КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЧИСТКИ ЗУБОВ, СОДЕРЖАЩАЯ КАРБОНОВУЮ КИСЛОТУ ИЛИ ЕЁ СОЛЬ ЩЕЛОЧНОГО МЕТАЛЛА И ИСТОЧНИК СВОБОДНЫХ ФТОРИД-ИОНОВ Российский патент 2024 года по МПК A61K8/21 A61K8/362 A61K8/365 A61K8/81 A61Q11/00 

Область техники настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции для чистки зубов для укрепления и защиты эмали натуральных зубов, тем самым обеспечивая их защиту от воздействий кислот. Композиция согласно настоящему изобретению содержит конкретную карбоновую кислоту или ее соль щелочного металла, источник свободных фторид-ионов и необязательно сополимер метил-винилового эфира (МВЭ) с малеиновым ангидридом или кислотой. Важно, что указанная композиция для чистки зубов является умеренно кислой, с рН суспензии в диапазоне от 5,0 до 6,5.

Уровень техники настоящего изобретения

Минерал зуба состоит преимущественно из гидроксиапатита кальция, Ca₁₀(PO₄)₆(ОН)₂, который может быть частично замещен анионами, такими как карбонат или фторид, и катионами, такими как цинк или магний. Минерал зуба может также содержать неапатитовые минеральные фазы, такие как октакальций фосфат и карбонат кальция.

Разрушение зубов может возникать в результате кариеса зубов, который является многофакторным заболеванием, при котором бактериальные кислоты, такие как молочная кислота, вырабатываемые в результате метаболизма пищевых Сахаров, приводят к подповерхностной деминерализации, которая не полностью реминерализуется между периодами воздействия сахара, что приводит к прогрессирующей потере тканей и со временем образованию полости. Наличие биопленки зубного налета является предпосылкой для кариеса зубов, а ацидогенные бактерии, такие как Streptococcus mutatis, могут стать патогенными, когда уровни Сахаров (то есть легко ферментируемых углеводов, таких как сахароза), повышаются в течение длительных периодов времени.

Даже при отсутствии биопленки зубного налета потеря твердых тканей зуба может происходить в результате кислотной эрозии и/или физического износа зубов, при этом считается, что эти процессы действуют синергетически. Воздействие кислоты на твердые ткани зуба может вызвать деминерализацию, что приводит к размягчению поверхности и снижению минеральной плотности. Этот размягченный минерал подвержен износу при физическом контакте. В нормальных физиологических условиях частично деминерализованные ткани самовосстанавливаются за счет реминерализующего действия слюны. Слюна перенасыщена кальцием и фосфатом, и у здоровых людей секреция слюны служит для смывания нагрузки кислотой и для повышения рН, чтобы изменить равновесие в пользу отложения минералов.

Эрозия зубов (то есть кислотная эрозия или кислотный износ) - это поверхностное явление, которое включает деминерализацию и, в конечном итоге, полное растворение поверхности зуба кислотами не бактериального происхождения. Чаще всего это кислота пищевого происхождения, такая как лимонная кислота из фруктов или газированных напитков, фосфорная кислота из напитков кола и уксусная кислота, например, из винегрета. Эрозия зубов также может быть вызвана повторным контактом с соляной кислотой (HCl), вырабатываемой желудком, которая может попадать в полость рта в результате непроизвольной реакции, такой как гастроэзофагеальный рефлюкс, или в результате индуцированной реакции, которая может встречаться у больных булимией.

Износ зубов (то есть физический износ зубов) вызывается износом и/или истиранием. Истирание происходит, когда поверхности зубов трутся друг о друга, что является формой износа при взаимодействии двух тел. Часто ярким примером считается явление, которое наблюдается у пациентов с бруксизмом, то есть привычкой скрежетать зубами во время сна, когда приложенные силы высоки, и этот пример характеризуется ускоренным износом, особенно на окклюзионных поверхностях. Истирание обычно происходит в результате износа при взаимодействии трех тел, и наиболее распространенный пример - чистка зубов зубной пастой. В случае полностью минерализованной эмали степень износа, вызываемого коммерчески доступными зубными пастами, минимальна и практически не имеет клинических последствий. Однако, если эмаль была деминерализована и размягчена под воздействием эрозионного воздействия, эмаль становится более подверженной износу. Эмаль является самой тонкой на стыке с дентином, который в нормальном состоянии расположен чуть ниже края десны. Однако рецессия десны (особенно связанная со старением) может обнажить соединение эмаль-дентин, а износ эмали в этой области может обнажить дентин, что приведет к гиперчувствительности, как описано ниже.

Дентин - это жизненно важная ткань, которая in vivo обычно покрыта эмалью или цементом в зависимости от местоположения, то есть коронки или корня, соответственно. Дентин имеет гораздо более высокое содержание органических веществ, чем эмаль, и его структура характеризуется наличием заполненных жидкостью канальцев, которые проходят от поверхности соединения дентин-эмаль или дентин-цемент к границе раздела пульпы. Дентин намного мягче эмали и, следовательно, более подвержен износу. Пациентам с обнаженным дентином следует избегать использования высокоабразивных зубных паст. Опять же, размягчение дентина за счет эрозионного воздействия увеличивает подверженность ткани износу. Широко признано, что причины гиперчувствительности дентина связаны с изменениями потока жидкости в открытых канальцах (гидродинамическая теория), которые приводят к стимуляции механорецепторов, которые, как считается, расположены близко к границе раздела пульпы. Не весь обнаженный дентин является чувствительным, так как он обычно покрыт смазанным слоем, - окклюзионной смесью, состоящей преимущественно из минералов и белков, полученных из самого дентина, но также содержащей органические компоненты из слюны. Со временем просвет канальца может полностью закупориться минерализованной тканью. Также хорошо задокументировано образование репаративного дентина в ответ на травму или химическое раздражение пульпы. Тем не менее, эрозионное воздействие может удалить смазанный слой и «пробки» канальцев, высвобождая поток дентинной жидкости, что делает дентин гораздо более восприимчивым к внешним раздражителям, таким как тепло, холод и давление. Как указывалось ранее, эрозионная нагрузка также может сделать поверхность дентина более подверженной износу. Кроме того, гиперчувствительность дентина ухудшается по мере увеличения диаметра обнаженных канальцев, а поскольку диаметр канальцев увеличивается по мере продвижения в направлении границы пульпы, прогрессирующий износ дентина может привести к увеличению гиперчувствительности, особенно в тех случаях, когда происходит быстрый износ дентина.

Таким образом, эрозия и/или износ зубов, вызванный воздействием кислот, являются основными этиологическими факторами развития гиперчувствительности дентина.

Утверждалось, что повышенное потребление пищевых кислот и отход от формализованного времени приема пищи сопровождается ростом числа случаев эрозии зубов и износа зубов среди населения развитых стран. Ввиду этого, предпочтительными являются композиции для ухода за полостью рта, которые могут помочь предотвратить эрозию зубов и износ зубов, и которые обеспечивают защиту от кариеса зубов.

Композиции для ухода за полостью рта часто содержат источник ионов фтора для стимуляции реминерализации зубов и для повышения кислотостойкости твердых тканей зубов. Чтобы быть эффективными, ионы фтора должны быть доступны для поглощения твердыми тканями зубов, подлежащих лечению.

Было замечено, что деминерализованная эмаль будет поглощать больше фторида из кислого раствора, чем из нейтрального (например, Friberger, The effect of рН upon fluoride uptake in intact enamel. Scand. J. Dent. Res. (1975) 83:339-344). В исследовании Friberger изучалось поглощение фторида in vitro из композиции для чистки зубных суспензий и из растворов фторида натрия с различным рН в диапазоне от 7,1 до 4,5. Значение рН регулировали с помощью нескольких капель 0,1 М HCl кислоты или NaOH. Исследование показало, что не было значительной разницы при использовании разных агентов (а именно композиция фторида натрия для чистки зубов, композиция фторида калия и композиция хлорида марганца для чистки зубов, и раствор фторида натрия той же концентрации фторида), но влияние рН было существенным. Поглощение фторида в форме фторапатита было более чем в пять раз больше при более низком уровне рН.

Документ GB 1018665 (Unilever Ltd) описывает фторидную композицию для чистки зубов, включающую водорастворимую буферную систему, которая включает слабую органическую кислоту и соль щелочного металла, например уксусную кислоту/ацетат натрия и яблочную кислоту/малат натрия, и где рН суспензии указанной композиции для чистки зубов в моделированной слюне составляет от 5 до 6. Описано, что указанная композиция для чистки зубов способна снижать растворимость эмали по сравнению с растворами при нейтральном рН.

В документе US 2009/0087391 A1 (Joziak) описана пенообразующая фторидная стоматологическая композиция, содержащая поверхностно-активный агент, выбранный из группы, состоящей из неионных, цвиттерионных или бетаиновых поверхностно-активных веществ или их смесей, и подкисляющий агент в количестве, достаточном для доведения рН до диапазона от 3 до 5. Подходящими подкисляющими агентами являются органические кислоты, такие как яблочная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота и винная кислота или их смеси.

