ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗИН-4-АМИНА Российский патент 2017 года по МПК C07D401/04 A61K31/53 A61P1/16 A61P9/04 A61P13/12 A61P25/06 A61P25/28 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящие изобретение касается, среди прочего, применения определенных соединений в лечении состояния, облегчаемого ингибированием A₁ рецептора или A_2a рецептора.

Уровень техники

Упоминание или обсуждение в настоящем описании ранее опубликованного документа не следует обязательно рассматривать как признание того, что документ является частью существующего уровня техники или является частью общедоступных сведений.

Болезнь Паркинсона представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание с примерным распространением 0.3% среди населения в целом, повышаясь до 5% среди людей старше 85 лет.Заболевание характеризуется тремором, оцепенелостью и замедленностью движений, которые вызваны дегенерацией дофаминергических нейронов в черной субстанции и расщеплением дофамина в полосатом теле.

Вследствие старения населения растет частота заболеваемости болезнью Паркинсона. Однако наиболее эффективным фармакологическим лечением данного заболевания все еще является Леводопа (L-допа), даже спустя пятьдесят лет после ее открытия в качестве противопаркинсонического средства (Chemical & Engineering News 2005, 83(25)).

L-допа является предшественником дофамина и оказывает свое фармакологическое действие, усиливая дапаминергическую проводимость (т.е. повышая уровень дофамина в полосатом теле). Физиологического эффекта L-допы можно также добиться введением действующих напрямую агонистов дофамина, таких как бромкриптин или перголид. Хотя описанные выше методы терапии сначала очень эффективно контролируют некоторые симптомы болезни Паркинсона, в частности оцепенелость, продолжительное применение приводит в появлению широкого набора побочных эффектов, которые могут утомлять пациента (например, непроизвольные движения, известные как дискинезия).

Другие способы лечения включают ингибирование дофамин-метаболизирующих ферментов катехол-о-метилтрансферазы (СОМТ) или моноаминоксидаз (MAOI), или применение антихолинергических средств. Однако эти методы лечения дают эффект от низкого до умеренного и страдают наличием ряда вредных побочных эффектов.

Аденозин известен как эндогенный модулятор многих физиологических функций. Например, аденозин оказывает воздействие на сердечно-сосудистую систему и является сильным сосудорасширяющим средством и сердечным депрессором, а также известны его кардиозащитные свойства (см., например, Norton et al. Am J Physiol. 1999; 276 (2 Pt 2), H341-9; и Auchampach and Bolli Am J Physiol. 1999; 276 (3 Pt 2), H1113-6). Действие аденозина на центральную нервную систему включает седативное, успокаивающее и противоэпилептическое действие. Кроме того, аденозин действует на дыхательную систему, индуцируя бронхостеноз. В почках аденозин имеет двухфазное действие, вызывая сужение сосудов при низких концентрациях и оказывая сосудорасширяющее действие при высоких дозировках, а это означает, что аденозин может участвовать в развитии патологии при определенных типах почечной недостаточности (Costello-Boerrigter, et al. Med din North Am. 2003 Mar; 87(2), 475-91; Gottlieb, Drugs. 2001, 61(10), 1387-93). Аденозин также выступает в роли ингибитора липолиза в жировых клетках (Feoktistov, et al., Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402) и антиагреганта тромбоцитов.

Аденозин действует через семейство сопряженных с G-белком рецепторов. Биохимические и фармакологические исследования, наряду с прогрессом молекулярной биологии, позволили идентифицировать по меньшей мере четыре подтипа аденозиновых рецепторов, которые классифицируют на аденозиновые A₁, А_2а, A_2b и А₃ рецепторы. A₁ и А₃ рецепторы подавляют действие фермента аденилатциклазы, в то время как A_2a и A_2b рецепторы стимулируют активность этого же фермента, тем самым модулируя уровень циклического аденозинмонофосфата в клетках.

В центральной нервной системе аденозин является мощным эндогенным нейромодулятором, который контролирует пресинаптическое высвобождение многих нейротрансмиттеров и, таким образом, участвует в механизмах моторной функции, сна, беспокойства, боли и психомоторной активности. Главными подтипами аденозиновых рецепторов в мозге являются A₁ и A_2a. В то время как аденозиновый рецептор подтипа A₁ с высокой плотностью распространен по всему мозгу, распределение A_2a рецептора более ограничено, и он имеет высокую плотность распространения в полосатом теле (caudate-putamen, nucleus accumbens, olfactory tubercule), где он локализован вместе с дофаминовым D2 рецептором на стриатопаллидальных выходных нейронах. Дискретное распределение A_2a рецептора в полосатом теле и его способность оказывать функционально антагонизирующее действие на D2 рецептор привели к предположению, что антагонисты A_2a рецептора потенциально могут применяться для симптоматического лечения болезни Паркинсона (см., например, Cunha et al., Curr Pharm Des. 2008, 14(15), 1512-1524).

Таким образом, Аза антагонисты могут помочь при нарушении моторной функции, вызванном нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, Хантингтона и Альцгеймера (Tuite P, et al., J. Expert Opin. Investig. Drugs. 2003; 12, 1335-52; Popoli P. et al. J Neurosci. 2002; 22, 1967-75; и Dall'Igna, et al., Experimental Neurology, 2007, 241-245). Кроме того, Аза антагонисты могут найти применение в лечении: нарушений внимания, таких как синдром дефицита внимания (ADD) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD); психозы; инсульт, экстрапирамидальный синдром (например, дистония, акатизия, псевдопаркинсонизм и поздняя дискинезия (см. Jenner P. J Neurol. 2000; 247 Suppl2: 1143-50); и расстройства, сопровождающиеся нарушением движений, такие как синдром беспокойных ног (RLS) и периодические движения конечностями во время сна (PLMS) (см., например WO 02/055083, WO 05/044245, WO 06/132275 и Нарре S, et al., Neuropsychobiology. 2003, 48, 82-6). Антагонисты аденозинового A_2a рецептора описаны в US 2007037033 как средства, пригодные для лечения амиотрофического бокового склероза. В WO 01/058241 описано лечение цирроза, фиброза и жировой инфильтрации печени с применением антагонистов аденозиновых A_2a рецепторов. В WO 06/009698 описаны антагонисты аденозиновых Аза рецепторов как полезные средства для облегчения аддиктивного поведения человека. Недавно было продемонстрировано, что антагонисты аденозиновых A_2a рецепторов могут применяться для лечения и профилактики фиброза кожи при таких заболеваниях, как склеродермия (Chan et al. Arthritis & Rheumatism, 2006, 54(8), 2632-2642).

Кроме того, Аза антагонисты могут иметь терапевтический потенциал в качестве нейропротекторов (Stone TW. et al., Drag. Dev. Res. 2001, 52, 323-330), в лечении нарушений сна (Dunwiddie TV et al., Ann. Rev. Neurosci. 2001, 24, 31- 55) и мигрени (Kurokowa et al., 2009. Program No. 714.4/B101. 2009 Neuroscience Meeting Planner. Chicago, IL: Society for Neuroscience).

Области терапевтического применения для соединений, мишенями которых являются A₁ рецепторы, различны (см., например Nature Reviews Drug Discovery 5, 2006, 247-264; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 323(2), 2007, 708-719; British Journal of Pharmacology, 155, 2008, 475-486; Journal of the American College of Cardiology 50(16), 2007, 1551-1560; Pharmacology and Therapeutics 123, 2009, 105-116).

Аденозиновые A₁ рецепторы экспрессированы в почках и обуславливают влияние аденозина на проксимальную канальцевую реабсорбцию и канальцевый гломерулярный ответ. Поэтому блокада A₁ рецептора приводит к подавлению проксимальной канальцевой реабсорбции натрия, что может оказывать положительный эффект при таких заболеваниях, как застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность и цирроз (Gellai et al., 1998, J Pharmacol Exp Ther 286, 1191-1196; J Am Coil Cardiol, 2007; 50:1551-1560). Соединения, разрабатываемые в качестве антагонистов аденозинового A₁ рецептора при острой почечной недостаточности, включают ролофиллин от Merck и деренофиллин от Astellas. Антагонисты аденозинового A₁ рецептора могут применяться для лечения эдемы (Satoh et al., 2000. Gastroenterol. 119(3):829-36), дегенерации желтого пятна и цирроза.

Хотя соединения, имеющие заметную биологическую активность в отношении нескольких подтипов аденозиновых рецепторов, могут обладать терапевтическим потенциалом, они могут обладать нежелательным побочным действием. Например (как описано в Gessi S et al. Pharmacol. Ther. 117(1), 2008, 123-140), антагонизм в отношении аденозинового А₃ рецептора вызывает различные эффекты, такие кг. к повышенная склонность к повреждению тканей после ишемии (например, ЦНС, сердца, почек, легких и глаз), усиленное реперфузионное повреждение, повышенная нейродегенерация в ответ на гипоксию, потенциально вредное воздействие на моторную функцию или болевой порог, подавление иммунитета или стимулирование иммунитета.

Несколько соединений в настоящее время разрабатываются в качестве антагонистов A_2a рецептора для лечения болезни Паркинсона. Такие соединения включают KW6002 (истраддефиллин, 8-[(Е)-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-1,3-диэтил-7-метил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дион) от Kyowa Hakko Kogyo, SCH-420814 (преладенант, 2-(фуран-2-ил)-7-[2-[4-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]пиперазин-1-ил]этил]-7H-пиразоло[4,3-е][1,2,4]-триазоло[1,5-с]пиримидин-5-амин) от Schering-Plough/Merck, BIIB014 от Biogen Idec, Lu AA47070 от Lundbeck, ST-1535 от Sigma-Tau Farm Riunite SpA, SYN 115 от Synosia, и ASP 5854 от Astellas.

Однако упомянутые выше соединения страдают несколькими недостатками, такими как низкая растворимость (KW6002, SCH-420814, BIIB014 и Lu AA47070), светочувствительность (KW6002), низкая селективность (Lu AA47070 и ASP 5854), потенциальная токсичность вследствие наличия известных потенциальных токсикофоров (SCH-420814 и BIIB014) и ограниченная эффективность in vivo (KW6002).

В международных патентных заявках WO 92/02513, WO 00/66568, WO 03/077921, WO 2005/117883, WO 2006/051311, WO 2006/113704 и WO 2009/090431, заявках на патент США US 2004/0102436, US 2004/0229873, US 2007/0135437, Европейской патентной заявке №1400518 и Патенте Великобритании №1,604,085 описываются 1,2,4-триазиновые соединения, обладающие различной биологической активностью. В перечисленных выше документах нет предложения или описания 1,2,4-триазиновых соединений, обладающих требуемой по настоящему изобретению схемой замещения, а также того, что какие-либо из описанных в перечисленных выше документах соединений могут выступать в роли антагонистов A₁ или, особенно, A_2a рецептора.

В Патенте США №4,008,232 и Патенте Франции 2,869,906 описан ряд 1,2,4-триазиновых соединений для применения в лечении воспаления и в качестве средств от загара, соответственно. В статье Doig et al., Journal of Chromatography 1991 554(1-2), 181-189 описан метаболит противосудорожного средства Lamotrigine. Ряд 1,2,4-триазиновых соединений, обладающих противосудорожной активностью, описан в статье Mallikarjuna et al. J Zhejian Univ Sci В 2007 8(7), 526-532. Ряд 1,2,4-триазиновых соединений, обладающих противовирусной активностью, описан в статье Davidson et al. Journal of Pharmaceutical Sciences 67(5), 1978, 737-739. Ряд 1,2,4-триазиновых соединений описан в статьях Bid et al., Indian Journal of Chemistry, Section В 1990 29В (5) 435-439, Zcu et al., Chinese Journal of Chemistry 1998 16(1), 58-64, Lu et al., Youji Huaxue 1992 12(6), 605-607, Lu et al.. Organic Preparations and Procedures International 1992 24(3), 358-362 и Konno et al. Heterocycles 19(10), 1982, 1865-8. Нет предложения или описания того, что какие-либо из перечисленных выше соединений могут выступать в роли антагонистов A₁ или, особенно, A_2a рецептора.

Раскрытие изобретения

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что некоторые 1,2,4-триазиновые соединения, имеющие определенные заместители, могут применяться в качестве антагонистов A₁ и, особенно, A_2a рецепторов.

Так, в первом аспекте настоящего изобретения описывается соединение формулы I для применения в лечении состояния или нарушения, облегчаемого ингибированием A₁ или, особенно, A_2a рецепторов, где соединение формулы I имеет структуру

где:

R¹ представляет собой Н или C_1-6 алкил, последняя из перечисленных групп может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой атомы галогена, OR^2a или NR^2bR^2c;

L¹ и L² независимо представляют собой СН=СН, одинарную связь, О, NR^3a, S(O)_p, СН₂ или С(O);

R^2a, R^2b, R^2c и R^3a независимо представляют собой Н или C_1-6 алкил, последняя из перечисленных групп может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой атомы галогена;

А представляет собой Cy¹ или Het^A;

Cy¹ представляет собой 5-14-членную ароматическую, полностью насыщенную или частично ненасыщенную карбоциклическую систему, содержащую один, два или три цикла, где группа Cy¹ необязательно имеет один или более заместителей R^4a;

Het^A представляет собой 5-14-членную гетероциклическую группу, которая может быть ароматической, полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанная гетероциклическая группа может содержать один, два или три цикла, и указанная группа Het^A необязательно имеет один или более заместителей R^4b;

В представляет собой Cy² или Het^B;

Cy² представляет собой 3-10-членную ароматическую, полностью насыщенную или частично ненасыщенную карбоциклическую систему, содержащую один или два цикла, и указанная группа Cy² необязательно имеет один или более заместителей R^4c;

Het^B представляет собой 3-10-членную гетероциклическую группу, которая может быть ароматической, полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанная гетероциклическая группа может содержать один или два цикла, и указанная группа Het^B необязательно имеет один или более заместителей R^4d;

R^4a-R^4d представляют собой, в каждом случае независимо,

(a) атом галогена,

(b) CN,

(c) C_1-12 алкил, С_2-12 алкенил, C_2-12 алкинил, где три последние группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы CN, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-4 алкила и С_1-4 алкокси-группы), OR^5a, S(O)_qR^5b, S(O)₂N(R^5c)(R^5d), N(R^5e)S(O)₂R^5f, N(R^5g)(R^5h), B¹-C(G¹)-R⁵ⁱ, арила и Het¹,

(d) Cy³, где указанная группа Cy³ необязательно имеет один или более заместителей выбранных из атомов галогенов, нитро-группы, CN, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-4 алкила и С_1-4 алкокси-группы), OR^6a, S(O)_qR^6b, S(O)₂N(R^6c)(R^6d), N(R^6e)S(O)₂R^6f, N(R^6g)(R^6h), B³-C(G¹)-B⁴-R⁶ⁱ, арила и Het²,

(e) Het^a, где указанная группа Het^a необязательно имеет один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы, CN, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-4 алкила и С_1-4 алкокси-группы), OR^7a, S(O)_qR^7b, S(O)₂N(R^7c)(R^7d), N(R^7e)S(O)₂R^7f, N(R^7g)(R^7h), B⁵-C(G¹)-B⁶-R⁷ⁱ, арила и Het³,

(f) OR^a,

(g) S(O)_rR^9a,

(h) S(O)₂N(R^9b)(R^9c),

(i) N(R^9d)S(O)₂R^9e,

(j) N(R^9f)(R^9g),

(k) В⁷-C(G¹)-B⁸-R^9h,

(l) =O,

(m) =S,

или когда две группы R^4a, R^4b, R^4c или R^4d присоединены к одному и тому же атому углерода в неароматической части группы Cy¹, Het^A, Cy² или Het^B, они могут формировать, совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный 3-6-членный цикл, который может необязательно содержать 1-3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, и который может необязательно иметь один или более заместителей R⁹ⁱ;

G¹ представляет собой, в каждом случае независимо. О, S или NR^5j;

R⁸ представляет собой, в каждом случае независимо,

H,

Cy³, Het^a, арил^а C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, С_3-8 циклоалкил, где семь последних групп необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, -CN, С_3-6 циклоалкила, арила, Het⁴, -C(O)OR¹⁰, -C(O)R¹¹, -С(O)N(R^N1)(R^N2), S(O)_rR^9aa, S(O)₂N(R^9ba)(R^9ca), N(R^9da)S(O)₂R^9ea и N(R^fa)(R^9ga);

Cy³ представляет собой, в каждом случае независимо, 3-6-членный ароматический, полностью насыщенный или частично ненасыщенный карбоцикл;

Het^a представляет собой, в каждом случае независимо, 3-6-членное гетероциклическое кольцо которое может быть ароматическим, полностью насыщенным или частично ненасыщенным и которое содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N;

R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой

(a) Н,

(b) C_1-6 алкил, необязательно имеющий один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, арила, -N(R^N3)(R^N4) и -OR^a,

(c) арил или

(d) С_3-7 циклоалкил (который необязательно имеет один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-4 алкила и С_1-4 алкокси-группы);

B¹-В⁸ представляют собой, независимо в каждом случае, одинарную связь, О, S или N(R^N3);

каждый арил^а независимо представляет собой С_6-14 карбоциклическую ароматическую группу, которая может содержать один, два или три цикла;

каждый арил независимо представляет собой С_6-14 карбоциклическую ароматическую группу, которая может содержать один, два или три цикла и может иметь один или более заместителей, выбранных из

атома галогена,

С_1-6 алкила, который может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из атомов галогенов, -N(R^N4)(R^N5) и -OR^a, и

-OR^a;

Het¹-Het⁴ независимо представляют собой 4-14-членные гетероциклические группы, содержащие один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанные гетероциклические группы могут содержать один, два или три цикла и могут иметь один или более заместителей, выбранных из

атома галогена,

С_1-6 алкила, который может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из атомов галогенов, -N(R^N6)(R^N7) и -OR^a, и

-OR^a;

R^N1-R^N7 независимо представляют собой

Н,

С_1-6 алкил или С_3-6 циклоалкил, где последние две группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов и -OR^a;

R⁸¹ представляет собой, в каждом случае независимо,

(a) Н;

(b) C_1-12 алкил, С_2-12 алкенил, C_2-12 алкинил, С_3-12 циклоалкил, C_4-12 циклоалкенил, где последние пять групп необязательно имеют один или более заместителей выбранных из атомов галогенов, нитро-группы, CN, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-8 циклоалкила (последние четыре группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси-группы), OR^12a, S(O)_qR^12b, S(O)₂N(R^12c)(R^12d), N(R^12e)S(O)₂R^12f, N(R^12g)(R^12h), B⁹-C(G²)-B¹⁰-R¹²ⁱ, арила¹ и Het^b, и где указанные C_3-12 циклоалкильные или C_4-12 циклоалкенильные группы могут дополнительно иметь заместитель =O,

(c) S(O)_rR^13a,

(d) S(O)₂N(R^l3b)(R^l3c) или

(e) С(O)-В¹¹-R^13d;

R^5a-R^5j, R^6a-R⁶ⁱ, R^7a-R⁷ⁱ, R^9a-R⁹ⁱ, R^9aa-R^9ga, R^12a-R¹²ⁱ и R^13a-R^13d представляют собой, независимо в каждом случае,

(a) Н,

(b) C_1-10 алкил, С_2-10 алкенил, С_2-10 алкинил, где указанные три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы, CN, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, С_3-6 циклоалкила (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-4 алкила и С_1-4 алкокси-группы), OR^5aa, S(O)_qR^5ab, S(O)₂N(R^5ac)(R^5ad), N(R^5ae)S(O)₂R^5af, N(R^5ag)(R^5ah), B¹²-C(G²)-B¹³-R^5ai, арила¹ и Het^c;

(c) С_3-10 циклоалкил или C_4-10 циклоалкенил (последние две группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, ОН, =O, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси-группы),

(d) Het^d;

G² представляет собой, в каждом случае независимо, О, S, или NR^5aj;

R^5aa-R^5aj представляют собой, в каждом случае независимо,

(a) Н,

(b) С_1-4 алкил, С_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил, где указанные три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы, CN, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-4 алкила и С_1-4 алкокси-группы),

(c) С_3-6 циклоалкил или C_4-6 циклоалкенил (последние две группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, ОН, =O, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси-группы),

(d) Het^e,

или R^5ag и R^5ah могут представлять собой, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, 3-10-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть ароматическим, полностью насыщенным или частично ненасыщенным, и которое может дополнительно содержать один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно имеет один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы CN, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-4 алкила и С_1-4 алкокси-группы);

В⁹-В¹³ независимо представляют собой одинарную связь, О, S или N(R^N8);

арил¹ представляет собой, в каждом случае независимо, С_6-10 карбоциклическую ароматическую группу, которая может содержать один или два цикла и может иметь один или более заместителей, выбранных из

атома галогена,

С_1-6 алкила, который может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из атомов галогенов, -N(R^N10)(R^N11) и C_1-6 алкокси-группы (последний заместитель из перечисленных необязательно замещен одним или более атомами галогенов), и С_1-6 алкокси-группы (которая необязательно замещена одним или более атомами галогенов);

R^N8, R^N10 и R^N11 независимо представляют собой Н,

С_1-6 алкил или С_3-6 циклоалкил, где последние две группы необязательно замещены одним или более атомами галогенов;

Het^b представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть ароматической, полностью насыщенной или частично ненасыщенной и которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанная гетероциклическая группа может иметь один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, =O и C_1-6 алкила;

Het^c-Het^e независимо представляют собой 3-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть ароматическим, полностью насыщенным или частично ненасыщенным и которое содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанные группы Het^c-Het^e необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы CN, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-4 алкила и С_1-4 алкокси-группы);

p, q и r равны, в каждом случае независимо, 0, 1 или 2; и

если не указано иное, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и алкильная часть алкокси-групп могут быть замещены одним или более атомами галогенов.

Упоминание в настоящем тексте (в любом аспекте или варианте осуществления настоящего изобретения) соединений формулы I включает сами соединения как таковые, таутомеры таких соединений, а также фармацевтически приемлемые соли или сольваты, или фармацевтически функциональные производные таких соединений.

Заслуживающие упоминания фармацевтически приемлемые соли включают кислотно-аддитивные соли и соли основно-аддитивные. Такие соли можно формировать общепринятыми способами, например реакцией соединения формулы I в форме свободной кислоты или свободного основания с одним или более эквивалентами подходящей кислоты или основания, при необходимости в растворителе или в среде, в которой соль нерастворима, после чего удаляют указанный растворитель или указанную среду по стандартным методикам (например, в вакууме, лиофилизацией или фильтрованием). Соли можно также получать обменом противоиона соединения формулы I в форме соли с другим противоионом, например, с использованием подходящей ионообменной смолы.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают кислотно-аддитивные соли, полученные из неорганических кислот и органических кислот, и соли, полученные из металлов, таких как натрий, магний или, предпочтительно, калий и кальций.

Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, арилсульфоновых кислот (например, бензолсульфоновой, нафталин-2-сульфоновой, нафталин-1,5-дисульфоновой и п-толуолсульфоновой), аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+)-камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, глюконовой (например, D-глюконовой), глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, иодистоводородной, изетионовой, молочной (например, (+)-L-молочной и (±)-DL-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной (например, (-)-L-яблочной), малоновой, (±)-DL-миндальной, метафосфорной, метансульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памоевой, фосфорной, пропионовой, L-пироглутаминовой, салициловой, 4-амино-салициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, дубильной, винной (например, (+)-L-винной), тиоциановой, ундециленовой и валериановой кислот.

Частными примерами солей являются соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты; органических кислот, таких как винная, уксусная, лимонная, яблочная, молочная, фумаровая, бензойная, гликолевая, глюконовая, янтарная, арисульфоновые кислоты; и соли металлов, таких как натрий, магний или, предпочтительно, калий и кальций.

Как указано выше, формула I также охватывает любые сольваты описываемых соединений и их солей. Предпочтительными сольватами являются сольваты, образуемые внедрением в структуру твердых (например, в кристаллическую структуру) соединений по настоящему изобретению молекул нетоксичного фармацевтически приемлемого растворителя (именуемого ниже сольватирующим растворителем). Примеры таких растворителей включают воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты можно получать перекристаллизацией соединений по настоящему изобретению из растворителя или смеси растворителей, содержащих сольватирующий растворитель. Образовался сольват или нет - в каждом конкретном случае можно определить анализом кристаллов соединения по хорошо известным и стандартным методикам, таким как термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и рентгеноструктурный анализ.

Сольваты могут представлять собой стехиометрические и нестехиометрические сольваты. Особенно предпочтительными сольватами являются гидраты, и примеры гидратов включают полугидраты, моногидраты и дигидраты.

Более подробное обсуждение сольватов и способов их получения и анализа можно найти в книге Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.

Термин «фармацевтически функциональные производные» соединений формулы I, при использовании в настоящем тексте, включает сложноэфирные производные и/или производные, которые имеют или обеспечивают ту же биологическую функцию и/или активность, что и какое-либо соответствующее соединение по настоящему изобретению. Так, в терминах настоящего изобретения, данный термин также включает пролекарства соединений формулы I.

Термин «пролекарство» соответствующего соединения формулы I включает любое соединение, которое после перорального или парэнтерального введения метаболизируется in vivo с образованием этого соединения в экспериментально определяемых количествах и в течение определенного времени (например, в течение интервала дозирования между 6 и 24 часами (т.е. один или четыре раза в сутки)).

Пролекарства соединений формулы I можно получить модификацией функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что получаемые модификации расщепляются in vivo, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Модификации обычно получают путем синтеза материнского соединения, имеющего пролекарственный заместитель. Пролекарства включают соединения формулы I, в которых гидроксильная, амино, сульфгидрильная, карбоксильная или карбонильная группа в соединении формулы I связана с какой-либо группой, которая может отщепляться in vivo, снова давая свободную гидроксильную, амино, сульфгидрильную, карбоксильную или карбонильную группу, соответственно.

Примеры пролекарств включают (но не ограничиваются только ими) сложные эфиры и карбаматы по гидроксильным функциональным группам, сложноэфирные группы по карбоксильным функциональным группам, N-ацильные производные и N-основания Манниха. Общую информацию по пролекарствам можно найти, например, в книге Bundegaard, H. «Design of Prodrugs» p.1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).

Соединения формулы I, а также фармацевтически приемлемые соли, сольваты и фармацевтически функциональные производные таких соединений, для краткости далее по тексту все вместе именуются «соединения формулы I».

Соединения формулы I могут содержать двойные связи и могут, поэтому существовать в виде Е (entgegen) и Z (zusammen) геометрических изомеров по каждой отдельной двойной связи. Все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Соединения формулы I могут существовать в виде региоизомеров и могут также проявлять таутомерию. Все таутомерные формы и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Например, в объем настоящего изобретения включены представленные ниже таутомеры:

Соединения формулы I могут содержать один или более асимметрических атомов углерода, и поэтому могут демонстрировать оптическую и/или диастереомерию. Диастереомеры можно разделить стандартными методиками, например хроматографией или дробной кристаллизацией. Различные стереоизомеры можно выделить разделением рацемической или другой смеси соединений с использованием общеизвестных методов, например дробной кристаллизацией или ВЭЖХ. Альтернативно, желаемые оптические изомеры можно получить реакцией подходящих оптически активных исходных соединений в условиях, в которых не наблюдается рацемизации или эпимеризации (т.е. методами «хирального пула»), реакцией подходящего исходного соединения с «хиральным модификатором», который впоследствии можно удалить на подходящем этапе, дериватизацией (т.е. разделением, включая динамическое разделение), например гомохиральной кислотой, с последующим разделением диастереомерных производных общеизвестными методами, такими как хроматография, или реакцией с подходящим хиральным реагентом или хиральным катализатором, все перечисленные процессы проводят в условиях, известных квалифицированным специалистам. Все стереоизомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

Во избежание сомнений, соединения формулы I могут содержать указанные атомы в любых изотопных формах. В этом отношении, заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения включают такие, в которых:

(a) соединение формулы I не является изотопно обогащенным или меченым по каким-либо атомам данного соединения; и

(b) соединение формулы I является изотопно обогащенным или меченым по одному или более атомам данного соединения

Соединение, предназначенное для применения в описанном выше аспекте настоящего изобретения, можно использовать в способе медицинского лечения. Так, согласно другим аспектам настоящего изобретения, описывается:

(i) применение соединения формулы I для производства лекарственного средства для лечения состояния или нарушения, облегчаемого ингибированием A₁ или, особенно, A_2a рецептора; и

(ii) способ лечения состояния или нарушения, облегчаемого антагонизацией A₁ или, особенно, A_2a рецептора, включающий введение эффективного количества соединения формулы I пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Квалифицированному специалисту в данной области будет понятно, что термин «нарушение или состояние, облегчаемое ингибированием A₁ или, особенно, A_2a рецептора» включает: сердечную недостаточность (такую как острая декомпенсированная сердечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность); почечную недостаточность (например, вызванную сердечной недостаточностью); эдему; рак (такой как рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак почки, рак яичника, рак эндометрия, рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы, в особенности рак груди, рак кишечника, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак нервной ткани, меланома, рак эпифиза и, в особенности, рак легкого (например, карцинома легкого Льюиса)), диабет; диарею; дегенерацию желтого пятна (такую как дегенерация желтого пятна, вызванная ангиогенезом (например, ангиогенезом в сетчатке глаза)); или, в особенности, (например, для нарушений или состояний, облегчаемых ингибированием A_2a рецептора) заболевания центральной нервной системы, такие как депрессия, нарушение когнитивной функции, нейродегенеративное заболевание (такое как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз) и психозы; нарушения внимания (такие как синдром дефицита внимания (ADD) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD)); экстрапирамидальный синдром (например, дистония, акатизия, псевдопаркинсонизм и поздняя дискинезия); расстройство, сопровождающееся нарушением движений (такое как синдром беспокойных ног (RLS) и периодические движения конечностями во время сна (PLMS)); цирроз; фиброз печени; жировая инфильтрация печени; фиброз кожи (например, при таких заболеваниях, как склеродермия); нарушения сна; инсульт; поражения мозга и нейровоспаление (например, мигрень или другое нарушение или состояние, вызванное ишемией, инсультом, травмой головы или воспалением ЦНС); поведение человека, имеющего склонность к потреблению наркотиков.

Так, другие аспекты настоящего изобретения касаются следующего. (а) Соединение формулы I, описанное в настоящем тексте, для применения в лечении состояния или нарушения, выбранного из сердечной недостаточности (такой как острая декомпенсированная сердечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность); почечной недостаточности (например, вызванной сердечной недостаточностью); эдемы; рака (такого как рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак почки, рак яичника, рак эндометрия, рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы, в особенности рак груди, рак кишечника, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак нервной ткани, меланома, рак эпифиза и, в особенности, рак легкого (например, карцинома легкого Льюиса)), диабета; диареи; дегенерации желтого пятна (такой как дегенерация желтого пятна, вызванная ангиогенезом (например, ангиогенезом в сетчатке глаза)); или, в особенности, (например, для нарушений или состояний, облегчаемых ингибированием A_2a рецептора) заболеваний центральной нервной системы, таких как депрессия, нарушение когнитивной функции, нейродегенеративное заболевание (такое как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз) и психозы; нарушения внимания (такие как синдром дефицита внимания (ADD) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD)); экстрапирамидальный синдром (например, дистония, акатизия, псевдопаркинсонизм и поздняя дискинезия); расстройство, сопровождающееся нарушением движений (такое как синдром беспокойных ног (RLS) и периодические движения конечностями во время сна (PLMS)); цирроз; фиброз печени; жировая инфильтрация печени; фиброз кожи (например, при таких заболеваниях как склеродермия); нарушения сна; инсульт; поражения мозга и нейровоспаление (например, мигрень или другое нарушение или состояние, вызванное ишемией, инсультом, травмой головы или воспалением ЦНС); поведение человека, имеющего склонность к потреблению наркотиков.

(b) Применение соединения формулы I, описанного в настоящем тексте, для получения лекарственного средства для лечения состояния или нарушения, выбранного из сердечной недостаточности (такой как острая декомпенсированная сердечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность); почечной недостаточности (например, вызванной сердечной недостаточностью); эдемы; рака (такого как рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак почки, рак яичника, рак эндометрия, рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы, в особенности рак груди, рак кишечника, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак нервной ткани, меланома, рак эпифиза и, в особенности, рак легкого (например, карцинома легкого Льюиса)), диабета; диареи; дегенерации желтого пятна (такой как дегенерация желтого пятна, вызванная ангиогенезом (например, ангиогенезом в сетчатке глаза)); или, в особенности, (например, для нарушений или состояний, облегчаемых ингибированием A_2a рецептора) заболеваний центральной нервной системы, таких как депрессия, нарушение когнитивной функции, нейродегенеративное заболевание (такое как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз) и психозы; нарушения внимания (такие как синдром дефицита внимания (ADD) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD)); экстрапирамидальный синдром (например, дистония, акатизия, псевдопаркинсонизм и поздняя дискинезия); расстройство, сопровождающееся нарушением движений (такое как синдром беспокойных ног (RLS) и периодические движения конечностями во время сна (PLMS)); цирроз; фиброз печени; жировая инфильтрация печени; фиброз кожи (например, при таких заболеваниях как склеродермия); нарушения сна; инсульт; поражения мозга и нейровоспаление (например, мигрень или другое нарушение или состояние, вызванное ишемией, инсультом, травмой головы или воспалением ЦНС); поведение человека, имеющего склонность к потреблению наркотиков.

(с) Способ лечения состояния или нарушения, выбранного из сердечной недостаточности (такой как острая декомпенсированная сердечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность); почечной недостаточности (например, вызванной сердечной недостаточностью); эдемы; рака (такого как рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак почки, рак яичника, рак эндометрия, рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы, в особенности рак груди, рак кишечника, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак нервной ткани, меланома, рак эпифиза и, в особенности, рак легкого (например, карцинома легкого Льюиса)), диабета; диареи; дегенерации желтого пятна (такой как дегенерация желтого пятна, вызванная ангиогенезом (например, ангиогенезом в сетчатке глаза)); или, в особенности, (например, для нарушений или состояний, облегчаемых ингибированием A_2a рецептора) заболеваний центральной нервной системы, таких как депрессия, нарушение когнитивной функции, нейродегенеративное заболевание (такое как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз) и психозы; нарушения внимания (такие как синдром дефицита внимания (ADD) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD)); экстрапирамидальный синдром (например, дистония, акатизия, псевдопаркинсонизм и поздняя дискинезия); расстройство, сопровождающееся нарушением движений (такое как синдром беспокойных ног (RLS) и периодические движения конечностями во время сна (PLMS)); цирроз; фиброз печени; жировая инфильтрация печени; фиброз кожи (например, при таких заболеваниях как склеродермия); нарушения сна; инсульт; поражения мозга и нейровоспаление (например, мигрень или другое нарушение или состояние, вызванное ишемией, инсультом, травмой головы или воспалением ЦНС); поведение человека, имеющего склонность к потреблению наркотиков, где данный способ включает введение эффективного количества соединения формулы I, описанного в настоящем тексте.

Частные варианты нарушений или состояний, которые можно упомянуть в отношение описанных выше аспектов настоящего изобретения, включают поведение человека, имеющего склонность к потреблению наркотиков, ADHD и, в особенности, нейродегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и, в особенности, болезнь Паркинсона).

Заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения включают такие, в которых соединения формулы I селективно ингибируют рецепторы подтипов A₁ И A_2a.

При использовании в настоящем тексте в отношении подавления рецепторов A₁ или А_2а, термины «селективный» и «селективность» относятся к связыванию соединения с A₁ или, в особенности, с А_2а рецептором, в которых значение IC₅₀ по меньшей мере в 10 раз ниже (например, по меньшей мере в 20, 50, 100, 500 или 1000 раз ниже), чем значения IC₅₀, полученные для связывания того же соединения с рецептором подтипа А₃ при той же температуре (например, при комнатной температуре, такой как 298 К).

Заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения включают варианты, в которых соединения формулы I являются селективными ингибиторами A_2a рецептора.

При использовании в настоящем тексте в отношении подавления рецепторов A_2a, термины «селективный» и «селективность» относятся к связыванию соединения с A_2a рецептором, в которых значение IC₅₀ по меньшей мере в 10 раз ниже (например, по меньшей мере в 20, 50, 100, 500 или 1000 раз ниже), чем значения IC₅₀, полученные для связывания того же соединения с другим подтипом аденозинового рецептора (например, рецептором подтипа A_2b, в особенности A₁, или, в особенности, А₃) при той же температуре (например, при комнатной температуре, такой как 298 К). Селективность в отношении А_2а рецептора может наблюдаться в сравнении с одним другим подтипом аденозинового рецептора, но в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, наблюдается в сравнении с двумя или более (например, всеми другими) подтипами аденозинового рецептора

Антагонизация A_2a рецептора может оказывать нейропротекторное действие. Так, согласно другим аспектам настоящего изобретения описываются:

(i) соединение формулы I для применения в качестве нейропротектора;

(ii) применение соединения формулы I для производства лекарственного средства, применяемого в качестве нейропротектора; и

(iii) способ уменьшения повреждения нейронов мозга, вызванного нейродегенеративным заболеванием (таким как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера или амиотрофический боковой склероз), инсульт или другие травмы головного мозга, нейротоксинами (например, ртутью и ее соединениями, свинцом и его соединениями, органическими фосфатами и азотистым ипритом), инфекциями ЦНС (например, менингитом, энцефалитом, полиомиелитом, туберкулезом, токсоплазмозом, нейросифилисом) или приемом наркотиков (например, кокаина), указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы I пациенту, подвергающегося риску повреждения нейронов мозга в результате нейродегенеративного заболевания, инсульта или других травм головного мозга, воздействия нейротоксинов, инфекций ЦНС или приема наркотиков.

Упоминание в настоящем тексте пациентов, подвергающихся риску повреждения нейронов мозга в результате нейродегенеративного заболевания, инсульта или других травм головного мозга, включает пациентов, для которых клиническое исследование определило риск развития нейродегенеративного заболевания (например, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера или амиотрофический боковой склероз) или инсульта выше среднего (по сравнению, например, с нормальными людьми того же возраста).

Антагонизация A₁ рецептора может оказывать влияние на работу почек. Так, согласно другим аспектам настоящего изобретения описываются:

(i) соединение формулы I для применения в целях уменьшения/смягчения повреждения почек, вызванного острой почечной недостаточностью, эдемой, сердечной недостаточностью, хронической болезнью почек и/или циррозом;

(ii) применение соединение формулы I для производства лекарственного средства, уменьшающего/смягчающего повреждения почек, вызванного острой почечной недостаточностью, эдемой, сердечной недостаточностью, хронической болезнью почек и/или циррозом; и

(iii) способ уменьшения/смягчения повреждения почек, вызванного острой почечной недостаточностью, эдемой, сердечной недостаточностью, хронической болезнью почек и/или циррозом, где указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы I пациенту, подвергающегося риску нарушения функции почек, вызванного острой почечной недостаточностью, застойной сердечной недостаточностью, хронической болезнью почек или циррозом.

Упоминание в настоящем тексте повреждения почек включает, в частности, повреждение почек, вызванное острой почечной недостаточностью.

Упоминание в настоящем тексте пациентов, подвергающихся риску нарушения функции почек вследствие острой почечной недостаточности, сердечной недостаточности, хронической болезни почек или цирроза, включает пациентов, для которых клиническое исследование определило риск развития острой почечной недостаточности, сердечной недостаточности, хронической болезни почек или цирроза выше среднего (по сравнению, например, с нормальными людьми того же возраста).

Во избежание сомнений, в контексте настоящего изобретения термин «лечение» включает терапевтическое или паллиативное лечение пациентов, нуждающихся в таком лечении, а также профилактическое лечение и/или диагностику пациентов, склонных к развитию соответствующих болезненных состояний.

Термины «пациент» и «пациенты» включают пациентов-млекопитающих (например, человека).

Термин «эффективное количество» относится к количеству соединения, оказывающему терапевтическое действие на пациента, подвергающегося лечению (например, достаточному для лечения или профилактики заболевания). Действие может быть объективным (т.е. измеримым посредством какого-либо теста или маркера) или субъективным (т.е. субъект демонстрирует признаки действия или ощущает эффект).

Термин «галоген», при использовании в настоящем тексте, включает фтор, хлор, бром и иод.

Если не указано иное, термин «карбоциклический» при использовании в настоящем тексте в связи с группами Cy¹ и Cy² включает карбоциклические группы (например, C_5-6 карбоциклические группы), являющиеся моно-, би- или трициклическими, и которые могут быть полностью насыщенными, частично ненасыщенными или полностью ароматическими по своей природе. Например, группы Cy¹ и Cy² могут быть выбраны из группы, состоящей из циклобутила, циклобутенила, циклопропила, циклопропенила, в особенности циклопентила, циклопентенила, (1Z,2Z,4Z,6Z,8Z)-циклодекапентаенила, в особенности циклогексила, циклогексенила, инданила, инденила, нафталинила (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтила), и, в особенности, фенила). Точкой присоединения карбоциклической группы может быть любой атом циклической системы.

Если не указано иное, термин «гетероциклический», при использовании в настоящем тексте в связи с группами Het^A и Het^B, включает гетероциклические группы, которые могут быть полностью насыщенными, частично ненасыщенными или полностью ароматическими по своей природе.

Так, Het^A и Het^B представляют собой 5-14- или 3-10-членную гетероциклическую группу, соответственно, которая может быть ароматической, полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанные гетероциклические группы может содержать один, два или три цикла, и группа Het^A, или Het^B необязательно имеет один или более заместителей R^4b или R^4d, соответственно.

Гетероциклическая группа (например, Het^A или Het^B) может содержать до 5 гетероатомных членов цикла, выбранных из О, N и S, и в особенности до 4 гетероатомных членов цикла. Например, гетероциклическая группа может содержать 1, 2 или 3 гетероатомных членов цикла.

В одном варианте осуществления, Het^A и Het^B могут каждый представлять собой моноциклическую, бициклическую или трициклическую 5-14- или 3-10-членную гетероциклическую группу, соответственно, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатомных членов цикла, выбранных из О, N и S. В рамках данного подмножества, Het^A или Het^B (где это уместно) могут быть выбраны, например, из (i) моноциклических гетероциклических групп, имеющих 5-7 членов в цикле, содержащих 1, 2, 3 или 4 гетероатомных членов цикла, выбранных из О, N и S; (ii) 6.5-сконденсированных бициклических гетероциклических групп, имеющих 9 членов в цикле, содержащих 1, 2, 3 или 4 гетероатомных членов цикла, выбранных из О, N и S; (iii) 6.6-сконденсированных бициклических гетероциклических групп, имеющих 9 членов в цикле, содержащих 1, 2, 3 или 4 гетероатомных членов цикла, выбранных из О, N и S; (iv) 6.5.6-сконденсированных трициклических гетероциклических групп, имеющих 13 членов в цикле, содержащих 1, 2, 3 или 4 гетероатомных членов цикла, выбранных из О, N и S; (v) 6.6.6-сконденсированных трициклических гетероциклических групп, имеющих 14 членов в цикле, содержащих 1, 2, 3 или 4 гетероатомных членов цикла, выбранных из О, N и S; и (vi) мостиковых бициклических гетероциклических групп, имеющих 7 или 8 членов в цикле, содержащих 1 или 2 гетероатомных членов цикла, выбранных из О, N и S.

Под термином «мостиковые циклические системы» подразумеваются циклические системы, в которых для двух циклов общими являются более двух атомов, см. например Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience, стр.131-133, 1992.

В другом варианте осуществления, Het^A и Het^B могут быть одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой моноциклическую или бициклическую 5-10-членную гетероциклическую группу содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатомных членов цикла, выбранных из О, N и S. В рамках данного подмножества, Het^A или Het^B могут быть выбраны, например, из (i) моноциклических гетероциклических групп, имеющих 5-7 членов в цикле и содержащих 1, 2, 3 или 4 гетероатомных членов цикла, выбранных из О, N и S; (ii) 6.5-сконденсированных бициклических гетероциклических групп, имеющих 9 членов в цикле, содержащих 1, 2, 3 или 4 гетероатомных членов цикла, выбранных из О, N и S; (iii) 6.6-сконденсированных бициклических гетероциклических групп, имеющих 9 членов в цикле, содержащих 1, 2, 3 или 4 гетероатомных членов цикла, выбранных из О, N и S; и (vi) мостиковых бициклических гетероциклических групп, имеющих 7 или 8 членов в цикле, содержащих 1 или 2 гетероатомных членов кольца, выбранных из О. N и S.

В каждом из описанных выше подмножеств соединений, когда Het^A представляет собой пиридонильную группу, она может отличаться от пиридин-2-оновой группы (например, это может быть пиридин-4-оновая группа).

Например, Het^A и Het^B могут быть выбраны из группы, состоящей из следующих представителей: азепинил, диазепинил, дигидрофуранил (например, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил), 4,5-дигидро-1H-малеимидо, диоксоланил, фуранил, фуразанил, гидантоинил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, оксадиазолил, 1,2- или 1,3-оксазинанил, оксазолидинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролидинонил, пирролинил, пирролил, сульфоланил, 3-сульфоленил, тетрагидрофуранил, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиенил, тиоморфолинил, тиофенетил, триазолил, в особенности дигидропиранил (например, 3,4-дигидропиранил, 3,6-дигидропиранил), диоксанил, гексагидропиримидинил, изобензофуранил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, тетрагидропиранил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидинил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетраметиленсульфоксид, тиазолидинил, триазинанил и т.п.. Точкой присоединения карбоциклической группы может быть любой атом циклической системы.

Таким образом, заслуживающие упоминания примеры значений для А включают индолинонил, пиридазинонил, октагидроизохинолин-(1Н)-ил, 2,2,6,6,-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил, индолинонил, 6-окса-9-азаспиро[4.5]деканил, октагидроизохинолин-(1Н)-ил, гексагидропирроло [1,2-а]пиразин-(1Н)-ил, пиридазинонил или, в особенности, циклопентил, циклопентенил, дигидрофуранил (например, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил), 4,5-дигидро-1H-малеимидо, диоксоланил, фуранил, фуразанил, гидантоинил, имидазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пирролидинил, пирролидинонил, пиразолил, пирролинил (например, 3-пирролинил), пирролил, сульфоланил, 3-сульфоленил, тетрагидрофуранил, тетраметиленсульфоксид, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиазолидинил, тиенил, триазолил, или в особенности акридинил, 2-азабицикло[4.1.0]гептанил, 1-азабицикло-[2.2.2]октанил, азепинил, бензимидазолил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензодиоксанил, бензодиоксепанил, бензодиоксепинил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензо[с]изоксазолидинил, бензоморфолинил, 2,1,3-бензоксадиазолил, бензоксазинил (включая 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазинил), бензоксазолидинил, бензоксазолил бензопиразолил, бензо[е]пиримидин, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, карбазолил, хроманил, хроменил, циннолинил, (1Z,2Z,4Z,6Z,8Z)-циклодекапентаенил, циклогексил, циклогексенил, декагидроизохинолинил, диазепинил, 2,3-дигидробензимидазолил, 2,3-дигидробензо[b]фуранил, 1,3-дигидробензо-[с]фуранил, 1,3-дигидро-2,1-бензизоксазолил, дигидропиранил (например, 3,4-дигидропиранил, 3,6-дигидропиранил), 2,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридинил, диоксоланил, диоксанил, гексагидропиримидинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[1,5-а]пиридинил, имидазо[2,3-b]тиазолил, инданил, индазолил, инденил, индолинил, индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиохроманил, кетопиперидинил (например, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил или 4-кетопиперидинил), морфолинил, нафталинил (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил), нафто[1,2-b]фуранил, нафтиридинил (включая 1,6-нафтиридинил или, особенно, 1,5-нафтиридинил и 1,8-нафтиридинил), 1,2- или 1,3-оксазинанил, оксазолидинил, феназинил, фенотиазинил, фенил, фталазинил, пиперидинил, пиперазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиридазинил, пиридинил (например, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил), пиридинонил (такой как 5-1Н-пиридин-2-онил, особенно, 1-1H-пиридин-2-онил, 3-1H-пиридин-2-онил, 4-1H-пиридин-2-онил, 6-1H-пиридин-2-онил (где 1-, 3-, 4- и 6- указывают место присоединения 1Н-пиридин-2-онильной группы к остальной части молекулы), или, особенно, 1H-пиридин-4-онил), пиримидинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[5,1-b]пиридинил, пирроло[2,3-с]пиридинил, хиназолинил, хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензопиразолил, 5,6,7,8-тетрагидробензо-[е]пиримидин, тетрагидроизохинолинил (включая 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил), тетрагидрохинолинил (включая 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил), тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил (например, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил), 1,2,3,4-тетрагидропиримидинил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тиено[5,1-с]пиридинил, тиохроманил, тиофенетил, тиоморфолинил, триазинанил, 1,3,4-триазоло[2,3-b]пиримидинил или ксантенил и т.п..

Далее, заслуживающие упоминания примеры значений для В включают 2-азабицикло[4.1.0]гептанил, 1-азабицикло-[2.2.2]октанил, азепинил, азетидинил, азиридинил, бензимидазолил, бензоизотиазолил, бензизоксазолил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуразанил, бензо[с]изоксазолидинил, бензоморфолинил, 2,1,3-бензоксадиазолил, бензоксазинил (включая 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазинил), бензоксазолидинил, бензоксазолил, бензопиразолил, бензо[е]пиримидин, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, хроманил, хроменил, циннолинил, циклогексил, циклогексенил, циклопентил, циклопентенил, циклопропил, циклопропенил, декагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензимидазолил, диазепинил, дигидрофуранил (например, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил), 2,3-дигидробензо[b]фуранил, 1,3-дигидробензо-[с]фуранил, дигидропиранил (например, 3,4-дигидропиранил, 3,6-дигидропиранил), 4,5-дигидро-1H-малеимидо, 1,3-дигидро-2,1-бензизоксазолил, 2,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридинил, диоксанил, диоксоланил, фуразанил, гексагидропиримидинил, гидантоинил, имидазолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[2,3-b]тиазолил, инданил, инденил, индолинил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиохроманил, изоксазолил, изоксазолидинил, кетопиперидинил (например, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил или 4-кетопиперидинил), морфолинил, нафталинил (например, 1,2,3,4-тетрагидронафтил), нафтиридинил (включая 1,6-нафтиридинил или, особенно, 1,5-нафтиридинил и 1,8-нафтиридинил), оксадиазолил, 1,2- или 1,3-оксазинанил, оксазолидинил, оксазолил, пиперидинил, пиперазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиридазинил, пирролидинонил, пирролинил (например, 3-пирролинил), пирролил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[5,1-b]пиридинил, пирроло[2,3-с]пиридинил, хиназолинил, хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, сульфоланил, 3-сульфоленил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидинил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензопиразолил, 5,6,7,8-тетрагидробензо-[е]пиримидин, тетрагидроизохинолинил (включая 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил), тетрагидрохинолинил (включая 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил), тетраметиленсульфоксид, тетразолил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тиено [5,1-е] пиридинил, тиохроманил, тиофенетил, тиоморфолинил, триазинанил, триазолил, 1,3,4-триазоло[2,3-b]пиримидинил или, в особенности,, бензофуранил, фуранил, индазолил, индолил, пиразинил, пиразолил, пиридинил (например, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил), пиридинонил, пиримидинил, пирроло[1,5-а] пиридинил, или фенил и т.п..

Если не указано иное, термин «арил» при использовании в настоящем тексте включает С_6-14 (такие как С_6-10) арильные группы. Такие группы могут быть моноциклическими, бициклическими или трициклическими и иметь от 6 до 14 атомов углерода в цикле, и по меньшей мере один цикл является ароматическим. Точкой присоединения арильных групп может служить любой атом циклической системы. Однако, когда арильные группы являются бициклическими или трициклическими, они присоединены к остальной части молекулы через ароматический цикл. С_6-14 арильные группы включают фенил, нафтил и т.п., такие как 1,2,3,4-тетрагидронафтил, инданил, инденил и флуоренил. Заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения включают такие, в которых арил представляет собой фенил.

Группы Het¹-Het⁴ могут быть полностью насыщенными, частично насыщенными, полностью ароматическими или частично ароматическими. Заслуживающие упоминания примеры значений групп Het¹-Het⁴ включают акридинил, 1-азабицикло-[2.2.2]октанил, азетидинил, бензимидазолил, бензоизотиазолил, бензизоксазолил, бензодиоксанил, бензодиоксепанил, бензодиоксепинил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензофуразанил, бензо[с]изоксазолидинил, бензоморфолинил, 2,1,3-бензоксадиазолил, бензоксазинил (включая 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазинил), бензоксазолидинил, бензоксазолил, бензопиразолил, бензо[е]пиримидин, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, карбазолил, хроманил, хроменил, циннолинил, 2,3-дигидробензимидазолил, 2,3-дигидробензо[b]фуранил, 1,3-дигидробензо-[с]фуранил, 1,3-дигидро-2,1-бензизоксазолил 2,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридинил, диоксанил, фуранил, фуразанил, гексагидропиримидинил, гидантоинил, имидазолил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[2,3-b]тиазолил, индазолил, индолинил, индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиохроманил, изоксазолидинил, изоксазолил, малеимидо, морфолинил, нафто[1,2-b] фуранил, нафтиридинил (включая 1,6-нафтиридинил или, особенно, 1,5-нафтиридинил и 1,8-нафтиридинил), оксадиазолил, 1,2- или 1,3-оксазинанил, оксазолил, феназинил, фенотиазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинонил, пирролидинил, пирролинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[5,1-b]пиридинил, пирроло[2,3-с]пиридинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хинолизинил, хиноксалинил, сульфоланил, 3-сульфоленил, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензопиразолил, 5,6,7,8-тетрагидробензо-[е]пиримидин, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил (включая 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил), тетрагидропиранил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидинил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидинил, тетрагидрохинолинил (включая 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил), тиадиазолил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тиено[5,1-с]пиридинил, тиохроманил, тиофенетил, триазолил, 1,3,4-триазоло[2,3-b]пиримидинил, ксантенил и т.п..

Группы Het^a и Het^c-Het^e могут быть полностью насыщенными, частично насыщенными, полностью ароматическими или частично ароматическими. Заслуживающие упоминания группы Het^a включают азетидинил, азиридинил, диоксанил, фуранил, фуразанил, гексагидропиримидинил, гидантоинил, имидазолил, малеимидо, морфолинил, оксадиазолил, 1,2- или 1,3-оксазинанил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинонил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, сульфоланил, 3-сульфоленил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидинил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидинил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тиофенетил, триазолил и т.п..

Группы Het^b могут быть полностью насыщенными, частично насыщенными, полностью ароматическими или частично ароматическими. Заслуживающие упоминания группы Het^b включают диоксанил, фуранил, фуразанил, гексагидропиримидинил, гидантоинил, имидазолил, малеимидо, морфолинил, оксадиазолил, 1,2- или 1,3-оксазинанил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинонил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, сульфоланил, 3-сульфоленил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидинил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидинил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тиофенетил, триазолил и т.п..

