаколато)дибор (201 мг, 0,790 ммоль), ацетат калия (129 мг, 1,318 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (19 мг, 0,026 ммоль) и 1,4-диоксан (20 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением 6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде неочищенного продукта (220 мг, Y: 99%). ESAPI: [M+H]+ = 419,2.
[366] Стадия 5. Получение 3-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (55 мг, 0,132 ммоль), 7-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (26 мг, 0,132 ммоль), карбонат натрия (35 мг, 0,329 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (5,4 мг, 0,0066 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционный раствор нагревали на масляной бане при 100°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого продукта (Z13, 8,68 мг, Y: 13%). ES-API: [M+H]+ = 492,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,17 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 9,08 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 8,60 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 7,67 (dd, J1 = 1,2 Гц, J2= 5,6 Гц, 1H), 7,30-7,25 (m, 1H), 6,98 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,32-4,28 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 2H), 3,71 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,4 Гц, 2H), 3,43-3,37 (m, 2H), 3,25 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,4 Гц, 2H), 1,98-1,95 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 2H).
[367] Пример 14. Получение 3-(2-амино-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридина-5(6H)-она (Z14)
[368] Стадия 1. Получение 6-бром-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-амина. Бромциан (1,05 г, 9,905 ммоль), 4-бром-2-метиламиноанилин (1 г, 4,952 ммоль) растворяли в растворе метанола (10 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь порциями добавляли в EtOAc (100 мл), нас. NaHCO3 (водн.) (100 мл) и H2O (20 мл), органические фазы разделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл*3), высушивали и объединенные органические слои концентрировали с получением 6-бром-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-амина в виде неочищенного продукта (769 мг, Y: 69%). ES-API: [M+H]+ = 226,0.
[369] Стадия 2. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота 5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[370] Стадия 3. Получение 3-бром-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (280 мг, 1,157 ммоль) и ((2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)метиламин (726 мг, 3,471 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение трех часов, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (15 мл), реакционную смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (300 мг, Y: 62%). ES-API: [M+H]+ = 419,0.
[371] Стадия 4. Получение 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. 3-Бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (200 мг, 0,477 ммоль), бис(пинаколато)дибор (244 мг, 0,955 ммоль), ацетат калия (117 мг, 1,193 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (35 мг, 0,0477 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде неочищенного продукта (222 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 385,1.
[372] Стадия 5. Получение 3-(2-амино-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридина-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (111 мг, 0,239 ммоль), 6-бром-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-2-амин (27 мг, 0,120 ммоль), карбонат натрия (32 мг, 0,300 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (5 мг, 0,006 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционный раствор нагревали на масляной бане при 95°C в течение двух часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-1-метил-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде светло-желтого твердого продукта (Z14, 47,33 мг, Y: 81%). ES-API: [M+H]+ = 486,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,96 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,42 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 3H), 7,34 (dd, J1 = 1,2 Гц, J2 = 6,8 Гц, 1H), 7,22 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 6,55 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,71 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,4 Гц, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,16 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,4 Гц, 2H).
[373] Пример 15. Получение N-(7-(6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-ил)ацетамида (Z15)
[374] Стадия 1. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота 5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1
[375] Стадия 2. Получение 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (280 мг, 1,157 ммоль) и ((2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)метиламин (726 мг, 3,471 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение трех часов и затем охлаждали до комнатной температуры, в смесь добавляли этилацетат (15 мл), смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (300 мг, Y: 62%). ES-API: [M+H]+ = 419,0.
[376] Стадия 3. Получение N-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-ил)ацетамида. Уксусный ангидрид(3,775 г, 36,98 ммоль) добавляли в раствор [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-амина (2,5 г, 18,5 ммоль) в толуоле (50 мл), реакционную смесь нагревали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с получением N-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-ил)ацетамида (2,14 г, Y: 65%). ES-API: [M+H]+ = 178,1.
[377] Стадия 4. Получение N-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-ил)ацетамида. В защитной атмосфере водорода PtO2(192 мг, 0,847 ммоль) добавляли в раствор N-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-ил)ацетамида (1 г, 5,650 ммоль) в EtOH (20 мл), реакционную смесь вводили в реакцию в защитной атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 дней, фильтровали, концентрировали с получением N-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-ил)ацетамида (1,02 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 182,1.
[378] Стадия 5. Получение N-(7-(6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-5-оксо- 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-ил)ацетамида. В защитной атмосфере азота N-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-ил)ацетамид (18 мг, 0,099 ммоль), 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (42 мг, 0,099 ммоль), трет-бутоксид натрия (24 мг, 0,248 ммоль), Pd2(dba)3 (6 мг, 0,0099 ммоль) и BINAP (6 мг, 0,0099 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционный раствор нагревали на масляной бане при 110°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(7-(6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-ил)ацетамида в виде белого твердого продукта (Z15, 4,8 мг, Y: 9%). ES-API: [M+H]+ = 520,2.
[379] Пример 16. Получение 3-(2-аминобензo[d]оксазол-6-ил)-6-(2-фтор-5- (трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z16)
[380] Стадия 1. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота 5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[381] Стадия 2. Получение 3-бром-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (280 мг, 1,157 ммоль) и ((2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)метиламин (726 мг, 3,471 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение трех часов, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (50 мл), реакционную смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (300 мг, Y: 62%). ES-API: [M+H]+ = 419,0.
[382] Стадия 3. Получение 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. 3-Бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (200 мг, 0,477 ммоль), бис(пинаколато)дибор (244 мг, 0,955 ммоль), ацетат калия (117 мг, 1,193 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (35 мг, 0,0477 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде неочищенного продукта (222 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 385,1.
[383] Стадия 4. Получение 3-(2-аминобензo[d]оксазол-6-ил)-6-(2-фтор-5- (трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (50 мг, 0,107 ммоль), 6-бромбензo[d]оксазол-2-амина (34 мг, 0,161 ммоль), карбонат натрия (28 мг, 0,268 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (9 мг, 0,0107 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционный раствор нагревали на масляной бане при 95°C в течение двух часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-аминобензo[d]оксазол-6-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде грязно-белого твердого продукта (Z16, 20,98 мг, Y: 43%). ES-API: [M+H]+ = 473,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,96(d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,39 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,79 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,50 (dd, J1 = 0,8 Гц, J2 = 6,4 Гц, 1H), 7,44-7,40 (m,3H), 7,31 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,72 (t,J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,4 Гц, 2H), 3,18 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 11,2 Гц, 2H).
[384] Пример 17. Получение 3-(2-аминобензo[d]оксазол-5-ил)-6-(2-фтор-5- (трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z17)
[385] Стадия 1. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота 5-бром-2-хлорникотинaт(10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[386] Стадия 2. Получение 3-бром-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро- 1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (280 мг, 1,157 ммоль) и ((2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)метиламин (726 мг, 3,471 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение трех часов, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (15 мл), реакционную смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (300 мг, Y: 62%). ES-API: [M+H]+ = 419,0.
[387] Стадия 3. Получение 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. 3-Бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (200 мг, 0,477 ммоль), бис(пинаколато)дибор (244 мг, 0,955 ммоль), ацетат калия (117 мг, 1,193 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (35 мг, 0,0477 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде неочищенного продукта (222 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 385,1.
[388] Стадия 4. Получение 3-(2-аминобензo[d]оксазол-5-ил)-6-(2-фтор-5- (трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (50 мг, 0,107 ммоль), 5-бромбензo[d]оксазол-2-амин (34 мг, 0,161 ммоль), карбонат натрия (28 мг, 0,268 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (9 мг, 0,0107 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционный раствор нагревали на масляной бане при 95°C в течение двух часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-аминобензo[d]оксазол-5-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде грязно-белого твердого продукта (Z17, 13,82 мг, Y: 27%). ES-API: [M+H]+ = 473,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,94 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,37 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,55-7,53 (m, 3H), 7,46-7,39 (m, 4H), 7,32 (dd, J1 = 1,6 Гц, J2 = 6,8 Гц, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,72 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,4 Гц, 2H), 3,18 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,4 Гц, 2H).
[389] Пример 18. Получение 3-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-6-(2- фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z18)
[390] Стадия 1. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота 5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[391] Стадия 2. Получение 3-бром-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро- 1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (280 мг, 1,157 ммоль) и ((2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)метиламин (726 мг, 3,471 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение трех часов, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (15 мл), реакционную смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (300 мг, Y: 62%). ES-API: [M+H]+ = 419,0.
[392] Стадия 3. Получение 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. 3-Бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (200 мг, 0,477 ммоль), бис(пинаколато)дибор (244 мг, 0,955 ммоль), ацетат калия (117 мг, 1,193 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (35 мг, 0,0477 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде неочищенного продукта (222 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 385,1.
[393] Стадия 4. Получение 3-(2-амино-1H-бензо[d]имидазол-6-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (30 мг, 0,064 ммоль), 6-бром-2,7a-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-2-амин (20 мг, 0,097 ммоль), карбонат натрия (17 мг, 0,160 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’- бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (5 мг, 0,0064 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционный раствор нагревали на масляной бане при 95°C в течение двух часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-1H- бензо[d]имидазол-6-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде грязно-белого твердого продукта (Z18, 11,39 мг, Y: 38%). ES-API: [M+H]+ = 472,0. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,80 (bs, 1H), 8,91 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,34 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,44-7,39 (m, 4H), 7,24-7,20 (m, 2H), 6,29 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,71 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 11,2 Гц, 2H), 3,17 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2H).
[394] Пример 19. Получение 3-бром-6-(5-фтор-2-(морфолинoметил)бензил)- 7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z19)
[395] Стадия 1. Получение N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-20-ил)ацетамида. Ацетилхлорид (512 мг, 6,525 ммоль) добавляли в раствор 2-амино-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (1 г, 5,932 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (20 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь регулировали до pH = 8,0 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, белое нерастворимое вещество осаждали, фильтровали, осадок на фильтре дважды промывали водой с получением белого продукта N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида (1,15 г, Y: 92%). ES-API: [M+H]+ = 211,0.
[396] Стадия 2. Получение N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. N-(6-Хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамид (1,15 г, 5,46 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,66 мг, 6,55 ммоль), ацетат калия (1,34 г, 13,65 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (400 мг, 0,546 ммоль) и 1,4-диоксан (40 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 98°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде неочищенного продукта (1,201 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 221,0.
[397] Стадия 3. Получение 5-фтор-2-(морфолинoметил)бензoнитрила. 5-Фтор-2-формилбензoнитрил (1 г, 6,711 ммоль), морфолин (642 мг, 7,383 ммоль), NaBH(OAc)3 (2,134 г, 10,067 ммоль) растворяли в EtOH (40 мл), после завершения реакции реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов в защитной атмосфере азота, применяли 1 н. NaOH (водн.) (20 мл) для гашения реакции, реакционную смесь порциями добавляли в EtOAc (30 мл) и H2O (30 мл), органическую фазу отделяли и промывали с помощью H2O (10 мл) и хлорида натрия (10 мл*2), высушивали и концентрировали с получением 5-фтор-2-(морфолинoметил)бензoнитрила в виде неочищенного продукта (1,187 г, Y: 80%). ES-API: [M+H]+ = 221,1.
[398] Стадия 4. Получение (5-фтор-2-(морфолинoметил)фенил)метиламина. Ni Ренея (240 мг, 2,698 ммоль) добавляли в раствор 5-фтор-2- (морфолинoметил)бензoнитрила (1,187 г, 5,395 ммоль) в EtOH (20 мл), реакционную смесь перемешивали в течение ночи в защитной атмосфере водорода. После завершения реакции смесь фильтровали с получением (5-фтор-2-(морфолинoметил)фенил)метиламина в виде неочищенного продукта (236 мг, Y: 20%). ES-API: [M+H]+ = 225,1.
[399] Стадия 5. Получение 3-бром-6-(5-фтор-2-(морфолинoметил)бензил)-7,8- дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (127 мг, 0,527 ммоль) и (5-фтор-2-(морфолинoметил)фенил)метиламин (236 мг, 1,054 ммоль) смешивали в DMA (3 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение трех часов, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (15 мл), реакционную смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографи на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(5-фтор-2-(морфолинoметил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (178 мг, Y: 78%). ES-API: [M+H]+ = 434,1.
[400] Стадия 6. Получение N-(6-(6-(5-фтор-2-(морфолинoметил)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. В защитной атмосфере азота N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамид (50 мг, 0,166 ммоль), 3-бром-6-(5-фтор-2-(морфолинoметил)бензил)-7,8-дигидро-1,6- нафтиридин-5(6H)-он (72 мг, 0,166 ммоль), карбонат натрия (44 мг, 0,415 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (7 мг, 0,0083 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционный раствор вводили в реакцию и нагревали на масляной бане при 95°C в течение двух часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-бром-6-(5-фтор-2-(морфолинoметил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде светло-желтого твердого продукта (Z19, 10 мг, Y:11%). ES-API: [M+H]+ = 530,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 9,24 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,76 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,86 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,05-6,99 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 3,60 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2H), 3,45-3,44 (m, 6H), 3,16 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2H), 2,29 (s, 4H), 2,05 (s, 3H).
[401] Пример 20. Получение N-(6-(6-(2-циклопропокси-3,5-дифторбензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида (Z20)
[402] Стадия 1. Получение N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. Ацетилхлорид (512 мг, 6,525 ммоль) медленно добавляли в раствор 2-амино-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (1 г, 5,932 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (20 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь регулировали до pH = 8,0 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, белое нерастворимое вещество осаждали, фильтровали, осадок на фильтре дважды промывали водой с получением N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде белого продукта (1,15 г, Y: 92%). ES-API: [M+H]+ = 211,0.
[403] Стадия 2. Получение N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)имидазо[1,2-b] пиридазин-2-ил)ацетамида. N-(6-Хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамид (1,15 г, 5,46 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,66 мг, 6,55 ммоль), ацетат калия (1,34 г, 13,65 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (400 мг, 0, 546 ммоль) и 1,4-диоксан (40 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 98°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде неочищенного продукта (1,201 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 221,0.
[404] Стадия 3. Получение 2-циклопропокси-3,5-дифторбензoнитрила. 2,3,5- Трифторбензoнитрил (1,57 г, 10 ммоль), циклопропанoл (581 г, 10 ммоль), Cs2CO3 (8,15 г, 25 ммоль) смешивали в DMF (60 мл), смесь нагревали до 75°C и перемешивали в течение 7 часов, LCMS указывала на завершение реакции, для гашения реакции добавляли воду (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*3), объединенные органические фазы концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 2-циклопропокси-3,5-дифторбензoнитрила в виде неочищенного продукта (1,952 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 196,1.
[405] Стадия 4. Получение (2-циклопропокси-3,5-дифторфенил)метиламина. BH3-THF (30 мл, 30 ммоль) добавляли в раствор 2-циклопропокси-3,5- дифторбензoнитрила (1,952 г, 10 ммоль) в THF (30 мл), реакционную смесь нагревали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи, LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, MeOH медленно добавляли для гашения реакции, реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в 1 н. HCl (водн.) (20 мл), экстрагировали с помощью DCM/i-PrOH (30 мл*3), органические фазы объединяли, концентрировали с получением (2-циклопропокси-3,5- дифторфенил)метиламина в виде светло-желтой прозрачной жидкости (1,474 г, Y: 74%). ES-API: [M+H]+ = 200,1.
[406] Стадия 5. Получение 3-бром-6-(2-циклопропокси-3,5-дифторбензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (136 мг, 0,564 ммоль) и (2-циклопропокси-3,5-дифторфенил)метиламин (337 мг, 1,693 ммоль) смешивали в DMA (6 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (15 мл), реакционную смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(2-циклопропокси-3,5-дифторбензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (231 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 409,1.
[407] Стадия 6. Получение N-(6-(6-(2-циклопропокси-3,5-дифторбензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. В защитной атмосфере азота N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамид (33 мг, 0,110 ммоль), 3-бром-6-(2-циклопропокси-3,5-дифторбензил)-7,8-дигидро-1,6- нафтиридин-5(6H)-он (30 мг, 0,074 ммоль), карбонат натрия (29 мг, 0,275 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (4,5 мг, 0,0055 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционный раствор перемешивали на масляной бане при 95°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(6-(6-(2-циклопропокси-3,5-дифторбензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида (Z20, 20 мг, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 505,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 9,31 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,80 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,00 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,23-4,20 (m, 1H), 3,69 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2H), 3,24 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2H), 2,13 (s, 3H), 0,84 (s, 2H), 0,65-0,61 (s, 2H).
[408] Пример 21. Получение N-(6-(6-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4- ил)окси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2- b]пиридазин-2-ил)ацетамида (Z21)
[409] Стадия 1. Получение N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. Ацетилхлорид (512 мг, 6,525 ммоль) медленно добавляли в раствор 2-амино-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (1 г, 5,932 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (20 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь регулировали до pH = 8,0 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, белое нерастворимое вещество осаждали, фильтровали, осадок на фильтре дважды промывали водой с получением N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2- ил)ацетамида в виде белого продукта (1,15 г, Y: 92%). ES-API: [M+H]+ = 211,0.
[410] Стадия 2. Получение N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. N-(6-Хлоримидазо[1,2- b]пиридазин-2-ил)ацетамид (1,15 г, 5,46 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,66 мг, 6,55 ммоль), ацетат калия (1,34 г, 13,65 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (400 мг, 0,546 ммоль) и 1,4-диоксан (40 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 98°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде неочищенного продукта (1,201 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 221,0.
[411] Стадия 3. Получение 5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4- ил)окси)бензoнитрила. В условиях бани с ледяной водой гидрид натрия (1 г, 25 ммоль) порциями добавляли в раствор тетрагидро-2H-пиран-4-ола (2,043 г, 20 ммоль) в THF (30 мл), реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение одного часа, в реакционную смесь добавляли 2,5-дифторбензoнитрил (1,39 г, 10 ммоль), реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 12 часов. LCMS указывала на завершение реакции, в условиях бани с ледяной водой для гашения реакции добавляли воду (50 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*3), органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензoнитрила в виде неочищенного продукта (2,21 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 222,1.
[412] Стадия 4. Получение (5-фтор-2-(((тетрагидро-2H-пиран-4- ил)окси)фенил)метиламина. BH3-THF (30 мл, 30 ммоль) добавляли в раствор 5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензoнитрила (2,21 г, 10 ммоль) в THF (30 мл), реакционную смесь нагревали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи, LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. MeOH медленно добавляли для гашения реакции, реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в 1 н. HCl (водн.) (20 мл), экстрагировали с помощью DCM/i-PrOH(30 мл*3), органические фазы объединяли, концентрировали с получением (5-фтор-2-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)метиламина в виде светло-желтой прозрачной жидкости (1,718 г, Y: 76%). ES-API: [M+H]+ = 226,1.
[413] Стадия 5. Получение 3-бром-6-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4- ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (163 мг, 0,676 моль) и (5-фтор-2-(((тетрагидро-2H-пиран-4- ил)окси)фенил)метиламин (456 мг, 2,027 ммоль) смешивали в DMA (6 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому излучению при 180°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (15 мл), реакционную смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (295 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 435,1.
[414] Стадия 6. Получение N-(6-(6-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4- ил)окси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2- b]пиридазин-2-ил)ацетамида. В защитной атмосфере азота N-(6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамид (53 мг, 0,173 ммоль), 3-бром-6-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (50 мг, 0,115 ммоль), карбонат натрия (30 мг, 0,288 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (7 мг, 0,0087 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционный раствор перемешивали на масляной бане при 95°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(6-(6-(5-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде светло-желтого твердого вещества (Z21, 34,78 мг, Y: 57%). ES-API: [M+H]+ = 531,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 9,30 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,81 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,15-7,06 (m, 3H), 4,74 (s, 2H), 4,63-4,60 (m, 1H), 3,88-3,84 (m, 2H), 3,70 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2H), 3,51-3,47 (m, 2H), 3,24 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,4 Гц, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,99-1,96 (m, 2H), 1,66-1,59 (m, 2H).
[415] Пример 22. Получение 3-(2-амино-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5- a]пиразин-7(8H)-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6- нафтиридин-5(6H)-она (Z22)
[416] Стадия 1. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота 5-бром-2-хлорникотинaт(10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[417] Стадия 2. Получение 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (280 мг, 1,157 ммоль) и ((2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)метиламин (726 мг, 3,471 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение трех часов, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (15 мл), реакционную смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (300 мг, Y: 62%). ES-API: [M+H]+ = 419,0.
[418] Стадия 3. Получение N-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-ил)ацетамида. Уксусный ангидрид (3,775 г, 36,98 ммоль) добавляли в раствор [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-амина (2,5 г, 18,5 ммоль) в толуоле (50 мл), реакционную смесь нагревали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с получением N-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-ил)ацетамида (2,14 г, Y: 65%). ES-API: [M+H]+ = 178,1.
[419] Стадия 4. Получение N-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-ил)ацетамида. В защитной атмосфере водорода PtO2(192 мг, 0,847 ммоль) добавляли в раствор N-([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-ил)ацетамида (1 г, 5,650 ммоль) в EtOH (20 мл), реакционную смесь вводили в реакцию при комнатной температуре в течение трех дней, фильтровали и концентрировали с получением N-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-ил)ацетамида (1,02 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 182,1.
[420] Стадия 5. Получение N-(7-(6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-ил)ацетамида. В защитной атмосфере азота N-(5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-ил)ацетамид (18 мг, 0,099 ммоль), 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (42 мг, 0,099 ммоль), трет-бутоксид натрия (24 мг, 0,248 ммоль), Pd2(dba)3 (6 мг, 0,0099 ммоль) и BINAP (6 мг, 0,0099 ммоль) растворяли в толуоле (5 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционный раствор нагревали на масляной бане при 110°C в течение в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(7-(6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-ил)ацетамида белого твердого вещества (4,8 мг, Y: 9%). ES-API: [M+H]+ = 520,2.
[421] Стадия 6. Получение 3-(2-амино-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5- a]пиразин-7(8H)-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. 6 н. NaOH (водн.) (2,0 мг, 0,0462 ммоль) добавляли в раствор N-(7-(6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-2-ил)ацетамида (4,8 мг, 0,00924 ммоль) в метаноле (5 мл), реакционную смесь нагревали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением белого твердого вещества 3-(2-амино-5,6-дигидро-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиразин-7(8H)-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z22, 1,98 мг, Y: 45%). ES-API: [M+H]+ = 478,1.
[422] Пример 23. Получение N-(6-(6-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида (Z23)
[423] Стадия 1. Получение N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил) ацетамида. Ацетилхлорид (512 мг, 6,525 ммоль) медленно добавляли в раствор 2-амино-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (1 г, 5,932 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (20 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь регулировали до pH = 8,0 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, белое нерастворимое вещество осаждали, фильтровали, осадок на фильтре дважды промывали водой с получением N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде белого продукта (1,15 г, Y: 92%). ES-API: [M+H]+ = 211,0.
[424] Стадия 2. Получение N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. N-(6-Хлоримидазо[1,2- b]пиридазин-2-ил)ацетамид (1,15 г, 5,46 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,66 мг, 6,55 ммоль), ацетат калия (1,34 г, 13,65 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (400 мг, 0,546 ммоль) и 1,4-диоксан (40 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 98°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде неочищенного продукта (1,201 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 221,0.
[425] Стадия 3. Получение 5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензoнитрила. В защитной атмосфере азота 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1H-пиразол (1,144 г, 5,5 ммоль), 2-бром-5-фторбензoнитрил (1 г, 5,0 ммоль), карбонат натрия (1,325 г, 12,5 ммоль), тетракис(трифенилфосфин) (289 мг, 0,25 ммоль) растворяли в EtOH (10 мл), толуоле (10 мл) и H2O (2 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи, LCMS указывала на завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензoнитрила в виде неочищенного продукта (1,15 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 202,1.Стадия 4. Получение (5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)метиламина. В защитной атмосфере водорода Ni Ренея (115 мг) добавляли в раствор 5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензoнитрила (1,15 г, 5,721 ммоль) в EtOH (20 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в защитной атмосфере водорода LCMS указывала на завершение реакции, фильтровали, концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением (5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)метиламина (661 мг, Y: 56%). ES-API: [M+H]+ = 206,1.
