Фармацевтически эффективные соединения, селективно ингибирующие изоформы миозина 2 Российский патент 2024 года по МПК C07D471/04 C07D471/14 C07D487/14 C07D491/14 C07D495/14 A61K31/4375 A61K31/5377 A61P7/02 A61P25/18 A61P35/00 A61P35/02 A61P35/04 

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (II)

их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, таутомерам, стереоизомерам, включая энантиомеры, диастереомеры, рацемические смеси, смеси энантиомеров или их комбинации, и фармацевтическим применениям данных соединений.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Изоформы миозина 2 и их распространенность в человеческом (животном) организме

Миозины представляют собой моторные белки, присутствующие во всех эукариотических клетках, которые используют свободную энтальпию от гидролиза аденозинтрифосфата (АТФ) для движения вдоль нитей актинового клеточного каркаса. Миозины состоят из субъединиц тяжелой и легкой цепи. Тяжелая цепь состоит из моторного домена, ответственного за гидролитическую активность в отношении АТФ (АТФаза) и генерацию силы, содержащего сайты связывания актина и АТФ; области шейки, играющей роль в передаче и контроле силы, и связывании с легкой цепью; и области хвоста, включающей функции полимеризации и эффекторные функции. Надсемейство миозинов классифицируется на больше чем 30 классов на основе филогенетического анализа последовательностей тяжелой цепи [Sellers, J.R. (1999)). Myosins. John Wiley & Sons Ltd; Coluccio, L.M. (Ed.). (2007). Myosins: a superfamily of molecular motors (Vol. 7). Springer Science & Business Media].

Члены класса 2 миозинов находятся во всех эукариотических организмах, за исключением высших растений [Sellers, J.R. (1999). Myosins. John Wiley & Sons Ltd]. Тяжелые цепи данных миозинов образуют димеры, которые могут принимать форму структур более высокого уровня, именуемых волокнами (филаментами). Размер и динамика волокон в пределах данного класса демонстрируют большую вариацию между индивидуальными изоформами (варианты белка, кодируемые разными генами). Изоформы саркомерного миозина 2 в поперечно-полосатых мышцах (скелетные мышцы, миокард) составляют так называемые толстые филаменты. Изоформы несаркомерного миозина 2 включают миозины гладких мышц и немышечные миозины (немышечный миозин 2, NM2). Несаркомерные миозины представляют собой волокна, способные к обратимой полимеризации, и минифиламенты в случае NM2.

Геном млекопитающих и человека содержит 15 изоформ тяжелой цепи миозина (см. Таблицу 1). Также известны многие изоформы легких цепей миозина 2 (тяжелая цепь связывается с так называемой основной (ELC) и так называемой регуляторной (RLC) легкой цепью); однако, их распределение в организме и функция являются значительно меньше раскрытыми, чем распределение и функция тяжелых цепей. Активные вещества, которые являются темой настоящей заявки, действуют через тяжелую цепь миозина, следовательно, авторы настоящего изобретения ограничиваются обсуждением изоформ тяжелой цепи.

Из саркомерных изоформ MYH1, MYH2 и MYH4 представляют собой главные моторные компоненты для скелетных мышц [Coluccio, L.М. (Ed.). (2007). Myosins: a superfamily of molecular motors (Vol. 7). Springer Science & Business Media]. MYH3 экспрессируется в фетальном возрасте, тогда как MYH8 является перинатальным. MYH7b также встречается в сердце рядом со скелетной мышцей. MYH13 находится в глазодвигательных мышцах, функция MYH15 менее раскрыта, тогда как ген миозина жевательной мышцы MYH16 является инактивированным у человека. Саркомерные изоформы также включают два человеческих миокардиальных миозина: MYH6 (альфа-миокардиальный миозин) представляет собой главный белковый компонент миокарда в предсердии, тогда как MYH7 (бета-миокардиальный миозин) представляет собой главный белковый компонент миокарда в полости сердца. (У млекопитающих с маленьким телом (например, грызуны) альфа-миозин миокарда также представляет собой главную изоформу в стенке желудочка.

Единственная изоформа человеческого миозина 2 гладких мышц (MYH11) или три NM2 (NM2A: MYH9, NM2B: MYH10, NM2C: MYH14) являются филогенетически близкими друг другу; в совокупности они называются изоформами несаркомерного миозина 2 [Coluccio, L.М. (Ed.). (2007). Myosins: а superfamily of molecular motors (Vol. 7). Springer Science & Business Media]. Каждый из данных миозинов регулируется фосфорилированием RLC или обратимой полимеризацией филамента, связанного с ним. Миозин 2 гладких мышц является главным мотором для гладких мышц полых органов (за исключением сердца). Известны несколько его форм, образующихся в результате сплайсинга: в изоформе SMA в области петли-1 АТФ-связывающего сайта моторного домена присутствует вставка 7 аминокислот, тогда как SMB не содержит данный пептидный сегмент.

Изоформы NM2 имеют большую распространенность в человеческом организме, они присутствуют даже в мышечных клетках. Несколько типов изоформ NM2 встречаются в большинстве типов клеток. Изоформы NM2 индивидуальных органов и тканей также изменяются во время онтогенеза. Тромбоциты, целый ряд типов клеток крови, лимфатические узлы, клетки селезенки и тимуса обогащены NM2A. NM2A и NM2C экспрессируются в желудке и толстой кишке, тогда как изоформы 2А не присутствуют в кардиомиоцитах. Мозг и яичко также обогащены NM2B [Coluccio, L.M. (Ed.). (2007). Myosins: a superfamily of molecular motors (Vol. 7). Springer Science & Business Media].

Разные образующиеся в результате сплайсинга формы экспрессируются посредством альтернативного сплайсинга генов изоформ NM2B и NM2C: формы В1 или С1 в области петли-1, тогда как формы В2 и С2 в области петли-2 вставки, содержащей актинсвязывающий сайт [Heissler, S.М. and Manstein, D.J. (2013). Nonmuscle myosin-2: mix and match. Cellular and molecular life sciences, 70(1), 1-21]. В организме проявляется любая комбинация присутствия данных вставок. Формы В1, В2 и С2 находятся в головном и спинном мозге, тогда как форма С1 присутствует во всех тканях, содержащих NM2C, за исключением сердца и скелетных мышц взрослого.

Каждая образующаяся в результате сплайсинга форма NM2B экспрессируется в разных областях мозга взрослых мышей. Изоформы В2 присутствуют в низких концентрациях в мозгах фетальных и неонатальных мышей, но присутствуют в больших количествах после рождения в дендритах и при синаптогенезе клеток Пуркинье мозжечка. Формы С0 (без вставки) и С1 являются обычными, тогда как форма С2 находится в нервной ткани, или форма С1С2 находится в нейритах; последняя представляет собой преобладающую форму NM2C во время нейритогенеза.

В большинстве тканей взрослой мыши NM2C присутствует в наименьшем количестве из трех данных изоформ. Однако сделанные бессмертными линии клеток (например, COS-7, НТ29) содержат значительные количества NM2C. В опухолевых линиях клеток измеряли увеличение формы С1 по сравнению с неопухолевыми линиями клеток из той же самой ткани.