Заместители в гетероциклических (Het^A, Het^B, Het¹-Het⁴, Het^a-Het^e) группах могут, где это уместно, располагаться у любого атома циклической системы, включая гетероатом. Точкой присоединения гетероциклических (Het^A, Het^B, Het¹-Het⁴, Het^a-Het^e) групп может быть любой атом циклической системы, включая (где это уместно) гетероатом (такой как атом азота), или атом любого сконденсированного карбоциклического кольца, которое может присутствовать как часть циклической системы. Гетероциклические (Het^A, Het^B, Het¹-Het⁴, Het^a-Het^e) группы могут также находиться в N- или S-окисленной форме.

Заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения включают такие, в которых L¹ и L² независимо представляют собой одинарную связь, О, NR^3a, S(O)_p, СН₂ или С(O).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, L¹ и L² представляют собой одинарные связи, R¹ представляет собой Н, и соединение формулы I может быть представлено соединением формулы А1,

где А представляет собой Cy^AA или Het^AA;

Cy^AA представляет собой 6-членную ароматическую, полностью насыщенную или частично ненасыщенную карбоциклическую систему, при этом группа Cy^AA имеет в положении 3, относительно точки присоединения к триазиновому кольцу, заместитель R^4a, и при необходимости имеет один или более дополнительных заместителей R^4a;

Het^AA представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть ароматической, полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом группа Het^AA имеет в положении 3, относительно точки присоединения к триазиновому кольцу, заместитель R^4b, и при необходимости имеет один или более дополнительных заместителей R^4b;

В представляет собой Cy^BB или Het^BB;

Cy^BB представляет собой фенил, необязательно имеющий один или более заместителей R^4c;

Het^BB представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу которая содержит один или более атомов N, при этом группа Het^BB необязательно имеет один или более заместителей R^4d;

R^4a, R^4b, R^4c и R^4d соответствуют данным выше определениям для соединений формулы I.

Заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения включают такие, которые относятся к соединениям формулы I (или, особенно, формулы А1), в которых А представляет собой Cy^AA’, Het^AA’, Het^AA’’ или Het^AA’’’, где:

Cy^AA’ представляет собой 6-членную ароматическую, полностью насыщенную или частично ненасыщенную карбоциклическую систему, при этом группа Cy^AA’ имеет в положении 3, относительно точки присоединения к триазиновому кольцу, заместитель R^4a, и имеет в положении 4, относительно точки присоединения к триазиновому кольцу, заместитель OR⁸, и при необходимости имеет один или более дополнительных заместителей R^4a;

Het^AA’ представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть ароматической, полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом группа Het^AA’ имеет в положении 3, относительно точки присоединения к триазиновому кольцу, заместитель R^4b, и имеет в положении 4, относительно точки присоединения к триазиновому кольцу, заместитель OR⁸, и при необходимости имеет один или более дополнительных заместителей R^4b;

Het^AA’’ представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть ароматической, полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и которая содержит в положении 4, относительно точки присоединения к триазиновому кольцу, атом N, и при необходимости имеет один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом группа Het^AA’’ имеет в положении 3, относительно точки присоединения к триазиновому кольцу, заместитель R^4b, и при необходимости имеет один или более дополнительных заместителей R^4b; и

Het^AA’’’ представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть ароматической, полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом группа Het^AA’’’ имеет в положении 3, относительно точки присоединения к триазиновому кольцу, заместитель R^4b, и замещена в положении 4, относительно точки присоединения к триазиновому кольцу, оксо-группой (=O), и при необходимости имеет один или более дополнительных заместителей R^4b (например, Het^AA’’’ представляет собой 4-пиридон-1-ил, необязательно имеющий один или более заместителей R^4b).

Другие заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения включают те, которые относятся к соединениям формулы I (или, особенно, формулы А1), в которых:

если А представляет собой Cy^AA или Cy^AA’, то 6-членный карбоцикл дополнительно имеет в положении 5, относительно точки присоединения к триазиновому кольцу, заместитель R^4a; или

если А представляет собой Het^AA, Het^AA’, Het^AA’’ или Het^AA’’’, то 6-членное гетероциклическое кольцо дополнительно имеет в положении 5, относительно точки присоединения к триазиновому кольцу, заместитель R^4b.

Другие заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения включают те, которые относятся к соединениям формулы I (или, особенно, формулы А1), в которых:

(1) Het^BB представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 3, 2 или, особенно, 1 атом N, при этом группа Het^BB необязательно имеет один или более заместителей R^4d;

(2) В представляет собой Cy^BB;

(3) Cy^BB представляет собой фенил, при необходимости имеющий один или два заместителя R^4c;

(4) Cy^AA представляет собой фенил, имеющий в положении 3, относительно точки присоединения к триазиновому кольцу, заместитель R^4a, и необязательно имеющий один или более дополнительных заместителей R^4a;

(5) Het^AA представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или более (например, 3, 2 или, особенно, 1) атомов N, при этом группа Het^AA имеет в положении 3, относительно точки присоединения к триазиновому кольцу, заместитель R^4b, и при необходимости имеет один или более дополнительных заместителей R^4b;

(6) В представляет собой пиримидинильное кольцо или, особенно, фенильное или пиридинильное (например, пиридин-4-ильное) кольцо, которое может необязательно иметь один или более заместителей R^4c или R^4d;

(7) R^4c и R^4d представляют собой, в каждом случае независимо,

(a) атом галогена (например, хлор или, особенно, фтор),

(b) CN,

(c) С_1-6 алкил, необязательно имеющий один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов и OR^5a, или

(d) OR⁸;

(8) А представляет собой группу Cy^AA или Het^AA, которая не имеет заместителей в орто-положении относительно точки присоединения к триазиновому кольцу;

(9) R^4a и R^4b представляют собой, в каждом случае независимо,

(a) атом галогена,

(b) CN,

(c) С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, где три последние группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы CN, С_1-4 алкила (последняя из перечисленных групп может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из ОН, =O, атомов галогена), OR^5a, N(R^5g)(R^5h), B¹-C(G¹)-B²-R⁵ⁱ, арила и Het¹,

(d) Cy³, которая необязательно имеет один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы, CN, С_1-4 алкила (последняя из перечисленных групп может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из ОН, =O, атомов галогенов), OR^6a, N(R^6g)(R^6h), B³-C(G¹)-B⁴-R⁶ⁱ, арила и Het²,

(e) Het^a, которая необязательно имеет один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы, CN, С_1-4 алкила (последняя из перечисленных групп может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из ОН, =O, атомов галогена), OR^7a, N(R^7g)(R^7h), B⁵-C(G¹)-B⁶-R⁷ⁱ, арила и Het³,

(f) OR⁸,

(g) S(O)_rR^9a,

(j) N(R^9f)(R^9g),

(k) B⁷-C(G¹)-B⁸-R^9h,

(l) =O,

или, когда две группы R^4a или R^4b присоединены к одному и тому же атому углерода в неароматической части группы Су¹, Cy^AA, Het^A или Het^AA, они могут формировать, совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный 3-6-членный цикл, который может необязательно содержать 1-3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, и который может необязательно иметь один или более заместителей R⁹ⁱ;

Другие заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения включают те, которые относятся к соединениям формулы I (или, особенно, формулы А1), в которых R^4a-R^4b представляют собой, в каждом случае независимо,

(a) атом галогена,

(b) CN,

(c) С_1-4 алкил, С_2-4 алкенил, C_1-4 алкинил, где три последние группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, С_1-4 алкила и OR^5a,

(d) Су³,

(e) Het^a,

(f) OR⁸, где R⁸ представляет собой Н или С_1-4 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена;

(g) S(O)_rR^9a, где R^9a представляет собой C_1-3 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена;

(h) N(R^9f)(R^9g), где R^9f и R^9g независимо представляют собой C_1-3 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена;

(i) B⁷-C(G¹)-B⁸-R^9h, где R^9h представляет собой С_1-3 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена;

(j) =O,

или, когда две группы R^4a или R^4b присоединены к одному и тому же атому углерода в неароматической части группы Су¹, Cy^AA, Het^A или Het^AA, они могут формировать, совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, насыщенный 3-6-членный цикл.

Другие заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения включают те, которые относятся к соединениям формулы I (или, особенно, формулы А1), в которых В представляет собой группу Cy^BB или Het^BB (например, фенил), которая либо не имеет заместителей, либо имеет один или более заместителей, выбранных из фтора, CN, OR⁸ или C_1-6 алкила, необязательно имеющего один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов и OR^5a, где R^5a и R⁸ соответствуют данным ранее определениям.

В частных вариантах осуществления, В представляет собой группу Cy^BB или Het^BB (например, фенил), которая либо не имеет заместителей, либо имеет один или более заместителей в виде атомов фтора (например, в положении 4 относительно точки присоединения к триазиновому циклу).

В других вариантах осуществления настоящего изобретения, R^4a (или R^4a и R^4b) соответствуют данным выше определениям, за исключением того, что они не являются заместителем OR⁸, в котором R⁸ представляет собой СН₃. В таких случаях R^4a (или R^4a и R^4b) может, например, представлять собой, в каждом случае независимо, атомы галогенов, ОН, N(H)-C(O)-C_1-3 алкил или C_1-3 алкил, необязательно имеющий один или более заместителей в виде атомов фтора.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, соединение формулы I может быть представлено как соединение формулы Ix, Iy или Iz,

,

соответственно, где:

А’ представляет собой Су^1’ или Het^A’;

Су^1’ представляет собой 6-членную ароматическую, полностью насыщенную или частично ненасыщенную карбоциклическую систему содержащую один, два или три цикла, при этом группа Су^1’ имеет в положении 4, относительно точки присоединения к L¹, заместитель OR⁸ и необязательно имеет один или более дополнительных заместителей R^4a;

Het^A’ представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть ароматической, полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанная гетероциклическая группа может содержать один, два или три цикла, при этом группа Het^A’ имеет в положении 4, относительно точки присоединения к L¹, заместитель OR⁸ и необязательно имеет один или более дополнительных заместителей R^4b;

(например, А’ представляет собой фенил, который имеет в положении 4, относительно точки присоединения к L¹, заместитель OR⁸ и необязательно имеет один или более дополнительных заместителей R^4a);

А’’ представляет собой Het^A’’;

Het^A’’ представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть ароматической, полностью насыщенной или частично ненасыщенной, при этом группа содержит в положении 4, относительно точки присоединения к L¹, атом N, и при необходимости имеет один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом группа Het^A’’ необязательно имеет один или более заместителей R^4b;

(например, А’’ представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил), которая содержит в положении 4, относительно точки присоединения к L¹, атом N, при этом данная гетероциклическая группа необязательно имеет один или более заместителей R^4b);

А’’’ представляет собой Het^A’’’;

Het^A’’’ представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть ароматической, полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом группа Het^A’’’ имеет в положении 4, относительно точки присоединения к L¹, оксо-группу (=O) и необязательно имеет один или более дополнительных заместителей R^4b;

(например, А’’’ представляет собой 4-пиридон-1-ил, необязательно имеющий один или более заместителей R^4b); и

B, L¹, L², R¹, R^4a, R^4b и R⁸ соответствуют данным выше определениям для соединений формулы I (или А1).

Заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения включают те, которые относятся к соединениям формулы I, в которых по меньшей мере один из L¹ и L² представляет собой одинарную связь, а второй может представлять собой СН=СН или, особенно, одинарную связь, О, NR^3a, S(O)_p, CH₂ или С(O) (например, по меньшей мере один из L¹ и L² представляет собой одинарную связь, а второй представляет собой СН=СН или, особенно, С(O) или, в особенности, одинарную связь, О, NR^3a или S(O)_p).

Так, в одном варианте осуществления настоящего изобретения, L¹ и L² оба представляют собой одинарные связи.

Заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения включают те, которые относятся к соединениям формулы I, где L¹ представляет собой одинарную связь, a L² выбран из СН=СН или, особенно, О, NR^3a, S(O)_p, СН₂ и С(O) (например, L¹ представляет собой одинарную связь, а L² выбран из О, СН₂ или С(O)).

Другие заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения включают те, которые относятся к соединениям формулы I, где L² представляет собой одинарную связь, a L¹ выбран из СН=СН или, особенно, О, NR^3a, S(O)_p, CH₂ и С(O) (например, L² представляет собой одинарную связь, a L¹ выбран из О, СН₂ или С(O)).

Заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения включают те, которые относятся к соединениям формулы I, в которых:

(1) R¹ представляет собой Н или C_1-3 алкил, последняя из перечисленных групп может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой атомы галогена, OR^2a или NR^2bR^2c

(например, R¹ представляет собой Н или C_1-3 алкил, последняя из перечисленных групп может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой атомы галогена или NR^2bR^2c или, особенно, R¹ представляет собой Н или С_1-2 алкил, последняя из перечисленных групп может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой атомы галогена или NR^2bR^2c);

(2) L¹ и L² независимо представляют собой СН=СН или, особенно, NR^3a, S(O)_p, или, в особенности, СН₂, или, в особенности, одинарную связь, О, или С(O);

(3) R^2a, R^2b и R^2c и R^3a представляет собой Н или C_1-3 алкил, последняя из перечисленных групп может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой атомы галогенов

(например, R^2a представляет собой C_1-3 алкил, который необязательно имеет один или более заместителей в виде атомов галогенов; R^2b и R^2c независимо представляют собой Н или метил, последняя из перечисленных групп может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой атомы галогенов; и R^3a представляет собой Н или C_1-3 алкил, последняя из перечисленных групп может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой атомы галогенов);

(4) Су¹ представляет собой 5-13-членную (например, 5-10- или, в особенности, 6-10-членную) ароматическую, полностью насыщенную или частично ненасыщенную карбоциклическую систему, включающую 1-3 (например, один или два) кольца, при этом группа Су¹ необязательно имеет один или более заместителей R^4a;

(5) Het^A представляет собой 5-13-членную (например, 5-10- или, в особенности 6-10-членную) гетероциклическую группу, которая может быть ароматической, полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанная гетероциклическая группа может содержать 1-3 (например, одно или два) кольца, и указанная группа Het^A необязательно имеет один или более заместителей R^4b;

(6) Су² представляет собой 5-10-членную (например, 5-9-членную или, особенно, 6-9-членную) ароматическую, полностью насыщенную или частично ненасыщенную карбоциклическую систему, содержащую один или два цикла, и указанная группа Су² необязательно имеет один или более заместителей R^4c;

(7) Het^B представляет собой 5-10-членную (например, 5-9-членную или, особенно, 6-9-членную) гетероциклическую группу которая может быть ароматической, полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанная гетероциклическая группа может содержать 1-3 (например, одно или два) кольца, и указанная группа Het³ необязательно имеет один или более заместителей R^4d;

(8) R^4a-R^4d представляют собой, в каждом случае независимо,

атом галогена,

CN,

С_1-6 алкил (например, С_2-6 алкил), С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы, CN, C_1-3 алкила, C_2-3 алкенила, С_2-3 алкинила (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-3 алкила и C_1-3 алкокси-группы), OR^5a, S(O)_qR^5b, S(O)₂N(R^5c)(R^5d), N(R^5e)S(O)₂R^5f, N(R^5g)(R^5h), B¹-C(G¹)-B²-R⁵ⁱ, арила и Het¹,

группу Су³, которая необязательно имеет один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы, CN, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси-группы), OR^6a, S(O)_qR^6b, S(O)₂N(R^6c)(R^6d), N(R^6e)S(O)₂R^6f, N(R^6g)(R^6h), B³-C(G¹)-B⁴-R⁶ⁱ, арила и Het²,

группу Het^a, которая необязательно имеет один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы, CN, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси-группы), OR^7a, S(O)_qR^7b, S(O)₂N(R^7c)(R^7d), N(R^7e)S(O)₂R^7f, N(R^7g)(R^7h), B⁵-C(G¹)-B⁶-R⁷ⁱ, арила и Het³,

OR⁸,

S(O)_rR^9a,

S(O)₂N(R^9b)(R^9c),

N(R^9d)S(O)₂R^9e,

N(R^9f)(R^9g),

B⁷-C(G¹)-B⁸-R^9h,

=O,

=S,

или, когда две группы R^4a, R^4b, R^4c или R^4d присоединены к одному и тому же атому углерода в неароматической части группы Cy¹, Het^A, Су² или Het^B, они могут формировать, совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный 3-6-членный цикл, который может необязательно содержать 1-3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, и который может необязательно иметь один или более заместителей R⁹ⁱ;

(9) G¹ представляет собой, в каждом случае независимо, О или S;

(10) R⁸ представляет собой, в каждом случае независимо,

Н,

Су³, Het^a, арил^а, C_1-6 алкил, C_1-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_2-6 циклоалкил, где семь последних групп необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, -CN, С_3-6 циклоалкила, арила, Het⁴, -C(O)OR¹⁰, -C(O)R¹¹, -C(O)N(R^N1)(R^N2), S(O)_rR^9aa, S(O)₂N(R^9ba)(R^9ca), N(R^9da)S(O)₂R^9ea и N(R^9fa)(R^9ga);

(11) Су³ представляет собой, в каждом случае независимо, С_3-6 циклоалкил, С_3-6 циклоалкенил или фенил;

(12) Het^a представляет собой, в каждом случае независимо, 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть ароматическим, полностью насыщенным или частично ненасыщенным, и которое содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N;

(13) R¹⁰ и R¹¹ независимо представляют собой

Н,

C_1-3 алкил, необязательно имеющий один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, арила, -N(R^N3)(R^N4) и -OR^a,

фенил (который может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из ОН, атомов галогенов, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси-группы) или

С_3-6 циклоалкил (который может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси-группы);

(14) В¹-В⁸ представляют собой, независимо в каждом случае, О или, особенно, одинарную связь или N(R^N3);

(15) каждый арил^а независимо представляет собой С_6-10 карбоциклическую ароматическую группу (например, фенил), которая может содержать один или два цикла;

(16) каждый арил независимо представляет собой С_6-10 карбоциклическую ароматическую группу (например, фенил), которая может содержать один или два цикла и может иметь один или более заместителей, выбранных из

атома галогена,

С_1-6 алкила, который может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из атомов галогенов, -N(R^N4)(R^N5) и -OR^a, и

-OR^a;

(17) Het¹-Het⁴ независимо представляют собой 5-13-членные гетероциклические группы, содержащие один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанные гетероциклические группы могут содержать один, два или три цикла и могут иметь один или более заместителей, выбранных из

атома галогена,

С_1-6 алкил, последняя из перечисленных групп может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из атомов галогенов, -N(R^N6)(R^N7) и -OR^a, и

-OR^a;

(18) R^N1-R^N7 независимо представляют собой

Н,

С_1-3 алкил или С_3-5 циклоалкил, где последние две группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов и -OR^a;

(19) R^a представляет собой, в каждом случае независимо,

Н,

С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-6 циклоалкил, C_4-6 циклоалкенил (последние пять групп необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы CN, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-8 циклоалкила (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-4 алкила и С_1-4 алкокси-группы), OR^12a, S(O)_qR^12b, S(O)₂N(R^12c)(R^12d), N(R^12e)S(O)₂R^12f, N(R^12g)(R^12h), B⁹-C(G²)-B^l0-R¹²ⁱ, арила¹ и Het¹³, при этом группа С_3-6 циклоалкил или С4-6 циклоалкенил могут дополнительно иметь заместитель =O),

S(O)_rR^13a,

S(O)₂N(R^l3b)(R^l3c) или

С(O)-В¹¹-R^13d;

(20) R^5a-R^5l, R^6a-R⁶ⁱ, R^7a-R⁷ⁱ, R^9a-R⁹ⁱ, R^9aa-R^9ga, R^12a-R¹²ⁱ и R^13a-R^13d представляют собой, независимо в каждом случае,

Н,

C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, ОН и C_1-4 алкокси-группы),

С_3-6 циклоалкил или C_4-6 циклоалкенил (последние две группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, ОН, =O, C_1-6 алкила и C_1-6 алкокси-группы),

Het^d;

(21) G² представляет собой, в каждом случае независимо, О или S;

(22) R^5aa-R^5aj представляют собой, в каждом случае независимо,

Н,

С_1-3 алкил, С_2-3 алкенил, C_2-3 алкинил, где указанные три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы, CN, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, С_1-4 алкила и C_1-4 алкокси-группы),

С_3-5 циклоалкил или C_4-5 циклоалкенил (последние две группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, ОН, =O, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси-группы),

Het^e;

(23) В⁹-В¹³ независимо представляют собой одинарную связь или N(R^N8);

(24) арил¹ представляет собой, в каждом случае независимо, фенил или нафтил, которые могут иметь один или более заместителей, выбранных из

атома галогена,

С_1-3 алкила, который может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из атомов галогенов, -N(R^N10)(R^N11) и C_1-4 алкокси-группы (последний заместитель из перечисленных необязательно замещен одним или более атомами галогенов), и

C_1-4 алкокси-группы (которая необязательно замещена одним или более атомами галогенов);

(25) R^N8, R^N10 и R^N11 независимо представляют собой

Н,

С_1-3 алкил или С_3-3 циклоалкил, где последние две группы необязательно замещены одним или более атомами галогенов;

(26) Het^b представляет собой гетероциклическую группу, выбранную из следующих: диоксанил, фуранил, фуразанил, гексагидропиримидинил, гидантоинил, имидазолил, малеимидо, морфолинил, оксадиазолил, 1,2- или 1,3-оксазинанил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинонил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, сульфоланил, 3-сульфоленил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидинил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидинил, тиадиазолил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тиофенетил, триазолил, где указанная гетероциклическая группа может иметь один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, =O и C_1-6 алкила;

(27) Het^c-Het^e независимо представляют собой а 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое может быть ароматическим, полностью насыщенным или частично ненасыщенным и которое содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, при этом указанные группы Het^c-Het^e необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы CN, С_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси-группы).

Заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения включают те, которые относятся к соединениям формулы I, в которых:

(1) Су¹ представляет собой 5-10-членную (например, 6-10-членную) ароматическую, полностью насыщенную или частично ненасыщенную карбоциклическую систему, содержащую один или два цикла, при этом указанная Cy¹ группа необязательно имеет один или более заместителей R^4a;

(2) Het^A представляет собой 5-10-членную (например, 6-10-членную) гетероциклическую группу, которая может быть ароматической, полностью насыщенной или частично ненасыщенной, и которая содержит один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, где указанная гетероциклическая группа может содержать один или два цикла и указанная группа Het^A необязательно имеет один или более заместителей R^4b;

(3) В представляет собой группу, выбранную из следующих: 2-азабицикло[4.1.0]гептанил, 1-азабицикло-[2.2.2]октанил, бензимидазолил, бензоизотиазолил, бензизоксазолил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуразанил, бензо[с]изоксазолидинил, 2,1,3-бензоксадиазолил, бензоксазолидинил, бензоксазолил, бензопиразолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил, циклогексенил, 2,3-дигидробензимидазолил, дигидрофуранил (например, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил), 2,3-дигидробензо[b]фуранил, 1,3-дигидробензо-[с]фуранил, дигидропиранил (например, 3,4-дигидропиранил, 3,6-дигидропиранил), 4,5-дигидро-1H-малеимидо, 1,3-дигидро-2,1-бензизоксазолил 2,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридинил, диоксанил, диоксоланил, фуразанил, гексагидропиримидинил, гидантоинил, имидазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,3-b]тиазолил, инданил, инденил, индолинил, изобензофуранил, изоиндолинил, изоиндолил, изотиазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, кетопиперидинил (например, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил или 4-кетопиперидинил), морфолинил, оксадиазолил, 1,2- или 1,3-оксазинанил, оксазолидинил, оксазолил, пиперидинил (например, пиперидин-1-ил или, особенно, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-5-ил или пиперидин-6-ил), пиперазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиридазинил, пирролидинонил, пирролинил (например, 3-пирролинил), пирролил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[5,1-b]пиридинил, пирроло[2,3-с]пиридинил, сульфоланил, 3-сульфоленил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидинил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензопиразолил, тетраметиленсульфоксид, тетразолил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тиено[5,1-с]пиридинил, тиофенетил, триазинанил, триазолил, 1,3,4-триазоло[2,3-b]пиримидинил, в особенности бензофуранил, индазолил, индолил, пиразинил, пиразолил, пиридинил (например, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил), пиридинонил, пиримидинил, пирроло[1,5-а]пиридинил, и в особенности фенил, где В необязательно имеет один или более заместителей R^4c или R^4d, где это необходимо (например, В представляет собой группу, выбранную из следующих: бензофуранил, фуранил, индазолил, индолил, пиразинил, пиразолил, пиридинил (например, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил), пиридинонил, пиримидинил, пирроло[1,5-а]пиридинил, и фенил, где В необязательно имеет один или более заместителей R^4c или R^4d, где это необходимо. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, В представляет собой фенил, и соединение формулы I может быть представлено как соединение формулы Ia,

где s равно 0-5 (например, 0-3 или, особенно, 0-2), и R^4c, A, L¹, L² и R¹ соответствуют данным выше определениям для соединений формулы I.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, соединение формулы I может быть представлено как соединение формулы Ixa, Iya или Iza,

,

соответственно, где s1, s2 и s3 независимо равны 0-5 (например, 0-3 или, особенно, 0-2), и А’, А’’, А’’’, L¹, L², R^c и R¹ соответствуют данным выше определениям для соединений формулы I (или А1, или, в особенности, Ix, Iy или Iz).

Заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения включают те, которые относятся к соединениям формулы I (или А1 или, особенно, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya и Iza, или, в особенности, Ia), в которых:

(1) R¹ представляет собой Н, СН₃, CF₃, CH₂F, CHF₂, CH₂CH₃, CH₂CF₃, (СН₂)₂OCH₃, (CH₂)₂OCF₃, (CH₂)₃OCH₃, (СН₂)₃OCF₃, (СН₂)₂NH₂, (CH₂)₂NH(CH₃), (CH₂)₂N(CH₃)₂, (СН₂)₃NH(CH₃) или (СН₂)₃N(CH₃)₂;

(2) L¹ представляет собой S, NH, СН=СН или, особенно, СН₂, одинарную связь, О или С(O) (например, L¹ представляет собой S, NH, СН=СН, одинарную связь, О или С(O) или, особенно, одинарную связь, О или С(O), или, в особенности, L¹ представляет собой одинарную связь);

(3) L² представляет собой СН₂, одинарную связь, О или С(O) (например, L представляет собой одинарную связь или О, или, особенно, L² представляет собой одинарную связь);

(4) R^2a, R^2b, R^2c и R^3a независимо представляют собой Н, СН₃, CF₃, CH₂F, CHF₂, СН₂СН₃ или CH₂CF₃

(например, R^2a представляет собой СН₃, CF₃, CH₂F, CHF₂, СН₂СН₃ или CH₂CF₃ и R^2b, R^2c и R^3a независимо представляют собой Н, СН₃, CF₃, CH₂F, CHF₂, СН₂СН₃ или CH₂CF₃);

(5) А представляет собой группу, выбранную из следующих: 2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил, 6-окса-9-азаспиро [4.5]деканил, октагидроизохинолин-(1Н)-ил, гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-(1Н)-ил, пиридазинонил или, особенно, циклопентил, дигидрофуранил (например, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил), 4,5-дигидро-1H-малеимидо, диоксанил, фуразанил, гидантоинил, имидазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразолил, пирролинил (например, 3-пирролинил), пирролил, пирролидинонил, сульфоланил, 3-сульфоленил, тетрагидрофуранил, тетраметиленсульфоксид, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиазолидинил, тиенил, триазолил, в особенности 2-азабицикло[4.1.0]гептанил, 1-азабицикло-[2.2.2]октанил, бензимидазолил, бензоизотиазолил, бензизоксазолил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензофуразанил, бензо[с]изоксазолидинил, бензоморфолинил, 2,1,3-бензоксадиазолил, бензоксазинил (включая 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазинил), бензоксазолидинил, бензопиразолил, бензо[е]пиримидин, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, карбазолил, хроманил, хроменил, циннолинил, (1Z,2Z,4Z,6Z,8Z)-циклодекапентаенил, циклогексил, циклопентенил, декагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензимидазолил, 1,3-дигидробензо-[с]фуранил, 1,3-дигидро-2,1-бензизоксазолил, дигидропиранил (например, 3,4-дигидропиранил, 3,6-дигидропиранил), 2,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридинил, диоксоланил, гексагидропиримидинил, имидазо[2,3-b]тиазолил, инданил, индазолил, инденил, индолинил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндолинил, изоиндолил, изотиохроманил, кетопиперидинил (например, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил или 4-кетопиперидинил), нафто[1,2-b]фуранил, нафтиридинил (включая 1,6-нафтиридинил или, особенно, 1,5-нафтиридинил и 1,8-нафтиридинил), 1,2- или 1,3-оксазинанил, оксазолидинил, феназинил, фенотиазинил, фталазинил, пиперазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиридазинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[5,1-b]пиридинил, пирроло[2,3-с]пиридинил, хиназолинил, хинолизинил, хиноксалинил, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензопиразолил, 5,6,7,8-тетрагидробензо-[е]пиримидин, тетрагидроизохинолинил (включая 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил), тетрагидрохинолинил (включая 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил), тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил (например, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил), 1,2,3,4-тетрагидропиримидинил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тиено[5,1-с]пиридинил, тиохроманил, тиофенетил, триазинанил, 1,3,4-триазоло[2,3-b]пиримидинил, в особенности бензоксазолил, бензодиоксолил, 2,3-дигидробензо[b]фуранил, циклогексил, фуранил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[1,5-а]пиридинил, индолил, изохинолинил, морфолинил, нафталинил (например, 1-нафталинил, 2-нафталинил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил), пиперидинил, пиримидинил, пирролидинил пирроло[1,5-а]пиридинил, пиразинил, пиридинонил (такой как 1-1H-пиридин-2-онил, 3-1H-пиридин-2-онил, 4-1H-пиридин-2-онил, 6-1H-пиридин-2-онил, или, особенно, 4-пиридинонил), хинолинил, в особенности фенил и пиридинил (например, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил), где перечисленные циклические системы необязательно имеют один или более заместителей R^4a или R^4b, где это необходимо;

(6) R^4a-R^4d представляют собой, в каждом случае независимо, атом галогена,

CN,

С_1-6 алкил (который может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из атомов галогенов, нитро-группы CN, С_1-3 алкила (последняя из перечисленных групп может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-3 алкила и C_1-3 алкокси-группы), OR^5a, S(O)_qR^5b, S(O)₂N(R^5c)(R^5d), N(R^5e)S(O)₂R^5f, N(R^5g)(R^5h), B¹-C(G¹)-B²-R⁵ⁱ),

Су³, где Су³ представляет собой группу, выбранную из следующих:

циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, фенил и, в особенности, циклопропил, при этом группа Су³ необязательно имеет один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы, CN, С_1-3 алкила (который необязательно имеет один или более заместителей выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-3 алкила и C_1-3 алкокси-группы), OR^6a, S(O)_qR^6b, S(O)₂N(R^6c)(R^6d), N(R^6e)S(O)₂R^6f, N(R^6g)(R^6h), B^3-C(G¹)-B⁴-R⁶ⁱ и арила,

Het^a, где Het^a представляет собой группу, выбранную из следующих: азетидинил, дигидрофуранил (например, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил), дигидропиранил (например, 3,4-дигидропиранил, 3,6-дигидропиранил), 4,5-дигидро-1H-малеимидо, диоксанил, диоксоланил, фуранил, фуразанил, гексагидропиримидинил, гидантоинил, имидазолил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, 1,2- или 1,3-оксазинанил, оксазолидинил, оксазолил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пирролинил (например, 3-пирролинил), пирролил, пирролидинил, пирролидинонил, 3-сульфоленил, сульфоланил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил (например, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил), 1,2,3,4-тетрагидропиримидинил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетраметиленсульфоксид, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиазолидинил, тиенил, тиофенетил, триазолил и триазинанил, при этом группа Het³ необязательно имеет один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы, CN, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, С_1-3 алкила и C_1-3 алкокси-группы), OR^7a, S(O)_qR^7b, S(O)₂N(R^7c)(R^7d), N(R^7e)S(O)₂R^7f, N(R^7g)(R^7h)), B⁵-C(G¹)-B⁶-R⁷ⁱ и арила,

OR⁸,

S(O)_rR^9a,

S(O)₂N(R^9b)(R^9c),

N(R^9d)S(O)₂R^9e,

N(R^9f)(R^9g),

B⁷-C(G¹)-B⁸-R^9h,

=O,

или, когда две группы R^4a, R^4b, R^4c или R^4d присоединены к одному и тому же атому углерода в неароматической части группы Су¹, Het^A, Су² или Het^B, они могут формировать совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный 3-6-членный цикл (например, диоксоланил или 1,4-диоксанил), который может необязательно содержать 1-3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, и который может необязательно иметь один или более заместителей R⁹ⁱ;

(7) G¹ представляет собой, в каждом случае независимо, О;

(8) R⁸ представляет собой, в каждом случае независимо,

Н,

С_1-6 алкил, который может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из атомов галогенов, -CN, С_3-6 циклоалкила, арила, Het⁴, -C(O)OR¹⁰, -C(O)R¹¹ и -C(O)N(R^N1)(R^N2)

(например, R⁸ представляет собой, в каждом случае независимо, Н или C_1-3 алкил, при необходимости замещенный атомами фтора (например, CH₂F, CHF₂, СН₂СН₃, CH₂CF₃, или, в особенности, СН₃ или CF₃);

(9) каждый арил независимо представляет собой фенильную группу и необязательно имеет один или более заместителей, выбранных из

атома галогена,

С_1-3 алкила, который может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из атомов галогенов, -N(R^N4)(R^N5) и -OR^a, и

-OR^a;

(10) R^a представляет собой в каждом случае независимо, Н,

С_1-3 алкил (который может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из атомов галогенов, ОН и С_1-4 алкокси-группы) или

С_3-6 циклоалкил (который может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из атомов галогенов, ОН, =O, C_1-6 алкила и C_1-4 алкокси-группы).

В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения, В представляет собой фенил, и L² представляет собой одинарную связь, и соединение формулы I может быть представлено как соединение формулы Ib,

где R^4c, А и L¹ соответствуют данным выше определениям для соединений формулы I (или А1 или, особенно, Ia), и t равно 0-5 (например, 0-3, или, в особенности, 0-2).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, соединение формулы I может быть представлено как соединение формулы Ixb, Iyb или Izb,

,

соответственно, где t1, t2 и t3 независимо равны 0-5 (например 0-3 или, особенно, 0-2), и A’, A’’, A’’’, R^4c и L¹ соответствуют данным выше определениям для соединений формулы I (или А1 или, особенно, Ix, Iy, Iz, Ia, Ixa, Iya или Iza).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, соединения формулы I (или А1 или, особенно, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb или, в особенности, Ia или Ib) представляют собой соединения, в которых:

(1) L¹ представляет собой S, NH, СН=СН или, особенно, одинарную связь или О (например, L¹ представляет собой одинарную связь);

(2) А представляет собой группу, выбранную из следующих: фуранил, пирролидинил, пиразолил, оксазолил, в особенности бензоксазолил, бензодиоксолил, 2,3-дигидробензо[b]фуранил, циклогексенил, декагидроизохинолинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[1,5-а]пиридинил, индолил, изохинолинил, морфолинил, нафталинил (например, 1-нафталинил, 2-нафталинил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил), пиперидинил, пиримидинил, пирроло[1,5-а]пиридинил, пиразинил, пиридинонил (такой как 1-1H-пиридин-2-онил, 3-1H-пиридин-2-онил, 4-1H-пиридин-2-онил, 6-1H-пиридин-2-онил, или, особенно, 4-пиридинонил), хинолинил, в особенности, фенил и пиридинил (например, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил), при этом группа А необязательно имеет один или более заместителей R^4a или R^4b, где это необходимо;

(3) R^4a и R^4b представляют собой, в каждом случае независимо,

атом галогена (например, иод или, в особенности, хлор, бром или фтор),

CN,

С_1-6 алкил, (который может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из арила или, особенно, атома галогена и OR^5a),

Су³, где Су³ представляет собой группу, выбранную из следующих: циклобутил, циклопентил, циклогексил фенил и, в особенности, циклопропил, при этом группа Су³ необязательно имеет один или более заместителей в виде атомов галогенов, нитро-группы CN, C_1-3 алкила (который необязательно имеет один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-3 алкила и C_1-3 алкокси-группы), OR^6a, S(O)_qR^6b, S(O)₂N(R^6c)(R^6d), N(R^6e)S(O)₂R^6f, N(R^6g)(R^6h), B³-C(G¹)-B⁴-R⁶ⁱ и арила,

Het^a, где Het^a представляет собой группу, выбранную из следующих: азетидин и, в особенности, диоксанил и диоксоланил, при этом группа Het^a необязательно имеет один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы, CN, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-3 алкила и C_1-3 алкокси-группы), OR^7a, S(O)_qR^7b, S(O)₂N(R^7c)(R^7d), N(R^7e)S(O)₂R^7f, N(R^7g)(R^7h)), B⁵-C(G¹)-B⁶-R⁷ⁱ и арила,

OR⁸,

S(O)_rR^9a,

S(O)₂N(R^9b)(R^9c),

N(R^9d)S(O)₂R^9e,

N(R^9f)(R^9g),

B⁷-C(G¹)-B⁸-R^9h,

=O,

или, когда две группы R^4a или R^4b присоединены к одному и тому же атому углерода в неароматической части группы Су¹ или Het^A, они могут формировать совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный 5-членный цикл (например, диоксоланил), который при необходимости содержит один или два гетероатома, выбранных из О и N, и который может необязательно иметь один или более заместителей R⁹ⁱ,

(например, R^4a или R^4b представляет собой, в каждом случае независимо, CH₂F или, особенно, иод, бутил, СН(СН₃)ОН, OCH₂CH₂CH₃, NH(СН₃), NHC(O)O-трет-бутил, морфолино, фенил или, в особенности, бром, пиразолил, имидазолил, бензил, или, особенно, хлор, фтор, CN, этил, метил, изопропил, CF₃, CHF₂, CH₂CF₃, CF₂CF₃, ОН, ОСН(СН₃)₂, ОСН₃, ОСН₂СН₃, OCH₂F, OCHF₂, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₃, OCF₃, (СН₂)₃ОН, CH₂OH, CH₂OCH₃, N(CH₃)₂, циклопропил, диоксоланил, SCH₃, SCH₃, С(O)СН₃, С(O)СН₂СН₃, C(O)NH₂, С(O)NHCH₃, С(O)N(СН₃)₂, С(O)NHCH₂CH₃, S(O)СН₃, S(O)₂СН₃, S(O)₂СН₂СН₃, NHC(O)СН₃, NHS(O)₂CH₃, =O, или когда две группы R^4a или R^4b присоединены к одному и тому же атому углерода в неароматической части группы Су¹ или Het^A они могут формировать диоксоланил, который при необходимости содержит один или два гетероатома, выбранных из О и N, и который может необязательно иметь один или более заместителей R⁹ⁱ;

(4) R^4c или R^4d представляют собой, в каждом случае независимо,

атом галогена

CN,

C_1-3 алкил (который может при необходимости иметь один или более заместителей, представляющих собой заместители, выбранные из атома галогена и OR^5a),

OR⁸,

N(R^9f)(R^9g) или

B⁷-C(G¹)-B⁸-R^9h

(например, R^4c или R^4d представляет собой, в каждом случае независимо, CH₂OCH₃, или, в особенности, бром, имидазолил, S(O)₂СН₃, =O или, в особенности, хлор, фтор, CN, метил, этил, н-пропил, изопропил, CF₃, CHF₂, CH₂CF₃, ОН, ОСН₃, OCH₂F, OCHF₂, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₃, OCF₃, N(СН₃)₂, CH₂OH, CH₂OCH₃, CH₂CN, С(O)СН₃, С(O)СН₂СН₃, NHC(O)CH₃).

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, соединение формулы Ixb, Iyb или Izb может быть представлено как соединение формулы Ixb1, Iyb1 или Izb1,

,

соответственно, где u1, u2 и u3 независимо равны 0-4 (например, 0-3 или, в особенности, 1 или 2), и L¹, R^4a, R^4b, R^4c, R⁸ t1, t2 и t3 соответствуют данным выше определениям для соединений формулы I (или А1 или, особенно, Ix, Iy, Iz, Ia, Ixa, Iya, Iza, Ib, Ixb, Iyb или Izb) (например, L¹ представляет собой связь, и R^4a, R^4b, R^4c и R⁸ соответствуют данным выше определениям для соединений формулы I (или А1 или, особенно, Ix, Iy, Iz, Ia, Ixa, Iya, Iza, Ib, Ixb, Iyb или Izb)).

В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения, соединение формулы Ib, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1 или Izb1 (например, соединение формулы Iyb1) представляет собой соединение, в котором:

(1) t, t1, t2 или t3 представляет собой 3 или, особенно, 2, 1 или 0; и

(2) фенильная группа, замещенная заместителями (R^4c)_t, (R^4c)_t1, (R^4c)_t2 или (R^4c)_t3 не имеет заместителей в орто-положениях относительно точки присоединения к 1,2,4-триазиновой группе.

В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения, В представляет собой незамещенный фенил, и L² представляет собой одинарную связь, и соединение формулы I может быть представлено как соединение формулы Ic,

где А и L¹ соответствуют данным выше определениям для соединений формулы I (или А1 или, особенно, Ia или Ib).

Заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения включают такие, в которых соединения формулы I (или А1 или, особенно, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, или, в особенности, Ia, Ib или Ic) представляют собой соединения, в которых:

(1) L¹ представляет собой связь или О (например, L¹ представляет собой одинарную связь);

(2) А представляет собой фуранил, имидазолил, кетопиперидинил (например, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил или 4-кетопиперидинил), пиразинил, пирролидинил, пирролидинонил, в особенности циклогексенил, пиридинонил (такой как 1-1H-пиридин-2-онил, 3-1H-пиридин-2-онил, 4-1H-пиридин-2-онил, 6-1H-пиридин-2-онил, или, особенно, 4-пиридинонил), или, в особенности, морфолинил, пиперидинил, фенил или пиридинил (например, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил), при этом группа А необязательно имеет один или более заместителей R^4a или R^4b, где это необходимо;

(3) R^4a или R^4b представляет собой, в каждом случае независимо, CH₂F, циклопропил, N(Me)₂, Br, =O, азетидин, или, особенно, хлор, фтор, этил, метил, CF₃, CHF₂, CH₂CF₃, CF₂CF₃, ОН, ОСН(СН₃)₂, ОСН₃, OCH₂CH₃, OCH₂F, OCHF₂, OCH₂CH₃, OCH₂CF₃, ОСН₃, OCF₃, (СН₂)₃ОН, CH₂OH или CH₂OCH₃ (например, R^4a или R^4b представляет собой, в каждом случае независимо, хлор, фтор, этил, метил, CF₃, CHF₂, CH₂CF₃, CF₂CF₃).

Другие заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения касаются соединений формулы I (или А1 или, особенно, Ia, Ib или, в особенности, Ic), в которых:

(1) L¹ представляет собой одинарную связь;

(2) А представляет собой неароматический, 6-членный цикл Het^A содержащий по меньшей мере один атом N, при этом группа Het^A необязательно имеет один или более заместителей R^4b, где цикл Het^A присоединен к остальной части молекулы через атом N.

Указанные варианты осуществления включают такие, в которых L¹ представляет собой одинарную связь, А представляет собой пиперидинил или морфолинил, необязательно имеющий один или более заместителей R^4b, R¹ представляет собой Н, L² представляет собой одинарную связь, и В представляет собой фенил, необязательно имеющий один или более заместителей R^4c).

Другие заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения касаются соединений формулы I (или А1 или, особенно, Ia, Ib или, в особенности, Ic), в которых:

(1) L¹ представляет собой О;

(2) А представляет собой 6-членную группу Су¹, необязательно имеющую один или более заместителей R^4a.

Указанные варианты осуществления включают такие, в которых L¹ представляет собой О, А представляет собой пиразинил, пиридазинил, пиридинил, пиримидинил или, особенно, фенил, необязательно имеющий один или более заместителей R^4a, R¹ представляет собой Н, L² представляет собой одинарную связь, и В представляет собой фенил, необязательно имеющий один или более заместителей R^4c.

В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения, В представляет собой фенил, и L¹ и L² представляют собой одинарную связь, и соединение формулы I может быть представлено как соединение формулы Iyc,

,

где v1 равно 0-4 (например, 0-3 или, в особенности, 1 или 2), w1 независимо равно 0-5 (например, 0-3 или, особенно, 0-2), и R^4b и R^4c соответствуют данным выше определениям для соединений формулы I (или А1 или, особенно, Iy, Ia, Iya, Ib, Iyb, Iyb1 или Ic).

Заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения касаются соединений формулы Iyc, в которых:

(1) R^4b представляет собой, в каждом случае независимо, NMe₂, Br, азетидин-1-ил, CH₂F или, особенно, хлор, фтор, этил, метил, циклопропил, CF₃, CHF₂, CH₂CF₃, CF₂CF₃ или ОСН₃;

(2) R^4c представляет собой, в каждом случае независимо, CN, хлор, фтор, этил, метил, CH₂OCH₃, CF₃, CHF₂, CH₂CF₃, CF₂CF₃, ОН, ОСН(СН₃)₂, ОСН₃, OCH₂CH₃, OCH₂F, OCHF₂, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₃, OCF₃, (СН₂)₃ОН, CH₂OH или CH₂OCH₃;

(3) v1 равно 0-4;

(4) w1 равно 0-3.

Другие заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения касаются соединений формулы Iyc, в которых:

(1) R^4b представляет собой, в каждом случае независимо, NMe₂, Br, азетидин-1-ил, CH₂F, CHF₂ или, особенно, циклопропил, ОСН₃ или, в особенности, хлор, метил или CF₃;

(2) R^4c представляет собой, в каждом случае независимо, CN, хлор, фтор, CH₂OCH₃, ОСН₃, ОСН₂СН₃, OCH₂F или OCHF₂;

(3) v1 представляет собой 1 или 2;

(4) w1 равно 0-3 (например, 3 или, особенно, 2, 1 или 0);

(5) заместитель(-ли) R^4b присоединен(ы) в положения 3- и/или 5- пиридильной группы, относительно точки присоединения к 1,2,4-триазиновой группе;

(6) фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1-3 заместителей R^4c, присоединенных в мета- и/или пара-положениях относительно точки присоединения к 1,2,4-триазиновой группе. Другие заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения касаются соединений формулы Iyc, в которых:

(1) R^4b представляет собой, в каждом случае независимо, NMe₂, Br, азетидин-1-ил, CH₂F, CHF₂ или, особенно, циклопропил, ОСН₃ или, в особенности, хлор, метил или CF₃;

(2) R^4c представляет собой, в каждом случае независимо, CN, хлор, фтор, СН₂ОСН₃, ОСН₃, ОСН₂СН₃, OCH₂F или OCHF₂;

(3) v1 представляет собой 1 или 2;

(4) w1 равно 0-3 (например, 3 или, особенно, 2, 1 или 0);

(5) заместитель(-ли) R^4b присоединен(ы) в положения 3- и/или 5- пиридильной группы, относительно точки присоединения к 1,2,4-триазиновой группе; и

(6) фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1-3 заместителей R^c, присоединенных в мета- и/или пора-положениях относительно точки присоединения к 1,2,4-триазиновой группе.

Другие заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения касаются соединений формулы Iyc, в которых:

(1) v1 представляет собой 1, и заместитель R^b присоединен в положения 3-пиридильной группы, относительно точки присоединения к 1,2,4-триазиновой группе;

(2) v1 представляет собой 2, и заместители R^4b присоединены в положения 3- и 5-пиридильной группы, относительно точки присоединения к 1,2,4-триазиновой группе.

Заслуживающие упоминания соединения формулы I (или Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, lyb1, Izb1 и Iyc или, в особенности, Ia, Ib или Ic) включают соединения, в которых, когда А’, А’’, А’’’ или, особенно, А представляет собой замещенную 6-членную группу Су¹ или Het^A (или группу Cy^1’, Het^A’, Het^A’’ или Het^A’’’), заместитель(-ли) находятся в орто- или, особенно, мета- или пара-положении(-ях) относительно точки присоединения к остальной части молекулы (например, когда А представляет собой замещенную 6-членную группу Су¹ или Het^A, то по меньшей мере один заместитель находится в мета- или пара-положениях и, необязательно, заместитель в орто-положении А или, в особенности, по меньшей мере один заместитель находится в мета- или пара-положении и нет заместителей в орто-положении А относительно точки присоединения к остальной части молекулы). В частных вариантах осуществления, 6-членная группа Су¹, Cy^1’, Het^A, Het^A’, Het^A’’ или Het^A’’’ имеет:

- отсутствие заместителей в орто-положениях;

- заместитель в одном или обоих мета-положениях; и, при необходимости, для Су¹, Су^1’ или Het^A

- заместитель в пара-положении.

Например, в частном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение формулы I (или А1 или, особенно, Ix, Iy Iz, Ia, Ixa, Iya, Iza, Ib, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Ic или Iye) может быть представлено как соединение формулы Ixd, Iyd или Izd,

,

соответственно, где:

rr1 равно 0-3 (например, 1 или, в особенности, 0);

rr2 и rr3 независимо равны 0-2 (например, 1 или, в особенности, 0);

ss и tt равны, независимо в каждом случае, 0 или 1, при условии, что ss и tt не могут одновременно быть равны 0;

R^4a’ имеет те же значения, что R^4a;

R^4b’ имеет те же значения, что R^4b; и

В, L¹, L², R^4a и R^4b соответствуют данным выше определениям для соединений формулы I (или А1 или, особенно, Ix, Iy Iz, Ia, Ixa, Iya, Iza, Ib, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Ic или Iyc).

Заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения касаются соединений формул Ixd, Iyd и Izd, в которых R^4a, R^4a’, R^4b и R^4b’ независимо представляют собой циклопропил, иод, бром, хлор, фтор, этил, метил, d₃-метил, изо-пропил, -С≡СН, фенил, CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, CF₂CF₃, CN, =O, ОН, ОСН(СН₃)₂, ОСН₃, ОСН₂СН₃, OCH₂F, OCHF₂, OCH₂CF₃, OCF₃, (CH₂)₃ОН, СН₂ОН или CH₂OCH₃, СН(СН₃)ОН, С(СН₃)₃ОН, CH₂CH₂OH, NH₂, N(СН₃)₂, N(Н)СН₂СН₃, N(H)C(O)CH₃, С(O)СН₃, С(O)N(СН₃)₂, S(O)₂СН₃, S(O)СН₃, SCH₃, S(O)₂CF₃, азетидин, морфолин или диоксолан (например, ОН, хлор, фтор, бром, этил, метил, d₃-метил, CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, CF₂CF₃, или N(Н)С(O)СН₃).

Заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения касаются соединений формул Ixd, Iyd и Izd, в которых R^4a, R^4a’, R^4b и R^4b’ представляют собой, в каждом случае независимо,

(a) атом галогена,

(b) CN,

(c) С_1-4 алкил, С_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил, где три последние группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы CN, OR^5a, S(O)_qR^5b, S(O)₂N(R^5c)(R^5d), N(R^5e)S(O)₂R^5f, N(R^5g)(R^5h), B¹-C(G¹)-B²-R⁵ⁱ и Het¹ (например, один или более заместителей, выбранных из нитро-группы CN, OR^5a, S(O)_qR^5b, S(O)₂N(R^5c)(R^5d), N(R^5e)S(O)₂R^5f, N(R^5g)(R^5h), B¹-C(G¹)-B²-R⁵ⁱ и Het¹),

(d) Су³, которая необязательно имеет один или более заместителей, выбранных из нитро-группы CN, OR^6a, S(O)_qR^6b, S(O)₂N(R^6c)(R^6d), N(R^6e)S(O)₂R^6f, N(R^6g)(R^6h), В³-C(G^l)-B⁴-R⁶ⁱ и Het²,

(e) Het^a, которая необязательно имеет один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы, CN, OR^7a, S(O)_qR^7b, S(O)₂N(R^7c)(R^7d), N(R^7e)S(O)₂R^7f, N(R^7g)(R^7h), B⁵-C(G¹)-B⁶-R⁷ⁱ и Het³,

(f) OR⁸,

(g) S(O)_rR^9a,

(h) S(O)₂N(R^9b)(R^9c),

(i) N(R^9d)S(O)₂R^9e,

(j) N(R^9f)(R^9g) or

(k) B⁷-C(G^l)-B⁸-R^9h,

где R^5a-R⁵ⁱ, R^6a-R⁶ⁱ, R^7a-R⁷ⁱ, R⁸, R^9a-R^9h, Cy³, Het¹-Het³, Het³, B¹-B⁸, G¹, q и r соответствуют данным выше определениям.

Заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения касаются соединений формул Ixd, Iyd и Izd, в которых:

(1) R^4a и R^4b представляют собой, в каждом случае независимо, ОН, ОСН(СН₃)₂, ОСН₃, ОСН₂СН₃, OCH₂F, OCHF₂, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₃, OCF₃, (CH₂)₃ОН, CH₂OH или CH₂OCH₃, NH₂, NHCH(CH₃)₂, NHCH₃, NHCH₂CH₃, NHCH₂CH₃, NH(CH(CH₃)₂)₂, NH(CH₃)₂, NH(CH₂CH₃)₂ или NH(CH₂CH₃)₂);

(2) сумма ss и tt равна 1;

(3) rr1, rr2 и rr3 равны 0;

(4) L¹ и L² оба представляют собой одинарные связи.

Другие заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения касаются соединений формул Ixd, Iyd и Izd, в которых:

(1) R^4a и R^4b представляют собой, в каждом случае независимо, CH₂F или, особенно, циклопропил, хлор, фтор, этил, метил, CF₃, CHF₂, CH₂CF₃, CF₂CF₃, ОН, ОСН(СН₃)₂, ОСН₃, ОСН₂СН₃, OCH₂F, OCHF₂, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₃, OCF₃, (CH₂)₃ОН, CH₂OH или CH₂OCH₃;

(2) ss и tt оба равны 1;

(3) rr1 равно 1 или, особенно, 0;

(4) rr2 и rr3 равны 0;

(5) при наличии, R^4a’ присоединен в положение 4 относительно L¹ и представляет собой циклопропил, хлор, фтор, этил, метил, CF₃, CHF₂, CH₂CF₃, CF₂CF₃, ОН, ОСН(СН₃)₂, ОСН₃, ОСН₂СН₃, OCH₂F, OCHF₂, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₃, OCF₃, (СН₂)₃ОН, CH₂OH или CH₂OCH₃;

(6) L¹ и L² оба представляют собой одинарные связи.