Документ WO 01/66074 (Colgate) описывает двухкомпонентную композицию для чистки зубов, в которой одна фаза является щелочной и содержит фторид-ионы, а другая фаза является кислой и содержит ионы фосфата, которые при смешивании перед использованием дают кислую композицию фторида фосфата (рН от 4 до 6). Предполагается, что использование композиции для чистки зубов при кислом рН может усилить захват ионов фтора зубной эмалью.

Патент США 4,363,794 (Lion Corporation) раскрывает композицию для ухода за полостью рта, которая содержит соль двухвалентного олова, такую как фторид двухвалентного олова, водорастворимую фторидную соль, такую как фторид натрия, и перорально приемлемую кислоту, такую как L-аскорбиновая кислота, молочная кислота, малоновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, соляная кислота и пирофосфорная кислота, при этом молярное отношение фторид-иона к иону двухвалентного олова находится в диапазоне от 3,2 до 7:1, предпочтительно от 3,5 до 6:1, в водном состоянии, а рН композиции находится в диапазоне от 2 до 4. Раскрыто, что указанная композиция демонстрирует превосходные эффекты в отношении ингибирования кариеса зубов. Согласно патенту США 4,363,794 использование указанного диапазона рН приводит к увеличению эффективности увеличения кислотостойкости обработанной эмали и стабильности иона двухвалентного олова. Низкий рН (ниже 2) имеет тенденцию создавать препятствия для перорального применения композиции, тогда как рН выше 4 часто вызывает снижение доступности и стабильности иона двухвалентного олова.

Использование фторсодержащих композиций для чистки зубов, имеющих практически нейтральный рН, также было описано в данной области для реминерализации и укрепления зубов. Документ WO 2006/1000071 (Glaxo Group Ltd) раскрывает композиции для чистки зубов, которые содержат, помимо других ингредиентов, источник фторид-ионов и имеют рН в диапазоне от 6,5 до 7,5. Такие композиции были коммерциализированы как зубная паста SENSODYNE Pronamel для использования для защиты зубов от пищевых кислот.

В одном аспекте настоящее изобретение основано на открытии того факта, что включение конкретной карбоновой кислоты (кислот), как описано в настоящем документе, в слабокислотную композицию для чистки зубов, содержащую источник фторид-ионов, существенно увеличивает поглощение фторид-ионов в зубной эмали по сравнению с той же композицией при нейтральном рН или по сравнению с той же слабокислой композицией, но содержащей другую карбоновую кислоту (такую как яблочная кислота) или неорганическую кислоту (такую как фосфорная кислота).

В дополнительном аспекте настоящее изобретение основано на открытии того, что включение сополимера метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом или кислотой обеспечивает дополнительное преимущество в виде значительного увеличения снижения растворимости эмали без отрицательного воздействия на поглощение фторида.

Использование сополимеров на основе метилвинилового эфира и малеиновой кислоты в композициях для ухода за полостью рта известно в данной области. Например, в патенте США 4,485,090 раскрыта композиция для чистки зубов, содержащая полимерный анионный мембранообразующий материал, такой как «Gantrez AN». Согласно патенту США 4,485,090 указанный материал прикрепляется к поверхности зубов и образует на ней по существу непрерывный барьер, образуя комплекс с кальцием, присутствующим в зубах. Образованный барьер описывается как существенно снижающий вымывание ранее нанесенного терапевтического агента (например, лечение фтором зубов), тем самым продлевая эффективность такого агента. Согласно патенту США 4,485,090, композиции по указанному изобретению необходимо применять только периодически (например, один раз в день) для достижения желаемого снижения элюции и, как следствие, контроля кариеса и зубного налета.

Поданная позже патентная заявка США US 2004/0146466 (Baig и др.) раскрывает, что конкретные полимерные минеральные поверхностно-активные вещества, такие как синтетические анионные полимеры, например, полиакрилаты и сополимеры малеинового ангидрида или кислоты и метилвинилового эфира (например, Gantrez) обладают сильным сродством к поверхности зубной эмали, и такие полимеры образуют слой или покрытие на поверхности эмали. Эффективные количества полимерного минерального поверхностно-активного вещества описаны в диапазоне от около 1% до около 35%, предпочтительно от около 2 до около 30%, более предпочтительно от около 5% до около 25% и наиболее предпочтительно от около 6% до примерно 20% от веса всей композиции для ухода за полостью рта.

В документе WO 2007/069429 (Lion Corporation) описаны композиции зубной пасты, содержащие (А) от 0,3 до 1,2% по массе по меньшей мере одного линейного и водорастворимого полифосфата, представленного общей формулой M_n+2P_nO_3n+1 (где М представляет собой Na или K; и n представляет собой целое число 2 или 3), (В) от 0,1% до 2,0% по массе сополимера метилвинилового эфира/малеинового ангидрида, 2,0% водный раствор которого имеет вязкость от 5 до 1000 мПа⋅с при 25°С и рН 7,0, (С) от 0,6 до 2,0% по массе лаурилсульфата, и (D) от 0,2 до 1,0% по массе амфотерного поверхностно-активного вещества бетаинового типа, и соотношение в составе по массе компонентов (C)/(D) находится в диапазоне от 1 до 4. Такие композиции описаны как вызывающие слабое раздражение слизистой оболочки полости рта и обеспечивающие благоприятное вспенивание при использовании, а также оказывающие превосходное действие на предотвращение прилипания красящих веществ к поверхностям зубов.

Документ WO 2011/094499 (Colgate-Palmolive Company) раскрывает противоэрозионные составы для ухода за полостью рта, содержащие сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида, такого как Gantrez, и соединение или соль металла, которые становятся более растворимыми при кислом рН. Согласно документу WO 2011/094499, мукоадгезивный полимер, такой как Gantrez, может быть включен в перорально приемлемый носитель в количестве от 0,01 до 20% по весу, предпочтительно от 0,1 до 10% по весу и наиболее предпочтительно от 0,5 до 7% по весу компонента. «Состав с низким содержанием полимера» и «Состав с высоким содержанием полимера», приведенные в качестве примеров в документе WO 2011/094499, содержат соответственно 0,5% и 2,0% по весу Gantrez.

В техническом информационном бюллетене VC-862A, опубликованном компанией Ashland Specialty Chemicals (Rev. 02-2015), сообщается, что превосходная стойкость эмали к кислотной эрозии наблюдалась в исследовании in vitro после предварительной обработки эмали зубной пастой, содержащей 2% полимера Gantrez S-97, и что присутствие Gantrez, как полагают, было основной причиной улучшения, наблюдаемого в снижении кислотной эрозии.

В документе WO 2015/171836 (Procter & Gamble) описаны композиции для ухода за полостью рта, содержащие 5% ионов металлов, по меньшей мере 0,001% ионов олова и необязательно от примерно 0,001% до примерно 4% ионов цинка; по меньшей мере примерно 100 частей на миллион по массе фторид-ионов и по меньшей мере примерно 0,03% по массе минерального поверхностно-активного агента, выбранного, среди прочего, из сополимеров малеинового ангидрида или кислоты с метилвиниловым эфиром; не менее 5% воды; менее 10% по массе плавленого кварца, абразива на основе кальция и их смесей, менее 5% полифосфатов, имеющих n+3 или выше, при этом массовое соотношение общего иона металла (двухвалентного олова и, необязательно, цинка) равно или меньше 0,5. Документ WO 2015/171836 раскрывает посредством надлежащего уравновешивания отношения общего количества ионов металлов к выбранной группе минеральных поверхностно-активных агентов, что поглощение фторида может быть улучшено и определенные преимущества (антибактериальная эффективность, поглощение фторида, деминерализация и уменьшение пятен), необходимые для попадания в «золотую середину» в отношении ухода за полостью рта могут быть достигнуты в одном составе. Согласно документу WO 2015/171836, описанные в нем композиции обеспечивают усиление реминерализации и ингибирование деминерализации за счет контроля отложения агентов, защищающих поверхность, которые при избыточном нанесении отрицательно влияют на поглощение фторида и реминерализацию поражений зубов под поверхностью. Включение буферного агента необязательно, и композиции для ухода за полостью рта обычно будут иметь рН от примерно 4 до примерно 7, предпочтительно от примерно 4,5 до примерно 6,5 и более предпочтительно от примерно 5 до примерно 6. В документе WO 2015/171836 раскрыто, что включение Gantrez не влияет на поглощение фторида из состава, содержащего NaF.

Краткое описание настоящего изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию для чистки зубов, содержащую карбоновую кислоту или ее соль щелочного металла, в которой указанная кислота выбрана из группы, состоящей из малоновой кислоты, глутаровой кислоты, винной кислоты, молочной кислоты и их смесей; и источник свободных фторид-ионов; и где указанная композиция имеет рН суспензии в диапазоне от 5,0 до 6,5.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию для чистки зубов, содержащую карбоновую кислоту или ее соль щелочного металла, в которой кислота выбрана из группы, состоящей из малоновой кислоты, глутаровой кислоты, винной кислоты, молочной кислоты и их смесей; источник свободных фторид-ионов; и сополимер метил-винилового эфира с малеиновым ангидридом или кислотой; и где указанная композиция имеет рН суспензии в диапазоне от 5,0 до 6,5.