[427] Стадия 5. Получение 3-бром-6-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4- ил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2- винилникотинaт (50 мг, 0,207 моль) и 5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)метиламин (127 мг, 0,62 ммоль) смешивали в DMA (3 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению в течение 1 часа при 180°C и затем охлаждали до комнатной температуры, в смесь добавляли этилацетат (15 мл), смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (86 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 415,1.
[428] Стадия 6. Получение N-(6-(6-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2- ил)ацетамида. В защитной атмосфере азота N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамид (188 мг, 0,621 ммоль), 3-бром-6-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (86 мг, 0,207 ммоль), карбонат натрия (55 мг, 0,518 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (8 мг, 0,010 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь перемешивали на масляной бане при 95°C в течение двух часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(6-(6-(5-фтор-2-(1-метил-1H- пиразол-4-ил)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде белого твердого вещества (Z23, 22,32 мг, Y: 23%). ES-API: [M+H]+ = 511,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,95(s, 1H), 9,31 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,81 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,62 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,4 Гц, 2H), 3,23 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,4 Гц, 2H), 2,13 (s, 3H).
[429] Пример 24. Получение 3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6- нафтиридин-5(6H)-она (Z24)
[430] Стадия 1. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота метил-5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в 200 мл EtOH, три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 55%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[431] Стадия 2. Получение 3-бром-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро- 1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (280 мг, 1,157 ммоль) и ((2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)метиламин (726 мг, 3,471 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение трех часов и затем охлаждали до комнатной температуры, в смесь добавляли этилацетат (15 мл), смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (300 мг, Y: 62%). ES-API: [M+H]+ = 419,0.
[432] Стадия 3. Получение 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. 3-Бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (200 мг, 0,477 ммоль), бис(пинаколато)дибор (244 мг, 0,955 ммоль), ацетат калия (117 мг, 1,193 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (35 мг, 0,0477 ммоль) и 1,4- диоксан (10 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде неочищенного продукта (222 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 385,1.
[433] Стадия 4. Получение 7-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)пирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-4-амина. Cs2CO3(3,827 г, 11,738 ммоль) добавляли сразу в раствор 7-бромпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (1 г, 4,695 ммоль) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (1,618 г, 10,329 ммоль) в DMF (25 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь добавляли в H2O (60 мл), экстрагировали с помощью EtOAc (25*4 мл), органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл*3), органические фазы высушивали, концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 7-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (1,473 г, Y: 69%). ESAPI: [M+H]+ = 453,1.
[434] Стадия 5. Получение 7-бром-5-йод-N,N-бис(4-метоксибензил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина. Три капли TFA добавляли в раствор 7-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (1,473 г, 3,249 ммоль) и NIS (731 мг, 3,249 ммоль) в DMF (7 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и 1,5 M Na2HPO4(1:1), желтое нерастворимое вещество осаждали, фильтровали, осадок на фильтре взбивали с помощью этилацетата, затем взбивали с помощью метанола с получением 7-бром-5-йод-N,N-бис(4-метоксибензил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина в виде белого порошкообразного продукта (1,88 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 579,0.
[435] Стадия 6. Получение 7-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина. В защитной атмосфере азота последовательно добавляли 7-бром-5-йод-N,N-бис(4- метоксибензил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (600 мг, 1,036 ммоль), CuI (216 мг, 1,14 ммоль) и DMF (9 мл) в устойчивый к давлению флакон (10 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь добавляли к метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетату (795 мг, 4,143 ммоль), реакционный флакон помещали в емкость масляной бани, разогретой до 80°C, и вводили в реакцию в течение трех часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество фильтровали, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом, концентрировали с получением 7-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (720 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 521,0.
[436] Стадия 7. Получение 7-бром-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина. 7-Бром-N,N-бис(4-метоксибензил)-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (720 мг, 1,385 ммоль) и TFA(6 мл) добавляли в герметизированную пробирку объемом 20 мл, реакционную смесь нагревали до 110°C в емкости масляной бани в течение четырех часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры. Остаток концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 7-бром-5- (трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (233 мг, Y: 60%). ES-API: [M+H]+ = 281,0.
[437] Стадия 8. Получение 3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 7-бром-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (40 мг, 0,142 ммоль), 6-(2- фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (133 мг, 0,284 ммоль), фосфат калия (90 мг, 0,426 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (12 мг, 0,0142 ммоль) растворяли в DMF (3 мл) и H2O (0,5 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали и вводили в реакцию на масляной бане при 100°C в течение трех часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде грязно-белого твердого продукта (Z24, 4,60 мг, Y: 6%). ES-API: [M+H]+ = 541,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,22 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,96 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,45 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 5,2 Гц, 2H),4,81 (s, 2H), 3,73 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,4 Гц, 2H), 3,21 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 11,2 Гц, 2H).
[438] Пример 25. Получение 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(2-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин- 5(6H)-она (Z25)
[439] Стадия 1. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота метил-5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в 200 мл EtOH, три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5- бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[440] Стадия 2. Получение 3-бром-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро- 1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (280 мг, 1,157 ммоль) и ((2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)метиламин (726 мг, 3,471 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение трех часов, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в 15 мл этилацетата, затем смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (300 мг, Y: 62%). ES-API: [M+H]+ = 419,0.
[441] Стадия 3. Получение 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. 3-Бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (200 мг, 0,477 ммоль), бис(пинаколато)дибор (244 мг, 0,955 ммоль), ацетат калия (117 мг, 1,193 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (35 мг, 0,0477 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде неочищенного продукта (222 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 385,1.
[442] Стадия 4. Получение 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(2-метил- [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (150 мг, 0,322 ммоль), 7-бром-2-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин (34 мг, 0,161 ммоль), карбонат натрия (43 мг, 0,403 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (7 мг, 0,008 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали и вводили в реакцию при 95°C на масляной бане в течение трех часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(2-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде грязно-белого твердого вещества (Z25, 26,0 мг, Y: 34%). ES-API: [M+H]+ = 472,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,15 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 8,95 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 8,57 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,18 (d, J = 1,2 Гц, 1H), 7,57 (dd, J1 = 1,6 Гц, J2 = 5,6 Гц, 1H), 7,44 (d, J = 3,6 Гц, 1H), 7,40 (d, J = 5,2 Гц, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,74 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2H), 3,23 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2H), 2,51 (s, 3H).
[443] Пример 26. Получение N-(6-(6-(5-фтор-2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3- ил)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2- b]пиридазин-2-ил)ацетамида (Z26)
[444] Стадия 1. Получение N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. Ацетилхлорид (512 мг, 6,525 ммоль) медленно добавляли в раствор 2-амино-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (1 г, 5,932 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (20 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь регулировали до pH = 8,0 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, белое нерастворимое вещество осаждали, фильтровали, осадок на фильтре дважды промывали водой с получением N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде белого продукта (1,15 г, Y: 92%). ES-API: [M+H]+ = 211,0.
[445] Стадия 2. Получение N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. N-(6-Хлоримидазо[1,2- b]пиридазин-2-ил)ацетамид (1,15 г, 5,46 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,66 мг, 6,55 ммоль), ацетат калия (1,34 г, 13,65 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (400 мг, 0,546 ммоль) и 1,4-диоксан (40 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три разаатмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 98°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде неочищенного продукта (1,201 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 221,0.
[446] Стадия 3. Получение 5-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензoнитрила. 2-Бром-5-фторбензoнитрил (2 г, 10 ммоль), бис(пинаколато)дибор (5,12 г, 20 ммоль), ацетат калия (2,45 г, 25 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (358 мг, 0,5 ммоль) и 1,4-диоксан (40 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением 5-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензoнитрила в виде неочищенного продукта (2,47 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 166,0.
[447] Стадия 4. Получение 5-фтор-2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3- ил)бензoнитрила. В защитной атмосфере азота 5-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензoнитрил (2,47 г, 10 ммоль), 3-бром-1-метил-1H-1,2,4-триазол (1 г, 6,173 ммоль), карбонат натрия (1,64 г, 15,433 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (252 мг, 0,309 ммоль) растворяли в диоксане (15 мл) и H2O (3 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали до 95°C в течение ночи, LCMS указывала на завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-фтор-2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензoнитрила в виде неочищенного продукта (91 мг, Y: 14%). ES-API: [M+H]+ = 203,1.
[448] Стадия 5. Получение (5-фтор-2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3- ил)фенил)метиламина. В защитной атмосфере водорода Ni Ренея (10 мг) добавляли в раствор 5-фтор-2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензoнитрила (91 мг, 0,45 ммоль) в EtOH (10 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в защитной атмосфере водорода, LCMS указывала на завершение реакции, фильтровали, концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением (5-фтор-2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)метиламина (40 мг, Y: 43%). ES-API: [M+H]+ = 207,1.
[449] Стадия 6. Получение 3-бром-6-(5-фтор-2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3- ил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2- винилникотинaт (23 мг, 0,097 моль) и (5-фтор-2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3- ил)фенил)метиламин (40 мг, 0,194 ммоль) смешивали в DMA (2 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180°C в течение 1,5 часа, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в этилацетат (15 мл), затем смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(5-фтор-2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде неочищенного продукта (60 мг). ESAPI: [M+H]+ = 416,0.
[450] Стадия 7. Получение N-(6-(6-(5-фтор-2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3- ил)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2- b]пиридазин-2-ил)ацетамида. В защитной атмосфере азота N-(6-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамид (44 мг, 0,145 ммоль), 3-бром-6-(5-фтор-2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3- ил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (60 мг, 0,145 ммоль), карбонат натрия (38 мг, 0,363 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (6 мг, 0,00725 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь перемешивали при 95°C на масляной бане в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(6-(6-(5-фтор-2-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде белого твердого продукта (Z26, 0,71 мг, Y: 1%). ES-API: [M+H]+ = 512,4.
[451] Пример 27. Получение 3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(((3S,4R)-4-фтор-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z27-1) и 3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(((3R,4S)-4-фтор-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z27-2)
[452] Стадия 1. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота метил-5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в 300 мл этилацетата и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 55%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[453] Стадия 2. Получение трет-бутил-цис-3-(3-бром-5-оксо-7,8-дигидро-1,6- нафтиридин-6(5H)-ил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата. Метил-5-бром-2- винилникотинaт (842 мг, 3,494 ммоль) и трет-бутил-цис-3-амино-4- фторпирролидин-1-карбоксилат (2,138 г, 10,481 ммоль) смешивали в DMA (10 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180°C в течение 1,5 часа, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в этилацетат (35 мл), затем смесь промывали водой (20 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением трет-бутил-цис-3-(3-бром-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (461 мг, Y: 32%). ESAPI: [M+H]+ = 414,1.
[454] Стадия 3. Получение трет-бутил-цис-3-фтор-4-(5-оксо-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)- ил)пирролидин-1-карбоксилата. трет-Бутил-цис-3-(3-бром-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилат (230 мг, 0,557 ммоль), бис(пинаколато)дибор (285 мг, 1,114 ммоль), ацетат калия (136 мг, 1,393 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (20 мг, 0,028 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-цис-3-фтор-4-(5-оксо-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин-1-карбоксилата в виде неочищенного продукта (257 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 462,2.
[455] Стадия 4. Получение 7-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)пирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-4-амина. Cs2CO3 (3,827 г, 11,738 ммоль) добавляли в раствор 7-бромпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (1 г, 4,695 ммоль), 1-(хлорметил)-4-метоксибензола (1,618 г, 10,329 ммоль) в DMF (25 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь добавляли в H2O (60 мл), экстрагировали с помощью EtOAc(25*4 мл), объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл*3), высушивали, концентрировали, затем остаток очищали посредством автоматической флэш- хроматографии на силикагеле с получением 7-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (1,473 г, Y: 69%). ES-API: [M+H]+ = 453,1.
[456] Стадия 5. Получение 7-бром-5-йод-N,N-бис(4-метоксибензил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина. Три капли TFA добавляли в раствор 7-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (1,473 г, 3,249 ммоль) и NIS (731 мг, 3,249 ммоль) в DMF (7 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь выливали в ледяную воду и 1,5 M Na2HPO4 (1:1) (1,5 мл), желтое нерастворимое вещество осаждали, фильтровали, осадок на фильтре взбивали с этилацетатом, затем взбивали с метанолом с получением 7-бром-5-йод-N,N- бис(4-метоксибензил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина в виде белого порошкообразного продукта (1,88 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 579,0.
[457] Стадия 6. Получение 7-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)-5- (трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина. В защитной атмосфере азота последовательно добавляли 7-бром-5-йод-N,N-бис(4- метоксибензил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (600 мг, 1,036 ммоль), CuI (216 мг, 1,14 ммоль), DMF (9 мл) в устойчивый к давлению флакон объемом 10 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, в реакционную смесь добавляли метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетат (795 мг, 4,143 ммоль), устойчивый к давлению флакон помещали в емкость масляной бани при 80°C в течение трех часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество фильтровали, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом, концентрировали с получением 7-бром-N,N-бис(4-метоксибензил)-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (720 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 521,0.
[458] Стадия 7. Получение 7-бром-5-(трифторметил)пирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-4-амина. 7-Бром-N,N-бис(4-метоксибензил)-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (720 мг, 1,385 ммоль) и TFA (6 мл) помещали в герметизированную пробирку (20 мл), реакционную смесь нагревали и вводили в реакцию при 110°C в емкости масляной бани в течение четырех часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры. Концентрированный остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 7-бром-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (233 мг, Y: 60%). ES-API: [M+H]+ = 281,0.
[459] Стадия 8. Получение трет-бутил-цис-3-(3-(4-амино-5- (трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-1,6- нафтиридин-6(5H)-ил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата. В защитной атмосфере азота 7-бром-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (200 мг, 0,714 ммоль), трет-бутил-цис-3-фтор-4-(5-оксо-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин-1-карбоксилат (567 мг, 1,230 ммоль), карбонат натрия (151 мг, 1,428 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (30 мг, 0,0357 ммоль) растворяли в диоксане (20 мл) и H2O (4 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали и вводили в реакцию при 95°C в емкости масляной бани в течение трех часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением неочищенного продукта трет-бутил-цис-3-(3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата. ES-API: [M+H]+ = 536,2.
[460] Стадия 9. Получение цис-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фторпирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. TFA (1 мл, 12,682 ммоль) добавляли в раствор трет-бутил-цис-3-(3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (295 мг, 0,551 ммоль) в DCM (5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов. После завершения реакции смесь концентрировали с получением неочищенного продукта цис-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фторпирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (306 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 436,1.
[461] Стадия 10. Получение цис-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фтор-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. (R)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовую кислоту (54 мг, 0,345 ммоль), цис-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фторпирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (150 мг, 0,345 ммоль), PyBOP (180 мг, 0,345 ммоль), DIPEA (136 мг, 1,035 ммоль) и DMF (5 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл, смесь вводили в реакцию при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением цис-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фтор-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого продукта:(Z27, 68 мг, Y: 34%). ESAPI: [M+H]+ = 576,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,23-9,22 (m, 1H), 8,97-8,96 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,11-7,07 (m, 1H), 5,45-5,19 (m, 2H), 4,44-4,22 (m, 1H), 4,13-3,97 (m, 1H), 3,83-3,70 (m, 4H), 3,19-3,15 (m, 2H), 1,58-1,55 (m, 3H).
[462] Стадия 11. Разделение 3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фтор-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2- метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Соединение Z27, полученное на вышеуказанной стадии, подвергали хиральному разделению с помощью SFC (колонка: Chiralpak IG 250 мм*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: CAN/IPA = 70:30; скорость потока: 1 мл/мин.; температура колонки: комнатная температура) с получением следующих двух соединений с разными конфигурациями:
собирали соединение с временем удерживания 4,5 мин., структура которого была условно определена как 3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(((3S,4R)-4-фтор-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (Z27-1, 20 мг, Y: 20%), ES-API: [M+H]+= 576,2;
[463] собирали соединение с временем удерживания 8,1 мин., структура которого была условно определена как 3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(((3R,4S)-4-фтор-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (Z27-2, 19,6 мг, Y: 20%), ES-API: [M+H]+ = 576,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,22-9,21 (m, 1H), 8,97-8,95 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,10 (d, J = 10,8 Гц, 1H), 5,43-5,12 (m, 2H), 4,43-4,26 (m, 1H), 4,12-3,96 (m, 1H), 3,87-3,65 (m, 4H), 3,27-3,10 (m, 2H), 1,56 (d, J = 9,6 Гц, 3H).
[464] Пример 28. Получение N-(6-(5-оксо-6-((3-((тетрагидро-2H-пиран-4- ил)окси)пиридил-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида (Z28)
[465] Стадия 1. Получение N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. Ацетилхлорид (512 мг, 6,525 ммоль) медленно добавляли в раствор 2-амино-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (1 г, 5,932 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (20 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь регулировали до pH = 8,0 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, белое нерастворимое вещество осаждали, фильтровали, осадок на фильтре дважды промывали водой с получением N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде белого продукта (1,15 г, Y: 92%). ES-API: [M+H]+ = 211,0.
[466] Стадия 2. Получение N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. N-(6-Хлоримидазо[1,2- b]пиридазин-2-ил)ацетамид (1,15 г, 5,46 ммоль), бис(пинаколато)дибор (1,66 мг, 6,55 ммоль), ацетат калия (1,34 г, 13,65 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (400 мг, 0,546 ммоль) и 1,4-диоксан (40 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот, вводили в реакцию при 98°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде неочищенного продукта (1,201 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 221,0.
[467] Стадия 3. Получение 3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридинoлин. В условиях бани с ледяной водой, NaH (655 мг, 16,380 ммоль) порциями добавляли в раствор тетрагидро-2H-пиран-4-ола (1,253 г, 12,285 ммоль) в THF (60 мл), реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение одного часа. Затем добавляли 3-фторпиколинoнитрил (1 г, 8,19 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение четырех часов. После завершения реакции добавляли воду (20 мл) для гашения реакции, затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (15 мл*3), объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением неочищенного продукта 3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридинoлина (1,96 г, Y: 100%). ES-API: [M+H]+ = 205,1.
[468] Стадия 4. Получение (3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси]пиридил-2- ил)метиламина. Ni Ренея (200 мг) добавляли в раствор 3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридинoлина (1,96 г, 9,608 ммоль) в EtOH (30 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в защитной атмосфере водорода в течение ночи. LCMS указывала на завершение реакции, фильтровали, концентрировали с получением (3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси]пиридил-2-ил)метиламина в виде светло-желтой прозрачной жидкости (881 мг, Y: 44%). ESAPI: [M+H]+ = 209,1.
[469] Стадия 5. Получение 3-бром-6-(((3-((тетрагидро-2H-пиран-4- ил)окси)пиридил-2-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (100 мг, 0,415 ммоль) и (3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси]пиридил-2-ил)метиламин (173 мг, 0,83 ммоль) смешивали в DMA (3 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180℃ в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в 15 мл этилацетата, затем смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(((3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридил-2-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (176 мг, Y: 57%). ES-API: [M+H]+ = 418,0.
[470] Стадия 6. Получение N-(6-(5-оксо-6-((3-((тетрагидро-2H-пиран-4- ил)окси)пиридил-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида. В защитной атмосфере азота N-(6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамид (72 мг, 0,240 ммоль), 3-бром-6-(((3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридил-2-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (50 мг, 0,120 ммоль), карбонат натрия (32 мг, 0,300 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (5 мг, 0,006 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь перемешивали при 95°C на масляной бане в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(6-(5-оксо-6-((3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридил-2-ил)метил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде светло-желтого твердого вещества (Z28, 33,95 мг, Y: 82%). ES-API: [M+H]+ = 514,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 9,29 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,76 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 8,06 (dd, J1 = 1,2 Гц, J2 = 4,0 Гц, 1H), 7,91 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,52 (d, J = 6,4 Гц, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,75-4,70 (m, 1H), 3,88-3,84 (m, 2H), 3,77 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2H), 3,54-3,49 (m, 2H),3,24 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,99-1,96 (m, 2H), 1,68-1,61 (m, 2H).
[471] Пример 29. Цис-3-(4-амино-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)- 6-(4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидинпиридил-3-ил)-7,8- дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (Z29)
[472] Стадия 1. В защитной атмосфере азота 7-бром-5-метилпирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-4-амин (320 мг, 1,416 ммоль), трет-бутил-цис-3-фтор-4-(5-оксо-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин-1-карбоксилат (со ссылкой на способ получения в примере 27, 1304 мг, 2,832 ммоль), карбонат натрия (375 мг, 3,540 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (58 мг, 0,0708 ммоль) растворяли в диоксане (15 мл) и H2O (3 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали и вводили в реакцию при 95°C на масляной бане в течение двух часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил цис-3-(3-(4-амино-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (490 мг, Y: 72%). ES-API: [M+H]+ = 482,2.
[473] Стадия 2. TFA (1,822 мл, 23,43 ммоль) добавляли в раствор трет-бутил-цис-3-(3-(4-амино-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (490 мг, 1,019 ммоль) в DCM (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов. После завершения реакции проводили концентрирование с получением цис-3-(4-амино-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фторпирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде неочищенного продукта (388 мг, Y: 100%). ES-API: [M+H]+ = 382,1.
[474] Стадия 3. 2-Гидрокси-2-метилпропионовую кислоту (21 мг, 0,210 ммоль), цис-3-(4-амино-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фторпирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (80 мг, 0,210 ммоль), PyBOP (109 мг, 0,210 ммоль), DIPEA (81 мг, 0,630 ммоль) и DMF (2 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл и вводили в реакцию при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением цис-3-(4-амино-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидинпиридил-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого вещества (Z29, 46,7 мг, Y: 48%). ES-API: [M+H]+ = 468,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,19 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,35-7,06 (m, 3 H), 5,41-5,11 (m, 3 H), 4,40-4,29 (m, 1 H), 4,06-3,96 (m, 1 H), 3,78-3,62 (m, 4 H), 3,18-3,07 (m, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 1,35-1,32 (m, 6 H).
[475] Пример 30. Цис-3-(4-амино-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фтор-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (Z30)
[476] Стадия 1. (R)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовую кислоту (33 мг, 0,210 ммоль), цис-3-(4-амино-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фторпирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (ссылаясь на способ получения в примере 29, 80 мг, 0,210 ммоль), PyBOP (109 мг, 0,210 ммоль), DIPEA (81 мг, 0,630 ммоль) и DMF (2 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл и вводили в реакцию при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением цис-3-(4-амино-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фтор-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого вещества (Z30, 54,5 мг, Y: 50%). ES-API: [M+H]+ = 522,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ9,19 (t, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,95-8,93 (m, 1 H), 7,88 (s, 1H), 7,11-7,07 (m, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 5,44-5,17 (m, 2 H), 4,42-4,22 (m, 1 H), 4,08-3,96 (m, 1 H), 3,79-3,66 (m, 4 H), 3,16-3,09 (m, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 1,57-1,54 (m, 3 H).Стадия 2. Соединение Z30, полученное ранее, подвергали хиральному разделению посредством SFC (колонка: Daicel CHIRALPAK IG 250*20 мм, 5 мкм; подвижная фаза: ACN/IPA= 70:30 (об./об.); скорость потока: 15 мл/мин.; объем введения: 400 мкл; температура колонки: комнатная температура; время прогона: 32 мин.) с получением двух соединений с разными конфигурациями:
[478] соединение Z30-1 (время удерживания: 7,440 мин.): структура которого была условно определена как 3-(4-амино-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-((3S, 4R)-4-фтор-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2- метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (19,15 мг). ES-API: [M+H]+ = 522,2;
[479] соединение Z30-2 (время удерживания: 11,628 мин.): структура которого была условно определена как 3-(4-амино-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-((3R, 4S)-4-фтор-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (10,33 мг). ES-API: [M+H]+ = 522,2.