Другие заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения касаются соединений формул Ixd, Iyd и Izd, в которых:

(1) R^4a и R^4b представляют собой, в каждом случае независимо, CH₂F или, особенно, циклопропил, хлор, фтор, этил, метил, CF₃, CHF₂, CH₂CF₃, CF₂CF₃, ОН, ОСН(СН₃)₂, ОСН₃, ОСН₂СН₃, OCH₂F, OCHF₂, ОСН₂СН₃, OCH₂CF₃, ОСН₃, OCF₃, (CH₂)₃ОН, CH₂OH или CH₂OCH₃ (например, хлор, фтор, этил, метил, CF₃, CHF₂, CH₂CF₃, CF₂CF₃);

(2) ss и tt оба равны 1;

(3) rr1, rr2 и rr3 равны 0; и

(4) L¹ и L² оба представляют собой одинарные связи.

Заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения касаются соединений формул Ixd, Iyd и Izd, в которых R^4a, R^4a’, R^4b и R^4b’ соответствуют данным ранее определениям, и указанные соединения представляют собой соединения формулы А1 (т.е. где L¹ и L² оба представляют собой одинарные связи; и В представляет собой описанные выше Cy^BB или Het^BB. В таких вариантах осуществления настоящего изобретения, R^4a, R^4a’, R^4b и R^4b’ независимо представляют собой циклопропил, иод, бром, хлор, фтор, этил, метил, d₃-метан, изо-пропил, -С≡СН, фенил, CF₃, CHF₂, CH₃F, CH₂CF₃, CF₂CF₃, CN, =O, ОН, ОСН(СН₃)₂, ОСН₃, ОСН₂СН₃, OCH₂F, OCHF₂, OCH₂CF₃, OCF₃, (СН₂)₃ОН, CH₂OH или CH₂OCH₃, СН(СН₃)ОН, С(СН₃)₃ОН, CH₂CH₂OH, NH₂, N(СН₃)₂, N(H)CH₂CH₃, N(H)C(O)CH₃, С(O)СН₃, С(O)N(СН₃)₂, S(O)₂СН₃, S(O)СН₃, SCH₃, S(O)₂CF₃, азетидин, морфолин или диоксолан (например, ОН, хлор, фтор, бром, этил, метил, d₃-метил, CF₃, CHF₂, CH₂F, CH₂CF₃, CF₂CF₃ или N(Н)С(O)СН₃).

Другие заслуживающие упоминания соединения формулы I включают соединения из описанных ниже примеров. Так, заслуживающие упоминания варианты осуществления настоящего изобретения включают такие, в которых соединение формулы I представляет собой соединение, выбранное из приведенного списка:

(i) 5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3-амин; или, в особенности,

(ii) 6-(2-метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(iii) 6-(3-метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(iv) 6-(4-фторфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(v) 6-(5-хлор-2-метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(vi) 6-(3-хлорфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(vii) 6-(4-хлорфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(viii) 5-фенил-6-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ix) 6-(2-хлорфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(х) 6-(фуран-2-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xi) 6-фенокси-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xii) 6-(морфолин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xiii) 6-(3-метилпиперидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xiv) 6-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xv) 6-(3-фторфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xvi) 6-(4-фторфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xvii) 6-(2-фторфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xviii) 6-(4-метоксифенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xix) 6-(3-хлорфенил)-5-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(хх) 5-фенил-6-(3,4,5-трифторофенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(xxi) 6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xxii) 5-фенил-6-[3-(трифторметил)фенокси]-1,2,4-триазин-3-амин;

(xxiii) 6-(3-хлорфенил)-5-(3-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(xxiv) 5-фенил-6-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,4-триазин-3-амин;

(xxv) 6-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xxvi) 5-фенил-6-[2-(пропан-2-ил)фенокси]-1,2,4-триазин-3-амин;

(xxvii) 6-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xxviii) 6-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xxix) 6-(5-хлорпиридин-3-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ххх) 6-(3-хлор-4-фторфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xxxi) 6-(3-фтор-5-метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xxxii) 6-[4-фтор-3-(трифторметил)фенокси]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xxxiii) 5-фенил-6-[3-(трифторметокси)фенокси]-1,2,4-триазин-3-амин;

(xxxiv) 6-(3-хлорфенил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(xxxv) 6-(3-хлор-5-метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xxxvi) 6-(3-аминофенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xxxvii) 6-(3-хлорфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xxxviii) 6-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xxxix) 6-(3-бромфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xl) 6-(3,5-дихлорфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xli) 5-фенил-6-[3-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,2,4-триазин-3-амин;

(xlii) 6-(1Н-индол-6-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xliii) 6-(3,5-дифторфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xliv) 6-(октагидрохинолин-1(2Н)-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xlv) 6-(3,4-дихлорфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xlvi) 6-(3-фторфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xlvii) 6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xlviii) 3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)бензонитрил;

(xlix) 6-(3,5-диметоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(l) 6-(3,5-диметилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(li) 6-(3,4-диметилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lii) 6-[3-(диметиламино)фенил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(liii) N-[3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)фенил]ацетамид;

(liv) N-[3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)фенил]метансульфонамид;

(lv) 6-(3-трифторметоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lvi) 6-(1-бензофуран-5-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lvii) 5-фенил-6-[3-(пропан-2-ил)фенил]-1,2,4-триазин-3-амин;

(lviii) 6-(3,5-дихлорфенил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(lix) 6-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lx) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-метоксифенол;

(lxi) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилфенол;

(lxii) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-хлорфенол;

(lxiii) 6-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxiv) 6-(3-(метилсульфонил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxv) 6-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxvi) 6-(4-метокси-3-(трифторметил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxvii) 6-(3-хлор-5-(диметиламино)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxviii) 3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-5-(трифторметил)бензонитрил;

(lxix) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил;

(lxx) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxxi) 6-(3-хлор-5-метилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxxii) 6-(3-(метилтио)-5-(трифторметил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxxiii) 6-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxxiv) 6-(3-этокси-5-(трифторметил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxxv) 6-(3-трет-бутил-5-метилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxxvi) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxxvii) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-хлорбензонитрил;

(lxxviii) 6-(3-этилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxxix) 6-(2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxxx) 6-(3-метил-5-(трифторметокси)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxxxi) 6-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)-5-(трифторметил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxxxii) 5-фенил-6-(3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxxxiii) 6-(3-(метоксиметил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxxxiv) 5-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он;

(lxxxv) 6-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxxxvi) 6-(2-метоксипиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(lxxxvii) 1-(3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)фенил)этанон;

(lxxxviii) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)бензамид;

(lxxxix) 6-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(хс) 6-(4-фтор-3-метилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xci) 6-(3-бром-5-хлорфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xcii) 6-(нафталин-2-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xciii) 5-фенил-6-м-толил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xciv) 5-фенил-6-(пиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(xcv) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)фенол;

(xcvi) 6-(2,6-диметоксипиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xcvii) 6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(xcviii) 5-фенил-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(xcix) 6-(2-циклопропилпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(с) 5-фенил-6-(2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ci) 6-(5-хлор-2-фтор-3-метилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cii) 6-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ciii) 6-(3-бром-5-(трифторметокси)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(civ) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-хлор-6-метоксифенол;

(cv) 6-(3,5-дихлор-4-этоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cvi) 6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cvii) 4-(3-амино-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил;

(cviii) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cix) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(сх) 4-(3-амино-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил;

(cxi) 6-(3-хлор-5-пропоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxii) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxiii) 6-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxiv) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxv) 4-(3-амино-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил;

(cxvi) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxvii) 5-(4-хлорфенил)-6-(2-хлорпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxviii) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxix) 4-(3-амино-5-(3-хлорфенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил;

(схх) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(3-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxxi) 5-(3-хлорфенил)-6-(2-хлорпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxxii) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(3-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxxiii) 4-(3-амино-6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил;

(cxxiv) 4-(3-амино-6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил;

(cxxv) 4-(3-амино-5-(3-хлор-5-фторфенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил;

(cxxvi) 5-(3-хлор-5-фторфенил)-6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxxvii) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(3-хлор-5-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxxviii) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxxix) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(сххх) 4-(3-амино-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил;

(cxxxi) 4-(3-амино-5-(3-хлор-4-фторфенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил;

(cxxxii) 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxxxiii) 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(2-хлорпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxxxiv) 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxxxv) 4-(3-амино-5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил;

(cxxxvi) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxxxvii) 6-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxxxviii) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxxxix) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(4-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxl) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxli) 6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxlii) 6-(3-хлор-5-метилфенил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxliii) 6-(6-фторпиридин-3-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxliv) 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxlv) 6-(3,5-диизопропилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxlvi) 6-(3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxlvii) N-(4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-(трифторметил)фенил)ацетамид;

(cxlviii) 5-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-фторбензонитрил;

(cxlix) 3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-N,N-диметилбензамид;

(cl) 6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cli) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он;

(clii) 6-(3-(морфолин-4-ил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cliii) 6-(1-бензил-1Н-пиразол-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cliv) 6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(civ) 6-(6-метоксипиридин-3-ил)-5 -фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(civi) 6-(3-(метилсульфинил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(civii) 4-(3-амино-6-(2-хлорпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил;

(elviii) 4-(3-амино-5-(4-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил;

(clix) 6-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(4-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(clx) 6(Е)-5-фенил-6-стирил-1,2,4-триазин-3-амин;

(clxi) 6-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)индолин-2-он;

(clxii) трет-бутил 5-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)пиридин-2-ил(метил)карбамат;

(clxiii) 6-(3-метоксипиперидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(clxiv) 6-(3-этинилпиперидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(clxv) 6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(clxvi) 6-(2-этилморфолино)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(clxvii) 5-фенил-6-(6-окса-9-азаспиро[4.5]декан-9-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(clxviii) 6-(2,2-диэтилморфолино)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(clxix) 6-(2,2-диметилморфолино)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(clxx) (1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-3-метилпиперидин-3-ил)метанол;

(clxxi) 6-(3-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(clxxii) 1-(1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)пиперидин-3-ил)этанол;

(clxxiii) (1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)пиперидин-3-ил)метанол;

(clxxiv) 1-(1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)пиперидин-3-ил)этанон;

(clxxv) 6-(октагидроизохинолин-2(1Н)-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(clxxvi) N6-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3,6-диамин;

(clxxvii) 5-фенил-6-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,2,4-триазин-3-амин;

(clxxviii) 5-фенил-6-(3-фенилпиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(clxxix) (4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)морфолин-2-ил)метанол;

(clxxx) 5-фенил-6-(3-(пропоксиметил)пирролидин-1-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(clxxxi) 2-(1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)пиперидин-3-ил)пропан-2-ол;

(clxxxii) 6-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(clxxxiii) 1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-3-этилпиперидин-3-ол;

(clxxxiv) 2-(4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)морфолин-2-ил)этанол;

(clxxxv) 6-(3,5-диметилфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(clxxxvi) 6-(3-хлор-5-метоксифенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(clxxxvii) 1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)пиридин-4(1Н)-он;

(clxxxviii) 6-(4-метилфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(clxxxix) 6-(4-хлорфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(схс) 6-(3,4-дифторфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxci) 6-[(6-метоксипиридин-3-ил)окси]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxcii) 6-[(2-метилпиридин-3-ил)окси]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxciii) 6-[(6-хлорпиридин-3-ил)окси]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxciv) 4-[(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)окси]бензонитрил;

(cxcv) 6-{[1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]окси}-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxcvi) 6-[(1-метил-1Н-бензимидазо1-5-ил)окси]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cxcvii) 1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)пиридазин-4(1Н)-он;

(cxcviii) 1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-3,5-дихлорпиридин-4(1Н)-он;

(cxcix) 6-(2,4-дифторфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(сс) 5-фенил-6-(пиридин-3-илокси)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cci) 6-[(4-метилпиридин-3-ил)окси]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccii) 5-фенил-6-(п-толилтио)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cciii) 3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-5-хлорфенол;

(cciv) 6-(3-хлор-5-этенилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccv) 6-(3-хлор-5-циклопропилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccvi) 6-(3,5-дихлорфенил)-5-(3-метилпиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccvii) 6-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccviii) 5-(3-хлор-5-фторфенил)-6-(2-хлорпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccix) 6-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ссх) 4-(3-амино-5-(4-(дифторметокси)фенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил;

(ccxi) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-(дифторметокси)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxii) 6-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(4-(дифторметокси)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxiii) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(4-(дифторметокси)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxiv) 5-(3-амино-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2-хлорфенол;

(ccxv) 4-[3-амино-6-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1,2,4-триазин-5-ил]бензонитрил;

(ccxvi) 3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-5-(трифторметокси)фенол;

(ccxvii) 5-(3-хлор-5-фторфенил)-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxviii) 5-(3,5-дифторфенил)-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxix) 5-(3,4-дифторфенил)-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ссхх) 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxxi) 5-(4-(дифторметокси)фенил)-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxxii) 6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxxiii) 5-(4-хлорфенил)-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxxiv) 4-(3-амино-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил;

(ccxxv) 5-(3-хлорфенил)-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxxvi) 6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-(4-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxxvii) 4-(3-амино-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил;

(ccxxviii) 5-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-хлорфенол;

(ccxxix) 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ссххх) 6-(4-циклопропилпиридин-2-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxxxi) 5-фенил-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxxxii) 5-фенил-6-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxxxiii) 6-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxxxiv) 5-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)пиразин-2-ол;

(ccxxxv) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-дииодфенол;

(ccxxxvi) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-иодфенол;

(ccxxxvii) 6-(3-метокси-5-(трифторметокси)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxxxviii) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенол;

(ccxxxix) 5-(3-фторфенил)-6-(2-хлорпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxl) 6-(2,4-дихлорфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxii) 6-[2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxiii) 6-[2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxiiii) 6-[2-(этиламино)-6-метилпиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxiiv) 6-[2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxiv) 6-[2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxivi) 6-{2-[этил(метил)амино]-6-метилпиридин-4-ил}-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxivii) 6-[2-(диметиламино)-6-метилпиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxiviii) 1-[6-(2,6-d6-диметилпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxiix) 6-[2-d3-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccl) 5-(4-фторфенил)-6-[2-(13-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccli) 6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-(2-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclii) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(2-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccliii) 6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccliv) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(eclv) 6-[2-(дифторметил)-6-метилпиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclvi) 6-[2-хлор-6-(дифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclvii) 6-[2-хлор-6-(фторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclviii) 6-[2-(дифторметил)-6-метилпиридин-4-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclix) 6-[2,6-бис(фторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclx) 6-[2-(фторметил)-6-метилпиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxi) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(2,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxii) 6-[2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-(2-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxiii) 6-[2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-(2,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxiv) 6-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxv) 6-[2-этил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxvi) 6-(2-циклопропил-6-метилпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxvii) 5-(2-фторфенил)-6-[2-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxviii) 5-(3-фторфенил)-6-[2-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxix) 5-(4-фторфенил)-6-[2-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxx) 5-(2,5-дифторфенил)-6-[2-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxi) 5-(3,4-дифторфенил)-6-[2-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxii) 5-(3,5-дифторфенил)-6-[2-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxih) 6-[2-(азетидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxiv) 6-[2-метил-6-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxv) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-этилфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxvi) 5-(2,5-дифторфенил)-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxvii) 6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-(4-метилфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxviii) 6-[2-(дифторметил)-6-метилпиридин-4-ил]-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxix) 6-[2-(дифторметил)-6-метилпиридин-4-ил]-5-(2-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxx) 6-(3,5-дихлорфенил)-5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxxi) 6-(3-хлор-5-метилфенил)-5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxxii) 6-[2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxxiii) 6-[2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxxiv) 6-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxxv) 6-[2-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxxvi) 6-(3,5-диметилфенил)-5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxxvii) 6-[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxxviii) 6-(2-бром-6-метилпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(cclxxxix) 6-(2,6-диметил-1-оксидопиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ссхс) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-6-метилпиридин-2-карбонитрил;

(ccxci) 6-(3,5-дихлорфенил)-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxcii) 6-(3-хлор-5-метилфенил)-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxciii) 6-(3,5-дихлорфенил)-5-(пиримидин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxciv) 6-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(пиримидин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxcv) 6-[2-бром-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxcvi) 6-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxcvii) 6-(3-хлор-5-метилфенил)-5-(пиримидин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccxcviii) N-[5-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-метоксифенил]ацетамид;

(ccxcix) N-[5-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-гидроксифенил]ацетамид;

(ссс) 6-(2-метил-6-d3-метилпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccci) 1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-3,5-диметилпиридин-4(1Н)-он;

(cccii) 6-[2-(азетидин-1-ил)-6-метилпиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин;

(ccciii) 6-[2-(азетидин-1-ил)-6-метилпиридин-4-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин; и

(ccciv) 6-[2-(азетидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин.

Соединения, заслуживающие отдельного упоминания, включают соединения (hi), (v), (vi), (xiii), (xix)-(xxi), (xxiii)-(xxv), (xxvii) - (xxxi), (xxxiv), (xxxv), (xxxviii), (xxxix), (xli), (xlv), (xlvi), (xlviii)-(lv), (lvii)-(lxxxvii), (lxxxix)-(xci), (xciii), (xcvi)-(cxlii), (cxlv)-(cxlix), (cli), (clii), (civi)-(clix)-(clxxiv), (clxxviii), (clxxix), (clxxxi), (clxxxiii), (clxxxiv), (clxxxvii), (cxcvii), (cxcviii), (cciii)-(ccv), (ccviii)-(ccxxxiii), (ccxxxv)-(ccxxxix), и (ccxii)-(ccciv), описанные выше.

Другие конкретные соединения, заслуживающие отдельного упоминания, включают соединения (iii), (v), (vi), (xiii), (xix)-(xxi), (xxiii)-(xxv), (xxvii)-(xxxi), (xxxiv), (xxxv), (xxxviii), (xxxix), (xli), (xlv), (xlvi), (xlviii)(lv), (lvii)-(lxxxvii), (lxxxix)-(xci), (xciii), (xcvi)-(cxlii), (cxlv)-(cxlix), (cli), (clii), (civi)-(clix), (clxiii)-(clxxiv), (clxxviii), (clxxix), (clxxxi), (clxxxiii), (clxxxiv), (clxxxvii), (cxcvii), (cxcviii), (cciii)-(ccv), (ccviii)-(ccxxxiii), (ccxxxv)-(ccxxxix) и (ccxii)-(ccciv), описанные выше.

Другие конкретные соединения, заслуживающие отдельного упоминания, включают соединения (xxviii), (lix), (lxi), (lxiii), (lxxi), (lxxvi), (lxxxv), (lxxxvi), (xci), (xcvii), (xcviii), (xcix), (cii), (cviii), (cix), (cxii), (cxiv), (cxvi), (cxvii), (cxx), (cxxi), (cxxviii), (cxxxiii), (cxli), (cxlii), (clxxxvii), (ccxvi), (ccxviii), (ccxxii), (ccxxiii), (ccxxvii), (ccxxx), (ccxxxvi), (ccxxxviii), (ccxxxix), (ccxiv), (ccxiix), (ccl), (cclii), (cciv), (cclvi), (cclvii), (cclx), (cclxii), (cclxiii), (cclxvi), (cclxvii), (cclxviii), (cclxix), (cclxxii), (cclxxxii), (cclxxxv), (cclxxxviii), (ccxcv), (ccxcix) и (cccii).

Другие конкретные соединения, заслуживающие отдельного упоминания, включают соединения (lxi), (cxiv), (ccl), (cciv)-(cclvii), (cclx), (cclxxxv), (cclxxxviii) и (ccxcix).

Другие соединения, которые можно упомянуть, включают:

- соединения (ii)-(ccxl), описанные выше (например, описанные выше соединения (ii)-(lxvii)); и

- соединения (lxxvi), (cix), (xcvii), (cxiv), (cxli), (ccxvii), (ccxviii), (ccxxii), (ccxxiii) и (ccxxv), описанные выше.

Во избежание недопониманий, упоминание в настоящему тексте соединений формулы I включает, в случаях когда это позволяет контекст, любые соединения формулы I, A1, Ia, Ib или Ic, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iye, Ixd, lyd или Izd (или, в некоторых вариантах осуществления, на соединения формулы I, Ia, Ib или Ic). Кроме того, упоминание любых соединений формулы I, A1, Ia, Ib или Ic включает такие соединения как таковые, таутомеры таких соединений, а также фармацевтически приемлемые соли и сольваты или фармацевтически функциональные производные таких соединений.

Некоторые описанные в настоящем тексте соединения могут быть новыми. Так, другой аспект настоящего изобретения касается соединения формулы I (или A1, Ia, Ib, Ic, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iye, Ixd, Iyd или Izd (или, в некоторых вариантах осуществления, формулы I, A1, Ia, Ib или Ic)), или его фармацевтически приемлемой соли и сольвата или фармацевтически функционального производного как описано выше, при условии, что соединение не представляет собой:

(а) 5,6-дифенил-[1,2,4]триазин-3-иламин;

(b) 5-(2-хлорфенил)-6-(3,4-диметоксифенил)-[1,2,4]триазин-3-иламин;

(c) 5,6-ди-п-толил-[1,2,4]триазин-3-иламин;

(d) 5-(4-диметиламинофенил)-6-фенил-[1,2,4]триазин-3-иламин;

(e) 6-(4-диметиламинофенил)-5-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазин-3-иламин;

(f) 5-(2-хлорфенил)-6-(3,4,5-триметоксифенил)-[1,2,4]триазин-3-иламин;

(g) N*5*-(2,4-дихлорфенил)-6-фенил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(h) N*5*-(4-хлорфенил)-6-фенил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(i) N*5*-(4-бромфенил)-6-фенил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(j) 6-фенил-N*5*-п-толил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(k) N*5*-(4-метоксифенил)-6-фенил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(1) 2-[5,6-бис-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазин-3-иламино]-этанол;

(m) 1-[5-(4-диметиламинофенил)-6-(4-метансульфинилфенил)- [1,2,4]триазин-3-иламино]-бутан-2-ол;

(n) 2-[5-(4-диметиламинофенил)-6-(4-метоксифенил)- [1,2,4]триазин-3-иламино]-этанол;

(о) 2-[6-(4-фторфенил)-5-(4-пропоксифенил)-[1,2,4]триазин-3-иламино]-этанол;

(р) 1-[5-(4-диметиламинофенил)-6-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазин-3-иламино]-бутан-2-ол;

(q) 2-[5-(4-диметиламинофенил)-6-(4-метансульфинилфенил)- [1,2,4]триазин-3-иламино]-этанол;

(r) 1-[6-(4-этоксифенил)-5-(4-метансульфинилфенил)-[1,2,4]триазин-3-иламино]-бутан-2-ол;

(s) 1-[5,6-бис-(4-метансульфинилфенил)-[1,2,4]триазин-3-иламино]-пропан-2-ол;

(t) 1-[5,6-бис-(4-метансульфинилфенил)-[1,2,4]триазин-3-иламино]-бутан-2-ол;

(u) 2-[5-(4-диметиламинофенил)-6-(4-фторфенил)-[1,2,4]триазин-3-иламино]-этанол;

(v) 6-бензил-5-пиперидин-1-ил-[1,2,4]триазин-3-иламин;

(w) 6-бензил-N*5*-фенил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(х) 5-бензил-6-фенил-[1,2,4]триазин-3-иламин;

(y) N*5*-(2,4-дихлорфенил)-6-фенил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(z) 6-фенил-N*5*-о-толил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(аа) N*5*-(4-бромфенил)-6-фенил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(bb) N*5*-(3-хлор-4-фторфенил)-6-фенил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(ее) N*5*-(2-бромфенил)-6-фенил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(dd) N*5*-(2-хлорфенил)-6-фенил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(ее) N*5*-(4-иодфенил)-6-фенил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(ff) N*5*-(4-хлорфенил)-6-фенил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(gg) N*5*-(4-фторфенил)-6-фенил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(hh) N*5*-(4-хлорфенил)-6-фенил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(ii) N*5*-(4-метоксифенил)-6-фенил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(jj) N*5*-(4-метилфенил)-6-фенил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(kk) 6,N*5*-дифенил-[1,2,4]триазин-3,5-диамин;

(ll) (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[3-амино-6-(2,3-дихлорфенил)-[1,2,4]триазин-5-иламино]-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновая кислота;

(mm) (5,6-дифенил-[1,2,4]триазин-3-ил)-метиламин;

(nn) (5,6-дифуран-2-ил-[1,2,4]триазин-3-ил)-метиламин;

(оо) 5,6-бис-(4-метоксифенил)-[1,2,4]триазин-3-иламин;

(рр) бутил-(5,6-дифенил-[1,2,4]триазин3-ил)-амин;

(qq) N*4*- [5,6-бис-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазин-3-ил]-N*1*,N*1*-диэтилпентан-1,4-диамин;

(rr) N'-[5,6-бис-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазин-3-ил]-N,N-дибутилпропан-1,3-диамин;

(ss) N'-[5,6-бис-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазин-3-ил]-N,N-диэтилпропан-1,3-диамин;

(tt) 3-[5,6-бис-(4-хлорфенил)-[1,2,4]триазин-3-иламино]-пропан-1-ол;

(uu) N,N-дибутил-N'-(5,6-дифенил-[1,2,4]триазин-3-ил)-пропан-1,3-диамин;

(vv) N'-(5,6-дифенил-[1,2,4]триазин-3-ил)-N,N-диэтилпропан-1,3-диамин; и

(ww) 3-(5,6-дифенил-[1,2,4]триазин-3-иламино)-пропан-1-ол.

В данном аспекте настоящего изобретения, соединение может представлять собой соединение формулы I (или А1 или, особенно, Ia, Ib, Ic, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iye, Ixd, Iyd или Izd (или, в некоторых вариантах осуществления, формулы I, Ia, Ib или Ic)), или его фармацевтически приемлемой соли и сольвата или фармацевтически функционального производного как описано выше, при условии, что соединение не представляет собой:

(a) 2-(5,6-дифенил-[1,2,4]триазин-3-иламино)-этан-1-ол;

(b) 3-амино-5,6-бис(2-хлорфенил)-1,2,4-триазин; и

(c) 3-амино-5,6-бис(фуран-2-ил)-1,2,4-триазин.

Сходным образом, другие соединения формулы I могут быть новыми. В этом отношении, другие аспекты настоящего изобретения касаются соединений формулы I (или Ia, Ib, Ic, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iye, Ixd, Iyd или Izd (или, в некоторых вариантах осуществления, формулы I, Ia, Ib или Ic)) как описано выше, где,

(i) если L¹ представляет собой связь или ОД, L² представляет собой связь, СН₂ или NH, В представляет собой незамещенный фенил, и А представляет собой фенил, то

А имеет один или более заместителей R^4a;

(ii) если L¹ представляет собой связь, L² представляет собой связь или NH, В представляет собой фенил, монозамещенный заместителем СН₃, ОСН₃, N(CH₃)₂ или Cl в пара-положении, Cl в орто-положении или дизамещенный заместителями Cl в орто- и пара-положении, и А представляет собой фенил, то А имеет один или более заместителей R^4a при условии, что А не является монозамещенным заместителями СН₃, ОСН₃, N(СН₃)₂ или Cl в пара-положении;

(iii) если L¹ представляет собой связь, L² представляет собой связь, R¹ представляет собой -CH₂CH₂OH, -СН₂СН(ОН)СН₃ или -СН₂СН(ОН)СН₂СН₃, А представляет собой фенил, замещенный в пара-положении заместителем OR⁷, N(CH₃)₂, F или S(O)СН₃, и В представляет собой фенил, то В не замещен в пара-положении фенильного цикла заместителями OR⁷, N(СН₃)₂, F или S(O)СН₃;

(iv) если L¹ представляет собой СН₂, L² представляет собой связь, В представляет собой незамещенный пиперидинил, присоединенный к остальной части молекулы через атом азота пиперидинильной группы, и А представляет собой фенил, то А имеет один или более заместителей R^4a;

(v) если L¹ представляет собой связь, L² представляет собой NH, В представляет собой фенил, необязательно имеющий один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, СН₃ и ОСН₃, и А представляет собой фенил, то А имеет один или более заместителей R^4a;

(vi) если L¹ представляет собой связь, L² представляет собой NH, и А представляет собой 2,3-дихлорфенил, то В не является 3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновой кислотой;

(vii) если L¹ представляет собой связь, L² представляет собой связь, В представляет собой незамещенный фуранил, и А представляет собой фуранил, то А имеет один или более заместителей R^4a;

(viii) если А представляет собой фенильное кольцо, имеющее заместители R^4a в обоих мета-положениях и не имеет заместителей в пора-положении относительно точки присоединения А к остальной части молекулы, то В может представлят собой незамещенный фенил.

Другие соединения формулы I могут быть новыми. В этом отношении, другие аспекты настоящего изобретения касаются соединений формулы I (или А1 или, особенно, Ia, Ib, Ic, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iye, Ixd, Iyd или Izd (или, в некоторых вариантах осуществления, формулы I, Ia, Ib или Ic)) как описано выше, где если L¹ представляет собой связь или СН₂, L² представляет собой связь или NH то по меньшей мере один из А и В не является фенилом.

Другие соединения формулы I могут быть новыми. Так, в другом аспекте настоящего изобретения, описывается соединение формулы I, которое представляет собой соединения формулы I, в которых:

(1) R¹ представляет собой Н;

(2) L¹ представляет собой CH₂, NR^3a, S(O)_p или, особенно, одинарную связь, О, или С(O);

(3) L² представляет собой СН₂, S(O)_p, или, особенно, одинарную связь, О, или С(O);

(4) А представляет собой группу, выбранную из следующих: циклопентил, дигидрофуранил (например, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил), 4,5-дигидро-1H-малеимидо, диоксанил, фуразанил, гидантоинил, имидазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, изотиазолил, оксадиазолил, оксазолил, пиразолил, пирролинил (например, 3-пирролинил), пирролил, пирролидинонил, сульфоланил, 3-сульфоленил, тетрагидрофуранил, тетраметиленсульфоксид, тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, тиазолидинил, тиенил, триазолил, в особенности 2-азабицикло[4.1.0]гептанил, 1-азабицикло-[2.2.2]октанил, бензимидазолил, бензоизотиазолил, бензизоксазолил, бензодиоксанил, бензофуранил, бензофуразанил, бензо[с]изоксазолидинил, бензоморфолинил, 2,1,3-бензоксадиазолил, бензоксазинил (включая 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазинил), бензоксазолидинил, бензопиразолил, бензо[е]пиримидин, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, карбазолил, хроманил, хроменил, циннолинил, (1Z,2Z,4Z,6Z,8Z)-циклодекапентаенил, циклогексил, циклопентенил, декагидроизохинолинил, 2,3-дигидробензимидазолил, 1,3-дигидробензо-[с]фуранил, 1,3-дигидро-2,1-бензизоксазолил, дигидропиранил (например, 3,4-дигидропиранил, 3,6-дигидропиранил), 2,3-дигидропирроло[2,3-6]пиридинил, диоксоланил, гексагидропиримидинил, имидазо[2,3-b]тиазолил, инданил, индазолил, инденил, индолинил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндолинил, изоиндолил, изотиохроманил, кетопиперидинил (например, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил или 4-кетопиперидинил), нафто[1,2-b]фуранил, нафтиридинил (включая 1,6-нафтиридинил или, особенно, 1,5-нафтиридинил и 1,8-нафтиридинил), 1,2- или 1,3-оксазинанил, оксазолидинил, феназинил, фенотиазинил, фталазинил, пиперазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиридазинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[5,1-b]пиридинил, пирроло[2,3-с]пиридинил, хиназолинил, хинолизинил, хиноксалинил, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензопиразолил, 5,6,7,8-тетрагидробензо-[е]пиримидин, тетрагидроизохинолинил (включая 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил), тетрагидрохинолинил (включая 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил и 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил), тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил (например, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил), 1,2,3,4-тетрагидропиримидинил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тиено[5,1-с]пиридинил, тиохроманил, тиофенетил, триазинанил, 1,3,4-триазоло[2,3-b]пиримидинил, в особенности бензоксазолил, бензодиоксолил, 2,3-дигидробензо[b]фуранил, циклогексил, фуранил, имидазо[1,2-a]пиридинил, имидазо[1,5-a]пиридинил, индолил, изохинолинил, морфолинил, нафталинил (например, 1-нафталинил, 2-нафталинил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил), пиперидинил, пиримидинил, пирролидинил пирроло[1,5-а]пиридинил, пиразинил, пиридинонил (такой как 1-1H-пиридин-2-онил, 3-1H-пиридин-2-онил, 4-1H-пиридин-2-онил, 6-1H-пиридин-2-онил, или, особенно, 4-пиридинонил), хинолинил, в особенности пиридинил (например, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил), которые необязательно имеют один или более заместителей R^4a или R^4b, где это уместно, и фенил, замещенный одним или более заместителями R^4a;

(5) В представляет собой пиперидин или, особенно, фенил, замещенный одним или более заместителями R^4c;

(6) R^4c представляет собой, в каждом случае независимо,

Cl или,особенно, Br, F, I,

CN,

С_2-12 алкил, С_2-12 алкенил, C_2-12 алкинил, где три последние группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы CN, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-4 алкила и С_1-4 алкокси-группы), OR^5a, S(O)_qR^5b, S(O)₂N(R^5c)(R^5d), N(R^5e)S(O)₂R^5f, N(R^5g)(R^5h), B¹-C(G¹)-B²-R⁵ⁱ, арила и Het¹,

Су³, который необязательно имеет один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, нитро-группы, CN, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси-группы), OR^6a, S(O)_qR^6b, S(O)₂N(R^6c)(R^6d), N(R^6e)S(O)₂R^6f, N(R^6g)(R^6h), B^3-C(G¹)-B⁴-R⁶ⁱ, арила и Het²,

Het^a, который необязательно имеет один или более заместителей выбранных из атомов галогенов, нитро-группы, CN, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила (последние три группы необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из ОН, =O, атомов галогенов, C_1-4 алкила и C_1-4 алкокси-группы), OR^7a, S(O)_qR^7b, S(O)₂N(R^7c)(R^7d), N(R^7e)S(O)₂R^7f, N(R^7g)(R^7h), В⁵-C(G¹)-B⁶-R⁷ⁱ, арила и Het³,

OR⁸,

метокси-группу, расположенную в мета- или орто-положении относительно точки присоединения В к остальной части молекулы;

S(O)_rR^9a,

S(O)₂N(R^9b)(R^9c),

N(R^9d)S(O)₂R^9e,

N(R^9f)(R^9g)

B⁷-C(G¹)-B⁸-R^9h,

=O,

=S.

или, когда две группы R^4c присоединены к одному и тому же атому углерода в неароматической части группы Cy¹, Het^A, Су² или Het^B, они могут формировать, совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, насыщенный или ненасыщенный 3-6-членный цикл, который может необязательно содержать 1-3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, и который может необязательно иметь один или более заместителей R⁹ⁱ;

(7) R⁸ представляет собой, в каждом случае независимо,

Н.

Су³, Het³, арил^а, C_1-8 алкил, С_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, С_3-8 циклоалкил, где семь последних групп необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, -CN, С_3-6 циклоалкила, арила, Het⁴, -C(O)OR¹⁰, -C(O)R¹¹, -C(O)N(R^N1)(R^N2), S(O)_rR^9aa, S(O)₂N(R^9ba)(R^9ca), N(R^9da)S(O)₂R^9ea и N(R^9fa)(R^9ga).

Другие варианты осуществления настоящего изобретения включают такие, в которых L¹ представляет собой одинарную связь, О, NH, S, SO₂ или С(O), и L² представляет собой одинарную связь (например, L¹ представляет собой одинарную связь или О, и L² представляет собой одинарную связь.)

Также, другие соединения формулы I могут быть новыми. Так, в другом аспекте настоящего изобретения, описывается соединение формулы I, относящееся к соединениям формулы I, в которых:

(1) L¹ представляет собой одинарную связь, О, NR^3a, S(O)_p или С(O);

(2) L² представляет собой одинарную связь, О, S(O)_p, NR^3a, СН₂ или С(O);

(3) В представляет собой группу, выбранную из следующих: 2-азабицикло[4.1.0]гептанил, 1-азабицикло-[2.2.2]октанил, бензимидазолил, бензоизотиазолил, бензизоксазолил, бензодиоксанил, бензодиоксолил, бензофуразанил, бензо[с]изоксазолидинил, 2,1,3-бензоксадиазолил, бензоксазолидинил, бензоксазолил, бензопиразолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензотриазолил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил, циклогексенил, 2,3-дигидробензимидазолил, дигидрофуранил (например, 2,3-дигидрофуранил, 2,5-дигидрофуранил), 2,3-дигидробензо[b]фуранил, 1,3-дигидробензо-[с]фуранил, дигидропиранил (например, 3,4-дигидропиранил, 3,6-дигидропиранил), 4,5-дигидро-1H-малеимидо, 1,3-дигидро-2,1-бензизоксазолил, 2,3-дигидропирроло[2,3-b]пиридинил,диоксанил, диоксоланил, фуразанил, гексагидропиримидинил, гидантоинил, имидазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,3-b]тиазолил, инданил, инденил, индолинил, изобензофуранил, изоиндолинил, изоиндолил, изотиазолил, изоксазолил, изоксазолидинил, кетопиперидинил (например, 2-кетопиперидинил, 3-кетопиперидинил или 4-кетопиперидинил), морфолинил, оксадиазолил, 1,2- или 1,3-оксазинанил, оксазолидинил, оксазолил, пиперидинил (например, пиперидин-1-ил или, особенно, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-5-ил или пиперидин-6-ил), пиперазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиридазинил, пирролидинонил, пирролинил (например, 3-пирролинил), пирролил, пирроло[2,3-b]пиридинил, пирроло[5,1-b]пиридинил, пирроло[2,3-с]пиридинил, сульфоланил, 3-сульфоленил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, 3,4,5,6-тетрагидропиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиримидинил, 3,4,5,6-тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, 4,5,6,7-тетрагидробензимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензопиразолил, тетраметиленсульфоксид, тетразолил, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тиено[5,1-с]пиридинил, тиофенетил, триазинанил, триазолил, 1,3,4-триазоло[2,3-b]пиримидинил, в особенности бензофуранил, индазолил, индолил, пиразинил, пиразолил, пиридинил (например, 2-пиридинил, 3-пиридинил, 4-пиридинил), пиридинонил, пиримидинил и пирроло[1,5-а]пиридинил, где В необязательно имеет один или более заместителей R^4c или R^4d, когда это уместно.

Настоящее изобретение охватывает варианты осуществления, в которых для соединения формулы А1 или, особенно, I, Ia, Ib, Ic, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iye, Ixd, Iyd или Izd (или, в некоторых вариантах осуществления, формулы I, Ia, Ib или Ic) значения А, В, L¹, L² и R¹ выбраны из любой взаимно совместимой комбинации из любых значений для данных заместителей, перечисленных выше применительно к соединениям формул А1 или, особенно, I, Ia, Ib, Ic, Ix, Iy Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iye, Ixd, Iyd или Izd (или, в некоторых вариантах осуществления, формулы I, Ia, Ib или Ic).

Согласно настоящему изобретению, соединения формулы I (например, формулы А1) могут вводиться отдельно (т.е. в качестве монотерапии, такой как монотерапия состояния или нарушения, облегчаемого ингибированием рецептора A₁ или, особенно, А_2а). Однако, в альтернативных вариантах осуществления настоящего изобретения, соединения формулы I (например, формулы А1) можно вводить в комбинации с другим терапевтическим агентом (например, другим терапевтическим агентом для лечения состояния или нарушения, облегчаемого ингибированием рецептора A₁ или, особенно, А_2а.

Так, другие аспекты настоящего изобретения относятся к следующим вариантам:

(a) Соединение формулы I (например, формулы А1), описанное в настоящем тексте, и другой терапевтический агент для применения в лечении состояния или нарушения, облегчаемого ингибированием рецептора A₁ или, особенно, A_2a. В данном аспекте настоящего изобретения, соединение формулы I, описанное в настоящем тексте, можно вводить последовательно, одновременно или сопутствующим образом с другим терапевтическим агентом.

(b) Соединение формулы I (например, формулы А1), описанное в настоящем тексте, для применения в лечении состояния или нарушения, облегчаемого ингибированием рецептора A₁ или, особенно, A_2a, где соединение формулы I вводят последовательно, одновременно или сопутствующим образом с другим терапевтическим агентом.

(c) Применение соединения формулы I (например, формулы А1), описанного в настоящем тексте, и другого терапевтического агента для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения состояния или нарушения, облегчаемого ингибированием рецептора A₁ или, особенно, A_2a, где соединение формулы I вводят последовательно, одновременно или сопутствующим образом с другим терапевтическим агентом.

(d) Применение соединения формулы I (например, формулы А1), описанного в настоящем тексте, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения состояния или нарушения, облегчаемого ингибированием рецептора A₁ или, особенно, A_2a, где указанное лекарственное средство вводят в комбинации с другим терапевтическим агентом.

(e) Способ лечения нарушения или состояния, облегчаемого антагонизацией рецептора A₁ или, особенно, А_2а, который включает введение эффективного количества соединения формулы I (например, формулы А1), описанного в настоящем тексте, и другого терапевтического агента пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

(f) Комбинированное лекарственное средство, содержащее

(A) соединение формулы I (например, формулы А1), описанное в настоящем тексте, и

(B) другой терапевтический агент,

где каждый из компонентов (А) и (В) входит в состав готового препарата в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем.

(g) Комбинированное лекарственное средство, описанное выше в пункте (f), предназначенное для лечения состояния или нарушения, облегчаемого ингибированием рецептора A₁ или, особенно, A_2a.

(h) Применение комбинированного лекарственного средства, описанного выше в пункте (f), для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения состояния или нарушения, облегчаемого ингибированием рецептора A₁ или, особенно, А_2а.

(i) Способ лечения состояния или нарушения, облегчаемого антагонизацией рецептора A₁ или, особенно, A_2a, включающий введение эффективного количества комбинированного лекарственного средства, описанного выше в пункте (f).

При использовании в настоящем тексте, термин "другой терапевтический агент" относится к одному или более (например, одному) терапевтическим агентам (например, к одному терапевтическому агенту), которые известны как применимые (например, которые известны как эффективные) средства для лечения: сердечной недостаточности (такой как декомпенсированная сердечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность); почечной недостаточности (например, вызванной сердечной недостаточностью); эдемы; рака (такого как рак предстательной железы, рак прямой кишки, рак почки, рак яичника, рак эндометрия, рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы, в особенности рак груди, рак кишечника, рак мочевого пузыря, рак мозга, рак нервной ткани, меланома, рак эпифиза и, в особенности, карцинома легкого Льюиса), диабета; диареи; дегенерации желтого пятна (такой как дегенерация желтого пятна, вызванная ангиогенезом (например, ангиогенезом в сетчатке глаза)); или, в особенности, заболеваний центральной нервной системы, таких как депрессия, нарушение когнитивной функции, нейродегенеративное заболевание (такое как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, амиотрофический боковой склероз) и психозы; нарушения внимания (такие как синдром дефицита внимания (ADD) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD)); экстрапирамидальный синдром (например, дистония, акатизия, псевдопаркинсонизм и поздняя дискинезия); расстройство, сопровождающееся нарушением движений (такое как синдром беспокойных ног (RLS) и периодические движения конечностями во время сна (PLMS)); цирроз; фиброз печени; жировая инфильтрация печени; фиброз кожи (например, при таких заболеваниях как склеродермия); нарушения сна; инсульт; и поведение человека, имеющего склонность к потреблению наркотиков. В заслуживающих упоминания частных вариантах осуществления настоящего изобретения, один или более применяемых других терапевтических агентов не оказывают своего терапевтического действия путем связывания с аденозиновьм рецептором (например, с рецептором А_2а).

Заслуживающие упоминания частные варианты других терапевтических агентов включают, например, леводопу (L-DOPA), агонисты дофамина (например, прамипексол, ропинирол или ротиготин), ингибиторы моноаминоксидазы В (например, селегилин или разагилин), ингибиторы катехол O-метил трансферазы (например, энтакапон или толкапон), амантадин, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, донепезил, ривастигмин или галантамин) и ингибиторы высвобождения глутамата (например, мемантин).

При использовании в настоящем тексте, термин "вводят последовательно, одновременно или сопутствующим образом" включает:

введение раздельных фармацевтических композиций (одна содержит соединение формулы I, и одна или более других содержат один или более других терапевтических агентов); и

введение единой фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I и другой терапевтический агент(агенты).

Описанное выше комбинированное лекарственное средство обеспечивает введение компонента (А) в сочетании с компонентом (В), и, таким образом, может иметь вид либо раздельных составов, где по меньшей мере один из составов содержит компонент (А) и по меньшей мере один из составов содержит компонент (В), или может иметь вид комбинированного состава (т.е. единый состав, содержащий компонент (А) и компонент (В)).

Таким образом, описывается также:

(I) фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I (например, формулы А1), описанное в настоящем тексте, и другой терапевтический агент, в смеси с фармацевтически приемлемьм вспомогательным средством, разбавителем или носителем (такой препарат далее по тексту именуется "комбинированное лекарственное средство"); и

(II) набор частей, включающий компоненты:

(i) фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I (например, формулы А1), описанное в настоящем тексте, в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем; и

(ii) фармацевтическую композицию, содержащую другой терапевтический агент, в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем,

где компоненты (i) и (ii) каждый выпускаются в форме, подходящей для введения совместно с другим.

Компонент (i) из набора частей представляет собой компонент (А) в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем. Аналогично, компонент (ii) представляет собой компонент (В) в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем.

Соединения формулы I (например, формулы А1) можно вводить любым подходящим способом, но в особенности их можно вводить перорально, внутривенно, внутримышечно, накожно, подкожно, через слизистую (например, сублингвально или трансбуккально), ректально, чрезкожно, назально, через легкие (например, через трахею или через бронхи), местно, любым другим способом парэнтерального введения, в форме фармацевтического препарата, содержащего соединение в фармацевтически приемлемой дозированной форме. Заслуживающие особого упоминания пути введения включают пероральное, внутривенное, накожное, подкожное, назальное, внутримышечное и внутрибрюшинное введение.

Соединения формулы I (например, формулы А1) в целом вводят в виде фармацевтической композиции в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным средством, разбавителем или носителем, которые можно выбрать в соответствии с предполагаемым способом введения и стандартной фармацевтической практикой. Такие фармацевтически приемлемые носители могут быть химически инертны в отношении к активным соединениям и могут не иметь вредных побочных эффектов или токсичности в условиях применения. Подхоядщие фармацевтические составы можно найти, например, в книге Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995). В случае парэнтерального введения можно применять парэнтерально приемлемый водный раствор, не содержащий пирогенов и имеющий требуемый рН, изотоничность и устойчивость. Подходящие растворы хорошо известны квалифицированному специалисту в данной области, а многочисленные методы описаны в литературе. Краткий обзор способов введения лекарственных средств можно найти также, например, в статье Langer, Science (1990) 249, 1527.

В других случаях, приготовление подходящих готовых форм можно осуществлять в рутинном порядке квалифицированным специалистом с использованием стандартных методик и/или в соответствии со стандартной и/или общепринятой фармацевтической практикой.

Количество соединения формулы I (например, формулы А1) в любом фармацевтическом составе, используемом в соответствии с настоящим изобретением, зависит от различных факторов, таких как тяжесть излечиваемого состояния, конкретный пациент, подвергающийся лечению, а также применяемое соединение (соединения). В любом случае, количество соединения формулы I в составе может рутинным образом определить квалифицированный специалист.

Например, твердая композиция для перорального введения, такая как таблетка или капсула, может содержать 1-99% (вес/вес) действующего вещества; 0-99% (вес/вес) разбавителя или наполнителя; 0-20% (вес/вес) разрыхлителя; 0-5% (вес/вес) лубриканта; 0-5% (вес/вес) улучшителя текучести; 0-50% (вес/вес) вспомогательного средства для гранулирования или связующего средства, 0-5% (вес/вес) антиоксиданта; и 0-5% (вес/вес) пигмента. Таблетки с контролируемым высвобождением могут дополнительно содержать 0-90% (вес/вес) полимера, контролирующего высвобождение.

Состав для парэнтерального введения (такой как раствор или суспензия для инъекций, или раствор для инфузионного введения) может содержать 1-50% (вес/вес) действующего вещества; и от 50% (вес/вес) до 99% (вес/вес) жидкого или полужидкого носителя (например, растворитель, такой как вода); и 0-20% (вес/вес) одного или более других вспомогательных веществ, таких как буферные вещества, антиоксиданты, стабилизаторы суспензии, средства контроля тоничности и консерванты.

В зависимости от нарушения и пациента, подвергающегося лечению, а также от способа введения, соединения формулы I (например, формулы А1) можно вводить в варьируемых терапевтически эффективных дозировках пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Однако дозировка, вводимая млекопитающему, в частности человеку, в контексте настоящего изобретения должна быть достаточной для вызова терапевтического ответа у млекопитающего в течение разумного периода времени. Квалифицированному специалисту будет понятно, что на подбор точной дозировки и композиции, а также наиболее подходящего режима дозирования, влияют также, среди прочего, фармакологические свойства препарата, природа и тяжесть состояния, подвергающегося излечению, и физическое состояние и ясность ума реципиента, а также эффективность конкретного соединения, возраст, состояние, вес тела, пол и ответ пациента, подвергающегося лечению, а также стадия/тяжесть заболевания.

Введение может быть непрерывным или периодическим (например, болюсная инъекция). Дозировка может также определяться временем и частотой введения. В случае перорального или парэнтерального введения, дозировка может варьироваться от около 0.01 мг до около 1000 мг соединения формулы I (например, формулы А1) в сутки.

В любом случае, врач-терапевт или другой квалифицированный человек способен в рутинном порядке определить необходимую дозировку, которая будет наиболее подходящей для конкретного пациента. Описанные выше дозировки являются примерами для среднестатистического случая; разумеется, могут иметь место отдельные случаи, когда требуются более высокие или низкие дозировки, и такие случаи находятся в рамках объема настоящего изобретения.

Как указано выше, соединения формулы А1 или, особенно, Ix, Iy, Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iye, Ixd, Iyd или Izd (или, особенно, формулы I, Ia, Ib или Ic) могут селективно связываться с рецепторами A₁ или, особенно, A_2a, и поэтому могут применяться в качестве диагностических агентов для определения присутствия и/или расположения (m vivo или in vitro) аденозиновых рецепторов A₁ или, особенно, A_2a.

Так, в другом аспекте настоящего изобретения описывается способ (например, in vivo или, особенно, ех vivo способ) определения присутствия и/или расположения аденозиновых рецепторов Аза в образце ткани, данный метод включает контактирование образца ткани с соединением формулы А1 или, особенно, Ix, Iy, Iz, Ixa, Iya, Iza, Ixb, Iyb, Izb, Ixb1, Iyb1, Izb1, Iyc, Ixd, Iyd или Izd (или, особенно, формулы I, Ia, Ib или Ic) и последующее детектирование (с помощью метода визуализации) локализации соединения формулы I в образце.

Заслуживающие упоминания методы визуализации включают спектроскопические методы детектирования (например, флуоресцентное детектирование, магнитно-резонансная визуализация и т.д.) или, когда соединение формулы I мечено изотопом или обогащено радиоактивным изотопом (таким как ³H, ¹¹С, ³⁵S, ¹⁸F, или ¹²⁵I), методы детектирования радиоактивности (например, альфа-, бета- или гамма-детектирование стандартными методами авторадиографии, люминисцентным или сцинтилляционным методами, известными квалифицированным специалистам в данной области, или позитрон-эмиссионной томографией (данный метод можно применять, например, когда соединение формулы I мечено изотопом или обогащено ¹¹С, или, особенно, ¹⁸F)).

Описанные в настоящем тексте аспекты настоящего изобретения (например, упомянутые выше соединения, комбинации, способы и области применения) могут иметь преимущество, заключающееся в том, что при лечении описанных в настоящем тексте состояний они более удобны для врача и/или пациента, более эффективны, менее токсичны, более селективны, имеют более широкий спектр активности, более активны, дают меньше побочных эффектов или могут иметь другие полезные фармакологические свойства, по сравнению со сходными соединениями, комбинациями, способами (лечения) или областями применения, известными в предшествующем уровне техники для лечения указанных состояний.

В этом отношении, заслуживающие упоминания побочные эффекты включают побочные эффекты, вызванные антагонизацией рецептора Аз (такие как повышенная склонность к повреждению тканей после ишемии (например, ЦНС, сердца, почек, легких и глаза), повышенное реперфузионное повреждение, усиленная нейродегенерация в ответ на гипоксию, потенциально вредные воздействия на моторную функцию или болевой порог, подавление иммунитета или стимулирование иммунитета).

Соединения формулы I могут быть известными и/или коммерчески доступными Другие соединения формулы I (например, недоступные из коммерческих источников) можно получить согласно методикам, хорошо известным квалифицированным специалистам в данной области, например, описанным далее в настоящем тексте.

В другом аспекте настоящего изобретения, описывается способ получения соединения формулы I, который включает:

(ia) для соединений формулы I, в которых R¹ представляет собой СН₂-R^1a, где R^1a представляет собой С_1-5 алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, реакция соединения формулы I, в котором R¹ представляет собой Н, с соединением формулы IIa,

где R^1a представляет собой Н или С_1-5 алкил, необязательно имеющий один или более заместителей в виде атомов галогена, с последующим восстановлением получаемого имина подходящим восстанавливающим средством (например, LiBH₄, NaBH₄, NaBH(OAc)₃, LiAlH₄), в условиях, хорошо известных квалифицированным специалистам в данной области, например в условиях, когда указанные две стадии можно проводить с разделением или очисткой реакционной смеси, или без разделения или очистки.