Физиологическая роль отдельных изоформ

Изоформы саркомерного миозина 2 создают движущую силу сокращения скелетных мышц, которое является основой произвольных двигательных активностей, таких как изменение положения, ходьба, жевание, тонкие движения и речь. Физиологические свойства каждого типа мышечного волокна (например, скорость и потребление энергии мышечного сокращения), прежде всего, определяются их составом тяжелых цепей миозина 2. Разные механические свойства предсердий и желудочков сердца также определяются молекулярной функцией миокардиальных изоформ предсердия с более быстрым механохимическим циклом (альфа) и желудочка с более медленной активностью (бета). Мутации миозина в миокарде вызывают большую долю наследственных гипертрофических кардиомиопатий или также могут вызывать дилатационную кардиомиопатию.

Миозин 2 гладких мышц отвечает за сокращение или тонус стенок большинства органов. Более быстрая (имеющая большую АТФазную активность и потенциал более быстрой подвижности) изоформа SMB, главным образом, управляет так называемым фазовым, временным сокращением (например, в стенках мочевого пузыря или воротной вены и в продольном слое гладких мышц подвздошной кишки), тогда как более медленно действующая изоформа SMA, главным образом, отвечает за медленное сокращение и долговременное поддержание силы (например, в больших артериях и стенке трахеи).

В большинстве типов клеток изоформы NM2 имеют важные или специфические функции для клеточного движения, клеточной миграции, клеточной адгезии, цитокинеза, морфогенетических движений (например, гаструляция), образования тканей, заживления ран, ангиогенеза, функций иммунного контроля, обновления эпителия, роста и втягивания клеточных выростов (например, нейриты), мембранного транспорта в клетках, опосредованного клатрином эндоцитоза, фагоцитоза, экзоцитоза, слияния с плазматической мембраной секреторных везикул и зависимой от экзоцитоза репарации мембран, индуцированной поранением [Newell-Litwa, K.A., Horwitz, R. and Lamers, М.L. (2015). Non-muscle myosin II in disease: mechanisms and therapeutic opportunities. Disease models & mechanisms, 8(12), 1495-1515]. Изоформы NM2 выполняют данные функции во взаимодействиях с несколькими клеточными актиновыми структурами, образующими во время цитокинеза стресс-волокна в виде сократимого кольца и образующими периферическое кольцо в процессе клеточной адгезии.

Как и с другими миозинами, разнообразие молекулярной активности изоформ также служит в качестве основы для физиологических функций изоформ NM2. Хотя все изоформы NM2 и имеют значительно меньшую скорость действия по сравнению с мышечными миозинами, изоформы NM2A и NM2C являются относительно более быстрыми и имеют меньшее отношение занятости (отношение занятости - стационарное отношение связывания актина), тогда как NM2B медленнее, и ее функция отличается значительно большим отношением занятости. Из сплайсированных вариантов Форма В1 демонстрирует повышенную АТФазную активность и подвижность. Аналогично форме В1, вставка С1 также придает повышенную АТФазную активность и обеспечивает миозину потенциал для более быстрой подвижности, тогда как вариант С1С2 имеет независимую от фосфорилирования RLC активность.

Из вышеупомянутых клеточных процессов была продемонстрирована роль NM2A в эндоцитозе, опосредованном клатрином, и экзоцитозе. Также изоформа NM2A играет роль в образовании тромбоцитов из мегакариоцитов.

В процессе клеточной адгезии изоформы NM2 играют ключевую роль в динамической реорганизации контактов клетка-клетка и в образовании комплексов апикального соединения между апиколатеральными поверхностями эпителиальных клеток [Vicente-Manzanares, М., Ma, X., Adelstein, R.S. and Horwitz, A.R. (2009). Non-muscle myosin II takes centre stage in cell adhesion and migration. Nature reviews Molecular cell biology, 10(11), 778-790].

Во время клеточной миграции изоформы NM2 играют роль в ретракции задней части клетки и в управлении ретроградным током актина в lamella podium. Данные миозины оказывают их силу на генерированные так называемые фокальные комплексы через стресс-волокна, играют центральную роль в восприятии механического стресса внеклеточного матрикса, координируют клеточные выступы и стабилизируют клеточую полярность. NM2B является важным компонентом структур, распознающих силу, находящихся на задней стороне клетки, тогда как изоформа NM2A является важным фактором в динамической актиновой сети в передней части клетки. NM2A также играет важную роль в динамическом перекрестном взаимодействии между актиновыми волокнами и микротрубочками.

Изоформы NM2A и NM2B сотрудничают в управлении ретроградным актиновым током в окончании аксона [Kneussel, М. and Wagner, W. (2013). Myosin motors at neuronal synapses: drivers of membrane transport and actin dynamics. Nature Reviews Neuroscience, 14(4), 233-247] и в росте, и втягивании нейритов. Пониженная экспрессия изоформы NM2C1C2 приводит к укорачиванию нейритов.

Во время деления клеток изоформы NM2 генерируют силу в экваториальной области делящейся клетки и играют роль в создании митотического веретена [Wang, A., Ma, X., Conti, М.A. and Adelstein, R.S. (2011). Distinct and redundant roles of the non-muscle myosin II isoforms and functional domains]. Роль изоформы NM2C1 также была продемонстрирована в ненормальной пролиферации клеток. Изменения функции NM2 в метастазах опухоли могут играть роль в уменьшении клеточной адгезии, стимуляции инвазии ткани и стимуляции индуцированного опухолью ангиогенеза.

Мутации в гене NM2A вызывают аномалии Мэя-Хегглина, отличающиеся сниженным числом тромбоцитов, проблемами кровотечения, нефритом, глухотой или развитием катаракт [Ma, X. and Adelstein, R.S. (2014). The role of vertebrate nonmuscle Myosin II in development and human disease. Bioarchitecture, 4(3), 88-102]. Отсутствие белка NM2A у мыши вызывает эмбриональную летальность посредством дефектов клеточной адгезии и желудочно-кишечных дефектов. Мутации в гене NM2B у мыши вызывают сердечные (мультинуклеаза кардиомиоцитов) и мозговые дефекты. Удаление формы NM2B1 индуцирует гидроцефалию, тогда как нокаут формы NM2B2 вызывает мозжечковые расстройства. У человека известна точечная мутация NM2C, активирующая глухоту.

Роль мегакариоцита с миозином 2 (МК) в эндомитозе исследовали в документе международной патентной публикации WO 2012113555 А1 и обнаружили то, что добавление блеббастатина в культуры клеток МК приводило к значительному увеличению полиплоидности МК.

Ингибиторы миозина 2

Два самых свежих обзора по ингибиторам миозина и механизмам ингибирования были созданы в 2013 и 2016 гг. В следующей таблице обобщены структура и эффект ингибиторов миозина 2:

N-бензил-п-толуолсульфонамид (BTS)

Из изоформ миозина 2 BTS ингибирует быстрый миозин-2 скелетных мышц в 100 раз сильнее, чем медленный миозин-2 скелетных мышц, миокардиальный миозин-2 или немышечный миозин 2 и не ингибирует миозин тромбоцитов 2-t.

2,3-бутандионмоноксим (BDM)

BDM ингибирует миозин 2 скелетных мышц, но связывается слабо (IC50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) порядка 5 мМ), данные по ингибированию других изоформ миозина являются противоречивыми, и он имеет много других немиозиновых мишеней.

Ванадат (Vi)

Ванадат представляет собой аналог фосфата, в нуклеотидсвязывающем кармане в комплексе с АДФ поддерживает миозин в АТФ-связанном состоянии. Он представляет собой общий аналог АТФ, который не ингибирует исключительно изоформу миозина 2.

Блеббистатин

Лучше всего известным и наиболее широкоиспользуемым миозинспецифичным ингибитором является блеббистатин. Блеббистатин является эффективным ингибитором немышечного миозина 2А и В, форм миозина миокарда, скелетных мышц и гладких мышц, но он не ингибирует миозин 1, миозин 5 и миозин 10.