[480] Пример 31. 3-(4-Аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фтор-1- ((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8- дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (Z31)
[481] Стадия 1. В защитной атмосфере азота 7-бромпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (150 мг, 0,708 ммоль), трет-бутил цис-3-фтор-4-(5-оксо-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин-1-карбоксилат (со ссылкой на способ получения в примере 27, 652 мг, 1,416 ммоль), карбонат натрия (188 мг, 1,770 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (29 мг, 0,0354 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и H2O (2 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали и вводили в реакцию при 95°C на масляной бане в течение двух часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-цис-3-(3-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата в виде неочищенного продукта (430 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 468,2.
[482] Стадия 2. TFA(1,67 мл, 21,183 ммоль) добавляли в раствор трет-бутил- цис-3-(3-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (430 мг, 0,921 ммоль) в DCM (9 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов, после реакцию завершали, смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, очищенного посредством combiflash с получением цис-3-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фторпирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (256 мг, Y: 76%). ES-API: [M+H]+ = 368,1.
[483] Стадия 3. (R)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовую кислоту (34 мг, 0,218 ммоль), цис-3-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4- фторпирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (80 мг, 0,218 ммоль), PyBOP (113 мг, 0,218 ммоль), DIPEA (84 мг, 0,654 ммоль) и DMF (3 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл, вводили в реакцию при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением цис-3-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фтор-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого вещества (Z31, 65,93 мг, Y: 60%). ES-API: [M+H]+ = 508,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,25-9,24 (m, 1 H), 8,98-8,97 (m, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,89 (bs, 2 H), 7,24 (d, J = 3,6 Гц, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,06 (d, J = 3,6 Гц, 1 H), 5,45-5,18 (m, 2 H), 4,44-4,23 (m, 1 H), 4,11-3,97 (m, 1 H), 3,83-3,67 (m, 4 H), 3,21-3,07 (m, 2 H), 1,58-1,55 (m, 3 H).
[484] Стадия 4. Соединение 100, полученное выше, подвергали хиральному разделению посредством SFC (колонка: Daicel CHIRALPAK IC 250*20 мм, 5 мкм; подвижная фаза: Hex/EtOH= 40:60 (об./об.); скорость потока: 15 мл/мин.; объем введения: 300 мкл; температура колонки: комнатная температура; время прогона: 26 мин.) с получением двух соединений с разными конфигурациями:
[485] соединение Z31-1 (время удерживания: 10,683 мин.): структура которого была условно определена как 3-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6- (((3S, 4R)-4-фтор-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2- метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (17,20 мг). ES-API: [M+H]+ = 508,1.
[486] Соединение Z31-2 (время удерживания: 12,489 мин.): структура которого была условно определена как 3-(4-аминопирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(((3R, 4S)-4-фтор-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (18,85 мг). ES-API: [M+H]+ = 508,1.
[487] Пример 32. Получение 3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(((S)-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z32)
[488] Стадия 1. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (544 мг, 2,248 ммоль) и трет-бутил-(S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (837 мг, 4,496 ммоль) смешивали в DMA (6 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180°C в течение 1,5 часа, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в 15 мл этилацетата, затем смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением трет-бутил-(S)-3-(3-бром-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин -1-карбоксилата (596 мг, Y: 67%). ES-API: [M+H]+ = 396,1.
[489] Стадия 2. трет-Бутил-(S)-3-(3-бром-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин-1-карбоксилат (551 мг, 1,395 ммоль), бис(пинаколато)дибор (714 мг, 2,790 ммоль), ацетат калия (342 мг, 3,488 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (51 мг, 0,070 ммоль) и 1,4-диоксан (20 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-(S)-3-(5-оксо-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин-1-карбоксилата в виде неочищенного продукта (667 мг, Y: 100%). ES-API: [M+H]+ = 444,2.
[490] Стадия 3. В защитной атмосфере азота 7-бром-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (281 мг, 1,004 ммоль), трет-бутил-(S)-3-(5-оксо-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин-1-карбоксилат (667 мг, 1,506 ммоль), карбонат натрия (266 мг, 2,510 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (41 мг, 0,050 ммоль) растворяли в диоксане (20 мл) и H2O (4 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали до 95°C на масляной бане в течение двух часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением трет-бутил-(S)-3-(3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин-1-карбоксилата в виде грязно-белого твердого вещества (318 мг, Y: 61%). ES-API: [M+H]+ = 518,2.
[491] Стадия 4. TFA (1,11 мл, 14,147 ммоль) добавляли в раствор трет-бутил-(S)-3-(3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин-1-карбоксилата (318 мг, 0,615 ммоль) в DCM (6 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. После завершения реакции смесь концентрировали с получением (S)-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде неочищенного продукта (241 мг, Y: 94%). ES-API: [M+H]+ = 418,2.
[492] Стадия 5. (R)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовую кислоту (30 мг, 0,192 ммоль), (S)-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (80 мг, 0,192 ммоль), PyBOP (100 мг, 0,192 ммоль), DIPEA (74 мг, 0,576 ммоль) и DMF (2,5 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл, вводили в реакцию при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(((S)-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого вещества (Z32, 33,5 мг, Y: 31%). ES-API: [M+H]+ = 558,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,20-9,19 (m, 1 H), 8,94-8,93 (m, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 5,16-5,12 (m, 1 H), 4,16-4,12 (m, 1 H), 3,77-3,70 (m, 1 H), 3,67-3,61 (m, 3 H), 3,49-3,42 (m, 1 H), 3,18-3,15 (m, 2 H), 2,14-2,02 (m, 2 H), 1,53 (s, 3 H).
[493] Пример 33. Получение цис-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z33)
[494] 2-Гидрокси-2-метилпропионовую кислоту (12 мг, 0,115 ммоль), цис-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фторпирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (со ссылкой наспособ получения в примере 27, 50 мг, 0,115 ммоль), PyBOP (60 мг, 0,115 ммоль), DIPEA (45 мг, 0,345 ммоль) и DMF (2 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл и вводили в реакцию при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением цис-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фтор-1-(2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого вещества (Z33, 21,1 мг, Y: 35%). ES-API: [M+H]+ = 522,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ9,22 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 5,41-5,11 (m, 3 H), 4,40-4,29 (m, 1 H), 4,06-3,95 (m, 1 H), 3,82-3,61 (m, 4 H), 3,22-3,09 (m, 2 H), 1,34 (d, J = 12,4 Гц, 6 H).
[495] Пример 34. Получение (S)-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(1-(2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z34)
[496] Стадия 1. Получение трет-бутил-(S)-3-(3-бром-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин-1-карбоксилата. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (544 мг, 2,248 ммоль) и трет-бутил-(S)-3-аминопирролидин-1-карбоксилат (837 мг, 4,496 ммоль) смешивали в DMA (6 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180°C в течение 1,5 часа, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в 15 мл этилацетата, затем смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением трет-бутил-(S)-3-(3-бром-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин-1-карбоксилата (596 мг, Y: 67%). ES-API: [M+H]+ = 396,1.
[497] Стадия 2. Получение трет-бутил-(S)-3-(5-оксо-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин-1-карбоксилата. трет-Бутил-(S)-3-(3-бром-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин-1-карбоксилат (551 мг, 1,395 ммоль), бис(пинаколато)дибор (714 мг, 2,790 ммоль), ацетат калия (342 мг, 3,488 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (51 мг, 0,070 ммоль) и 1,4-диоксан (20 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-(S)-3-(5-оксо-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин-1-карбоксилата в виде неочищенного продукта (667 мг, Y: 100%). ES-API: [M+H]+ = 444,2.
[498] Стадия 3. Получение трет-бутил-(S)-3-(3-(4-амино-5- (трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-окс-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин-1-карбоксилата. В защитной атмосфере азота 7-бром-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (281 мг, 1,004 ммоль), трет-бутил-(S)-3-(5-оксо-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин-1-карбоксилат (667 мг, 1,506 ммоль), карбонат натрия (266 мг, 2,510 ммоль), комплекс дихлорметан[1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорид (41 мг, 0,050 ммоль) растворяли в диоксане (20 мл) и H2O (4 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали до 95°C на масляной бане в течение двух часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали с получением трет-бутил-(S)-3-(3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин-1-карбоксилата в виде грязно- белого твердого вещества (318 мг, Y: 61%). ES-API: [M+H]+ = 518,2.
[499] Стадия 4. Получение (S)-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(пирролидин-3-ил)-7, 8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. TFA (1,11 мл, 14,147 ммоль) добавляли в раствор трет-бутил-(S)-3-(3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-5-окс-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)пирролидин-1-карбоксилата (318 мг, 0,615 ммоль) в DCM (6 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов. После завершения реакции смесь концентрировали с получением (S)-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде неочищенного продукта (241 мг, Y: 94%). ES-API: [M+H]+ = 418,2.
[500] Стадия 5. Получение (S)-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(1-(2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. 2-Гидрокси-2-метилпропионовую кислоту (20 мг, 0,192 ммоль), (S)-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (80 мг, 0,192 ммоль), PyBOP (100 мг, 0,192 ммоль), DIPEA (74 мг, 0,576 ммоль) и DMF (2,5 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл, вводили в реакцию при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением (S)-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(1-(2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого вещества (Z34, 23,6 мг, Y: 24%). ES-API: [M+H]+ = 504,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,19 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 5,24-5,13 (m, 2 H), 4,11-4,07 (m, 1 H), 3,81-3,74 (m, 1 H), 3,64-3,57 (m, 3 H), 3,49-3,43 (m, 1 H), 3,17-3,16 (m, 2 H), 2,13-2,01 (m, 2 H), 1,31-1,30 (m, 6 H).
[501] Пример 35. 3-(4-Амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(1-(1-(4-фторфенил))этил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (Z35)
[502] Стадия 1. В защитной атмосфере азота 7-бром-5- (трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амин (60 мг, 0,214 ммоль), 6-(1-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(4,4,5,5- диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (198 мг,0,428 ммоль), карбонат натрия (57 мг, 0,535 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (9 мг, 0,0107 ммоль) растворяли вдиоксане (8 мл) и H2O (2 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали до 95°C на масляной бане в течение двух часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш- хроматографии на силикагеле с получением 3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(1-(1-(4фторфенил))этил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z35, 16,2 мг, Y: 15%). ES-API: [M+H]+ = 537,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ9,22 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 9,03 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,36-7,33 (m, 2 H), 7,20-7,16 (m, 2 H), 5,68-5,63 (m, 1 H), 4,10 (t, J = 5,6 Гц, 2 H), 3,31-3,30 (m, 2 H), 1,82 (d, J = 5,6 Гц, 3 H).
[503] Стадия 2. Соединение Z35, полученное ранее, подвергали хиральному разделению посредством SFC (колонка: Daicel CHIRALPAK IC 250*20 мм, 5 мкм; подвижная фаза: Hex/EtOH= 40:60 (об./об.); скорость потока: 15 мл/мин.; объем введения: 400 мкл; температура колонки: комнатная температура; время прогона: 28 мин.) с получением двух соединений с разными конфигурациями:
[504] соединение Z35-1 (время удерживания: 9,818 мин.): структура которого была условно определена как (R)-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(1-(1-(4-фторфенил))этил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (3,27 мг). ES-API: [M+H]+ = 537,2;
[505] соединение Z35-2 (время удерживания: 12,380 мин.): структура которого была условно определена как (S)-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(1-(1-(4-фторфенил))этил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (2,42 мг). ES-API: [M+H]+ = 537,2.
[506] Пример 36. Получение цис-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фтор-1-(4-фторбензоил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z36)
[507] 4-Фторбензойную кислоту (16 мг, 0,115 ммоль), цис-3-(4-амино-5- (трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фторпирролидин-3ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (со ссылкой на способ получения в примере 27, 50 мг, 0,115 ммоль), PyBOP (60 мг, 0,115 ммоль), DIPEA (45 мг, 0,345 ммоль) и DMF (2 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл и вводили в реакцию при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением цис-3-(4-амино-5-(трифторметил)пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(4-фтор-1-(4-фторбензоил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого вещества (Z36, 19,06 мг, Y: 30%). ES-API: [M+H]+ = 558,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ9,21 (d, J = 8,0 Гц, 1 H), 8,96 (d, J = 15,2 Гц, 1 H), 8,21 (d, J = 7,6 Гц, 1 H), 7,77-7,71 (m, 2 H), 7,68-7,65 (m, 1 H),7,33-7,29 (m, 2 H), 5,50-5,15 (m, 2 H), 4,10-3,73 (m, 6 H), 3,24-3,10 (m, 2 H).
[508] Пример 37. Получение N-(6-(6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)циклопропанкарбоксамида (Z37)
[509] Стадия 1. Циклопропанкарбонилхлорид (175 мг, 1,67 ммоль) медленно добавляли в раствор 2-амино-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (256 мг, 1,519 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (5 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов. LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь регулировали до pH = 8,0 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, белое нерастворимое вещество осаждали, фильтровали, осадок на фильтре дважды промывали водой с получением N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил) циклопропанкарбоксамида в виде белого продукта (191 мг, Y: 53%). ES-API: [M+H]+ = 237,1.
[510] Стадия 2. В условиях бани с ледяной водой гидрид натрия (918 мг, 22,930 ммоль) порциями добавляли в раствор тетрагидро-2H-пиран-4-ола (3,898 г, 38,216 ммоль) в THF (30 мл), реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение одного часа. 2,3,5-Трифторбензoнитрил (3 г, 19,108 ммоль) добавляли в реакционную смесь, реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 12 часов. LCMS указывала на завершение реакции, воду (50 мл) добавляли для гашения реакции в условиях бани с ледяной водой, затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*3), объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензoнитрила в виде неочищенного продукта (3,385 г, Y: 74%). ES-API: [M+H]+ = 240,1.
[511] Стадия 3. BH3-THF (20 мл, 18,828 ммоль) добавляли в раствор 3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензoнитрила (1,5 г, 6,276 ммоль) в THF (30 мл), реакционную смесь нагревали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, MeOH медленно добавляли для гашения реакции, реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в 1 н. HCl (водн.) (20 мл), экстрагировали с помощью DCM/i-PrOH (30 мл*3), объединенные органические фазы высушивали с получением (3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)метиламина в виде светло-желтой прозрачной жидкости (1,418 г, Y: 93%). ES-API: [M+H]+ = 244,1.
[512] Стадия 4. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (400 мг, 1,660 моль) и (3,5- дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)фенил)метиламин (807 мг, 3,320 ммоль) смешивали в DMA (6 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в 15 мл этилацетата, затем смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (514 мг, Y: 69%). ES-API: [M+H]+ = 453,1.
[513] Стадия 5. 3-Бром-6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (514 мг, 1,137 ммоль), бис(пинаколато)дибор (582 мг, 2,274 ммоль), ацетат калия (279 мг, 2,843 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (42 мг, 0,057 ммоль) и 1,4-диоксан (12 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением 6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде неочищенного продукта (568 мг, Y: 100%). ESAPI: [M+H]+ = 501,2.
[514] Стадия 6. В защитной атмосфере азота 6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H- пиран-4-ил)окси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7,8- дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (95 мг, 0,190 ммоль), N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (22 мг, 0,095 ммоль), карбонат натрия (25 мг, 0,238 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (4 мг, 0,0048 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь перемешивали при 95°C на масляной бане в течение двух часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(6-(6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)циклопропанкарбоксамида в виде белого твердого вещества (Z37, 27,9 мг, Y: 51%). ES-API: [M+H]+ = 575,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11,24 (s, 1 H), 9,30 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,79 (d, J = 2,5 Гц, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 9,5 Гц, 1 H), 7,93 (d, J = 9,5 Гц, 1 H), 7,30-7,25 (m, 1 H), 6,99-6,97 (m, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 4,32- 4,27 (m, 1 H), 3,92-3,88 (m, 2 H), 3,70 (t, J1 = 6,5 Гц, J2 = 13,0 Гц, 2 H), 3,41-3,38 (m, 2 H), 3,25 (t, J1 = 6,5 Гц, J2 = 13,0 Гц, 2 H), 1,99-1,94 (m, 3 H), 1,74-1,66 (m, 2 H), 0,88-0,82 (m, 4 H).
[515] Пример 38. Получение N-(6-(6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2- b]пиридазин-2-ил)ацетамида-2,2,2-d3 (Z38)
[516] Стадия 1. Ацетил-d3-хлорид (266 мг, 3,263 ммоль) медленно добавляли в раствор 2-амино-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (500 мг, 2,966 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (10 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь регулировали до pH = 8,0 с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия, белое нерастворимое вещество осаждали, фильтровали, осадок на фильтре дважды промывали водой с получением N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида-2,2,2-d3 в виде белого продукта (366 мг, Y: 55%). ES-API: [M+H]+ = 214,1.
[517] Стадия 2. В защитной атмосфере азота 6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (95 мг, 0,190 ммоль), N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамид-2,2,2-d3 (20 мг, 0,095 ммоль), карбонат натрия (25 мг, 0,238 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (4 мг, 0,0048 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь перемешивали при 95°C на масляной бане в течение двух часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(6-(6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида-2,2,2-d3 в виде белого твердого продукта (Z38, 6,2 мг, Y: 12%). ES-API: [M+H]+ = 552,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,96-10,93 (m, 1 H), 9,30 (d, J = 2,5 Гц, 1 H), 8,80 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 9,5 Гц, 1 H), 7,93 (d, J = 9,5 Гц, 1 H), 7,30-7,25 (m, 1 H), 6,99-6,97 (m, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 4,32-4,27 (m, 1 H), 3,92-3,88 (m, 2 H), 3,70 (t, J1 = 6,5 Гц, J2 = 13,0 Гц, 2 H), 3,41-3,36 (m, 2 H), 3,29-3,24 (m, 2 H), 1,97-1,94 (m, 2 H), 1,74-1,67 (m, 2 H).
[518] Пример 39. N-(6-(6-(3,5-Дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-гидроксилацетамид (Z39) и этил-2-((6-(6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)амино)-2-оксоацетат (Z96)
[519] Стадия 1. HATU (858 мг, 2,259 ммоль) добавляли в раствор 2-амино-6- хлоримидазо[1,2-b]пиридазина (266 мг, 1,581 ммоль), 2-ацетоксиуксусной кислоты (178 мг, 1,506 ммоль), DIPEA (971 мг, 7,530 ммоль) в N,N- диметилацетамиде (7 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь добавляли в воду (30 мл), затем экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл*3), объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 2-((6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)амино)-2-оксоэтилацетата в виде белого продукта (266 мг, Y: 60%). ES-API: [M+H]+ = 269,0.
[520] Стадия 2. В защитной атмосфере азота 6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H- пиран-4-ил)окси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (95 мг, 0,190 ммоль), 2-((6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)амино)-2-оксoэтилацетат (25 мг, 0,095 ммоль), карбонат натрия (25 мг, 0,238 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (4 мг, 0,0048 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь перемешивали при 95°C на масляной бане в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(6-(6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)-2-гидроксиацетамида в виде грязно-белого твердого продукта (Z39, 34,42 мг, Y: 64%). ES-API: [M+H]+ = 565,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ9,32 (d, J = 2,5 Гц, 1 H), 8,81 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 9,5 Гц, 1 H), 7,96 (d, J = 9,5 Гц, 1 H), 7,30-7,26 (m, 1 H), 7,00-6,98 (m, 1 H), 5,57-5,55 (m, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 4,32-4,27 (m, 1 H), 4,11 (s, 2 H), 3,92-3,88 (m, 2 H), 3,71 (t, J1 = 7,0 Гц, J2 = 13,5 Гц, 2 H), 3,41-3,36 (m, 2 H), 3,26 (t, J1 = 6,5 Гц, J2 = 13,0 Гц, 2 H), 1,97-1,94 (m, 2 H), 1,74-1,67 (m, 2 H).
[521] Кроме того, посредством реакции получали коричневое твердое вещество: этил-2-((6-(6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)амино)-2-оксоацетат (Z96, 14,85 мг, Y: 26%). ES-API: [M+H]+ = 607,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ11,20 (s, 1 H), 9,31 (d, J = 2,5 Гц, 1 H), 8,81 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 9,5 Гц, 1 H), 7,96 (d, J = 9,5 Гц, 1 H), 7,30-7,26 (m, 1 H), 6,99-6,98 (m, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 4,76 (s, 2 H), 4,31-4,28 (m, 1 H), 3,92-3,89 (m, 2 H), 3,71 (t, J1 = 6,5 Гц, J2 = 13,5 Гц, 2 H), 3,41-3,36 (m, 2 H), 3,26 (t, J1 = 6,5 Гц, J2 = 13,0 Гц, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 1,97-1,94 (m, 2 H), 1,74-1,67 (m, 2 H).
[522] Пример 40
[523] Соединение Z40 можно получить со ссылкой на способ в вышеуказанных примерах.
[524] Пример 44. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)- 6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z44)
[525] Стадия 1. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота 5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 55%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[526] Стадия 2. Получение 3-бром-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро- 1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (450 мг, 1,859 ммоль) и (2-(трифторметокси)фенил)метиламин (710 мг, 3,719 ммоль) смешивали в DMA (10 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в 20 мл этилацетата, затем смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 3-бром-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (180 мг, Y: 22%). ES-API: [M+H]+ = 401,0.
[527] Стадия 3. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6 (2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (80 мг, 0,200 ммоль), 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (53 мг, 0,300 ммоль), карбонат натрия (53 мг, 0,500 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (8 мг, 0,01 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и H2O (2 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95°C в течение 1,5 часа, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в EtOAc (30 мл), промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, остаток очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого вещества (Z44, 30 мг, Y: 27%). ES-API: [M+H]+ = 455,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,10 (d, J = 2,4 Гц, 1 H), 8,65 (d, J = 6,8 Гц, 1 H), 8,52 (d, J = 2,4 Гц, 1 H), 7,80 (d, J = 1,2 Гц, 1 H), 7,50-7,38 (m, 4 H), 7,30 (dd, J1 = 2,0 Гц, J2 = 7,2 Гц, 1 H), 6,12 (s, 2 H), 4,84 (s, 2 H), 3,67 (t, J1 = 6,8 Гц, J2 = 13,6 Гц, 2 H), 3,21 (t, J1 = 6,8 Гц, J2 = 13,6 Гц, 2 H).
[528] Пример 45. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(2-(циклопентилокси)-5-фторбензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)- она (Z45)
[529] Стадия 1. Получение 2-(циклопентилокси)-5-фторбензoнитрила. В условиях бани с ледяной водой гидрид натрия (533 мг, 13,317 ммоль) порциями добавляли в раствор циклопентанола (1,15 г, 13,317 ммоль) в THF (30 мл), реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение одного часа. 2,5-Дифторбензoнитрил (1,18 г, 8,478 ммоль) добавляли в реакционную смесь, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LCMS указывала на завершение реакции, насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл) добавляли для гашения реакции в условиях бани с ледяной водой, затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*3), объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3) объединенные органические слои концентрировали с получением 2-(циклопентилокси)-5-фторбензoнитрила в виде неочищенного продукта (1,74 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 206,1.
[530] Стадия 2. Получение (2-(циклопентилокси)-5-фторфенил)метиламина. При комнатной температуре BH3-THF (17 мл, 16,957 ммоль) добавляли в раствор 2-(циклопентилокси)-5-фторбензoнитрила (1,74 г, 8,478 ммоль) в THF (20 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, MeOH медленно добавляли по каплям для гашения реакции. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в 1 н. HCl (водн.) (20 мл), экстрагировали с помощью DCM/i-PrOH (30 мл*3), органические фазы объединяли, концентрировали до сухого состояния с получением (2-(циклопентилокси)-5-фторфенил)метиламина в виде светло-желтой прозрачной жидкости (860 мг, Y: 48%). ES-API: [M+H]+ = 210,1.