(ib) для соединений формулы I, в которых R¹ представляет собой C_1-6 алкил, необязательно имеющий один или более заместителей в виде атома галогена, OR^2a или NR^2bR^2c, реакция соединения формулы I, в котором R¹ представляет собой Н, с соединением формулы IIb,

где L^xaa представляет собой подходящую уходящую группу (такую как хлор, бром, или, предпочтительно, иод), и R^1x представляет собой C_1-6 алкил, необязательно имеющий один или более заместителей в виде атома галогена, OR^2a или NR^2bR^2c, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в присутствии подходящего основания (такого как основание Хунига, триэтиламин, пиридин), в подходящем растворителе (например, пиридин, триэтиламин, дихлорметан, тетрагидрофуран) и при подходящей температуре (например, при температуре от комнатной до около 180°С);

(ii) для соединений формулы I, в которых L¹ представляет собой одинарную связь, (а) реакция соединения формулы III,

где L^x1a представляет собой галогенид металла (например галогенид цинка (например, -ZnCl) или галогенид магния (например, -MgBr)), -Sn(R^x1)₃, органобороновую кислоту (например, алкил-циклотрибороксановое производное или, особенно, -В(ОН)₂ или -B(OR^x1)₂), или органосилан (например, -Si(OEt)₃), где каждый указанный R^x1 независимо представляет собой C_1-6 алкильную группу, или, в случае -B(OR^x1)₂, две группы R^x1 могут быть соединены с образованием 4-6-членной циклической группы (такой как 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ильная группа), и L², В, и R¹ соответствуют данным выше определениям, с соединением формулы IV,

где Х^1а представляет собой подходящую уходящую группу (такую как хлор, бром, или, предпочтительно, иод), и А соответствует данному выше определению, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в присутствии подходящего металлического катализатора (или его соли или комплекса, таких как Cu, Cu(ОАс)₂, CuI (или комплекс CuI/диамин), медь трис(трифенилфосфин)бромид, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃ или NiCl₂) и необязательной добавки (такой как Ph₃P, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, ксантфос(4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен), NaI или подходящий краун-эфир, такой как 18-краун-6-бензол), в присутствии подходящего основания (такого как NaH, Et₃N, пиридин, N,N’-диметилэтилендиамин, триэтаноламин, N-метилдиэтаноламин, N,N-диизопропилэтаноламин, триизопропаноламин, Na₂CO₃, К₂СО₃, K₃PO₄, Cs₂CO₃, т-BuONa или т-BuOK или их смеси, при необходимости в присутствии молекулярных сит 4Å), в подходящем растворителе (например, дихлорметан, диоксан, толуол, этанол, изопропанол, диметилформамид, этиленгликоль, диметиловый эфир этиленгликоля, вода, диметилсульфоксид, ацетонитрил, пропионитрил, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или их смеси) и при подходящей температуре (например, при температуре от комнатной до около 180°С);

(b) реакция соединения формулы V,

где X^1b представляет собой подходящую уходящую группу (такую как хлор, бром, или, предпочтительно, иод), и L², В, и R¹ соответствуют данным выше определениям, с соединением формулы VI,

где L^x1b представляет собой галогенид металла (например галогенид цинка (например, -ZnCl) или галогенид магния (например, -MgBr)), -Sn(R^x1)₃, органобороновую кислоту (например, алкил-циклотрибороксановое производное или, особенно, -В(ОН)₂ или -B(OR^x1)₂), или органосилан (например, -Si(OEt)₃), где каждый R^x1 соответствует данному выше определению, и А соответствует данному выше определению, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (ii) (a);

(iii) для соединений формулы I, в которых L¹ представляет собой -NR^3a-, (а) реакция соединения формулы VII,

где Х^2а представляет собой подходящую уходящую группу (такую как хлор, бром, иод или сульфонатную группу (например, -OS(O)₂CF₃, -OS(O)₂СН₃ или -OS(O)₂PhMe)), и L², В, и R¹ соответствуют данным выше определениям, с соединением формулы VIII,

где А и R^3a соответствуют данным выше определениям, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в присутствии подходящего основания (такого как NaH, Et₃N, пиридин, N,N’-диметилэтилендиамин, Na₂CO₃, К₂СО₃, K₃PO₄, Cs₂CO₃, т-BuONa или т-BuOK или их смеси, при необходимости в присутствии молекулярных сит 4Å), при необходимости в присутствии подходящего растворителя (например, дихлорметан, диоксан, толуол, этанол, изопропанол, диметилформамид, этиленгликоль, диметиловый эфир этиленгликоля, вода, диметилсульфоксид, ацетонитрил, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, тетрагидрофуран или их смеси) и при подходящей температуре (например, при температуре от комнатной до около 180°С);

(b) реакция соединения формулы IX,

где R^3a, L², В, и R¹ соответствуют данным выше определениям, с соединением формулы X,

где X^2b представляет собой подходящую уходящую группу (такую как хлор, бром, иод или сульфонатную группу (например, -OS(O)₂CF₃, -OS(O)₂СН₃ или -OS(O)₂PhMe)), и А представляет собой Су¹ или Het^A, как определено выше, за исключением того, что группа Су¹ или Het^A содержит полностью насыщенный углеродный атом, присоединенный к X^2b, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (iii) (a);

(с) реакция описанного выше соединения формулы IX, с соединением формулы XI,

где L^x2a представляет собой подходящую уходящую группу (такую как хлор, бром, иод или сульфонатную группу (например, -OS(O)₂CF₃, -OS(O)₂СН₃ или -OS(O)₂PhMe), -В(ОН)₂ или -B(OR^x1)₂, где каждый R^x1 соответствует данному выше определению, и А представляет собой Cy¹ или Het^A, как определено выше, за исключением того, что группа Су¹ или Het^A содержит ароматичское кольцо, присоединенное к L^x2a через атом углерода, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в присутствии подходящего металлического катализатора (или его соли или комплекса, таких как Cu, Cu(ОАс)₂, CuI (или комплекс CuI/диамин), медь трис(трифенилфосфин)бромид, в подходящем растворителе (например, дихлорметан, диоксан, толуол, этанол, изопропанол, диметилформамид, этиленгликоль, диметиловый эфир этиленгликоля, вода, диметилсульфоксид, ацетонитрил, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, тетрагидрофуран или их смеси), и при подходящей температуре (например, при температуре от комнатной до около 180°С), например как описано в работах Quach et al. Org. Lett., 2003, 5, 4397-4400 или Wolfe et al. 2004. Org. Synth.; Coll. Vol.10: 423;

(d) реакция соединения формулы XII,

где L^x2b представляет собой подходящую уходящую группу (такую как хлор, бром, иод или сульфонатную группу (например, -OS(O)₂CF₃, -OS(O)₂СН₃ или -OS(O)₂PhMe), -В(ОН)₂ или -B(OR^x1)₂, где каждый R^x1 соответствует данному выше определению, и L², В, и R¹ соответствуют данным выше определениям, с описанным выше соединением формулы VIII, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (iii) (c);

(iv) для соединений формулы I, в которых L¹ представляет собой -О- или -S-,

(а) реакция описанного выше соединения формулы VII, с соединением формулы XIII,

где Q^a представляет собой О или S, и А соответствует данному выше определению, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например реакцию можно проводить при подходящей температуре (например, при температуре от комнатной до около 180°С), в присутствии подходящего основания (такого как, например, карбонат цезия, гидрид натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, пирролидинопиридин, пиридин, триэтиламин, трибутиламин, триметиламин, диметиламинопиридин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, гидроксид натрия, N-этилдиизопропиламин, N-(метилполистирол)-4-(метиламино)пиридин, бис(триметилсилил)амид калия, бис(триметилсилил)амид натрия, трет-бутоксид, калия, диизопропиламид лития, лития 2,2,6,6-тетраметилпиперидин или их смеси), или альтернативно в присутствии подходящего агента сочетания (такого как диалкилазодикарбоксилат, например, диэтилазодикарбоксилат) вместе с триалкил или триарилфосфином (например, PPh₃)), и подходящего растворителя (например, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, пиридин, толуол, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, диметилформамид, трифторметилбензол, диоксан или триэтиламин);

(b) реакция соединения формулы XIV,

где Q^b представляет собой О или S, и L², В и R¹ соответствуют данным выше определениям, с описанным выше соединением формулы X, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (iv) (a);

(v) для соединений формулы I, в которых L¹ представляет собой -О- и А представляет собой Cy¹ или Het^A, как описано выше, за исключением того, что группа Су¹ или Het^A напрямую присоединена к остальной части молекулы через полностью насыщенный атом углерода, реакция соединения формулы XIII, где Q^a представляет собой О, и А соответствует данному выше определению, с соединением формулы XIV, в котором Q^b представляет собой О, и L², В и R¹ соответствуют данным выше определениям, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например реакцию можно проводить при подходящей температуре (например, при температуре от комнатной до около 180°С), в присутствии подходящего агента сочетания (такого как диалкилазодикарбоксилат (например, диэтилазодикарбоксилат) вместе с триалкил или триарилфосфином (например, PPh₃)), и подходящего растворителя (например тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, пиридин, толуол, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, диметилформамид, трифторметилбензол, диоксан или триэтиламин);

(vi) для соединений формулы I, в которых L представляет собой -S(O)- или -S(O)₂-, окисление соединения формулы I, в котором L¹ представляет собой -S-, в присутствии подходящего окислителя, (такого как, например мета-хлорпероксибензойная кислота, KMnO₄, t-бутиламмония периодат и/или пероксимоносульфат калия (например, Oxone®)). Для селективного окисления с получением соединений формулы I, в которых L¹ представляет собой -S(O)- или -S(O)₂-, квалифицированному специалисту будет понятно, что повышения селективности можно добиться подбором времени реакции (и количества эквивалентов окислителя) или применением определенных окислителей. Например, для получения соединений формулы I, в которых L¹ представляет собой -S(O)-, наилучшим окислителем предпочтительно будет t-бутиламмония периодат (и предпочтительно применяют один эквивалент или небольшой избыток данного реагента). Такую реакцию можно проводить в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан, и, при необходимости, в присутствии катализатора, такого как 5,10,15,20-тетрафенил-21H,23H-порфин железа(III) хлорид, в инертной атмосфере. Для получения соединений I, в которых L¹ представляет собой -S(O)₂-, окислителем предпочтительно будет пероксимоносульфат калия (например, Oxone®), и реакцию можно предпочтительно проводить в присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран;

(vii) для соединений формулы I, в которых L² представляет собой одинарную связь, (а) реакция соединения формулы XV,

где L^x3a представляет собой галогенид металла (например галогенид цинка (например, -ZnCl) или галогенид магния (например, -MgBr)), -Sn(R^x1)₃, органобороновую кислоту (например, алкил-циклотрибороксановое производное или, особенно, -В(ОН)₂ или -B(OR^x1)₂), или органосилан (например, -Si(EtO)₃), где каждый R^x1 соответствует данному выше определению, и L¹, А, и R¹ соответствуют данным выше определениям, с соединением формулы XVI,

где X^3a представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлор, бром, или, предпочтительно, иод, и В соответствует данному выше определению, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (ii) (a);

(b) реакция соединения формулы XVII,

где X^3b представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлор, бром, или, предпочтительно, иод, и L¹, А, и R¹ соответствуют данным выше определениям, с соединением формулы XVIII,

где L^x3b представляет собой галогенид металла (например галогенид цинка (например, -ZnCl), или галогенид магния (например, -MgBr)), -Sn(R^x1)₃, органобороновую кислоту (например, алкил-циклотрибороксановое производное или, особенно, -В(ОН)₂ или -B(OR^x1)₂), или органосилан (например, -Si(EtO)₃), где каждый R^x1 соответствует данному выше определению, и В соответствует данному выше определению, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (ii) (a);

(viii) для соединений формулы I, в которых L² представляет собой -NR^3a-,

(а) реакция соединения формулы XIX,

где X^4a представляет собой подходящую уходящую группу (такую как хлор, бром, иод или сульфонатную группу (например, -OS(O)₂CF₃, -OS(O)₂СН₃ или -OS(O)₂PhMe)), и L¹, А, и R¹ соответствуют данным выше определениям, с соединением формулы XX,

где В и R^3a соответствуют данным выше определениям, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (iii) (a);

(b) реакция соединения формулы XXI,

где R^3a, L¹, А, и R¹ соответствуют данным выше определениям, с соединением формулы XXII,

где X^4b представляет собой подходящую уходящую группу (такую как хлор, бром, иод или сульфонатную группу (например, -OS(O)₂CF₃, -OS(O)₂СН₃ или -OS(O)₂PhMe)), и В представляет собой Су² или Het^B, как описано выше, за исключением того, что группа Су² или Het^B содержит полностью насыщенный углеродный атом, присоединенный к X^4b, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (iii) (a);

(c) реакция описанного выше соединения формулы XXI, с соединением формулы XXIII,

где L^x4a представляет собой подходящую уходящую группу, -В(ОН)₂ или -B(OR^x1)₂, где каждый R^x1 соответствует данному выше определению, и В соответствует данному выше определению, за исключением того, что Су² или Het^B содержит ароматический цикл, присоединенный к L^x4a через атом углерода, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (iii) (c);

(d) реакция соединения формулы XXIV,

где L^x4b представляет собой -В(ОН)₂ или -B(OR^x1)₂, где каждый R^x1 соответствует данному выше определению, и L¹, А, и R¹ соответствуют данным выше определениям, с описанным выше соединением формулы XX, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (iii) (c);

(ix) для соединений формулы I, в которых L² представляет собой -О- или -S-,

(a) реакция описанного выше соединения формулы XIX, с соединением формулы XXV,

где Q^c представляет собой О или S, и В соответствует данному выше определению, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (iv) (a);

(b) реакция соединения формулы XXVI,

где Q^d представляет собой О или S, и L¹, А и R¹ соответствуют данным выше определениям, с описанным выше соединением формулы XXII, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (iv) (a);

(х) для соединений формулы I, в которых L² представляет собой -O-, и В представляет собой Су² или Het^B как описано выше, за исключением того, что группа Су² или Het^B напрямую присоединена к остальной части молекулы через полностью насыщенный атом углерода, реакция соединения формулы XXV, в котором Q^c представляет собой О, и В соответствует данному выше определению, с соединением формулы XXVI, в котором Q^d представляет собой О, и L¹, А и R¹ соответствуют данным выше определениям, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например реакцию можно проводить при подходящей температуре (например, при температуре от комнатной до около 180°С), в присутствии подходящего агента сочетания (такого как диалкилазодикарбоксилат (например, диэтилазодикарбоксилат) вместе с триалкил или триарилфосфином (например, PPh₃)), и подходящего растворителя (такого как, например, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, пиридин, толуол, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, диметилформамид, трифторметилбензол, диоксан или триэтиламин);

(xi) для соединений формулы I, в которых L² представляет собой -S(O)- или -S(O)₂-, окисление соединения формулы I, в котором L² представляет собой -S-, где А, L¹, В, и R¹ соответствуют данным выше определениям, в присутствии подходящего окислителя, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (vi);

(xii) для соединений формулы I, в которых L¹ и/или L² представляет собой N(R^3x), где R^3x имеет те же значения, что описанный выше R^3a, за исключением того, что R^3x не является Н, реакция соответствующего соединения формулы I, в котором L¹ и/или L² представляет собой NH, с соединением формулы XXVII,

где X^5a представляет собой подходящую уходящую группу, такую как описано выше для X^2a или -Sn(R^x1)₃, где R^3x и каждый R^x1 соответствуют данным выше определениям, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в случае когда X^5a представляет собой уходящую группу (такую как иод, бром, хлор или сульфонатная группа), реакцию можно проводить при подходящей температуре (например, при температуре от комнатной до около 180°С), необязательно в присутствии подходящего основания (такого как, например, гидрид натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, пирролидинопиридин, пиридин, триэтиламин, трибутиламин, триметиламин, диметиламинопиридин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, гидроксид натрия, N-этилдиизопропиламин, N-(метилполистирол)-4-(метиламино)пиридин, бис(триметилсилил)амид калия, бис(триметилсилил)амид натрия, трет-бутоксид калия, диизопропиламид лития, 2,2,6,6-тетраметилпиперидин лития или их смеси) и подходящего растворителя (например, тетрагидрофуран, пиридин, толуол, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, диметилформамид, трифторметилбензол, диоксан или триэтиламин). В случае когда X^5a представляет собой -В(ОН)₂ или -Sn(алкил)₃, реакцию можно проводить в присутствии подходящей каталитической системы, (например, металла (или его соли или комплекса), таких как CuI (или комплекс CuI/диамин), Cu, Cu(ОАс)₂, медь трис(трифенилфосфин)бромид, Pd/C, PdCl₂, Pd(OAc)₂, Pd(Ph₃P)₂Cl₂, Pd(Ph₃P)₄, Pd₂(dba)₃ или NiCl₂ и лиганда, такого как t-Bu₃P, (С₆Н₁₁)₃Р, Ph₃P, AsPh₃, Р(о-Tol)₃, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, 2,2'-бис(ди-трет-бутилфосфино)-1,1'-бифенил, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтал, 1,1'-бис(дифенилфосфиноферроцен), 1,3-бис(дифенилфосфино)-пропан, ксантфос или их смеси), вместе с подходящим основанием (таким как Na₂CO₃, K₃PO₄, Cs₂CO₃, NaOH, КОН, К₂СО₃, CsF, Et₃H, (i-Pr)₂NEt, t-BuONa или t-BuOK, NaH, Et₃N, пиридин, N,N’-диметилэтилендиамин, (или их смеси, при необходимости в присутствии молекулярных сит 4Å)) в подходящем растворителе (таком как диоксан, толуол, этанол, изопропанол, этиленгликоль, диметилформамид, диметиловый эфир этиленгликоля, вода, диметилсульфоксид, ацетонитрил, диметилацетамид, N-метилпирролидинон, тетрагидрофуран или их смеси);

(xiii) реакция соединения формулы XXVIII,

где X⁶ представляет собой подходящую уходящую группу (такую как хлор, бром, иод, сульфонатная группа (например, -OS(O)₂CF₃, -OS(O)₂СН₃ или -OS(O)₂PhMe), сульфоновая группа (например, -S(O)₂СН₃, -S(O)₂CF₃ или -S(O)₂-PhMe) или -OR^4x, где R^4x представляет собой арильную или гетероарильную группу), и А, В, L¹ и L² соответствуют данным выше определениям, с соединением формулы XXIX,

где R¹ соответствует данному выше определению, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (iii) (a);

(xiv) для соединений формулы I, реакция соединения формулы XXX,

где R^x2 представляет собой подходящую уходящую группу (например тозильную, мезилатную группу или электроноакцепторную арильную или гетероарильную группу (такую как пентафторфенил)), и А, В, L¹ и L² соответствуют данным выше определениям, или его защищенного производного, с соединением формулы XXIX, где R¹ соответствует данному выше определению, в условиях, известных квалифицированному специалисту в данной области, например реакцию можно проводить при комнатной или более высокой температуре (например, до 40-180°С), в подходящем растворителе, таком как диоксан, этанол, изопропанол, диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран или их смеси;

(xv) для соединений формулы I, в которых L¹ и L² оба представляют собой одинарные связи, реакция соединения формулы XXXI,

где А и В соответствуют данным выше определениям, с соединением формулы XXXII,

где R¹ соответствует данному выше определению, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например описанных в WO 92/02513;

(xvi) для соединений формулы I, в которых L¹ представляет собой одинарную связь, и А представляет собой азот-содержащую группу Het^A, присоединенную через атом азота в циклической системе, реакция описанного выше соединения формулы VII, с соединением формулы XXXIII,

где Het^A1 имеет те же значения, что описанный выше Het^A, за исключением того, что Het^A1 представляет собой азот-содержащий гетероцикл, присоединенный к Н-атому, изображенному для соединения формулы XXXIII, через атом азота в гетероцикле, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (iii) (a);

(xvii) для соединений формулы I, в которых L² представляет собой одинарную связь, и В представляет собой азот-содержащую группу Het^B, присоединенную через атом азота в циклической системе, реакция описанного выше соединения формулы XIX, с соединением формулы XXXIV,

где Het^B2 имеет те же значения, что описанный выше Het^B, за исключением того, что Het^B2 представляет собой азот-содержащий гетероцикл, присоединенный к Н-атому, изображенному для соединения формулы XXXIV, через атом азота в гетероцикле, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (iii) (a);

(xviii) для соединений формулы I, в которых L¹ представляет собой одинарную связь, и А представляет собой фенильную группу, необязательно имеющую один или более заместителей R^4a, реакция соединения формулы XXXV,

где Х⁷ представляет собой подходящую уходящую группу (такую как хлор, бром, иод, сульфонатная группа (например, -OS(O)₂CF₃, -OS(O)₂СН₃ или -OS(O)₂PhMe), и L², В и R^4a соответствуют данным выше определениям, с соединением формулы XXXVI,

где R¹ соответствует данному выше определению, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например описанных в WO 00/66568;

(xix) для соединений формулы I, в которых L¹ представляет собой -СН=СН-, реакция описанного выше соединения формулы V, с соединением формулы XXXVII,

где L^x5a представляет собой галогенид металла (например галогенид цинка (например, -ZnCl) или галогенид магния (например, -MgBr)), -Sn(R^x1)₃, -B(OH)₂, -B(OR^x1)₂, или органосилан (например, -Si(OEt)₃), где каждый R^x1 соответствует данному выше определению, и А соответствует данному выше определению, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (ii) (a); и

(хх) для соединений формулы I, в которых один из R^4a-R^4b представляет собой -ОН, реакция соединения формулы I, в котором один из R^4a-R^4b представляет собой -OR^4y, где R^4y представляет собой C_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил, С_3-6 циклоалкил, которые необязательно имеют один или более заместителей, выбранных из атомов галогенов, С_1-4 алкила и арила, с подходящим деалкилирующим агентом (таким как трибромид бора, 2-(диэтиламино)этантиол или галогеноводород (например, HBr)), в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в подходящем растворителе (таком как, например, дихлорметан, диметилформамид, диоксан, толуол, этанол, изопропанол, диметилсульфоксид, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран или их смеси, или ионная жидкость (например, [bmim][BF₄])), и при подходящей температуре (например, при температуре от комнатной до около 180°С), например, как описано в работах I. Ryu et al., J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 12946-12947; J. Magano et al., J. Org. Chem., 2006, 77, 7103-7105; или S.К.Boovanahalli et al., J. Org. Chem., 2004, 69, 3340-3344.

Соединения формулы XXVIII, где X⁶ представляет собой OR^4x, можно получить реакцией соединения формулы XXXVIII,

где А, В, L¹ и L² соответствуют данным выше определениям, с соединением формулы XXXIXa,

где R^4x соответствует данному выше определению, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например как описано в FR 2,485,531.

Соединения формулы XXVIII, где L¹ представляет собой одинарную связь, и Х представляет собой сульфоновую группу (например, -S(O)₂СН₃, -S(O)₂CF₃ или -S(O)₂-PhMe), можно получить реакцией соединения формулы XXXIXb,

где L^1aa представляет собой атом галогена (такой как хлор, бром или, предпочтительно, иод), X⁶ представляет собой сульфоновую группу, и А, В и L² соответствуют данным выше определениям, с описанным выше соединением формулы VI, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (ii) (a)).

Соединения формулы XXVIII, где L² представляет собой одинарную связь, и X⁶ представляет собой сульфоновую группу (например, -S(O)₂СН₃, -S(O)₂CF₃ или -S(O)₂-PhMe), можно получить реакцией соединения формулы XXXIXc,

где L^2aa представляет собой атом галогена (такой как хлор, бром или, предпочтительно, иод), Х представляет собой сульфоновую группу, и А, В и L¹ соответствуют данным выше определениям, с описанным выше соединением формулы XVIII, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в описанных выше для способа на стадии (ii) (a)).

Другие промежуточные соединения (например, интермедиат XXVIII), содержащие 1,2,4-триазиновое ядро аналогично соединениям формулы I, можно получить реакцией описанного выше соединения формулы XXXI, с соединением формулы XL,

где R^7x представляет собой соответствующую C_1-6 алкильную или арильную группу, в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например как описано в WO 92/02513, за которой при необходимости следует окисление атома серы до желаемой степени окисления.

Соединения формулы VI, в которых L^x1b представляет собой B(OH)₂, можно получить реакцией соединения формулы XLI,

где А соответствует данному выше определению, с производным бороновой кислоты (таким как бис(пинаколато)диборон, триметилборат), в условиях, известных квалифицированным специалистам в данной области, например в присутствии подходящего металлического катализатора (или его соли или комплекса, такого как [Ir(COD)(OMe)]₂, [Rh(COD)(OMe)]₂, [Rh(COD)Cl]₂, Cu, Cu(ОАс)₂, CuI (или комплекс CuI/диамин), медь трис(трифенилфосфин)бромид, Pd(OAc)₂ или Pd₂(dba)₃) и необязательной добавки (такой как 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин(dtbpy), Ph₃P, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, ксантфос, NaI или подходящий краун-эфир, такой как 18-краун-6-бензол), в присутствии подходящего основания (такого как NaH, Et₃N, пиридин, N,N’-диметилэтилендиамин, триэтаноламин, N-метилдиэтаноламин, N,N-диизопропилэтаноламин, триизопропаноламин, Na₂CO₃, К₂СО₃, K₃PO₄, Cs₂CO₃, t-BuONa или t-BuOK или их смеси, при необходимости в присутствии молекулярных сит 4Å), в подходящем растворителе (таком как, например, дихлорметан, диметилформамид, диоксан, толуол, этанол, изопропанол, диметилсульфоксид, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран или их смеси, или ионная жидкость (например, [bmim][BF₄])), и при подходящей температуре (например, при температуре от комнатной до около 180°С), например, как описано в работе J.М.Murphy, С.С.Tzschucke, J.F.Hartwig, Org. Lett., 2007, P.757-760.

Соединения формул IIa, IIb, III, IV, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVI, XXVII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIXa, XXXIXb, XXXIXc, XL и XLI коммерчески доступны, известны в литературе или могут быть получены по аналогии с описанными в настоящем тексте процессами (или с процессами, описанными в приведенных в настоящем тексте ссылках), или по общеизвестным синтетическим методикам в соответствии со стандартными методиками, из доступных исходных материалов с применением необходимых реагентов и условий реакции.

Заместители, такие как R^3a, R^4a, R^4b, R^4c и R^4d в финальных соединениях формулы I (или их предшественниках и других родственных интермедиатах) можно модифицировать один или более раз, после или во время описанных выше процессов, с помощью методов, хорошо известных квалифицированным специалистам в данной области. Примеры таких методов включают реакции палладий-катализируемого кросс-сочетания или, особенно, замещения, восстановления (например, восстановление карбонильной связи в присутствии подходящих и, если необходимо, хемоселективных восстанавливающих агентов, таких как LiBH₄ или NaBH₄), окисления, алкилирования, ацилирования, гидролиза, этерификации и образования простых эфиров. Группы-предшественники можно превращать в другую группу или в группы, описанные для формулы I, в любое время в ходе цепочки реакций.

Соединения по настоящему изобретению можно выделять из реакционных смесей общепринятыми методами (например, перекристаллизацией, колоночной хроматографией, препаративной ВЭЖХ и т.д.).

В описанных выше и ниже по тексту процессах, функциональные группы промежуточных соединений могут потребовать защиты с помощью защитных групп.

Защита и снятие защиты с функциональных групп можно проводить до или после реакций в приведенных выше схемах.

Защитные группы можно удалять в соответствии с хорошо известными квалифицированным специалистам методиками и описанными ниже способами. Например, защищенные соединения/интермедиаты, описанные в настоящем тексте, можно химически превращать в незащищенные соединения с применением стандартных методик удаления защитных групп.

Конкретная химия способа будет диктовать необходимость и тип защитных групп, а также последовательность проведения синтеза.

Применение защитных групп полностью описано в книгах "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973) и "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, T.W.Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999).

При использовании в настоящем тексте, термин «функциональная группа» означает, в случае незащищенных функциональных групп, гидрокси-группу, тиольную группу, аминную функциональную группу, карбоксильную группу и, в случае защищенных функциональных групп, низшую алкокси-группу, N-, O-, S- ацетил, сложный эфир карбоновой кислоты.

Некоторые из упомянутых выше интермедиатов являются новыми. В другом аспекте настоящего изобретения, описывается: (а) соединение формулы XXVIII или его защищенное производное, в котором X⁶ представляет собой SO₂R^x6, где R^x6 представляет собой C_1-12 алкил, необязательно имеющий один или более заместителей в виде атомов галогена (например, фтора), или R^x6 представляет собой фенил, необязательно имеющий один или более заместителей, выбранных из C_1-6 алкила (например, метила), нитро-группы и атома галогена (например, брома); (b) соединение формулы XXXIXb или его защищенное производное; и (с) соединение формулы XXXIXc или его защищенное производное.

Биологические испытания

Все упомянутые ниже клеточные линии были куплены у Европейской коллекции клеточных культур (European Collection of Cell Cultures, ECACC: http://www.hpacultures.org.uk/collections/ecacc.jsp).

Тест А

HEK293-hA_2a [³H]-ZM241385/CHO-hA₁ [³H]DPCPX анализ связывания

Тестируемые соединения

Все тестируемые соединения имели вид стоковых растворов концентрацией 10 мМ в 100%-ном ДМСО.

Анализ подавления связывания проводили с использованием 2.5 мкг мембран, полученных из клеток НЕК293, временно трансфицированных человеческим аденозиновым рецептором A_2a, или 10 мкг мембран, полученных из клеток СНО, устойчиво трансфицированных человеческим аденозиновым рецептором A₁. Мембраны инкубировали в 50 мМ Tris-HCl (HEK293-hA_2a; рН 7.4) или 20 мМ HEPES, 100 мМ NaCl, 10 мМ MgCl₂ (CHO-hA₁; рН 7.4) в присутствии различных концентраций тестируемых соединений и 1 нМ [³H]ZM241385 (HEK293-hA_2a) или [³H]DPCPX (CHO-hA₁) при 25°С в течение 1 часа. Затем тест останавливали быстрым фильтрованием на планшетах Unifilter GF/B с применением коллектора клеток ТотТес, затем промывали 5×0.5 мл бидистиллированной водой. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 1 мкМ CGS 15943 (HEK293-hA_2a) или 1 мкМ DPCPX (CHO-hA₁). Связанную радиоактивность определяли жидкостно-сцинтилляционным измерением активности (trilux Microbeta® Counter) и анализировали кривые ингибирования с помощью логистического уравнения с 4 параметрами. Значения IC₅₀ переводили в значения K_i по уравнению Ченга-Прусоффа с использованием значения K_D, полученного в исследовании насыщения мест связывания.

Тест В

Исследование обращения каталепсии

Антагонист дофаминового рецептора D₂, галоперидол, вызывает паркинсонизм у людей и индуцирует у крыс моторные эффекты, такие как каталепсия. Имеются заслуживающие внимания доказательства, что антагонисты аденозинового рецептора A_2A обращают индуцированные галоперидолом моторные эффекты в преклинических исследованиях. Предполагаемые механизмы данных эффектов включают гипотезу о том, что антагонизм рецептора A_2A модулирует чувствительность рецептора D₂ таким образом, что рецепторы D₂ демонстрируют повышенную чувствительность к стриарному дофамину в присутствии антагониста рецептора A_2A. В настощем исследовании определяли способность новых антагонистов рецептора A_2A обращать галоперидол-индуцированную каталепсию у крыс.

Каталепсию отслеживали индивидуально у крыс Sprague-Dawley (Charles River, UK; 200-250 г; n=8 в группе), острожно помещая каждую лапу по очереди на большую резиновую пробку. Один балл присуждался за каждую лапу, которая оставалась в исходном положении в течение 15 секунд, что давало каждой крысе возможность максимально набрать 4 балла. Галоперидол (0.82 мг/кг, внутрибрюшинно; время до испытания 150 мин) индуцирует заметное каталептическое поведение крыс (средний балл 3.1). Влияние отобранных соединений по настоящему изобретению (2-10 мг/кг или 0.3-3 мг/кг, перорально; время до испытания 120 мин) на каталепсию определяли введением указанных соединений крысам, которым до этого вводили галоперидол, как описано выше.

Подробности аналогичного испытания можно найти, например, в статье Hodgson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 330, 2009, 294-303.

Осуществление изобретения

Примеры

Если не приведен путь синтеза, соответствующий интермедиат коммерчески доступен (например, от Sigma Aldrich или Manchester Organics Ltd).

Общие методики

Коммерческой реагенты использовали без дополнительной очистки. Комнатная температура равняется 20-27°С. Температуры плавления, в случаях когда они указаны, нескорректированы. ¹Н-ЯМР спектры записывали на приборе Bruker при рабочей частоте 400 МГц. Значения химических сдвигов приведены в миллионных долях, т.е. приведены как значения δ. Для описания мультиплетности ЯМР-сигналов применяются следующие сокращения: с = синглет, ушир. = уширенный, д = дублет, т = триплет, кв = квартет, квинт. = квинтет, г = гептет, дд = дублет дублетов, дт = дублет триплетов, м = мультиплет. Константы спин-спинового взаимодействия приведены как значения J в Герцах. Результаты ЯМР и масс-спектроскопии скорректированы относительно фоновых пиков. Описание хроматографии относится к колоночной хроматографии на силикагеле с размером частиц 60-120 меш, которую проводили под давлением азота (флэш-хроматография). ТСХ для мониторинга реакций представляет собой ТСХ с применением указанной подвижной фазы и силикагеля F254 производства Merck в качестве неподвижной фазы. Реакции в условиях микроволнового облучения проводили в реакторе Biotage Initiator.

ВЭЖХ-чистоту измеряли в следующих условиях:

Прибор: Waters Alliance 2695. Колонка: Sunfire C-18, 250×4.6 мм, 5 мкм или эквивалентная. Градиент [время (мин)/% растворителя В в А]: 0.00/10, 9.00/90, 11.00/100, 20.00/100, 20.01/10, 25.00/10 (растворитель А=0.1% муравьиной кислоты в воде; растворитель В=0.1% муравьиной кислоты в ацетонитриле). 1 мл/мин; длина волны детектирования указана для каждого соединения в подробном описании экспериментальной части.

Масс-спектроскопию осуществляли на приборе Shimadzu LCMS-2010 EV, методом электроспрея, как указано для каждого соединения в подробном описании экспериментальной части.

LCMS эксперименты проводили согласно методам А-С, как указано для каждого соединения в подробном описании экспериментальной части, применяя следующие условия:

LCMS метод А: Приборы: Waters Alliance 2795, Waters 2996 PDA детектор, Micromass ZQ. Колонка: Waters X-Bridge C-18, 2.5 микрон, 2.1×20 мм или Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 микрон, 2.0×30 мм. Градиент [время(мин)/растворитель D в С (%)]: 0.00/2, 0.10/2, 2.50/95, 3.50/95, 3.55/2, 4.00/2 (растворитель С=1.58 г формиата аммония в 2.5 л воды + 2.7 мл раствора аммиака; растворитель D=2.5 л ацетонитрила + 132 мл (5%) растворителя С + 2.7 мл раствора аммиака). Объем вводимой пробы 5 мкл; УФ-детектирование: 230-400 нм; температура колонки 45°С.

LCMS метод В: Прибор: Waters Semi-Prep LCMS с ZQ MS. Колонка: Agilent Prep-C18 Scalar, 5 мкм, 4.6×50 мм. Длина волны детектора: 254 нм и 215 нм. Градиент [время(мин)/растворитель В в А (%), скорость потока]: 0.00/5 (2.5 мл/мин), 0.10/5 (2.5 мл/мин), 5.0/95 (2.5 мл/мин), 5.50/95 (2.5 мл/мин), 5.60/95 (3.5 мл/мин), 6.60/95 (3.5 мл/мин), 6.75/5 (3.5 мл/мин) 6.90/5 (3.5 мл/мин), 7.00/5 (2.5 мл/мин), (растворитель А: вода 0.1% NH₄OH; растворитель В: МеОН с 0.1% NH₄OH).

LCMS метод С: Приборы: Waters Alliance 2795, Waters 2996 PDA детектор, Micromass ZQ. Колонка: Waters X-Bridge C-18, 2.5 микрон, 2.1×20 мм или Phenomenex Gemini-NX C-18, 3 микрон, 2.0×30 мм. Градиент [время (мин/растворитель D в С (%)]: 0.00/2, 0.10/2, 8.40/95, 9.40/95, 9.50/2,10.00/2 (растворитель С=1.58 г формиата аммония в 2.5 л воды + 2.7 мл раствора аммиака; растворитель D=2.5 л ацетонитрила + 132 мл (5%) растворителя С + 2.7 мл раствора аммиака). Объем вводимой пробы 5 мкл; УФ-детектор: 230-400 нм; температура колонки 45°С; 1.5 мл/мин.

Препаративную ВЭЖХ обычно проводили на приборе А или В с применением кислотного метода (градиенты ацетонитрила и воды, каждый содержит 0.1% муравьиной кислоты) или основного метода (градиенты метанола и воды, каждый содержит 0.1% NH₄OH).

Условия для прибора A: Waters delta 600 HPLC. Колонка: X-bridge C-18, 250×19 мм, 5 мкм или эквивалентная. Скорость потока: 19 мл/мин.

Прибор В: Gilson HPLC. Колонка: Agilent Zorbax Extend Cartridge, 5 мкм, 21.2×100 мм. Предколонка: Agilent Prep-C18 Guard Cartridge, 10 мкм. Скорость потока: 28 мл/мин.

Синтез 1

Методика получения метил гидразинкарбимидотиоата

Метил гидразинкарбимидотиоат получали прикапыванием метилиодида (2.80 г, 19.8 ммоль) в раствор тиосемикарбазида (1.80 г, 19.75 ммоль) в этаноле (50 мл). Полученную смесь кипятили в течение 2.5 ч с мониторингом по ТСХ (метанол/ДХМ, 1:9). Реакционную смесь затем упаривали в вакууме, и неочищенный продукт (1.80 г, 90%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 106 [М-Н]⁺

Стандартная методика получения арилглиоксалевых производных на примере (i) 4-фторфенилглиоксаля

Диоксид селена (6.70 г, 61.0 ммоль) добавляли в раствор 4-фторацетофенона (8.43 г, 61.0 ммоль) в диоксане (100 мл) и воде (3 мл), и полученную смесь нагревали до 55°С до полного растворения диоксида селена. Затем реакционную смесь кипятили 5-6 ч. По окончании реакции (ТСХ), смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме, получая вязкое масло. Добавляли воду (50 мл), и полученную смесь перемешивали 12 ч, после чего твердый продукт отфильтровывали, промывали водой (25 мл) и сушили в вакууме, получая 4-фторфенилглиоксаль (6.60 г, 85%).

¹Н ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.18 (м, 2Н), 8.11 (д, 2Н), сигнал альдегидной группы СНО не наблюдается.

(ii) (3-Хлор-5-фторфенил)(оксо)ацетальдегид

(3-Хлор-5-фторфенил)(оксо)ацетальдегид (27 г, 84%) получали из 3-хлор-5-фтор ацетофенона (30.0 г, 174.4 ммоль) и диоксида селена (21.28 г, 191.8 ммоль) по стандартной методике, использованной в Синтезе 1.

(iii) (3,5-Дифторфенил)(оксо)ацетальдегид

(3,5-Дифторфенил)(оксо)ацетальдегид (28 г, 84%) получали из 3,5-дифторацетофенона (30.0 г, 192.3 ммоль) и диоксида селена (23.55 г, 214.0 ммоль) по стандартной методике, использованной в Синтезе 1.

(iv) 4-(Метоксиметил)фенилглиоксаль

Стадия 1: Получение 4-(Метоксиметил)бензонитрила 4-(Гидроксиметил)бензонитрил (6.0 г, 45.09 ммоль) растворяли в ТГФ (60 мл), охлаждали до температуры от -5°С до -10°С и добавляли гидрид натрия (2.16 г, 90.19 ммоль). Полученную смесь перемешивали 30 минут, затем добавляли метилиодид (9.6 г, 67.65 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 ч. По окончании реакции (ТСХ; этилацетат/гексан, 5:5), реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Отделенные органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали градиентной флэш-хроматографией, используя в качестве элюента 5% этилацетат в гексане, получая 4-(метоксиметил)бензонитрил (6.7 г, 90%).

ВЭЖХ чистота: 99.20% (232 нм).

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 148.0 [М+Н]⁺

Стадия 2: Получение 1-[4-(метоксиметил)фенил]этанона

4-(Метоксиметил)бензонитрил (6,0 г, 40.82 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/диэталовый эфир (1:1, 60 мл), и полученный раствор охлаждали до -10°С. Добавляли 3М раствор метилмагнийиодида (13.57 г, 81.63 ммоль), и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 ч. По окончании реакции (ТСХ; толуол/метанол, 97:3), реакционную смесь выливали в подкисленную воду (50 мл; рН 3-4) и экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Отделенные органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали градиентной флэш-хроматографией, используя в качестве элюента 8% этилацетат в гексане, получая целевое соединение (3.7 г, 55%).

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 165.0 [М+Н]⁺.

Стадия 3: Получение 4-(метоксиметил)фенилглиоксаля

Диоксид селена (3.53 г, 31.84 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (50 мл) и воде (0.5 мл). Раствор нагревали до 40°С и добавляли 1-(4-(метоксиметил)фенил)этанон (3.9 г, 26.53 ммоль); полученную смесь кипятили в течение 6 ч и мониторили методом ТСХ (хлороформ/метанол, 95:5). По окончании реакции смесь фильтровали через целит и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии, используя в качестве элюента до 15% этилацетата в гексане, получая целевой глиоксаль (4.0 г, 85%).

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 179.0[M-H]⁺

(v) 2-Пиримидинглиоксаль

Стадия 1: Получение 1-(пиримидин-2-ил)этанона

Раствор 2-циано-пиримидина (10.0 г, 95.2 ммоль) в ТГФ (100 мл) охлаждали до -5°С и добавляли ЗМ раствор метилмагнийбромида в ТГФ (38.0 мл, 98.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С два часа до полной конверсии по данным ТСХ (хлороформ/метанол, 9:1). Реакционную смесь выливали в воду; значение рН доводили до 5-6, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные водные слои упаривали при пониженном давлении, и полученный сырой продукт очищали методом колоночной хроматографии, используя в качестве элюента хлороформ, получая целевое соединение (6.5 г, 48%). ВЭЖХ чистота: 97.2% (223 нм).

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 123.1 [М+Н]⁺

Стадия 2: Получение 2-пиримидинглиоксаля

Раствор диоксида селена (15 г, 135 ммоль) в этаноле (150 мл) перемешивали при 50°С до получения прозрачного раствора. Добавляли 1-(пиримидин-2-ил)этанон (10 г, 82.0 ммоль) в полученную смесь, которую перемешивали 6 часов при 78°С, с мониторингом по ТСХ.

Полученную неочищенную смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 137.1 [М+Н]⁺.

ТСХ R_f: 0.3 (хлороформ/метанол, 9:1)

(vi) 2-Пиридилглиоксаль

2-Пиридилглиоксаль (8.0 г, неочищенный) получали из диоксида селена (15 г, 135 ммоль) и 2-ацетилпиридина (10 г, 82 ммоль) по стандартной методике, использованной в Синтезе 1.

TCX R_f: 0.1 (этилацетат)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 136.1 [M+H]⁺.

(vii) 3-Пиридилглиоксаль

3-Пиридилглиоксаль (5.0 г, неочищенный) получали из диоксида селена (6.82 г, 61.4 ммоль) и 3-ацетилпиридина (5.0 г, 41.0 ммоль) по стандартной методике, использованной в Синтезе 1.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 136.1 [M+H]⁺.

TCX R_f: 0.1 (этилацетат)

Фенилглиоксаль моногидрат коммерчески доступен от Sigma Aldrish. 2,4-дифторфенилглиоксаль и 3-метоксифенилглиоксаль коммерчески доступны от Manchester Organics Ltd.

Синтез 2

Общая методика получения производных 5-арил-1,2,4-триаэан-3-амина из арилглиоксалевых производных

Стадия 1: К раствору арилглиоксалевого производного (19.7 ммоль) в этаноле (50 мл) последовательно добавляли бикарбонат натрия (3.32 г, 39.5 ммоль) и метил гидразинкарбимидотиоат (19.7 ммоль), и полученную смесь кипятили 3 ч. По окончании реакции (TCX), смесь упаривали в вакууме, выливали в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном или этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические экстракты затем сушили над Na₂SO₄, упаривали в вакууме, и очищали градиентной флэш-хроматографией, получая интермедиат А, производное 3-(метилсульфанил)-5-арил-1,2,4-триазина.

Стадия 2: м-СРВА (7.44 г, 43.3 ммоль) добавляли в раствор интермедиата А (14.4 ммоль) в ДХМ (50 мл) при температуре от -20 до -15°С, и полученную смесь перемешивали при этой температуре до окончания реакции по данным ТСХ (обычно 8 ч). Реакционную смесь затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт, интермедиат В, производное 3-(метилсульфонил)-5-арил-1,2,4-триазина, очищали градиентной флэш-хроматографией.

Стадия 3: 0.5 М раствор аммиака в ТГФ (100 мл, 500 ммоль) охлаждали до -33°С и добавляли нитрат железа (5.50 г, 13.6 ммоль) в течение 10 минут. Затем прикалывали раствор интермедиата В (13.6 ммоль) в ТГФ (15 мл), и полученную смесь перемешивали 4 часа с мониторингом по ТСХ (метанол/ДХМ, 1:9). По окончании реакции смесь выливали в воду (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном или этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты затем сушили над Na₂SO₄, упаривали в вакууме и добавляли 4н. водный раствор HCl (40-50 мл) на 10 минут. Водную фазу затем экстрагировали этилацетатом (150 мл), нейтрализовывали водным раствором К₂СО₃ (90-100 мл), и повторно экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединяли все органические экстракты, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме, получая интермедиат С, производное 5-арил-1,2,4-триазин-3-амина.

(i) 5-Фенил-1,2,4-триазин-3-амин

Стадия 1: 3-(Метилсульфанил)-5-фенил-1,2,4-триазин (2.93 г, 73%) получали из метилгидразинкарбимидотиоата (2.07 г, 19.7 ммоль) и фенилглиоксаля моногидрата (2.89 г, 19.7 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 204 [М+Н]⁺

¹Н ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 2.73 (с, 3Н), 7.53-7.60 (м, 3Н), 8.14-8.17 (м, 2Н), 9.38 (с, 1Н).

Стадия 2: 3-(Метилсульфонил)-5-фенил-1,2,4-триазин (3.20 г, 96%) получали из 3-(метилсульфанил)-5-фенил-1,2,4-триазина (2.93 г, 14.4 ммоль) и м-СРВА (7.44 г, 43.3 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 236.9 [М+Н]⁺

Стадия 3: 5-Фенил-1,2,4-триазин-3-амин (1.70 г, 73%) получали из 3-(метилсульфонил)-5-фенил-1,2,4-триазина (3.20 г, 13.6 ммоль) и 0.5 М раствора аммиака в ТГФ (100 мл, 500 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 172.9 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.30 (ушир. с, 2Н), 7.53-7.60 (м, 3H), 8.19-8.21 (дд, 2Н), 9.20 (с, 1Н).

(ii) 5-(2,4-Дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин

Стадия 1: 3-(Метилсульфанил)-5-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин (1.00 г, 78%) получали из метилгидразинкарбимидотиоата (0.63 г, 6.0 ммоль) и 2,4-дифторфенилглиоксаля моногидрата (1.00 г, 6.0 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 239.9 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 2.69 (с, 3H), 6.96-7.02 (м, 1Н), 7.06-7.11 (м, 1Н), 8.27-8.33 (м, 1Н), 9.46 (с, 1Н).

Стадия 2: 3-(Метилсульфонил)-5-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин (1.1 г, 97%) получали из 3-(метилсульфанил)-5-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-триазина (1.00 г, 4.17 ммоль) и м-СРВА (2.16 г, 4.17 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 271.9 [М+Н]⁺

Стадия 3: 5-(2,4-Дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.45 г, 53%) получали из 3-(метилсульфонил)-5-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-триазина (1.10 г, 4.05 ммоль) и 0.5 М раствора аммиака в ТГФ (50 мл, 25 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 208.9 [М+Н]⁺

(iii) 5-(3-Метоксифенил)-1,2,4-триазин-3-амин

Стадия 1: 3-(Метилсульфанил)-5-(3-метоксифенил)-1,2,4-триазин (1.01 г, 79%) получали из метилгидразинкарбимидотиоата (0.58 г, 5.50 ммоль) и 3-метоксифенилглиоксаля моногидрата (1.00 г, 5.50 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 233.9 [М+Н]⁺

Стадия 2: 3-(Метилсульфонил)-5-(3-метоксифенил)-1,2,4-триазин (0.90 г, 79%) получали из 3-(метилсульфанил)-5-(3-метоксифенил)-1,2,4-триазина (1.00 г, 4.20 ммоль) и м-СРВА (2.30 г, 12.8 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 265.9 [М+Н]⁺

Стадия 3: 5-(3-Метоксифенил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.31 г, 45%) получали из 3-(метилсульфонил)-5-(3-метоксифенил)-1,2,4-триазина (0.90 г, 3.39 ммоль) и 0.5 М раствора аммиака в ТГФ (50 мл, 25.0 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 202.9 [M+H]⁺

(iv) 5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин

Стадия 1: 3-(Метилсульфанил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин (6.00 г, 69%) получали из метилгидразинкарбимидотиоата (4.51 г, 43.0 ммоль) и 4-фторфенилглиоксаля моногидрата (6.60 г, 43.0 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 221.9 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 2.73 (с, 3H), 7.24 (д, 2Н), 8.18 (д, 2Н), 9.34 (с, 1Н).

Стадия 2: 3-(Метилсульфонил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин (5.00 г, 72%) получали из 3-(метилсульфанил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазина (6.00 г, 27.0 ммоль) и м-СРВА (12.4 г, 81.0 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 253.9 [М+Н]⁺

¹Н ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 3.55 (с, 3H), 7.34 (д, 2Н), 8.33 (д, 2Н), 9.82 (с, 1Н).

Стадия 3: 5-(4-Фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (2.80 г, 74%) получали из 3-(метилсульфонил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазина (5.00 г, 19.7 ммоль) и 0.5 М раствора аммиака в ТГФ (100 мл, 50.0 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 191.0 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 6.79 (с, 2Н), 7.40 (м, 2Н), 8.23 (м, 2Н), 9.21 (с, 1Н).

(v) 5-[4-(Метоксиметил)фенил]-1,2,4-триазин-3-амин

Стадия 1: 5-[4-(Метоксиметил)фенил]-3-(метилсульфанил)-1,2,4-триазин (4.0 г, 72%) получали из метилгидразинкарбимидотиоата (7.33 г, 31.46 ммоль) и 4-(метоксиметил)фенилглиоксаля (4 г, 22.47 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 248.0 [М-Н]⁺

Стадия 2: 5-[4-(Метоксиметил)фенил]-3-(метилсульфонил)-1,2,4-триазин (3.5 г, 83%) получали из 5-[4-(метоксиметил)фенил]-3-(метилсульфанил)-1,2,4-триазина (3.75 г, 15.2 ммоль) и м-СРВА (7.92 г, 45.6 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 279.9 [М-Н]⁺

Стадия 3: 5-[4-(Метоксиметил)фенил]-1,2,4-триазин-3-амин (2.2 г, 85%) получали из 5-[4-(метоксиметил)фенил]-3-(метилсульфонил)-1,2,4-триазина (3.40 г, 12.2 ммоль) в ТГФ (35 мл) и пропускали газообразный NH₃ в течение 30 минут, аналогично общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-сп ектроскопия: (ESI +ve) 217.0 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 3.32 (с, 3H), 4.48 (с, 2Н), 7.22 (с, 2Н), 7.47 (д, 2Н), 8.14 (д, 2Н), 9.2 (с, 1Н).

(vi) 5-(3-Хлор-5-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин

Стадия 1: 3-(Метилсульфанил)-5-(3-хлор-5-фторфенил)-1,2,4-триазин (16 г, 38.4%) получали из метилгидразинкарбимидотиоата (25.5 г, 243 ммоль) и 2-(3-хлор-5-фторфенил)-2-оксоацетальдегида (30 г, 162 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 255.9 [М-Н]⁺

Стадия 2: 3-(Метилсульфонил)-5-(3-хлор-5-фторфенил)-1,2,4-триазин (16 г, 88%) получали из 3-(метилсульфанил)-5-(3-хлор-5-фторфенил)-1,2,4-триазина (16 г, 62.7 ммоль) и м-СРВА (16.18 г, 94.11 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 287.9 [М-Н]⁺

Стадия 3: 5-(3-Хлор-5-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (1.70 г, 73%) получали из 3-(метилсульфонил)-5-(3-хлор-5-фторфенил)-1,2,4-триазина (16.0 г, 55.5 ммоль) и газообразного аммиака по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 224.9 [М-Н]⁺

(vii) 5-(3,5-Дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин

Стадия-1: 3-(Метилсульфанил)-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин (28 г, 80.0%) получали из метилгидразинкарбимидотиоата (20.68 г, 197.4 ммоль) и 2-(3,5-дифторфенил)-2-оксоацетальдегида (25 г, 147.0 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 240.0 [М-Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 2.74 (с, 3H), 7.02-7.07 (м, 1Н), 7.69 (д, 2Н), 9.32 (с, 1Н).

Стадия 2: 3-(метилсульфонил)-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин (31 г, 97.7%) получали из 3-(метилсульфанил)-5-(3-хлор-5-фторфенил)-1,2,4-триазиыа (28.0 г, 117.0 ммоль) и м-хлорпербензойной кислоты (40 г, 234 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 271.9 [М-Н]⁺

Стадия 3: 5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (18 г, 74%) получали из 3-(метилсульфонил)-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазина (31.0 г, 115.0 ммоль) и газообразного аммиака по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 209.0 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 7.37 (ушир. с, 2Н), 7.4 (м, 3H), 9.29 (с, 1Н).

(viii) 5-(Пиримидин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин

Стадия 1: 3-(Метилсульфанил)-5-(пиримидин-2-ил)-1,2,4-триазин (5.0 г, 67%) получали из метилгидразинкарбимидотиоата (4.8 г, 44.1 ммоль) и 2-пиримидинглиоксаля (5.0 г, 37 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ES+I+ve) 206.0 [М+Н]⁺

Стадия 2: 3-(Метилсульфонил)-5-(пиримидин-2-ил)-1,2,4-триазин (5.0 г, неочищенный) получали из 3-(метилсульфанил)-5-(пиримидин-2-ил)-1,2,4-триазина (5.0 г, 24.3 ммоль) и м-СРВА (10.5 г, 58.0 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 2, без хроматографической очистки.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 237.0 [М+Н]⁺

TCX R_f: 0.5 (хлороформ/метанол, 9:1)

Стадия 3: 5-(Пиримидин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (1.0 г, 23%) получали из 3-(метилсульфонил)-5-(пиримидин-2-ил)-1,2,4-триазина (5.0 г, неочищенный) и 0.5М раствора аммиака в ТГФ (20 мл) по общей методике, описанной для Синтеза 2.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 175 [M+H]⁺

Представленные далее триазиновые интермедиаты были получены из арилглиоксалевых производных в одну стадию конденсацией с аминогуанидином:

(ix) 5-(Пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (1.5 г, 8% за 2 стадии) получали из неочищенного образца 2-пиридилглиоксаля (8.0 г) и гидрокарбоната аминогуанидина (6.0 г, 44 ммоль). Реагенты кипятили в EtOH (100 мл) в течение 4 часов. Реакционную смесь затем охлаждали, упаривали при пониженном давлении и очищали градиентной флэш-хроматографией (используя в качестве элюента 0-30% этилацетат/гексан). Полученный образец содержал смесь изомеров и был использован без дальнейшей очистки.

ВЭЖХ чистота: 35%, (265 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 174 [М+Н]⁺

(х) 5-(Пиридин-3-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (1.5 г, 16% за 2 стадии) получали из неочищенного образца 3-пиридилглиоксаля (10.0 г) и гидрокарбоната аминогуанидина (3.0 г, 22 ммоль). Реагенты кипятили в EtOH (100 мл) в течение 4 часов. Реакционную смесь затем охлаждали, упаривали при пониженном давлении и очищали градиентной флэш-хроматографией (используя в качестве элюента 0-30% этилацетат/гексан).

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 174 [М+Н]⁺

ТСХ R_f=0.2 (этилацетат).