Кольца блеббистатина далее называются А, В, С и D соответственно.

Например, в публикации международной патентной заявки № WO 2009094718 A1 раскрыто применение определенных ингибиторов в лечении тромбоэмболических расстройств. В документе, на который дается ссылка, также описано, среди прочего, исследование эффекта изоформы миозина 2А на регуляцию стабильности кровяного сгустка in vivo. В данном контексте блеббастатин используется для ингибирования миозина.

В документе международной патентной публикации WO 2016180918 А1 ингибиторы АТФазы немышечного миозина 2 называются соединениями, модулирующими мегакариоциты. Процитированный документ относится только к блеббистатину и азидоблеббистатину в качестве примеров указанных ингибиторов.

В документе патентной публикации США US 2013071927 A1 также раскрыты только два низкомолекулярных ингибитора миозина 2: N-бензил-п-толуолсульфонамид и лучше всего описанный и охарактеризованный ингибитор миозина 2 - блеббастатин.

В публикации европейской патентной заявки номер ЕР 2777703 А1 раскрыты антагонисты немышечного миозина 2 в связи с лечением определенных заболеваний посредством терапии стволовыми клетками. В качестве низкомолекулярных соединений среди указанных антагонистов миозина 2 упоминаются 2,3-бутандион-2-моноксим, блеббистатин и их аналоги, производные или варианты, и производные пирролидона, но в данном документе не приводится информация по структуре аналогов, производных и вариантов.

В публикации международной патентной заявки № WO 2016161192 А1 среди низко молекулярных ингибиторов миозина 2 раскрыты блеббистатин и его аналоги, такие как пара-нитро-блеббистатин, (S)-нитро-блеббистатин и (S)-(-)-7-десметил-8-нитро-блеббистатин, а также N-бензил-п-толуолсульфонамид и 2,3-бутандионмоноксим. Данные ингибиторы из процитированного документа отличаются по структуре от низкомолекулярных ингибиторов, раскрытых в настоящем изобретении.

В публикации международной патентной заявки № WO 2017129782 A1 раскрыты соединения с блеббистатиновым скелетом и их получение, которые являются полезными для ингибирования изоформ миозина 2, в частности, для ингибирования in vivo активности АТФазы у изоформ нейронального немышечного миозина 2. В данном процитированном документе также раскрыто применение раскрытых соединений для лечения или предупреждения заболеваний, опосредованных миозином 2 (например, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ишемия мозга). Данные раскрытые соединения отличаются замещением кольца А и кольца D блеббистатинового остова разными заместителями, т.е. общая формула раскрытых соединений не содержит гетероароматического кольца в положении кольца А.

В документе патентной публикации США US 2017129886 A1 также раскрыты ингибиторы АТФазы миозина 2. В данном документе раскрыто то, что раскрытые соединения подходят для лечения гиперактивности мочевого пузыря. Раскрытыми там соединениями также являются соединения с блеббистатиновым остовом, где остов А блеббистатина на азоте кольца и в положении 2, кольце С и/или кольце D замещен разными заместителями. Описанные там соединения не содержат гетероароматического кольца в кольце А.

Публикация международной патентной заявки № WO 2012158942 А2 также относится к соединениям, ингибирующим АТФазу миозина 2, способам их получения и их применению в лечении гиперактивности мочевого пузыря. Раскрытые соединения представляют собой производные блеббистатина, которые замещены в положениях 6 и 7 блеббистатинового скелета, т.е. на кольце А, разными заместителями. В данном документе также не раскрыты соединения, которые содержат гетероароматическое кольцо в положении кольца А блеббистатинового остова.

В публикации международной патентной заявки № WO 2010120785 A2 упомянут блеббастатин и целый ряд его аналогов в качестве ингибиторов миозина 2. Указанные аналоги представляют собой соединения, в которых кольцо А блеббастатинового остова замещено разными заместителями, т.е. отсутствует гетероароматическое кольцо вместо кольца А.

ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Имеется потребность в новых соединениях, которые, помимо модулирующего селективного/специфичного ингибирования изоформ миозина 2, имеют дополнительные полезные свойства, такие как улучшенная растворимость и улучшенная мутагенность по сравнению с современным уровнем техники, которые делают данные соединения подходящими для применения в медицине.

ОТКРЫТИЕ СОГЛАСНО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ

Авторы данного изобретения открыли то, что:

1. структура соединений по настоящему изобретению имеет улучшенную растворимость и лучшие свойства мутагенности по сравнению с блеббистатиновым остовом и может использоваться для конкретных медицинских показаний на основе ее способности ингибировать миозин 2; и

2. посредством модификации кольца D мутагенность и специфичность в отношении разных изоформ миозина-2 (таких как миозин-2 скелетных, сердечных, гладких мышц, немышечный миозин-2/NM2 А, В, С) может дополнительно модулироваться.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1: данные измерения в отношении анализа мутагенности соединений S(-)-блеббистатин (синий) и 188 (зеленый) на штаммы ТА98 (светлый кружок) и ТА100 (темный кружок) без фракции S9 печени (пустой кружок) или в присутствии фракции S9 печени (полное заболевание).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формулы (I) или (II):

в которых в формуле (I)

R¹ представляет собой атом водорода или группу следующей формулы,

,

в которой

R⁶ и R¹⁰ представляют собой атом Н;