[531] Стадия 3. Получение 3-бром-6-(2-(циклопентилокси)-5-фторбензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (500 мг, 2,066 ммоль) и (2-(циклопентилокси)-5-фторфенил)метиламин (648 мг, 3,098 ммоль) смешивали в DMA (10 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в 15 мл этилацетата, затем смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(2-(циклопентилокси)-5-фторбензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (300 мг, Y: 35%). ES-API: [M+H]+ = 419,0.
[532] Стадия 4. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(2-(циклопентилокси)-5-фторбензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(2-(циклопентилокси)-5-фторбензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (100 мг, 0,238 ммоль), 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (106 мг, 0,596 ммоль), карбонат натрия (76 мг, 0,714 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (10 мг, 0,0119 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл) и H2O (0,5 мл) три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали до 95°C на масляной бане в течение 1,5 часа, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(2-(циклопентилокси)-5-фторбензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде грязно-белого твердого вещества (Z45, 32,31 мг, Y: 29%). ES-API: [M+H]+ = 473,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,08 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,64 (d, J = 7,2 Гц, 1 H), 8,50 (d, J = 2,4 Гц, 1 H), 7,79 (d, J = 1,2 Гц, 1 H), 7,29 (dd, J1 = 2,4 Гц, J2 = 7,2 Гц, 1 H), 7,09-6,99 (m, 3 H), 6,10 (s, 2 H), 4,87-4,84 (m, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 3,65 (t, J1 = 6,8 Гц, J2 = 13,6 Гц, 2 H), 3,19 (t, J1 = 6,8 Гц, J2 = 13,6 Гц, 2 H), 1,92-1,87 (m, 2 H), 1,75-1,63 (m, 4 H), 1,58-1,55 (m, 2 H).
[533] Пример 46. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z46)
[534] Стадия 1. Получение 1-(2-(трифторметокси)фенил)этил-1-амина. NH4OAc (28,3 г, 367,377 ммоль) добавляли в раствор 1-(2-(трифторметокси)фенил)этил-1-она (5 г, 24,492 ммоль) в метаноле (70 мл) и ацетонитриле (70 мл), реакционную смесь нагревали до 65°C в течение двух часов, охлаждали до комнатной температуры, NaBH3CN (2,309 г, 36,738 ммоль) добавляли в вышеуказанный раствор, реакционную смесь нагревали до 65°C и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток растворяли в EtOH (50 мл), затем смесь промывали водой (25 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 1-(2-(трифторметокси)фенил)этил-1-амина (1,9 г, Y: 38%). ES-API: [M+H]+ = 206,1.
[535] Стадия 2. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота 5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[536] Стадия 3. Получение 3-бром-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8- дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (780 мг, 3,222 ммоль) и 1-(2-(трифторметокси)фенил)этил-1-амин (1,653 г, 8,055 ммоль) смешивали в DMA (10 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение 8 часов, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в этилацетат (50 мл), затем смесь промывали водой (25 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 3-бром-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (769 мг, Y: 57%). ES-API: [M+H]+ = 415,0.
[537] Стадия 4. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8- дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (385 мг, 0,927 ммоль), 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (413 мг, 2,318 ммоль), карбонат натрия (295 мг, 2,781 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (38 мг, 0,046 ммоль) растворяли в диоксане (15 мл) и H2O (3 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95°C в течение 1,5 часа, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в EtOAc (20 мл), промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, остаток очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого вещества (Z46, 154,5 мг, Y: 36%).ES-API: [M+H]+ = 469,1.
[538] Стадия 5. Получение (R- или S)-3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она: соединение Z46, полученное выше, подвергали хиральному разделению посредством SFC (колонка: IC (4,6*250 мм, 5 мкм); подвижная фаза: MeOH (0,2% метаноламин); скорость потока: 1,0 мл/мин.; температура колонки: 40°C;) с получением двух соединений с разными конфигурациями:
[539] соединение Z46-1 (время удерживания: 11,663 мин.): структура которого была условно определена как (S)-3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7- ил)-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (72,04 мг, Y: 47%), ES-API: [M+H]+ = 469,1;
[540] соединение Z46-2 (время удерживания: 13,761 мин.): структура которого была условно определена как (R)-3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (70,65 мг, Y: 46%), ES-API: [M+H]+ = 469,1.
[541] Пример 47. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазол[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-((2-(циклопентилокси)пиридил-3-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин- 5(6H)-она (Z47)
[542] Стадия 1. Получение 2-(циклопентилокси)никотинoнитрила. В условиях бани с ледяной водой гидрид натрия (1,4 г, 36,04 ммоль) порциями добавляли в раствор циклопентанола (2,822 г, 32,76 ммоль) в THF (30 мл), реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение одного часа. 2-Фторникотинoнитрил (2 г, 16,38 ммоль) добавляли в реакционную смесь, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LCMS указывала на завершение реакции, добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл) для гашения реакции в условиях бани с ледяной водой, смесь экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*3), объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 2-(циклопентилокси)никотинoнитрила в виде неочищенного продукта (1,907 г, Y: 62%). ES-API: [M+H]+ = 189,1.
[543] Стадия 2. Получение (2-(циклопентилокси)пиридил-3-ил)метиламина. BH3-THF (50 мл, 50,656 ммоль) добавляли в раствор 2-(циклопентилокси)никотинoнитрила (1,907 г, 10,131 ммоль) в THF (30 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь нагревали и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, MeOH медленно добавляли по каплям для гашения реакции. Реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в 1 н. HCl (водн.) (20 мл), экстрагировали с помощью DCM/i-PrOH (30 мл*3), объединенную органическую фазу концентрировали до сухого состояния с получением (2- (циклопентилокси)пиридил-3-ил)метиламина в виде светло-желтой прозрачной жидкости (2,0 г, Y: 83%). ES-API: [M+H]+ = 193,1.
[544] Стадия 3. Получение 3-бром-6-((2-(циклопентилокси)пиридил-3-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (100 мг, 0,413 ммоль) и (2-(циклопентилокси)пиридил-3-ил)метиламин (238 мг, 1,239 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180°C в течение одного часа, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (15 мл), реакционную смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 3-бром-6-((2-(циклопентилокси)пиридил-3-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (31 мг, Y: 19%). ES-API: [M+H]+ = 402,1.
[545] Стадия 4. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазол[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-((2-(циклопентилокси)пиридил-3-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-((2-(циклопентилокси)пиридил-3-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (31 мг, 0,077 ммоль), 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (34 мг, 0,193 ммоль), карбонат натрия (24 мг, 0,231 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (3 мг, 0,0039 ммоль) растворяли в диоксане (6 мл) и H2O (1,5 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали до 95°C на масляной бане в течение 1,5 часа, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазол[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-((2-(циклопентилокси)пиридил-3-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде грязно-белого твердого вещества (Z47, 14,2 мг, Y: 41%). ES-API: [M+H]+ = 456,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,08 (d, J = 2,4 Гц, 1 H), 8,63 (d, J = 6,8 Гц, 1 H), 8,48 (d, J = 2,4 Гц, 1 H), 8,07 (dd, J1 = 1,6 Гц, J2 = 4,8 Гц, 1 H), 7,78 (d, J = 1,6 Гц, 1 H), 7,62 (dd, J1 = 1,6 Гц, J2 = 7,2 Гц, 1 H), 7,28 (dd, J1 = 2,0 Гц, J2 = 7,2 Гц, 1 H), 6,94-6,91 (m, 1 H), 6,11 (bs, 2 H), 5,45-5,41 (m, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 3,66 (t, J1 = 6,4 Гц, J2 = 13,2 Гц, 2 H), 3,19 (t, J1 = 6,4 Гц, J2 = 13,6 Гц, 2 H), 1,93-1,88 (m, 2 H), 1,72-1,53 (m, 6 H).
[546] Пример 48. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z48)
[547] Стадия 1. Получение 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)- [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амина. 7-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (4,0 г, 18,78 ммоль), бис(пинаколато)дибор (5,723 г, 22,53 ммоль), ацетат калия (4,601 г, 46,95 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (767 мг, 0,939 ммоль) и 1,4-диоксан (50 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 90°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амина в виде неочищенного продукта (2,6 г, Y: 78%). ES-API: [M+H]+ = 179,1.
[548] Стадия 2. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота метил-5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в 200 мл EtOH, три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[549] Стадия 3. Получение 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8- дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (2,5 г, 10,328 ммоль) и (2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)метиламин (4,32 г, 20,656 ммоль) смешивали в DMA (75 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение трех часов, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (100 мл), реакционную смесь промывали водой (30 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (2,356 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 419,1.
[550] Стадия 4. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (1,885 г, 4,499 ммоль), 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (1,602 г, 8,998 ммоль), карбонат натрия (1,192 г, 11,248 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (184 мг, 0,225 ммоль) растворяли в диоксане (30 мл) и H2O (6 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в EtOAc (50 мл), затем промывали водой (30 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл*3), очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-100%, а затем DCM/MeOH 0-4%) с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде светло-желтого соединения (Z48, 1,426 г, Y: 67%) с чистотой 95%. ES-API: [M+H]+ = 473,0. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,10 (d, J = 2,4 Гц, 1 H), 8,64 (d, J = 6,8 Гц, 1 H), 8,52 (d, J = 2,4 Гц,1 H), 7,80 (d, J = 1,6 Гц, 1 H), 7,40-7,45 (m, 3 H), 7,30 (dd, J1 = 2,0 Гц, J2 = 6,8 Гц, 1 H), 6,10 (s, 2 H), 4,82 (s, 2 H), 3,73 (t, J = 6,8 Гц, 2 H), 3,21 (t, J = 6,8 Гц, 2 H).
[551] Пример 49. Получение N-(7-(5-оксо-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-ил)ацетамида (Z49)
[552] Стадия 1. Получение 1-(2-(трифторметокси)фенил)этил-1-амина. NH4OAc (28,3 г, 367,377 ммоль) добавляли в раствор 1-(2-(трифторметокси)фенил)этил-1-она (5 г, 24,492 ммоль) в метаноле (70 мл) и ацетонитриле (70 мл), реакционную смесь нагревали до 65°C и вводили в реакцию в течение двух часов, охлаждали до комнатной температуры, в вышеуказанный раствор добавляли NaBH3CN (2,309 г, 36,738 ммоль), реакционную смесь нагревали до 65°C и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток растворяли в EtOH (50 мл), промывали водой (25 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 1-(2-(трифторметокси)фенил)этил-1-амина (1,9 г, Y: 38%). ES-API: [M+H]+ = 206,1.
[553] Стадия 2. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота метил-5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[554] Стадия 3. Получение 3-бром-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8- дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (780 мг, 3,222 ммоль) и 1-(2-(трифторметокси)фенил)этил-1-амин (1,653 г, 8,055 ммоль) смешивали в DMA (10 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение восьми часов, затем охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (50 мл), реакционную смесь промывали водой (25 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 3-бром-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (769 мг, Y: 57%). ES-API: [M+H]+ = 415,0.
[555] Стадия 4. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(2-(три(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (385 мг, 0,927 ммоль), 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (413 мг, 2,318 ммоль), карбонат натрия (295 мг, 2,781 ммоль), комплекс дихлорметана сдихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (38 мг, 0,046 ммоль) растворяли в диоксане (15 мл) и H2O (3 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95°C в течение 1,5 часа, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в EtOAc (20 мл), промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, остаток очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(2(три(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого продукта (154,5 мг, Y: 36%). ES-API: [M+H]+ = 469,1.
[556] Стадия 5. Получение N-(7-(5-оксо-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)- 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-ил)ацетамида. 3-(2-Амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(2- (три(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (43 мг, 0,092 ммоль), ацетилхлорид (50 мг, 0,643 ммоль), 4-диметиламинопиридин (11 мг, 0,092 ммоль) растворяли в ацетонитриле (10 мл), реакционную смесь нагревали до 50°C и вводили в реакцию в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении, остаток очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением N-(7-(5-оксо-6-(1-(2-(трифторметокси)фенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-ил)ацетамида в виде белого вещества (Z49, 5,3 мг, Y: 16%). ES-API: [M+H]+ = 511,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1 H), 9,12 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,95 (d, J = 5,2 Гц, 1 H), 8,58 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,73 (dd, J1 = 2,0 Гц, J2 = 6,4 Гц, 1 H), 7,56 (dd, J1 = 1,2 Гц, J2 = 5,6 Гц, 1 H), 7,51-7,47 (m, 2 H), 7,40-7,38 (m, 1 H), 6,19-6,15 (m, 1 H), 3,64-3,58 (m, 1 H), 3,20-3,08 (m, 2 H), 3,00-2,93 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 1,58 (d, J = 5,6 Гц, 3 H).
[557] Пример 50. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(3-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z50)
[558] Стадия 1. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота метил-5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 55%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[559] Стадия 2. Получение 3-бром-6-(3-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (280 мг, 1,157 ммоль) и (3-(трифторметокси)фенил)метиламин (726 мг, 3,471 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение трех часов, затем охлаждали до комнатной температуры, этилацетат (20 мл) добавляли, реакционную смесь промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 3-бром-6-(3-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (300 мг, Y: 62%). ES-API: [M+H]+ = 401,1.
[560] Стадия 3. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(3-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(3-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (50 мг, 0,125 ммоль), 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (56 мг, 0,313 ммоль), карбонат натрия (40 мг, 0,375 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (5 мг, 0,00625 ммоль) растворяли в диоксане (6 мл) и H2O (1,2 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в EtOAc (30 мл), промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, остаток очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(3-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого продукта (Z50, 16,14 мг, Y: 29%). ES-API: [M+H]+ = 455,0. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,10 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,65 (d, J = 5,6 Гц, 1 H), 8,54 (d, J = 1,6 Гц, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,51 (t, J1 = 6,4 Гц, J2 = 12,4 Гц, 1 H), 7,41 (d, J = 6,0 Гц, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,31-7,30 (m, 2 H), 6,11 (s, 2 H), 4,82 (s, 2 H), 3,68 (t, J1 = 6,0 Гц, J2 = 11,2 Гц, 2 H), 3,20 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2 H).
[561] Пример 51. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z51)
[562] Стадия 1. Получение 5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензoнитрила. В защитной атмосфере азота 2-бром-5-фторбензoнитрил (2,187 г, 10,934 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1H-пиразол (3,411 г, 16,401 ммоль), карбонат натрия (2,898 г, 27,335 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (446 мг, 0,547 ммоль) растворяли в диоксане (40 мл) и H2O (8 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали до 100°C на масляной бане в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в этилацетат (30 мл), промывали водой (20 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензoнитрила (1,1 г, Y: 50%). ES-API: [M+H]+ = 202,1.
[563] Стадия 2. Получение (5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)метиламина. BH3-THF (15,2 мл, 15,219 ммоль) добавляли в раствор 5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензoнитрила (1,021 г, 5,073 ммоль) в THF (30 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение ночи. LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, MeOH медленно в смесь добавляли по каплям для гашения реакции, реакционную смесь концентрировали, остаток растворяли в 1 н. HCl (водн.) (20 мл), экстрагировали с помощью DCM/i-PrOH (30 мл*3), объединенную органическую фазуконцентрировали до сухого состояния с получением (5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)метиламина в виде светло-желтой прозрачной жидкости (260 мг, Y: 25%). ES-API: [M+H]+ = 206,1.
[564] Стадия 3. Получение 3-бром-6-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (252 мг, 1,041 ммоль) и (5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)метиламин (257 мг, 1,249 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому излучению при 150°C в течение двух часов, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в этилацетат (15 мл), затем промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 3-бром-6-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (410 мг, Y: 95%). ES-API: [M+H]+ = 415,1.
[565] Стадия 4. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (70 мг, 0,169 ммоль), 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (60 мг, 0,338 ммоль), карбонат натрия (45 мг, 0,423 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (7 мг, 0,00845 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и H2O (2 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали до 95°C на масляной бане в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого продукта (Z51, 18,9 мг, Y: 24%). ES-API: [M+H]+ = 469,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,03 (d, J = 2,4 Гц, 1 H), 8,58 (d, J = 5,2 Гц, 1 H), 8,44 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 0,8 Гц, 1 H), 7,59 (d, J = 0,8 Гц, 1 H), 7,37-7,34 (m, 1 H), 7,23 (dd, J1 = 1,6 Гц, J2 = 5,6 Гц, 1 H), 7,10-7,06 (m, 1 H), 7,01 (dd, J1 = 2,4 Гц, J2 = 8,4 Гц, 1 H), 6,03 (s, 2 H), 4,77 (s, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,53 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2 H), 3,13 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,4 Гц, 2 H).
[566] Пример 52. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(4-фторбензил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z52)
[567] Стадия 1. Получение 1-(4-фторбензил)-4-нитро-1H-пиразола. 1-(Бромметил)-4-фторбензол (1,672 г, 8,843 ммоль), 4-нитро-1H-пиразол (1 г, 8,843 ммоль), карбонат калия (2,44 г, 17,686 ммоль) растворяли в ацетоне (40 мл), реакционную смесь нагревали и нагревали с обратным холодильником в течение двух часов, охлаждали до комнатной температуры, раствор концентрировали до сухого состояния, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 1-(4-фторбензил)-4-нитро-1H-пиразола (1,348 г, Y: 69%). ES-API: [M+H]+ = 222,1.
[568] Стадия 2. Получение 1-(4-фторбензил)-1H-пиразол-4-амина. Pd/C (270 мг, 1,219 ммоль) добавляли в раствор 1-(4-фторбензил)-4-нитро-1H-пиразола (1,348 г, 6,094 ммоль) в EtOH (30 мл), реакционную смесь перемешивали в течение ночи в защитной атмосфере водорода. После завершения реакции проводили фильтрование, концентрирование до сухого состояния. Остаток очищали посредством combiflash с получением 1-(4-фторбензил)-1H-пиразол-4-амина(1,163 г, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 192,1.
[569] Стадия 3. Получение 3-бром-6-(1-(4-фторбензил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8- дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (250 мг, 1,033 ммоль) и 1-(4-фторбензил)-1H-пиразол-4-амин (395 мг, 2,066 ммоль) смешивали в DMA (6 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в этилацетат (15 мл), затем промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 3-бром-6-(1-(4-фторбензил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (164 мг, Y: 40%). ES-API: [M+H]+ = 401,0.
[570] Стадия 4. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(4-фторбензил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(1-(4-фторбензил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (80 мг, 0,199 ммоль), 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (71 мг, 0,398 ммоль), карбонат натрия (53 мг, 0,498 ммоль), комплекс дихлорметана сдихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (8 мг, 0,00995 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали до 95°C на масляной бане в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(4-фторбензил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого вещества (Z52, 22,76 мг, Y: 25%). ES-API: [M+H]+ = 455,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,10 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,65 (d, J = 5,6 Гц, 1 H), 8,53 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 8,34 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 1,2 Гц, 1 H), 7,35-7,33 (m, 2 H), 7,29 (dd, J1 = 1,6 Гц, J2 = 5,6 Гц, 1 H), 7,21-7,17 (m, 2 H), 6,10 (s, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 4,10 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 11,2 Гц, 2 H), 3,31 (t, J1 = 2,8 Гц, J2 = 5,6 Гц, 2 H).
[571] Пример 53. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(2-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z53)
[572] Стадия 1. Получение 2-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензoнитрила. В защитной атмосфере азота 5-бром-2-фторбензoнитрил (2,0 г, 10 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1H-пиразол (3,12 г, 15 ммоль), фосфат калия (6,368 г, 30 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (408 мг, 0,5 ммоль) растворяли в диоксане (40 мл) и H2O (15 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали до 105°C на масляной бане в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в этилацетат (30 мл), промывали водой (20 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 2-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензoнитрила (1,823 г, Y: 91%). ES-API: [M+H]+ = 202,1.
[573] Стадия 2. Получение ((2-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4- ил)фенил)метиламина. Ni Ренея (239 мг, 2,791 ммоль) добавляли в раствор 2- фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензoнитрила (1,123 г, 5,582 ммоль) в EtOH (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи в защитной атмосфере водорода. После завершения реакции проводили фильтрование, концентрирование до сухого состояния. Остаток очищали посредством combiflash с получением ((2-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)метиламина (675 мг, Y: 59%). ES-API: [M+H]+ = 206,1.
[574] Стадия 3. Получение 3-бром-6-(2-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (50 мг, 0,207 ммоль) и ((2-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)метиламин (85 мг, 0,415 ммоль) смешивали в DMA (2 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в этилацетат (15 мл), промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 3-бром-6-(2-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (60 мг, Y: 70%). ES-API: [M+H]+ = 415,1.
[575] Стадия 4. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(2-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(2-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (60 мг, 0,145 ммоль), 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (51 мг, 0,289 ммоль), карбонат натрия (38 мг, 0,363 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (6 мг, 0,00725 ммоль) растворяли в диоксане (6 мл) и H2O (1,2 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали до 95°C на масляной бане в течение 1,5 часа, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(2-фтор-5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого вещества (Z53, 25,41 мг, Y: 38%). ES-API: [M+H]+ = 469,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,09 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,64 (d, J = 6,0 Гц, 1 H), 8,53 (d, J = 1,6 Гц, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 1,2 Гц, 1 H), 7,55-7,52 (m, 2 H), 7,30 (dd, J1 = 1,2 Гц, J2 = 5,6 Гц, 1 H), 7,25-7,21 (m, 1 H), 6,10 (s, 2 H), 4,82 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,72 (t, J1 = 4,8 Гц, J2 = 10,4 Гц, 2 H), 3,22 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,4 Гц, 2 H).
[576] Пример 54. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)- 6-(5-фтор-2-(морфолинoметил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)- она (Z54)
[577] Стадия 1. Получение 5-фтор-2-(морфолинoметил)бензoнитрила. В защитной атмосфере азота 5-фтор-2-формилбензoнитрил (1 г, 6,711 ммоль), морфолин (642 мг, 7,383 ммоль), NaBH(OAc)3 (2,134 г, 10,067 ммоль) растворяли в EtOH (40 мл). В защитной атмосфере азота реакционную смесь перемешивали в течение ночи. После завершения реакции 1 н. NaOH (водн.) (20 мл) применяли для гашения реакции, реакционную смесь порциями выливали в EtOAc (30 мл) и H2O (30 мл), органические фазы разделяли, промывали водой (10 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл*2), высушивали, концентрировали с получением 5-фтор-2-(морфолинoметил)бензoнитрила в виде неочищенного продукта (1,187 г, Y: 80%). ES-API: [M+H]+ = 221,1.
[578] Стадия 2. Получение (5-фтор-2-(морфолинoметил)фенил)метиламина. Ni Ренея (240 мг, 2,698 ммоль) добавляли в раствор 5-фтор-2- (морфолинoметил)бензoнитрила (1,187 г, 5,395 ммоль) в EtOH (20 мл), реакционную смесь перемешивали в течение ночи в защитной атмосфере водорода. После завершения реакции смесь фильтровали с получением (5-фтор-2-(морфолинoметил)фенил)метиламина в виде неочищенного продукта (236 мг, Y: 20%). ES-API: [M+H]+ = 225,1.
[579] Стадия 3. Получение 3-бром-6-(5-фтор-2-(морфолинoметил)бензил)-7,8- дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (127 мг, 0,527 ммоль) и (5-фтор-2-(морфолинoметил)фенил)метиламин (236 мг, 1,054 ммоль) смешивали в DMA (3 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому излучению при 150°C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в этилацетат (15 мл), промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(5-фтор-2-(морфолинoметил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (178 мг, Y: 78%). ES-API: [M+H]+ = 434,1.