Перечисленные далее 3-амино-5-арил-1,2,4-триазиновые соединения коммерчески доступны от UkrOrgSynth:

5-[4-(дифторметокси)фенил]-1,2,4-триазин-3-амин;

5-(3-хлор-4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

5-(3-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

4-(3-амино-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил;

5-(4-этилфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

5-(4-метилфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

5-(2-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин;

5-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3-амин и

5-(2,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин.

Синтез 3

Общая методика галогенирования 5-арил-1,2,4-триазин-3-аминовых производных

Метод 1

Раствор интермедиата С, 5-арил-1,2,4-триазин-3-аминового производного (8.70 ммоль), в ДМФА (15 мл) охлаждали до -25°С и по каплям добавляли раствор N-хлорсукцинимида или N-бромсукцинимида (26.6 ммоль) в ДМФА (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и мониторили методом ТСХ (метанол/ДХМ, 1:9). По окончании реакции, смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (25×3 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали градиентной флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смеси этилацетата и гексана (например, 10% этилацетата в гексане), получая целевое соединение, интермедиат D.

Метод 2

Раствор интермедиата С, 5-арил-1,2,4-триазин-3-аминового производного (8.70 ммоль), в ДМФА (15 мл) охлаждали до -25°С и по каплям добавляли раствор N-хлорсукцинимида или N-бромсукцинимида (26.6 ммоль) в ДМФА (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и мониторили методом ТСХ или LCMS. По окончании реакции, смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната (50 мл) и экстрагировали органическим растворителем, таким как диэтиловый эфир или этигацетат. Органические фазы объединяли, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали градиентной флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смеси этилацетата и гексана, или метанола и ДХМ, получая целевое соединение, интермедиат D.

(i) 6-Бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-Бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (1.40 г, 64%) получали из 5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (1.50 г, 8.70 ммоль) и N-бромсукцинимида (4.50 г, 26.6 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 3.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 251.9 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 5.49 (с, 2Н), 7.49-7.58 (м, 3H), 7.82-7.85 (м, 2Н).

(ii) 6-Хлор-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-Хлор-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (0.38 г, 65%) получали из 5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.50 г, 1.99 ммоль) и N-хлорсукцинимида (0.50 г, 3.7 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 3.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 207.9 [М+Н]⁺

(iii) 6-Бром-5-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин

6-Бром-5-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.13 г, 21%) получали из 5-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (0.45 г, 2.1 ммоль) и N-бромсукцинимида (0.49 г, 2.80 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 3.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 286.8 [М+Н]⁺

(iv) 6-Бром-5-(3-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3-амин

6-Бром-5-(3-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.18 г, 42%) получали из 5-(3-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3-амина (0.31 г, 1.50 ммоль) и N-бромсукцинимида (0.35 г, 1.99 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 3.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 280.9 [M+H]⁺

(v) 6-Бром-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин

6-Бром-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (1.95 г, 49%) получали из 5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (2.8 г, 14.00 ммоль) и N-бромсукцинимида (7.87 г, 44.00 ммоль) по общей методике, описанной для Синтеза 3.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 268.9 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 5.43 (с, 2Н), 7.19 (д, 2Н), 7.87 (д, 2Н).

Перечисленные далее промежуточные соединения также были получены по общей методике, описанной для Синтеза 3:

№. Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (vi) 6-бром-5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (1.71 г, 44%) 5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин(2.8 г, 13.45 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 287, 289 (М+Н)⁺ (ES⁺); 285,287 (M-H)^- (ES^-), при 4.07 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.58-7.66 (м, 3H), 7.77-7.98 (м, 2Н). (vii) 6-бром-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (1.27 г, 44.9%) 5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин(2.00 г, 10.52 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (Br) 269.6/271.7 (M+H)⁺ (ES⁺); 267.9/269.9 (M-H)^- (ES^-), при 3.85 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.38-7.47 (м, 1Н), 7.51-7.70 (м, 5Н). (viii) 6-бром-5-(3-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (1.1 г, 40%) 5-(3-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (2.00 г, 9.68 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (Br, Cl) 285.7/287.7/289.7(М+Н)⁺ (ES⁺); 283.9/285.9/288.0 (М-Н)^- (ES^-), при 4.32 мин, 100%(метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.52-7.66 (м, 4Н), 7.69-7.73 (м, 1Н), 7.79 (т, J 1.7 Гц, 1Н). (ix) 4-(3-амино-6-бром-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил (605 мг, 21%) 4-(3-амино-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил (2.00 г, 10.14 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (Br) 276.6/278.6 (М+Н)⁺ (ES⁺); 274.9/276.9 (М-Н)^- (ES^-), при 3.42 мин, 98.6% (метод В). (4СО МГц, ДМСО) δ: 7.66 (с, 2Н), 7.86-7.94(м, 2Н), 7.99-8.06 (м, 2Н). (x) 6-бром-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (890 мг, 32%) 5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (2.00 г, 9.68 ммоль) Масс-спектроскопия; m/z (Br, C1) 285.0/287.0/289.0 (М+Н)⁺ (ES⁺); 283.2/285.2/287.2 (М-Н)^- (ES^-), при 4.32 мин, 98.0% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.58 (с, 2Н), 7.60-7.65(м, 2Н), 7.74-7.81 (м, 2Н). (xi) 6-бром-5-(4-(дифторметокси)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин (1.32 г, 50%) 5-(4-(дифторметокси)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин (2 г, 8.40 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 317, 319 (M+H)⁺ (ES⁺); 315-,317 (M-H)^- (ES^-), при 3.98 мин, 100% чистота, метод В. (400 МГц, ДМСО) δ: 7.30-7.36 (м, 2Н), 7.39 (т, 2JHF 72 Гц, 1Н), 7.57 (с, 2Н), 7.81-7.87 (м, 2Н).

№. LCMS ЯМР (xii) 6-бром-5-[4-(метоксиметил)фенил]-1,2,4-триазин-3-амин (1.3 г, 43%) 5-[4-(метоксиметил)фенил]-1,2,4-триазин-3-амин (2.2 г, 15.2 ммоль) ВЭЖХ чистота: 98.35% (242 нм); Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 295.0 [M+H]⁺. (400 МГц, ДМСО) δ: 3.33 (с, 3H), 4.48 (с, 2Н), 7.44 (д, 2Н), 7.54 (ушир.с, 2Н), 7.72 (д, 2Н). (xiii) 6-бром-5-(3-хлор-4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (1.12 г, 36%) 5-(3-хлор-4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (2.2 г, 9.79 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z303, 305 (M+H)⁺ (ES⁺); 301, 303 (M-H)^- (ES^-), при 4.35 мин, 100% чистота, метод В. (400 МГц, ДМСО) δ: 7.54-7.70 (м, 3H), 7.80 (ддд, J 8.6, 4.7, 2.2 Гц,1Н), 7.99 (дд, J 7.2, 2.2 Гц, 1Н). (xiv) 6-бром-5-(3-хлор-5-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (8.0 г, 38%) 5-(3-хлор-5-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (16.0 г, 55.55 ммоль) ВЭЖХ чистота: 99.01% (247 нм); Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 304.0 [M+H]⁺. (400 МГц, CDCl₃) δ: 5.53 (ушир. с, 2Н), 7.27(м, 1Н), 7.48 (м, 1Н), 7.64 (м, 1Н). (xv) 6-бром-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (6.0 г, 24%) 5 -(3,5 -дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (18.O г, 62.0 ммоль) ВЭЖХ чистота: 97.88% (247 нм); Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 286.8 [М+Н]⁺. (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.48 (м, 3H), 7.62 (с, 2Н). (xvi) 6-бром-5-(пиримидин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин(0.90 г, 64%) 5-(пиримидин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (1.0 г, 5.75 ммоль) и N-бромсукцинимид (1.53 г, 8.60 ммоль) ВЭЖХ чистота: 99.08% Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 253. [М+Н]⁺. (400 МГц, ДМСО) δ: 7.73 (т, 1Н), 7.79 (с, 2Н), 9.04 (д, 2Н) (xvii) 6-бром-5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.18 г, 41%) 5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-З -амин (0.30 г, 1.73 ммоль) и N-бромсукцинимид (0.46 г, 2.60 ммоль) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 253. [М+Н]⁺. ТСХ R_f: 0.6 (этилацетат) (xviii) 6-бром-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.19 г, 33%) 5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазин-3-амин(0.4 г, 2.3 ммоль) и N-бромсукцинимид (0.61 г, 3.4 ммоль) ТСХ R_f: 0.6 (этилацетат) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 253. [M+H]⁺. (xix) 6-бром-5-(4-метилфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (450 мг, 34%) 5-(4-метилфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (930 мг, 5.0 ммоль) и N-бромсукцинимид (2.67 г, 15.0 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 265.0/267.0 (M+H)⁺ (ESI⁺) при 3.0 мин, >95% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.35 (с, 3H), 7.41 (м, 2Н), 7.74 (м, 2Н) (NH₂ не виден). (XX) 6-бром-5-(4-этилфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (500 мг, неочищ.; использовался без хроматографической очистки) 5-(4-этилфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (930 мг, 5.0 ммоль) и N-бромсукцинимид (2.67 г, 15.0 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 279.0/281.0 (М+Н)⁺ (ESI⁺) при 3.48 мин, 90% (метод С). ТСХ R_f: 0.11 (MeOH/ДХМ, 3:97) (xxi) 6-бром-5-(2-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (700 мг, 20%) 5-(2-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (2.5 г, 13.2 ммоль) и N-бромсукцинимид (7.05 г, 39.6 ммоль) ТСХ R_f: 0.4 (EtOAc: изогексан 1:1) (490 МГц, ДМСО) δ: 7.32-7.42 (м, 2Н), 7.54-7.67 (м, 4Н) (xxii) 6-бром-5-(2,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (800 мг, 27%) 5-(2,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (2.5 г, 10.4 ммоль) и N-бромсукцинимид (7.05 г, 39.6 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 288.9 (⁸¹Br) (M+H)⁺ (ES⁺), при 1.29 мин, 100% (метод А) (400 МГц, ДМСО) δ: 7.43-7.86 (м, 5Н) (xxiii) 6-бром-5-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3-амин (600 мг, 17%) 5-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3-амин (2.5 г, 12.4 ммоль) и N-бромсукцинимид (7.05 г, 39.6 ммоль) ТСХ R_f: 0.4 (EtOAc : изогексан 1:1) (400 МГц, ДМСО) δ: 3.83 (с, 3H), 7.08 (д, J9.0, 2Н), 7.47-7.54 (ушир. с, 2Н), 7.80 (д, J9.0, 2Н)

Синтез 4

4а: Общая методика S_NAr замещения поизводных 2-хлорпиридина аминами

Производное 2-хлорпиридина (1 эквивалент) и амин (обычно 5 эквивалентов) растворяли в MeCN и герметично закрывали в ампуле для проведения реакций в микроволновой печи. Реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового излучения (обычно 160-180°С) до 1 часа, отслеживая протекание реакции методом LCMS. При необходимости добавляли еще амин и повторяли процедуру. По окончании реакции, смесь упаривали при пониженном давлении и очищали методом флэш-хроматографии, используя в качестве элюента смеси этилацетат/гексан, или методом препаративной ВЭЖХ.

Перечисленные далее промежуточные соединения были получены по общей методике, описанной для Синтеза 4а:

№ Продукт (выход) Получен из LC/MS ЯМР (i) 2-этил(метил)амино-6-метилпиридин (534 мг, 45%) 2-хлор-6-метилпиридин (0.87 мл, 7.84 ммоль) и этилметиламин (3.37 мл, 39.2 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 151 (М+Н)⁺ (ES+)при 1.56 мин, 95% (метод А) ТСХ R_f: 0.55 (EtOAc/изогексан, 1:20) (ii) 2-диметиламино-6-метилпиридин (93 мг, 21%). 2-хлор-6-метилпиридин (0.35мл, 3.20 ммоль) и диметиламин (2.0 М раствор в ТГФ, 8.0 мл, 16.0 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 137 (М+Н)⁺ (ES)⁺ при 1.37 мин (метод А) ТСХ R_f: 0.38 (Et₂O/изогексан, 1:20) (iii) 2-(азетидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин (807 мг, 72%) 2-хлор-6-трифторметилпиридин (1.00 г, 5.51 ммоль) и азетидин (1.57 г, 1.86 мл, 27.5 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (ES⁺) 223.0 (М+Н)⁺ при 1.68 мин, 90% (метод А) (400 МГц, CDCl₃) δ: 2.41 (квинт., J7.5, 2Н), 4.08 (т,J7.5, 4Н), 6.36-6.39 (м, 1Н), 6.89-6.91 (м, 1Н), 7.49-7.53 (м, 1Н). (iv) 4-(6-метилпиридин-2-ил)морфолин (693 мг, 50%) 2-хлор-6-метилпиридин (1.00 г,0.87 мл, 7.84 ммоль) и морфолин (3.41 г, 3.45 мл, 39.2 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (ES⁺) 179.0 (M+H)⁺ при 1.26 мин, 90% (метод А). (400 МГц, CDCl₃) δ: 2.41 (с, 3H), 3.48-3.50 (м,4Н), 3.81-3.84 (м, 4Н), 6.42-6.44 (м, 1Н), 6.53-6.55 (м, 1Н), 7.38-7.42 (м, 1Н).

4b: Получение других пиридиновых производных

(i) Получение 2,6-d₆-диметилпиридина

Раствор метил-d₃-магнийиодида (9.60 мл, 1 М раствор в диэтиловом эфире, 9.60 ммоль) добавляли по каплям в течение 10 мин в раствор 2,6-дибромпиридина (947 мг, 4.00 ммоль) и ацетилацетоната железа(III) (141 мг, 0.40 ммоль) в ТГФ (30 мл) и NMP (3 мл) в атмосфере N₂. После перемешивания при комнатной температуре в течение 40 минут, добавляли 1М водный раствор HCl (10 мл) и перемешивали смесь 5 минут. Добавляли диэтиловый эфир (20 мл) и разделяли фазы. Органическую фазу экстрагировали водой (2×10 мл) и объединенные водные фазы подщелачивали добавлением 1М водного раствора NaOH (15 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл), и объединенные органические фазы упаривали в вакууме. Очистка градиентной флэш-хроматографией (SiO₂, 5-20% EtOAc в изогексане) дала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (430 мг, 95%).

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 6.95 (д, J 7.8, 2Н), 7.45 (т, J=7.8, 1Н).

TCX R_f: 0.30 (EtOAc/изогексан, 1:4)

(ii) Получение 2-d₃-метил-6-(трифторметил)пиридина

Смесь 2-хлор-6-(трифторметил)пиридина (2.69 г, 14.8 ммоль) и ацетилацетоната железа(III) (523 мг, 1.48 ммоль) в ТГФ (100 мл) и NMP (10 мл) перемешивали при 0°С в атмосфере N₂ 5 минут. Раствор метил-d₃-магнийиодида (18.0 мл, 1М раствор в диэтиловом эфире, 18.0 ммоль) прикалывали в течение 10 минут, и реакционную смесь перемешивали в атмосфере N₂ при 0°С 5 минут, затем при комнатной температуре 75 минут. Добавляли 1М водный раствор HCl (50 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут, после чего добавляли диэтиловый эфир (50 мл) и разделяли фазы. Органическую фазу промывали 0.5М водным раствором HCl (50 мл) и водой (50 мл), и экстрагировали объединенные водные фазы диэтиловьм эфиром (2×50 мл). Объединенные органические фазы упаривали до объема примерно 25 мл, после перегонки с коротким холодильником (т.кип. 28-3 0°С при 35 мбар) получали прозрачное масло, в которое добавляли ДХМ (5 мл) и H₂O (5 мл). Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2×5 мл); объединенные органические фазы упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (639 мг, 26%) в виде прозрачного масла.

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.34 (д, J 7.8,1Н), 7.49 (д, J 7.8, 1Н), 7.75 (т, J 7.8, 1Н).

Т.кип.: 28-30°С при 35 мбар.

(iii) Получение 2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридина

2-Хлор-6-трифторметилпиридин (451 мг, 2.5 ммоль), циклопропилтрифторборатную соль калия (373 мг, 2.52 ммоль), ацетат палладия (11 мг, 0.05 ммоль), ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин (27 мг, 0.075 ммоль), и карбонат цезия (2.4 г, 7.5 ммоль) суспендировали в смеси толуола и воды (10:1, 10 мл). После продувания реакционного сосуда азотом в течение 5 минут, ампулу с реакционной смесью герметично закрывали и затем нагревали при 100°С в течение 18 часов. После охлаждения смесь разделяли между ДХМ (15 мл) и водой (15 мл). Отделенную водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2×15 мл), пропускали объединенные органические фазы через разделитель фаз и упаривали в вакууме, получая желтое масло, которое использовали без дополнительной очистки (423 мг, неочищенный).

LCMS: основной пик при 1.77 мин; плохая ионизация (метод А).

TCX R_f: 0.6 (EtOAc/гексан, 1:9).

(iv) Получение 2-этил-6-(трифторметил)пиридина

2-Хлор-6-трифторметилпиридин (451 мг, 2.5 ммоль), этилтрифторборатную соль калия (374 мг, 2.75 ммоль), ацетат палладия (11 мг, 0.05 ммоль), ди(1-адамантил)-н-бутилфосфин (27 мг, 0.075 ммоль) и карбонат цезия (2.4 г, 7.5 ммоль) суспендировали в смеси толуола и воды (10:1, 10 мл). После продувания реакционного сосуда азотом в течение 5 минут, ампулу с реакционной смесью герметично закрывали и затем нагревали при 100°С в течение 18 часов. После охлаждения смесь разделяли между ДХМ (15 мл) и водой (15 мл). Отделенную водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2×15 мл), пропускали объединенные органические фазы через разделитель фаз и упаривали в вакууме, получая желтое масло, которое использовали без дополнительной очистки (460 мг, неочищенный).

LCMS: основной пик при 1.53 мин; плохая ионизация (метод А)

TCX R_f: 0.55 (EtOAc/гексан, 1:9).

(v) Получение 2-этиламино-6-метилпиридина

Смесь 2-амино-6-метилпиридина (1.00 г, 9.25 ммоль) и ацетальдегида (0.52 мл, 9.34 ммоль) перемешивали в безводном метиловом спирте 1 час при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем в смесь добавляли триацетоксиборгидрид натрия (7.84 г, 37.0 ммоль) и пять капель уксусной кислоты, после чего перемешивали еще 4 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток разделяли между водой и ДХМ, и отделенную водную фазу экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали в вакууме, получая подвижное масло, которое очищали методом флэш-хроматографии, используя в качестве элюента 2% МеОН/ДХМ, получая 2-этиламино-6-метилпиридин (636 мг, 51%).

LCMS: 137.0 [M+H]⁺ (ES+) при 1.17 мин, 100% (метод А).

Синтез 5

Общая методика получения 2-фторметилпиридиновых производных

(Диэтиламино)серы трифторид (1.0 мл, 7.7 ммоль) по каплям добавляли в раствор производного 2-пиридинилметанола (7.0 ммоль) в ДХМ (30 мл, безводный) в атмосфере азота, при охлаждении в бане ацетон/CO₂ до -20°С. Полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали до полной конверсии по данным ТСХ. Реакционную смесь гасили льдом и подщелачивали до рН 8-10 твердым гидрокарбонатом натрия. Разделяли слои и последовательно промывали органическую фазу водой и насыщенным раствором хлорида натрия, после чего сушили (MgSO₄), упаривали в вакууме и очищали градиентной флэш-хроматографией, получая 2-фторметилпиридиновое производное.

Перечисленные далее промежуточные соединения были получены по общей методике, описанной для Синтеза 5:

№. Продукт (выход) Получен из LCMS/TCX ЯМР (i) 2-(фторметил)-6-метилпиридин (850 мг, 84%) 6-метил-2-пиридин метанол (1.0 г, 8.1 ммоль) ТСХ R_f: 0.9 (EtOAc/изогексан 1:9) (400 МГц, ДМСО) δ: 2.48 (с, 3H), 5.43 (д, J 47.2 2Н), 7.23 (д, J 7.8, 1Н), 7.29 (д, J7.8, 1Н), 7.76 (т, J 7.8, 1Н) (ii) 2-хлор-6-(фторметил)пиридин (200 мг, 17%) (6-хлор-2-пиридинил)метанол (1.0 г, 7.0 ммоль) ТСХ R_f: 0.9 (EtOAc/изогексан 1:9) (400 МГц, ДМСО) δ: 5.51 (д, J 46.7 Гц, 2Н), 7.55 (д, J 7.78, 1Н), 7.57 (д, J 7.78, 1Н), 8.00 (т, J 7.78, 1Н) (iii) 2,6-бис-(фторметил)пиридин (850 мг, 41%) 2,6-бис(гидроксиметил)пиридин (2.0 г, 14.4 ммоль) ТСХ R_f: 0.9 (EtOAc/изогексан 1:9) (400 МГц, ДМСО) δ: 5.50 (д, J 46.6, 2Н), (д, J 7.78, 2H), 7.98 (т, J7.78, 1H)

Синтез 6

Общая методика получения 2-дифторметилпиридиновых производных

(Диэтиламино)серы трифторид (2.4 мл, 18.3 ммоль) по каплям добавляли в раствор производного 2-пиридинкарбоксальдегида (8.3 ммоль) в ДХМ (30 мл, безводный) в атмосфере азота, при охлаждении в бане ацетон/CO₂ до -20°С. Полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали до полной конверсии по данным ТСХ. Реакционную смесь гасили льдом и подщелачивали до рН 8-10 твердым гидрокарбонатом натрия. Разделяли слои и последовательно промывали органическую фазу водой и насыщенным раствором хлорида натрия, после чего сушили (MgSO₄), упаривали в вакууме и очищали градиентной флэш-хроматографией, получая 2-фторметилпиридиновое производное.

Перечисленные далее промежуточные соединения были получены по общей методике, описанной для Синтеза 6:

№ Продукт (выход) Получен из LCMS/TCX ЯМР (i) 2-хлор-6-(дифторметил)пиридин (1.1 г, 86%) 6-хлор-2-пиридинкарбоксальдегид (1.0 г, 7.07 ммоль) ТСХ Rf: 0.9 (EtOAc/изогексан 1:9) (400 МГц, ДМСО) δ: 4.69 (с, 1Н), 7.50 (м, 2Н), 7.91 (м, 1Н) (ii) 2-(дифторметил)-6-метилпиридин (410 мг, 35%) 6-метил-2-пиридинкарбоксальдегид (1.0 г, 8.26 ммоль) ТСХ Rf: 0.9 (EtOAc/изогексан 1:9) (400 МГц, ДМСО) δ: 2.53 (3H, с) 6.90 (д, J 55.2, 1Н), 7.47 (м, 2Н), 7.89 (м, 1Н)

Синтез 7

Общая методика 4-борилирования 2,6-дизамещенных производных пиридина

Метокси(циклооктадиен)родия(I) димер (0.05 мольных эквивалентов Rh), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-бипиридин (dtbpy) (0.05 мольных эквивалентов) и бис(пинаколато)диборон (2 мольных эквивалента) помещали в колбу, тщательно продутую азотом. Колбу продували еще один раз, после чего добавляли шприцем гексан (конечная концентрация пиридина примерно 0.5 мМ). Полученную смесь нагревали до 50°С в течение 10 минут до появления темно-красной окраски раствора. Затем шприцем добавляли производное пиридина (1 мольный эквивалент) и продолжали нагревать еще 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии, используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан, получая целевое соединение.

Перечисленные далее соединения получали по общей методике, описанной для Синтеза 7, реакцией указанных исходных реагентов в течение 6 ч при 50°С, если не указано иное:

№ Продукт (выход) Получен из LCMS/TCX ЯМР (i) 2,6-d₆-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (1.56 г, неочищенный) использовался без хроматографической очистки бис(пинаколато)диборон (1.93 г, 7.60 ммоль) и 2,6-d₆-диметилпиридин (430 мг, 3.80 ммоль) нагревали при 70°С 105 минут по стандартной методике. Масс-спектроскопия: m/z 240.1 [М+Н]⁺ (ESI +ve) при 0.1 мин, 100% (метод А). (ii) 2-d₃-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин(716 мг, 32%) 2-d₃-метил-6-(трифторметил)пиридин (639 мг, 3.89 ммоль) ибис(пинаколато)диборон (1.98 г, 7.80 ммоль) нагревали при 70°С 3.5 часа по стандартной методике. Масс-спектроскопия: m/z: 291.1 [М+Н]⁺ (ESI +ve) при 0.15 мин, 100% (метод А) (400 МГц, CDCl₃) δ: 1.37 (с, 12Н), 7.70 (с, 1Н), 7.82 (с, 1Н). (iii) 2-этиламино-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин(неочищенный образец, использовался без хроматографической очистки) бис(пинаколато)диборон (776 мг, 3.06 ммоль) и 2-этиламино-6-метилпиридин (277 мг, 2.04 ммоль) нагревали до 55°С 6 часов по стандартной методике. Масс-спектроскопия: m/z 263.2 [М+Н]⁺ (ESI+) при 0.10 мин, (метод А). (iv) 2-этил(метил)амино-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (2.04 г, неочищенный) использовался без хроматографической очистки. бис(пинаколато)диборон (1.81 г, 7.11 ммоль) и 2-этил(метил)амино-6-метилпиридин (534 мг, 3.55 ммоль) нагревали при 65°С 3часа по стандартной методике. Масс-спектроскопия: m/z 277 (M+H)⁺ (ES)⁺ при 1.11 мин, (метод А).

(v) 2-диметиламино-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (414 мг, неочищенный) использовался без хроматографической очистки. 2-диметиламино-6-метилпиридин (93 мг, 0.68 ммоль) ибис(пинаколато)диборон (348 мг, 1.37 ммоль) нагревали при 70°С 2 часа по стандартной методике. Нет ионизации в LCMS, основной пик при 0.8 мин (метод А). (vi) 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (46.9 г, 94%) 2-метил-6-хлор пиридин (25г, 195.9 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (32.3 г, 127 ммоль) по стандартной методике. ВЭЖХ чистота: 99.33% (282 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 254.1 [М+Н]⁺. (400 МГц, ДМСО) δ: 1.30 (с, 12 Н), 2.50 (с, 3H), 7.35 (с, 1Н), 7.44 (с, 1Н). (vii) 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (1.0 г, 30%) 2,6-диметилпиридин (1.5 г,13.9 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (1.9г, 7.69 ммоль) по стандартной методике. ВЭЖХ чистота: 93.33% (268 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 234.1 [М+H]⁺ (400 МГц, ДМСО) δ: 1.27 (с, 12 Н), 2.48 (с, 6Н), 7.20 (с, 2Н). (viii) 2-(трифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (5.9 г, 83%) 2-трифторметил-6-метилпиридин (4.0 г, 24.8 ммоль) ибис(пинаколато)диборон (4.09 г, 16.1 ммоль) по стандартной методике. ВЭЖХ чистота: 95.65% (210 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 287.8 [М+Н]⁺ (400 МГц, ДМСО) δ: 1.31 (с, 12Н), 2.51 (с, 3H), 7.70 (с, 1Н), 7.76 (с, 1Н). (ix) 2-диметиламино-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (0.98 г, 53%) N,N-диметилпиридин-2-амин (0.9 г, 7.4 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (1.12 г, 4.4 ммоль) по стандартной методике. Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 248.9 [М]⁺). ТСХ R_f: 0.10 (этилацетат/гексан, 5:5) (x) 2-бром-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (0.70 г, 81%) 2-метил-6-бром пиридин (0.50 г, 2.90 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (0.48 г, 1.8 ммоль) по стандартной методике. Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 299.7 [М+Н]⁺ ТСХ R_f: 0.15 (этилацетат/гексан, 5:5) (xi) 2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (0.70 г, 70%) 2-метил-6-циано пиридин(0.5 г, 4.2 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (0.69 г, 2.7 ммоль), Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 244.9 [М+Н]⁺ ТСХ R_f: 0.15 (этилацетат/гексан, 5:5) (xii) 1 -оксо-2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (1.8 г, 90%) 2,6-диметил пиридин-N-оксид (1.0 г, 8.12 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (1.34 г, 5.27 ммоль) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 249.9 [М]⁺ ТСХ R_f: 0.12 (этилацетат/гексан, 5:5) (xiii) 2-бром-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-трифторметилпиридин (0.5 г, 64%) 2-трифторметил-6-бромпиридин (0.5 г, 2.20 ммоль) ибис(пинаколато)диборон (0.36 г, 1.4 ммоль) по стандартной методике. Масс-спектроскопия:(ESI +ve) 352.9 [M]⁺). ТСХ R_f: 0.18 (этилацетат/гексан, 5:5) (xiv) 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(дифторметил)пиридин (310 мг, 13%) 2-хлор-6-(дифторметил)пиридин (1.4 г, 8.56 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (10.1 г, 42.8 ммоль) нагревали при 60°С 2 часа по стандартной методике. ТСХ R_f: полоса от базовой линии до 0.3 (EtOAc/изогексан, 1:9) (400 МГц, ДМСО) δ: 1.33 (с, 12Н), 7.03 (т, J 54.5, 1Н), 7.75 (с, 1Н), 7.80 (с, 1Н) (xv) 2-(фторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (1.1 г, 26%) 2-(фторметил)-6-метилпиридин (2.1 г, 16.8 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (8.5г, 33.6 ммоль) нагревали при 60°С 48 часов по стандартной методике. Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 252.1 [М+Н]⁺ при 0.13 мин, (метод А). (400 МГц, ДМСО) δ: 1.32 (с, 12Н), 2.55 (с, 3H), 5.45 (д, J47.2, 2Н), 7.45 (с, 1Н), 7.47 (с, 1Н)

(xvi) 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(фторметил)пиридин (450 мг, 24%) 2-хлор-6-(фторметил)пиридин (1.0 г, 6.9 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (3.5 г, 13.8 ммоль) нагревали при 60°С 2 часа по стандартной методике. ТСХ R_f: полоса от базовой линии до 0.3 (EtOAc/изогексан, 1:9) (400 МГц, ДМСО) δ: 1.33 (с, 12Н), 5.50 (д, J 46.7, 2Н), 7.57 (с, 1Н), 7.65 (с, 1Н) xvii) 2,6-бис-(фторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-пиридин (1.6 г, 88%) 2,6-бис-фторметилпиридин (1.2 г, 6.8 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (3.5г, 13.6 ммоль) нагревали при 65°С 2 часа по стандартной методике. ТСХ R_f: полоса от базовой линии до 0.3 (EtOAc/изогексан, 1:9) (400 МГц, ДМСО) δ: 1.22 (с, 12Н), 5.50 (д, J 46.7, 4Н), 7.51 (с, 2Н) xviii) 2-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (500 мг, 22%) 2-(дифторметил)-6-метилпиридин (1.2 г, 8.4ммоль) и бис(пинаколато)диборон (4.3г, 16.8 ммоль) нагревали при 60°С 2 часа по стандартной методике. ТСХ R_f: полоса от базовой линии до 0.3 (EtOAc/изогексан, 1:9) (400 МГц, ДМСО) δ: 1.32 (с, 12Н), 2.55 (с, 3H), 6.94 (т, J 55, 1Н), 7.61 (с, 1Н), 7.63 (с, 1Н) (xix) 2-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин(551 мг, 73%) 2-этил-6-(трифторметил)пиридин (440 мг, 2.50 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (1.27 г, 5.00 ммоль) по стандартной методике. Масс-спектроскопия: m/z 302.1 (M+H)⁺ (ES+); при 0.93 мин (метод А). (400 МГц, ДМСО) δ: 1.25 (т, 3H, J 8.0), 1.33 (с, 12Н), 2.88 (кв, 2Н, J 8.0), 7.74 (с, 1Н), 7.77 (с, 1Н). (XX) 2-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин(473 мг, 67%) 2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин (423мг, 2.25 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (1.14 г, 4.50 ммоль) по стандартной методике. Масс-спектроскопия: m/z 314.1 (M+H)⁺ (ES+); при 1.02 мин (метод А). (400 МГц, ДМСО) δ: 0.92-0.97 (м, 2Н), 1.02-1.08 (м, 2Н), 1.33 (с, 12Н), 2.29-2.36 (м, 1Н), 7.63 (с, 1Н), 7.79 (с, 1Н). (xxi) 2-(азетидин-1-ил)-6-трифторметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (68%) 2-(азетидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин (807 мг, 3.99 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (2.03 г, 7.98 ммоль) нагревали при 70°С 2.0 часа по стандартной методике. Масс-спектроскопия: m/z 329.0 (M+H)⁺ (ES⁺), при 1.00 мин, 98% (метод А). (400 МГц, CDCl₃) δ: 1.31 (с, 12Н), 2.35 (квинт., J 7.5, 2Н), 4.03 (т, J 7.5 Гц, 4Н), 6.74 (с, 1Н), 7.06 (с, 1Н). (xxii) 2-метил-6-(морфолин-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (1.09 г, 92%) 4-(6-метилпиридин-2-ил)морфолин (693 мг, 3.89 ммоль) и бис(пинаколато)диборон (1.97 г, 7.78 ммоль) нагревали при 70°С 4.0 часа по стандартной методике Масс-спектроскопия: m/z 305.0 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 2.02 мин, ~80% (метод А). ТСХ R_f: 0.3 (ДХМ/МеОН, 1:9 (5% NH₃)) (xxiii) 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-трифторметилпиридин (2.6 г, 68%). бис(пинаколато)диборон (1.99 г, 7.9 ммоль) и 2-трифторметил-6-хлорпиридин (2.2 г, 12.1 ммоль) ВЭЖХ чистота: 95.87% (273 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 308.1 [М+Н]⁺. (400 МГц, ДМСО) δ: 1.31 (с, 12Н), 7.88 (с, 1Н), 7.89 (с, 1Н).

Пример 1

Общая методика получения 5,6-биарил-3-амино-1,2,4-триазинов

В раствор интермедиата D, 6-галоген-5-арил-1,2,4-триазин-3-аминового производного, (0.80 ммоль), в диоксане (2 мл) добавляли арилбороновую кислоту (0.92 ммоль) и К₂СО₃ (0.23 г, 1.67 ммоль). Полученную смесь разбавляли водой (1.0 мл), дегазировали, добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0.05 г, 0.04 ммоль) и перемешивали при 150°С в течение 2.25 ч с мониторингом по ТСХ (гексан/этилацетат, 5:5). По окончании реакции, смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл); объединенные органические экстракты затем сушили над Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении. Сырой продукт, продукт А, очищали градиентной флэш-хроматографией или препаративной ВЭЖХ.

(i) 5,6-дифенил-1,2,4-триазин-3-амин

5,6-Дифенил-1,2,4-триазин-3-амин (86.0 мг, 42%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.21 г, 0.8 ммоль) и фенилбороновой кислоты (0.11 г, 0.92 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 99.6% (261 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 249.0 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 5.49 (с, 2Н), 7.30-7.37 (м, 5Н), 7.40-7.43 (м, 3H,) 7.45-7.46 (м, 1Н), 7.47-7.51 (м, 1Н).

(ii) 6-(3-Метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (106 мг, 47%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.21 г, 0.8 ммоль) и 3-метоксифенилбороновой кислоты (0.137 г, 0.90 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 99.58% (223 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 278.9 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 3.72 (с, 3H), 5.47 (с, 2Н), 6.88-6.94 (м, 2Н), 7.03 (м, 1Н), 7.20 (т, 1Н), 7.33 (м, 2Н), 7.40 (м, 1Н), 7.44 (м, 2Н).

(iii) 6-(4-фторфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(4-Фторфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (99 мг, 46%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.21 г, 0.80 ммоль) и 4-фторфенилбороновой кислоты (0.112 г, 0.80 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 99.93% (261 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 267.0 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 5.49 (с, 2Н), 6.99 (м, 2Н), 7.31-7.37 (м, 2Н), 7.37-7.46 (м, 5Н).

(iv) 6-(5-Хлор-2-метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(5-Хлор-2-метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (57 мг, 22%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.21 г, 0.80 ммоль) и 5-хлор-2-метоксифенилбороновой кислоты (0.15 г, 0.80 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 98.73% (229 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 312.9 [М]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 3.16 (с, 3H), 5.46 (с, 2Н), 6.62 (д, 1Н), 7.26-7.33 (м, 3H), 7.37 (м, 1Н), 7.44 (м, 2Н), 7.66 (д, 1Н).

(v) 6-(2-Хлорфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(2-Хлорфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (103 мг, 45%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.21 г, 0.80 ммоль) и 2-хлорфенилбороновой кислоты (0.125 г, 0.80 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 99.27% (245 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 282.9 [М]⁺.

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 5.62 (с, 2Н), 7.26-7.32 (м, 2Н), 7.33-7.36 (м, 4Н) 7.43-7.45 (м, 2Н), 7.52 (м, 1Н).

(vi) 6-(3-Хлорфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Хлорфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (110 мг, 49%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.21 г, 0.80 ммоль) и 3-хлорфенилбороновой кислоты (0.12 г, 0.80 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 93.7% (261 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 282.9 [М]⁺

¹Н ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 5.50 (с, 2Н), 7.18-7.26 (м, 2Н), 7.30-7.36 (м, 3H) 7.42-7.47 (м, 3H), 7.53 (с, 1Н).

(vii) 6-(4-Хлорфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(4-Хлорфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (125 мг, 56%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.21 г, 0.80 ммоль) и 4-хлорфенилбороновой кислоты (0.12 г, 0.80 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 97.7% (264 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 282.9 [M]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 5.46 (с, 2Н), 7.28-7.33 (м, 2Н), 7.35-7.38 (м, 5Н) 7.42-7.46 (м, 2Н).

(viii) 6-(Фуран-2-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(Фуран-2-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (100 мг, 35%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.3 г, 1.19 ммоль) и 2-фуранбороновой кислоты (0.16 г, 1.428 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 95.03% (290 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 239.0 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 5.58 (с, 2Н), 6.43 (м, 1Н), 6.55 (м, 1Н) 7.40-7.47 (м, 3H), 7.47-7.59 (м, 3H).

(ix) 5-Фенил-6-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,4-триазин-3-амин

5-Фенил-6-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,4-триазин-3-амин (120 мг, 31%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.30 г, 1.19 ммоль) и 3-трифторметилфенилбороновой кислоты (0.25 г, 1.30 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 99.4% (262 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 316.9 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 7.36 (м, 4Н), 7.42 (м, 2Н), 7.51 (с, 2Н) 7.56 (м, 1Н), 7.63 (м, 3H).

(х) 6-[3-Фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-[3-Фтор-5-(трифторметил)фенил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (149 мг, 37%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.30 г, 1.19 ммоль) и 3-фтор-5-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (0.27 г, 1.30 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 94.3% (265 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 335.0 [М+Н]⁺

¹Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 7.36 (м, 4Н), 7.45 (м, 3H), 7.61 (с, 2Н) 7.64 (д, 1Н).

(xi) 5-Фенил-6-(3,4,5-трифторофенил)-1,2,4-триазин-3-амин

5-Фенил-6-(3,4,5-трифторофенил)-1,2,4-триазин-3-амин (131 мг, 37%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.30 г, 1.19 ммоль) и 3,4,5-трифторофенилбороновой кислоты (0.23 г, 1.30 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 99.6% (262 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 303.0 [М+Н]⁺, (ESI -ve) 301.2 [М-Н]^-

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 7.24 (т, 2Н), 7.38 (м, 4Н), 7.44 (м, 1Н), 7.56 (с, 2Н).

(xii) 6-(3,5-Дифторфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3,5-Дифторфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (160 мг, 47%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.30 г, 1.19 ммоль) и 3,5-дифторфенилбороновой кислоты (0.20 г, 1.30 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 99.3% (262 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 284.9[M+H]⁺, (ESI -ve) 283.1 [М-Н]^-

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 6.99 (д, 2Н), 7.12 (т, 1Н), 7.40 (м, 5Н) 7.56 (с, 2Н).

(xiii) 6-(3,5-Дихлорфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3,5-Дихлорфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (130 мг, 34%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.30 г, 1.19 ммоль) и 3,5-дихлорфенилборсновой кислоты (0.42 г, 2.19 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 90% (245 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 316.9 [М+Н]⁺, (ESI -ve) 315.1 [М-Н]^-

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 5.55 (с, 2Н), 7.33 (м, 3H), 7.38 (м, 2Н) 7.49 (м, 3H).

(xiv) 6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(5-Хлорпиридин-3-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (35 мг, 10%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.30 г, 1.19 ммоль) и 5-хлорпиридин-3-илбороновой кислоты (0.20 г, 1.30 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 98.9% (262 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 283.9 [М+Н]⁺

¹Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 7.38 (м, 4Н), 7.45 (м, 1Н), 7.61 (с, 2Н), 7.87 (т, 1Н), 8.35 (д, 1Н), 8.55 (д, 1Н).

(xv) 6-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Хлор-4-фторфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (140 мг, 29%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.40 г, 1.59 ммоль) и 3-хлор-4-фторфенилбороновой кислоты (0.33 г, 1.91 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 93.7% (261 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 300.9 [M+H]⁺.

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 5.49 (с, 2Н), 7.04 (т, 1Н), 7.18 (м, 1Н), 7.37 (м, 2Н), 7.45 (м, 3H), 7.60 (дд, 1Н).

(xvi) 6-(3-Хлор-5-метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Хлор-5-метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (36 мг, 9%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.30 г, 1.19 ммоль) и 3-хлор-5-метоксифенилбороновой кислоты (0.27 г, 1.43 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 99% (254 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 312.9 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 3.63 (с, 3H), 6.78 (м, 1Н), 6.94 (м, 2Н), 7.34-7.45 (м, 5Н), 7.49 (ушир. с, 2Н).

(xvii) 6-(3-Фтор-5-метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Фтор-5-метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (193 мг, 32%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.50 г, 1.99 ммоль) и 3-фтор-5-метоксифенилбороновой кислоты (0.37 г, 2.19 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 99.6% (263 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 296.9 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 3.69 (с, 3H), 5.56 (с, 2Н), 6.59 (д, 1Н) 6.70 (д, 1Н), 6.78 (с, 1Н), 7.35 (м, 2Н), 7.45 (м, 3H).

(xviii) 6-(1Н-Индол-6-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(1Н-Индол-6-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (107 мг, 23%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.4 г, 1.59 ммоль) и индол-6-бороновой кислоты (0.256 г, 1.59 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 97.75% (222 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 288.0 [М+Н]⁺

¹Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 6.38 (м, 1Н), 6.89 (дд, 1Н), 7.26-7.40 (м, 3H), 7.42-7.62 (м, 5Н), 11.12 (с, 1Н).

(xix) 6-(3-Бромфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Бромфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (218 мг, 52%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.4 г, 1.59 ммоль) и 3-бромфенилбороновой кислоты (0.32 г, 1.59 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 95.65% (262 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 326.9 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 5.61 (с, 2Н), 7.15 (т, 1Н), 7.24 (м, 1Н), 7.35 (м, 2Н), 7.47 (м, 4Н), 7.69 (т, 1Н).

(хх) 6-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3,4-Дихлорфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (52 мг, 54%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (75 мг, 0.299 ммоль) и 3,4-дихлорфенилбороновой кислоты (65.5 мг, 0.344 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 99.2% (254 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 317.1/319.1/321.1 (М+Н)⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 7.24 (дд, 1Н), 7.35-7.47 (м, 5Н), 7.53 (ушир. с, 2Н), 7.57 (м, 1Н), 7.63 (д, 1Н).

(xxi) 6-(3-Фторфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Фторфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (49 мг, 62%) получали из 6-бром-5-Фенил-1,2,4-триазин-3-амина (75 мг, 0.299 ммоль) и 3-фторфенилбороновой кислоты (48.1 мг, 0.344 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 100% (254 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 267.1 (М+Н)⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 7.10-7.20 (м, 3H), 7.31-7.44 (м, 6Н), 7.45 (ушир. с, 2Н).

(xxii) 6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (54 мг, 62%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (75 мг, 0.299 ммоль) и бензо[d][1,3]диоксол-5-илбороновой кислоты (57.0 мг, 0.344 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 100% (254 нм)

Масс-спектроскопия: 293.2 (M+H)⁺

¹Н ЯМР: (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 6.05 (с, 2Н), 6.52 (дд, 1Н), 6.83 (м, 1Н), 6.87 (м, 1Н), 7.32 (ушир. с, 2Н), 7.35-7.43 (м, 5Н).

(xxiii) 3-(3-Амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)бензонитрил

3-(3-Амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)бензонитрил (20 мг, 25%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (75 мг, 0.299 ммоль) и 3-цианофенилбороновой кислоты (50.5 мг, 0.344 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 96.0%

(254 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 274.2 (М+Н)⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 7.30-7.35 (м, 4Н), 7.52 (м, 1Н), 7.52 (м, 1Н), 7.54 (ушир. с, 2Н), 7.63 (м, 1Н), 7.82 (м, 2Н).

(xxiv) 6-(3,5-Диметоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3,5-Диметоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (55 мг, 60%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (75 мг, 0.299 ммоль) и 3,5-диметоксифенилбороновой кислоты (62.5 мг, 0.344 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 100% (254 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 309.2 (М+H)⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 3.70 (с, 6Н), 6.54 (м, 3H), 7.42-7.54 (м, 7Н).

(xxv) 6-(3,5-Диметилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3,5-Диметилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (54 мг, 65%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (75 мг, 0.299 ммоль) и 3,5-диметилфенилбороновой кислоты (51.5 мг, 0.344 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 100% (254 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 277.2 (M+H)⁺

¹H ЯМР; (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 2.06 (с, 6Н), 6.82 (м, 3H), 7.18-7.27 (м, 7Н).

(xxvi) 6-(3,4-Диметилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3,4-Диметилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (55 мг, 67%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (75 мг, 0.299 ммоль) и 3,4-диметилфенилбороновой кислоты (51.5 мг, 0.344 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 100% (254 нм)

Масс-спектроскопия; (ESI +ve) 277.2 (М+Н)⁺

¹Н ЯМР: (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 2.15 (с, 3H), 2.17 (с, 3H), 6.88 (м, 1Н), 7.02 (м, 1Н), 7.23 (м, 1Н), 7.32 (ушир. с, 2Н), 7.34 (м, 2Н), 7.87-7.42 (м, 3H).

(xxvii) 6-[3-(Диметиламино)фенил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-[3-(Диметиламино)фенил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (53 мг, 60%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (75 мг, 0.299 ммоль) и 3-(диметиламино)фенилбороновой кислоты (56.7 мг, 0.344 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 98.3% (254 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 292.2 (М+Н)⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 2.77 (с, 6Н), 6.58 (м, 1Н), 6.67 (м, 2Н), 7.09 (м, 1Н), 7.32 (ушир. с, 2Н), 7.34 (м, 2Н), 7.40 (м, 3H).

(xxviii) N-[3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)фенил]ацетамид

N-[3-(3-Амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)фенил]ацетамид (59 мг, 62%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (75 мг, 0.299 ммоль) и 3-ацетамидофенилбороновой кислоты (61.5 мг, 0.344 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 100% (254 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 306.2 (М+Н)⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 1.95 (с, 3H), 6.70 (м, 1Н), 7.07 (м, 1Н), 7.25-7.35 (м, 6Н), 7.52 (м, 2Н), 7.64 (м, 1Н), 9.89 (с, 1Н).

(xxix) N-[3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)фенил]метансульфонамид

N-[3-(3-Амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)фенил]метансульфонамид (42 мг, 41%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (75 мг, 0.299 ммоль) и N-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метансульфонамида (102 мг, 0.344 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 100% (254 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 342.2 (М+Н)⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, d6-ДМСО) δ: 2.79 (с, 3H), 7.02 (м, 1Н), 7.36 (м, 1Н), 7.26 (м, 2Н), 7.35-7.48 (м, 7Н), 9.78 (с, 1Н).

(ххх) 6-(3-Хлорфенил)-5-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Хлорфенил)-5-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (23 мг, 15%) получали из 6-бром-5-(2,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (0.13 г, 0.40 ммоль) и 3-хлорфенилбороновой кислоты (0.07g, 0.40 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 98.7% (260 нм).

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 318.9 [М+Н]⁺, 317.1 [М-Н]^-.

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 5.64 (с, 2Н), 6.75 (м, 1Н), 7.01 (м, 1Н), 7.20 (м, 2Н), 7.32 (м, 1Н), 7.48 (с, 1Н), 7.54 (м, 1Н).

(xxxi) 6-(3-Хлорфенил)-5-(3-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Хлорфенил)-5-(3-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3-амин (18 мг, 9%) получали из 6-бром-5-(3-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3-амина (0.18 г, 0.60 ммоль) и 3-хлорфенилбороновой кислоты (0.10 г, 0.60 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 88% (258 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 313.0 [M+H]⁺, 311.1 [M-H]^-.

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 3.72 (с, 3H), 6.53 (с, 2Н), 7.04 (м, 3H), 7.23-7.30 (м, 3H), 7.37 (д, 1Н), 7.49 (с, 1Н).

(xxxii) 6-(3-Хлорфенил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Хлорфенил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (65.0 мг, 19%) получали из 6-бром-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (0.30 г, 1.11 ммоль) и 3-хлорфенилбороновой кислоты (0.19 г, 1.23 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 98% (261 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 300.9 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 5.47 (с, 2Н), 7.03 (м, 2Н), 7.19-7.26 (м, 3H), 7.33 (м, 1Н), 7.47 (м, 2Н), 7.53 (м, 1Н).

(xxxiii) 6-(2-Метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(2-Метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (108 мг, 48%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.21 г, 0.80 ммоль) и 2-метоксифенилбороновой кислоты (0.137 г, 0.90 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 99.28% (223 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 278.9 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 3.20 (с, 3H), 5.49 (с, 2Н), 6.70 (т, 1Н) 7.10 (м, 2Н), 7.26 (м, 1Н), 7.32-7.39 (м, 2Н), 7.43 (м, 2Н), 7.64 (дд, 1Н).

(xxxiv) 6-(3-Трифторметоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Трифторметоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (170 мг, 25%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.50 г, 1.99 ммоль) и 3-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (0.44 г, 2.13 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 99% (262 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 332.9 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ: 5.46 (с, 2Н), 7.19 (м, 1Н), 7.25 (м, 1Н) 7.36 (м, 3H), 7.43 (т, 4Н).

(xxxv) 6-(1-Бензофуран-5-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(1-Бензофуран-5-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (225 мг, 47%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.50 г, 1.99 ммоль) и бензофуран-5 бороновой кислоты (0.32 г, 1.99 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 99.61% (245 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 288.9 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 6.92 (м, 1Н), 7.20 (м, 1Н), 7.27 (м, 2Н), 7.36 (м, 5Н), 7.52 (д, 1Н), 7.66 (д, 1Н), 7.98 (д, 1Н).

(xxxvi) 5-Фенил-6-[3-(пропан-2-ил)фенил]-1,2,4-триазин-3-амин

5-Фенил-6-[3-(пропан-2-ил)фенил]-1,2,4-триазин-3-амин (110 мг, 33%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.3 г, 1.19 ммоль) и 3-изопропил-фенилбороновой кислоты (0.215 г, 1.31 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 99.78% (262 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 291.0 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 1.09 (д, 6Н), 2.79 (м, 1Н), 5.48 (ушир. с, 2Н), 7.19 (м, 2Н), 7.31 (м, 4Н), 7.44 (м, 3H).

(xxxvii) 6-(3,5-дихлорфенил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3,5-Дихлорфенил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.11 г, 17.6%) получали из 6-бром-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (0.5 г, 1.18 ммоль) и 3,5-дихлор-фенилбороновой кислоты (0.47 мг, 2.4 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 97.46% (225 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 334.9 [М]⁺.

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 7.24 (м, 2Н), 7.34 (м, 2Н), 7.45 (м, 2Н), 7.58 (м, 3H).

(xxxviii) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенол

4-(3-Амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-(пропан-2-илокси)фенол (0.450 г, 18%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (1.9 г, 7.52 ммоль) и пинаколового эфира 3-изопропокси-4-гидроксифенилбороновой кислоты (2.5 г, 9.02 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 94.14% (290 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 323.1 [М+Н]⁺ (ESI -ve) 321.1 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 1.04 (д, 6Н), 4.20 (м, 1Н), 6.68 (м, 1Н), 6.70 (м, 1Н), 6.84 (м, 1Н), 7.26 (ушир. с, 2Н), 7.32-7.44 (м, 5Н), 9.01 (с, 1Н).

Соединения, представленные ниже в таблице, получали по общей методике, описанной для Примера 1, реакцией соответствующих исходных соединений при 140°С в течение 1 часа.