Такие композиции используют для защиты зубов от зубной эрозии. Такие композиции также используют для защиты зубов от кариеса.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1: Влияние малоновой кислоты и рН на ПФЭ

Фиг. 2: Влияние малоновой кислоты и лимонной кислоты (при рН 5,50) на ПФЭ

Фиг. 3: Влияние малоновой кислоты и рН на ПФЭ

Фиг. 4: Влияние конкретных карбоновых кислот и фосфорной кислоты на ПФЭ

Фиг. 5: Влияние молочной кислоты и рН на ПФЭ

Фиг. 6: Влияние ПВМЭ/МК (рН 6,2) на ПФЭ

Фиг. 7: Влияние ПВМЭ/МК (рН 6,2) на СРЭ

Фиг. 8: Краткое описание ВМТП после 4 часов реминерализации

Фиг. 9: Краткое описание среднего % ОУЭ после 4 часов реминерализации

Фиг. 10: Краткое описание ПФЭ после 4 часов реминерализации

Фиг. 11: Данные о потере тканей после обработки эмали человека композицией для чистки зубов с последующей эрозивной пробой

Фиг. 12: Изменение среднего поглощения фторида на глубине 50 мкм

Фиг. 13: Среднее относительное поглощение 44Са на глубине 20 мкм

Подробное описание настоящего изобретения

Композиция согласно настоящему изобретению включает карбоновую кислоту или ее соль щелочного металла, в которой указанная кислота выбрана из группы, состоящей из малоновой кислоты, глутаровой кислоты, винной кислоты, молочной кислоты и их смесей. В одном из вариантов осуществления карбоновая кислота представляет собой молочную кислоту или ее соль щелочного металла. Типичные примеры подходящих солей щелочных металлов включают натриевые и калиевые соли указанных карбоновых кислот. В одном из вариантов осуществления указанная соль щелочного металла представляет собой калиевую соль (соли) малоновой, глутаровой, винной, молочной кислот и их смеси. В одном из вариантов осуществления указанная соль щелочного металла выбрана из натриевой соли (солей) малоновой, глутаровой, винной, молочной кислот и их смесей. В одном из вариантов осуществления указанная соль карбоновой кислоты представляет собой лактат калия. В одном из вариантов осуществления указанная соль карбоновой кислоты представляет собой лактат натрия.

Указанная карбоновая кислота или ее соль могут быть представлены в виде твердого вещества или водного раствора, например, раствор лактата натрия (60 вес. %).

Соответственно, указанная карбоновая кислота или ее соль щелочного металла присутствует в количестве от 0,5% до 5,0% от веса всей композиции, например, от 1,0% до 4,5% или от 1,5% до 3,0% от веса всей композиции. Предпочтительное количество составляет 2,0% кислоты или 2,5% соли от веса всей композиции.

Композиция согласно настоящему изобретению содержит источник свободных фторид-ионов. Подходящие примеры источника свободных фторид-ионов включают фторид щелочного металла, такой как фторид натрия или калия, соли фторида ионов поливалентного металла, такие как фторид олова, или соли фторида с катионными органическими ионами, такие как фторид аммония или бис-(гидроксиэтил)аминопропил-N-гидроксиэтилоктадециламин-дигидрофторид (фторид амина) или их смесь в количестве, обеспечивающем от 25 до 5000 м.д. фторид-ионов, предпочтительно от 100 до 1500 м.д. В одном варианте осуществления источником свободных фторид-ионов является фторид олова. В одном варианте осуществления источником свободных фторид-ионов не является фторид олова. В одном варианте осуществления источник свободных фторид-ионов представляет собой фторид щелочного металла, такой как фторид натрия. Подходящая композиция содержит от 0,05% до 0,5% по весу фторида натрия, например 0,1% по весу (что соответствует 450 м.д. фторид-ионов), 0,205% по весу (соответствует 927 м.д. фторид-ионов), 0,2542% по весу (что соответствует 1150 м.д. фторид-ионов) или 0,3152% по весу (что соответствует 1426 м.д. фторид-ионов).

Композиция согласно настоящему изобретению является слабокислой, т.е. имеет рН суспензии в диапазоне от более 5,0 до менее 6,5, например, от рН 5,1 до 6,4, от 5,4 до 6,3 или от 5,5 до 6,2. В одном варианте осуществления рН составляет около 6,2. Речь идет о рН, измеряемом, когда композицию для чистки зубов суспендируют с водой при массовом соотношении композиции к воде 1:3. Указанную суспензию готовят подходящим образом путем перемешивания композиции для чистки зубов с водой в массовом соотношении одна часть композиции для чистки зубов и три части дистиллированной воды. Значение рН определяют с помощью стандартного рН-метра.

Подходящая композиция для чистки зубов композиция согласно настоящему изобретению включает агент, модифицирующий рН для доведения рН композиции до желаемого рН. Подходящий агент, модифицирующий рН, включает гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, или неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота. В одном варианте осуществления указанный агент, модифицирующий рН представляет собой гидроксид натрия. Агент, модифицирующий рН, может использоваться в количестве от 0,005% до 5% от веса композиции, например, от 0,01% до 2% или от 0,02% до 1% от веса указанной композиции.

В одном аспекте композиция согласно настоящему изобретению содержит агент для защиты поверхности, который представляет собой сополимер метилвинилового эфира (МВЭ) с малеиновым ангидридом или кислотой. В одном варианте осуществления средством защиты поверхности является МВЭ с малеиновой кислотой. Обычно указанный сополимер представляет собой линейный сополимер, содержащий чередующиеся звенья МВЭ и малеинового ангидрида или кислоты. В одном варианте осуществления указанный сополимер содержит соотношение МВЭ : малеиновый ангидрид или кислота от 1:4 до 4:1, такое как соотношение МВЭ : малеиновый ангидрид или кислота 1:1, т.е. содержание МВЭ составляет около 50 мольных % и содержание малеинового ангидрида или кислоты составляет около 50 мольных %. В одном варианте осуществления указанный сополимер представляет собой кислотную форму сополимера МВЭ с малеиновым ангидридом, где ангидрид полностью или частично гидролизован, например, после сополимеризации с получением соответствующей кислоты. В одном варианте осуществления сополимер имеет молекулярную массу в диапазоне от 100000 до 2000000, например, от 500 000 до 1 900 000 или от 1 000 000 до 1 800 000. Подходящий сополимер для использования в настоящем изобретении коммерчески доступен под торговым названием GANTREZ®, таким как раствор GANTREZ® S-97 HSU (Mw 1,500,000), GANTREZ® S-97 BF (Mw 1,200,000), GANTREZ® S-96 (Mw 700,000) и GANTREZ® S-95 (Mw 150,000), все они являются сополимерами МВЭ с малеиновой кислотой. В одном варианте осуществления сополимер представляет собой GANTREZ® S-97, который представляет собой сополимер МВЭ с малеиновой кислотой, имеющий приблизительную молекулярную массу 1,200,000 или 1,500,000.

GANTREZ® S-97 может быть предоставлен в форме твердого вещества (порошка) или в виде жидкости, такой как водный раствор, например, раствор GANTREZ®S-97 HSU. В одном варианте осуществления указанный сополимер включает полимер GANTREZ® со следующей структурой и указанными ниже свойствами:

Двухосновная кислота с pKa₁=3,5, pKa₂=6,5

Соответственно, реологические свойства сополимера могут быть изменены добавлением солей и оснований. Сополимеры GANTREZ® коммерчески доступны из различных источников, включая Ashland Specialty Chemicals, Bound Brook, N.J. 08805, США, и International Specialty Products, Wayne, NJ, США.

Предоставление композиции для чистки зубов, которая обеспечивает улучшенное фторирование, когда композиция содержит агент, защищающий поверхность, (то есть сополимер, используемый в настоящем изобретении, как определено выше) является трудной задачей. Это связано с тем, что указанный агент покрывает участки на поверхности зуба, где обычно происходит фторирование. Преимущественно в настоящем изобретении указанный сополимер можно комбинировать с источником фторид-ионов без неблагоприятного воздействия на доставку фторида к зубной эмали. Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что небольшое количество сополимера обеспечивает улучшение в отношении снижения растворимости эмали без значительного отрицательного воздействия на поглощение фторида. Соответственно, когда указанный сополимер присутствует, его используют в количестве от 0,05% до 2% от веса композиции, например, от 0,1% до 1%, или от 0,15% до 0,5%, или от 0,2% до 0,4% от веса композиции. В одном варианте осуществления указанный сополимер используют в количестве примерно 0,25% от веса композиции. В ходе испытаний in vitro, описанных в настоящем документе, неожиданно было обнаружено, что при использовании небольшого количества (от 0,2% до 0,3% от веса композиции, в качестве примера здесь примерно 0,25% от веса композиции) сополимера может наблюдаться значительное улучшение в отношении ингибирования деминерализации без отрицательного воздействия на поглощение фторида. Эти результаты были дополнительно подтверждены результатами исследования эрозии in situ, также описанного в настоящем документе, где было показано, что композиция согласно настоящему изобретению, содержащая около 0,25 вес. % сополимера метилвинилового эфира малеиновой кислоты, превосходит все другие протестированные композиции для чистки зубов в отношении поглощения фтора, усиления реминерализации и ингибирования деминерализации. В одном варианте осуществления указанный сополимер используют в количестве примерно 0,25% от веса композиции, и указанная композиция имеет рН суспензии примерно 6,2.