[580] Стадия 4. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(5-фтор-2-(морфолинoметил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (73 мг, 0,411 ммоль), 3-бром-6-(5-фтор-2-(морфолинoметил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (89 мг, 0,206 ммоль), карбонат натрия (55 мг, 0,515 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (8,5 мг, 0,0103 ммоль) растворяли в диоксане (6 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали до 95°C на масляной бане в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(5-фтор-2-(морфолинoметил)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого вещества (Z54, 27,5 мг, Y: 28%). ES-API: [M+H]+ = 488,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,10 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,65 (d, J = 7,2 Гц, 1 H), 8,54 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 7,80 (d, J = 1,2 Гц, 1 H), 7,34-7,08 (m, 3 H), 6,10 (s, 2 H), 4,94 (s, 2 H), 3,66 (t, J1 = 6,0 Гц, J2 = 12,0 Гц, 2 H), 3,52 (s, 6 H), 3,20 (t, J1 = 6,8 Гц, J2 = 12,4 Гц, 2 H), 2,35 (s, 4 H).
[581] Пример 55. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(5-фтор-2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин- 5(6H)-она (Z55)
[582] Стадия 1. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота метил 5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали до 80°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[583] Стадия 2. Получение 1-(5-фтор-2-(трифторметокси)фенил)этил-1-амина. В условиях бани с ледяной водой, раствор йодида метилмагния в тетрагидрофуране (3,252 мл, 9,756 ммоль) медленно добавляли в раствор 5-фтор-2-(трифторметокси)бензoнитрила (1,0 г, 4,878 ммоль) в THF (40 мл). Баню с ледяной водой удаляли, реакционную смесь перемешивали в течение одного часа в защитной атмосфере азота затем нагревали до 60°C и перемешивали в течение одного часа, смесь охлаждали до 0°C, в реакционную смесь добавляли раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (9,756 мл, 9,756 ммоль), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин., перемешивали при 60°C в течение одного часа, в конце, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь охлаждали до 0°C, H2O (0, 5 мл), 10% NaOH (водн.) (0,5 мл) и H2O (2 мл) добавляли для гашения реакции, белое нерастворимое вещество осаждали, фильтровали, фильтрат концентрировали, остаток очищали посредством combiflash с получением 1-(5-фтор-2-(трифторметокси)фенил)этил-1-амина в виде желтой жидкости (234 мг, Y: 22%). ES-API: [M+H]+ = 224,0.
[584] Стадия 3. Получение 3-бром-6-(1-(5-фтор-2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (113 мг, 0,469 ммоль) и 1-(5-фтор-2-(трифторметокси)фенил)этил-1-амин (209 мг, 0,937 ммоль) смешивали в DMA (4 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в этилацетат (20 мл), промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением 3-бром-6-(1-(5-фтор-2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (112 мг, Y: 55%). ES-API: [M+H]+ = 433,0.
[585] Стадия 4. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6 (1-(5-фтор-2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(1-(5-фтор-2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (112 мг, 0,259 ммоль), (7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (115 мг, 0,648 ммоль), карбонат натрия (69 мг, 0,648 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’- бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (10 мг, 0,013 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и H2O (2 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95°C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в EtOAc (20 мл), промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические фазы концентрировали, остаток очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(5-фтор-2-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого вещества (Z55, 34,9 мг, Y: 28%). S-API: [M+H]+ = 487,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J = 1,6 Гц, 1 H), 8,63 (d, J = 5,6 Гц, 1 H), 8,50 (d, J = 2,4 Гц, 1 H), 7,78 (d, J = 0,8 Гц, 1 H), 7,58 (dd, J1 = 2,4 Гц, J2 = 7,6 Гц, 1 H), 7,46-7,44 (m, 1 H), 7,36-7,32 (m, 1 H), 7,28 (dd, J1 = 2,0 Гц, J2 = 6,0 Гц, 1 H), 6,13-6,09 (m, 3 H), 3,65-3,60 (m, 1 H), 3,25-3,20 (m, 1 H), 3,13-3,07 (m, 1 H), 3,00-2,94 (m, 1 H), 1,57 (d, J = 5,6 Гц, 3 H).
[586] Пример 56. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-1-оксида (Z83) и 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7- ил)-2-фтор-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6- нафтиридин-5(6H)-она (Z56)
[587] Стадия 1. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота метил-5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль),винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 55%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[588] Стадия 2. Получение 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8- дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (2,5 г, 10,328 ммоль) и (2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)метиламин (4,32 г, 20,656 ммоль) смешивали в DMA (75 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в 100 мл этилацетата, промывали водой (30 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (2,356 г, Y: 62%). ES-API: [M+H]+ = 419,1.
[589] Стадия 3. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6 (2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (1,885 г, 4,499 ммоль), 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (1,602 г, 8,998 ммоль), карбонат натрия (1,192 г, 11,248 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (184 мг, 0,225 ммоль) растворяли в диоксане (30 мл) и H2O (6 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в EtOAc(50 мл), промывали водой (30 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл*3), объединенные органические фазы концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-100%, с последующим DCM/MeOH 0-4%) с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде светло-желтого соединения (1,426 г, Y: 67%) с чистотой 95%. ES-API: [M+H]+ = 473,0. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,10 (d, J = 2,4 Гц, 1 H), 8,64 (d, J = 6,8 Гц, 1 H), 8,52 (d, J = 2,4 Гц,1 H), 7,80 (d, J = 1,6 Гц, 1 H), 7,40-7,45 (m, 3 H), 7,30 (dd, J1 = 2,0 Гц, J2 = 6,8 Гц, 1 H), 6,10 (s, 2 H), 4,82 (s, 2 H), 3,73 (t, J = 6,8 Гц, 2 H), 3,21 (t, J = 6,8 Гц, 2 H).
[590] Стадия 4. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6 (2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-1-оксида. 3-Мета-хлорпероксибензойную кислоту (165 мг, 0,954 ммоль) добавляли в раствор 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро1,6-нафтиридин-5(6H)-она (300 мг, 0,636 ммоль) в DCM (15 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции, реакционную смесь концентрировали, остаток очищали посредством combiflash с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-1-оксида (Z83, 277 мг, Y: 89%). ES-API: [M+H]+ = 489,0. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,00 (d, J = 1,2 Гц, 1 H), 8,63 (d, J = 5,6 Гц, 1 H), 8,10 (d, J = 1,2 Гц, 1 H), 7,83 (d, J = 1,2 Гц, 1 H), 7,45 (d, J = 4,0 Гц, 1 H), 7,40 (d, J = 5,6 Гц, 2 H), 7,30 (dd, J1 = 1,6 Гц, J2 = 5,6 Гц, 1 H), 6,13 (s, 2 H), 4,79 (s, 2 H), 3,72 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 11,6 Гц, 2 H), 3,23 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 11,2 Гц, 2 H).
[591] Стадия 5. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-2- хлор-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. 3-(2-Амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(2-фтор-5- (трифторметокси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-1-оксид (277 мг, 0,568 ммоль) растворяли в оксихлориде фосфора (8 мл), реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали, остаток очищали посредством combiflash с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-2-хлор-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z56, 267 мг, Y: 93%). ES-API: [M+H]+ = 507,1.
[592] Пример 57. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-2-метил-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин- 5(6H)-она (Z57)
[593] В защитной атмосфере азота 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-2-хлор-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (150 мг, 0,296 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триокситриборан (112 мг, 0,889 ммоль), карбонат цезия (241 мг, 0,740 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (24 мг, 0,0296 ммоль) растворяли в диоксане (8 мл) и H2O (2 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали до 110°C на масляной бане в течение 6 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-2-метил-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде грязно-белого твердого вещества (Z57, 3,7 мг, Y: 3%). ES-API: [M+H]+ = 487,0.
[594] Пример 58. Получение цис-3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(4-фтор-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z58)
[595] Стадия 1. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота метил-5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 55%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[596] Стадия 2. Получение трет-бутил-цис-3-(3-бром-5-оксо-7,8-дигидро-1,6- нафтиридин-6(5H)-ил)-4-фторпирролидин-1-формиата. Метил-5-бром-2- винилникотинaт (842 мг, 3,494 ммоль) и трет-бутил-цис-3-амино-4- фторпирролидин-1-карбоксилат (2,138 г, 10,481 ммоль) смешивали в DMA (10 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180°C в течение 1,5 часа, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в этилацетат (35 мл), промывали водой (20 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия(15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением трет-бутил-цис-3-(3-бром-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)-4-фторпирролидин-1-формиата (461 мг, Y: 32%). ES-API: [M+H]+ = 414,1.
[597] Стадия 3. Получение трет-бутил-цис-3-(3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5- a]пиридил-7-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)-4- фторпирролидин-1-карбоксилата. трет-Бутил-цис-3-(3-бром-5-оксо-7,8-дигидро- 1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)-4-фторпирролидин-1-формиат (230 мг, 0,557 ммоль), 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (362 мг, 1,392 ммоль), карбонат натрия (148 мг, 1,392 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (23 мг, 0,027 ммоль), 1,4-диоксан (10 мл) и H2O (2 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95°C в течение трех часов, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-цис-3-(3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата в виде неочищенного продукта (351 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 468,2.
[598] Стадия 4. Получение цис-3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(4-фторпирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6 нафтиридин-5(6H)-она. TFA (0,4 мл, 5,19 ммоль) добавляли в раствор трет-бутил-цис-3-(3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-5-оксо-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-6(5H)-ил)-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (104 мг, 0,222 ммоль) в DCM (2 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. После завершения реакции смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, неочищенный продукт очищали посредством combiflash с получением цис-3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(4-фторпирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6 нафтиридин-5(6H)-она (81 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 368,1.
[599] Стадия 5. Получение цис-3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(4-фтор-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. (R)-3,3,3-Трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовую кислоту (35,1 мг, 0,222 ммоль), цис-3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(4-фторпирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (81 мг, 0,222 ммоль), PyBOP (116 мг, 0,222 ммоль), DIPEA (86 мг, 0,666 ммоль) и DMF (2 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 25 мл и вводили в реакцию при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением цис-3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(4-фтор-1-((R)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионил)пирролидин-3-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого вещества (Z58, 47,76 мг, Y: 42%). ES-API: [M+H]+ = 508,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,11 (s, 1 H), 8,65 (d, J = 5,6 Гц, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,30 (dd, J1 = 1,6 Гц, J2 = 6,0 Гц, 1 H), 7,11-7,08 (m, 1 H), 6,10 (s, 2 H), 5,44-5,15 (m, 2 H), 4,43-4,23 (m, 1 H), 4,12-3,98 (m, 1 H), 3,84-3,70 (m, 4 H), 3,20-3,15 (m, 2 H), 1,57 (d, J = 10,4 Гц, 3 H).
[600] Пример 59. Получение 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(2-(метиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-7,8-дигидро-1,6- нафтиридин-5(6H)-она (Z59)
[601] Стадия 1. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота метил-5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 55%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[602] Стадия 2. Получение 3-бром-6-(2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро- 1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (280 мг, 1,157 ммоль) и ((2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)метиламин (726 мг, 3,471 ммоль) смешивали в DMA (5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение трех часов, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в этилацетат (15 мл), промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (300 мг, Y: 62%). ES-API: [M+H]+ = 419,0.
[603] Стадия 3. Получение 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. 3-Бром-6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (200 мг, 0,477 ммоль), бис(пинаколато)дибор (244 мг, 0,955 ммоль), ацетат калия (117 мг, 1,193 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (35 мг, 0,0477 ммоль) и 1,4-диоксан (10 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6 нафтиридин-5(6H)-она в виде неочищенного продукта (222 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 385,1.
[604] Стадия 4. Получение 7-бром-N-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2- амина. 7-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (187 мг, 0,880 ммоль), параформальдегид (264 мг, 8,80 ммоль), метанолат натрия (190 мг, 3,52 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл), реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в борогидрид натрия (167,2 мг, 4,40 ммоль), нагревали до 80°C и перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до 0°C, медленно добавляли ацетон для гашения реакции, реакционную смесь концентрировали до сухого состояния, остаток растворяли в EtOAc (30 мл), промывали водой (15 мл*2) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*2), органическую фазу концентрировали с получением 7-бром-N-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амина (100 мг, Y: 50%). ES-API: [M+H]+ = 227,0.
[605] Стадия 5. Получение 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(2- (метиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 7-бром-N-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (100 мг, 0,442 ммоль), 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (412 мг, 0,885 ммоль), карбонат натрия (117 мг, 1,105 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (18 мг, 0,0221 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и H2O (2 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали до 95°C на масляной бане в течение 3 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 6-(2-фтор-5-(трифторметокси)бензил)-3-(2-(метиламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде грязно-белого твердого вещества (Z59, 15,61 мг, Y: 7%). ES-API: [M+H]+ = 487,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,10 (d, J = 1,6 Гц, 1 H), 8,70 (d, J = 5,6 Гц, 1 H), 8,51 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,82 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 4,0 Гц, 1 H), 7,40 (d, J = 5,2 Гц, 1 H), 7,31 (dd, J1 = 1,6 Гц, J2 = 5,6 Гц, 2 H), 6,56-6,53 (m, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 3,73 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2 H), 3,21 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2 H), 2,85 (d, J = 3,6 Гц, 3 H).
[606] Пример 60. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин- 5(6H)-она (Z60)
[607] Стадия 1. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота метил-5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[608] Стадия 2. Получение 1-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)этил-1-амина. В условиях бани с ледяной водой, раствор йодида метилмагния в тетрагидрофуране (4,878 мл, 14,634 ммоль) медленно добавляли в раствор 2- фтор-5-(трифторметокси)бензoнитрила (1,5 г, 7,317 ммоль) в THF (50 мл). Баню с ледяной водой удаляли, смесь перемешивали в течение одного часа в защитной атмосфере азота затем нагревали до 60°C и перемешивали в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 0°C, раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (14,634 мл, 14,634 ммоль) добавляли в реакционную смесь, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин., перемешивали при 60°C в течение одного часа, в конце перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LCMS указывала на завершение реакции, реакционную смесь охлаждали до 0°C, H2O (0,75 мл), 10% NaOH (водн.)(0,75 мл) и H2O (3 мл) добавляли для гашения реакции, белое нерастворимое вещество осаждали, фильтровали, фильтрат концентрировали, остаток очищали посредством combiflash с получением 1-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)этил-1-амина в виде желтой жидкости (173 мг, Y: 11%). ES-API: [M+H]+ = 224,0.
[609] Стадия 3. Получение 3-бром-6-(1-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (93 мг, 0,388 ммоль) и 1-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)этил-1-амин (173 мг, 0,776 ммоль) смешивали в DMA (2 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150°C в течение трех часов, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в этилацетат (20 мл), промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением 3-бром-6-(1-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (51 мг, Y: 30%). ES-API: [M+H]+ = 388,0.
[610] Стадия 4. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(1-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (51 мг,0,118 ммоль), (7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (61 мг, 0,236 ммоль), карбонат натрия (31 мг, 0,295 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (5 мг, 0,0059 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в EtOAc (20 мл), промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенную органическую фазу концентрировали, остаток очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого вещества (Z60, 23,8 мг, Y: 42%). ES-API: [M+H]+ = 487,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J = 1,6 Гц, 1 H), 8,64 (d, J = 5,6 Гц, 1 H), 8,51 (d, J = 2,4 Гц, 1 H), 7,79 (d, J = 0,8 Гц, 1 H), 7,57-7,56 (m, 1 H), 7,44-7,43 (m, 1H), 7,37 (t, J1 = 7,2 Гц, J2 = 14,8 Гц, 1 H), 7,30 (dd, J1 = 1,6 Гц, J2 = 5,6 Гц, 1 H), 6,10-6,05 (m, 3 H), 3,69-3,63 (m, 1 H), 3,30-3,27 (m, 1 H), 3,17-3,11 (m, 1 H), 3,06- 2,99 (m, 1 H), 1,60 (d, J = 5,6 Гц, 3 H).
[611] Пример 61. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)- 6-((3-(циклопропилметокси)пиридил-2-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6- нафтиридин-5(6H)-она (Z61)
[612] Стадия 1. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота метил-5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[613] Стадия 2. Получение 3-(циклопропилметокси)пиридинoлина. В условиях бани с ледяной водой гидрид натрия (655 мг, 16,380 ммоль) добавляли в раствор циклопропилметанола (889 мг, 12,285 ммоль) в THF (30 мл), реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение одного часа. 3-Фторпиридилкарбонитрил (1 г, 8,190 ммоль) добавляли в реакционную смесь, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LCMS указывала на завершение реакции, добавляли воду (30 мл) для гашения реакции в условиях бани с ледяной водой, экстрагировали с помощью EtOAc (15 мл*3), объединенные органические фазы промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (15 мл*3), концентрировали с получением 3-(циклопропилметокси)пиридинoлина в виде неочищенного продукта (1,648 г). ES-API: [M+H]+ = 175,0.
[614] Стадия 3. Получение (3-(циклопропилметокси)пиридил-2-ил)метиламина. Ni Ренея (165 мг, 1,855 ммоль) добавляли в раствор 3-(циклопропилметокси)пиридинoлина (1,648 г, 9,471 ммоль) в EtOH (30 мл), реакционную смесь перемешивали в течение ночи в защитной атмосфере водорода. После завершения реакции смесь фильтровали, концентрировали, остаток очищали посредством combiflash с получением (3- (циклопропилметокси)пиридил-2-ил)метиламина (752 мг, Y: 45%). ES-API: [M+H]+ = 179,1.
[615] Стадия 4. Получение 3-бром-6-((3-(циклопропилметокси)пиридил-2- ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2- винилникотинaт (100 мг, 0,415 ммоль) и (3-(циклопропилметокси)пиридил-2- ил)метиламин (148 мг, 0,830 ммоль) смешивали в DMA (3 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в этилацетат (30 мл), промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением 3-бром-6-((3-(циклопропилметокси)пиридил-2-ил)метил)-7,8- дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (149 мг, Y: 93%). ES-API: [M+H]+ = 388,0.
[616] Стадия 5. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-((3-(циклопропилметокси)пиридил-2-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-((3-(циклопропилметокси)пиридил-2-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (50 мг, 0,129 ммоль), (7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (67 мг, 0,258 ммоль), карбонат натрия (34 мг, 0,323 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (5 мг, 0,00645 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95°C в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в EtOAc (20 мл), промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенную органическую фазу концентрировали, остаток очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-((3-(циклопропилметокси)пиридил-2-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого вещества (Z61, 33,0 мг, Y: 63%). ES-API: [M+H]+ = 442,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,09 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,64 (d, J = 5,6 Гц, 1 H), 8,48 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,05 (dd, J1 = 0,8 Гц, J2 = 3,6 Гц, 1 H), 7,79 (d, J = 0,8 Гц, 1 H), 7,41 (dd, J1 = 0,8 Гц, J2 = 6,8 Гц, 1 H), 7,29 (dd, J1 = 1,6 Гц, J2 = 5,6 Гц, 1 H), 7,27-7,24 (m, 1 H), 6,10 (s, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 3,95 (d, J = 5,6 Гц, 2 H), 3,79 (t, J1 = 5,2 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2 H), 3,23 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 11,2 Гц, 2 H), 1,28-1,24 (m, 1 H), 0,59-0,55 (m, 2 H), 0,38-0,35 (m, 2 H).
[617] Пример 62. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-6-((3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридин-2-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z62)
[618] Стадия 1. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота метил-5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80°C в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[619] Стадия 2. Получение 3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридинoлина. В условиях бани с ледяной водой гидрид натрия (655 мг, 16,380 ммоль) порциями добавляли в раствор тетрагидро-2H-пиран-4-ола (1,253 г, 12,285 ммоль) в THF (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение одного часа. 3-Фторпиридилкарбонитрил (1 г, 8,19 ммоль) добавляли в реакционный раствор и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. LCMS указывала на завершение реакции, добавляли воду (30 мл) для гашения реакции в условиях бани с ледяной водой, затем EtOAc (15 мл*3) добавляли для экстрагирования, объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3) и объединенные органические фазы концентрировали с получением 3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридинoлина в виде неочищенного продукта (1,96 г). ES-API: [M+H]+ = 205,0.
[620] Стадия 3. Получение (3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридин-2- ил)метанамина. Ni Ренея (200 мг, 2,248 ммоль) добавляли в раствор 3- ((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридинoлина (1,96 г, 9,608 ммоль) в EtOH (30 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи в защитной атмосфере водорода. После завершения реакции остаток очищали посредством combiflash с получением (3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридин-2-ил)метанамина (881 мг, Y: 44%). ES-API:[M+H]+ = 209,1.
[621] Стадия 4. Получение 3-бром-6-(((3-((тетрагидро-2H-пиран-4- ил)окси)пиридин-2-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (100 мг, 0,415 ммоль) и (3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси]пиридин-2-ил)метанамин (173 мг, 0,830 ммоль) смешивали в DMA (3 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180°C в течение одного часа, затем смесь охлаждали до комнатной температуры, дополняли этилацетатом (30 мл), промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3). Объединенные органические слои концентрировали и очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением 3-бром-6-((3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридин-2-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (176 мг, Y: 57%). ESAPI:[M+H]+ = 418,0.
[622] Стадия 5. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-6 ((3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридин-2-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она: в защитной атмосфере азота 3-бром-6-((3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридин-2-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (50 мг, 0,120 ммоль), (7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-2-амин (62 мг, 0,240 ммоль ), карбонат натрия (32 мг, 0,300 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (5 мг, 0,006 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95°C в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли EtOAc (20 мл), затем промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали и остаток очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридин-7-ил)-6-((3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридин-2-метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого вещества (Z62, 43,37 мг, Y: 82%). ESAPI:[M+H]+ = 472,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,09 (d, J = 1,6 Гц, 1 H), 8,64 (d, J = 5,2 Гц, 1 H), 8,48 (d, J = 2,4 Гц, 1 H), 8,06 (dd, J1 = 1,2 Гц, J2 = 4,0 Гц, 1 H), 7,79 (d, J = 1,2 Гц, 1 H), 7,54-7,52 (m, 1 H), 7,30-7,26 (m, 2 H), 6,11 (s, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 4,75-4,71 (m, 1 H), 3,89-3,85 (m, 2 H), 3,77 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 11,2 Гц, 2 H), 3,55-3,50 (m, 2 H), 3,22 (t, J1 = 5,6 Гц, J2 = 10,8 Гц, 2 H), 2,00-1,96 (m, 2 H), 1,68-1,62 (m, 2 H).
[623] Пример 63. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z63)
[624] Стадия 1. Получение (7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амина. 7-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (4,0 г, 18,78 ммоль), бис(пинаколато)дибор (5,723 г, 22,53 ммоль), ацетат калия (4,601 г, 46,95 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (767 мг, 0,939 ммоль) и 1,4-диоксан (50 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 250 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 90° в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением (7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амина в виде неочищенного продукта (2,6 г, Y: 78%). ES-API: [M-82+H]+ = 179,1.
[625] Стадия 2. Получение метил-5-бром-2-винилникотинaта. В защитной атмосфере азота метил-5-бром-2-хлорникотинaт (10 г, 39,923 ммоль), винилтрифторборат калия (5,348 г, 39,923 ммоль), триэтиламин (5,56 мл, 39,923 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (585 мг, 0,798 ммоль) растворяли в EtOH (200 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 80° в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки. Остаток растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (300 мл), разделяли, органическую фазу концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%) с получением метил-5-бром-2-винилникотинaта (5,186 г, Y: 54%). ES-API: [M+H]+ = 242,1.
[626] Стадия 3. Получение 1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил-1-он-O- метилоксима Гидрохлорид o-метилгидроксиламина (2,33 г, 27,9 ммоль) добавляли в раствор 1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил-1-она (1,643 г, 7,97 ммоль) в этаноле (20 мл) и пиридине (2 мл). Реакционную смесь нагревали и нагревали с обратным холодильником в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали до сухого состояния, остаток добавляли в воду (20 мл) и этилацетат (20 мл), разделяли на слои, водную фазу экстрагировали этилацетатом (15 мл*3), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, фильтрат концентрировали с получением 1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил-1-он-O-метилоксима в виде неочищенного продукта (1,62 г, Y: 85%). ES-API: [M-82+H]+ = 236,1.