R⁷, R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой атом Н, галоген или насыщенный, частично насыщенный, ненасыщенный или ароматический 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, причем каждый независимо содержит один или более чем один атом N, О, S; который может быть замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из C_1-12 неразветвленного или разветвленного алкила, С_3-12 циклоалкила, C_1-12 неразветвленного или разветвленного алкенила, С_1-12 неразветвленного или разветвленного алкинила, гидрокси, C_1-12 гидроксиалкила, С_3-12 гидроксициклоалкила, амино (-NH₂), С_1-12 алкиламино, С_3-12 циклоалкиламино или С_1-12 диалкиламино, где данная аминогруппа может быть ацилирована C_1-6 неразветвленной или циклической, или ароматической карбоновой кислотой, или сульфонилирована C_1-6 неразветвленной или циклической, или ароматической сульфоновой кислотой; нитро (-NO₂), циано (нитрил), С_1-12 алкилциано, С_3-12 циклоалкилциано, С_1-12 насыщенной, ненасыщенной или или ароматической карбоновой кислоты, амида С_1-12 карбоновой кислоты, образованного с насыщенным, ненасыщенным или арил-амином, где амид карбоновой кислоты представляет собой группу формулы C(O)NH₂-, C(O)NHR¹¹- или C(O)NR¹¹R¹²-, где R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой C_1-6 алкил, С_3-12 циклоалкил, C_1-6 алкенил или С_6-12 арил; сложного эфира С_1-12 карбоновой кислоты, образованного с насыщенным, ненасыщенным или ариловым спиртом, C_1-12 алкокси, C_1-12 алкенилокси, С_1-12 алкинилокси или С_1-12 алкоксиалкил, где алкильная, циклоалкильная, алкенильная и алкинильная группы могут быть замещены одним или более чем одним атомом галогена; галогена; C_1-12 алкилтио, С_3-12 циклоалкилтио, C_1-12 алкенилтио, С_1-12 алкинилтио или алкилтиоалкила, где данная алкильная, циклоалкильная, алкенильная и алкинильная группы могут быть замещены одним или более чем одним галогеном; S(O)₂OH-, C_1-4 алкил-S(O)₂ОН- или С_3-6 циклоалкил-S(O)₂ОН-, S(O)₂OR¹³-, С_1-4 алкил-S(O)₂OR¹³- или С_3-6 циклоалкил-S(O)₂OR¹³-, S(O)R¹³-, С_1-4 алкил-S(O)R¹³- или С_3-6 циклоалкил-S(O)R¹³-, S(O)₂R¹³, C_1-4 алкил-S(O)₂R¹³- или С_3-6 циклоалкил-S(O)₂R¹³-, Р(O)₂ОН-, С_1-4 алкил-Р(O)₂ОН- или С_3-6 циклоалкил-Р(O)₂ОН-P(O)₂OR¹³-, C_1-4 алкил-P(O)₂OR¹³- или С_3-6 циклоалкил-P(O)₂OR¹³-, P(O)₂NH₂-, C_1-4 алкил-P(O)₂NH₂- или С_3-6 циклоалкил-Р(O)₂NH₂-, P(O)₂NHR¹³-, С_1-4 алкил-P(O)₂NHR¹³- или С_3-6 циклоалкил-Р(O)₂NHR¹³-, P(O)₂NR¹³R¹⁴- или C_1-4 алкил-P(O)₂NR¹³R¹⁴- или С_3-6 циклоалкил-P(O)₂NR¹³R¹⁴-группа, где группы R¹³ и R¹⁴ выбраны из группы, состоящей из С_1-6 неразветвленного или разветвленного алкила, циклоалкила или С_6-12 арила; или R⁷, R⁸ и R⁹ каждый независимо может представлять собой С_1-12 неразветвленный или разветвленный алкил, С_3-12 циклоалкил, С_1-12 неразветвленный или разветвленный алкенил, С_1-12 неразветвленный или разветвленный алкинил, гидрокси, С_1-12 гидроксиалкил, С_3-12 гидроксициклоалкил, амино (NH₂), С_1-12 алкиламино, С_3-12 циклоалкиламино или C_1-12 диалкиламино, где данная аминогруппа может быть ацилирована С_1-6 неразветвленной или циклической, или ароматической карбоновой кислотой, или сульфонилирована C_1-6 неразветвленной или циклической, или ароматической сульфоновой кислотой; нитро (-NO₂), циано (нитрил), C_1-12 алкилциано, С_1-12 насыщенную, ненасыщенную или или ароматическую карбоновую кислоту, амид С_1-12 карбоновой кислоты, образованный с насыщенным, ненасыщенным или арил-амином, где данный амид карбоновой кислоты представляет собой группу согласно любой из формул C(O)NH₂-, C(O)NHR¹¹- или C(O)NR¹¹R¹²-, где в данных формулах R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой C_1-6 алкил; С_3-12 циклоалкил, C_1-6 алкенил или С_6-12 арил; сложный эфир С_1-12карбоновой кислоты, образованный с насыщенным, ненасыщенным или ариловым спиртом, C_1-12 алкокси, С_1-12 алкенилокси, С_1-12 алкинилокси или алкоксиалкил, где алкильная, циклоалкильная, алкенильная и алкинильная группы могут быть замещены одним или более чем одним атомом галогена; С_1-12 алкилтио, С_3-12 циклоалкилтио, С_1-12 алкенилтио, С_1-12 алкинилтио или алкилтиоалкил, где данные алкильная, циклоалкильная, алкенильная и алкинильная группы могут быть замещены одним или более чем одним галогеном; S(O)₂OH-, С_1-4 алкил-S(O)₂ОН- или С_3-6 циклоалкил-S(O)₂ОН-, S(O)₂OR¹³-, C_1-4 алкил-S(O)₂OR¹³- или С_3-6 циклоалкил-S(O)₂OR¹³-, S(O)R¹³-, С_1-4 алкил-S(O)R¹³- или С_3-6 циклоалкил-S(O)R¹³-, S(O)₂R¹³, С_1-4 алкил-S(O)₂R¹³- или С_3-6 циклоалкил-S(O)₂R¹³-, Р(O)₂ОН-, С_1-4 алкил-Р(O)₂ОН- или С_3-6 циклоалкил-Р(O)₂ОН-P(O)₂OR¹³-, C_1-4 алкил-P(O)₂OR¹³- или С_3-6 циклоалкил-P(O)₂OR¹³-, P(O)₂NH₂-, C_1-4 алкил-P(O)₂NH₂- или С_3-6 циклоалкил-Р(O)₂NH₂-, P(O)₂NHR¹³-, C_1-4 алкил-P(O)₂NHR¹³- или С_3-6 циклоалкил-Р(O)₂NHR¹³-, P(O)₂NR¹³R¹⁴- или С_1-4 алкил-P(O)₂NR¹³R¹⁴-, или С_3-6 циклоалкил-P(O)₂NR¹³R¹⁴-группа, где R¹³ и R¹⁴ выбраны из группы, состоящей из C_1-6 неразветвленного или разветвленного алкила, циклоалкила или С_6-12 арила; метансульфониламинометил, трифторметансульфониламино, N,N-диметиламинокарбонилметил [СН₂-СО-N(CH₃)₂], ацетил, метансульфониламино, метоксиметил;

или R¹ представляет собой 5-, 6- или 7-членный насыщенный, частично насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, причем каждый независимо содержит один или более чем один атом N, О, S; который может быть замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из С_1-12 неразветвленного или разветвленного алкила, С_3-12 циклоалкила, С_1-12 неразветвленного или разветвленного алкенила, С_1-12 неразветвленного или разветвленного алкинила, гидрокси, С_1-12 гидроксиалкила, С_3-12 гидроксициклоалкила, амино (-NH₂), C_1-12 алкиламино, C_3-12 циклоалкиламино или С_1-12 диалкиламино, где данная аминогруппа может быть ацилирована C_1-6 неразветвленной или циклической, или ароматической карбоновой кислотой, или сульфонилирована C_1-6 неразветвленной или циклической, или ароматической сульфоновой кислотой; нитро (-NO₂), циано (нитрил), С_1-12 алкилциано, С_3-12 циклоалкилциано, С_1-12 насыщенной, ненасыщенной или ароматической карбоновой кислоты, амида С_1-12 карбоновой кислоты, образованного с насыщенным, ненасыщенным или арил-амином, где амид карбоновой кислоты представляет собой группу согласно формуле C(O)NH₂-, C(O)NHR¹¹- или C(O)NR¹¹R¹²-, где R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой C_1-6 алкил, С_3-12 циклоалкил, C_1-6 алкенил или С_6-12 арил; сложного эфира С_1-12 карбоновой кислоты, образованного с насыщенным, ненасыщенным или ариловым спиртом, C_1-12 алкокси, С_1-12 алкенилокси, С_1-12 алкинилокси или С_1-12 алкоксиалкила, где алкильная, циклоалкильная, алкенильная и алкинильная группы могут быть замещены одним или более чем одним атомом галогена; галогена, С_1-12 алкилтио, С_3-12 циклоалкилтио, С_1-12 алкенилтио, С_1-12 алкинилтио или алкилтиоалкила, где алкильная, циклоалкильная, алкенильная и алкинильная группы могут быть замещены одним или более чем одним галогеном; S(O)₂OH-, С_1-4 алкил-S(O)₂ОН-или С_3-6 циклоалкил-S(O)₂ОН-, S(O)₂OR¹³-, С_1-4 алкил-S(O)₂OR¹³- или С_3-6 циклоалкил-S(O)₂OR¹³-, S(O)R¹³-, С_1-4 алкил-S(O)R¹³- или С_3-6 циклоалкил-S(O)R¹³-, S(O)₂R¹³, С_1-4 алкил-S(О)₂R¹³- или С_3-6 циклоалкил-S(О)₂R¹³-, Р(O)₂ОН-, С_1-4 алкил-Р(O)₂ОН- или С_3-6 циклоалкил-Р(O)₂ОН-, P(O)₂OR¹³-, С_1-4 алкил-P(O)₂OR¹³- или С_3-6 циклоалкил-Р(O)₂OR¹³-, P(O)₂NH₂-, C_1-4 алкил-Р(O)₂NH₂- или С_3-6 циклоалкил-P(O)₂NH₂-, P(O)₂NHR¹³-, С_1-4 алкил-Р(O)₂NHR¹³- или С_3-6 циклоалкил-Р(O)₂NHR¹³-, P(O)₂NR¹³R¹⁴- или C_1-4 алкил-P(O)₂NR¹³R¹⁴- или С_3-6 циклоалкил-P(O)₂NR¹³R¹⁴, где группы R¹³ и R¹⁴ выбраны из группы, состоящей из C_1-6 неразветвленного или разветвленного алкила, циклоалкила или C_6-12 арила;