В одном варианте осуществления композиция согласно настоящему изобретению не содержит ионов двухвалентного олова и/или ионов цинка. Например, в одном варианте осуществления указанная композиция согласно настоящему изобретению не содержит от примерно 0,001% до примерно 5% ионов металлов, где ионы металлов включают по меньшей мере 0,001% ионов двухвалентного олова и необязательно от примерно 0,001% до примерно 4% ионов цинка. В одном варианте осуществления указанная композиция не содержит соединение или соль металла, которые становятся более растворимыми при кислом рН. В одном варианте осуществления указанная композиция не содержит соединение или соль кальция или цинка.

Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать подходящие формулирующие агенты, выбранные из агентов, которые обычно используют в композициях для ухода за полостью рта для таких целей, такие как зубные абразивы, поверхностно-активные вещества, загустители, увлажнители, ароматизаторы, подслащивающие агенты, замутняющие или окрашивающие агенты, консерванты и вода.

Примеры подходящих стоматологических абразивов включают абразивы на основе диоксида кремния, такие как абразивы, которые продаются под следующими торговыми названиями Zeodent, Sident, Sorbosil или Tixosil от Huber, Degussa, Ineos и Rhodia, соответственно. Абразив на основе диоксида кремния должен присутствовать в количестве, достаточном для обеспечения адекватной чистки зубов композицией для чистки зубов, при этом не способствуя стиранию зубов.

Абразив на основе диоксида кремния обычно присутствует в количестве вплоть до 15% от общего веса композиции, например, от 2% до 10%, и предпочтительно по меньшей мере 5%, например, от 5% до 7%, в особенности 6% от общего веса композиции. Снижение уровня абразива на основе диоксида кремния имеет преимущество не только в снижении абразивности композиции для чистки зубов, но также в минимизации любого взаимодействия абразива с фторид-ионами, тем самым увеличивая доступность свободных фторид-ионов.

Подходящие поверхностно-активные вещества для использования в настоящем изобретении включают амфотерные поверхностно-активные вещества, например, длинноцепочечные алкилбетаины, такие как продукт, продаваемый под торговым названием «Empigen ВВ» фирмой Albright & Wilson, и предпочтительно длинноцепочечные алкиламидоалкилбетаины, такие как кокамидопропилбетаин или низкоионные поверхностно-активные вещества, такие как метилкокоилтаурат натрия, который продается под торговым названием Adinol СТ компанией Croda, или их смеси. Амфотерное поверхностно-активное вещество можно использовать отдельно в качестве единственного поверхностно-активного вещества или можно комбинировать с низкоионным поверхностно-активным веществом. В одном варианте осуществления поверхностно-активное вещество не является поверхностно-активным веществом С_10-18 алкилсульфата, таким как лаурилсульфат натрия, обычно используемым в композициях для ухода за полостью рта.

Соответственно, поверхностно-активное вещество присутствует в диапазоне от 0,1% до 10%, предпочтительно от 0,1% до 5% и более предпочтительно от 0,5 до 1,5% от общего веса композиции.

Подходящие загустители включают, например, неионные загустители, такие как, например, (C_1-6) простые эфиры алкилцеллюлозы, например, метилцеллюлоза; простые эфиры гидрокси-(С_1-6)-алкилцеллюлозы, например, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза; (С_2-6) модифицированные алкиленоксидом (C_1-6) простые эфиры алкилцеллюлозы, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, и их смеси. Также можно использовать другие загустители, такие как натуральные и синтетические камеди или камеди, такие как ирландский мох, ксантановая камедь, трагакантовая камедь, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, крахмал и загущающие диоксиды кремния. Предпочтительно указанный загуститель представляет собой смесь загустителя диоксида кремния и ксантановой камеди.

Преимущественно загуститель присутствует в диапазоне от 0,1% до 30%, предпочтительно от 1% до 20%, более предпочтительно от 5% до 15% от общего веса композиции.

Подходящие увлажнители для использования в композициях согласно настоящему изобретению включают, например, глицерин, ксилит, сорбит, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль или их смеси; увлажнитель может присутствовать в диапазоне от 10% до 80%), предпочтительно от 20% до 60%, более предпочтительно от 25% до 50% от общего веса композиции.

Предпочтительным непрозрачным агентом является диоксид титана, который может присутствовать в диапазоне от 0,05% до 2%, предпочтительно от 0,075% до 0,2%, например, 0,1% от общего веса композиции. Это количество улучшает внешний вид композиции.

Ароматизаторы, которые можно использовать в композиции по настоящему изобретению, включают различные ароматизирующие альдегиды, сложные эфиры, спирты и подобные вещества, а также ментол, карвон и этол, а также их смеси. Примеры эфирных масел включают мяту, мяту перечную, грушанку, сассафрас, гвоздику, шалфей, эвкалипт, майоран, корицу, лимон, лайм, грейпфрут и апельсин. Соответственно, ароматизатор можно использовать в количестве от 0,01% до 4%, например, от 0,1% до 3% или от 0,5% до 2% от веса указанной композиции.

Подсластители, которые можно использовать в композиции согласно настоящему изобретению, включают, например, сахарозу, глюкозу, сахарин, сукралозу, декстрозу, левулозу, лактозу, маннит, сорбит, фруктозу, мальтозу, ксилит, соли сахарина (например, сахарин натрия), ацесульфам и их смеси. В одном варианте осуществления в качестве подслащивающего агента используют сахарин натрия. Соответственно, подслащивающий агент можно использовать в количестве от 0,005% до 10%, например, от 0,01% до 3% или от 0,1% до 1% от веса указанной композиции.

Подходящая композиция для чистки зубов согласно настоящему изобретению представляет собой водную композицию для чистки зубов. Вода может составлять баланс композиции для чистки зубов. В одном варианте осуществления указанная композиция содержит от 5% до 80%, например, от 10% до 60%, от 15% до 40% или от 20% до 30% воды. Это количество воды включает добавленную свободную воду плюс то количество, которое вводится с другими компонентами композиции для чистки зубов, такими как сорбит.

Композицию для чистки зубов согласно настоящему изобретению обычно изготавливают в виде зубных паст или гелей.

В композиции согласно настоящему изобретению могут быть включены дополнительные активные вещества для ухода за полостью рта.

Композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно содержать агент, снижающий раздражение для борьбы с гиперчувствительностью дентина. Примеры агента, снижающего раздражение, включают агент, блокирующий канальцы, или нервный агент, снижающий раздражение, и их смеси, например, как описано в WO 02/15809.

Подходящие агенты, блокирующие канальцы, включают соли стронция, такие как хлорид стронция, ацетат стронция или нитрат стронция. Подходящим образом соль стронция используется обычно в количестве от 5 до 15% от веса композиции.

В одном варианте осуществления агент, блокирующий канальцы, представляет собой соль карбоната кальция аргинина. Соответственно, соль аргинина присутствует в количестве от 0,5% до 30% от веса указанной композиции, например, от 1% до 10% от веса указанной композиции или от 1% до 10% от веса указанной композиции, например, от 2% до 8% от веса указанной композиции.

В одном варианте осуществления агент, блокирующий канальцы, представляет собой биоактивное стекло. Подходящим образом биоактивное стекло состоит из 45 вес. % диоксида кремния, 24,5 вес. % оксида натрия, 6 вес. % оксида фосфора и 24,5 вес. % оксида кальция. Одно такое биоактивное стекло коммерчески доступно под торговым наименованием NOVAMIN, также известное как 45S5 BIOGLASS. Подходящим образом биоактивное стекло обычно используют в количестве от 1% до 10% от веса указанной композиции.

В одном варианте осуществления агент, блокирующий канальцы, представляет собой фторид олова. Фторид двухвалентного олова в результате реакций гидролиза и окисления образует нерастворимые соли металлов, которые осаждаются в дентинных канальцах и на поверхности дентина, оказывая влияние на гиперчувствительность дентина.

Фторид олова также может быть использован в качестве источника фторида, обеспечивающего защиту от кариеса и налета/гингивита.

Подходящие средства, снижающие чувствительность нервов, включают соли калия, такие как цитрат калия, хлорид калия, бикарбонат калия, глюконат калия и особенно нитрат калия. Десенсибилизирующее количество соли калия обычно составляет от 2 до 8% от общего веса композиции, например, можно использовать 5% по массе нитрата калия.

Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать отбеливающий агент, например, выбранный из полифосфата, например, триполифосфат натрия (STP) и/или любой дополнительный абразив на основе диоксида кремния может иметь высокие очищающие свойства. STP может присутствовать в количестве от 2% до 15%, например, от 5% до 10% от общего веса композиции.