[627] Стадия 4. Получение 1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил-1-амина. Борогидрид натрия (1,17 г, 31,0 ммоль) медленно добавляли в раствор хлорида циркония (1,8 г, 7,75 ммоль) в тетрагидрофуране (35 мл), добавляли раствор 1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил-1-он-O-метилоксима (1,457 г, 6,20 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 0°, медленно добавляли воду (16 мл), затем добавляли дополнительное количество водного раствора аммиака. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (15 мл*3), органическую фазу промывали с помощью 1н. разведенной хлористоводородной кислоты. Водную фазу подщелачивали гидроксидом натрия, экстрагировали этилацетатом (15 мл*3), органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали с получением 1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил-1-амина (477 мг, Y: 37%). ES-API: [M-82+H]+ = 208,1.
[628] Стадия 5. Получение 3-бром-6-(1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (228 мг, 0,944 ммоль) и 1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил-1-амин (391 мг, 1,888 ммоль) смешивали в DMA (6 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 180° в течение одного часа, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в этилацетат (30 мл), промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-20%)с получением 3-бром-6(1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (146 мг, Y: 30%). ES-API: [M+H]+ = 417,0.
[629] Стадия 6. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6 (1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (103 мг, 0,248 ммоль), (7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (129 мг, 0,496 ммоль), карбонат натрия (66 мг, 0,620 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (10 мг, 0,0124 ммоль) растворяли в диоксане (8 мл) и H2O (2 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 95° в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в EtOAc (20 мл), промывали водой (15 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл*3), объединенные органические фазы концентрировали, остаток очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино- [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(2-фтор-5-(трифторметил)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого продукта (Z63, 63,0 мг, Y: 57%). ES-API: [M+H]+ = 471,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J = 1,6 Гц, 1 H), 8,64 (d, J = 5,2 Гц, 1 H), 8,51 (d, J = 1,6 Гц, 1 H), 7,89 (d, J = 4,0 Гц, 1 H), 7,82-7,80 (m, 2 H), 7,47 (t, J1 = 7,6 Гц, J2 = 14,8 Гц, 1 H), 7,30 (dd, J1 = 0,8 Гц, J2 = 5,2 Гц, 1 H), 6,10 (s, 3 H), 3,70-3,65 (m, 1 H), 3,29-3,28 (m, 1 H), 3,17-3,11 (m, 1 H), 3,05-2,98 (m, 1 H), 1,65 (d, J = 5,2 Гц, 3 H).
[630] Пример 64. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z64) и его двух стереоизомерных соединений (Z73 и Z74)
[631] Стадия 1. В защитной атмосфере азота N,N-диметилфорамид (20 мл) и 4-нитро-1H-пиразол (500 мг, 4,425 ммоль) добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл при комнатной температуре, затем добавляли карбонат калия (733 мг, 5,311 ммоль), затем добавляли 1-(1-бромэтил)-4-фторбензол (0,9 г, 4,433 ммоль) и вводили в реакцию в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь добавляли в этилацетат (80 мл), промывали хлоридом аммония и хлоридом натрия (60 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-70%) с получением 1-(1-(4-фторфенил)этил)-4-нитро-1H-пиразола (750 мг, Y: 72%). ES-API: [M+H]+ = 236,1.
[632] Стадия 2. Метанол (50 мл) и 1-(1-(4-фторфенил)этил)-4-нитро-1H-пиразол (750 мг, 3,19 ммоль) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, затем добавляли палладий на угле (0,5 г). И смесь вводили в реакцию при комнатной температуре в течение 12 часов в защитной атмосфере водорода, после завершения реакции смесь фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением 1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-амина (0,61 г, Y: 93%). ES-API: [M+H]+ = 206,1.
[633] Стадия 3. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (100 мг, 0,4132 ммоль) и 1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-амин (300 мг, 1,463 ммоль) смешивали в DMA (3 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150º в течение трех часов, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в этилацетат (50 мл), промывали водой (45 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (45 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(1-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-)-она (120 мг, Y: 70%). ES-API: [M+H]+ = 415.
[634] Стадия 4. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(1-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-)-он (120 мг, 0,289 ммоль), (2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)бороновую кислоту (156 мг, 0,8764 ммоль), карбонат натрия (100 мг, 0,9434 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (40,0 мг, 0,0488 ммоль) растворяли в диоксане (12 мл) и H2O (3 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 90° в течение 35 мин., охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого вещества (Z64, 23,0 мг, Y: 17%). ES-API: [M+H]+ = 469,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,11 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 8,66 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 8,53 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 1,3 Гц, 1H), 7,45-7,27 (m, 3H), 7,18 (t, J = 8,9 Гц, 2H), 6,11 (s, 2H), 5,67 (q, J = 7,0 Гц, 1H), 4,11 (t, J = 6,7 Гц, 2H), 3,31 (d, J = 6,6 Гц, 2H), 1,82 (d, J = 7,1 Гц, 3H).
[635] Стадия 5. Соединение Z64 (10 мг, 0,02136 ммоль), полученное в предыдущей стадии, подвергали хиральному разделению посредством SFC (колонка: R,R-WHELK-O1 (4,6*250 мм, 5 мкм); подвижная фаза: гексан (0,1% DEA): EtOH (0,1% DEA) = 10:90; длина волны: 254 нм; скорость потока: 1,0 мл/мин.; температура колонки: 40°;) с получением двух стереоизомерных соединений:
[636] соединение Z73 (2,0 мг; Y: 20%), соединение, соответствующее первому пику (время удерживания: 13,776 мин.), структура которого была условно определена как (S)-3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он, в виде светло-белого твердого вещества, ES-API: [M+H]+ = 469,1.
[637] Соединение Z74 (1,5 мг; Y: 15%), соединение, соответствующее второму пику (время удерживания: 18,009 мин.); структура которого была условно определена как (R)-3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он; в виде светло-белого твердого вещества; ES-API: [M+H]+ = 469,1.
[638] Пример 80. Получение 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z80) и его двух стереоизомерных соединений (Z84 и Z85)
[639] Стадия 1. В защитной атмосфере азота диоксан (30 мл) и воду (6 мл) добавляли в одногорлую круглодонную колбу объемом 100 мл, в смесь добавляли 1-(2-бром-5-фторфенил)этил-1-он (3,0 г, 13,89 ммоль), 1-метил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1H-пиразол (3,46 г, 16,63 ммоль), карбонат натрия (4,20 г, 39,62 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (1,0 г, 1,363 ммоль), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, нагревали до 100° на масляной бане в течение 12 часов. LCMS указывала на завершение реакции, смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (80 мл), дважды промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (60 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, объединенные органические фазы концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 1-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этил-1-она (2,5 г, Y: 71%). ES-API: [M+H]+ = 219,1.
[640] Стадия 2. В защитной атмосфере азота раствор аммиака в метаноле (5 мл) и 1-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этил-1-он (0,5 г, 2,293 ммоль) добавляли в одногорлую круглодонную колбу объемом 100 мл, затем добавлялитетраизопропоксититан (3,256 г, 11,46 ммоль) и смесь вводили в реакцию в защитной атмосфере азота в течение 24 часов, реакционную смесь охлаждали до 0°, добавляли борогидрид натрия (174 мг,4,586 ммоль), нагревали до комнатной температуры в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь добавляли в 4 M раствор гидроксида натрия (20 мл), фильтровали. В фильтрат добавляли этилацетат (5 мл), смесь промывали с помощью насыщенного раствора хлорида натрия (30 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, объединенную органическую фазу концентрировали с получением 1-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этил-1-амина (315 мг, Y: 63%). ES-API: [M+H]+ = 220,1.
[641] Стадия 3. Метил-5-бром-2-винилникотинaт (150 мг, 0,6198 ммоль) и 1-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этил-1-амин (315 мг, 1,507 ммоль) смешивали в DMA (2,5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150° в течение 3 часов, охлаждали до комнатной температуры, реакционную смесь добавляли в этилацетат (50 мл), затем промывали водой (45 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (45 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-бром-6-(1-(5-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (120 мг, Y: 50%). ESAPI:[M+H]+ = 429/431.
[642] Стадия 4. В защитной атмосфере азота 3-бром-6-(1-(5-(5-фтор-2-(1 метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (120 мг, 0,2792 ммоль), 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (146 мг, 0,5615 ммоль), карбонат натрия (90 мг, 0,8490 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (30,0 мг, 0,04088 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и H2O (2 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, подвергали микроволновому облучению при 90° в течение 35 мин/, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде светло-белого твердого вещества (Z80, 50,0 мг, Y: 37%). ES-API: [M+H]+ = 483,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,04 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 8,64 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 8,37 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Гц, 2H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,33-7,23 (m, 2H), 7,19 (td, J = 8,4, 2,7 Гц, 1H), 6,10 (s, 2H), 5,91 (q, J = 6,7 Гц, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,54-3,46 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,09-2,94 (m, 2H), 1,50 (d, J = 7,0 Гц, 3H).
[643] Стадия 5. Соединение Z80 (50 мг, 0,1659 ммоль), полученное в вышеуказанной стадии, подвергали хиральному разделению (колонка: Chiralpak IB 250 мм*4,6 мм, 5 мкм; подвижная фаза: ACN: EtOH: AMMN = 90:10:0,2; скорость потока: 1 мл/мин.; температура колонки: комнатная температура) с получением двух стереоизомерных соединений:
[644] Соединение Z84: соединение, соответствующее первому пику (время удерживания: 7,282 мин.), структура которого была условно определена как (S)-3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (15,0 мг, Y: 25%). ES-API: [M+H]+ = 483,3. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,09 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 8,70 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 8,43 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,24 (td, J = 8,4, 2,7 Гц, 1H), 6,16 (s, 2H), 5,96 (q, J = 6,9 Гц, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,63-3,51 (m, 1H), 3,30 (dt, J = 12,7, 6,4 Гц, 1H), 3,06 (dd, J = 13,0, 6,5 Гц, 2H), 1,55 (d, J = 7,0 Гц, 3H).
[645] Соединение Z85: соединение, соответствующее второму пику (время удерживания: 5,943 мин.), структура которого была условно определена как (R)-3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(1-(5-фтор-2-(1-метил-1H- пиразол-4-ил)фенил)этил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (15,0 мг, Y: 25%). ES-API: [M+H]+ = 483,3. 1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 8,57 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 8,30 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 2,2 Гц, 2H), 7,40-7,29 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,11 (td, J = 8,4, 2,7 Гц, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,83 (q, J = 7,0 Гц, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,48-3,39 (m, 1H), 3,17 (dt, J = 12,6, 6,3 Гц, 1H), 2,94 (dd, J = 13,0, 6,6 Гц, 2H), 1,42 (d, J = 7,0 Гц, 3H).
[646] Получение аминосоединения
[647] Пример получения 1. Получение (5-фтор-2-(((тетрагидрофуран-3- ил)окси)фенил)метиламина
[648] Стадия 1. В защитной атмосфере азота при 0°, сухой тетрагидрофуран(50 мл) и тетрагидрофуран-3-ол (1,76 г, 20,0 ммоль) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, затем добавляли гидрид натрия (0,6 г, 15,0 ммоль) и реакционную смесь вводили в реакцию при 0° в течение одного часа, затем добавляли 2,5-дифторбензoнитрил (1,39 г, 10,0 ммоль), смесь медленно нагревали до 50° и вводили в реакцию в течение 12 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до 0°, в реакционную смесь добавляли этилацетат (80 мл), смесь дважды промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (70 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением 5-фтор-2-((тетрагидрофуран-3- ил)окси)бензoнитрила (2,35 г, неочищенный). ES-API: [M+H]+ = 208,0.
[649] Стадия 2. В защитной атмосфере азота тетрагидрофуран (50 мл) и 5-фтор-2-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)бензoнитрил (2,35 г, 10,0 ммоль) добавляли в одногорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, затем добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (50 мл, 1 M, 50 ммоль) смесь нагревали от комнатной температуры до кипения и вводили в реакцию в течение ночи. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, осторожно добавляли метанол до образования пузырьков. В реакционную смесь добавляли этилацетатом (80 мл), последовательно промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (70 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением (5-фтор-2-(((тетрагидрофуран-3-ил)окси)фенил)метиламина (1,51 г, Y: 71%), ES-API:[M+H]+ = 212,1.
[650] Пример получения 2. Получение (2-(циклопропилметокси)-3,5- дифторфенил)метиламина
[651] Стадия 1. В защитной атмосфере азота при 0° добавляли тетрагидрофуран (50 мл) и циклопропилкарбинол (800 мг, 11,09 ммоль) в трехгорлую круглодонную колбу объемом 100 мл, добавляли гидрид натрия (480,0 мг, 12,0 ммоль), затем добавляли 2,3,5-трифторбензoнитрил (1,57 г, 10,0 ммоль), смесь нагревали до 55° и вводили в реакцию в течение 12 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до 0°, добавляли этилацетатом (80 мл), последовательно дважды промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (80 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением 2-((циклопропилметокси)-3,5-дифторбензoнитрила (1,75 г, Y: 83,7%). ES-API: [M+H]+ = 210,1.
[652] Стадия 2. В защитной атмосфере азота тетрагидрофуран (50 мл) и 2-(циклопропилметокси)-3,5-дифторбензoнитрил (1,75 г, 8,37 ммоль) добавляли в одногорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, затем добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (42 мл, 1 M, 42 ммоль), смесь нагревали от комнатной температуры до температуры кипения и вводили в реакцию в течение ночи. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, осторожно добавляли метанол до образования пузырьков. В реакционную смесь добавляли этилацетат (80 мл), дважды промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (60 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением (2-(циклопропилметокси)-3,5-дифторфенил)метиламина (0,593 г, Y: 35%). ES-API:[M+H]+ = 214,1.
[653] Пример получения 3. Получение (2-циклопропоксифенил)метиламина
[654] Стадия 1. В защитной атмосфере азота при комнатной температуре N,N-диметилформамид (30 мл) и циклопропанол (1,16 г, 11,09 ммоль) добавляли в трехгорлую круглодонную колбу объемом 100 мл, добавляли карбонат цезия (9,8 г, 30,0 ммоль), затем добавляли 2-фторбензoнитрил (1,21 г, 10,0 ммоль), нагревали до 75° и вводили в реакцию в течение 7 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (80 мл), последовательно дважды промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (80 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением 2-циклопропилбензoнитрила (2,0 г, неочищенный). ES-API: [M+H]+ = 160.
[655] Стадия 2. В защитной атмосфере азота тетрагидрофуран (50 мл) и 2- циклопропилбензoнитрил (2,0 г, 10,0 ммоль) добавляли в одногорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, затем добавляли комплекс боран- тетрагидрофуран (50 мл, 1 M, 50 ммоль), смесь нагревали от комнатной температуры до температуры кипения и вводили в реакцию в течение ночи. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, осторожно добавляли метанол до образования пузырьков, в реакционную смесь добавляли этилацетат (80 мл), последовательно дважды промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (70 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением (2-циклопропоксифенил)метиламина (0,80 г, Y: 63%). ES-API: [M+H]+ = 164,1.
[656] Пример получения 4. Получение (3-циклопропокси-2,5- дифторфенил)метиламина
[657] Стадия 1. В защитной атмосфере азота при комнатной температуре N,N- диметилформамид (25 мл) и циклопропанол (554 мг, 9,552 ммоль) добавляли в трехгорлую круглодонную колбу объемом 100 мл, добавляли карбонат цезия (6,21 г, 19,06 ммоль), добавляли 2,3,5-трифторбензoнитрил (1,0 г, 6,370 ммоль), нагревали до 75° в течение 7 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (80 мл), последовательно промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия дважды (60 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением 3-циклопропокси-2,5- дифторбензoнитрила (1,52 г, неочищенный). ES-API: [M+H]+ = 196,05.
[658] Стадия 2. В защитной атмосфере азота тетрагидрофуран (50 мл) и 3- циклопропокси-2,5-дифторбензoнитрил (1,52 г, 6,37 ммоль) добавляли в одногорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, добавляли затем комплекс боран-тетрагидрофуран (30 мл, 1 M, 30 ммоль), смесь нагревали от комнатной температуры до кипения и вводили в реакцию в течение ночи. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, осторожно добавляли метанол до образования пузырьков. В реакционную смесь добавляли этилацетат (80 мл), последовательно промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия дважды (70 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением (3-циклопропокси-2,5-дифторфенил)метиламина (0,80 г, Y: 64%). ES-API: [M+H]+ = 200,1.
[659] Пример получения 5. Получение 5, (2-циклопропокси-5-фторфенил)метиламина
[660] Стадия 1. В защитной атмосфере азота при 0° добавляли тетрагидрофуран (50 мл) и циклопропанол (0,87 г, 15,0 ммоль) в 100 мл трехгорлую круглодонную колбу, добавляли карбонат цезия (9,80 г, 30,0 ммоль), 2,5-дифторбензoнитрил (1,39 г, 10,0 ммоль), нагревали до 75° в течение 8 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (80 мл), последовательно дважды промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (70 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением 2-циклопропокси-5-фторбензoнитрила (1,55 г, Y: 87,5%). ES-API: [M+H]+ = 178,1.
[661] Стадия 2. В защитной атмосфере азота тетрагидрофуран (50 мл) и 2- циклопропокси-5-фторбензoнитрил (1,55 г, 8,757 ммоль) добавляли в одногорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, затем добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (43 мл, 1 M, 43 ммоль), смесь нагревали от комнатной температуры до температуры кипения и вводили в реакцию в течение ночи. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, осторожно добавляли метанол до образования пузырьков. В реакционную смесь добавляли этилацетат (80 мл), дважды промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (70 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением (2-циклопропокси-5-фторфенил)метиламина (1,08 г, Y: 76%). ES-API: [M+H]+ = 182,0.
[662] Пример получения 6. Получение (2-циклопропоксипиридил-3- ил)метиламина
[663] Стадия 1. В защитной атмосфере азота при 0° добавляли тетрагидрофуран (50 мл) и циклопропанол (0,87 г, 15,0 ммоль) в трехгорлую круглодонную колбу объемом 100 мл, добавляли карбонат цезия (9,80 г, 30,0 ммоль), добавляли 2-фторникотинoнитрил (1,39 г, 10,0 ммоль) при комнатной температуре смесь нагревали до 75° в течение 8 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (80 мл), последовательно дважды промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (70 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением 2-циклопропоксиникотинoнитрила (1,68 г, неочищенный). ES-API: [M+H]+ = 161,1.
[664] Стадия 2. В защитной атмосфере азота добавляли тетрагидрофуран (50 мл) и 2-циклопропокси-5-фторбензoнитрил (1,68 г, 10,0 ммоль) в одногорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, затем добавляли комплекс боран- тетрагидрофуран (50 мл, 1M, 50 ммоль), смесь нагревали от комнатной температуры до кипения и вводили в реакцию в течение ночи. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, осторожно добавляли метанол до образования пузырьков. В реакционную смесь добавляли этилацетат (80 мл), дважды промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (70 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением (2-циклопропоксипиридил-3-ил)метиламина в виде масляной жидкости (0,42 г, Y: 25%). ES-API: [M+H]+ = 165,1.
[665] Пример получения 7. Получение (5-фтор-2-(оксетан-3- илокси)фенил)метиламина
[666] Стадия 1. В защитной атмосфере азота при 0° добавляли тетрагидрофуран (50 мл) и оксетан-3-ол (0,74 г, 10,0 ммоль) в трехгорлую круглодонную колбу объемом 100 мл, добавляли карбонат цезия (9,80 г, 30,0 ммоль), добавляли 2,5-дифторбензoнитрил (1,39 г, 10,0 ммоль) при комнатной температуре, смесь нагревали до 75° в течение 8 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (80 мл), последовательно дважды промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (70 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением 5-фтор-2-(оксетан-3-илокси)бензoнитрила (1,80 г, неочищенный). ES-API: [M+H]+ = 194,1.
[667] Стадия 2. В защитной атмосфере азота добавляли метанол (50 мл) и 5- фтор-2-(оксетан-3-ил-окси)бензoнитрил (1,80 г, неочищенный) в одногорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, затем добавляли Ni Ренея (0,5 г) и смесь вводили в реакцию в защитной атмосфере водорода в течение ночи. После завершения реакции для фильтрации добавляли целит, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением 5-фтор-2-(оксетан-3-илокси)фенил)метиламина (0,70 г, Y: 87%) в виде масляной жидкости. ES-API:[M+H]+ = 198,1.
[668] Пример получения 8. Получение 1-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4- ил)фенил)этил-1-амина
[669] Стадия 1. В защитной атмосфере азота добавляли диоксан (30 мл) и воду (6 мл) в трехгорлую круглодонную колбу объемом 100 мл, в раствор добавляли 1-(2-бром-5-фторфенил)этил-1-он (3,0 г, 13,89 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1H-пиразол (3,46 г, 16,63 ммоль), карбонат натрия (4,20 г, 39,62 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (1,0 г, 1,363 ммоль), смесь нагревали до 100° на масляной бане в течение 12 часов. LCMS указывала на завершение реакции, смесь охлаждали до комнатной температуры, дополняли этилацетатом (80 мл), дважды последовательно промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (60 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали с помощью безводного сульфата натрия, объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 1-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этил-1-она (2,5 г, Y: 71%). ES-API: [M+H]+ = 219,1.
[670] Стадия 2. В защитной атмосфере азота раствор аммиака в метаноле (5 мл) и 1-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этил-1-он (0,5 г, 2,293 ммоль) добавляли в одногорлую круглодонную колбу объемом 100 мл, затем добавляли тетраизопропилтитанат (3,256 г, 11,46 ммоль) и смесь вводили в реакцию при комнатной температуре в защитной атмосфере азота в течение 24 часов. Затем смесь охлаждали до 0°, добавляли борогидрид натрия (174 мг, 4,586 ммоль), смесь медленно нагревали до комнатной температуры и вводили в реакцию в течение 2 часов. После завершения реакции в реакционную смесь добавляли 4 M водный раствор гидроксида натрия (20 мл), смесь фильтровали, в фильтрат добавляли этилацетат (5 мл) и промывали дважды насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали и объединенный органический слой концентрировали с получением 1-(5-фтор-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил)этил-1-амина (315 мг, Y: 63%). ES-API: [M+H]+ = 220,1.
[671] Пример получения 9. Получение (2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-5- фторфенил)метиламина
[672] Стадия 1. В защитной атмосфере азота диоксан (30 мл) и воду (6 мл) добавляли в микроволновую пробирку (30 мл), в раствор добавляли 2-бром-5- фторбензoнитрил (1,613 г, 8,107 ммоль), 1,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1H-пиразол (1,50 г, 6,756 ммоль), карбонат натрия (2,15 г, 20,268 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (495 мг, 0,6756 ммоль), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 100° в течение 35 минут. LCMS указывала на завершение реакции, смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (80 мл), последовательно промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия дважды (60 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали с помощью безводного сульфата натрия, объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 2-(1,3-2метил-1H-пиразол-4-ил)-5-фторбензoнитрила (1,4 г, Y: 86%). ES-API: [M+H]+ = 216,1.
[673] Стадия 2. В защитной атмосфере азота метанол (30 мл) и 2-(1,3-диметил- 1H-пиразол-4-ил)-5-фторбензoнитрил (0,5 г, 2,325 ммоль) добавляли в одногорлую круглодонную колбу объемом 100 мл, затем добавляли Ni Ренея (100 мг) и смесь вводили в реакцию в защитной атмосфере водорода в течение 12 часов, фильтровали, фильтрат концентрировали с получением (2-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-5-фторфенил)метиламина (402 мг, Y: 76%). ES-API: [M+H]+ = 220,1.