R², R³, R⁴ и R⁵ выбраны из группы, состоящей из атома Н, галогена, предпочтительно F, или C_1-6 алкила; и

каждый из одного или более чем одного Q¹, Q², Q³ и Q⁴ независимо выбран из группы, состоящей из атома N, а остальные группы представляют собой СН;

где в формуле (II)

R¹ представляет собой атом Н или группу согласно следующей формуле

, где

R⁶ и R¹⁰ представляет собой атом Н; и

каждый из R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляет собой атом Н, галоген, 5-, 6- или 7-членный насыщенный, частично насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, причем каждый независимо содержит один или более чем один атом N, О, S; который может быть замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из С_1-12 неразветвленного или разветвленного алкила, С_3-12 циклоалкила, С_1-12 неразветвленного или разветвленного алкенила, С_1-12 неразветвленного или разветвленного алкинила, гидрокси, С_1-12 гидроксиалкила, С_3-12 гидроксициклоалкила, амино (-NH₂), С_1-12 алкиламино, С_3-12 циклоалкиламино или С_1-12 диалкиламино, где данная аминогруппа может быть ацилирована C_1-6 открытой или циклической, или ароматической карбоновой кислотой, или сульфонилирована C_1-6 открытой или циклической, или ароматической сульфоновой кислотой; нитро (-NO₂), циано (нитрил), С_1-12 алкилциано-, С_3-12 циклоалкилциано, C_1-12 насыщенной, ненасыщенной или ароматической карбоновой кислоты, амида С_1-12 карбоновой кислоты, образованного с насыщенным, ненасыщенным или арил-амином, где амид карбоновой кислоты представляет собой группу согласно любой из следующих формул C(O)NH₂-, C(O)NHR¹¹- или C(O)NR¹¹R¹²-, где R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой C_1-6 алкил; C_3-12 циклоалкил, C_1-6 алкенил или С_6-12 арил; сложного эфира C_1-12 карбоновой кислоты, образованного с насыщенным, ненасыщенным или ариловым спиртом, С_1-12 алкокси, C_1-12 алкенилокси, С_1-12 алкинилокси или С_1-12 алкоксиалкила, где алкильная, циклоалкильная, алкенильная и алкинильная группы могут быть замещены одним или более чем одним атомом галогена; галогена, С_1-12 алкилтио, С_3-12 циклоалкилтио, С_1-12 алкенилтио, C_1-12 алкинилтио или алкилтиоалкила, где алкильная, циклоалкильная, алкенильная и алкинильная группы могут быть замещены одним или более чем одним галогеном; S(O)₂OH-, C_1-4 алкил-S(O)₂ОН- или С_3-6 циклоалкил-S(O)₂ОН-, S(O)₂OR¹³-, С_1-4 алкил-S(O)₂OR¹³- или С_3-6 циклоалкил-S(O)₂OR¹³-, S(O)R¹³-, С_1-4 алкил-S(O)R¹³- или С_3-6 циклоалкил-S(O)R¹³-, S(O)₂R¹³, С_1-4 алкил-S(O)₂R¹³- или С_3-6 циклоалкил-S(O)₂R¹³-, Р(O)₂ОН-, C_1-4 алкил-Р(O)₂ОН- или С_3-6 циклоалкил-Р(O)₂ОН-, P(O)₂OR¹³-, С_1-4 алкил-Р(O)₂OR¹³- или С_3-6 циклоалкил-Р(O)₂OR¹³-, P(O)₂NH₂-, С_1-4 алкил-P(O)₂NH₂- или С_3-6 циклоалкил-Р(O)₂NH₂-, P(O)₂NHR¹³-, C_1-4 алкил-P(O)₂NHR¹³- или С_3-6 циклоалкил-P(O)₂NHR¹³-, P(O)₂NR¹³R¹⁴- или С_1-4 алкил-P(O)₂NR¹³R¹⁴- или С_3-6 циклоалкил-P(O)₂NR¹³R¹⁴, где группы R¹³ и R¹⁴ выбраны из группы, состоящей из C_1-6 неразветвленного или разветвленного алкила, циклоалкила или С_6-12 арила; или R⁷, R⁸ и R⁹ каждый независимо может представлять собой С_1-12 неразветвленный или разветвленный алкил, С_3-12 циклоалкил, C_1-12 неразветвленный или разветвленный алкенил, C_1-12 неразветвленный или разветвленный алкинил, гидрокси, С_1-12 гидроксиалкил, С_3-12 гидроксициклоалкил, амино (NH₂), С_1-12 алкиламино, С_3-12 циклоалкиламино или С_1-12 диалкиламино, где данная аминогруппа может быть ацилирована С_1-6 открытой или циклической, или ароматической карбоновой кислотой, или сульфонилирована C_1-6 открытой или циклической, или ароматической сульфоновой кислотой; нитро (-NO₂), циано (нитрил), С_1-12 алкилциано, C_1-12 насыщенную, ненасыщенную или ароматическую карбоновую кислоту, амид C_1-12 карбоновой кислоты, образованный с насыщенным, ненасыщенным или арил-амином, где данный амид карбоновой кислоты представляет собой группу согласно любой из следующих формул: C(O)NH₂-, C(O)NHR¹¹- или C(O)NR¹¹R¹²-, где R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой C_1-6 алкил; С_3-12 циклоалкил, C_1-6 алкенил или С_6-12 арил; сложный эфир С_1-12 карбоновой кислоты, образованный с насыщенным, ненасыщенным или ариловым спиртом, С_1-12 алкокси, C_1-12 алкенилокси, C_1-12 алкинилокси или алкоксиалкил, где алкильная, циклоалкильная, алкенильная и алкинильная группы могут быть замещены одним или более чем одним атомом галогена; C_1-12 алкилтио, С_3-12 циклоалкилтио, C_1-12 алкенилтио, С_1-12 алкинилтио или алкилтиоалкил, где данная алкильная, циклоалкильная, алкенильная и алкинильная группы могут быть замещены одним или более чем одним галогеном; S(O)₂OH-, C_1-4 алкил-S(O)₂ОН-или С_3-6 циклоалкил-S(O)₂ОН-, S(O)₂OR¹³-, С_1-4 алкил-S(O)₂OR¹³- или С_3-6 циклоалкил-S(O)₂OR¹³-, S(O)R¹³-, алкил-S(O)R¹³- или С_3-6 циклоалкил-S(O)R¹³-, S(O)₂R¹³, C_1-4 алкил-S(О)₂R¹³- или С_3-6 циклоалкил-S(О)₂R¹³-, Р(O)₂ОН-, С_1-4 алкил-Р(O)₂ОН- или С_3-6 циклоалкил-Р(O)₂ОН- P(O)₂OR¹³-, С_1-4 алкил-Р(O)₂OR¹³- или С_3-6 циклоалкил-Р(O)₂OR¹³-, P(O)₂NH₂-, С_1-4 алкил-Р(O)₂NH₂- или С_3-6 циклоалкил-P(O)₂NH₂-, P(O)₂NHR¹³-, С_1-4 алкил-Р(O)₂ NHR¹³- или С_3-6 циклоалкил-P(O)₂NHR¹³-, P(O)₂NR¹³R¹⁴- или C_1-4 алкил-P(O)₂NR¹³R¹⁴- или С_3-6 циклоалкил-Р(O)₂NR¹³R¹⁴-группа, где R¹³ и R¹⁴ выбраны из группы, состоящей из С_1-6 неразветвленного или разветвленного алкила, циклоалкила или С_6-12 арила; метансульфониламинометил, трифторметансульфониламино, N,N-диметиламинокарбонилметил [СН₂-СО-N(CH₃)₂], ацетил, метансульфониламино, метоксиметил;