Композиции согласно настоящему изобретению могут содержать агент против неприятного запаха изо рта, например, соль цинка, такую как оксид или хлорид цинка.

Композиция согласно настоящему изобретению подходит для размещения и раздачи из ламинатной трубки из алюминия и пластика или пластикового насоса, обычно используемого в данной области техники.

Композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены путем смешивания ингредиентов в соответствующих относительных количествах в любом удобном порядке и корректировки рН для получения желаемого значения.

Примерная композиция для чистки зубов согласно настоящему изобретению содержит:

соль щелочного металла молочной кислоты, такую как лактат натрия, в количестве от 0,5% до 5,0%; источник свободных фторид-ионов, такой как фторид натрия в количестве от 0,05% до 0,5%; сополимер МВЭ с малеиновым ангидридом или кислотой, такой как GANTREZ® S-97 в количестве от 0,05% до 2%; при этом указанная композиция имеет рН суспензии в диапазоне от более 5,0 до менее 6,5.

Настоящее изобретение обеспечивает композицию, описанную выше, для использования для защиты зубов от эрозии зубов. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает композицию, описанную выше, для использования для защиты зубов от кариеса.

Настоящее изобретение обеспечивает композицию, описанную выше, для использования при лечении и/или ингибировании зубной эрозии на зубной поверхности.

Настоящее изобретение обеспечивает композицию, описанную выше, для использования при лечении и/или подавлении кариеса на поверхности зубов.

Настоящее изобретение также обеспечивает способ защиты зубов от эрозии зубов, который включает нанесение эффективного количества композиции, описанной выше, индивиду, нуждающемуся в этом. Настоящее изобретение также обеспечивает способ защиты зубов от кариеса, который включает нанесение эффективного количества композиции, описанной выше, индивиду, нуждающемуся в этом.

Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения и/или ингибирования эрозии зубов на поверхности зубов, включающий приведение в контакт поверхности зубов с композицией, описанной выше.

Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения и/или подавления кариеса зубов на поверхности зубов, включающий приведение в контакт поверхности зубов с композицией, описанной выше. Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами.

Пример 1

Композиция для чистки зубов (Состав 1), описанная в Таблице 1, была приготовлена следующим образом. В подходящий сосуд добавляли очищенную воду, сорбит и глицерин. Затем добавляли гидроксид натрия, раствор лактата натрия, сахарин натрия, фторид натрия, нитрат калия, гантрез, диоксид титана и 20% ароматизатора и перемешивали с большим усилием сдвига до растворения твердых веществ. При перемешивании под вакуумом добавляли зубной кремнезем, затем перемешивали до смачивания. Добавляли раствор кокамидопропилбетаина и оставшиеся 80% ароматизатора и перемешивали. Отдельно в сосуде для предварительного смешивания ксантановую камедь смешивали приблизительно с 95% полиэтиленгликоля с образованием суспензии. В вакууме эту суспензию добавляли в основную емкость при перемешивании с большим усилием сдвига. Остаток полиэтиленгликоля добавляли в емкость для предварительного смешивания и полученную смесь сливали в основную емкость. Полученную пасту перемешивали в вакууме до гомогенного состояния, затем переносили в подходящие пробирки.

рН Состава 1 (суспензия в воде в соотношении 1:3) = 6,2

Пример 2

Поглощение фторида эмалью (ПФЭ)

Настоящий пример описывает изучение поглощения фторида эмалью, происходящего при использовании композиции для чистки зубов согласно настоящему изобретению.

Получение композиции для чистки зубов

Составы 2-4 получали с составами композиции, указанными в Таблице 2:

Состав 2 был контрольной композицией.

*Составы 3 и 4 представляли собой исходные композиции для чистки зубов, которые использовали при последующем приготовлении суспензий. Составы 3 и 4 незначительно отличались от Состава 2, чтобы можно было позже добавлять кислоту и регулировать рН суспензии. Составы 3 и 4 (см. Таблицу 2 выше) указывают процентное содержание каждого ингредиента, присутствующего в «конечной» композиции для чистки зубов, после последующего добавления к исходной композиции для чистки зубов карбоновой кислоты и любого агента, модифицирующего рН, необходимого для обеспечения желаемого рН.

Получение суспензий композиции для чистки зубов

Суспензии композиций для чистки зубов готовили с использованием Составов 2-4. Готовили суспензии, состоящие из 1 части пасты (Состав 2, 3 или 4), смешанной с 3 частями разбавителя. Разбавитель состоял из 2 частей раствора кислоты и 1 части воды. Для «контроля» раствор кислоты заменяли водой. Общее количество суспензии составляло 36 г во всех случаях, следовательно, общий состав суспензии состоял из 9 г пасты, 18 г раствора кислоты, 9 г воды. Этот подход использовали для создания суспензий из общей основы, которая имела бы правильный состав, как если бы паста содержала все ингредиенты. Для примера, если бы Состав 3 содержал 2% малоновой кислоты и был смешан только с водой, концентрация в конечной суспензии составила бы 0,5% (9 г пасты + 27 г воды, четырехкратное разбавление). Добавление 18 г 1% раствора малоновой кислоты к 9 г базовой пасты, не содержащей малоновой кислоты плюс 9 г воды, также дает концентрацию в конечной суспензии 0,5% (18 г малоновой кислоты плюс всего 18 г пасты и воды, двукратное разбавление раствора малоновой кислоты). Затем полученные суспензии центрифугировали при 10000 об/мин (~ 16000 g) в течение 10 минут. Подробные сведения о составе суспензий и их соответствующие значения рН приведены ниже в Таблице 3.

Метод

Процедура тестирования ПФЭ была основана на Процедуре 40, описанной в процедурах тестирования Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). В данном случае зарождающееся поражение было сформировано с использованием 0,1 М молочной кислоты рН 5,0, содержащей 0,2 вес. % / об. полиакриловой кислоты (Carbopol 907), которая была на 50% насыщена гидроксиапатитом.

Здоровые, верхние, центральные резцы крупного рогатого скота очищали от всех приставших мягких тканей. Из каждого зуба с помощью полого алмазного сверла под проточной водой изготавливали сердцевину из эмали диаметром 3 мм. Образцы надевали на конец стержня из плексигласа, используя метилметакрилат, и полировали влажной/сухой бумагой с зернистостью 600, а затем микродисперсным гамма-оксидом алюминия. В исследовании использовали по двенадцать образцов в каждой группе.

Каждый образец эмали протравливали погружением в 0,5 мл 1 М раствора хлорной кислоты (HClO₄) на 15 секунд при непрерывном перемешивании.

Содержание фторида в этом растворе определяли с помощью фторидного электрода для определения фонового содержания фторида в образцах эмали.

Образцы снова шлифовали и полировали, как описано выше. Зарождающееся поражение формировали в каждом образце эмали путем погружения в раствор 0,1 М молочной кислоты / 0,2% Carbopol 907 на 24 часа при 37°С. Эти образцы промывали водой и хранили во влажной среде до использования.

Указанные рН некоторых суспензий регулировали добавлением по каплям 1 М соляной кислоты или 1 М гидроксида натрия для достижения желаемого значения рН, указанного в Таблице 3. Образцы погружали в 25 мл надосадочной жидкости суспензии при постоянном перемешивании (350 об/мин) на 30 минут. После обработки образцы промывали водой. Один слой эмали удаляли с каждого образца травлением, как описано выше. Травильный раствор анализировали на содержание фторида (ион-специфический электрод) и кальция. Затем уровень фторида перед обработкой (естественный) в каждом образце вычитали из значения после обработки, чтобы определить изменение содержания фторида эмали в результате исследуемой обработки.

Статистические анализы

Статистические анализы индивидуальных средних выполняли с использованием модели одностороннего дисперсионного анализа. Достоверность различий анализировали с помощью теста Стьюдента Ньюмана-Кеулса.

Результаты

Результаты исследования представлены в Таблице 4 (среднее ПФЭ ± стандартная ошибка среднего) и на Фиг. 1-3 ниже.

На Фиг. 1, при уровне значимости 5% все методы лечения статистически значимо отличались друг от друга. Небольшое улучшение наблюдалось при включении малоновой кислоты при нейтральном рН, и немного большее преимущество наблюдалось при снижении рН до рН 5,5 без добавления карбоновой кислоты путем добавления по каплям 1 М HCl. Комбинируя два фактора - рН 5,5 и карбоновую кислоту - наблюдали значительно больший эффект, чем любой из эффектов по отдельности, демонстрируя неожиданный синергетический эффект снижения рН и добавления определенной карбоновой кислоты.

На Фиг. 2 показано, что влияние малоновой кислоты при содержании 2% при рН 5,5 было намного сильнее, чем влияние лимонной кислоты при содержании 2% при рН 5,5, демонстрируя неожиданную зависимость от природы использованной кислоты.

На Фиг. 3, при уменьшении рН ПФЭ повышался до достижения рН 5,5. Дальнейшего увеличения ПФЭ за счет снижения рН 5,5 до рН 5,25 не наблюдалось.