[674] Пример получения 10. Получение (2-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-5- фторфенил)метиламина
[675] Стадия 1. В защитной атмосфере азота диоксан (30 мл) и воду (6 мл) добавляли в микроволновую пробирку, в раствор добавляли 2-бром-5-фторбензoнитрил (1,613 г, 8,107 ммоль), 1,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1H-пиразол (1,50 г, 6,756 ммоль), карбонат натрия (2,15 г, 20,268 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (495 мг, 0,6756 ммоль), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 100° в течение 35 мин. LCMS указывала на завершение реакции, смесь охлаждали до комнатной температуры, дополняли этилацетатом (80 мл), последовательно дважды промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (60 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали с помощью безводного сульфата натрия, объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 2-(1,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-5-фторбензoнитрила (1,05 г, Y: 65%). ES-API: [M+H]+ = 216,1.
[676] Стадия 2. В защитной атмосфере азота метанол (30 мл) и 2-(1,5-диметил- 1H-пиразол-4-ил)-5-фторбензoнитрил (0,5 г, 2,325 ммоль) добавляли в одногорлую круглодонную колбу объемом 100 мл, затем добавляли Ni Ренея (100 мг) и вводили в реакцию при комнатной температуре в течение 12 часов, фильтровали, фильтрат концентрировали с получением (2-(1,5-диметил-1H- пиразол-4-ил)-5-фторфенил)метиламина (404 мг, Y: 80%). ES-API: [M+H]+ = 220,1.
[677] Примеры 65-72 и примеры 75-82
[678] Соединения 65-72 и соединения 75-82 можно получать со ссылкой на способы для вышеуказанных примеров, например со ссылкой на пример 48, отличие заключается в том, что (2-фтор-5-(трифторметокси)фенил)метиламин заменен другим аминосоединением.
[679] Пример 86. 3-(2-Амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(((3- циклопропоксипиридил-2-ил)метил)-2-метил-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин- 5(6H)-он (Z93)
[680] Стадия 1. В защитной атмосфере азота добавляли сухой N,N- диметилформамид (50 мл) и циклопропанол (1,0 г, 17,238 ммоль) в трехгорлую круглодонную колбу объемом 100 мл, затем добавляли карбонат цезия (12,33 г, 37,84 ммоль), добавляли 3-фторпиколинoнитрил (1,45 г, 11,88 ммоль) при комнатной температуре, смесь медленно нагревали до 75° в течение 8 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, дополняли этилацетатом (80 мл), дважды последовательно промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (70 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением 3-циклопропилпиридинoлина (1,98 г, неочищенный продукт). ESAPI:[M+H]+ = 161,2.
[681] Стадия 2. В защитной атмосфере азота добавляли тетрагидрофуран (50 мл) и 3-циклопропилпиридинoлин (1,98 г, неочищенный продукт) в одногорлую круглодонную колбу объемом 500 мл, затем добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (59 мл, 1 M, 59 ммоль), смесь нагревали от комнатной температуры до температуры образования флегмы и вводили в реакцию в течение ночи. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, осторожно добавляли метанол до образования пузырьков. В реакционную смесь добавляли этилацетат (80 мл), дважды промывали насыщенным раствором хлорида аммония и хлорида натрия (70 мл*2), фазу на основе этилацетата высушивали с помощью безводного сульфата натрия, фильтровали, фильтрат высушивали с помощью центробежной сушилки с получением (3-циклопропоксипиридил-2-ил)метиламина в виде маслянистой жидкости (1,37 г, Y: 70%). ES-API: [M+H]+ = 165,2.
[682] Стадия 3. Метил-5-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6 метил-2-винилникотинaт (65 мг, 0,210 ммоль) и (3-циклопропоксипиридил-2-ил)метиламин (300 мг, 1,827 ммоль) смешивали в DMA (2,5 мл) во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 150° в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, в реакционную смесь добавляли этилацетат (50 мл), затем промывали водой (45 мл*3) и насыщенным раствором хлорида натрия (45 мл*3), объединенные органические слои концентрировали, очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле (EtOAc/PE 0-50%) с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(((3-циклопропоксипиридил-2-ил)метил)-2-метил-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z93, 17,0 мг, Y: 18,4%). ES-API:[M+H]+ = 442,3. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,61 (d, J = 6,9 Гц, 1H), 8,08 (dd, J = 4,7, 1,1 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 1,2 Гц, 1H), 7,41 (d, J = 1,0 Гц, 1H), 7,31 (dd, J = 8,3, 4,7 Гц, 1H), 6,93 (dd, J = 6,9, 1,9 Гц, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,72 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 3,15 (t, J = 6,7 Гц, 2H), 2,52 (s, 3H), 0,82 (t, J = 6,3 Гц, 2H), 0,72-0,61 (m, 2H).
[683] Пример 87. 2-(Бензокси)-N-(6-(6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамид (Z94)
[684] Стадия 1. Добавляли HATU (858 мг,2,259 ммоль) в раствор 2-амино-6- хлоримидазо[1,2-b]пиридазина(266 мг, 1,581 ммоль), 2-(бензокси)уксусной кислоты (250 мг, 1,506 ммоль), DIPEA (971 мг, 7,530 ммоль) в N,N- диметилацетамид (7 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, LCMS указывала на завершение реакции, в реакционную смесь добавляли воду (50 мл), затем экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл*3), объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия(15 мл*3), концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 2-(бензокси)-N-(6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде белого продукта (428 мг, Y: 90%). ES-API: [M+H]+ = 317,1.
[685] Стадия 2. В защитной атмосфере азота 6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H- пиран-4-ил)окси)бензил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-7,8- дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (190 мг, 0,380 ммоль), 2-(бензокси)-N-(6- хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамид (60 мг, 0,190 ммоль), карбонат натрия (50 мг, 0,475 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’- бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (8 мг, 0,0095 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл) и H2O (1 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали до 95° на масляной бане в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 2-(бензокс)-N-(6-(6-(3,5-дифтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензил)-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин-3-ил)имидазо[1,2-b]пиридазин-2-ил)ацетамида в виде грязно-белого твердого вещества (Z94, 37,7 мг, Y: 30%). ES-API: [M+H]+ = 655,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,82 (s, 1 H), 9,32 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,81 (d, J = 2,0 Гц, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 9,5 Гц, 1 H), 7,96 (d, J = 9,5 Гц, 1 H), 7,42-7,37 (m, 4 H), 7,33-7,26 (m, 2 H), 6,99-6,98 (m, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 4,63 (s, 2 H), 4,32-4,27 (m, 1 H), 4,24 (s, 2 H), 3,92-3,88 (m, 2 H), 3,71 (t, J1 = 7,0 Гц, J2 = 13,5 Гц, 2 H), 3,41-3,36 (m, 2 H), 3,26 (t, J1 = 6,5 Гц, J2 = 13,0 Гц, 2 H), 1,97-1,94 (m, 2 H), 1,74-1,67 (m, 2 H).
[686] Пример 88. 3-(4-Амино-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(1-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (Z97)
[687] Стадия 1. 3-Бром-6-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8- дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (177 мг, 0,428 ммоль), бис(пинаколато)дибор (219 мг, 0,856 ммоль), ацетат калия (104 мг, 1,070 ммоль), [1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) (16 мг, 0,0214 ммоль) и 1,4-диоксан (8 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, три раза атмосферу смеси заменяли на азот и вводили в реакцию при 100° в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с отсасыванием, осадок на фильтре три раза промывали этилацетатом с получением фильтрата, фильтрат концентрировали с получением 6-(1-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде неочищенного продукта (198 мг, Y: 100%). ES-API:[M+H]+ = 463,2.
[688] Стадия 2. 4-Хлор-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин (200 мг, 1,313 ммоль), N-бромсукцинимид (234 мг, 1,313 ммоль), трифторуксусную кислоту (0,4 мл) растворяли в дихлорметане (4 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель концентрировали до сухого состояния и остаток очищали на силикагеле посредством автоматической флэш-хроматографии с получением 7-бром-4-хлор-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (90 мг, Y: 28%). ES-API:[M+H]+ = 245,9.
[689] Стадия 3. Водный раствор аммиака (0,5 мл, 3,67 ммоль) добавляли в раствор 7-бром-4-хлор-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазина (90 мг, 0,367 ммоль) в диоксане (2 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали до сухого состояния с получением соединения 7-бром-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-4-амина (83 мг, Y: 99%). ES-API: [M+H]+ = 227,0.
[690] Стадия 4. В защитной атмосфере азота 7-бром-5-метилпирроло[2,1- f][1,2,4]триазин-4-амин (38 мг, 0,171 ммоль), 6-(1-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (158 мг,0,341 ммоль), карбонат натрия (45 мг, 0,428 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (14 мг, 0,0171 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и H2O (2 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь нагревали до 95° на масляной бане в течение 2 часов. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, остаток очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 3-(4-амино-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил)-6-(1-(1-(1-(4-фторфенил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она (Z97, 7,6 мг, Y: 9%). ES-API: [M+H]+ = 483,2. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ9,18 (d, J = 3,0 Гц, 1 H), 9,00 (d, J = 3,0 Гц, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,36-7,33 (m, 2 H), 7,20-7,15 (m, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 5,67-5,62 (m, 1 H), 4,09 (t, J1 = 8,5 Гц, J2 = 17,0 Гц, 2 H), 3,27 (t, J1 = 9,0 Гц, J2 = 17,0 Гц, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 1,81 (d, J = 8,5 Гц, 3 H).
[691] Пример 89. 3-(2-Амино-8-метил-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-((3-циклопропоксипиридил-2-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (Z98)
[692] Стадия 1. HOAC (5 мл) и H5IO6 (1 г) добавляли в 4-бромпиридил-2 амин (1,72 г, 10 ммоль) в 30% растворе H2SO4(30 мл), после полного растворения в реакционную смесь сразу же добавляли I2 (1,5 г, 5,91 ммоль), реакционную смесь нагревали до 80° и перемешивали в течение 1,5 часа. LCMS указывала на завершение реакции, смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в 100 мл ледяной воды, серое нерастворимое вещество осаждали, фильтровали, осадок на фильтре очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 4-бром-3-йодпиридил-2-амина (702 мг, Y: 24%). ESAPI:[M+H]+ = 298,8.
[693] Стадия 2. В защитной атмосфере азота 4-бром-3-йодпиридил-2-амин (520 мг, 1,745 ммоль), 2,4,6-3метил-1,3,5,2,4,6-триокситриборан (330 мг, 2,617 ммоль), карбонат натрия (462 мг, 4,363 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (143 мг, 0,1745 ммоль) растворяли в диоксане (12 мл) и H2O (3 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь перемешивали при 80° на масляной бане в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 4-бром-3-метилпиридил-2-амина (130 мг, Y: 40%). ESAPI:[M+H]+ = 187,0.
[694] Стадия 3. 4-Бром-3-метилпиридил-2-амин (130 мг, 0,699 ммоль) и O-этил-карбонизотиоцианатидат (103 мг, 0,769 ммоль) растворяли в растворе сухого диоксана (5 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, смесь высушивали с помощью центробежной сушилки при пониженном давлении, остаток добавляли в другой раствор (гидрохлорид гидроксиламина (243 мг, 3,495 ммоль), DIPEA (271 мг, 2,097 ммоль) растворяли в MeOH (3 мл) и этаноле (3 мл)), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, нагревали до 60° в течение 3 часов. LCMS указывала на завершение реакции, смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством автоматической флэш-хроматографии на силикагеле с получением 7-бром-8-метил-[1,2,4]триазол[1,5-a]пиридил-2-амина (90 мг, Y: 57%). ES-API: [M+H]+ = 227,0.
[695] Стадия 4. В защитной атмосфере азота 7-бром-8-метил [1,2,4]триазол[1,5-a]пиридил-2-амин (20 мг, 0,088 ммоль), 6-((3-циклопропоксипиридил-2-ил)метил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-7,8-дигидро-1,6 нафтиридин-5(6H)-он (56 мг, 0,132 ммоль), карбонат натрия (23 мг, 0,220 ммоль), комплекс дихлорметана с дихлоридом 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) (7 мг, 0,0088 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл) и H2O (0,6 мл), три раза атмосферу смеси заменяли на азот, реакционную смесь перемешивали при 95° на масляной бане в течение 2 часов, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, неочищенный продукт очищали посредством HPLC в щелочных условиях с получением 3-(2-амино-8-метил-[1,2,4]триазол[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-((3-циклопропоксипиридил-2-ил)метил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде белого твердого вещества (Z98, 11,5 мг, Y: 29%). ES-API: [M+H]+ = 442,1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ8,70 (d, J = 2,5 Гц, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 2,5 Гц, 1 H), 8,09 (dd, J1 = 1,0 Гц, J2 = 5,0 Гц,1 H), 7,68 (dd, J1 = 1,5 Гц, J2 = 8,0 Гц,1 H), 7,33-7,231 (m, 2 H), 6,01 (s, 2 H), 4,79 (s, 2 H), 4,00-3,97 (m, 1 H), 3,74 (t, J1 = 7,0 Гц, J2 = 13,5 Гц, 2 H), 3,21 (t, J1 = 7,0 Гц, J2 = 14,0 Гц, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 0,84-0,81 (m, 2 H), 0,71-0,68 (m, 2 H).
[696] Пример 90. 3-(2-Амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(5-фтор-2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-он (Z102)
[697] Стадия 1. 5-Фтор-2-(трифторметокси)бензойную кислоту (718 мг, 3,2 ммоль), тетрагидрофуран (7 мл) добавляли в одногорлую круглодонную колбу объемом 100 мл, охлаждали на ледяной бане, добавляли по каплям тионилхлорид (1,5 мл, 20,65 ммоль), затем добавляли одну каплю DMF. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, концентрировали для удаления раствора, к остатку добавляли тетрагидрофуран (5 мл), охлаждали на бане с ледяной водой, добавляли по каплям водный раствор аммиака (2 мл). Затем смесь перемешивали в течение 0,5 часа, добавляли этилацетат (30 мл), один раз промывали водой (30 мл) и один раз промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл), органические фазы высушивали с помощью безводного сульфата натрия и концентрировали с получением 5-фтор-2-(трифторметокси)бензамида в виде грязно-белого твердого вещества (540 мг, 2,42 ммоль) с выходом 75,5%. [M+H]+ = 224,1.
[698] Стадия 2. 5-Фтор-2-(трифторметокси)бензамид (540 мг, 2,42 ммоль), тетрагидрофуран (5 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл, охлаждали в ледяной воде, добавляли по каплям раствор комплекса боран- тетрагидрофуран (10 мл, 1 M, 10 ммоль), смесь нагревали до 75° на масляной бане и перемешивали в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры, метанол добавляли для гашения реакции, смесь концентрировали с удалением раствора. К остатку добавляли метанол (5 мл), концентрированную хлористоводородную кислоту (1 мл), нагревали до 75° на масляной бане и перемешивали в течение одного часа. Растворитель удаляли путем концентрирования и выпаривания и остаток взбивали по очереди с н-гептаном и дихлорметаном, фильтровали и высушивали с получением гидрохлорида (5-фтор-2-(трифторметокси)фенил)метанамина в виде белого твердого вещества (310 мг, 1,26 ммоль) с выходом 52,2%. [M+H]+ = 210,1.
[699] Стадия 3. (5-Фтор-2-(трифторметокси)фенил)метиламин (300 мг, 1,22 ммоль), метил-5-хлор-2-винилникотинaт (190 мг, 1,47 ммоль), сульфолан (5 мл), уксусную кислоту (220 мг, 3,67 ммоль) добавляли в круглодонную колбу объемом 50 мл, смесь нагревали до 130° на масляной бане и перемешивали в течение 12 часов, охлаждали до комнатной температуры, экстрагировали смесью метил-т ре т-бутиловый эфир/вода, органическую фазу концентрировали и подвергали колоночной хроматографии (0-20% этилацетат/петролейный эфир) с получением 3-хлор-6-(5-фтор-2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде желтого твердого вещества (326 мг, 0,87 ммоль) с выходом 71,2%. [M+H]+ = 375,1.
[700] Стадия 4. 3-Хлор-6-(5-фтор-2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6- нафтиридин-5(6H)-он (326 мг, 0,87 ммоль), 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолан-2-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-2-амин (181 мг, 0,92 ммоль), карбонат калия (361 мг, 2,61 ммоль), S-phos Pd G2 (20 мг, 0,028 ммоль), 1,4-диоксан (12 мл), воду (2 мл) добавляли в круглодонную колбу объемом 100 мл и атмосферу смеси заменяли на азот. Реакционную смесь нагревали до 90° на масляной бане и перемешивали в течение 2 часов. Растворитель удаляли путем концентрирования и выпаривания и к остатку добавляли воду (50 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, фильтровали и осадок на фильтре взбивали с метанолом при комнатной температуре в течение 0,5 часа, фильтровали и высушивали с получением 3-(2-амино-[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиридил-7-ил)-6-(5-фтор-2-(трифторметокси)бензил)-7,8-дигидро-1,6-нафтиридин-5(6H)-она в виде серого твердого вещества (Z102, 280 мг, 0,59 ммоль) с выходом 68,1%. [M+H]+ = 473,1. 1H ЯМР (DMSO-d6, 500 МГц): δ 9,11 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 8,65 (d, J = 7,0 Гц, 1H), 8,52 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 3H), 6,10 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,70 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 3,23 (t, J = 7,0 Гц, 2H).
[701] Биологическое тестирование
[702] Линия клеток U937, используемая в следующих тестовых примерах, получена от ATCC, с номером CRL-1593.2, номером партии 63479999 и культуральной средой RPMI-1640 + 10% FBS. Линия клеток L929, используемая в следующих тестовых примерах, получена от ATCC, с номером CCL-1, номером партии 70001022 и культуральной средой MEM + 10% FBS + 1% PS. Используемые реагенты, поставщики и их номера артикулов являлись следующими: RPMI-1640, Gibco, 11875-093; FBS, Gibco, 10099-141; трипсин- EDTA, Gibco, 25200-072; PS, Gibco, 15140-122; CellTiter Glo, Progema, G7573; DMSO, VWR AMRESCO, 0231-500ML; белок TNF-α (человеческий, рекомбинантный), Peprotech, 300-01A; Q-VD-Oph, MCE, HY-12305; планшет с V-образным дном, Corning, 3894; 384-луночные белые полистироловые микропланшеты с низкими бортиками с плоским дном, обработанные ТС, Corning, 3570; RIPK1, Eurofins, 16-022; MOPS, BDH, 441644J; EDTA, Sigma, E5134; основной белок миелина, Sigma, M1891-25,00 MG; ацетат магния, Merck, DU008026; ATP (нерадиоактивная метка), Sigma, A-7699; ATP (радиоактивная метка), Hartmann Analytic, DU008054; фосфорная кислота, Metlab, DU003000; ZVAD: Shanghai Twochem Co., Ltd., YA02401.
[703] Тестовый пример 1. Ингибирующая активность соединения в отношении вызванного TNF-α программируемого некроза клеток
[704] Соединения, подлежащие тестированию, растворяли в DMSO и разбавляли с помощью DMSO с получением серии градиентов концентрации. В 384-луночный белый планшет засевали по 5000 клеток U937/лунка, и в каждую лунку добавляли соответствующую концентрацию соединения с однородным смешиванием с клетками. В то же время добавляли человеческий TNF-α и Q-VDOph, чтобы вызвать программируемый некроз клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37°C, 5% CO2 для дальнейшей инкубации в течение 48 часов. Для обнаружения применяли реагент CellTiter-Glo. После полной остановки реакции считываемые значения хемилюминесценции регистрировали с помощью считывающего устройства для микропланшетов. Результаты тестирования рассчитывали с применением формулы для уровня выживаемости: SR (%) = (RLU соединения - RLU холостого раствора) / (RLU контроля с высоким содержанием - RLU холостого раствора) × 100%. Уровень выживаемости и конечная концентрация соответствующего соединения были представлены на графике в виде кривой и подогнаны с использованием четырехпараметрической модели для расчета ингибирующего IC50 соединений в отношении программируемого некроза клеток, индуцированного TNF-α. Из экспериментальных результатов видно, что иллюстративные соединения по настоящему изобретению характеризуются относительно высокой ингибирующей активностью в отношении клеток U937 со значениями IC50 менее 500 нМ (например, от 0,1 нМ до 500 нМ); некоторые соединения даже имеют значения IC50 менее 100 нМ (например, от 0,1 нМ до 100 нМ) или менее 50 нМ (например, от 0,1 нМ до 50 нМ). Экспериментальные результаты для некоторых соединений представлены в таблице 1.
Таблица 1. Ингибирующая активность соединений в отношении клеток U937
[705] Тестовый пример 2. Ингибирующая активность соединения в отношении фермента RIPK1
[706] Соединения, подлежащие тестированию, растворяли в DMSO для приготовления 10 мМ исходного раствора, который разбавляли в 3,16 раза с помощью DMSO на серии градиентов концентрации, а затем разбавляли в 50 раз с помощью раствора буфера MOPS (pH 7,0) для приготовления рабочего раствора, который хорошо смешивали с 36 нМ RIPK1 (конечная концентрация) и 0,33 мг/мл субстрата MBP. К реакционной смеси добавляли 10 мМ ионов магния и 155 мкМ ATP, меченного изотопом фосфора 33. Конечная концентрация DMSO составляла 2%. После 2 часов проведения реакции при комнатной температуре добавляли фосфорную кислоту для прекращения реакции. Конечную реакционную систему обрабатывали и затем считывали с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Процент активности, который рассчитывают путем вычитания холостого контроля из результата теста и деления его на значение показаний контрольной группы, и соответствующую конечную концентрацию соединения наносили на график в виде кривой и подгоняли с использованием четырехпараметрической модели для получения ингибирующей IC50 соединения в отношении ферментативной активности RIPK1. Из экспериментальных результатов может быть видно, что иллюстративные соединения по настоящему изобретению характеризуются относительно высокой ингибирующей активностью в отношении RIPK1, со значениями IC50 менее 200 нМ (например, от 0,1 нМ до 200 нМ); некоторые соединения даже имеют значения IC50 менее 100 нМ (например, от 0,1 нМ до 100 нМ) или менее 50 нМ (например, от 0,1 нМ до 50 нМ). Экспериментальные результаты для некоторых соединений представлены в таблице 2.
Таблица 2. Ингибирующая активность соединений в отношении фермента RIPK1
[707] Тестовый пример 3. Ингибирующая активность соединения в отношении вызванного TNF-α программируемого некроза клеток L929
[708] Соединения, подлежащие тестированию, растворяли в DMSO и готовили в виде 10 мМ исходного раствора, который разбавляли в 3,16 раза DMSO для получения серии градиентов концентрации, а затем разбавляли в 100 раз культуральной средой для получения рабочего раствора. В 384-луночный белый планшет засевали по 10000 клеток L929/лунка, и в каждую лунку добавляли соответствующую концентрацию соединения с однородным смешиванием с клетками. Одновременно добавляли 30 нг/мл мышиного TNF-α и 15 мкМ Z-VAD, чтобы вызвать программируемый некроз клеток. Конечная концентрация DMSO составляла 0,2%, и клетки помещали в инкубатор при 37°C, 5% CO2 для дальнейшей инкубации в течение 6 часов. Для обнаружения применяли реагент CellTiter-Glo. После полной остановки реакции считываемые значения хемилюминесценции регистрировали с помощью считывающего устройства для микропланшетов. Результаты тестирования рассчитывали с применением формулы для уровня выживаемости: SR (%) = (RLU соединения - RLU холостого раствора) / (RLU контроля с высоким содержанием - RLU холостого раствора) × 100%. Уровень выживаемости и конечная концентрация соответствующего соединения были представлены на графике в виде кривой и подогнаны с использованием четырехпараметрической модели для расчета ингибирующего IC50 соединений в отношении программируемого некроза клеток, индуцированного TNF-α. Из экспериментальных результатов может быть видно, что иллюстративные соединения настоящего описания характеризуются относительно высокой ингибирующей активностью в отношении клеток L929, со значениями IC50 менее 500 нМ (например, от 0,1 нМ до 500 нМ); некоторые соединения даже имеют значения IC50 менее 100 нМ (например, от 0,1 нМ до 100 нМ) или менее 50 нМ (например, от 0,1 нМ до 50 нМ). Экспериментальные результаты для некоторых соединений представлены в таблице 3.