или R¹ представляет собой 5-, 6- или 7-членный насыщенный, частично насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, причем каждый независимо содержит один или более чем один атом N, О, S; который может быть замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из C_1-12 неразветвленного или разветвленного алкила, С_3-12 циклоалкила, С_1-12 неразветвленного или разветвленного алкенила, С_1-12 неразветвленного или разветвленного алкинила, гидрокси, C_1-12 гидроксиалкила, С_3-12 гидроксициклоалкила, амино (-NH₂), С_1-12 алкиламино, С_3-12 циклоалкиламино или С_1-12 диалкиламино, где данная аминогруппа может быть ацилирована C_1-6 открытой или циклической, или ароматической карбоновой кислотой, или сульфонилирована C_1-6 открытой или циклической, или ароматической сульфоновой кислотой; нитро (-NO₂), циано (нитрил), C_1-12 алкилциано, С_3-12 циклоалкилциано, С_1-12 насыщенной, ненасыщенной или ароматической карбоновой кислоты, амида С_1-12 карбоновой кислоты, образованного с насыщенным, ненасыщенным или арил-амином, где амид карбоновой кислоты представляет собой группу согласно любой из следующих формул: C(O)NH₂-, C(O)NHR¹¹- или C(O)NR¹¹R¹²-, где R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой C_1-6 алкил, С_3-12 циклоалкил, C_1-6 алкенил или С_6-12 арил; сложного эфира С_1-12 карбоновой кислоты, образованного с насыщенным, ненасыщенным или ариловым спиртом, С_1-12 алкокси, С_1-12 алкенилокси, С_1-12 алкинилокси или С_1-12 алкоксиалкила, где алкильная, циклоалкильная, алкенильная и алкинильная группы могут быть замещены одним или более чем одним атомом галогена; галогена, С_1-12 алкилтио, С_3-12 циклоалкилтио, С_1-12 алкенилтио, C_1-12 алкинилтио или алкилтиоалкила, где алкильная, циклоалкильная, алкенильная и алкинильная группы могут быть замещены одним или более чем одним галогеном; S(O)₂OH-, C_1-4 алкил-S(O)₂ОН- или С_3-6 циклоалкил-S(O)₂ОН-, S(O)₂OR¹³-, С_1-4 алкил-S(O)₂OR¹³- или С_3-6 циклоалкил-S(O)₂OR¹³-, S(O)R¹³-, C_1-4 алкил-S(O)R¹³- или С_3-6 циклоалкил-S(O)R¹³-, S(O)₂R¹³, С_1-4 алкил-S(O)₂R¹³- или С_3-6 циклоалкил-S(O)₂R¹³-, Р(O)₂ОН-, С_1-4 алкил-Р(O)₂ОН- или С_3-6 циклоалкил-Р(O)₂ОН-, P(O)₂OR¹³-, С_1-4 алкил-Р(O)₂OR¹³- или С_3-6 циклоалкил-Р(O)₂OR¹³-, P(O)₂NH₂-, С_1-4 алкил-Р(O)₂NH₂- или С_3-6 циклоалкил-Р(O)₂NH₂-, P(O)₂NHR¹³-, С_1-4 алкил-P(O)₂NHR¹³- или С_3-6 циклоалкил-P(O)₂NHR¹³-, P(O)₂NR¹³R¹⁴- или С_1-4 алкил-P(O)₂NR¹³R¹⁴- или С_3-6 циклоалкил-P(O)₂NR¹³R¹⁴, где группы R¹³ и R¹⁴ выбраны из группы, состоящей из С_1-6 неразветвленного или разветвленного алкила, циклоалкила или C_6-12 арила;

R², R³, R⁴ и R⁵ выбраны из атома Н, галогена, предпочтительно F, или С_1-6 алкила; и

каждый из Q⁵, Q⁶ и Q⁷ независимо выбран из группы, состоящей из S, О, N, NH или СН, при условии, что сохраняется ароматическая природа кольца; где СН или NH может быть замещен C_1-6 алкилом или галогеналкилом;

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры, стереоизомеры, включающие энантиомеры, диастереомеры, рацемические смеси, смеси энантиомеров или их комбинации.

2. Соединения формулы (I) или (II) по п. 1;

где в формуле (I)

R¹ представляет собой водород или группу согласно следующей формуле

, где в приведенной выше формуле

R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из атома Н, морфолинила, амино (-NH₂), нитро (-NO₂), циано (нитрил), амида карбоновой кислоты (-CONH₂), метокси (-ОСН₃), трифторметила, фтор-, трифторметокси, диметиламино, гидроксиметила, цианометила, аминометила, метансульфониламинометила, трифторметансульфониламино, N,N-диметиламинокарбонилметила [CH₂-CO-N(CH₃)₂-], ацетила, метансульфониламино, метоксиметила, 1,4-оксазепан-4-ила, оксан-4-ила, тетрагидро-тиопиран-4-ила, 1,1-диоксо-тетрагидротиопиран-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, тетрагидропиран-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила; или

R¹ выбран из группы, состоящей из 3-пиридила или 4-пиридила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-метокси-4-пиридила, 6-метокси-3-пиридила; R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атом Н; и

одна из групп Q¹, Q², Q³ и Q⁴ представляет собой атом N, а другие представляют собой СН; и

где в формуле (II)

R¹ представляет собой водород или группу согласно следующей формуле:

, где в приведенной выше формуле

R⁶ и R¹⁰ представляют собой атом Н, и

R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из атома Н, морфолинила, амино (-NH₂), нитро (-NO₂), циано (нитрил), амида карбоновой кислоты (-CONH₂), метокси (-ОСН₃), трифторметила, фтор-, трифторметокси, диметиламино, гидроксиметила, цианометила, аминометила, метансульфониламинометила, трифторметансульфониламино, N,N-диметиламинокарбонилметила [CH₂-CO-N(CH₃)₂-], ацетила, метансульфониламино, метоксиметила, 1,4-оксазепан-4-ила, оксан-4-ила, тетрагидро-тиопиран-4-ила, 1,1-диоксо-тетрагидротиопиран-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, тетрагидропиран-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила; или

R¹ выбран из группы, состоящей из 3-пиридила или 4-пиридила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-метокси-4-пиридила, 6-метокси-3-пиридила;

R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атом H; и

Q⁵, Q⁶ и Q⁷ являются следующими: Q⁵ представляет собой атом S, и Q⁶ и Q⁷ представляют собой СН, или Q⁷ представляет собой атом S, и Q⁵ и Q⁶ представляют собой СН, или Q⁵ представляет собой N-CH₃, и Q⁶ представляет собой атом N, и Q⁷ представляет собой СН, или Q⁵ представляет собой атом S, и Q⁶ представляет собой С-СН₃, и Q⁷ представляет собой СН,

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры, стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереомеры, рацемические смеси, смеси энантиомеров или их комбинации.