Заключение

Синергетический эффект на ПФЭ наблюдался при снижении рН до рН 5,5 и добавлении указанной карбоновой кислоты, малоновой кислоты, до содержания 2%. Максимальное преимущество при ПФЭ в 2%-ной карбоновой кислоте наблюдалось при рН 5,5 для малоновой кислоты: ниже этого значения ПФЭ не увеличивался. Повышение ПФЭ от включения малоновой кислоты в этих условиях было намного больше, чем прирост от включения лимонной кислоты.

Пример 3

Поглощение фторида эмалью (ПФЭ)

В этом примере описывается исследование по поглощению фторида эмалью, проведенное в отношении композиций для чистки зубов согласно настоящему изобретению.

Готовили композиции для чистки зубов (Составы 5-11) (см. Таблицу 5 ниже) и ПФЭ определяли, как описано в Примере 2 выше. Результаты представлены в Таблице 6 и на Фиг. 4.

Результаты

При уровне значимости 5% все обработки с добавлением кислоты при рН 5,5 имели значения ПФЭ статистически значимо более высокие, чем у бескислотной зубной пасты при рН 7,2. Продукт с 2%-ной молочной кислотой превосходил все другие обработки, за ним следовал продукт с 2%-ной винной кислотой.

Значения ПФЭ для Примеров с фосфорной кислотой и Примеров с яблочной кислотой были значительно ниже, чем наблюдаемые для карбоновых кислот, используемых в настоящем изобретении.

Заключение

При добавлении в зубную пасту 2 вес. % при рН 5,5 разные кислоты оказывали существенно различное влияние на ПФЭ. Молочная кислота была наиболее эффективной в этих тестах. Результаты этого исследования демонстрируют, что существенный эффект в отношении поглощения фторида не достигается ни при составлении композиции для чистки зубов при кислом рН (5,5), ни просто путем использования какой-либо карбоновой кислоты. Результаты, наблюдаемые для фосфорной кислоты и яблочной кислоты, были значительно менее впечатляющими по сравнению с результатами, наблюдаемыми для карбоновых кислот, используемых в настоящем изобретении.

Пример 4

Поглощение фторида эмалью (ПФЭ)

Готовили составы 12 - 14 композиции для чистки зубов, описанные ниже (см. Таблицу 7) и определяли ПФЭ как описано в Примере 2 выше. Полученные результаты показаны в Таблице 8, и на Фиг. 5.

Результаты

Заключение

Состав 14 превосходил контрольный Состав 13 с фторидом. Оба состава, содержащие фторид, превосходили контрольный состав без фтора.

Пример 5 - Исследование ПФЭ

Готовили Составы 15-21 композиции для чистки зубов, описанные ниже (см., Таблицу 9) и определяли ПФЭ как описано в Примере 2 выше. Полученные результаты приведены в Таблице 10 и на Фиг. 6.

Результаты

При уровне значимости 5% показатели всех фторидсодержащих составов были статистически значимо выше, чем плацебо без фтора. Состав, содержащий 0,25% сополимера ПВМЭ/МК (Состав 19), статистически значимо превосходил все другие протестированные Составы. Существенных отличий между остальными Составами не было.

Заключение

Показатели всех фторидсодержащих составов превосходили плацебо без фтора.

Однако были доказательства того, что использование полимера в количестве 0,25% было неожиданно благоприятным для ПФЭ.

Пример 6 - Исследование снижения растворимости эмали

Получали составы 15-21 композиции для чистки зубов, описанные выше в Таблице 10, и определяли СРЭ как описано ниже. Полученные результаты приведены в Таблице 11 и на Фиг. 7.

Подготовка зубов

Три здоровых моляра человека помещали в воск так, чтобы открытыми оставались только поверхности эмали, затем их очищали и отполировывали. Для исследования подготавливали двенадцать наборов по три зуба в каждом.

Приготовление лактатного буфера

Готовили 0,1 М раствор молочной кислоты, забуференный до рН 4,5. Снятие защиты

Поверхности зубов протравливали в 0,1 М растворе лактатного буфера в течение двух часов при комнатной температуре, затем тщательно промывали водой.

Предварительная обработка травлением

Тест проводили с использованием предварительно нагретых (37°С) наборов зубов и лактатного буфера в инкубаторе. Наборы зубов, предварительно обработанные кислотой, устанавливали на концах акриловых стержней с помощью расплавленного воска. В крышке каждой емкости просверливали небольшое отверстие для пластмассового стержня, на котором устанавливали наборы зубьев. В каждый контейнер помещали 40 мл 0,1 М молочно-кислотного буфера. Стержень первого зубного ряда проталкивали через отверстие в крышке, помещали в первую емкость и регулировали так, чтобы вся поверхность эмали была погружена в раствор молочной кислоты. После 15 минут выдерживания в забуференном лактатном растворе с перемешиванием наборы зубов извлекали из контейнера и промывали водой. Лактатные буферные растворы сохраняли и анализировали на содержание фосфора. Затем наборы зубов снова помещали в водяную баню с температурой 37°С для подготовки к этапу обработки.

Обработка

Все наборы зубов обрабатывали одновременно (по одному на каждый продукт). Процедура обработки была аналогична процедуре травления за исключением использования суспензии композиции для чистки зубов вместо кислоты. В каждый контейнер добавляли 30 мл предварительно нагретой композиции для чистки зубов, затем зубы погружали в композицию для чистки зубов и перемешивали в течение 5 минут. Остальные наборы зубов обрабатывали аналогичным образом с другой композицией для чистки зубов. По окончании обработки зубные ряды извлекали и хорошо промывали водой.

Последующая обработка

Вторую экспозицию молочной кислоты проводили тем же способом, что и предварительное травление образцов, обработанных композициями для чистки зубов, и растворы обработки анализировали на содержание фосфора. Растворы для предварительной и последующей обработки анализировали на содержание фосфора с помощью фотоэлектрического колориметра Клетта-Саммерсона.

Наборы зубов снова протравливали, и процедуру повторили еще раз, так что каждый набор зубов был обработан каждой композицией для чистки зубов. Процедуры обработки распределяли в виде латинского квадрата, чтобы последовательность обработки была разнообразной.

Расчет СРЭ

Процент снижения растворимости эмали (СРЭ) рассчитывали как разницу между количеством фосфора в пре- и посткислотных растворах, деленную на количество фосфора в пре-растворе, умноженное на 100.

Результаты

Результаты

Все фторсодержащие композиции для чистки зубов показали значения СРЭ, статистически превосходящие плацебо, не содержащее фториды. Четкую зависимость доза-эффект в отношении содержания сополимера ПВМЭ/МК наблюдали между 0% и 0,25%. Увеличение СРЭ примерно на 15% наблюдали ввиду присутствия 0,25% сополимера ПВМЭ/МК. Выше 0,25% дальнейшего увеличения СРЭ не наблюдали до как минимум 1% сополимера ПВМЭ/МК.

Заключение

Добавление сополимера ПВМЭ/МК до 0.25% вызвало значительное увеличение снижения растворимости эмали. Дальнейшего увеличения при добавлении более высоких уровней сополимера не наблюдалось.

Пример 7

Введение

Чтобы оценить эффективность исследованных составов, проводили клиническое исследование in situ, чтобы сравнить эффективность исследованных составов с не содержащим фтор контролем плацебо и зубной пастой сравнения, также рекомендованной для предотвращения эрозии эмали. Схему исследования, используемая в настоящем документе, ранее широко использовали для изучения эффективности составов при реминерализации размягченной кислотой эмали [Creeth, 2018; Zero, 2006; Barlow, 2009; Creeth, 2015].

Протокол исследования опубликован на веб-сайте ClinicalTrials.gov 28 сентября 2017 г. (Clinicaltrials.gov (идентификатор: NCT03296072)).

Составы

Исследуемый состав, Состав 1, описан в Примере 1. Состав плацебо, не содержащего фториды, был идентичен исследуемому составу, но с заменой фторида водой, а зубной пастой сравнения были Crest ProHealth Sensitivity и Enamel Shield.

Подробности исследования

Это исследование было одноцентровым, контролируемым, одинарным слепым (для стоматолога и аналитиков образцов), рандомизированным, трехкратным, трехпериодным, с перекрестным дизайном in situ для проверки реминерализующей способности композиции для чистки зубов. Лечение проводили однократно и результаты оценивали через 2 и 4 часа после нанесения. Фазу вымывания продолжительностью 2 дня (с использованием композиции для чистки зубов, не содержащей фториды) проводили перед каждым посещением для обработки.

В этом исследовании испытуемых оснащали внутриротовым устройством, способным удерживать во рту 8 образцов эмали в районе неба. Образцы эмали вырезали из постоянных резцов крупного рогатого скота и серийно отполировывали до зеркального блеска. Образцы деминерализовали in vitro путем контакта с грейпфрутовым соком в течение 25 минут.Затем образцы помещали во внутриротовые приспособления, и испытуемые носили их на протяжении всего периода тестирования. Обработку зубной пастой осуществляли нанесением ее кистью на щечные поверхности зубов в течение 25 секунд, затем полученной суспензией полоскали полость рта в течение 95 секунд, выплевывали и смывали водой. Четыре образца эмали вынимали из прибора через 2 часа после обработки, а оставшиеся 4 образца вынимали через 4 часа после обработки. Затем эмаль снова погружали в грейпфрутовый сок in vitro.