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (xxxix) 6-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (50.2 мг, 0.131 ммоль, 36.4%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3,5-бис(трифторметил)фенилбороновая кислота (106 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 385.3 (М+Н)⁺ (ES⁺); 383.5 (М-Н)^- (ES^-), при 4.89 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.35-7.43 (м, 4Н), 7.44-7.50 (м, 1Р), 7.68 (с, 2Н), 7.94 (с, 2Н), 8.06 (с, 1Н). (xl) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-метоксифенол (42.5 мг, 0.139 ммоль, 38.7%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и -метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (103 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 295.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 293.4 (М-Н)^- (ES^-), при 2.70 мин, 96.0% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.55 (с, 3Н), 6.65-6.76 (м, 2Н), 6.85 (д, J 1.8, 1Н), 7.28 (с, 2Н), 7.33-7.45 (м, 5Н), 9.18 (с, 1Н). (xli) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилфенол (41.3 мг, 0.141 ммоль, 39.4%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (102 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 293.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 291.4 (М-Н)^- (ES^-), при 3.57 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.06 (с, 6Н), 6.87 (с, 2Н), 7.31-7.64 (м, 7Н), 8.46 (с, 1Н). (xlii) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-хлорфенол (26.8 мг, 0.085 ммоль, 23.78%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-хлор-4-гидроксифенилбороновая кислота (64.9 мг, 0.376 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 299.2/301.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 297.4/299.4 (М-Н)^- (ES^-), при 2.15 мин, 97.1% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 6.87 (д, J8.4, 1H), 7.03 (дд, J 8.4, 2.2, 1Н), 7.31 (д, J 2.2, 1Н), 7.33 - 7.47 (м, 7Н), 10.38 (с, 1Н). (xliii) 6-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (22.5 мг, 0.079 ммоль, 22.12%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2-хлорпиридин-4-илбороновая кислота (59.2 мг, 0.376 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 284.1/286.1 (М+Н)⁺ (ES⁺); 282.3/284.3 (М-Н)^- (ES^-), при 3.55 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.28 (дд, J5.2, 1.5, 1Н), 7.38-7.53 (м, 6Н), 7.74 (с, 2Н), 8.33 (дд, J 5.2, 0.6, 1Н). (xliv) 6-(3-(метилсульфонил)фен ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (78.8 мг, 0.241 ммоль, 67.4%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-(метилсульфонил)фенилбороновая кислота (82 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия:m/z 327.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 325.4 (М-Н)^- (ES^-), при 3.12 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.10 (с, 3Н), 7.33-7.48 (м, 5Н), 7.50-7.68 (м, 4Н), 7.83-7.91 (м, 2Н). (xlv) 6-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (52 мг, 0.147 ммоль, 41.1%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3,5-дихлор-4-метоксифенилбороновая кислота (83 мг, 0.376 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (2С1) 347.2/349.2/351.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 345.3/347.3/349.4 (М-Н)^- (ES^-), при 4.57 мин, 91.0% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.83 (с, 3Н), 7.37-7.50 (м, 7Н), 7.55 (с, 2Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (xlvi) 6-(4-метокси-3-(трифторметил)фенил)-5-фе нил-1,2,4-триазин-3-амин (53.4 мг, 0.154 ммоль, 51.6%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (75 мг, 0.299 ммоль) и 4-метокси-3-(трифторметил)фенилбороно вая кислота (76 мг, 0.344 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 347.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 345.4 (М-Н)^- (ES^-), при 4.25 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.88 (с, 3Н), 7.21 (д, J 8.6, 1Н), 7.33-7.50 (м, 7Н), 7.51-7.59 (м, 2Н). (xlvii) 6-(3-хлор-5-(диметиламино)фени л)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (68.3 мг, 0.204 ммоль, 57.0%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-хлор-N,N-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (106 мг, 0.376 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 326.3/328.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 324.4/326.4 (М-Н)^- (ES^-), при 4.53 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.75 (с, 6Н), 6.47-6.53 (м, 1Р), 6.61-6.68 (м, 2Н), 7.30-7.54 (м, 7Н). (xlviii) 3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-5-(трифторметил)бензо нитрил (47.5 мг, 0.137 ммоль, 38.2%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5-(трифторметил)бензонитрил (122 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 342.9 (М+Н)⁺ (ES⁺); 341.0 (М-Н)^- (ES^-), при 4.25 мин, 98.4% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.36-7.42 (м, 4Н), 7.43-7.51 (м, 1H), 7.69 (с, 2Н), 7.90 (с, 1Н), 8.09 (с, 1Н), 8.31 (с, 1Н). (xlix) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил (72.4 мг, 0.233 ммоль, 65.0%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (106 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 302.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 300.4 (М-Н)^- (ES^-), при 4.14 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.37 (с, 6Н), 7.22 (с, 2Н), 7.35-7.42 (м, 4Н), 7.43-7.49 (м, 1Н), 7.57 (с, 2Н). (l) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (42.5 мг, 0.117 ммоль, 32.6%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (115 мг, 0.376 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 351.9 (М+Н)⁺ (ES⁺); 350.0 (М-Н)^- (ES^-), при 4.80 мин, 96.4% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.35-7.43 (м, 4Н), 7.44-7.49 (м, 1Н), 7.55 (с, 1Н), 7.63 (с, 2Н), 7.72 (с, 1Н), 7.82 (с, 1Н). (li) 6-(3-хлор-5-метилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (65.1 мг, 0.219 ммоль, 61.2%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-хлор-5-метилфенилбороновая кислота (64.1 мг, 0.376 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 297.1/299.3 (М+Н)⁺ (ES⁺); 295.3/297.3 (М-Н)^- (ES^-), при 4.55 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.24 (с, 3Н), 7.07-7.12(м, 1Н), 7.13-7.17 (м, 1Н), 7.21-7.25 (м, 1Н), 7.33-7.57 (м, 7Н). (lii) 6-(3-(метилтио)-5-(трифторметил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (66 мг, 0.181 ммоль, 50.5%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-(метилтио)-5-(трифторметил)фенилбороно вая кислота (97 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 363.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 361.4 (М-Н)^- (ES^-), при 4.75 мин, 99.4% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.33 (с, 3Н), 7.35-7.43 (м, 6Н), 7.43-7.47 (м, 1H), 7.57 (с, 2Н), 7.49(с, 1Н). (liii) 6-(3-метокси-5-(трифторметил)фенил)-5-фе нил-1,2,4-триазин-3-амин (62.9 мг, 0.179 ммоль, 49.9%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-метокси-5-(трифторметил)фенилбороно вая кислота (91 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 347.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 345.4 (М-Н)^- (ES^-), при 4.52 мин, 99.5% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.71 (с, 3Н), 7.14-7.22 (м, 3Н), 7.35-7.42 (м, 4Н), 7.42-7.47 (м, 1Н), 7.55 (с, 2Н). (liv) 6-(3-этокси-5-(трифторметил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (76.4 мг, 0.211 ммоль, 58.8%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-этокси-5-(трифторметил)фенилбороно вая кислота (96 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 361.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 359.5 (М-Н)^- (ES^-), при 4.74 мин, 99.4% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 1.23 (т, J 7.0, 3Н), 3.97 (кв, J 7.0, 2Н), 7.12-7.15 (м, 1Н), 7.15-7.17 (м, 1Н), 7.18-7.21 (м, 1H), 7.34-7.48 (м, 5Н), 7.54 (с, 2Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (lv) 6-(3-трет-бутил-5-метилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (80 мг, 0.249 ммоль, 69.5%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-трет-бутил-5-метилфенилбороновая кислота (79 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 319.5 (М+Н)⁺ (ES⁺); 317.5 (М-Н)^- (ES^-), при 4.99 мин, 99.1% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 1.03 (с, 9Н), 2.31 (с, 3Н), 6.80-6.85 (м, 1Н), 7.11-7.15 (м, 1Н), 7.24-7.28 (м, 1Н), 7.30-7.44 (м, 7Н). (lvi) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (52.5 мг, 0.170 ммоль, 47.3%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2-хлор-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (100 мг, 0.394 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 298.1/300.1 (М+Н)⁺ (ES⁺); 296.3/298.3 (М-Н)^- (ES^-), при 3.73 мин, 99.6% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.39 (с, 3Н), 7.08-7.13 (м, 1Н), 7.24-7.30 (м, 1Н), 7.39-7.45 (м, 4Н), 7.46-7.53 (м, 1Н), 7.71 (с, 2Н). (lvii) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-хлорбензонитрил (29 мг, 0.092 ммоль, 25.7%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-хлор-4-цианофенилбороновая кислота (71.5 мг, 0.394 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 308.1/310.1 (М+Н)⁺ (ES⁺); 306.3/308.3 (М-Н)^- (ES^-), при 4.02 мин, 97.9% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.36-7.44 (м, 5Н), 7.44-7.50 (м, 1Н), 7.69 (с, 2Н), 7.73 (д, J 1.3, 1Н), 7.91 (д, J 8.2, 1Н). (lviii) 6-(3-этилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (70 мг, 0.252 ммоль, 70.3%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-этилфенилбороновая кислота (61.8 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 277.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 275.4 (М-Н)^- (ES^-), при 4.49 мин, 99.5% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 1.03 (т, J 7.6, 3Н), 2.51 (кв, J 7.6, 2Н), 7.12-7.18 (м, 3Н), 7.20-7.26 (м, 1H), 7.31-7.45 (м, 7Н). (lix) 6-(2-метокси-6-(трифторметил)пиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин(61.6 мг, 0.176 ммоль,49.2%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин (125 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 348.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 346.4 (М-Н)^- (ES^-), при 4.47 мин, 99.4% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.86 (с, 3Н), 7.00-7.04 (м, 1H), 7.34 (д, J 1.1, Ш), 7.38-7.46 (м, 4Н), 7.46-7.52 (м, 1Н), 7.75 (с, 2Н). (Ix) 6-(3-метил-5-(трифторметокси)фен ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3 -амин (41 мг, 0.116 ммоль, 32.3%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-метил-5-(трифторметокси)фенил)-1,3,2-диоксаборолан (125 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 347.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 345.4 (М-Н)^- (ES^-), при 4.72 мин, 97.7% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.32 (с, ЗН), 6.85-6.91 (м, 1Н), 7.12-7.18 (м, 1H), 7.32-7.41 (м, 5Н), 7.41-7.47 (м, 1Н), 7.51 (с, 2Н). (lxi) 6-(3-(1,3-диоксолан-2-ил)-5-(трифторметил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (76 мг, 0.194 ммоль, 54.2%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-(1,3-диоксолан-2-ил)-5-(трифторметил)фенилбороновая кислота (108 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 389.3 (М+Н)⁺ (ES⁺); 387.5 (М-Н)^- (ES^-), при 4.32 мин, 95.3% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.92 (с, 4Н), 5.81 (с, 1Н), 7.34-7.41 (м, 4Н), 7.41-7.48 (м, 1Н), 7.57 (с, 2Н), 7.60 (с, 1Н), 7.68 (с, 1Н), 7.73 (с, 1Н). (lxii) 5-фенил-6-(3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин (86 мг, 0.246 ммоль, 68.6%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенилбороновая кислота (91 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 347.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 345.4 (М-Н)^- (ES^-), при 4.30 мин, 99.0% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 4.69 (кв, J 8.9, 2Н), 6.87-6.93 (м, 1H), 7.02 (ддд, J 8.3, 2.7, 0.8, 1Н), 7.07-7.12 (м, 1Н), 7.25 (т, J 8.0, 1H), 7.31-7.52 (м, 7Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (lxiii) 6-(3-(метоксиметил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (76 мг, 0.256 ммоль, 71.4%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-(метоксиметил)фенилбороно вая кислота (68.4 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 293.0 (М+Н)⁺ (ES⁺); 291.3 (М-Н)^- (ES^-), при 3.85 мин, 98.5% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.16 (с, 3Н), 4.35 (с, 2Н), 7.16-7.22 (м, 1Н), 7.25-7.30 (м, 2Н), 7.30-7.37 (м, 3H), 7.36-7.49 (м, 5Н). (lxiv) 5-(3 -амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-1 -метилпиридин-2(1Н)-он (50 мг, 0.177 ммоль, 49.2%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он (97 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 280.0 (М+Н)⁺ (ES⁺); 278.2 (М-Н)^- (ES^-), при 2.73 мин, 98.6% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.44 (с, 3H), 6.23 (д, J 9.4, 1H), 7.03 (дд, J 9.4, 2.6, 1Н), 7.33-7.50 (м, 5Н), 7.51-7.57 (м, 2Н), 7.97 (д, J 2.5, 1Н). (lxv) 6-(3-метил-5-(трифторметил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (79 мг, 0.239 ммоль, 66.6%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-метил-5-(трифторметил)фенилбороно вая кислота (84 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 331.1 (М+Н)⁺ (ES⁺); 329.3 (М-Н)^- (ES^-), при 4.62 мин, 99.8% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.33 (с, 3H), 7.32 (с, 1Н), 7.34-7.41 (м, 4Н), 7.41-7.47 (м, 1Н), 7.48-7.60 (м, 4Н). (lxvi) 6-(2-метоксипиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (39 мг, 39%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (97 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 280.1 (М+Н)⁺ (ES⁺); 278.4 (М-Н)^- (ES^-), при 3.60 мин, 99.4% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.81 (с, 3H), 6.75 (дд, J 1.4, 0.7, 1Н), 6.88 (дд, J 5.3, 1.5, 1Н), 7.34-7.51 (м, 5Н), 7.61 (с, 2Н), 8.08 (дд, J 5.3, 0.7, 1Н). (lxvii) 1 -(3-(3 -амино-5 -фенил-1,2,4-триазин-6-ил)фенил)этанон (71 мг, 0.243 ммоль, 67.8%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-ацетилфенилбороновая кислота (67.6 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 291.1 (М+Н)⁺ (ES⁺); 289.3 (М-Н)^- (ES^-), при 3.62 мин, 99.4% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.46 (с, 3H), 7.32-7.52 (м, 8Н), 7.52-7.57 (м, 1Н), 7.87-7.93 (м, 1Н), 7.93-7.98 (м, 1Н). (lxviii) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)бензамид (73 мг, 0.243 ммоль, 67.7%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 4-карбамоилфенилбороновая кислота (68.0 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 292.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 290.4 (М-Н)^- (ES^-), при 2.93 мин, 96.9% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.31-7.46 (м, 8Н), 7.48 (с, 2Н), 7.81 (д, J 8.5, 2Н), 7.98 (с, 1Н). (lxix) 6-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (83 мг, 0.244 ммоль, 68.0%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2-(4-фтор-3-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (120 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 335.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 333.4 (М-Н)^- (ES^-), при 4.42 мин, 98.2% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.32-7.51 (м, 6Н), 7.55 (с, 2Н), 7.63-7.68 (м, 1Н), 7.70 (дд, J 7.0, 2.1, 1Н). (lxx) 6-(4-фтор-3-метилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (72 мг, 0.257 ммоль, 71.7%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 4-фтор-3-метилфенилбороновая кислота (63.5 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 281.1 (М+Н)⁺ (ES⁺); 279.3 (М-Н)^- (ES^-), при 4.32 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.19 (с, 3H), 7.00-7.09 (м, 2Н), 7.32-7.46 (м, 8Н). (lxxi) 6-(3-бром-5-хлорфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (30 мг, 0.083 ммоль, 23.14%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2-(3-бром-5-хлорфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (116 мг, 0.366 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (Br) 361.2/363.1/365.1 (М+Н)⁺ (ES⁺); 359.3/361.3/363.3 (М-Н)^- (ES^-), при 5.07 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.36-7.38 (м, 1Н), 7.39-7.44 (м, 4Н), 7.44-7.50 (м, 2Н), 7.59 (с, 2Н), 7.69 (т, J 1.9, 1Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (lxxii) 6-(нафталин-2-ил)-5 -фенил-1,2,4-триазин-3-амин (83 мг, 0.278 ммоль, 77%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и нафталин-2-илбороновая кислота (70.9 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 299.2 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 4.67 мин, 99.8% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.28-7.36 (м, 3H), 7.37-7.48 (м, 5Н), 7.48-7.56 (м, 2Н), 7.81 (д, J 8.7, 1H), 7.83-7.92 (м, 2Н),8.02 (с, 1Н). (lxxiii) 5-фенил-6-м-толил-1,2,4-триазин-3-амин (73.4 мг, 0.278 ммоль, 78%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и м-толилбороновая кислота (56.0 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 263.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 261.3 (М-Н)^- (ES^-), при 4.43 мин, 99.4% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.26 (с, 3H), 6.97-7.02 (м, 1Н), 7.11-7.20 (м, 2Н), 7.26 (с, 1Н), 7.30-7.45 (м, 7Н). (lxxiv) 5-фенил-6-(пиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (16 мг, 0.064 ммоль, 17.78%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и пиридин-4-илбороновая кислота (50.7 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 250.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 248.3 (М-Н)^- (ES^-), при 3.34 мин, 99.3% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.32 (дд, J 4.4, 1.7, 2Н), 7.34-7.43 (м, 4Н), 7.43-7.50 (м, 1Н), 7.63 (с, 2Н), 8.51 (дд, J 4.5, 1.6, 2Н). (lxxv) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)фенол (21 мг, 0.078 ммоль, 21.81%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (91 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 265.1 (M+H)⁺ (ES⁺); 263.4 (М-Н)^- (ES^-), при 2.77 мин, 98.4% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 6.69 (д, J 8.7, 2Н), 7.12 (д, J 8.6, 2Н), 7.26 (с, 2Н), 7.31-7.44 (м, 5Н), 9.59 (с, 1Н). (lxxvi) 6-(2,6-диметоксипиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3 -амин (61 мг, 0.196 ммоль, 54.8%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2,6-диметокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (109 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 310.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 308.4 (М-Н)^- (ES^-), при 4.27 мин, 99.6% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.79 (с, 6Н), 6.29 (с, 2Н), 7.35-7.49 (м, 5Н), 7.58 (с, 2Н). (lxxvii) 6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (44 мг, 0.154 ммоль, 42.8%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (96 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 278.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 276.4 (М-Н)^- (ES^-), при 3.77 мин, 96.8% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.33 (с, 6Н), 6.97 (с, 2Н), 7.35-7.43 (м, 4Н), 7.43-7.50 (м, 1Н), 7.58 (с, 2Н). (lxxviii) 5-фенил-6-(2-(трифторметил)пиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (31 мг, 0.098 ммоль, 27.3%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2-(трифторметил)пиридин-4-илбороновая кислота (79 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 318.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 316.4 (М-Н)^- (ES^-), при 4.03 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.37-7.45 (м, 4Н), 7.46-7.53 (м, 1Н), 7.63 (дд, J 5.0, 1.2, 1H), 7.75 (с, 1Н), 7.77 (с, 2Н), 8.70 (д, J 5.1, 1Н). (lxxix) 6-(2-циклопропилпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (61 мг, 0.206 ммоль, 57.3%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2-циклопропил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (101 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 290.1 (М+Н)⁺ (ES⁺); 288.4 (М-Н)^- (ES^-), при 3.92 мин, 97.5% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 0.76-0.83 (м, 2Н), 0.87-0.93 (м, 2Н), 1.96-2.06 (м, 1Н), 6.97 (дд, J 5.1, 1.7, 1Н), 7.25 (дд, J 1.6, 0.8, 1Н), 7.35-7.44 (м, 4Н), 7.44-7.51 (м, 1Н), 7.60 (с, 2Н), 8.28 (дд, J 5.1, 0.6, 1Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (lxxx) 5-фенил-6-(2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (85 мг, 0.269 ммоль, 75%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-1,3,2-диоксаборолан (110 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 311.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 309.4 (М-Н)^- (ES^-), при 4.40 мин, 98.2% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 1.01 (с, 6Н), 1.16 (с, 6Н), 2.28 (д, J 1.3, 2Н), 5.46 (т, J1.4, IK), 7.29 (с, 2Н), 7.43-7.50 (м, 3H), 7.56-7.61 (м, 2Н). (lxxxi) 6-(5 -хлор-2-фтор-З -метил фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (10 мг, 0.031 ммоль, 8.64%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 5-хлор-2-фтор-3-метилфенилбороновая кислота (78 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 315.8/317.8 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 4.67 мин, 97.5% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.07 (д, J 1.9, 3H), 7.33-7.47 (м, 6Н), 7.50 (дд, J 5.9, 2.8, 1Н), 7.60 (с, 2Н). (lxxxii) 6-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (7 мг, 0.022 ммоль, 2.205%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (250 мг, 0.996 ммоль) и 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (286 мг, 1.045 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (2 С1) 318.0/320.1/322.1 (М+Н)⁺ (ES⁺); 316.3/318.2/320.2 (М-Н)^- (ES^-), при 4.34 мин, 94.8% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.41-7.48 (м, 6Н), 7.48-7.55 (м, 1Н), 7.85 (с, 2Н). (lxxxiii) 6-(3-бром-5-(трифторметокси)фен ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (23 мг, 0.055 ммоль, 16.47%) 6-иод-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (100 мг, 0.335 ммоль) и 3-бром-5-(трифторметокси)фенилбороновая кислота (119 мг, 0.419 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (Br) 411.8/413.8 (М+Н)⁺ (ES⁺); 410.0/412.0 (М-Н)^- (ES^-), при 5.15 мин, 98.8% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.14-7.19 (м, 1H), 7.36-7.42 (м, 4Н), 7.42-7.49 (м, 1H), 7.57-7.66 (м, 2Н), 7.63-7.66 (м, 1Н), 7.67-7.70 (м, 1Н). (lxxxiv) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-хлор-6-метоксифенол (72 мг, 0.215 ммоль, 28.4%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (248 мг, 0.870 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 329.0/331.1 (М+Н)⁺ (ES⁺); 327.2/329.0 (М-Н)^- (ES^-), при 2.61 мин, 98.2% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.58 (с, 3H), 6.80 (д, J 2.0, 1Н), 6.92 (д, J 2.0, 1Н), 7.34-7.47 (м, 7Н), 9.62 (с, 1H). (lxxxv) 6-(3,5-дихлор-4-этоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (81 мг, 0.214 ммоль, 59.8%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2-(3,5-дихлор-4-этоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (131 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (2 С1) 361.8/363.9 (М+Н)⁺ (ES⁺); 360.1/362.1 (М-Н)^- (ES^-), при 5.02 мин, 95.6% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 1.36 (т, J 7.0, 3H), 4.05 (кв, J 7.0, 2Н), 7.36-7.50 (м, 7Н), 7.55 (с, 2Н). (lxxxvi) 6-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (30 мг, 0.089 ммоль, 24.78%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-амин (119 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 333.7 (М+Н)⁺ (ES⁺); 331.8 (М-Н)^- (ES^-), при 3.80 мин, 98.4% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 6.66 (с, 2Н), 7.32-7.50 (м, 7Н), 7.62-7.67 (м, 1H), 8.01-8.09 (м, 1Н). (lxxxvii) 4-(3-амино-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил (70 мг, 0.219 ммоль, 65.5%) 6-бром-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.334 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (99 мг, 0.385 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 320.9 (М+Н)⁺ (ES⁺); 319.1 (М-Н)^- (ES^-), при 4.37 мин, 99.9% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.39 (с, 6Н), 7.11-7.17 (м, 1Н), 7.25 (с, 2Н), 7.26-7.35 (м, 2Н), 7.37-7.44 (м, 1Н), 7.64 (с, 2Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (lxxxviii) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (54 мг, 0.141 ммоль, 42.1%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (118 мг, 0.385 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 369.8/371.9 (М+Н)⁺ (ES⁺); 368.0/370.0 (М-Н)^- (ES^-), при 4.99 мин, 96.1% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.15-7.21 (м, 1Н), 7.25-7.36 (м, 2Н), 7.39-7.46 (м, 1Н), 7.55-7.60 (м, 1Н), 7.70 (с, 2Н), 7.73-7.77 (м, 1H), 7.84-7.88 (м, 1Н). (lxxxix) 6-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (28 мг, 0.090 ммоль, 26.9%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (92 мг, 0.385 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 302.8/304.8 (М+Н)⁺ (ES⁺); 301.0/303.0 (М-Н)^- (ES^-), при 3.87 мин, 97.1% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.16-7.23 (м, 1Н), 7.27-7.38 (м, 3H), 7.41-7.48 (м, 1Н), 7.49 (дд, J 1.5, 0.7, 1Н), 7.80 (с, 2Н), 8.35 (дд, J 5.2, 0.7, 1Н). (xc) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (54 мг, 0.171 ммоль, 51.1%) 6-бром-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.334 ммоль) и 2-хлор-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (98 мг, 0.385 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 316.6/318.6 (М+Н)⁺ (ES⁺); 314.8/316.8 (М-Н)^- (ES^-), при 4.05 мин, 99.9% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.40 (с, 3H), 7.13-7.16 (м, 1Н), 7.16-7.21 (м, 1Н), 7.27-7.29 (м, 1Н), 7.29-7.39 (м, 2Н), 7.40-7.48 (м, 1H), 7.78 (с, 2Н). (xci) 4-(3-амино-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил (66 мг, 0.206 ммоль, 61.7%) 6-бром-5 -(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.334 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (99 мг, 0.385 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 320.7 (М+Н)⁺ (ES⁺); 318.9 (М-Н)^- (ES^-), при 4.40 мин, 99.8% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.39 (с, 6Н), 7.19-7.28 (м, 4Н), 7.46 (дд, J 8.8, 5.5, 2Н), 7.59 (с, 2Н). (xcii) 6-(3-хлор-5-пропоксифенил)-5 -фенил-1,2,4-триазин-3-амин (71 мг, 0.202 ммоль, 56.3%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2-(3-хлор-5-пропоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (106 мг, 0.358 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 341.6/343.6 (М+Н)⁺ (ES⁺); 339.8/341.8 (М-Н)^- (ES^-), при 5.14 мин, 96.9% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 0.88 (т, J 7.4, 3H), 1.52-1.64 (м, 2Н), 3.80 (т, J 6.6, 2Н), 6.75-6.80 (м, 1Н), 6.94-6.99 (м, 2Н), 7.35-7.47 (м, 5Н), 7.50 (с, 2Н). (xciii) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (65 мг, 0.169 ммоль, 50.5%) 6-бром-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.334 ммоль) и 2-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (118 мг, 0.385 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 369.4/371.5 (М+Н)⁺ (ES⁺); 367.7/369.7 (М-Н)^- (ES^-), при 5.03 мин, 95.8% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.25 (т, J 8.9, 2Н), 7.47 (дд, J 8.8, 5.5, 2Н), 7.57 (с, 1Н), 7.64 (с, 2Н), 7.74 (с, 1Н), 7.84 (с, 1Н). (xciv) 6-(2-хлорпиридин-4-ил)-5 -(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (14 мг, 0.046 ммоль, 13.76%) 6-бром-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.334 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (92 мг, 0.385 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 302.7/304.7 (М+Н)⁺ (ES⁺); 300.9/302.9 (М-Н)^- (ES^-), при 3.90 мин, 99.2% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.21-7.33 (м, 3H), 7.44-7.53 (м, 3H), 7.75 (с, 2Н), 8.35 (д, J 5.1, 1Н). (xcv) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (37 мг, 0.117 ммоль, 34.9%) 6-бром-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.334 ммоль) и 2-хлор-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (98 мг, 0.385 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 316.7/318.7 (М+Н)⁺ (ES⁺); 314.9/316.9 (М-Н)^- (ES^-), при 4.05 мин, 99.5% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.40 (с, 3H), 7.15 (с, 1Н), 7.23-7.31 (м, 3H), 7.48 (дд, J 8.9, 5.5, 2Н), 7.72 (с, 2Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (xcvi) 4-(3-амино-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил (61 мг, 0.181 ммоль, 57.4%) 6-бром-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.315 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (81 мг, 0.315 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 336.6/338.6 (М+Н)⁺ (ES⁺); 334.8/336.8 (М-Н)^- (ES^-), при 4.67 мин, 99.6% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.40 (с, 6Н), 7.25 (с, 2Н), 7.40-7.50 (м, 4Н),7.61 (с, 2Н). (xcvii) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (62.5 мг, 0.157 ммоль, 49.7%) 6-бром-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.315 ммоль) и 2-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (111 мг, 0.362 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (2 С1) 385.3/387.4 (М+Н)⁺ (ES⁺); 383.5/385.5 (М-Н)^- (ES^-), при 5.25 мин, 96.6% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.40-7.51 (м, 4Н), 7.59 (с, 1Н), 7.67 (с, 2Н), 7.74 (с, 1H), 7.85 (с, 1H). (xcviii) 5-(4-хлорфенил)-6-(2-хлорпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (12.7 мг, 0.039 ммоль, 12.44%) 6-бром-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.315 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (87 мг, 0.362 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (2 С1) 318.6/320.6 (М+Н)⁺ (ES⁺); 316.8/318.8 (М-Н)^- (ES^-), при 4.22 мин, 98.2% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.27 (дд, J5.2, 1.5, 1Н), 7.41-7.54 (м, 5Н), 7.77 (с, 2Н), 8.35 (дд, J 5.2, 0.6, 1Н). (xcix) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (46.1 мг, 0.138 ммоль, 43.9%) 6-бром-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.315 ммоль) и 2-хлор-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (92 мг, 0.362 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (2 С1) 332.5/334.6 (М+Н)⁺ (ES⁺); 330.8/332.7 (М-Н)^- (ES^-), при 4.37 мин, 99.6% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.41 (с, 3H), 7.14-7.18 (м, 1Н), 7.27-7.31 (м, 1Н), 7.42-7.54 (м, 4Н), 7.74 (с, 2Н). (c) 4-(3-амино-5-(3-хлорфенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил (64.3 мг, 0.190 ммоль, 60.3%) 6-бром-5-(3-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.315 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (81 мг, 0.315 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 336.6/338.6 (М+Н)⁺ (ES⁺); 334.8/336.8 (М-Н)^- (ES^-), при 4.59 мин, 99.3% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.40 (с, 6Н), 7.20 (ддд, J 7.8, 1.6, 1.0, 1Н), 7.36 (псевдо т, J 7.9, 1H), 7.26 (с, 2Н), 7.53 (ддд, J 8.0, 2.2, 1.0, 1Н), 7.59 (псевдо т, J 1.7, 1Н), 7.64 (с, 2Н). (ci) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(3-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (67.6 мг, 0.169 ммоль, 53.7%) 6-бром-5-(3-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.315 ммоль) и 2-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (111 мг, 0.362 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (2 С1) 385.3/387.4 (М+Н)⁺ (ES⁺); 383.5/385.6 (М-Н)^- (ES^-), при 5.20 мин, 96.4% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.24-7.29 (м, 1Н), 7.39 (псевдо тд, J7.8, 0.6, 1Н), 7.51-7.57 (м, 2Н), 7.57-7.61 (м, 1Н), 7.69 (с, 2Н), 7.75-7.79 (м, 1Н), 7.84-7.88 (м, 1H). (cii) 5-(3-хлорфенил)-6-(2-хлорпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (32.4 мг, 0.101 ммоль, 32.0%) 6-бром-5-(3-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.315 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (87 мг, 0.362 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (2 С1) 318.6/320.6 (М+Н)⁺ (ES⁺); 316.8/318.8 (М-Н)^- (ES^-), при 4.17 мин, 99.0% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.25-7.29 (м, 1H), 7.31 (дд, J 5.2, 1.5, 1Н), 7.40 (псевдо т, J 11.9, 1H), 7.49-7.53 (м, 1Н), 7.54-7.61 (м, 2Н), 7.80 (с, 2Н), 8.36 (дд, J 5.2, 0.6, 1Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (ciii) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(3-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (51.3 мг, 0.154 ммоль, 49.0%) 6-бром-5-(3-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.315 ммоль) и 2-хлор-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (92 мг, 0.362 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (2 С1) 332.5/334.6 (М+Н)⁺ (ES⁺); 330.8/332.7 (М-Н)^- (ES^-), при 4.30 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.41 (с, 3H), 7.19-7.15 (м, 1Н), 7.26 (ддд, J 7.8, 1.6, 1.1, 1Н), 7.33-7.29 (м, 1Н), 7.41 (псевдо т, J 7.9, 1Н),7.57 (ддд, J 8.0, 2.2, 1.0, 1Н), 7.60 (псевдо т, Л.7, 1Н), 7.78 (с, 2Н). (civ) 4-(3-амино-6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил (64.7 мг, 0.171 ммоль, 52.5%) 4-(3-амино-6-бром-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил (90 мг, 0.326 ммоль) и 2-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (115 мг, 0.375 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 376.4/378.4 (М+Н)⁺ (ES⁺); 374.6/376.6 (М-Н)^- (ES^-), при 4.67 мин, 99.4% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.54-7.58 (м, 1H), 7.57-7.62 (м, 2Н), 7.65-7.81 (м, 3H), 7.83-7.87 (м, 1Н), 7.87-7.93 (м, 2Н). (cv) 4-(3-амино-6-(2-хлор-6-метилпир и дин-4 -ил)-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил (30.5 мг, 0.093 ммоль, 28.6%) 4-(3-амино-6-бром-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил (90 мг, 0.326 ммоль) и 2-хлор-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (95 мг, 0.375 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 323.6/325.6 (М+Н)⁺ (ES⁺); 321.8/323.8 (М-Н)^- (ES^-), при 3.65 мин, 98.6% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.40 (с, 3H), 7.16 (с, 1Н), 7.26 (с, 1Н), 7.58-7.64 (м, 2Н), 7.82 (с, 2Н), 7.88-7.94 (м, 2Н). (cvi) 4-(3-амино-5-(3-хлор-5-фторфенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил (57 мг, 52%) 6-бром-5-(3-хлор-5-фторфенил)-1,2,4-триазин-З -амин (90 мг, 0.297 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (88 мг, 0.341 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 354, 356 (М+Н)⁺ (ES⁺); 352, 354 (М-Н)^- (ES^-), при 4.72 мин, 95% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.41 (с, 6Н), 7.11-7.19 (м, 1Н), 7.27 (с, 2Н), 7.34-7.38 (м, 1Н), 7.55-7.62 (м, 1Н), 7.70 (с, 2Н). (cvii) 5-(3-хлор-5-фторфенил)-6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-З -амин (18 мг, 16%) 6-бром-5-(3-хлор-5-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.297 ммоль) и 2-хлор-6-метилпиридин-4-илбороновая кислота (58.4 мг, 0.341 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 350, 352 (М+Н)⁺ (ES⁺); 348, 350 (М-Н)^- (ES^-), при 4.2 мин, 95% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.42 (с, 3H), 7.19 (с, 1Н), 7.20-7.26 (м, 1Н), 7.30 (с, 1H), 7.38 (с, 1Н), 7.58-7.66 (м, 1Н), 7.84 (с, 2Н). (cviii) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(3-хлор-5-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (28 мг, 22%) 6-бром-5-(3-хлор-5-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.297 ммоль) и 2-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (105 мг, 0.341 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 403, 405 (М+Н)⁺ (ES⁺); 401, 403 (М-Н)^- (ES^-), при 5.28 мин, 93% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.22 (ддд, J 9.3, 2.4, 1.4, 1H), 7.34-7.39 (м, 1Н), 7.58-7.64 (м, 2Н), 7.76 (с, 2Н), 7.79 (с, 1Н), 7.89 (с, 1Н). (cix) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (54 мг, 43%) 6-бром-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.314 ммоль) и 2-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (96 мг, 0.314 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 387, 389 (М+Н)⁺ (ES⁺); 385, 387 (М-Н)^- (ES^-), при 5.09 мин, 96% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.08-7.20 (м, 2Н), 7.42 (тт, J 9.3, 2.4, 1Н), 7.58 (с, 1Н), 7.66-7.86 (м, 3H), 7.89 (с, 1Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (сх) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(3,5 -дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (29 мг, 27%) 6-бром-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.314 ммоль) и 2-хлор-6-метилпиридин-4-илбороновая кислота (61.8 мг, 0.361 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 334, 336 (М+Н)⁺ (ES⁺); 332, 334 (М-Н)^- (ES^-), при 4.17 мин, 98% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.42 (с, 3H), 7.11-7.18(м, 2Н), 7.17-7.20 (м, 1Н), 7.25-7.31 (м, 1Н), 7.44 (тт, J 9.3, 2.4, 1Н), 7.82 (с, 2Н). (cxi) 4-(3-амино-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил (48 мг, 45%) 6-бром-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.314 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (93 мг, 0.361 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 338 (М+Н)⁺ (ES⁺); 336 (М-Н)^- (ES^-), при 4.45 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.41 (с, 6Н), 7.05-7.14 (м, 2Н), 7.26 (с, 2Н), 7.40 (тт, J 9.3, 2.4, 1Н), 7.69 (с, 2Н). (cxii) 4-(3 -амино-5-(3-хлор-4-фторфенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил (35 мг, 33%) 6-бром-5-(3-хлор-4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.297 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (88 мг, 0.341 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 354, 356 (М+Н)⁺ (ES⁺); 352, 354 (М-Н)^- (ES^-), при 4.67 мин, 98% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.41 (с, 6Н), 7.22-7.28 (м, 1Н), 7.28 (с, 2Н), 7.37-7.44 (м, 1Н), 7.66 (с, 2Н), 7.75 (дд, J 7.2, 2.2, 1H). (cxiii) 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (40 мг, 38%) 6-бром-5-(3-хлор-4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.297 ммоль) и 2-хлор-6-метилпиридин-4-илбороновая кислота (61.8 мг, 0.361 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 350, 352 (М+Н)⁺ (ES⁺); 348, 350 (М-Н)^- (ES^-), при 4.39 мин, 99% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.42 (с, 3H), 7.21 (с, 1Н), 7.30 (с, 1Н), 7.30-7.35 (м, 1Н), 7.46 (псевдо т, J 8.9, 1Н), 7.66-7.91 (м, 3H). (cxiv) 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(2-хлорпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (9 мг, 9%) 6-бром-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.314 ммоль) и 2-хлорпиридин-4-илбороновая кислота (61.8 мг, 0.361 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 336, 338 (М+Н)⁺ (ES⁺); 334, 336 (М-Н)^- (ES^-), при 4.2 мин, 98% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.30 (дд, J5.2, 1.5, 1Н), 7.34 (ддд, J 8.6, 4.7, 2.2, 1Н), 7.42-7.51 (м, 1H), 7.53-7.57 (м, 1Н), 7.75 (дд, J 7.2, 2.1, 1Н), 7.82 (с, 2Н), 8.37 (дд, J5.2, 0.6, 1H). (cxv) 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин (50 мг, 42%) 6-бром-5-(3-хлор-4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.297 ммоль) и 2-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (91 мг, 0.297 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 403, 405 (М+Н)⁺ (ES⁺); 401, 403 (М-Н)^- (ES^-), при 5.22 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.33 (ддд, J 8.6, 4.7, 2.2, 1Н), 7.45 (псевдо т, J 8.9, 1Н), 7.61 (с, 1Н), 7.63-7.76 (м, 1Н), 7.78 (с, 1Н), 7.88 (с, 1Н). (cxvi) 4-(3-амино-5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил (35 мг, 33%) 6-бром-5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.314 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (93 мг, 0.361 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 338 (М+Н)⁺ (ES⁺); 336 (М-Н)^- (ES^-), при 4.49 мин, 99% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.41 (с, 6Н), 7.10-7.20 (м, 1H), 7.26 (с, 2Н), 7.40-7.50 (м, 1Н), 7.54 (ддд, J 11.4, 7.8, 2.1, 1Н), 7.65 (с, 2Н). (cxvii) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (28 мг, 27%) 6-бром-5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.314 ммоль) и 2-хлор-6-метилпиридин-4-илбороновая кислота (61.8 мг, 0.361 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 334, 336 (М+Н)⁺ (ES⁺); 332, 334 (М-Н)^- (ES^-), при 4.15 мин, 99% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.41 (с, 3H), 7.20 (с, 1Н), 7.20-7.24 (м, 1H), 7.28 (с, 1Н), 7.44-7.62 (м, 2Н), 7.79 (с, 2Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (cxviii) 6-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (10 мг, 10%) 6-бром-5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.314 ммоль) и 2-хлорпиридин-4-илбороновая кислота (56.7 мг, 0.361 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 320, 322 (М+Н)⁺ (ES⁺); 318, 320 (М-Н)^- (ES^-), при 4.0 мин, 96% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.18-7.26 (м, 1Н), 7.28 (дд, J 5.2, 1.5, 1Н), 7.44-7.62 (м, 3H), 7.81 (с, 2Н), 8.36 (дд, J 5.2, 0.6, 1Н). (cxix) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (16 мг, 13%) 6-бром-5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.314 ммоль) и 2-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (96 мг, 0.314 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 387, 389 (М+Н)⁺ (ES⁺); 385, 387 (M-H)^- (ES^-), при 5.07 мин, 95% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.17-7.26 (м, 1Н), 7.43-7.57 (м, 2Н), 7.59 (с, 1Н), 7.71 (с, 2Н), 7.76 (с, 1Н), 7.87 (с, 1Н). (cxx) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(4-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин (36 мг, 0.087 ммоль, 28.7%) 6-бром-5-(4-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.305 ммоль) и 2-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (107 мг, 0.351 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 395.3/397.3 (М+Н)⁺ (ES⁺); 393.5/395.5 (М-Н)^- (ES^-), при 4.93 мин, 95.9% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.26 (с, 3H), 4.43 (с, 2Н), 7.33 (д, J 8.5, 2Н), 7.39 (д, J 8.4, 2H), 7.57 (с, 1H), 7.54 (с, 2Н), 7.72 (с, 1Н), 7.83 (с, 1H). (cxxi) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин (23 мг, 0.066 ммоль, 21.49%) 6-бром-5-(4-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.305 ммоль) и 2-хлор-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (89 мг, 0.351 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 342.6/344.5 (М+Н)⁺ (ES⁺); 340.8/342.8 (М-Н)^- (ES^-), при 3.93 мин, 97.4% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.39 (с, 3H), 3.28 (с, 3H), 4.45 (с, 2Н), 7.08-7.14 (м, 1Н), 7.25-7.31 (м, 1Н), 7.35 (д, J 8.5, 2Н), 7.41 (д, J 8.4, 2Н), 7.72 (с, 2Н). (cxxii) 6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (23 мг, 0.078 ммоль, 23.19%) 6-бром-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.334 ммоль) и 2,6-диметилпиридин-4-илбороновая кислота (58.1 мг, 0.385 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 296.8 (М+Н)⁺ (ES⁺); 295.0 (М-Н)^- (ES^-), при 3.85 мин, 99.6% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.40 (с, 6Н), 7.10 (с, 2Н), 7.20-7.31 (м, 2Н), 7.40-7.53 (м, 2Н), 7.68 (с, 2Н). (cxxiii) 6-(3-хлор-5-метилфенил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (67 мг, 0.212 ммоль, 63.3%) 6-бром-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.334 ммоль) и 3-хлор-5-метилфенилбороновая кислота (65.5 мг, 0.385 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 315.6/317.6 (М+Н)⁺ (ES⁺); 313.8/315.8 (М-Н)^- (ES^-), при 4.82 мин, 99.4% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.25 (с, 3H), 7.10-7.17 (м, 2Н), 7.19-7.28 (м, 3H), 7.42-7.49 (м, 2Н), 7.51 (с, 2Н). (cxxiv) 6-(6-фторпиридин-3 -ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (47 мг, 0.173 ммоль, 58.0%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (75 мг, 0.299 ммоль) и 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (77 мг, 0.344 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 268.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 266.3 (М-Н)^- (ES^-), при 3.54 мин, 98.5% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.17 (ддд, J 8.5, 2.8, 0.5, 1H), 7.53 (с, 2Н), 7.3,5-7.48 (м, 5Н), 7.86-7.94 (м, 1Н), 8.13-8.19 (м, 1Н). (cxxv) 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (8 мг, 0.030 ммоль, 10.02%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (75 мг, 0.299 ммоль) и 5-диметилизоксазол-4-илбороновая кислота (42.1 мг, 0.299 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 268.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 266.4 (М-Н)^- (ES^-), при 3.48 мин, 96.2% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 1.85 (с, 3H), 2.02 (с, 3H), 7.38-7.55 (м, 7Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (cxxvi) 6-(3,5-диизопропилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (84.5 мг, 0.254 ммоль, 70.9%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2-(3,5-диизопропилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (119 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 333.3 (М+Н)⁺ (ES⁺); 331.5 (М-Н)^- (ES^-), при 5.24 мин, 100% (254 нм). (400 МГц, ДМСО) δ: 1.06 (д, J 6.9, 12Н), 2.78 (гепт, J 6.8, 2Н), 6.96-7.06 (м, 3H), 7.31-7.45 (м, 7Н). (cxxvii) 6-(3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (80 мг, 0.214 ммоль, 59.7%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-фтор-5-(2,2,2-трифторэтокси)фенилбороновая кислота (98 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 365.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 363.4 (М-Н)^- (ES^-), при 4.43 мин, 97.4% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 4.73 (кв, J 8.8, 2Н), 6.76 (ддд, J 9.5, 2.3, 1.4, 1H), 6.89-6.94 (м, 1Н), 6.99 (дт, J 10.7, 2.3, 1Н), 7.52 (с, 2Н), 7.34-7.48 (м, 5Н). (cxxviii) N-(4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-(трифторметил)фенил)ацетамид (99 мг, 0.255 ммоль, 71.0%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)фенил)ацетамид (136 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 374.1 (М+Н)⁺ (ES⁺); 372.3 (М-Н)^- (ES^-), при 3.52 мин, 98.9% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.04 (с, 3H), 7.34-7.48 (г, 5Н), 7.49-7.68 (м, 1Н), 9.55 (с, 1Н). (cxxix) 5-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-фторбензонитрил (43 мг, 0.147 ммоль, 40.9%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-циано-4-фторфенилбороновая кислота (68.0 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 292.1 (М+Н)⁺ (ES⁺); 290.3 (М-Н)^- (ES^-), при 3.79 мин, 99.3% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.34-7.42 (м, 4Н), 7.42-7.47 (м, 1H), 7.50 (т, J 9.2, 1Н), 7.57 (с, 2Н), 7.67 (ддд, J 8.8, 5.3, 2.3, 1Н), 7.89 (дд, J 6.2, 2.3, 1Н). (cxxx) 3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-N,N-диметилбензамид (80 мг, 0.251 ммоль, 69.9%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-(диметилкарбамоил)фенилбороновая кислота (80 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 320.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 318.4 (М-Н)^- (ES^-), при 3.30 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.60 (с, 3H), 2.89 (с, 3H), 7.19-7.24 (м, 1Н), 7.31-7.38 (м, 3H), 7.38-7.47 (м, 6Н), 7.48-7.52 (м, 1Н). (cxxxi) 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (43 мг, 0.168 ммоль, 47.0%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (86 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 253.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 251.4 (М-Н)^- (ES^-), при 3.15 мин, 98.8% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.77 (с, 3H), 7.04 (д, J 0.7, 1Н), 7.24 (с, 2Н), 7.43 -7.56 (м, 5Н), 7.64 (с, 1Н). (cxxxii) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он (33 мг, 0.115 ммоль, 32.1%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(1Н)-он (97 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 280.1 (M+H)⁺ (ES⁺); 278.4 (М-Н)^- (ES^-), при 2.92 мин, 97.4% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.39 (с, 3H), 6.14 (дд, J 7.0, 2.0, 1Н), 6.32 (д, J 1.7, 1H), 7.38-7.54 (м, 5Н), 7.56-7.70 (м, 3H). (cxxxi ii) 6-(3-морфолинофенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (65 мг, 0.192 ммоль, 53.6%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)морфолин (119 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 334.3 (М+Н)⁺ (ES⁺); 332.4 (М-Н)^- (ES^-), при 4.07 мин, 98.6% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.87-3.02 (м, 4Н), 3.58-3.72 (м, 4Н), 6.74 (д, J 1.1, 1Н), 6.86-6.94 (м, 2Н), 7.16 (т, J 7.6, 1Н), 7.28-7.45 (м, 7Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (cxxxiv) 6-(l-бензил-1H-пиразол-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (78 мг, 0.237 ммоль, 66.1%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (117 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 329.3 (М+Н)⁺ (ES⁺); 327.5 (М-Н)^- (ES^-), при 4.07 мин, 99.8% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 5.26 (с, 2Н), 7.12-7.18 (м, 2Н), 7.20 (д, J 0.7, 1Н), 7.26 (с, 2Н), 7.27-7.37 (м, 3H), 7.40-7.53 (м, 5Н), 7.67 (д, J 0.7, 1Н). (cxxxv) 6-(2-метоксипиримидин-5-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (34 мг, 0.119 ммоль, 33.2%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 2-метоксипиримидин-5-илбороновая кислота (63.5 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 281.2 (М+Н)⁺ (ES⁺); 279.4 (М-Н)^- (ES^-), при 3.42 мин, 98.2% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.91 (с, 3H), 7.38-7.49 (м, 5Н), 7.55 (с, 2Н), 8.50 (с, 2Н). (cxxxvi) 6-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (50 мг, 0.176 ммоль, 49.1%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 6-метоксипиридин-3-илбороновая кислота (63.0 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 280.1 (М+Н)⁺ (ES⁺); 278.4 (М-Н)^- (ES^-), при 3.88 мин, 98.3% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.84 (с, 3H), 6.78 (дд, J 8.6, 0.7, 1Н), 7.34-7.48 (м, 7Н), 7.60 (дд, J 8.6, 2.5, 1Н), 8.10 (дд, J 2.5, 0.7, 1Н). (cxxxvii) 6-(3-(метилсульфинил)фен ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (70 мг, 0.217 ммоль, 60.4%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 3-(метилсульфинил)фенилбороновая кислота (76 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 311.1 (М+Н)⁺ (ES⁺); 309.3 (М-Н)^- (ES^-), при 3.29 мин, 96.0% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.58 (с, 3H), 7.32-7.47 (м, 5Н), 7.47-7.57 (м, 4Н), 7.58-7.60 (м, J 1.3, 1Н), 7.63 (дт, J 13, 1.7, 1Н). (cxxxviii) 4-(3-амино-6-(2-хлорпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил (11.3 мг, 0.036 ммоль, 10.93%) 4-(3-амино-6-бром-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил (90 мг, 0.326 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (90 мг, 0.375 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 309.6/311.7 (М+Н)⁺ (ES⁺); 307.9/309.9 (М-Н)^- (ES^-), при 3.50 мин, 97.3% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.25 (дд, J5.2, 1.5, 1H), 7.51 (дд, J 1.5, 0.7, 1H), 7.58-7.65 (м, 2Н), 7.85 (с, 2Н), 7.89-7.94 (м, 2Н), 8.34 (дд, J 5.2, 0.6, 1Н). (cxxxix) 4-(3-амино-5-(4-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил (47 мг, 0.132 ммоль, 43.2%) 6-бром-5-(4-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.305 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (78 мг, 0.305 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 346.6 (М+Н)⁺ (ES⁺); 344.8 (М-Н)^- (ES^-), при 4.25 мин, 96.7% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.38 (с, 6Н), 4.43 (с, 2Н), 7.23 (с, 2Н), 7.32 (д, J 8.5, 2Н), 7.39 (д, J 8.4, 2Н), 7.67 (с, 2H). (cxl) 6-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(4-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин (26 мг, 0.077 ммоль, 25.3%) 6-бром-5-(4-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.305 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (84 мг, 0.351 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 328.6/330.5 (М+Н)⁺ (ES⁺); 326.8/328.8 (М-Н)^- (ES^-), при 3.79 мин, 97.4% (метод В). (400 М'ГЦ, ДМСО) δ: 3.29 (с, 3H), 4.45 (с, 2Н), 7.28 (дд, J 5.2, 1.5, 1H), 7.35 (д, J 8.5, 2Н), 7.42 (д, J8.4, 2Н), 7.48 (дд, J1.5, 0.7, 1Н), 7.74 (с, 2Н), 8.33 (дд, J 5.2, 0.7, 1Н). (cxli) 6(Е)-5-фенил-6-стирил-1,2,4-триазин-3-амин (27 мг, 0.098 ммоль, 27.5%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и (Е)-стирилбороновая кислота (61.0 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z z 275.1 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 4.78 мин, 93.2% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.09 (д, J 16.0, 1Н), 7.28 (т, J 7.3, 1Н), 7.36 (т, J 7.5, 2Н), 7.44 (с, 2Н), 7.49 (д, J 7.3, 2Н), 7.55-7.62 (м, 4Н), 7.64-7.70 (м, 2Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (cxlii) 6-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)индолин-2-он (34 мг, 0.111 ммоль, 31.0%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358ммоль) и 2-ОКСОИНДОЛИН-6-илбороновая кислота (72.9 мг, 0.412 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 304.7 (М+Н)⁺ (ES⁺); 302.9 (М-Н)^- (ES^-), при 3.47 мин, 99.1% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.48 (с, 2Н), 6.80 (дд, J 7.6, 1.6, 1Н), 6.86-6.90 (м, 1Н), 7.11 (д, J 1.1, 1H), 7.31-7.47 (м, 7Н), 10.38 (с, 1Н). (cxliii) трет-бутил 5-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)пиридин-2-ил(метил)карбамат(120 мг, 0.308 ммоль,42.9%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль) и 6-(трет-бутоксикарбонил(метил)амино)пиридин-3-илбороновая кислота (181 мг, 0.717 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 379.5 (М+Н)⁺ (ES⁺); 377.8 (М-Н)^- (ES^-), при 4.53 мин, 97.1% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 1.45 (с, 9Н), 3.28 (с, 3H), 7.35-7.48 (м, 5Н), 7.49 (с, 2Н), 7.60 (дд, J 8.7, 0.8, 1Н), 7.66 (дд, J 8.7, 2.4, 1Н), 8.30 (дд, J 2.4, 0.8, 1Н). (cxliv) 5-(3-хлор-5-фторфенил)-6-(2-хлорпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (22 мг, 22%) 6-бром-5-(3-хлор-5-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.297 ммоль), 2-хлорпиридин-4-илбороновая кислота (53.7 мг, 0.341 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 336, 338 (М+Н)⁺ (ES⁺); 334, 336 (М-Н)^- (ES^-), при 4.27 мин, 100% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.24 (ддд, J 9.2, 2.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.30 (дд, J 5.2, 1.4 Гц, 1Н), 7.39 (т, J 1.4 Гц, 1Н), 7.53 (дд, J 1.4, 0.6 Гц, 1Н), 7.59-7.65 (м, 1Н), 7.85 (с, 2Н),,8.38 (дд, J 5.2, 0.6 Гц, 1Н). (cxlv) 6-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (22 мг, 22%) 6-бром-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.314 ммоль), 2-хлорпиридин-4-илбороновая кислота (56.7 мг, 0.361 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 320, 322 (М+Н)⁺ (ES⁺); 318, 320 (М-Н)^- (ES^-), при 3.98 мин, 98% чистота (метод В) (400 МГц, ДМСО) δ: 7.11-7.24 (м, 2Н), 7.30 (дд, J 5.1, 1.4 Гц, 1Н), 7.43 (тт, J 9.3, 2.4 Гц, 1Н), 7.53 (дд, J 1.4, 0.6 Гц, 1Н), 7.84 (с, 2Н), 8.38 (дд, J 5.1, 0.6 Гц, (cxlvi) 4-(3-амино-5-(4-(дифторметокси)фени л)-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-диметилбензонитрил (32 мг, 30%) 6-бром-5-(4-(дифторметокси)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.284 ммоль), 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (84 мг, 0.326 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 368 (М+Н)⁺ (ES⁺); 366 (М-Н)^- (ES^-), при 4.42 мин, 99% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.39 (с, 6Н), 7.15-7.21 (м, 2Н), 7.24 (с, 2Н), 7.31 (т, ²J_HF 12 Гц, 1Н), 7.43-7.48 (м, 2Н), 7.57 (с, 2Н). (cxlvii) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-(дифторметокси)фени л)-1,2,4-триазин-3-амин (15 мг, 14%) 6-бром-5-(4-(дифторметокси)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.284 ммоль), 2-хлор-6-метилпиридин-4-илбороновая кислота (55.9 мг, 0.326 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 364, 366 (М+Н)⁺ (ES⁺); 362, 364 (М-Н)^* (ES^-), при 4.14 мин, 98% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.40 3H), 7.17 (с, 1Н), 7.22 (д, J 8.7 Гц, 2Н), 7.27 (д, J 0.7 Гц, 1Н), 7.33 (т, ²J_HF 72 Гц, 1H), 7.46-7.51 (м, 2Н), 7.71 (с, 2Н). (cxlviii) 6-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-(4-(дифторметокси)фени л)-1,2,4-триазин-3-амин(17 мг, 17%) 6-бром-5-(4-(дифторметокси)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.284 ммоль), 2-хлорпиридин-4-илбороновая кислота (51.4 мг, 0.326 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 350, 352 (М+Н)⁺ (ES⁺); 348, 350 (М-Н)^- (ES^-), при 4.0 мин, 98% чистота (метод В) (400 МГц, ДМСО) δ: 7.21 (д, J 8.7 Гц, 2Н), 7.29 (дд, J 5.2, 1.5 Гц, 1Н), 7.34 (т, ²J_HF 72 Гц, 1Н), 7.46-7.55 (м, 3H), 7.73 (с, 2Н), 8.35 (дд, J 5.2, 0.6 Гц, 1Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (cxlix) 6-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-5-(4-(дифторметокси)фени л)-1,2,4-триазин-3-амин (67 мг, 54%) 6-бром-5-(4-(дифторметокси)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.284 ммоль), 2-(3-хлор-5-(трифторметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (87 мг, 0.284 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 417, 419 (М+Н)⁺ (ES⁺); 415, 417 (М-Н)^- (ES^-), при 5.02 мин, 95% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.17-7.23 (м, 2Н), 7.31 (т, ²J_HF 72 Гц, 1H), 7.44-7.50 (м, 2Н), 7.56-7.59 (м, 1H), 7.63 (с, 2Н), 7.74-7.75 (м, 1Н), 7.84-7.85 (м, 1Н). (cl) 5-(3-амино-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-6-ил)-2-хлорфенол (16 мг, 15%) 6-бром-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.334 ммоль), 4-хлор-3-гидроксифенилбороновая кислота (57.7 мг, 0.334 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 317, 319 (М+Н)⁺ (ES⁺); 315, 317 (М-Н)^- (ES^-), при 2.68 мин, 97% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 6.64 (дд, J 8.2, 2.0 Гц, 1Н), 7.07 (д, J 2.0 Гц, 1Н), 7.23 (д, J 8.2 Гц, 1Н), 7.34-7.48 (м, 7Н), 10.26 (с, 1Н). (cli) 4-(3-амино-6-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил (21 мг, 23%) 4-(3-амино-6-бром-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил (75 мг, 0.272 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (76 мг, 0.299 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (Cl) 324.2/326.3 (М+Н)⁺ (ES⁺); 322.1/324.2 (М-Н)^- (ES^-), при 2.48 мин, 95.4% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 6.80-6.93 (м, 1Н), 6.99 (дд, J 8.4, 2.2 Гц, 1H), 7.36 (д, J 2.2 Гц, 1Н), 7.53-7.64 (м, 2Н), 7.48 (с, 2Н), 7.84-7.93 (м, 2Н), 10.44 (с, 1Н). (clii) 3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-5-(трифторметокси)фен ол (180 мг, 65%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (200 мг, 0.797 ммоль), 3-гидрокси-5-(трифторметокси)фенилбороновая кислота (265 мг, 1.195 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 349 (М+Н)⁺ (ES⁺); 347 (М-Н)^- (ES^-), при 3.22 мин, 100% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 6.55-6.56 (м, 1Н), 6.64-6.65 (м, 1Н), 6.87-6.91 (м, 1Н), 7.31-7.53 (м, 7Н), 10.15 (с, 1Н). (cliii) 5-(3-хлор-5-фторфенил)-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (40 мг, 40%) 6-бром-5-(3-хлор-5-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.297 ммоль), 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (79 мг, 0.341 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 330 (М+Н)⁺ (ES⁺); 328 (М-Н)^- (ES^-), при 4.27 мин, 98% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.37 (с, 6Н), 7.02 (с, 2Н), 7.18 (ддд, J=9.3, 2.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.36 (т, J 1.4 Гц, 1Н), 7.56-7.61 (м, 1Н), 7.70 (с, 2Н). (cliv) 5-(3,5-дифторфенил)-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (50 мг, 49%) 6-бром-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.314 ммоль), 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (84 мг, 0.361 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 314 (М+Н)⁺ (ES⁺); 312 (М-Н)^- (ES^-), при 3.95 мин, 97% чистота (метод В) (400 МГц, ДМСО) δ: 2.37 (с, 6Н), 7.01 (с, 2Н), 7.04-7.16 (м, 2Н), 7.38-7.44 (м, 1Н), 7.70 (с, 2Н). (civ) 5-(3,4-дифторфенил)-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин 6-бром-5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.314 ммоль), 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (84 мг, 0.361 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 314 (М+Н)⁺ (ES⁺); 313 (М-Н)^- (ES^-), при 3.97 мин, 99% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.37 (с, 6Н), 7.01 (с, 2Н), 7.15-7.23 (м, 1Н), 7.42-7.56 (м, 2Н), 7.65 (с, 2Н). (clvi) 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (38 мг, 38%) 6-бром-5-(3-хлор-4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.297 ммоль), 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (79 мг, 0.341 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 330 (М+Н)⁺ (ES⁺); 328 (М-Н)^- (ES^*), при 4.2 мин, 97% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.37 (с, 6Н), 7.02 (с, 2Н), 7.29 (ддд, J 8.6, 4.7, 2.2 Гц, 1Н), 7.40-7.45 (м, 1Н), 7.65 (с, 2Н), 7.73 (дд, J 7.2, 2.2 Гц, 1Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (clvii) 5-(4-(дифторметокси)фени л)-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (36 мг, 37%) 6-бром-5-(4-(дифторметокси)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг,0.284 ммоль), 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин(76 мг, 0.326 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 344 (М+Н)⁺ (ES⁺); 342 (М-Н)^- (ES^-), при 3.93 мин, 99% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.35 (с, 6Н), 6.99 (с, 2Н), 7.15-7.23 (м, 2Н), 7.32 (т, ²J_HF 72 Гц, 1H), 7.43-7.49 (м, 2Н), 7.58 (с, 2Н). (clviii) 6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5 -(3 -фторфенил)-1,2,4-триазин-З -амин (42 мг,41%) 6-бром-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.334 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (78 мг, 0.334 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 295.0 (М-Н)^- (ES^-), при 3.82 мин, 98.1% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.36 (с, 6Н), 7.02 (с, 2Н), 7.17 (д, J 7.7 Гц, 1Н), 7.25-7.36 (м, 2Н), 7.38-7.45 (м, 1Н),7.66 (с, 2Н). (clix) 5-(4-хлорфенил)-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (33 мг, 34%) 6-бром-5-(4-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.315 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (73.5 мг, 0.315 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 312.7/314.7 (М+Н)⁺ (ES⁺); 310.9/312.9 (М-Н)^- (ES^-), при 4.17 мин, 100% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.39 (с, 6Н), 7.07 (с, 2Н), 7.41-7.51 (м, 4Н), 7.67 (с, 2Н). (clx) 4-(3-амино-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил (27 мг, 27%) 4-(3-амино-6-бром-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил (90 мг, 0.326 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (76 мг, 0.326 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 303.8 (М+Н)⁺ (ES⁺); 302.0 (М-Н)^- (ES^-), при 3.47 мин, 98.5% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.36 (с, 6Н), 7.01 (с, 2Н), 7.55-7.64 (м, 2Н), 7.73 (с, 2Н), 7.85-7.95 (м, 2Н). (clxi) 5-(3-хлорфенил)-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (31 мг, 32%) 6-бром-5-(3-хлорфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.315 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (73.5 мг, 0.315 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 312.7/314.7 (М+Н)⁺ (ES⁺); 310.9/312.9 (М-Н)^- (ES^-), при 4.10 мин, 100%) чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.35 (с, 6Н), 7.00 (с, 2Н), 7.22-7.25 (м, 1Н), 7.37 (дд, J 11.9, 4.2 Гц, 1Н), 7.51-7.60 (м, 2Н), 7.65 (с, 2Н). (clxii) 6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-(4-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин (32 мг, 32%) 6-бром-5-(4-(метоксиметил)фенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.305 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (71.1 мг, 0.305 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 322.7 (М+Н)⁺ (ES⁺); 320.9 (М-Н)^- (ES^-), при 3.72 мин, 98.5% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.36 (с, 6Н), 3.28 (с, 3H), 4.44 (с, 2Н), 7.03 (с, 2Н), 7.31-7.34 (м, 2Н), 7.37-7.43 (м, 2Н), 7.62 (с, 2Н). (clxiii) 4-(3-амино-6-(3-хлор-4-гидрокси-5-метоксифенил)-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил (10 мг, 10%) 4-(3-амино-6-бром-1,2,4-триазин-5-ил)бензонитрил (75 мг, 0.272 ммоль) и 2-хлор-6-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол (85 мг, 0.299 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z (С1) 354.2/356.0 (М+Н)⁺ (ES⁺); 352.1/354.0 (М-Н)^- (ES^-), при 2.56 мин, 94.6% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.60 (с, 3H), 6.81 (д, J 2.0 Гц, 1Н), 6.92 (д, J 2.0 Гц, 1Н), 7.45 (с, 2Н), 7.56-7.64 (м, 2Н), 7.84-7.93 (м, 2Н), 9.67 (с, 1Н). (clxiv) 5-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-хлорфенол (43 мг, 40%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль), 4-хлор-3-гидроксифенилбороновая кислота (61.8 мг, 0.358 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 299, 301 (М+Н)⁺ (ES⁺); 297, 299 (М-Н)^- (ES^-), при 2.55 мин, 99% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 6.64 (дд, J=8.2, 2.0 Гц, 1Н), 7.07 (д, J=2.0 Гц, 1Н), 7.23 (д, J=8.2 Гц, 1Н), 7.34-7.47 (м, 7Н), 10.26 (с, 1H).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (clxv) 6-[2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (20 мг, 13%) 6-бром-5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (115 мг, 0.40 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин (129 мг, 0.421 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 387.84/389.77 [M+H]⁺ (ES)⁺ 99.70% at 4.60 мин (метод В). (400 МГц ДМСО) δ: 7.25-7.32 (м, 1H), 7.48-7.57 (кв, 1Н), 7.58-7.66 (м, 1Н), 7.78(с, 1Н), 7.82 (с, 1Н), 7.93-7.99 (ушир. с, 2Н) (clxvi) 6-[2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (26 мг, 17%) 6-бром-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (115 мг, 0.40 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин (129 мг, 0.421 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 387.87/389.78 [М+Н]⁺ (ES)⁺ 99.17% при 4.59 мин (метод В). (400 МГц ДМСО) δ: 7.20-7.25 (м, 2Н), 7.46-7.51 (м, 1Н), 7.77 (с, 1Н), 7.81 (с, 1Н), 8.00 (ушир. с, 2Н) (clxvii) 6-[2-(этиламино)-6-метилпиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (6 мг, 0.2%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин и 2-этиламино-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин(неочищенный продукт со стадии борилирования) Масс-спектроскопия: m/z 307.1 [М+Н]⁺ (ES)⁺ 93.7% при 1.024 мин(метод В). (400 МГц ДМСО) δ: 1.03 (т, 3H), 2.18 (с, 3H), 3.94 (с, 2Н), 6.28 (с, 1Н), 6.34 (с, 1H) 7.37-7.50 (м, 5Н). (clxviii) 6-[2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (16 мг, 11%) 6-бром-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (108 мг, 0.40 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин (129 мг, 0.42 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 370/372 (М+Н)⁺ (ES⁺); 368/370 (М-Н)^- (ES^-), при 3.83 мин, 100% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.24 (д, J 7.5 Гц, 1Н), 7.33-7.43 (м, 2Н), 7.43-7.53 (м, 1Н), 7.76 (с, 1Н), 7.79 (с, 1Н), 7.96 (ушир. с, 2Н). (clxix) 6-[2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (13 мг, 9%) 6-бром-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (108 мг, 0.40 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин (129 мг, 0.42 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 370/372 (М+Н)⁺ (ES⁺); 368/370 (М-Н)^- (ES^-), при 3.84 мин, 100% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.23-7.41 (м, 2Н), 7.46-7.65 (м, 2Н), 7.76 (с, 1Н), 7.79 (1Н, с), 7.90 (ушир. с, 2Н). (clxx) 6-{2-[этил(метил)амино] -6-метилпиридин-4-ил}-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (16 мг, 10%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (126 мг, 0.5 ммоль) и 2-этил(метил)амино-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (276 мг, неочищенный) Масс-спектроскопия: m/z 321 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 3.88 мин, 100% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 0.86 (т, J 8 Гц, 3H) 2.25 (с, 3Н) 2.81 (с, 3Н) 4.11 (кв, J 8 Гц, 2Н) 6.17 (с, 1Н) 6.49 (с, 1Н) 7.32-7.47 (м, 5Н) 7.50 (ушир. с, 2Н). (clxxi) 6-[2-(диметиламино)-6-метилпиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (13 мг, 8%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (126 мг, 0.5 ммоль) и неочищенный 2-диметиламино-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (234 мг, неочищенный) Масс-спектроскопия: m/z 307 (М+Н)⁺ (ES⁺) при 3.43 мин, >99% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.24 (с, 3Н) 2.86 (с, 6Н) 6.25 (с, 1Н) 6.46 (с, 1Н) 7.34-7.47 (м, 5Н) 7.47-7.57 (м, 2Н). (clxxii) 6-(2,6-d₆-диметилпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (13.3 мг, 4%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (310 мг, 1.24 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,6-d₆-диметилпиридин (неочищенный, 1.17 г) Масс-спектроскопия: m/z 284.1 (М+Н)⁺ (ES⁺) при 2.48 мин, 100% (метод С). (400 МГц, CDC1₃) δ: 5.49 (с, 2Н), 7.02 (с, 2Н), 7.33-7.39 (м, 2Н), 7.43-7.49 (м, 3H).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (clxxiii) 6-[2-с1з-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (28.5 мг, 12%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (178 мг, 0.71 ммоль) и 2-(d₃)метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин (226 мг, 0.78 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 335.1 (М+Н)⁺ (ES⁺); 333.1 (М-Н)^- (ES^-) при 3.56 мин, 100% (метод С). (400 МГц, CDC1₃) δ: 5.57 (с, 2Н), 7.37-7.52 (м, 7Н). (clxxiv) 5-(4-фторфенил)-6-[2-сЬ-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1,2,4-триазин-3-амин (93.3 мг, 38%) 6-бром-5 -(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (189 мг, 0.70 ммоль) и 2-(d₃)метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин (225 мг, 0.78 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 353.1 (М+Н)⁺ (ES⁺); 351.1 (М-Н)^- (ES^-) при 3.68 мин, 100% (метод С). (400 МГц, CDC1₃) δ: 5.57 (с, 2Н), 7.06-7.12 (м, 2Н), 7.45-7.50 (м, 3H), 7.51-7.53 (м, 1Н). (clxxv) 6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-(2-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (32 мг, 57%) 6-бром-5-(2-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (50 мг, 0.19 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-пиридин (68 мг, 0.29 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 296.0 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 2.20 мин, 100% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.31 (с, 6Н), 6.93 (с, 2Н),7.18(т, J 7.8, 1Н), 7.37 (т, J 6.5, 1Н), 7.54- 7.66 (м, 6Н) (clxxvi) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(2-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (21 мг,35%) 6-бром-5-(2-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (50 мг, 0.19 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (74 мг, 0.29 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 315.9 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 2.66 мин, 100% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.31 (с, 3H), 7.06 (с, 1Н). 7.21 (т, J 7.8, 1Н), 7.27 (с, 1H), 7.40 (т, J 6.5, 1Н), 7.56-7.63 (м, 1Н),7.64-7.69 (м, 1Н), 7.80-7.90 (ушир. с, 2Н) (clxxvii) 6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3-амин (20 мг, 36%) 6-бром-5-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3-амин (50 мг, 0.18 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-пиридин (63 мг, 0.27 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 308.0 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 2.31 мин, 100% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.37 (с, 6Н), 3.78 (с, 3H), 6.95 (д, J 9.0, 2Н), 7.02 (с, 2Н), 7.39 (д, J 9.0, 2Н), 7.45-7.55 (ушир. с, 2Н) (clxxviii) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3-амин (10 мг, 17%) 6-бром-5-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазин-3-амин (50 мг, 0.18 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (68 мг, 0.27 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 328.0 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 2.72 мин, 100% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.42 (с, 3H), 3.80 (с, 3H) 6.98 (д, J 8.8, 2Н), 7.18 (с, Ш), 7.31 (с, 1Н), 7.41 (д, J 8.8, 2Н), 7.37-7.43 (с, 2Н) (clxxix) 6-[2-(дифторметил)-6-метилпиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (42 мг, 32%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (100 мг, 0.40 ммоль) и (2-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (108 мг, 0.40 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 314.1 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 1.38 мин, 100% (метод А). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.46 (с, 3H), 6.83 (т, J 55.0, 1Н), 7.33 (с, 1Н), 7.38-7.45 (м, 5Н), 7.47-7.52 (м, 1Н), 7.62-7.75 (ушир. с, 2Н) (clxxx) 6-[2-хлор-6-(дифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (27 мг, 20%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (100 мг, 0.40 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(дифторметил)-пиридин (151 мг, 0.52 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 333.9 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 1.56 мин, 100% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 6.94 (т, J 54.5, 1Н), 7.41-7.48(м, 4Н), 7.50-7.56 (м, Ш), 7.57 (с, 1Н), 7.62 (с, 1Н)