3. Соединения формул (I) или (II) согласно п. 1 или 2,

где в формуле (I)

R¹ представляет собой водород или группу согласно следующей формуле

, где в приведенной выше формуле

R⁶ и R¹⁰ представляет собой атом Н, и

R⁷ и R⁹ выбраны из группы, состоящей из атома Н, амино (-NH₂), циано или метокси (-ОСН₃) и

R⁸ выбран из группы, состоящей из атома Н, морфолинила, амино (-NH₂), нитро (-NO₂), циано (нитрил), амида карбоновой кислоты (-CONH₂), метокси (-ОСН₃), трифторметила, фтор-, трифторметокси, диметиламино, гидроксиметила, цианометила, аминометила, метансульфониламинометила, трифторметансульфониламино, N,N-диметиламинокарбонил метила [СН₂-СО-N(CH₃)₂-], ацетила, метансульфониламино, метоксиметила, 1,4-оксазепан-4-ила, оксан-4-ила, тетрагидро-тиопиран-4-ила, 1,1-диоксо-тетрагидротиопиран-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, тетрагидропиран-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ила;или

R¹ выбран из группы, состоящей из 3-пиридила или 4-пиридила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-метокси-4-пиридила, 6-метокси-3-пиридила;

R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атом Н; и

один из Q¹, Q², Q³ и Q⁴ представляет собой атом N, а другие представляют собой СН; и

где в формуле (II)

R¹ представляет собой водород или группу согласно следующей формуле

где в приведенной выше формуле

R⁶ и R¹⁰ представляют собой атом Н и

R⁷ и R⁹ представляют собой атом Н, амино (-NH₂), циано или метокси (-ОСН₃) и

R⁸ выбран из группы, состоящей из атома Н, морфолинила, амино (-NH₂), нитро (-NO₂), циано (нитрил), амида карбоновой кислоты (-CONH₂), метокси (-ОСН₃), трифторметила, фтор-, трифторметокси, диметиламино, гидроксиметила, цианометила, аминометила, метансульфониламинометила, трифторметансульфониламино, N,N-диметиламинокарбонил метила [СН₂-СО-N(CH₃)₂-], ацетила, метансульфониламино, метоксиметила, 1,4-оксазепан-4-ила, оксан-4-ила, тетрагидро-тиопиран-4-ила, 1,1-диоксо-тетрагидротиопиран-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, тетрагидропиран-4-ила, 1-метилпиперидин-4-ильной группы; или

R¹ выбран из группы, состоящей из 3-пиридила или 4-пиридила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-метокси-4-пиридила, 6-метокси-3-пиридила;

R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атом Н; и

Q⁵, Q⁶ и Q⁷ являются следующими: Q⁵ представляет собой атом S, и Q⁶ и Q⁷ представляют собой СН, или Q⁷ представляет собой атом S, и Q⁵ и Q⁶ представляют собой СН, или Q⁵ представляет собой N-CH₃, и Q⁶ представляет собой атом N, и Q⁷ представляет собой СН, или Q⁵ представляет собой атом S, и Q⁶ представляет собой С-СН₃, и Q⁷ представляет собой СН,

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры, стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереомеры, рацемические смеси, смеси энантиомеров или их комбинации.

4. Соединения формулы (I) или (II) согласно пп. 1-3,

в которых в формуле (I)

R¹ представляет собой водород или группу согласно следующей формуле

где в приведенной выше формуле

R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ представляют собой атом Н, и

R⁸ представляет собой атом Н или морфолинил;

R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атом Н, и

один из Q¹, Q², Q³ и Q⁴ представляет собой атом N, а другие представляют собой СН; и

где в формуле (II)

R¹ представляет собой водород или группу согласно следующей формуле

где в приведенной выше формуле

R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ представляют собой атом Н; и

R⁸ представляет собой атом Н или морфолинил;

R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атом Н; и

Q⁵, Q⁶ и Q⁷ являются следующими: Q⁵ представляет собой атом S, и Q⁶ и Q⁷ представляют собой СН, или Q⁷ представляет собой атом S, и Q⁵ и Q⁶ представляют собой СН, или Q⁵ представляет собой N-CH₃, и Q⁶ представляет собой атом N, и Q⁷ представляет собой СН,

и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры, стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереомеры, рацемические смеси, смеси энантиомеров или их комбинации.

5. Следующие соединения формулы (I) или (II) согласно пп. 1-4:

3а-гидрокси-1-фенил-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-он,

9-гидрокси-12-фенил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

7-гидрокси-4-фенил-10-тиа-2,4-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),2,11-триен-8-он,

9-гидрокси-12-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

3а-гидрокси-1-фенил-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,8-нафтиридин-4-он,

8а-гидрокси-6-фенил-6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-пирроло[2,3-b]1,5-нафтиридин-9-он,

9-гидрокси-5-метил-12-фенил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

12-фенил-9-гидрокси-6-метил-4-тиа-2,5,12-триазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-9-гидрокси-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-9-гидрокси-5-метил-12-(тиофен-2-ил)-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-12-(4-аминофенил)-9-гидрокси-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-9-гидрокси-12-(4-метоксифенил)-4-тиа-2,12-диазотрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-9-гидрокси-12-[4-(трифторметокси)фенил]-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-4-{9-гидрокси-8-оксо-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-12-ил}бензонитрил,

(9S)-12-(4-ацетилфенил)-9-гидрокси-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-2-(4-{9-гидрокси-8-оксо-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-12-ил}фенил)ацетонитрил,

(9S)-9-гидрокси-12-[4-(гидроксиметил)фенил]-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-9-гидрокси-12-(тиофен-2-ил)-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-9-гидрокси-12-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

9-гидрокси-5-метил-12-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

12-(4-аминофенил)-9-гидрокси-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

9-гидрокси-12-(4-метоксифенил)-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

9-гидрокси-5-метил-12-[4-(трифторметокси)фенил]-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

4-{9-гидрокси-5-метил-8-оксо-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-12-ил}бензонитрил,

12-(4-ацетилфенил)-9-гидрокси-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

2-(4-{9-гидрокси-5-метил-8-оксо-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-12-ил}фенил)ацетонитрил,

9-гидрокси-12-[4-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

9-гидрокси-5-метил-12-(тиофен-2-ил)-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

9-гидрокси-12-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

9-гидрокси-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-9-гидрокси-12-(4-метилфенил)-4-тиа-2,12-диазотрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

12-[4-(метил)фенил]-9-гидрокси-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

3а-гидрокси-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-он,

1-(4-ацетилфенил)-3а-гидрокси-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-он,

1-[4-(метил)фенил]-3а-гидрокси-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-он,

3а-гидрокси-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-он,

(9S)-12-[4-(диметиламино)фенил]-9-гидрокси-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

12-[4-(диметиламино)фенил]-9-гидрокси-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

1-[4-(диметиламино)фенил]-3а-гидрокси-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-он,

3а-гидрокси-1 Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-он.