Степень реминерализации определяли путем измерения микротвердости поверхности эмали с помощью микроиндентора Кнупа. Вмятины делали на здоровой эмали перед контактом с грейпфрутовым соком, перед введением в рот, после 2 или 4-часового периода реминерализации и после второй обработки грейпфрутового сока. По длине вмятин рассчитывали процент восстановления микротвердости поверхности (% ВМТП) и процент относительной устойчивости к эрозии (%ОУЭ):

% ВМТП=[(E1-R) / (Е1-В)] * 100 [из Gelhard, 1979]

% ОУЭ=[(Е1-Е2) / (Е1-В)] * 100 [из Corpron, 1986], где В = длина вмятины (мкм) на здоровой эмали на исходном уровне; Е1 = длина вмятины (мкм) после первой обработки грейпфрутовым соком; R = длина вмятины (мкм) после реминерализации in situ и Е2 = длина вмятины (мкм) после второй обработки грейпфрутовым соком.

Количество фторида, включенного в реминерализованное повреждение (поглощение фторида эмалью (ПФЭ)), также определяли химически (с использованием метода Сакаба [Sakkab, 1984]) после того, как образцы эмали удаляли изо рта, но перед второй обработкой грейпфрутовым соком.

Результаты

Полученные результаты показаны на Фиг. 8-10. Исследуемая зубная паста продемонстрировала статистически значимо большую реминерализацию (что продемонстрировано посредством % ВМТП), чем зубная паста с плацебо-контролем или зубная паста сравнения. Тестируемая зубная паста также показала статистически более эффективное предотвращение деминерализации (как показано посредством % ОУЭ), чем зубная паста плацебо или зубная паста сравнения. Кроме того, эмаль, обработанная исследуемой зубной пастой, включившейся в реминерализующее повреждение (ПФЭ), статистически превосходила эмаль, обработанную либо плацебо, не содержащим фтора, либо зубной пастой сравнения.

Заключение

Указанные результаты показывают, что тестируемая зубная паста была более эффективной в отношении реминерализации размягченной кислотой эмали и предотвращения дальнейшей деминерализации, чем контрольная зубная паста, не содержащая фтора, или препарат сравнения, показанный для применения при эрозии.

Ссылки

Barlow АР, Sufi F, Mason SC. Evaluation of different fluoridated dentifrice formulations using an in-situ erosion remineralization model. The Journal of Clinical Dentistry. 2009;20(6): 192-8.

Corpron RE, Clark JW, Tsai A, More FG, Merrill DF, Kowalski CJ, Tice TR, Rowe CE. Intraoral effects of a fluoride-releasing device on acid-softened enamel. The Journal of the American Dental Association. 1986 Sep l;113(3):383-8.

Creeth JE, Kelly SA, Martinez-Mier EA, Hara AT, Bosma ML, Butler A, Lynch RJ, Zero DT. Dose-response effect of fluoride dentifrice on remineralisation и further demineralisation of erosive lesions: A randomised in situ clinical study. Journal of Dentistry. 2015 Jul 1;43(7):823-31.

Creeth JE, Parkinson CR, Burnett GR, Sanyal S, Lippert F, Zero DT, Hara AT. Effecs of a sodium fluoride-and phytate-containing dentifrice on remineralisation of enamel erosive lesions-an in situ randomised clinical study. Clinical oral investigations. 2018 Feb 8:1-0. Gelhard ТВ, Ten Cate JM, Arends J. Rehardening of artificial enamel lesions in vivo. Caries Research. 1979;13(2):80-3.

Sakkab NY, Cilley WA, Haberman JP. Fluoride in deciduous teeth from an anti-caries clinical study. Journal of Dental Research. 1984 Oct;63(10):1201-5.

Zero DT, Hara AT, Kelly SA, Gonzalez-Cabezas C, Eckert GJ, Barlow AP, Mason SC. Evaluation of a desensitizing test dentifrice using an in-situ erosion remineralization model. The Journal of Clinical Dentistry. 2006; 17(4): 112-6.

Пример 8 - Интерферометрический анализ белого цвета (защита эмали)

Введение

Целью этого исследования был мониторинг и количественная оценка влияния обработки эмали человека in vitro композициями для чистки зубов на последующую эрозию кислотой, поступающей с пищей.

Техника интерферометрии белого цвета может обеспечить быструю визуализацию топографии поверхности. Определение параметров шероховатости может производиться в бесконтактном режиме, при этом достигается разрешение по высоте в нанометровом масштабе.

C1 - Зубная паста Crest Prohealth Smooth Formula (Состав: фторид олова 0,454% (0,14% фторид-иона), вода, сорбит, гидратированный диоксид кремния, лаурилсульфат натрия, каррагинан, глюконат натрия, ароматизатор, ксантановая камедь, цитрат цинка, хлорид олова, гидроксид натрия, сахарин натрия, сукралоза, оксид титана, краситель Blue 1).

С2 - Зубная паста Colgate Enamel Health (Состав: нитрат калия 5%, фторид натрия 0,24%) (0,15% фторид-иона), вода, сорбит, гидратированный диоксид кремния, глицерин, ПЭГ-12, тетранатрий пирофосфат, лаурилсульфат натрия, ароматизатор, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат цинка, целлюлозная камедь, кокамидопропилбетаин, бензиновый спирт, сахарин натрия, ксантановая камедь, слюда, диоксид титана, краситель FD&C Blue №1).

Методология

Двадцать образцов эмали человека отполировывали до получения плоской поверхности и часть этой поверхности заклеивали кислотостойкой лентой. Затем образцы разделяли на четыре группы обработки (n = 5 для каждой группы) и погружали в одну из суспензий композиций для чистки зубов (1:3 вес. % в деионизированной воде) с ручной чисткой щеткой в течение 2 минут. Затем образцы промывали в течение 1 минуты деионизированной водой. После обработки композицией для чистки зубов образцы суспендировали в 1% лимонной кислоте, рН 3,8, в течение 5 минут без перемешивания. Образцы промывали деионизированной водой и сушили на воздухе, затем анализировали с использованием интерферометрии в белом свете.

Топографию поверхности образцов исследовали с помощью интерферометра белого цвета ADE PhaseShift MicroXAM. Данные получали из нескольких областей (размером 687 мкм × 511 мкм и 215 мкм × 160 мкм) для каждого образца. После удаления ленты-маски проводили дополнительные измерения для оценки потери массы ткани. Статистический анализ проводили с использованием двустороннего критерия Стьюдента с неравной дисперсией до уровня достоверности >95%.

Результаты

Полученные результаты приведены на Фиг. 11.

Потери массы в группах лечения следовали следующей тенденции:

[Наибольшая разница по высоте] С3>С2>С1>Т1 [Наименьшая разница по высоте]. Разница в высоте ступеней между всеми группами лечения статистически значима при уровне достоверности 95%.

Шероховатость поверхности для групп обработки соответствовала следующей тенденции:

[Наибольшая шероховатость поверхности] С3>С2>С1>Т1 [Наименьшая шероховатость поверхности].

Разница шероховатостей поверхности между всеми группами лечения статистически значима при уровне достоверности 95%, за исключением случаев С2 и С1.

Заключение

Приведенные выше данные показывают, что предварительная обработка Т1 обеспечивает наибольшую защиту от эрозионного воздействия, после чего следует предварительная обработка С1, а затем предварительная обработка С2, с самой низкой защитой, обеспечиваемой предварительной обработкой С3.

Пример 9 - Динамическая масс-спектрометрия вторичных ионов (поглощение фторидов)

Введение

Динамическая масс-спектрометрия вторичных ионов (DSIMS) может использоваться для полуколичественного определения профилей элементарной глубины материалов с разрешением в нанометровом масштабе. Этот метод использовали для определения степени поглощения фторида и кальция поверхностями эмали человека после обработки эрозивных поражений композицией для чистки зубов и ополаскивателей для полости рта. Целью этого исследования было определение степени поглощения фторида искусственными эрозивными поражениями эмали человека после лечения четырьмя композициями для чистки зубов, исследованными в тесте интерферометрии белого света, подробно описанном выше.

Двадцать образцов эмали человека отполировывали и суспендировали в 1% лимонной кислоте, рН 3,8, в течение 5 минут без перемешивания для создания искусственных эрозивных повреждений. После промывания деионизированной водой образцы разделяли на 4 группы обработки (n=5) и погружали в суспензии композиций для чистки зубов (1:3 вес. %) на 2 минуты перед промывкой в течение 1 минуты деионизированной водой. После обработки указанные образцы сушили на воздухе и анализировали с помощью фторидной DSIMS.

Анализ изображений DSIMS проводили с помощью прибора Cameca ims 6f с использованием пучка первичных ионов O₂⁺ с энергией 15 кэВ (~ 50 пА) и электронной пушки для компенсации заряда. Изображения получали с участков размером 100 мкм × 100 мкм. Детектирование отрицательных вторичных ионов использовали с номинальным полем извлечения -5,0 кэВ. Интегральные значения фтора/кислорода определяли для диапазона глубин 50 мкм, то есть меры относительного поглощения фторида верхними поверхности зубной эмали глубиной 50 мкм. Графическое сравнение результатов поглощения фторида в четырех группах обработки показано на Фиг. 3.