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (clxxxi) 6-[2-хлор-6-(фторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (13 мг, 10%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (100 мг, 0.40 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(фторметил)-пиридин (141 мг, 0.52 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 316.0 (M+H)⁺ (ES⁺), при 3.12 мин, 100% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 5.43 (д, J 46.4, 2Н), 7.33 (с, 1H), 7.41-7.46 (м, 5Н), 7.47-7.53 (м, 3H) (clxxxii) 6-[2-(дифторметил)-6-метилпиридин-4-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (32 мг, 26%) 6-бром-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (100 мг, 0.37 ммоль) и (2-(дифторметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (110 мг, 0.41 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 332.0 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 1.42 мин, 100% (метод А). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.49 (с, 3H), 6.82 (т, J 55.0 Гц, 1Н), 7.19-7.31 (м, 1H), 7.36 (с, 1Н), 7.44 (с, 1H), 7.46-7.52 (м, 2Н), 7.54-7.58 (, 2Н) (clxxxiii) 6-[2,6-бис(фторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (10 мг, 8%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (100 мг, 0.40 ммоль) и 2,6-бис-(фторметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (140 мг, 0.52 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 314.0 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 1.33 мин, 95% (метод А). (400 МГц, ДМСО) δ: 5.43 (д, J 46.9 Hz, 4Н), 7.38-7.45 (м, 6Н), 7.47-7.51 (м, 1Н), 7.65-7.75 (ушир. с, 2Н). (clxxxiv) 6-[2-(фторметил)-6-метилпиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (10 мг, 8%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (100 мг, 0.40 ммоль) и (2-(фторметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (151 мг, 0.60 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 296.0 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 2.58 мин, 100% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.40(с, 3H), 5.37 (д, J 46.9 Гц, 2Н), 7.20 (с, 2Н), 7.38-7.45 (м, 4Н), 7.46-7.51 (м, 1H), 7.60-7.72 (ушир. с, 2Н) (clxxxv) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(2,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (24 мг, 18%) 6-бром-5-(2,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (115 мг, 0.40 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (129 мг, 0.42 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 334.0 (М+Н)⁺ (ES⁺); при 2.87 мин, 95% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.40 (с, 3H), 7.12 (с, 1Н), 7.25-7.32 (м, 2Н), 7.42-7.49 (м, 1H), 7.51-7.56 (м, 1Н), 7.89 (ушир. с, 2Н). (clxxxvi) 6-[2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-(2-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (18 мг, 12%) 6-бром-5-(2-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (108 мг, 0.40 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин (129 мг, 0.42 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 368.1(М+Н)⁺ (ES⁺), 370 (М-Н)^- (ES^-); при 3.85 мин, 95% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.20-7.26 (м, 1Н), 7.38-7.45 (м, 1H), 7.56-7.74 (м, 3H), 7.73 (с, 1Н). (clxxxvii) 6-[2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-(2,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (17 мг, 11%) 6-бром-5-(2,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (115 мг, 0.40 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин (129 мг, 0.42 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 386.1 (М-Н)^- (ES^-); при 3.93 мин, 95% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.27-7.35 (м, 1Н), 7.45-7.52 (м, 1Н), 7.52-7.58 (м, 1H), 7.79 (с, 1Н), 7.82 (с, 1Н), 8.08 (ушир. с, 2Н). (clxxxvii i) 6-[2-циклопропил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (20 мг, 26%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (50 мг, 0.20 ммоль) и 2-циклопропил -4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин (66 мг, 0.21 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 358 (М+Н)⁺ (ES⁺); при 4.43 мин, 100% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 0.79-0.84 (м, 2Н), 0.97-1.03 (м, 2Н), 2.10-2.17 (м, 1H), 7.39-7.46 (м, 6Н), 7.47-7.53 (м, 1Н), 7.61 (ушир. с, 2Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (clxxxix) 6-[2-этил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (37 мг, 55%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (50 мг, 0.20 ммоль) и 2-этил -4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин (63 мг, 0.21 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 346.0 (М+Н)⁺ (ES⁺), 344.2 (М-Н)^- (ES^-); при 4.08 мин, 100% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 1.10 (т, 3H, J 8.0 Гц), 2.75 (кв, 2Н, J 8.0), 7.40-7.44 (м, 4Н), 7.47-7.53 (м, 2Н). 7.57 (с, Н), 7.76 (ушир. с, 2Н). (cxc) 6-(2-циклопропил-6-метилпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (32 мг, 46%) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (70 мг, 0.23 ммоль) и циклопропилтрифторборатна я соль калия (340 мг, 2.30 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 304.1 (M+H)⁺ (ES⁺); при 3.22 мин, 100% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 0.70-0.76 (м, 2Н), 0.82-0.89 (м, 2Н), 1.83-1.97 (м, 1Н), 2.32 (с, 3H), 6.88 (с, 1H), 6.97 (с, 1Н), 7.38-7.43 (м, 4Н), 7.45-7.52 (м, 1Н), 7.54-7.62 (ушир. с, 2Н). (cxci) 5-(2-фторфенил)-6-[2-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1,2,4-триазин-3-амин (65.3 мг, 47%) 6-бром-5-(2-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (108 мг, 0.40 ммоль) и 2-метил-6-трифторметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (121 мг, 0.42 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 350.0 (М+Н)⁺ (ES⁺) при 3.30 мин, ~98% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.51 (с, 3H), 7.17-7.22 (м, 1Н), 7.38-7.42 (м, 2Н), 7.56-7.63 (м, 2Н), 7.67-7.71 (м, 1Н), 7.88 (ушир. с, 2Н). (cxcii) 5-(3-фторфенил)-6-[2-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1,2,4-триазин-3-амин (72.8 мг, 52%) 6-бром-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (108 мг, 0.40 ммоль) и 2-метил-6-трифторметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (121 мг, 0.42 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 350.0 (М+Н)⁺ (ES⁺) при 3.24 мин, ~98% (метод С). (400 МГц, CDC1₃) δ: 2.61 (с, 3H), 5.62 (ушир. с, 2Н), 7.10-7.20 (м, 1Н), 7.18 -7.23 (м, 1H), 7.28-7.35 (м, 2Н), 7.48-7.50 (м, 2Н). (cxciii) 5-(4-фторфенил)-6-[2-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1,2,4-триазин-3-амин (78.9 мг, 56%) 6-бром-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (108 мг, 0.40 ммоль) и 2-метил-6-трифторметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (121 мг, 0.42 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 350.0 (М+Н)⁺ (ES⁺) при 3.26 мин, 98% (метод С). (400 МГц, CDC1₃) δ: 2.61 (с, 3H), 5.58 (ушир. с, 2Н), 7.07-7.11 (м, 2Н), 7.46-7.52 (м, 4Н). (cxciv) 5-(2,5-дифторфенил)-6-[2-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1,2,4-триазин-3-амин (61.7 мг, 42%) 6-бром-5-(2,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (115 мг, 0.40 ммоль) и 2-метил-6-трифторметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (121 мг, 0.42 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 368.0 (М+Н)⁺ (ES⁺) при 3.38 мин, 98% (метод С). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.53 (с, 3H), 7.25-7.30 (м, 1H), 7.44-7.50 (м, 2Н), 7.55-7.59 (м, 1Н), 7.65 (с, 1H), 7.95 (ушир. с, 2Н). (cxcv) 5-(3,4-дифторфенил)-6-[2-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1,2,4-триазин-3-амин (40.0 мг, 27%) 6-бром-5-(3,4-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (115 мг, 0.40 ммоль) и 2-метил-6-трифторметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (121 мг, 0.42 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 368.0 (М+Н)⁺ (ES⁺) при 4.34 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.54 (с, 3H), 7.22-7.24 (м, 1Н), 7.46-7.57 (м, 3H), 7.62 (с, 1H), 7.81 (ушир. с, 2Н). (cxcvi) 5-(3,5-дифторфенил)-6-[2-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-1,2,4-триазин-3-амин (73.3 мг, 49%) 6-бром-5-(3,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (115 мг, 0.40 ммоль) и 2-метил-6-трифторметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (121 мг, 0.42 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 368.0 (М+Н)⁺ (ES⁺) при 3.53 мин, ~98% (254 нм). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.54 (с, 3H), 7.16-7.19 (м, 2Н), 7.42-7.49 (м, 2Н), 7.64 (с, 1H), 7.81 (ушир. с, 2Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (cxcvii) 6-[2-(азетидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (40.2 мг, 18%) 6-бром-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (150 мг, 0.56 ммоль) и 2-(азетид-1 -ил)-6-трифторметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (192 мг, 0.59 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 391.0 (М+Н)⁺ (ES⁺) при 3.89 мин, ~98% (метод С). (400 МГц, CDC1₃) δ: 2.27-2.35 (квинт., J 7.4, 2Н), 3.89 (т, J 7.4, 4Н), 5.52 (ушир. с, 2Н), 6.54 (с, 1H), 6.83 (с, 1Н), 7.06-7.10 (м, 2Н), 7.49-7.53 (м, 2Н). (cxcviii) 6-[2-метил-6-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин(43.0 мг, 12%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (251 мг, 1.0 ммоль) и 2-метил-6-(морфолин-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (320 мг, 1.05 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 349.1 (М+Н)⁺ (ES⁺) при 1.16 мин, ~95% (метод В). (400 МГц, CDC1₃) δ: 2.33.(с, 3H), 3.39-3.42 (м, 2Н), 3.76-3.78 (м, 2Н), 5.49 (ушир. с, 2Н), 6.52 (с, 1H), 6.55 (с, 1H), 7.34-7.38 (м, 2Н), 7.43-7.45 (м, 1Н), 7.50-7,52 (м, 2Н). (cxcix) 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-этилфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (6 мг, 6%) 6-бром-5-(4-метилфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (94 мг, неочищ., взят за 0.17 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (128 мг, 0.506 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 324.2 (М-Н)^- (ES^-) при 2.16 мин, 97% (метод В) (400 МГц, ДМСО) δ: 1.18 (т, 3H), 2.40 (с, 3H), 2.64 (кв, 2Н), 7.22 (с, 1H), 7.55 (м, 3H), 7.38 (м, 2Н) (NH₂ не виден) (cc) 5-(2,5-дифторфенил)-6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (12 мг, 12%) 6-бром-5-(2,5-дифторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.314 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (110 мг, 0.47 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 314.3 (М+Н)⁺ (ES⁺) при 0.97 мин, 100% (метод В) (400 МГц, ДМСО) δ: 2.34 (с, 6Н), 6.98 (с, 2Н), 7.26 (м, 1Н), 7.44 (м, 1Н), 7.54 (м, 1Н), 1.78 (ушир. с, 2Н) (cci) 6-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-5-(4-метилфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (16 мг, 17%) 6-бром-5-(4-метилфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (85 мг, 0.32 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (112 мг, 0.48 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 293.3 (М+Н)⁺ (ES⁺) при 1.06 мин, 99% (метод В) (400 МГц, ДМСО) δ: 2.31 (с, 3H), 2.36 (с, 6Н), 6.99 (с, 2Н), 7.20 (м, 2Н), 7.33 (м, 2Н), 7.53 (ушир. с, 2Н). (ccii) 6-[2-(дифторметил)-6-метилпиридин-4-ил]-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (17 мг, 20%) 6-бром-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (70 мг, 0.26 ммоль) и (2-(дифторметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (70 мг, 0.26 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 332.3, М⁺ (ESI⁺) при 1.84 мин, 96% (метод В). (400 МГц, CDCl₃) δ: 2.51 (с, 3H), 5.51 (ушир. c, 2Н), 6.55 (т, 1Н); 7.13 (м, 1Н), 7.29 (m, 1H), 7.32 (м, 1H), 7.40 (с, 1Н), 7.44 (с, 1Н) (cciii) 6-[2-(дифторметил)-6-метилпиридин-4-ил]-5-(2-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (20 мг, 23%) 6-бром-5-(3-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (70 мг, 0.26 ммоль) и (2-(дифторметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (70 мг, 0.26 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 332.3, М⁺ (ESI⁺) при 1.80 мин, 96% (метод В). (400 МГц, CDCl₃) δ: 2.55 (с, 3H), 5.54 (ушир. с, 2Н), 6.51 (т, 1Н), 7.00 (м, 1Н), 7.30 (с, 1Н) 7.32 (м, 1Н), 7.43 (с, 1Н), 7.50 (м, 1Н), 7.58 (м, 1Н). (cciv) 6-(3,5-дихлорфенил)-5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (23 мг, 7%) 6-бром-5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.25 г, 0.99 ммоль) и 3,5-дихлорфенилбороновая кислота (0.20 г, 1.09 ммоль) ВЭЖХ чистота: 98.56%; (268 нм). Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 318.0 [М+Н]⁺ 316.1 [М+Н]^-. (400 МГц, ДМСО) δ: 7.26 (м, 2Н), 7.49 (м, 1Н), 7.54 (м, 1Н), 7.68 (ушир. с, 2Н), 7.91 (м, 1Н), 8.00 (т, 1H), 8.43 (д, 1H).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (ccv) 6-(3-хлор-5-метилфенил)-5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (12 мг, 5%) 6-бром-5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.20 г, 0.79 ммоль) и 3-хлор-5-метилфенил-бороновая кислота (0.175 г, 1.03 ммоль) ВЭЖХ чистота: 99.60%; (266 нм). Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 298.2 [М+Н]⁺. (400 МГц, ДМСО) δ: 2.22 (с, 3H), 6.99 (с, 1Н), 7.07 (с, 1Н), 7.18 (с, 1Н), 7.45-7.48 (м, 1Н), 7.56 (ушир. с, 2Н), 7.79 (д, 1Н), 7.94-7.98 (м, Ш), 8.44 (д, 1Н). (ccvi) 6-[2-хлор-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (50 мг, 5%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (0.70 г, 2.8 ммоль) и 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин (1.02 г, 3.34 ммоль) ВЭЖХ чистота: 96.75% (272 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 352.1 [М+Н]⁺. ¹Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 7.44 (м, 5Н), 7.69 (с, 1Н), 7.88 (с, 1Н), 7.84 (ушир. с, 2Н). (ccvii) 6-[2,6-бис(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (0.10 г, 13%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (0.52 г, 2.07 ммоль) и 2,6-бис(трифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (1.0 г, 3.1 ммоль) ВЭЖХ чистота: 98.90% (232 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 386.1 [М+Н]⁺, (ESI -ve) 384.2 [М-Н]^-. ¹Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 7.48 (м, 5Н), 7.93 (ушир. с, 2Н), 8.03 (с, 2Н). (ccviii) 6-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (30 мг, 10%) 6-бром-5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.225 г, 0.89 ммоль) и 3-хлор-5-(трифторметил)-фенилбороновая кислота (0.260 г, 1.16 ммоль) ВЭЖХ чистота: 99.87%; (268 нм). Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 352.1 [М+Н]⁺. (400 МГц, ДМСО) δ: 7.45-7.48 (м, 2Н), 7.65 (с, 1Н), 7.70 (ушир. с, 2Н), 7.77 (с, 1H), 7.91 (м, 1Н), 8.0 (м, 1Н), 8.36 (д, 1Н). (ccix) 6-[2-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (0.32 г, 35%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (0.70 г, 2.78 ммоль) и 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-трифторметил-пиридин (1.2 г, 4.1 ммоль) ВЭЖХ чистота: 98.81% (269 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 332.0 [М+Н]⁺, (ESI -ve) 330.2 [М-Н]^-. (400 МГц, ДМСО) δ: 2.48 (с, 3H), 7.38 (м, 5Н), 7.47 (с, 1Н), 7.58 (с, 1Н), 7.73 (ушир. с, 2Н). (ccx) 6-(3,5-диметилфенил)-5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (16 мг, 7%) 6-бром-5-(пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.20 г, 0.79 ммоль) и 3,5-диметилфенилбороновая кислота (0.15 г, 1.02 ммоль) ВЭЖХ чистота: 98.96%; (268 нм). Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 277.9 [М+Н]⁺. (400 МГц, ДМСО) δ: 2.12 (с, 6Н), 6.81 (с, 2Н), 6.88 (с, 1Н), 7.40-7.43 (м, 3H), 7.64-7.66 (м, 1Н), 7.89 (м, 1H), 8.43 (м, 1Н). (ccxi) 6-[2-(диметиламино)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-З -амин (83 мг, 33%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (0.5 г, 1.99 ммоль) и 2-диметиламино-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (0.98 г, 3.9 ммоль) ВЭЖХ чистота: 99.18% (272 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 292.8 [М+Н]⁺. (400 МГц, ДМСО) δ: 2.97 (c, 6Н), 6.46 (м, 1Н), 6.56 (м, 1H), 7.37-7.47 (м, 5Н), 7.54 (ушир. с, 2Н), 7.99 (м, 1Н). (ccxii) 6-(2-бром-6-метилпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (76 мг, 22%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (0.25 г, 0.90 ммоль) и 2-бром-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (0.44 г, 1.4 ммоль) ВЭЖХ чистота: 98.71% (272 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 341.9 [М]⁺, 343.9 [М]⁺. (400 МГц, ДМСО) δ: 2.38 (с, 3H), 7.25 (с, 1Н), 7.30 (с, 1Н), 7.47 (м, 5Н), 7.72 (ушир. с, 2Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (ccxiii) 6-(2,6-диметил-1-оксидопиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (87 мг, 15%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (0.50 г, 1.99 ммоль) и 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-N-оксид (0.74 г, 2.98 ммоль) ВЭЖХ чистота: 98.85% (294 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 293.7 [М+Н]⁺, (ESI -ve) 292.0 [М-Н]^-. (400 МГц, CDC1₃) δ: 2.48 (с, 6Н), 5.66 (ушир. с, 2Н), 7.24 (с, Ш), 7.28 (с, 1Н),7.49 (м, 2Н), 7.52 (м, 3H). (ccxiv) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-6-метилпиридин-2-карбонитрил (140 мг, 49%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (0.25 г, 0.99 ммоль) и 2-циано-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (0.36 г, 1.4 ммоль) ВЭЖХ чистота: 99.18% (272 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 288.9 [М+Н]⁺. (400 МГц, ДМСО) δ: 2.48 (с, 3H), 7.45-7.52 (м, 5Н), 7.61 (с, 1Н), 7.63 (с, 1Н), 7.79 (ушир. с, 2Н). (ccxv) 6-(3,5-дихлорфенил)-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (3 мг, 1%) 6-бром-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.3 г, 1.19 ммоль) и 3,5-дихлорфенилбороновая кислота (0.22 г, 1.19 ммоль) ВЭЖХ чистота: 98.66% (266 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 317.9 [М+Н]⁺, 315.9 [М+Н]^-. (400 МГц, ДМСО) δ: 7.39 (м, 2Н), 7.42-7.46 (м, 1Н), 7.62 (м, 1Н), 7.69 (ушир. с, 2Н), 7.S2 (м, 1Н), 8.59 (м, 1Н), 8.63 (м, 1Н). (ccxvi) 6-(3-хлор-5-метилфенил)-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (11 мг, 5%) 6-бром-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.19 г, 0.75 ммоль) и 3-хлор-5-метилфенилбороновая кислота (0.166 г, 0.98 ммоль) ВЭЖХ чистота: 92.24% (218 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 297.9.0 [М+Н]⁺, 295.9 [М+Н]^*. (400 МГц, ДМСО) δ: 2.25 (с, 3H), 6.82 (с, 1Н), 7.15-7.17 (м, 1Н), 7.27 (с, 1Н), 7.40 (м, 1Н), 7.59 (ушир. с, 2Н), 7.77 (м, 1Н), 8.56 (м, 1H), 8.61 (м, 1Н). (ccxvii) 6-(3,5-дихлорфенил)-5-(пиримидин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (40 мг, 6%) 6-бром-5-(пиримидин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.5 г, 1.98 ммоль) и 3,5-дихлорфенилбороновая кислота (0.414 г, 2.18 ммоль) ВЭЖХ чистота: 97.14% (210 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 318.9 [М+Н]⁺, 316.9 [М+Н]^-. (400 МГц, ДМСО) δ: 7.21 (с, 2Н), 7.58 (с, 1H), 7.65 (т, 1Н), 7.84 (ушир. с, 2Н), 8.93 (д, 2Н). (ccxviii) 6-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(пиримидин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.130 г, 19%) 6-бром-5-(пиримидин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.50 г, 1.98 ммоль) и 3-хлор-5-(трифторметил)фенилбороновая кислота (0.488 г, 2.18 ммоль) ВЭЖХ чистота: 93.30% (202 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 353.0 [М+Н]⁺, 351.0 [М+Н]^-. (400 МГц, ДМСО) δ: 7.38 (с, 1Н), 7.64 (м, 2Н), 7.86 (м, 3H), 8.91 (д, 2Н). (ccxix) 6-[2-бром-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (30 мг, 8%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (0.25 г, 0.9 ммоль) и 2-бром-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин (0.52 г, 1.48 ммоль) ВЭЖХ чистота: 94.90% (272 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 396.1 [М+Н]⁺, 397.9 [М+Н]⁺. (400 МГц, ДМСО) δ: 7.47 (л, 5Н), 7.74 (с, 1Н), 7.84 (с, 1H), 7.88 (ушир. с, 2Н). (ccxx) 6-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (8 мг, 3%) 6-бром-5-(пиридин-3-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.20 г, 0.79 ммоль) и 3-хлор-5-(трифторметил)фенилбороновая кислота (0.21 г, 0.95 ммоль) ВЭЖХ чистота: 91.22% (266 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 351.8 [М+Н]⁺, 349.9 [М+Н]⁺. (400 МГц, ДМСО) δ: 7.41 (м, 1Н), 7.62 (с, 1Н), 7.72 (ушир. с, 2Н), 7.76-7.80 (м, 2Н), 7.87 (с, 1Н), 8.58 (м, 1H), 8.62-8.64 (м, 1H). (ccxxi) 6-(3-хлор-5-метилфенил)-5-(пиримидин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (130 мг, 22%) 6-бром-5-(пиримидин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.5 г, 1.98 ммоль) и 3-хлор-5-метилфенилбороновая кислота (0.650 г, 2.18 ммоль) ВЭЖХ чистота: 95.27% (266 нм) Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 299.0 [М+Н]⁺. (400 МГц, ДМСО) δ: 2.21 (3H, с), 6.98 (м, 2Н), 7.21 (с, 1Н), 7.62 (т, 1Н), 7.74 (с, 2Н), 8.90 (д, 2Н)

Перечисленные далее соединения получали согласно модифицированной версии общей методики, описанной для Примера 1. В этих случаях реакции проводили с использованием ацетата палладия (1.5 мол.%), dppf (3.0 мол.%), бромида меди (1.5 экв.), карбонат цезия (2.0 экв.) и ДМФА (0.8 мл).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (ccxxii) 6-(6-хлорпиридин-2-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (7 мг, 6%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (100 мг, 0.398 ммоль), 6-хлорпиридин-2-илбороновая кислота (141 мг, 0.896 ммоль) Масс-спектроскопия:m/z 284.7 (M+H)⁺⁺(ES⁺), при 3.75 мин, 99.2% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.31-7.39 (м, 4Н), 7.39-7.46 (м, 1Н), 7.47 (дд, J=8.0, 0.8 Гц, 1Н), 7.66 (с, 2Н), 7.77 (дд, J=7.6, 0.8 Гц, 1Н), 7.95 (т, J=7.8 Гц, 1Н). (ccxxiii) 6-(4-циклопропилпиридин-2-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (3 мг, 5% 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (50 мг, 0.199 ммоль), и 4-циклопропил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (110 мг, 0.448 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 290.6 (М+Н)⁺ (ES⁺); 288.9 (M-H)^-(ES^-), при 3.93 мин, 99.4% чистота (метод В). (400 МГц, CDCl₃) δ: 0.89-1.01 (м, 4Н), 1.97-2.06 (м, 1Н), 5.50 (с, 2Н), 6.98 (дд, J=5.2, 1.7 Гц, 1Н), 7.26-7.29 (м, 1Н), 7.33-7.41 (м, 2Н), 7.43-7.50 (м, 3Н), 8.35 (д, J=4.8 Гц, 1Н). (ccxxiv) 5-фенил-6-(6-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (27 мг, 29%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (100 мг, 0.398 ммоль), 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин (245 мг, 0.896 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 318.6 (M+H)⁺ (ES⁺); 316.9 (M-H)^-(ES^-), при 4.09 мин, 98.9% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.27-7.35 (м, 4Н), 7.36-7.44 (м, 1Н), 7.69 (с, 2Н), 7.84 (дд, J 7.4, 1.3 Гц, 1Н), 8.11-8.23 (м, 2Н). (ccxxv) 5-фенил-6-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (10 мг, 8%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (100 мг, 0.398 ммоль), 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-4-(трифторметил)пиридин (245 мг, 0.896 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 318.7 (М+H)⁺ (ES⁺); 316.9 (М-Н)^-(ES^-), при 4.12 мин, 98.5% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.26-7.38 (м, 4Н), 7.38-7.45 (м, 1Н), 7.69 (с, 2Н), 7.74 (дд, J 5.1, 1.1 Гц, 1Н), 8.18 (с, 1Н), 8.63 (д, J 5.1 Гц, 1Н). (ccxxvi) 6-(6-циклопропилпиридин-2-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (2 мг, 3%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (50 мг, 0.199 ммоль), 2-циклопропил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (110 мг, 0.448 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 290.3 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 1.85 мин, 98.4% чистота (метод В). (40С МГц, CDCl₃) δ: 0.21-0.32 (м, 2Н), 9.55-0.64 (м, 2Н), 1.77 (тт, J 8.1, 4.7 Гц, 1Н),5.41 (с, 2Н), 7.11 (дд, J 7.7, 1.0 Гц, 1Н), 7.28-7.42 (м, 5Н), 7.61-7.68 (м, 1Н), 7.75 (дд, J 7.7, 1.0 Гц, 1Н). (ccxxvii) 5-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)пиразин-2-ол (2 мг, 2%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (80 мг, 0.319 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин-2-ол (159 мг, 0.717 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 267.2 (М+Н⁺) (ES⁺), при 1.52 мин, 96.4% чистота (метод В). (400 МГц, CDCl₃) δ: 5.34 (с, 2Н), 7.42-7.52 (м, 3Н), 8.03-8.09 (м, 3Н), 8.31 (д, J 2.6 Гц, 1Н), 8.57 (д, J 7.5 Гц, 1Н).

Альтернативная методика для получения 5,6-биарил-3-амино-1,2,4-триазинов

Реакцию Сузуки с образованием 5,6-биарил-3-амино-1,2,4-триазинов можно альтернативно проводить с палладий-содержащими катализаторами, такими как дихлоробис[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфино]палладий(II) или дихлоро[1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)]ферроцен палладий(II). Остатки палладия можно затем удалить из раствора триазина обработкой подходящим уловителем, таким как меркаптопропил-функционализированный силикагель (Quadrasil-MP; доступен от Johnson Matthey) или 2,4,6-тримеркаптотриазин, привитый на макропористый полистирол (МР-ТМТ; доступен от Biotage).

Типичная методика, альтернативная стандартной методике для Примера 1 (xcv):

6-Бром-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (1 мол.экв.), 2-хлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-метилпиридин (1 мол.экв.) и К₂СО₃ (1.5 мол.экв.) суспендировали в смеси 1,4-диоксана и воды (2:1; 10 мл растворителя на грамм бромтриазина). Полученную смесь дегазировали, добавляли дихлоробис[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфино]палладий(II) (2 мол.%) и кипятили до полного исчезновения бромтриазина по данным LCMS. Охлажденную реакционную смесь затем разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном и пропускали через разделитель фаз. Органическую фазу упаривали при пониженном давлении и очищали градиентной флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексанов, получая 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (61%).

Типичная методика, альтернативная стандартной методике для Примера 1 (ccix):

6-Бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (1 мол.экв.), 2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6-(трифторметил)пиридин (1 мол.экв.) и К₂СО₃ (1.5 мол.экв.) суспендировали в смеси 1,4-диоксана и воды (2:1; 10 мл растворителя на грамм бромтриазина). Полученную смесь дегазировали, добавляли дихлоробис[ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфино]палладий(II) (2 мол.%) и кипятили до полного исчезновения бромтриазина по данным LCMS. Охлажденную реакционную смесь затем разбавляли водой, экстрагировали дихлорметаном и пропускали через разделитель фаз. Органическую фазу упаривали при пониженном давлении и очищали градиентной флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексанов, получая 6-[2-метил-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90%).

Общая методика удаления палладиевых примесей из 5,6-биарил-3-амино-1,2,4-триазинов

В раствор 5,6-биарил-3-амино-1,2,4-триазинового производного (100 мг) в ДХМ (1.5 мл) добавляли Quadrasil-MP (42 мг) или МР-ТМТ (35 мг). Полученную смесь нагревали до 50°С в течение 24 ч, после чего фильтровали. Затем упаривали фильтрат при пониженном давлении и, при необходимости, повторяли процедуру.

Quadrasil-MP доступен от Johnson Matthey, MP-TMT доступен от Biotage.

Пример 2

Общая методика получения 5-арил-3,6-диамино-1,2,4-триазинов

Интермедиат D, 6-галоген-5-арил-1,2,4-триазин-3-аминовое производное (0.80 ммоль) растворяли в диоксане или N-метил-2-пирролидоне (5 мл) и добавляли амин (1.60 ммоль) и водный раствор К₂СО₃ (0.22 г, 1.60 ммоль в 0.5 мл воды). Смесь нагревали в микроволновой печи два часа при 140°С с мониторингом по ТСХ (гексан/этилацетат, 1:1). По окончании реакции смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Сырой продукт В очищали градиентной флэш-хроматографией или препаративной ВЭЖХ.

(i) 5-фенил-6-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-3-амин

5-Фенил-6-(пиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (18 мг, 18%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.21 г, 0.80 ммоль) и пиперидина (0.14 г, 1.60 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 2.

ВЭЖХ чистота: 96.95% (264 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 256.0 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 1.56-1.62 (м, 6Н), 3.03 (м, 4Н), 4.89 (с, 2Н), 7.44-7.55 (м, 3Н), 8.12 (м, 2Н).

(ii) 6-(Морфолин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(Морфолин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (50 мг, 20%) получат из 6-5ром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.21 г, 0.80 ммоль) и морфолина (0.126 г, 1.44 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 2.

ВЭЖХ чистота: 94.87% (265 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 257.9 [М+Н]⁺

¹Н ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 2.88 (т, 4Н), 3.59 (т, 4Н), 6.75 (с, 2Н), 7.54 (м, 3Н), 8.06 (м, 2Н).

(iii) 6-(3-Метилпиперидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Метилпиперидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (30 мг, 14%) получала из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.21 г, 0.80 ммоль) и 3-метилпиперидина (0.21 г, 1.92 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 2.

ВЭЖХ чистота: 98.87% (215 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 270.0 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 0.75 (д, 3Н), 0.97 (м, 1Н), 1.45 (м, 2Н), 1.65 (м, 2Н), 2.20 (м, 2Н), 3.14 (м, 2Н), 6.65 (с, 2Н), 7.49 (м, 3Н), 8.04 (м, 2Н).

(iv) 6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (35 мг, 10%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.30 г, 1.19 ммоль) и 2,6-диметилморфолина (0.27 г, 2.39 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 2.

ВЭЖХ чистота: 90% (271 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 286.0 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 1.10 (с, 6Н), 2.52 (т, 2Н), 3.23 (д, 2Н), 3.71 (м, 2Н), 5.06 (ушир, 2Н), 8.07 (м, 3H), 8.07 (д, 2Н).

(v) 6-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (39 мг, 14%) получали из 6-хлор-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.20 г, 0.96 ммоль), К₂СО₃ (0.23 г, 1.67 ммоль) и 4,4-дифторпиперидина гидрохлорида (0.22 г, 1.45 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 2.

ВЭЖХ чистота: 98.48% (262 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 292.0 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 1.97 (м, 4Н), 3.04 (м, 4Н), 6.76 (с, 2Н), 7.51 (м, 3H), 8.06 (м, 2Н).

(vi) 6-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (54 мг, 10%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.50 г, 1.99 ммоль) и 3,3-диметилпиперидина (0.27 г, 2.39 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 2.

ВЭЖХ чистота: 88% (274 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 284.1 [M+H]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 0.89 (с, 6Н), 1.24 (м, 2Н), 1.40 (м, 2Н), 2.65 (м, 2Н), 2.70 (м, 2Н), 6.67 (с, 2Н), 7.49 (м, 3H), 7.94 (м, 2Н).

(vii) 5-фенил-6-[3-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,2,4-триазин-3-амин

5-фенил-6-[3-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,2,4-триазин-3-амин (50 мг, 8%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.50 г, 1.99 ммоль),и 3-(трифторметил)пиперидина (0.40 г, 2.58 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 2.

ВЭЖХ чистота: 97.6% (263 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 324.1 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 1.35 (м, 1Н), 1.48 (м, 1Н), 1.57 (м, 1Н), 1.90 (м, 1Н), 2.48 (м, 2Н), 2.73 (м, 1Н), 3.05 (м, 1Н), 3.50 (м, 1Н), 6.74 (с, 2Н), 7.50 (с, 3H), 8.02 (м, 2Н).

(viii) 6-(Октагидрохинолин-1(2Н)-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(Октагидрохинолин-1(2Н)-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (39 мг, 7%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (1.00 г, 3.96 ммоль) и декагидрохинолина (0.60 г, 4.36 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 2.

ВЭЖХ чистота: 98.75% (282 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 310.1 [M+H]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 0.83 (м, 1Н), 1.41 (м, 6Н), 1.54 (м, 6Н), 2.62 (м, 1Н), 2.80 (м, 2Н), 6.93 (ушир. с, 2Н), 7.47 (м, 3H), 8.15 (м, 2Н).

(ix) 6-(3-Метоксипиперидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Метоксипиперидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (33 мг, 4%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.70 г, 2.78 ммоль), К₂СО₃ (0.80 г, 5.85 ммоль) и 3-метоксипиперидина гидрохлорида (0.52 г, 3.34 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 2.

ВЭЖХ чистота: 99.32% (266 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 286.0 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 1.36 (м, 1Н), 1.45 (м, 1Н), 1.59 (м, 1Н), 1.84 (м, 1Н), 2.48 (м, 1Н), 2.60 (м, 1Н), 3.03 (м, 4Н), 3.25 (м, 2Н), 7.57 (м, 3H), 7.26 (ушир. с, 2Н), 7.99 (м, 2Н).

(х) 6-(3-Этинилпиперидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Этинилпиперидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (10 мг, 2%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.60 г, 2.40 ммоль) и 3-этинилпиперидина гидрохлорида (0.42 г, 2.87 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 2.

ВЭЖХ чистота: 95.99% (266 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 280.0 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 1.08-1.80 (м, 5Н), 2.64 (м, 2Н), 2.86 (м, 2Н), 3.23 (т, 1Н), 6.7 (ушир. с, 2Н), 7.48 (м, 3H), 8.06 (д, 2Н).

(xi) 6-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин

6-(2,6-Диметилморфолин-4-ил)-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин (110 мг, 20%) получали из 6-бром-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амина (0.50 г, 1.87 ммоль) и 2,6-диметилморфолина (1.06 г, 9.36 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 2.

ВЭЖХ чистота: 93.61% (264 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 304 [М+Н]+

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 1.12 (д, 6Н), 2.54 (м, 2Н), 3.19 (д, 2Н), 3.30 (м, 2Н), 5.13 (ушир. с, 2Н), 7.16 (м, 2Н), 8.16 (м, 2Н).