Таблица 3. Ингибирующая активность соединений в отношении клеток L929
[709] Все документы, упомянутые в данной заявке, включены в данный документ посредством ссылки, как если бы каждый документ был по отдельности включен посредством ссылки. Кроме того, следует понимать, что после прочтения вышеуказанных положений настоящего изобретения, специалистами в данной области техники могут быть произведены различные изменения или модификации настоящего изобретения, и такие эквивалентные формы также входят в объем настоящей заявки, определяемый прилагаемой к ней формулой изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЗАМЕЩЕННОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ КОНДЕНСИРОВАННОЕ ЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2020 |
|
RU2815814C1 |
| ПРОИЗВОДНОЕ НИТРОИМИДАЗОЛА ПРОТИВ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ | 2016 |
|
RU2675622C1 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗИН-3-АМИНА | 2011 |
|
RU2771819C2 |
| ИНГИБИТОР FGFR, МЕТОД ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ | 2019 |
|
RU2771526C1 |
| СОЕДИНЕНИЯ, ГЕТЕРОБИЦИКЛО-ЗАМЕЩЕННЫЕ-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5c]ХИНАЗОЛИН-5-АМИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВАМИ А2А АНТАГОНИСТОВ | 2013 |
|
RU2671628C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ | 2019 |
|
RU2794894C2 |
| АГОНИСТЫ TLR7 | 2019 |
|
RU2817014C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛОНА | 2011 |
|
RU2566754C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ АЗАЛАКТАМА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ HPK1 | 2019 |
|
RU2801140C2 |
| 6-5 КОНДЕНСИРОВАННЫЕ КОЛЬЦА КАК ИНГИБИТОРЫ С5а | 2018 |
|
RU2780338C2 |
Изобретение относится к соединению на основе дигидронафтиридинона формулы (I), где A, B, R1-R6 определены в формуле изобретения, его фармацевтически приемлемой соли и стереоизомерам. Соединение обладает селективным ингибирующим эффектом в отношении RIPK1. Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), и ее применение в получении лекарственного средства для лечения заболеваний или состояний, связанных с RIPK1. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 табл., 90 пр.
(I)
1. Соединение на основе дигидронафтиридинона или его фармацевтически приемлемые соль или стереоизомер, где соединение характеризуется структурой, представленной формулой (I):
(I),
где
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C1-6алкил; «замещенный» в R1 и R2 означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены дейтерием или галогеном;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо представляет собой водород, галоген, C1-6алкил или C3-8циклоалкил;
B представляет собой -L-R0, где
R0 представляет собой замещенный или незамещенный C6-14арил, замещенный или незамещенный 5-14-членный гетероарил или замещенный или незамещенный 5-14-членный гетероциклоалкил; «замещенный» в R0 означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем (заместителями), каждый из которых независимо выбран из следующей группы: дейтерий, галоген, C1-6алкил, -галоген-C1-6алкил, -дейтерированный C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-галоген-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-дейтерированный C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CRa1Rb1)u-C3-8циклоалкил, -(CRa1Rb1)u-фенил, -(CRa1Rb1)u-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-галоген-C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-C3-8циклоалкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CRa1Rb1)u-C(O)фенил, -C(O)-(CRa2Rb2)v-гидроксил, где фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C3-6циклоалкила и галоген C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; Ra1, Rb1, Ra2 и Rb2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкил или галоген-C1-3алкил;
L представляет собой связь или -(CR11R12)t1-(CR21R22)t2-(CR31R32)t3-(CR41R42)t4-(O)t5, где каждый из t1, t2, t3, t4 и t5 независимо равняется 0 или 1;
каждый из R11, R12, R41 и R42 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил или C1-3алкил;
каждый из R21, R22, R31 и R32 независимо представляет собой водород, дейтерий, галоген, гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил или C1-3алкил;
A представляет собой:
(i) 5- или 6-членный моноциклический гетероарил;
(ii) замещенный или незамещенный 8-10-членный бициклический гетероарил, где 8-10-членный бициклический гетероарил образован путем конденсации 5- или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, где «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем (заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S;
(iii) замещенный или незамещенный 9- или 10-членный бициклический гетероарил; 9- или 10-членный бициклический гетероарил образован путем конденсации бензольного кольца с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом; где 5- или 6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо выбрано из:
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и 
,
где два присоединенных атома углерода, представленных с помощью «
» представляют собой пары смежных атомов углерода, которые являются общими при конденсации с другим кольцом; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем (заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S; или
(iv) замещенный или незамещенный 8-10-членный бициклический гетероарил; 8-10-членный бициклический гетероарил образован путем конденсации 5- или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца с 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклоалкильным кольцом, где «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем (заместителями), каждый из которых независимо выбран из группы S;
в вышеуказанных группах заместители из группы S выбраны из дейтерия, галогена, нитро, оксо, -C1-6алкила, -галоген-C1-6алкила, -дейтерированного C1-6алкила, -S-C1-6алкила, -S-галоген-C1-6алкила, -(CRa1Rb1)u-циано, -(CRa1Rb1)u-гидроксила, -(CRa1Rb1)u-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-галоген-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-дейтерированного C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-галоген-C1-6алкила, -(CRa1Rb1)u-дейтерированного C1-6алкила, -(CRa1Rb1)u-3-6-членного гетероциклоалкила, -(CRa1Rb1)u-C3-8циклоалкила, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-галоген-C1-6алкила, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-C3-8циклоалкила, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-3-6-членного гетероциклоалкила, -(CRa1Rb1)u-O-C(O)NRa0Rb0, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-гидроксила, -(CRa1Rb1)u-SO2C1-6алкила, -(CRa1Rb1)u-SO2NRa0Rb0, -(CRa1Rb1)u-C(O)NRa0Rb0, -(CRa1Rb1)u-C(O)C1-6алкила, -C(O)OC1-6алкила, -C(O)-(CRa2Rb2)v-гидроксила, -(CRa1Rb1)u-NRa0Rb0, -NRa0C(O)-C1-6алкила, -NRa0C(O)-дейтерированного C1-6алкила, -NRa0C(O)-(CRa1Rb1)u-гидроксила, -NRa0C(O)-(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-C(O)C1-6алкила, -NRa0C(O)-(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-фенила, -NRa0C(O)-C3-8циклоалкила, -NRa0C(O)-(CRa1Rb1)u-NRa0Rb0 и-NRa0C(O)-галоген-C1-6алкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Ra0 и Rb0 независимо представляет собой водород или C1-3алкил; Ra1, Rb1, Ra2 и Rb2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкил или галоген-C1-3алкил;
гетероарил или гетероарильное кольцо содержит от 5 до 14 атомов в кольце, из которых от 1 до 4 гетероатомов содержатся в нем в качестве атомов в кольце, и при этом гетероатомы выбраны из кислорода, серы и азота; гетероциклоалкил и гетероциклоалкильное кольцо обозначают насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или полициклическую циклическую углеводородную группу, где от 1 до 4 атомов в кольце представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода и S(O)t3, где t3 представляет собой целое число от 0 до 2.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемые соль или стереоизомер по п. 1, где применительно к А 8-10-членный бициклический гетероарил, образованный путем конденсации 5- или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, характеризуется структурой, представленной формулой (A1), формулой (A2) или формулой (A3):
где Z1 представляет собой N или CRZ1; Z2 представляет собой NRZ2 или O; Z3 представляет собой N или CRZ3; Z4 представляет собой N или CRZ4; Z5 представляет собой N или CRZ5; Z6 представляет собой N или CRZ6; Z3, Z4, Z5 и Z6 не представляют собой N одновременно; и по меньшей мере один из Z3, Z4, Z5 и Z6 представляет собой N; Y1 представляет собой N или CRY1; Y2 представляет собой N или CRY2; Y3 представляет собой N или CRY3; Y4 представляет собой N или CRY4; Y5 представляет собой N или CRY5; Y6 представляет собой N или CRY6; Y7 представляет собой N или CRY7; Y3, Y4, Y5, Y6 и Y7 не представляют собой N одновременно; и по меньшей мере один из Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 и Y7 представляет собой N; U1 представляет собой N или CRU1; U2 представляет собой N или CRU2; U3 представляет собой N или CRU3; U4 представляет собой N или CRU4; U5 представляет собой N или CRU5; U6 представляет собой N или CRU6; U7 представляет собой N или CRU7; U8 представляет собой N или CRU8; U4, U5, U6, U7 и U8 не представляют собой N одновременно; и по меньшей мере один из U1, U2, U3, U4, U5, U6, U7 и U8 представляет собой N; каждый из RZ0, RY0, RZ1, RZ2, RZ3, RZ4, RZ5, RZ6, RY1, RY2, RY3, RY4, RY5, RY6, RY7, RU1, RU2, RU3, RU4, RU5, RU6, RU7 и RU8 независимо представляет собой водород или заместитель из группы S.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемые соль или стереоизомер по п. 1, где 9- или 10-членный бициклический гетероарил, указанный в A, образованный путем конденсации бензольного кольца с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарильным кольцом, характеризуется структурой, представленной формулой (A4):
где W1 представляет собой N или CRW1; W2 представляет собой NRW2 или O; n равняется 1, 2 или 3; каждый из RW0, RW1, RW2 и RW3 независимо представляет собой водород или заместитель из группы S.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемые соль или стереоизомер по п. 1, где 8-10-членный бициклический гетероарил, указанный в A, образованный путем конденсации 5- или 6-членного моноциклического гетероарильного кольца с 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклоалкильным кольцом, характеризуется структурой, представленной формулой (A5):
где G1 представляет собой N или CRG1; G2 представляет собой N или CRG2; G3 представляет собой N или CRG3; G4 представляет собой NRG4a, O или CRG4bRG4c; G5 представляет собой NRG5a, O или CRG5bRG5c; G6 представляет собой NRG6a, O или CRG6bRG6c; G7 представляет собой NRG7a, O или CRG7bRG7c; по меньшей мере один из G3, G4, G5, G6 и G7 представляет собой N; и часть кольца -G3-G4-G5-G6-G7- не содержит -O-O-, -O-N- или -N-N-; каждый из RG0, RG1, RG2, RG3, RG4a, RG4b, RG4c, RG5a, RG5b, RG5c, RG6a, RG6b, RG6c, RG7a, RG7b и RG7c независимо представляет собой водород или заместитель из группы S.
5. Соединение или его фармацевтически приемлемые соль или стереоизомер по п. 1, где соединение характеризуется структурой, представленной формулой (I-1):
(I-1),
где
каждый из i и j независимо равняется 0, 1 или 2; и i и j не равняется 0 одновременно; R7 представляет собой водород, дейтерий, галоген, -C1-6алкил, -галоген-C1-6алкил, -дейтерированный C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-C3-8циклоалкил; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; Ra1 и Rb1 являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, C1-3алкил или галоген-C1-3алкил; R8 представляет собой водород, -(CRa1Rb1)u-C(O)фенил или -C(O)-(CRa2Rb2)v-гидроксил, где фенил необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из галогена, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C3-6циклоалкила и галоген-C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; Ra1, Rb1, Ra2 и Rb2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкил или галоген-C1-3алкил; другие группы определены в п. 1.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемые соль или стереоизомер по п. 5, где соединение формулы (I-1) характеризуется структурой, представленной формулой (I-1-a), формулой (I-1-b), формулой (I-1-c) или формулой (I-1-d):
где каждая группа определена в п. 5.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемые соль или стереоизомер по п. 1 или 5, где A характеризуется структурой, выбранной из:
где каждый из RE1, RW01, RW2, RW02, RW03, RY01, RY02, RU8, RU1 и RG0 независимо представляет собой водород или заместитель из группы S; m равняется 1, 2, 3 или 4.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемые соль или стереоизомер по п. 1, где C6-14арил, указанный в R0, представляет собой фенил, нафтил или представляет собой 9- или 10-членное ароматическое конденсированное бициклическое кольцо, образованное путем конденсации фенила с неароматическим кольцом; неароматическое кольцо представляет собой 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклоалкил или 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический циклоалкил, где 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклоалкил выбран из азиридина, этиленоксида, азетидина, азетидин-2-она, оксетана, оксетан-2-она, оксазолидина, пирролидин-2-она, пирролидин-2,5-диона, 1,3-диоксолана, дигидрофуран-2(3H)-она, дигидрофуран-2,5-диона, пиперидин-2-она, пиперидин-2,6-диона, тетрагидро-2H-пиран-2-она, имидазолидина, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, 1,3-диоксолан-2-она, оксазолидин-2-она, имидазолидин-2-она, пиперидина, пиперазина, пиперазин-2-она, морфолина, морфолин-3-она, морфолин-2-она, тиоморфолин-3-она 1,1-диоксида, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида, тетрагидропирана, 1,2-дигидроазетидина, 1,2-дигидрооксетадиена, 2,5-дигидро-1H-пиррола, 2,5-дигидрофурана, 2,3-дигидрофурана, 2,3-дигидро-1H-пиррола, 3,4-дигидро-2H-пирана, 1,2,3,4-тетрагидропиридина, 3,6-дигидро-2H-пирана, 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 1,3-оксазинана, гексагидропиримидина, 1,4-диоксана, тетрагидропиримидин-2(1H)-она, 1,4-диоксан-2-она и 5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклобутанона, циклобутан-1,2-диона, циклопентанона, циклопентан-1,3-диона, циклогексанона и циклогексан-1,3-диона; фенил, нафтил или 9- или 10-членное ароматическое сочлененное бициклическое кольцо являются незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующей группы: дейтерий, галоген, C1-6алкил, -галоген-C1-6алкил, -дейтерированный C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-галоген-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-дейтерированный C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CRa1Rb1)u-C3-8циклоалкил, -(CRa1Rb1)u-фенил, -(CRa1Rb1)u-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-галоген-C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-C3-8циклоалкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CRa1Rb1)u-C(O)фенил, -C(O)-(CRa2Rb2)v-гидроксил, где фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C3-6циклоалкила и галоген C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; Ra1, Rb1, Ra2 и Rb2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкил или галоген-C1-3алкил.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемые соль или стереоизомер по п. 1, где 5-14-членный гетероарил, указанный в R0, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, N-алкилпирролидона, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина или пиразина; 5- или 6-членный моноциклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующей группы: дейтерий, галоген, C1-6алкил, -галоген-C1-6алкил, -дейтерированный C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-галоген-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-дейтерированный C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CRa1Rb1)u-C3-8циклоалкил, -(CRa1Rb1)u-фенил, -(CRa1Rb1)u-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-галоген-C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-C3-8циклоалкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CRa1Rb1)u-C(O)фенил, -C(O)-(CRa2Rb2)v-гидроксил, где фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C3-6циклоалкила и галоген C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; Ra1, Rb1, Ra2 и Rb2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкил или галоген-C1-3алкил; или
5-14-членный гетероарил, указанный в R0, представляет собой 9- или 10-членный бициклический гетероарил, образованный путем конденсации фенила с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, N-алкилпирролидона, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина или пиразина; 9- или 10-членный бициклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующей группы: дейтерий, галоген, C1-6алкил, -галоген-C1-6алкил, -дейтерированный C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-галоген-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-дейтерированный C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CRa1Rb1)u-C3-8циклоалкил, -(CRa1Rb1)u-фенил, -(CRa1Rb1)u-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-галоген-C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-C3-8циклоалкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CRa1Rb1)u-C(O)фенил, -C(O)-(CRa2Rb2)v-гидроксил, где фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C3-6циклоалкила и галоген C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; Ra1, Rb1, Ra2 и Rb2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкил или галоген-C1-3алкил; или
5-14-членный гетероарил, указанный в R0, представляет собой 8-10-членный бициклический гетероарил, образованный путем конденсации 5- или 6-членного моноциклического гетероарила с 5- или 6-членным моноциклическим гетероарилом, где 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, N-алкилпирролидона, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина или пиразина; 8-10-членный бициклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующей группы: дейтерий, галоген, C1-6алкил, -галоген-C1-6алкил, -дейтерированный C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-галоген-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-дейтерированный C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CRa1Rb1)u-C3-8циклоалкил, -(CRa1Rb1)u-фенил, -(CRa1Rb1)u-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-галоген-C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-C3-8циклоалкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CRa1Rb1)u-C(O)фенил, -C(O)-(CRa2Rb2)v-гидроксил, где фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C3-6циклоалкила и галоген C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; Ra1, Rb1, Ra2 и Rb2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкил или галоген-C1-3алкил; или
5-14-членный гетероарил, указанный в R0, представляет собой 8-10-членный бициклический гетероарил, образованный путем конденсации 5- или 6-членного моноциклического гетероарила с неароматическим кольцом, где неароматическое кольцо представляет собой 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклоалкил или 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический циклоалкил; 5- или 6-членный моноциклический гетероарил выбран из тиофена, N-алкилпирролидона, фурана, тиазола, изотиазола, имидазола, оксазола, пиррола, пиразола, триазола, 1,2,3-триазола, 1,2,4-триазола, 1,2,5-триазола, 1,3,4-триазола, тетразола, изоксазола, оксадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,5-оксадиазола, 1,3,4-оксадиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина или пиразина; 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический гетероциклоалкил выбран из азиридина, этиленоксида, азетидина, азетидин-2-она, оксетана, оксетан-2-она, оксазолидина, пирролидин-2-она, пирролидин-2,5-диона, 1,3-диоксолана, дигидрофуран-2(3H)-она, дигидрофуран-2,5-диона, пиперидин-2-она, пиперидин-2,6-диона, тетрагидро-2H-пиран-2-она, имидазолидина, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, 1,3-диоксолан-2-она, оксазолидин-2-она, имидазолидин-2-она, пиперидина, пиперазина, пиперазин-2-она, морфолина, морфолин-3-она, морфолин-2-она, тиоморфолин-3-она 1,1-диоксида, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида, тетрагидропирана, 1,2-дигидроазетидина, 1,2-дигидрооксетадиена, 2,5-дигидро-1H-пиррола, 2,5-дигидрофурана, 2,3-дигидрофурана, 2,3-дигидро-1H-пиррола, 3,4-дигидро-2H-пирана, 1,2,3,4-тетрагидропиридина, 3,6-дигидро-2H-пирана, 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 1,3-оксазинана, гексагидропиримидина, 1,4-диоксана, тетрагидропиримидин-2(1H)-она, 1,4-диоксан-2-она и 5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 3-6-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклопентенила, циклогексила, циклогексенила, циклогексадиенила, циклобутанона, циклобутан-1,2-диона, циклопентанона, циклопентан-1,3-диона, циклогексанона и циклогексан-1,3-диона; 8-10-членный бициклический гетероарил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующей группы: дейтерий, галоген, C1-6алкил, -галоген-C1-6алкил, -дейтерированный C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-галоген-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-дейтерированный C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CRa1Rb1)u-C3-8циклоалкил, -(CRa1Rb1)u-фенил, -(CRa1Rb1)u-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-галоген-C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-C3-8циклоалкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CRa1Rb1)u-C(O)фенил, -C(O)-(CRa2Rb2)v-гидроксил, где фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C3-6циклоалкила и галоген C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; Ra1, Rb1, Ra2 и Rb2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкил или галоген-C1-3алкил.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемые соль или стереоизомер по п. 1, где 5-14-членный гетероциклоалкил, указанный в R0, представляет собой 5- или 6-членный гетероциклоалкил, где 5- или 6-членный гетероциклоалкил выбран из оксазолидина, пирролидин-2-она, пирролидин-2,5-диона, 1,3-диоксолана, дигидрофуран-2(3H)-она, дигидрофуран-2,5-диона, пиперидин-2-она, пиперидин-2,6-диона, тетрагидро-2H-пиран-2-она, имидазолидина, тетрагидрофурана, тетрагидротиофена, тетрагидропиррола, 1,3-диоксолан-2-она, оксазолидин-2-она, имидазолидин-2-она, пиперидина, пиперазина, пиперазин-2-она, морфолина, морфолин-3-она, морфолин-2-она, тиоморфолин-3-она 1,1-диоксида, тиоморфолина, тиоморфолин-1,1-диоксида, тетрагидропирана, 1,2-дигидроазетидина, 1,2-дигидрооксетадиена, 2,5-дигидро-1H-пиррола, 2,5-дигидрофурана, 2,3-дигидрофурана, 2,3-дигидро-1H-пиррола, 3,4-дигидро-2H-пирана, 1,2,3,4-тетрагидропиридина, 3,6-дигидро-2H-пирана, 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 1,3-оксазинана, гексагидропиримидина, 1,4-диоксана, тетрагидропиримидин-2(1H)-она, 1,4-диоксан-2-она и 5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 5- или 6-членный гетероциклоалкил является незамещенным или замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из следующей группы: дейтерий, галоген, C1-6алкил, -галоген-C1-6алкил, -дейтерированный C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-галоген-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-дейтерированный C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CRa1Rb1)u-C3-8циклоалкил, -(CRa1Rb1)u-фенил, -(CRa1Rb1)u-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-галоген-C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-C3-8циклоалкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CRa1Rb1)u-C(O)фенил, -C(O)-(CRa2Rb2)v-гидроксил, где фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C3-6циклоалкила и галоген C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; Ra1, Rb1, Ra2 и Rb2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкил или галоген-C1-3алкил.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п. 1, где R0 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный пиразолил или замещенный или незамещенный тетрагидропирролил; «замещенный» означает, что 1, 2, 3 или 4 атома водорода в группе замещены заместителем (заместителями), каждый из которых независимо выбран из следующей группы: дейтерий, галоген, C1-6алкил, -галоген-C1-6алкил, -дейтерированный C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-галоген-C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-дейтерированный C1-6алкокси, -(CRa1Rb1)u-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CRa1Rb1)u-C3-8циклоалкил, -(CRa1Rb1)u-фенил, -(CRa1Rb1)u-5- или 6-членный моноциклический гетероарил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-галоген-C1-6алкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-C3-8циклоалкил, -(CRa1Rb1)u-O-(CRa2Rb2)v-3-6-членный гетероциклоалкил, -(CRa1Rb1)u-C(O)фенил, -C(O)-(CRa2Rb2)v-гидроксил, где фенил и 5- или 6-членный моноциклический гетероарил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, C1-3алкила, галоген-C1-3алкила, C3-6циклоалкила и галоген C3-6циклоалкила; каждый из u и v независимо равняется 0, 1, 2, 3 или 4; Ra1, Rb1, Ra2 и Rb2 являются одинаковыми или различными, и каждый из них независимо представляет собой водород, гидроксил, C1-3алкил или галоген-C1-3алкил.
12. Соединение или его фармацевтически приемлемые соль или стереоизомер по п. 1, где соединение формулы (I) характеризуется структурой, выбранной из следующей группы:
13. Фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения заболеваний или состояний, связанных с RIPK1, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемых соли или стереоизомера по любому из пп. 1-12 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемых соли или стереоизомера по любому из пп. 1-12 или фармацевтической композиции по п. 13 в изготовлении лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения заболеваний, связанных с RIPK1, при этом заболевания выбраны из инсульта, воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита, болезни Крона, псориаза, ревматоидного артрита, NASH и сердечной недостаточности.
15. Применение соединения или его фармацевтически приемлемых соли или стереоизомера по любому из пп. 1-12 или фармацевтической композиции по п. 13 в изготовлении селективного ингибитора RIPK1, при этом селективный ингибитор RIPK1 является применимым для лечения заболеваний или состояний, связанных с RIPK1.
16. Способ предупреждения и/или лечения заболеваний или состояний, связанных с RIPK1, включающий стадию введения субъекту соединения или его фармацевтически приемлемых соли или стереоизомера по любому из пп. 1-12 или фармацевтической композиции по п. 13.
| WO 2018160406 A1, 07.09.2018 | |||
| EA 201691421 A1, 31.05.2017 | |||
| WO 2013147649 A2, 03.10.2013 | |||
| WO 2011076732 A1, 30.06.2011 | |||
| WO 2011076734 A1, 30.06.2011. |