Методология

Двадцать образцов эмали человека отполировывали и суспендировали в 1% лимонной кислоте, рН 3,8, в течение 5 минут без перемешивания для создания искусственных эрозивных повреждений. После промывки деионизированной водой образцы разделяли на 4 группы обработки (n=5) и погружали в суспензии составов для чистки зубов (1:3 вес. %) на 2 минуты перед промывкой в течение 1 минуты деионизированной водой. После обработки указанные образцы сушили на воздухе и анализировали с помощью фторидного DSIMS.

Анализ изображений DSIMS проводили с помощью прибора Cameca ims 6f с использованием пучка первичных ионов O₂⁺ с энергией 15 кэВ (~ 50 пА) и электронной пушки для компенсации заряда. Изображения получали с участков размером 100 мкм × 100 мкм. Детектирование отрицательных вторичных ионов использовали с номинальным полем извлечения -5,0 кэВ. Интегральные значения фтора/кислорода определяли для диапазона глубин 50 мкм, то есть меры относительного поглощения фторида верхними поверхности зубной эмали глубиной 50 мкм. Графическое сравнение результатов поглощения фторида в четырех группах обработки показано на Фиг. 12.

Результаты

Результаты анализа фторида DSIMS и ретроспективного линейного сканирования показали, что поглощение фторида является наибольшим для образцов, обработанных композицией Т1 для чистки зубов, за которой следует композиция С2, за которой следует композиция C1 для чистки зубов. Лечение композицией С3 для чистки зубов приводит к очень низкому поглощению фтора. Чтобы оценить любые статистически значимые различия в поглощении фторида между группами лечения, был проведен Т-тест Стьюдента. Все различия между группами лечения оказались статистически значимыми.

Пример 10 - Динамическая масс-спектрометрия вторичных ионов (поглощение кальция)

Введение

Целью данного исследования было определение степени поглощения кальция искусственными эрозивными поражениями эмали человека после лечения тремя композициями для чистки зубов.

Методология

Двадцать образцов эмали человека отполировывали и суспендировали в 1% лимонной кислоте, рН 3,8, в течение 5 минут без перемешивания. После промывания деионизированной водой образцы разделяли на 4 группы обработки (n=5) и погружали в суспензии составов для чистки зубов (1:3 вес. %) на 2 минуты перед промывкой в течение 1 минуты деионизированной водой. Образцы эмали из двух из четырех обработанных групп инкубировали в суспензии, приготовленной из композиции для чистки зубов Т1. Затем указанную эмаль помещали в раствор искусственной слюны на 24 часа. Этот раствор содержал кальций, значительно обогащенный кальцием-44 (в виде хлорида кальция) для трех обработок. Для эмали во второй композиции для чистки зубов С3 (плацебо для Т1) в качестве контроля использовали стандартный раствор искусственной слюны (идентичный искусственной слюне, используемой для других обработок, но содержащий кальций-40 в виде хлорида кальция). Затем образцы промывали в течение 1 минуты деионизированной водой, сушили на воздухе и анализировали с использованием DSIMS для калышя-44.

Анализ изображений DSIMS проводили с помощью прибора Cameca ims 4F с использованием пучка первичных ионов O₂⁺ с энергией 15 кэВ (~ 100 пА). Изображения для образцов ⁴⁰Са, ⁴²Са, ⁴⁴Са и ⁴⁰Ca¹⁹F получали как минимум из двух областей на каждый образец, измеряя, как правило, область размером 100 мкм х 100 мкм. Детектирование положительных вторичных ионов использовали с полем вывода на поверхности образца +4,5 кэВ и электронной пушкой падения по нормали для компенсации заряда. Данные линейного сканирования впоследствии получали для каждого изображения с использованием программного обеспечения для обработки данных Cameca ims 4f. Графическое представление полученных результатов показано на Фиг. 13.

Результаты

DSIMS-визуализация эмали и ретроспективный анализ линий сканирования показали, что поглощение кальция было незначительным в образцах, обработанных С3, но впоследствии инкубированных в растворе искусственной слюны, состоящей из кальция с нормальным изотопным составом. Для образцов, инкубированных в искусственной слюне, обогащенной кальцием-44, степень включение кальция-44 было наибольшим для образцов, предварительно обработанных композицией Т1 для чистки зубов, за которыми следовали образцы, обработанные композицией С2 для чистки зубов, а затем композицией C1 для чистки зубов (Фиг. 13). Хотя поглощение кальция-44 происходит на глубине более 20 мкм для первых трех процедур, наибольшие межгрупповые различия в среднем поглощении кальция возникают в верхних ~ 10 мкм поверхности эмали. В этой области обработка Т1 приводит к примерно в три с половиной раза большему поглощению кальция-44, чем обработка С2, и примерно в пять раз выше, чем обработка C1. Обработка С2 приводит к ~ в 1,5 раза большему поглощению кальция-44, чем обработка C1. Чтобы оценить любые статистически значимые различия в поглощении кальция между группами лечения, был проведен тест «Т» Стьюдента. Все различия в поглощении кальция наблюдались статистически значимо.

Заключение

Более высокое значение поглощения кальция, наблюдаемое для тестовой композиции для чистки зубов (Т1) по сравнению с композициями сравнения (С1 и С2), указывает на усиленную реминерализацию поверхности зубной эмали для протестированной композиции для чистки зубов.

Группа изобретений относится к области средств для чистки зубов и их применения. Предлагаемая композиция зубной пасты содержит карбоновую кислоту или ее соль щелочного металла в количестве от 1,5% до 3,0% от веса указанной композиции, где указанная кислота выбрана из списка, состоящего из малоновой кислоты, глутаровой кислоты, винной кислоты, молочной кислоты и их смесей; сополимер метил-винилового эфира (МВЭ) с малеиновым ангидридом или кислотой, при этом указанный сополимер присутствует в количестве от 0,2% до 0,3% от веса указанной композиции; и источник свободных фторид-ионов, и при этом рН суспензии, приготовленной из указанной композиции зубной пасты и дистиллированной воды при весовом соотношении композиции к воде 1:3, находится в диапазоне от 5,0 до 6,5. Предлагается также применение указанной выше композиции зубной пасты для защиты зубов от эрозии зубов для защиты зубов от кариеса. Состав композиции обеспечивает существенное увеличение поглощения фторида зубами за счет использования конкретной карбоновой кислоты (кислот) из приведенного выше перечня. При этом включение сополимера метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом или кислотой обеспечивает значительное увеличение снижения растворимости эмали без отрицательного воздействия на поглощение фторида. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 11 табл., 10 пр., 13 ил.

1. Композиция зубной пасты, содержащая карбоновую кислоту или ее соль щелочного металла в количестве от 1,5% до 3,0% от веса указанной композиции, где указанная кислота выбрана из списка, состоящего из малоновой кислоты, глутаровой кислоты, винной кислоты, молочной кислоты и их смесей; сополимер метил-винилового эфира (МВЭ) с малеиновым ангидридом или кислотой, при этом указанный сополимер присутствует в количестве от 0,2% до 0,3% от веса указанной композиции; и источник свободных фторид-ионов, и при этом рН суспензии, приготовленной из указанной композиции зубной пасты и дистиллированной воды при весовом соотношении композиции к воде 1:3, находится в диапазоне от 5,0 до 6,5.

2. Композиция зубной пасты по п. 1, отличающаяся тем, что указанной солью щелочного металла является натриевая соль указанной карбоновой кислоты.

3. Композиция зубной пасты по п. 2, отличающаяся тем, что указанной солью щелочного металла является лактат натрия.

4. Композиция зубной пасты по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что указанным источником свободных фторид-ионов является фторид щелочного металла.

5. Композиция зубной пасты по п. 4, отличающаяся тем, что указанным фторидом щелочного металла является фторид натрия, присутствующий в количестве от 0,05% до 0,5% от общего веса указанной композиции.

6. Композиция зубной пасты по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет рН суспензии в диапазоне от 5,4 до 6,3.

7. Композиция зубной пасты по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит агент, модифицирующий рН.

8. Композиция зубной пасты по п. 7, отличающаяся тем, что указанным агентом, модифицирующим рН, является гидроксид натрия.

9. Композиция зубной пасты по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанным сополимером является сополимер МВЭ с малеиновой кислотой.

10. Композиция зубной пасты по п. 9, отличающаяся тем, что указанным сополимером является сополимер МВЭ с малеиновой кислотой в соотношении 1:1.

11. Композиция зубной пасты по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что указанный сополимер имеет молекулярный вес в диапазоне от 100,000 до 2,000,000.

12. Композиция зубной пасты по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая десенсибилизирующий агент.

13. Применение композиции зубной пасты по любому из пп. 1-12 для защиты зубов от эрозии зубов.

14. Применение композиции зубной пасты по любому из пп. 1-12 для защиты зубов от кариеса.