Перечисленные далее соединения получали реакцией указанных исходных соединений с карбонатом калия (83 мг, 0.60 ммоль) в 1,4-диоксане (0.8 мл) и воде (0.2 мл) при 140°С в течение 18 ч, если не указано более короткое время реакции:

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (xii) 6-(2-этилморфолино)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (60 мг, 35%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (150 мг, 0.597 ммоль), 2-этилморфолин (344 мг, 2.99 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 286 (M+H)⁺ (ES⁺), при 4.03 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 0.73 (т, J7.5, 3H), 1.22-1.44 (м, 2Н), 2.38-2.47 (м, 1Н), 2.65-2.77 (м, 1Н), 3.02 (д, J 12.2, 1Н), 3.12 (д, J 12.2, 1H), 3.33 (c, 1Н), 3.48-3.58 (м, 1H), 3.77 (д, J 11.1, 1Н),6.74 (с, 2Н), 7.48-7.57 (м, 3H), 8.01-8.08 (м, 2Н). (xiii) 5-фенил-6-(6-окса-9-азаспиро[4.5]декан-9-ил)-1,2,4-триазин-З -амин (48 мг, 25%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (150 мг, 0.597 ммоль), 6-окса-9-азаспиро[4.5]декангидрохлорид (425 мг, 2.390 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 312 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 4.24 мин, 97% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 1.27-1.44 (м, 2Н), 1.47-1.76 (м, 6Н), 2.71-2.81 (м, 2Н), 2.84 (с, 2Н), 3.47-3.63 (м, 2Н), 6.77 (с, 2Н), 7.48-7.57 (м, 3H), 7.94-8.01 (м,2Н). (xiv) 6-(2,2-диэтилморфолино)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (47 мг, 25%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (150 мг, 0.597 ммоль), 2,2-диэтилморфолин (428 мг, 2.99 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 314 (M+H)⁺ (ES⁺), при 4.64 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 0.67 (т, J 7.5, 6Н), 1.33 (д.кв, J 14.8, 7.5, 2Н), 1.65 (д.кв, J 14.9, 7.5, 2Н), 2.71-2.82 (м, 4Н), 3.47-3,58 (м, 2Н), 6.78 (с, 2Н), 7.45-7.57 (м, 3H), 7.85- 7.95 (м, 2Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (xv) 6-(2,2-диметилморфолино)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (41 мг, 24%); получен за 6 ч 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (150 мг, 0.597 ммоль), 2,2-диметилморфолин (344 мг, 2.99 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 286 (M+H)⁺ (ES⁺), при 4.03 мин, 98% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 1.14 (с, 6Н), 2.69-2.77 (м, 2Н), 2.79 (с, 2Н), 3.49-3.62 (м, 2Н), 6.77 (с,2Н), 7.48-7.56 (м, 3H), 7.92 -8.00 (м, 2Н). (xvi) (1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-3-метилпиперидин-3-ил)метанол (35 мг, 19%); получен за 6 ч 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (150 мг, 0.597 ммоль), (3-метилпиперидин-3-ил)метанол (386 мг, 2.99 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 300 (M+H)⁺ (ES⁺), при 4.10 мин, 99% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 0.88 (с, 3H), 1.10-1.20 (м, 1Н), 1.31-1.45 (м, 3H), 2.54-2.63 (м, 1Н),2.63-2.72 (м, 1Н), 2.75-2.93 (м, 2Н), 3.23 (д, J 5.6, 2Н), 4.51 (т, J 5.5, 1Н), 6.68 (с, 2Н), 7.47-7.55 (м, 3H), 7.92-8.00 (м, 2Н). (xvii) 6-(3-(метоксиметил)пиперидин-1-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (75 мг, 42%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (150 мг, 0.597 ммоль), цис-3-(метоксиметил)пиперидин (386 мг, 2.99 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 300 (М+H)⁺ (ES⁺), при 4.4 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 0.95-1.12 (м, 1Н), 1.37-1.60 (м, 2Н), 1.61-1.73 (м, 1Н), 1.80-1.94 (м, 1Н), 2.37-2.47 (м, 1Н), 2.50-2.58 (м, 14), 3.03-3.21 (м, 6Н), 3.28-3.34 (м, 1Н), 6.68 (с, 2Н), 7.47-7.55 (м, 3H), 7.99-8.09 (м, 2Н). (xviii) 1-(1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)пиперидин-3-ил)этанол (80 мг, 43%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (150 мг, 0.597 ммоль) и 1-(пиперидин-3-ил)этанол (77 мг, 0.597 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z m/z 300 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 3.98 мин, 96% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 0.91-1.03 (м, 1Н), 1.22-1.32 (м, 2Н), 1.38-1.59 (м, 2Н), 1.59-1.69 (м, 1Н), 1.69-1.80 (м, 1Н), 2.28-2.38 (м, 1Н), 2.47-2.56 (м, 1Н), 3.07-3.16 (м, 1Н), 3.18-3.30 (м, 3H), 4.25-4.38 (м, 1Н), 6.68(с, 2Н), 7.46-7.57 (м, 3H), 7.99-8.09 (м, 2Н). (xix) (1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)пиперидин-3-ил)метанол (18 мг, 10%) пиперидин-3-илметанол (344 мг, 2.99 ммоль), 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (150 мг, 0.597 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 286 (М+H)⁺ (ES⁺), при 3.78 мин, 94% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 0.94-1.08 (м, 1Н), 1.34-1.57 (м, 2Н), 1.61-1.74 (м, 2Н), 2.38-2.61 (м, 2Н), 3.04 (с, 1Н), 3.13-3.46 (м, 3H), 4.44 (т, J=5.3 Гц, 1Н), 6.67 (с, 2Н), 7.45-7.57 (м, 3H), 7.98-8.11 (м, 2Н). (XX) 1-(1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)пиперидин-3-ил)этанон (13 мг, 7%) 1-(пиперидин-3-ил)этанон (380 мг, 2.99 ммоль), 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (150 мг, 0.597 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 298 (М+H)⁺ (ES⁺); at 3.92 мин, 95.06% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 1.30-1.51 (м, 2Н), 1.52-1.63 (м, 1Н), 1.85-1.96 (м, 1Н), 2.01 (с, 3H), 2.62- 2.71 (м, 1Н), 2.71-2.83 (м, 1Н), 2.95-3.12 (м, 1Н), 3.31-3.46 (м, 2H), 6.72 (c, 2Н), 7.46-7.56 (м, 3H), 7.97-8.08 (м, 3H). (xxi) 6-(октагидроизохинолин-2(1H)-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (54.2 мг, 2.1%); получен за 8 ч 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (2.00 г, 7.96 ммоль) ипергидроизохинолин (2.21 г, 15.9 ммоль) ВЭЖХ чистота: 97.40% (277 нм); масс-спектроскопия: (ESI +ve) m/z 310.1 [M+H]⁺ (400 МГц, ДМСО) δ: 0.85 (м, 3H), 1.14 (м, 4Н), 1.36 (м, 2Н), 1.54 (м, 3H), 2.26 (м, 1Н), 2.51 (м, 1Н), 3.10 (м, 2Н), 6.61 (ушир.с, 2Н), 7.48 (м, 3H), 8.04 (дд, 2Н). (xxii) N⁶-(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3,6-диамин (10 мг, 1%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (1.00 г, 3.98 ммоль) и 2-амино-4-метилтиазол (1.36 г, 11.95 ммоль) ВЭЖХ чистота: 99.03% (298 нм); масс-спектроскопия: (ESI +ve) m/z 284.9 [М+Н]⁺ (400 МГц, ДМСО) δ: 2.10 (с, 3H), 6.18 (с, 1Н), 6.53 (ушир. с, 2Н), 7.48 (м, 3H), 8.15 (м, 2Н), 11.61 (ушир, 1Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (xxiii) 5-фенил-6-[4-(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,2,4-триазин-3-амин (20 мг, 2%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (1.0 г, 3.9 ммоль) и 4-трифторметилпиперидингидрохлорид (0.9 г, 4.8 ммоль) ВЭЖХ чистота: 99.9% (218 нм); масс-спектроскопия: (ESI +ve) m/z 323.9 [М]⁺ (400 МГц, ДМСО) δ: 1.46 (м, 2Н), 1.75 (м, 2Н), 2.34 (м, 1Н) 2.66 (м, 2Н), 3.23 (м, 2Н), 6.72 (с, 2Н), 7.51 (м, 3H), 8.02 (м, 2Н). (xxiv) 5-фенил-6-(3-фенилпиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (62 мг, 31%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (150 мг, 0.597 ммоль), 3-фенилпиперидин (482 мг, 2.99 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 332 (M+H)⁺ (ES⁺), при 4.92 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 1.51-1.77 (м, 3H), 1.83-1.92 (м, 1Н), 2.58-2.72 (м, 2Н), 2.74-2.84 (м, 1Н), 3.24 (д, J 11.7, 1Н) 3.34 (д, J 11.7, 1Н), 6.67 (с, 2Н), 7.04-7.12 (м, 2Н), 7.13-7.20 (м, 1Н), 7.20-7.28 (м, 2Н), 7.52-7.58 (м, 3H), 8.03-8.13 (м, 2Н). (xxv) (4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)морфолин-2-ил)метанол (40 мг, 23%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (150 мг, 0.597 ммоль), морфолин-2-илметанол (350 мг, 2.99 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 288 (M+H)⁺ (ES⁺), при 2.95 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.51-2.58 (м, 1Н), 2.63-2.74 (м, 1H), 2.91-3.02 (м, 1Н), 3.33 (с, 3H), 3.47- 3.58 (м, 2Н), 3.70-3.79 (м, 1Н), 4.67 (т, J 5.8, 1Н), 6.76 (с, 2Н), 7.47-7.56 (м, 3H), 8.03-8.11 (м, 2H). (xxvi) 5-фенил-6-(3-(пропоксиметил)пирролидин-1-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (39 мг, 20%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (150мг, 0.597 ммоль), 3-(пропоксиметил)пирролидин (428 мг, 2.99 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 314 (M+H)⁺ (ES⁺), при 4.64 мин, 95% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 0.80 (т, J 7.4, 3H), 1.37-1.58 (м, 3H), 1.81-1.94 (м, 1Н), 2.29-2.40 (м, 2Н), 2.85 (дд, J 10.3, 6.4, 1Н), 3.00-3.13 (м, 3H), 3.18-3.30 (м, 3H), 6.38 (с, 2Н), 7.45-7.53 (м, 3H), 7.69-7.79 (м, 2Н). (xxvii) 2-(1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)пиперидин-3-ил)пропан-2-ол (56 мг, 31%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (150 мг, 0.597 ммоль), 2-(пиперидин-3-ил)пропан-2-ол (257 мг, 1.792 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 314 (М+H)⁺ (ES⁺), 4.22 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 0.86 (с, 6Н), 1.00-1.13 (м, 1Н), 1.38-1.52 (м, 2Н), 1.58-1.69 (м, 1Н), 1.78-1.88 (м, 1Н), 2.30 (псевдот, J 11.6, 1Н), 2.42-2.50 (м, 1Н), 3.20-3.28 (м, 1Н), 3.31-3.38 (м, 1Н), 4.07 (с, 1Н), 6.65 (с, 2Н), 7.45-7.56 (м, 3H), 7.97-8.09 (м, 2Н). (xxviii) 6-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (16 мг, 9%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (150 мг, 0.597 ммоль), октагидропирроло[1,2-а]пиразин (377 мг, 2.99 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 297 (M+H)⁺ (ES⁺), при 4.17 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 1.21-1.35 (м, 2Н), 1.55-1.73 (м, 2Н), 1.96-2.20 (м, 3H), 2.69-2.81 (м, 1Н), 2.81-3.03 (м, 2Н), 3.06-3.19 (м, 1H) 3.29-7.36 (м, 2Н), 6.71 (с, 2H), 7.46-7.56 (м, 3H), 8.00-8.09, (м, 2Н). (xxix) 1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-3-этилпиперидин-3-ол (42 мг, 23%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (150 мг, 0.597 ммоль), 3-этилпиперидин-3-ол (386 мг, 2.99 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 300 (М+H)⁺ (ES⁺), при 4.14 мин, 97% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 0.79 (т, J 7.4, 3H), 1.23 (с, 1Н), 1.32-1.52 (м, 4Н), 1.54-1.68 (м, 1Н), 2.59- 2.69 (м, 1Н), 2.69-2.80 (м, 1Н), 2.86-2.98 (м, 2Н), 4.21 (с, 1Н), 6.73 (с, 2Н), 7.46-7.55 (м, 3H), 8.01-8.10 (м, 2Н). (xxx) 2-(4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)морфолин-2-ил)этанол (42 мг, 22%); получен за 3 ч 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (150 мг, 0.597 ммоль), 2-(морфолин-2-ил)этанол (392 мг, 2.99 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 302 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 3.22 мин, 96% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 1.34-1.61 (м, 2Н), 2.48-2.58 (м, 1Н), 2.62-2.74 (м, 1Н), 2.91-3.02 (м, 1Н), 3.09-3.20 (м, 1Н), 3.27-3.42 (м, 2Н), 3.46-3.56 (м, 1Н), 3.56-3.67 (м, 1Н), 3.68-3.78 (м, 1Н), 4.39 (т, J 5.1, 1Н), 6.74 (с, 2Н), 7.47-7.58 (м, 3H), 7.99-8.12 (м, 2Н).

Пример 3

Общая методика получения 3-амино-5-арил-6-арилокси-1,2,4-триазинов

К раствору интермедиата D, 6-галоген-5-арил-1,2,4-триазин-3-амина, (1.99 ммоль) в ДМСО (5 мл) последовательно добавляли фенольное производное (7.90 ммоль), NaOH (0.31 г, 7.9 ммоль) и карбонат цезия (0.64 г, 1.99 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи с мониторингом по ТСХ (гексан/этилацетат, 7:3). По окончании реакции, смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Сырой продукт С очищали градиентной флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана (например, 15%) или методом препаративной ВЭЖХ.

(i) 6-Фенокси-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-Фенокси-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (78 мг, 14%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.5 г, 1.99 ммоль) и фенола (0.74 г, 7.90 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 3.

ВЭЖХ чистота: 99.67% (210 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 265.0 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 7.08 (с, 2Н), 7.13 (м, 3H), 7.36 (м, 2Н), 7.52 (м, 3H), 8.07 (м, 2Н).

(ii) 6-(3-аминофенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Аминофенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (25 мг, 8%) получали из 6-5ром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.30 г, 1.19 ммоль) и 3-аминофенола (0.19 г, 1.78 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 3.

ВЭЖХ чистота: 89.7% (238 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 338.0 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 5.19 (с, 2Н), 6.15 (м, 2Н). 6.27 (м, 1Н), 6.93 (м, 1Н), 7.10 (с, 2Н), 7.48-7.56 (м, 3H), 8.04 (д, 2Н).

(iii) 6-(3-фторфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Фторфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (78 мг, 23%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.30 г, 1.19 ммоль) и 3-фторфенола (0.27, г, 2.39 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 3.

ВЭЖХ чистота: 99.67% (244 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 283.1 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 5.29 (с, 2Н), 6.87-6.95 (м, 3H), 7.33 (м, 1Н), 7.48-7.58 (м, 3H), 8.23 (м, 2Н).

(iv) 5-фенил-6-[2-(пропан-2-ил)фенокси]-1,2,4-триазин-3-амин

5-Фенил-6-[2-(пропан-2-ил)фенокси]-1,2,4-триазин-3-амин (20 мг, 7%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.40 г, 1.59 ммоль) и 2-изопропилфенола (0.43 г, 3.18 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 3.

ВЭЖХ чистота: 96.5% (245 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 307.1 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 1.25 (д, 6Н), 3.16 (м, 1Н), 5.19 (с, 2Н), 7.00 (м, 1Н), 7.20 (м, 2Н), 7.36 (м, 1Н), 7.38-7.59 (м, 3H), 8.31 (м, 2Н).

(v) 5-фенил-6-[3-(трифторметил)фенокси]-1,2,4-триазин-3-амин

5-Фенил-6-[3-(трифторметил)фенокси]-1,2,4-триазин-3-амин (21 мг, 4%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.40 г, 1.59 ммоль) и 3-(трифторметил)фенола (0.52 г, 3.18 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 3.

ВЭЖХ чистота: 88.72% (245 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 332.9 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, d₆-ДМСО) δ: 7.10 (с, 2Н), 7.49-7.63 (м, 5Н), 7.61-7.63 (м, 2Н), 8.07-8.09 (д, 2Н).

(vi) 6-(4-фторфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(4-Фторфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (35 мг, 8%) получала из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.40 г, 1.59 ммоль) и 4-фторфенола (0.36 г, 3.18 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 3.

ВЭЖХ чистота: 96.39% (244 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 283.1 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, d₆-ДМСО) δ: 7.03 (с, 2Н), 7.20-7.22 (м, 4Н), 7.50-7.56 (м, 3H), 8.08 (дд, 2Н).

(vii) 6-(2-фторфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(2-Фторфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (44 мг, 10%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.40 г, 1.59 ммоль) и 2-фторфенола (0.36 г, 3.18 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 3.

ВЭЖХ чистота; 90.06% (244 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 283.1 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 7.04 (с, 2Н), 7.25 (м, 2Н), 7.37 (м, 2Н), 7.53-8.11 (м, 3H), 8.12 (м, 2Н).

(viii) 6-(4-Метоксифенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(4-Метоксифенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (45 мг, 13%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.30 г, 1.19 ммоль) и 4-метоксифенола (0.30 г, 2.39 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 3.

ВЭЖХ чистота: 92.08% (218 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 295.1 [М+Н]⁺

¹Н ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 3.81 (с, 3H), 5.29 (с, 2Н), 6.92 (д, 2Н), 7.08 (д, 2Н), 7.50-7.59 (м, 3H), 8.29 (м, 2Н).

(ix) 6-[4-фтор-3-(трифторметил)фенокси]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-[4-Фтор-3-(трифторметил)фенокси]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (198 мг, 36%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.40 г, 1.59 ммоль) и 4-фтор-3-(трифторметил)фенола (0.57 г, 3.18 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 3.

ВЭЖХ чистота: 95% (235 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 350.9 [М+Н]⁺, (ESI -ve) 349.1 [M-H]^-.

¹Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 7.05 (с, 2Н), 7.50-7.62 (м, 5Н), 7.75 (м, 1Н), 8.10 (м, 2Н).

(х) 5-фенил-6-[3-(трифторметокси)фенокси]-1,2,4-триазин-3-амин

5-Фенил-6-[3-(трифторметокси)фенокси]-1,2,4-триазин-3-амин (22 мг, 3%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.50 г, 1.99 ммоль) и 3-(трифторметокси)фенола (0.42 г, 2.39 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 3.

ВЭЖХ чистота: 95.6% (235 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 348.9 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 5.17 (с, 2Н), 7.08 (м, 3H), 7.39 (т, 1Н) 7.54 (м, 3H), 8.21 (д, 2Н).

(xi) 6-(3-хлорфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин 6-(3-Хлорфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (147 мг, 31%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.40 г, 1.58 ммоль), 3-хлорфенола (0.40 г, 3.16 ммоль) и К₂СО₃ (432 мг, 3.15 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 3.

ВЭЖХ чистота: 98% (245 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 298.9 [М+Н]⁺

¹Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 7.12 (с, 2Н), 7.14 (м, 1Н), 7.21 (м, 1Н), 7.35 (м, 1Н), 7.40 (м, 1Н), 7.55 (м, 3H), 8.06 (м, 2Н).

(xii) 6-(3,5-дихлорфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3,5-Дихлорфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (89 мг, 17%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.40 г, 1.59 ммоль) и 3,5-дихлорфенола (0.52 г, 3.18 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 3.

ВЭЖХ чистота: 99.03% (246 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 332.9 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 7.15 (с, 2Н), 7.40 (м, 3H), 7.54 (м, 3H), 8.02 (д, 2Н).

(xiii) 6-(3,5-Дифторфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3,5-Дифторфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (101 мг, 17%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.50 г, 1.99 ммоль) и 3,5-дифторфенола (0.31 г, 3.98 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 3.

ВЭЖХ чистота: 90.33% (244 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 300.9 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl₃) δ: 5.46 (ушир. с, 2Н), 6.65 (м, 1Н), 6.71 (м, 2Н), 7.50 (м, 2Н), 7.58 (м, 1Н), 8.12 (м, 2Н).

Перечисленные далее соединения получали реакцией указанных исходных соединений согласно общей методике, описанной в Примере 3.

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (xiv) 6-(3,5-диметилфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (26 мг, 5%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (0.40 г, 1.59 ммоль) и 3,5-(диметил)фенол (0.39 г, 2.07 ммоль) ВЭЖХ чистота: 96.6% (246 нм); масс-спектроскопия: (ESI +ve) m/z 293.0 [M+H]⁺ (400 МГц, ДМСО) δ: 2.22 (с, 6Н), 6.71 (с, 2Н), 6.76 (с, 1Н) 7.06 (с, 2Н), 7.52 (м, 3H), 8.05 (д, 2Н).

№ Продукт(выход) Получен из LCMS ЯМР (xv) 6-(3-хлор-5-метоксифенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (120 мг, 23%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (0.40 г, 1.59 ммоль) и 3-хлор-5-метоксифенол (0.50 г, 31.8 ммоль) ВЭЖХ чистота: 98% (245 нм); масс-спектроскопия: (ESI +ve) m/z 328.9 [M+H]⁺ (400 МГц, ДМСО) δ: 3.74 (с, 3H), 6.75 (м, 1Н), 6.82 (м, 1Н), 6.85 (м, 1Н), 7.12 (с, 2Н), 7.53 (м, 3H), 8.03 (м, 2Н).

Перечисленные далее соединения получали нагреванием смеси фенольного производного и бромтриазинового производного (указаны) с DBU (270 мкл, 1.792 ммоль) при 110°С в течение ночи:

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (xvi) 1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)пиридин-4(1Н)-он (29 мг, 0.109 ммоль, 27.5%) 6-хлор-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (0.082 г, 0.398 ммоль), DBU (0.298 мкл, 1.990 ммоль)и пиридин-4-ол (189 мг, 1.990 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 266.2 (M+H)⁺ (ES⁺); 264.4 (M-H)^- (ES^-), при 2.45 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 6.08-6.16 (м, 2Н), 7.42-7.55 (м, 5Н), 7.68-7.77 (м, 4Н). (xvii) 6-(4-метрлфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (51 мг, 51%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль), п-крезол (194 мг, 1.792 ммоль) и DBU (270 мкл, 1.792 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 279.82 (M+H)⁺ (ES⁺), при 4.75 мин, 99% (метод В). (4СЭ МГц, ДМСО) δ: 2.28 (с, 3H), 7.00-7.04 (м, 2Н), 7.05 (с, 2Н), 7.12-7.22 (м, 2Н), 7.49-7.60 (м, 3H), 8.04-8.13 (м, 2Н). (xviii) 6-(4-хлорфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (38 мг, 35%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль), 4-хлорфенол (230 мг, 1.792 ммоль), и DBU (270 мкл, 1.792 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 299.6 (M+H)⁺ (ES⁺), при 4.77 мин, 99% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.12 (с, 2Н), 7.18-7.25 (м, 2Н), 7.40-7.46 (м, 2Н), 7.49-7.60 (м, 3H), 8.03-8.11 (м, 2Н). (xix) 6-(3,4-дифторфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль), 3,4-дифторфенол (233 мг, 1.792 ммоль), и DBU (270 мкл, 1.792 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 301.64 (M+H)⁺ (ES⁺); 299.94 (M-H)^- (ES^-), при 4.59 мин, 97% (метод В). (4СО МГц, ДМСО) δ: 7.03-7.11 (м, 1Н), 7.11 (с, 2Н), 7.41-7.51 (м, 3H), 7.51-7.61 (м, 3H), 8.03-8.11 (м, 2Н). (XX) 6-[(6-метоксипиридин-3-ил)окси]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг,0.358 ммоль), 6-метоксипиридин-3-ол (224 мг, 1.792 ммоль) и DBU (270 мкл, 1.792 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 296.0 (М+Н)⁺ (ES⁺); 4.59 мин, 95% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.85 (с, 3H), 6.88 (дд, J 8.9, 0.5, 1Н), 7.00 (с, 2Н), 7.52-7.63 (м, 3H), 7.68 (дд, J 8.9, 3.0, 1Н), 8.11 (дд, J 2.9, 0.5, 1Н), 8.12-8.16 (м, 2Н). (xxi) 6-[(2-метилпиридин-3-ил)окси]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль), 2-метилпиридин-3-ол (196 мг, 1.792 ммоль) и DBU (270 мкл, 1.792 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 280.73 (M+H)⁺ (ES⁺); 278.94 (М-Н)^- (ES^-), при 3.90 мин, 99% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.38 (с, 3H), 7.05 (с, 2Н), 7.28 (ддд, J 8.2, 4.7, 0.5, 1Н), 7.52-7.63 (м, 4Н), 8.11-8.18 (м, 2Н), 8.31 (дд, J 4.7, 1.4, 1Н). (xxii) 6-[(6-хлорпиридин-3-ил)окси]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0,358 ммоль), 6-хлорпиридин-3-ол (232 мг, 1.792 ммоль) и DBU (270 мкл, 1.792 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 300.70 (M+H)⁺ (ES⁺), при 3.90 мин, 97% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.14 (с, 2Н), 7.51-7.63 (м, 4Н), 7.83 (дд, J 8.7, 3.0, 1Н), 8.06-8.13 (м, 2Н), 8.42 (дд, J 3.О, 0.5, 1H).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (xxiii) 4-[(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)окси]бензонитрил 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль), 4-гидроксибензонитрил(213 мг, 1.792 ммоль) и DBU (270 мкл, 1.792 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 290.72 (М+Н)⁺ (ES⁺); 288.96 (M-H)^- (ES^-), при 4.09 мин, 99% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.28 (с, 2Н), 7.34-7.39 (м, 2Н), 7.48-7.59 (м, 3H), 7.82-7.90 (м, 2Н), 8.00-8.05 (м, 2Н). (xxiv) 6-{[1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ил]окси}-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль), 1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-5-ол (298 мг, 1.792 ммоль) и DBU (270 мкл, 1.792 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 337.60 (M+H)⁺ (ES⁺); 335.81 (M-H)^- (ES^-), при 4.35 мин, 97% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.79 (с, 3H), 6.58 (с, 1Н), 7.27 (с, 2Н), 7.52-7.66 (м, 3H), 8.04-8.12 (м, 2Н). (xxv) 6-[(1-метил-1Н-бензимвдазо1-5-ил)окси]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль), 1-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ол (266 мг, 1.792 ммоль) и DBU (270 мкл, 1.792 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 319.69 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 4.05 мин, 99% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 3.85 (с, 3H), 7.01 (с, 2Н), 7.14 (дд, J 8.7, 2.2, 1H), 7.42 (д, J 2.1, 1H), 7.51-7.63 (м, 4Н), 8.12-8.19 (м, 2Н), 8.26 (с, 1Н). (xxvi) 1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)пиридазин-4(1Н)-он 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль), пиридазин-4-ол (172 мг, 1.792 ммоль) и DBU (270 мкл, 1.792 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 267.80⁺ (ES⁺); 266.01 (M-H)^- (ES^-), при2.80 мин, 96% (метод В). (409 МГц, ДМСО) δ: 6.54 (дд, J 8.0, 3.1, 1H), 7.41-7.56 (м, 5Н), 7.74 (дд, J 3.1, 0.6, 1H), 7.90 (с, 2Н), 8.60 (дд, J 8.0, 0.6, 1H). (xxvii) 1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-3,5-дихлорпиридин-4(1Н)-он (10 мг, 5%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (150 мг, 0.597 ммоль), 3,5-дихлорпиридин-4-ол (490 мг, 2.99 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 334.55 (М+H)⁺ (ES⁺), при 3.05 мин, 96% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.44-7.60 (м, 5Н), 7.94 (с, 2Н), 8.42 (с, 2Н). (xxviii) 6-(2,4-дихлорфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (16 мг, 13%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль), 2,4-дихлорфенол (292 мг, 1.792 ммоль) и DBU (270 мкл, 1.792 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 333.5 (М+Н)⁺ (ES⁺), при 5.03 мин, 98% чистота (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.10 (с, 2Н), 7.42-7.51 (м, 2Н), 7.54-7.64 (м, 3H), 7.80 (д, J 2.4, 1H), 8.11-8.18 (м, 2Н). (xxix) 6-(2,4-дифторфенокси)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (12 мг, 11%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль), 2,4-дифторфенол (233 мг, 1.792 ммоль) и DBU (270 мкл, 1.792 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 301.67 (М+H)⁺ (ES⁺), 99% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.05 (с, 2Н), 7.12-7.21 (м, 1H), 7.44-7.65 (м, 5Н), 8.09-8.18 (м, 2Н). (xxx) 5 -фенил-6-(пиридин-3-илокси)-1,2,4-триазин-3-амин 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль), пиридин-3-ол (170 мг, 1.792 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 266.76 (М+Н)⁺ (ES⁺); 264.96 (M-H)^- (ES^-), при 3.70 мин, 99% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 7.11 (с, 2Н), 7.45 (ддд, J 8.4, 4.7, 0.6, 1H), 7.50-7.63 (м, 3H), 7.69 (ддд, J 8.4, 2.8, 1.4, 1H), 8.05-8.15 (м, 2Н), 8.41 (дд, J 4.7, 1.3, 1H), 8.53 (д, J 2.5, 1H). (xxxi) 6-[(4-метилпиридин-3-ил)окси]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (90 мг, 0.358 ммоль), 4-метилпиридин-3-ол (196 мг, 1.792 ммоль) Масс-спектроскопия; m/z 280.79 (M+H)⁺ (ES⁺), при 3.97 мин, 99% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.19 (с, 3H), 7.02 (с, 2Н), 7.39 (д, J 4.9, 1Н), 7.54-7.64 (м, 3H), 8.13-8.21 (м, 2Н), 8.32 (д, J 4.8, 1Н), 8.39 (с, 1Н).

№ Продукт (выход) Получен из LCMS ЯМР (xxxii) 5-фенил-6-(р-толилтио)-1,2,4-триазин-3-амин (407 мг, 1.383 ммоль, 69.4%) 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (0.50 г, 1.991 ммоль) и 4-метилбензолтиол (1.24 г, 9.96 ммоль) Масс-спектроскопия: m/z 295.2 (M+H)⁺ (ES⁺), при 4.77 мин, 100% (метод В). (400 МГц, ДМСО) δ: 2.26 (с, 3H), 7.09-7.15 (м, 4Н), 7.44 (с, 2Н), 7.46-7.55 (м, 3H), 7.67-7.72 (м, 2Н).

Пример 4

Получение (i) 3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-5-хлорфенола; и (ii) 3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-5-хлорфенилтрифторо-метансульфоната

Стадия 1: 3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-5-хлорфенол

3-(3-Амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-5-хлорфенол (890 мг, 85%) получали деметилированием 6-(3-хлор-5-метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (1.2 г, 3.84 ммоль; смотри выше) с BBr₃ (5 мл) при -70°С в течение 2 ч и затем еще 16 ч при комнатной температуре. Полученную смесь выливали в воду (25 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный сырой продукт очищали градиентной флэш-хроматографией, используя в качестве элюента 30%-ный этилацетат в гексане, получая целевое соединение.

ВЭЖХ чистота: 96.94% (262 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 298.9 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 6.68 (м, 1Н), 6.75 (м, 2Н), 7.35-7.45 (м, 7Н), 9.98 (с, 1Н).

Стадия 2: 3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-5-хлорфенил трифторометансульфонат

3-(3-Амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-5-хлорфенил трифторометансульфонат (2.5 г, 90%) получали из 3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-5-хлорфенола (1.5 г, 5.03 ммоль). Данный спирт растворяли в ДХМ (15 мл), охлаждали до 0°С и добавляли триэтиламин (0.66 г) на 10 минут. Затем добавляли трифторометансульфенил хлорид при 0°С, смесь нагревали до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре 1.5 ч. Затем смесь выливали в воду (25 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл); объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Сырой продукт использовали в следующей стадии без очистки.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 431.0 [М+Н]⁺ (ESI -ve) 429.0 [М-Н]^-

Общая методика Pd-катализируемого кросс-сочетания 3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-5-хлорфенилтрифторометансульфоната

3-(3-Амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-5-хлорфенил трифторометансульфонат (0.65 г, 1.51 ммоль) растворяли в ДМФА (10 мл), и в полученный раствор последовательно добавляли LiCl (0.21 г) и подходящий партнер сочетания (1.81 ммоль) в виде оловоорганического соединения или бороновой кислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 5-10 минут, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0.087 г, 0.075 ммоль) и кипятили (90°С) 4-5 часов. После этого реакционную смесь выливали в воду (25 мл) и экстрагировали органическим растворителем, таким как ДХМ или этилацетат (3×30 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, упаривали в вакууме и выделенное целевое вещество очищали градиентной флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан.

(i) 6-(3-хлор-5-этенилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Хлор-5-этенилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (54 мг, 11%) получали из 3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-5-хлорфенил трифторометансульфоната (0.65 г, 1.51 ммоль) и три-н-бутил(винил)олова (0.57 г, 1.81 ммоль) по общей методике, описанной для Примера 4.

ВЭЖХ чистота: 98.35% (248 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 309.0 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 5.27 (д, 1Н), 5.72 (д, 1Н), 6.62 (дд, 1Н), 7.23 м, 1Н), 7.44 (м, 6Н), 7.51 (м, 1Н), 7.57 (ушир. с, 2Н).

(ii) 6-(3-хлор-5-циклопропилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Хлор-5-циклопропилфенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (20 мг, 7%) получали из 3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-5-хлорфенил трифторометансульфоната (0.40 г, 0.93 ммоль) и три-н-бутил(циклопропил)олова (0.37 г, 1.11 ммоль) по общей методике, описанной для Примера 4.

ВЭЖХ чистота: 95.98% (227 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 322.9 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ: 0.47 (м, 2Н), 0.87 (м, 2Н), 1.36 (м, 1Н), 5.58 (ушир. с, 2Н), 6.84 (с, 1Н), 7.06 (с, 1Н), 7.26 (с, 1Н), 7.37 (м, 2Н), 7.45 (м, 3H).

Пример 5: другие синтетические методы

(i) 6-(3,5-дихлорфенил)-5-(3-метилпиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-3-амин

Стадия 1: Диоксид селена (30.0 г, 270 ммоль) растворяли в диоксане (450 мл) и нагревали до 50°С. Добавляли 3,5-дихлорацетофенон (30.0 г, 158 ммоль) при этой температуре, и полученную смесь кипятили в течение 4 часов. По окончании реакции смесь фильтровали через целит и упаривали в вакууме. (3,5-Дихлорфенил)(оксо)уксусную кислоту выделяли и очищали колоночной хроматографией, используя в качестве элюента смесь этилацетат/гексан (28 г, 80%).

Масс-спектроскопия: (ESI -ve) 217 [М-Н]^-

Стадия 2: (3,5-дихлорфенил)(оксо)уксусную кислоту (28.0 г, 129.0 ммоль) растворяли в этаноле (280 мл) и последовательно добавляли каталитическое количество серной кислоты и метил гидразинкарбимидотиоат (20.5 г, 193.5 ммоль). Полученную смесь перемешивали 1 час при 78°С. По окончании реакции (ТСХ) смесь упаривали в вакууме, выливали в воду (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×250 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, упаривали в вакууме и очищали градиентной флэш-хроматографией, получая 6-(3,5-дихлорфенил)-3-(метилтио)-1,2,4-триазин-5-ол (19 г, 46%).

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 287.9 [М-Н]⁺, (ESI -ve) 286.0 [М-Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 2.49 (с, 3H), 7.73 (м, 1Н), 8.05 (д, 2Н), 14.32 (с, 1Н).

Стадия 3: 6-(3,5-дихлорфенил)-3-(метилтио)-1,2,4-триазин-5-ол (2.0 г, 6.96 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и охлаждали до 15°С. В раствор по каплям добавляли ТЭА (1.76 г, 17.4 ммоль), а через 5 минут добавляли метансульфонилхлорид (1.99 г, 17.42 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов, метод LCMS показал наличие 6-(3,5-дихлорфенил)-3-(метилсульфанил)-1,2,4-триазин-5-ил метансульфоната, и неочищенную смесь напрямую использовали в следующей стадии.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 366.9 [М-Н]⁺

Стадия 4: В неочищенный раствор 6-(3,5-дихлорфенил)-3-(метилсульфанил)-1,2,4-триазин-5-ил метансульфоната (5.43 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли К₂СО₃ (1.0 г, 7.2 ммоль) и 3-метилпиперидин (1.68 г, 16.9 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По окончании реакции (ТСХ, этилацетат/гексан, 1:1), реакционную смесь выливали в воду (25 мл) и экстрагировали дихлорметаном или этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, упаривали в вакууме и очищали методом флэш-хроматографии, используя в качестве элюента 15% этилацетата в гексане, получая 6-(3,5-дихлорфенил)-5-(3-метилпиперидин-1-ил)-3-(метилсульфанил)-1,2,4-триазин (0.8 г, 40%).

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 369.0 [М+Н]⁺

¹H ЯМР; (400 МГц, ДМСО) δ: 0.67 (м, 3H), 1.07 (м, 2Н), 1.35 (м, 1Н), 1.53 (м, 2Н), 1.67 (м, 1Н), 2.45 (с, 3H), 2.74 (м, 1Н), 3.64 (м, 1Н), 3.76 (с, 1Н), 7.60 (д, 2Н), 7.64 (м,1Н).

Стадия 5: м-СРВА (0.654 г, 3.78 ммоль) добавляли в раствор 6-(3,5-дихлорфенил)-5-(3-метилпиперидин-1-ил)-3-(метилсульфанил)-1,2,4-триазина (0.4 г, 1.08 ммоль) в ДХМ (5 мл) при -15°С, и полученную смесь перемешивали при той же температуре до полного прохождения реакции по данным ТСХ (8 ч). Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NaHCO₃ (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении, получая сырой 6-(3,5-дихлорфенил)-5-(3-метилпиперидин-1-ил)-3-(метилсульфонил)-1,2,4-триазин (1.0 г, 91%), который использовали без дополнительной очистки.

Стадия 6: 6-(3,5-Дихлорфенил)-5-(3-метилпиперидин-1-ил)-3-(метилсульфонил)-1,2,4-триазин (0.25 г, 0.625 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл), и через полученный раствор пропускали безводный газообразный NH₃ в течение 1 часа. По окончании реакции (ТСХ), реакционную смесь выливали в воду (15 мл) и экстрагировали дихлорметаном или этилацетатом (3×15 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, упаривали в вакууме, добавляли 1н. раствор HCl на 10 минут и экстрагировали этилацетатом. Отделенный водный слой нейтрализовывали добавлением К₂СО₃ и экстрагировали этилацетатом (3×150 мл); органические фазы сушили над Na₂SO₄ и очищали градиентной флэш-хроматографией, получая 6-(3,5-дихлорфенил)-5-(3-метилпиперидин-1-ил)-1,2,4-триазин-3-амин (0.01 г, 1%).

ВЭЖХ чистота: 88.07% (218 нм)

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 338.9 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 0.90 (м, 1Н), 1.16 (м, 2Н), 1.42 (м, 2Н), 1.58 (с, 1Н), 1.72 (м, 1Н), 2.52 (м, 3H), 2.61 (м, 1Н), 2.79 (м, 1Н), 7.64 (с, 2Н), 7.76 (с, 1Н), 7.64 (ушир. с, 2Н).

(ii) 6-(6-(Метиламино)пиридин-3-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(6-(Метиламино)пиридин-3-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин (49.5 мг, 0.177 ммоль, 71.4%) получали из 5-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)пиридин-2-ил(метил)карбамата (смотри выше), путем снятия ВОС-защитной группы трифторуксусной кислотой (0.4 мл) в дихлорметане (1.6 мл) в течение 1 часа при комнатной температуре.

ВЭЖХ чистота: 99.7% (254 нм) при 3.45 мин.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 279.8 [М+Н]⁺

¹Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 2.74 (д, J 4.8, 3H), 6.36 (дд, J 8.7, 0.7, 1Н), 6.62-6.75 (м, 1Н), 7.27 (с, 2Н), 7.30 (дд, J 8.7, 2.4, 1Н), 7.36-7.47 (м, 5Н), 7.90 (дд, J 2.4, 0.6, 1Н).

(iii) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2,6-дииодфенол

4-(3-Амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-фенол (смотри выше; 140 мг, 0.530 ммоль) вводили в реакцию с АсОН (2 мл) и 1-иодпирролидин-2,5-дионом (119 мг, 0.530 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, затем упаривали в вакууме и очищали методом колоночной хроматографии (88 мг, 64%).

ВЭЖХ чистота: 99% (254 нм) при 3.1 мин.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 517 [М+Н]⁺; (ESI -ve) 515 [М-Н]^-

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 7.35-7.50 (м, 7Н), 7.64 (с, 2Н), 9.69 (с, 1Н).

(iv) 4-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-иодфенол

4-(3-Амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-фенол (смотри выше; 140 мг, 0.530 ммоль) вводили в реакцию с АсОН (2 мл) и 1-иодпирролидин-2,5-дионом (119 мг, 0.530 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час, затем упаривали в вакууме и очищали методом колоночной хроматографии (35 мг, 32%).

ВЭЖХ чистота: 99% (254 нм) при 2.7 мин.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 391 [М+Н]⁺; (ESI -ve) 389 [М-Н]^-

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 6.77 (д, J 8.4 Гц, 1H), 7.06 (дд, J 8.4, 2.2 Гц, 1Н), 7.28-7.47 (м, 7Н), 7.68 (д, J 2.2 Гц, 1Н), 10.51 (с, 1Н).

(v) 6-(3-Метокси-5-(трифторметокси)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-(3-Метокси-5-(трифторметокси)фенил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин получали из 3-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-5-(трифторметокси)фенола (100 мг, 0.287 ммоль). Указанный фенол растворяли в ТГФ (2 мл) и добавляли иодметан (17.87 мкл, 0.287 ммоль) при 0°С. Через -15 минут смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. Растворитель удаляли в вакууме; добавляли воду (2 мл) и ДХМ (2 мл), и слои разделяли с помощью картриджа для разделения фаз. Органический слой упаривали в вакууме досуха и очищали методом колоночной хроматографии (33 мг, 32%).

ВЭЖХ чистота: 100% (254 нм) при 4.82 мин.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 363 [М+Н]⁺; (ESI -ve) 361 [М-Н]^-

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 3.71 (с, 3H), 6.75-6.76 (м, 1Н), 6.89-6.90 (м, 1Н), 7.00-7.01 (м, 1Н), 7.32-7.48 (м, 5Н), 7.53 (с, 2Н).

(vi) N-[5-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-метоксифенил]ацетамид

Стадия 1: Получение N-(5-бром-2-гидроксифенил)ацетамида

2-Амино-4-бромфенол (1 г, 5.32 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) и охлаждали до 10°С.

Затем по каплям добавляли триэтиламин (0.65 г, 6.38 ммоль) и перемешивали еще 5 минут перед добавлением ацетилхлорида (0.54 г, 6.91 ммоль). Полное прохождение реакции контролировали методом ТСХ (гексан/этилацетат, 7:3), затем гасили реакцию насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×30 мл), и объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток (0.57 г, 47%) использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

ТСХ R_f: 0.6 (гексан/этилацетат, 7:3).

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 230.9 [М+Н]⁺, (ESI -ve) 229.0 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 2.07 (с, 3H), 6.78 (д, 1Н), 7.04 (д, 1Н), 8.04 (д, 1Н), 9.26 (с, 1Н), 10.15 (с, 1Н).

Стадия 2: Получение N-(5-бром-2-метоксифенил)ацетамида

N-(5-Бром-2-гидроксифенил)ацетамид (0.56 г, 2.43 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (7.0 мл) и добавляли К₂СО₃ (0.85 г, 6.09 ммоль). Полученную смесь нагревали до 70°С 30 минут, после чего добавляли метилиодид (0.69 г, 4.87 ммоль). После перемешивания в течение еще 16 часов при 60°С, реакцию гасили водой (25 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные водные слои сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Полученный остаток (0.54 г, 92%) использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 244.9 [М+Н]⁺.

ТСХ R_f: 0.8 (гексан/этилацетат, 7:3).

Стадия 3: Получение N-[2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетамида

N-(5-Бром-2-метоксифенил)ацетамид (0.52 г, 2.13 ммоль) растворяли в ДМЭ (10 мл) и добавляли палладий(II) дибензилиденацетон (65 мг, 0.11 ммоль), трифенилфосфин (40 мг, 0.15 ммоль), бис(пинаколато)диборон (0.65 г, 2.56 ммоль) и ацетат калия (0.63 г, 6.4 ммоль). Полученную смесь нагревали до 150°С в течение ночи, затем гасили водой (30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×30 мл), объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄ и упаривали в вакууме. Неочищенный остаток (1.08 г, 91%) использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 292.1 [М+Н]⁺.

ТСХ R_f: 0.5 (гексан/этилацетат, 7:3).

Стадия 4: Получение N-[5-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-метоксифенил]ацетамида

N-[5-(3-Амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-метоксифенил]ацетамид (0.1,70 г, 25%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.5 г, 1.99 ммоль) и N-[2-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]ацетамида согласно общей методике, описанной в Примере 1.

ВЭЖХ чистота: 97.62% (283 нм).

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 336.1 [М+Н]⁺.

ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 2.04 (с, 3H), 3.79 (с, 3H), 6.82 (д, 1Н), 6.90 (д, 1Н), 7.33 (м, 4Н), 7.39 (м, 3H), 8.13 (с, 1Н), 9.13 (с, 1Н).

(vii) N-[5-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-гидроксифенил]ацетамид

N-[5-(3-Амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-гидроксифенил]ацетамид получали O-деметилированием N-[5-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-2-метоксифенил]ацетамида (0.05 г, 0.15 ммоль; смотри выше). Метиловый простой эфир растворяли в ДХМ (5 мл), охлаждали до -78°С и добавляли трибромид бора (5.25 ммоль, 1.32 г). Полученную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и при этой температуре еще 16 часов. Реакционную смесь выливали в воду (15 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×15 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, упаривали в вакууме и очищали градиентной флэш-хроматографией, используя в качестве элюента 30% этилацетата в гексане, получая целевое соединение (0.30 г, 85%).

ВЭЖХ чистота: 96.15% (219 нм).

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 322.0 [М+Н]⁺.

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 2.05 (с, 3H), 6.71 (м, 2Н), 7.43 (м, 5Н), 8.00 (м, 1H), 8.49 (ушир. с, 2Н), 9.26 (с, 1Н), 10.26 (ушир. с, 1Н).

(viii) 6-(2-Метил-6-d₃-метилпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

Стадия 1: Получение 2,4,6-три(с1з-метил)циклотрибороксан-пиридин комплекса

Раствор триметилбората (10.0 мл) в ТГФ (100 мл) охлаждали в атмосфере N₂ до -78°С, и в течение 1 часа прикалывали раствор метил-d₃-магнийиодида (50.0 мл, 1М раствор в диэтиловом эфире, 50.0 ммоль). После перемешивания при -78°С в течение еще 1.5 часов, прикалывали 1М водный раствор HCl (25 мл) в течение примерно 5 мин и оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры. Добавляли насыщенный раствор хлорида натрия (20 мл), смесь фильтровали через тонкий слой целита, промывая слой целита диэтиловым эфиром (50 мл). Фазы разделяли и экстрагировали водную фазу диэтиловым эфиром (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), затем упаривали в вакууме до объема примерно 25 мл. Добавляли пиридин (10 мл) и перемешивали полученный светло-желтый раствор при комнатной температуре 19.5 ч, затем упаривали в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1.39 г, неочищенный) в виде светло-желтого полутвердого вещества, которое использовали далее без очистки.

LCMS: m/z 214.1 [М+Н]⁺ (ESI +ve), 0.3 мин (метод А).

Стадия 2: Синтез 6-(2-метил-6-d₃-метилпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина

Смесь 6-(2-хлор-6-метилпиридин-4-ил)-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (70.4 мг, 0.236 ммоль), неочищенного 2,4,6-три(d₃)метилциклотрибороксан-пиридин комплекса (504 мг, примерно 2.36 ммоль), 1М водного раствора карбоната натрия (0.59 мл, 0.59 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (27.2 мг, 0.024 ммоль) в 1,4-диоксапе (3 мл) и воде (2 мл) в герметично закрытой ампуле нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 20 минут. После упаривания в вакууме, добавляли ДХМ (10 мл) и воду (10 мл), и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2×5 мл), и объединенные органические фазы упаривали в вакууме. Очистка градиентной флэш-хроматографией (SiO₂, 5-40% растворителя А в В. Растворитель А: CH₂Cl₂, растворитель В: 7н. раствор NH₃ в МеОН/МеОН/CH₂Cl₂ 5:5:90) дала указанное в заголовке соединение в виде желтого твердого вещества (30.5 мг, 46%).

LCMS m/z 281.1 (M+H)⁺ (ES⁺) при 2.26 мин, 100% (метод С).

ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 2.47 (с, 3H), 5.44 (с, 2Н), 7.02 (с, 2Н), 7.33-7.39 (м, 2Н), 7:43-7.49 (м, 3H).

(ix) 1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-3,5-диметилпиридин-4(1H)-он

Стадия 1: Получение 1-(3,5-диметилпиридин-4-ил)-3,5-диметилпиридинич хлорида

3,5-Лутидин (1.0 г, 9.3 ммоль) добавляли к SOCl₂ (2.0 мл, 27.9 ммоль) при -10°С. Полученную смесь нагревали до 120°С и перемешивали еще 2-3 часа. Полное протекание реакции отслеживали методом ТСХ (этилацетат/гексан, 1:1), затем осаждали смесь этилацетатом. Целевой продукт отделяли фильтрованием и использовали в следующей стадии без дополнительной очистки (1.79 г, 90%).

Mass: (ESI +ve) 214.1 [M+H]⁺

ТСХ R_f: 0.05 (метанол/хлороформ, 3:7).

Стадия 2: Получение 3,5-диметилпиридин-4-ола

1-(3,5-Диметилпиридин-4-ил)-3,5-диметилпиридиния хлорид (1.0 г, 4.7 ммоль) и безводную Н₃РО₃ (0.97 г, 11.7 ммоль) нагревали без растворителя до 150-160°С в герметично закрытой ампуле в течение 8 часов с мониторингом по ТСХ (метанол/хлороформ 5:5). По окончании реакции, смесь разбавляли этанолом и ацетоном (1:1, 50 мл), фильтровали и упаривали в вакууме. Продукт очищали на смоле Dowex 50.

Mass: (ESI +ve) 124.0 [M+H]⁺

ТСХ R_f: 0.38 (метанол/хлороформ, 2:8).

Стадия 3: Получение 1-(3-амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-3,5-диметилпиридин-4(1H)-она

1-(3-Амино-5-фенил-1,2,4-триазин-6-ил)-3,5-диметилпиридин-4(1H)-он (40 мг, 5%) получали из 6-бром-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амина (0.70 г, 2.7 ммоль), 3,5-диметилпиридин-4-ола (0.45 г, 3.7 ммоль) и К₂СО₃ (0.93 г, 6.7 ммоль) согласно общей методике, описанной в Примере 3.

ВЭЖХ чистота: 92.33% (286 нм).

Масс-спектроскопия: (ESI +ve) 294.1 [М+Н]⁺

¹H ЯМР: (400 МГц, CDCl3) δ: 1.77 (с, 6Н), 7.44 (м, 5Н), 7.66 (с, 2Н), 7.74 (ушир. с, 2Н).

(х) 6-[2-(Азетидин-1-ил)-6-метилпиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-[2-(Азетидин-1-ил)-6-метилпиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин получали из 5-фенил-6-(2-хлор-6-метил-пиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амина (100 мг, 0.34 ммоль) и азетидина (96 мг, 0.11 мл, 1.69 ммоль) согласно общей методике из Синтеза 4а.

LCMS: (ES⁺) 319.1 (М+H)⁺ при 4.02 мин, 99% (метод С).

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 2.22 (с, 3H), 2.22-2.28 (м, 2Н), 3.76 (т, J 7.3, 4Н), 5.99 (с, 1Н), 6.47 (с, 1Н), 7.39-7.50 (м, 5Н), 7.52 (ушир. с, 2Н).

(xi) 6-[2-(азетидин-1-ил)-6-метилпиридин-4-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазин-3-амин

6-[2-(Азетидин-1-ил)-6-метилпиридин-4-ил]-5-(4-фторфенил)-1,2,4-триазир-3-амин (6.0 мг, 4%) получали из 5-(4-фторфенил)-6-(2-хлор-6-метил-пиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амина (150 мг, 0.48 ммоль) и азетидина (136 мг, 0.16 мл, 2.38 ммоль) согласно общей методике из Синтеза 4а.

LCMS: (ES⁺) 337.1 (М+Н)⁺ при 4.18 мин, 97% (метод С).

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 2.23 (с, 3H), 2.24-2.30 (м, 2Н), 3.79 (т, J 7.6, 4Н), 6.52 (с, 1Н), 6.86 (с, 1Н), 7.24-7.29 (м, 2Н), 7.48-7.50 (м, 2Н), 7.55 (ушир. с, 2Н).

(xii) 6-[2-(Азетидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазин-3-амин

6-[2-(Азетидин-1-ил)-6-(трифторметил)пиридин-4-ил]-5-фенил-1,2,4-триазга-3-амин (20.0 мг, 19%) получали из 5-фенил-6-(2-хлор-6-трифторметил-пиридин-4-ил)-1,2,4-триазин-3-амина (100 мг, 0.28 ммоль) и азетидина согласно общей методике из Синтеза 4а.

LCMS: (ES⁺) 373.0 (M+H)⁺ при 4.52 мин, 99% (метод С).

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО) δ: 2.27-2.35 (м, 2Н), 3.89 (т, J 7.5, 4Н), 6.03 (c, 1Н), 6.46 (с, 1Н), 7.41-7.53 (м, 5Н), 7.69 (ушир. с, 2Н).

Пример 6

Было обнаружено, что соединения из Примеров 1-5 проявляют активность в описанных выше биологических тестах. Биологическая активность, определяемая в тесте А, включает значения IC₅₀ и pKi для человеческих рецепторов А_2а и A₁, и было обнаружено, что соединения из Примеров 1-5 имеют значения pKi более 5 (или 6) в отношении по меньшей мере одного из этих рецепторов (например, как показано для некоторых соединений в приведенной ниже таблице).

Пример pKi A2a pKi A1 1 (vi) 7.29 7.25 1 (ix) 7.70 7.81 1 (xiii) 8.40 7.36 1 (xv) 7.11 8.45 1 (xviii) 6.75 6.91 1 (xxiv) 6.97 8.03 1 (xxx) 6.30 Не опр. 1 (xxxv) 7.19 8.20 1 (xli) 8.68 7.83 1 (xlii) 8.86 9.84 1 (xliii) 7.74 8.54 1 (li) 8.66 6.87 1 (lvi) 8.22 7.33 1 (lxxii) 6.99 8.52 1 (lxxvii) 8.11 7.29 1 (lxxix) 7.45 9.35 1 (lxxx) 6.61 6.01 1 (xc) 8.07 7.26 1 (xcv) 7.86 6.67 1 (cxxxiv) 5.62 7.62 1 (cxlvi) 6.31 7.40 1 (cliv) 7.56 6.77 1 (civiii) 7.98 6.96 1 (clix) 7.81 7.07 1 (clxix) 8.40 6.99 1 (clxxiv) 8.07 6.89 1 (clxxvi) 8.03 6.93 1 (clxxix) 8.62 7.52 1 (clxxx) 8.90 7.76 1 (clxxxi) 8.71 7.17 1 (cxci) 8.26 7.36 1 (cxciii) 8.34 6.93 1 (cciv) 7.21 5.97 1 (ccix) 8.59 7.60 1 (ccxi) 7.71 8.74 1 (ccxii) 8.66 7.68 1 (ccxiii) 7.51 7.12 1 (ccxviii) 6.58 5.25 2 (m) 7.31 5.37 2 (iv) 7.79 <5 2 (vi) 7.39 <5 2 (xxii) 5.07 6.71 2 (xxv) 5.53 7.49

Пример pKi A2a pKi A1 3 (i) 7.17 <5 3 (v) 5.96 ND 3 (xvi) 7.41 7.15 3 (xxi) 6.22 8.07 3 (xxiv) 7.39 8.46 3 (xxxii) 5.82 7.00 4 (ii) 7.89 7.43 5 (vii) 6.73 8.69 5 (viii) 7.91 7.26 5 (ix) 7.77 7.62 5 (x) 8.52 8.05 5 (xi) 7.76 6.90

Пример 7

Было обнаружено, что соединения из Примера 1 (vi) и Примера 1 (xliii) (дозировка 2-10 мг/кг или 0.3-3 мг/кг, перорально, соответственно; время до испытания 120 мин) обращают каталептическое поведение у крыс, которым до этого вводили галоперидол, дозо-зависимым образом, значения ED₅₀ составили 9.8 и 0.27 мг/кг (перорально), соответственно; использовали методику, описанную выше для Теста В. Аналогично, было обнаружено, что соединения из Примеров 1 (xiii), 1 (li), 1 (Ivi), 1 (Ixxvii), 1 (xc), 1 (xcv), 1 (cliv), 1 (civiii), 1 (clix), 1 (ccix), 1 (cxci), 1 (cxciii), 1 (clxix), 1 (clxxix), 1 (clxxxiv), 1 (ccxii) и 5 (х), обращают каталептическое поведение у крыс, которым до этого вводили галоперидол, статистически значимым образом, при дозировке 1 мг/кг (перорально) (время до испытания 120 минут, в соответствии с методикой описанного выше теста В.

Сокращения

ж-СРВА = м-хлорпероксибензойная кислота

bmim = 1-бутил-3-метилимидазолий

ДХМ = дихлорметан

ДМЭ = диметоксиэтан

ДМФА диметилформамид

ДМСО = диметилсульфоксид

ESI = ионизация электроспреем

EtOAc = этилацетат

FT = Фурье-трансформация

ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография

ИК = инфра-красный

ЖХ = жидкостная хроматография

MS = масс-спектрометрия

NMP = N-метил-пирролидинон

ЯМР = ядерный магнитный резонанс

rt = комнатная температура

ТГФ = тетрагидрофуран

ТСХ = тонкослойная хроматография

Префиксы н-, втор-, i-, t- и трет- имеют свои обычные значения: нормальный, вторичный, изо- и третичный.