6. Соединения по любому из пп. 1-5 для применения в лечении состояний и заболеваний, выбранных из группы, состоящей из образования предшественников тромбоцитов, химиотерапии, раковых метастазов, миграции лейкозных клеток, тромбоза, включающего артериальный тромбоз, включающего ишемический инсульт, повреждений нервов и мышц, включающих апоптоз нейронов и повреждения спинного мозга, лекарственного предупреждения, включающего предупреждение рецидива, ассоциированного с применением метамфетамина, и заболеваний, связанных с лекарственными средствами, периферической нейропатии, гепатокарциномы, карциномы легкого, доброкачественного увеличения простаты, сенсомоторной нейропатии, фиброза, включающего фиброз легкого, печени и суставов, заживления ран, гемостаза и тромбоза, включающего задержку кровяных сгустков, периодонтит, патологический апоптоз, иммунных заболеваний, включающих рассеянный склероз, вирусных заболеваний, включающих заболевания, вызванные герпесом, гипертензии, легочной (артериальной) гипертензии, эректильной дисфункции, тромбозных расстройств, проблем мочевой системы, включающих избыточную активность мочевого пузыря, блокаду мочевого пузыря, кардиомиопатий, включающих гипертрофическую кардиомиопатию и дилатационную кардиомиопатию, мышечные спазмы, включающие неспецифические боли в нижней части спины, поясничный спазм или судорожный спазм, индуцированные стрессом затылочные спазмы, длительные мышечные спазмы в конечностях при частичной длительной эпилепсии, постинсультную спастичность, мышечные спазмы при мозговом параличе и рассеянном склерозе, вагинизм, спазм скелетных и гладких мышц во время родов, конвульсии, индуцированные лекарственным средством, миопатии в мышцах миокарда и скелетных мышцах, включающие измененную способность миофиламентов к приложению усилия.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или (II), как описано выше в п. 1, где идентификаторы в формулах являются такими, как определено в п. 1, и их фармацевтически приемлемым солям, сольватам, таутомерам, стереоизомерам, включая энантиомеры, диастереомеры, рацемические смеси, смеси энантиомеров или их комбинации.

Группа соединений по настоящему изобретению представляет собой соединение формулы (I) или (II), как описано выше, где идентификаторы в формулах являются такими, как определено в п. 2, и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры, стереоизомеры, включающие энантиомеры, диастереомеры, рацемические смеси, смеси энантиомеров или их комбинации.

Другой группой соединений по настоящему изобретению являются соединения формулы (I) или (II), как описано выше в п. 3, где идентификаторы в формулах являются такими, как определено в п. 3, и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры, стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереомеры, рацемические смеси, смеси энантиомеров или их комбинации.

Другой группой соединений по настоящему изобретению являются соединения формулы (I) или (II), как описано выше в п. 4, где идентификаторы в формулах являются такими, как определено в п. 4, и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры, стереоизомеры, включающие энантиомеры, диастереомеры, рацемические смеси, смеси энантиомеров или их комбинации.

Другой группой соединений по настоящему изобретению является соединение формулы (I) или (II), как описано выше в п. 5, дополнительно идентифицированное по его химическому названию, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, таутомеры, стереоизомеры, включая энантиомеры, диастереомеры, рацемические смеси, смеси энантиомеров или их комбинации.

Как отмечено выше, соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде рацемических смесей и в виде оптических изомеров, в виде одного энантиомера, который является чистым или преобладающим. Будет понятно, что и рацемические смеси, и энантиомеры в чистом виде или преобладающие в смеси по сравнению с другим энантиомером принадлежат к предмету изобретения.

Согласно амин-иминной таутомерии 1,6-дигидро-7Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-он также известен как 1,6-дигидро-7Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-он, причем данные равновесные формы отличаются друг от друга по положению протона и двойной связи. То же самое применимо к определенным соединениям по изобретению.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более чем один хиральный центр и могут, следовательно, существовать в энантиомерной или диастереомерной формах. Подразумевается то, что предмет настоящего изобретения включает все изомеры как таковые, а также смесь цис- и транс-изомеров, смесь диастереомеров и смесь энантиомеров (оптических изомеров). Кроме того, для разделения разных форм можно использовать хорошо известные методики, и данное изобретение может включать очищенную или обогащенную форму конкретного энантиомерного или диастереомерного соединения.

Данное изобретение дополнительно относится к фармацевтически приемлемым солям и сольватам соединений по изобретению.

Изоформы человеческого миозина 2 играют важную роль в развитии медицинских показаний, связанных с неврологией, скелетными, сердечными и гладкими мышцами, делением клеток и миграцией клеток.

В неврологических показателях их роль важна в апоптозных и нейрорегенеративных процессах при повреждениях нервов, как и в развитии специфической памяти, связанной с применением лекарственного средства. На основе данных эффектов заявленные ингибиторы миозина 2 могут быть полезными для улучшения симптомов нейродегенеративных, нейропатических, психиатрических и неврологических расстройств, и повреждений нервов, как, например, при шизофрении, мозговой ишемии, инсульте, невропатической боли, повреждении спинного мозга, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, боковом амиотрофическом склерозе, болезни Гентингтона, зависимости, мозговых опухолях, мозговой асфиксии, посттравматическом стрессовом синдроме и рассеянном склерозе, но не ограничиваясь ими. Кроме того, депрессия, обсессивно-компульсивное заболевание, зрительные галлюцинации, слуховые галлюцинации, расстройства питания, биполярное расстройство, мозжечковая атаксия, повреждение сосудов мозга, дегенерация кортикобазальных ганглиев, синдром Крейтцфельда-Якоба, синдром Дэнди-Уолкера, деменция, энцефалит, энцефаломиелит, эпилепсия, синдром Галлервордена-Шпатца, гидроцефалия, лакунарный инфаркт, синдром Ландау-Клеффнера, деменция с тельцами Леви, болезнь Мачадо-Джозефа, синдром Мейджа, синдром Шая-Драгера, нейроаксональные дистрофии, спинномозговая атаксия, спиноцеребеллярная дегенерация, синдром Туретта.

Активные соединения в качестве объекта настоящего изобретения подходят для облегчения симптомов расстройств, ассоциированных с мышечными спазмами, посредством расслабления скелетных мышц, причем указанные симптомы являются такими, как неспецифичные боли в нижней части живота, мышечные спазмы, ассоциированные с люмбаго или хрящевой грыжей, или при частичной длительной эпилепсии, длительных мышечных спазмах в конечностях и, в качестве дополнительных симптомов, мышечных спазмах при рассеянном склерозе, гинекологических показаниях, включающих вагинизм, спазмах скелетных и гладких мышц во время родов, миопатиях в сердце и скелетных мышцах в случае закупорки (obstupatio), но не ограничиваются ими.

Неограничивающими дополнительными показаниями для заявленных активных ингредиентов являются тромбозные заболевания, гипертензия, легочная (артериальная) гипертензия, гипертрофированный или дилатационный дистресс миокарда, проблемы с мочеполовой системой, такие как избыточная активность мочевого пузыря, блокада мочевого пузыря или эректильная дисфункция.

Из-за их роли в миграции клеток неограничивающими показаниями для заявленных активных ингредиентов являются метастазы рака, легочный, печеночный или суставной фиброз. Кроме того, неограничивающими показаниями, относящимися к процессам заживления ран, являются идиопатический келоид и контрактуры Дюпюитрена, десмопластические (раковые), аутоиммунные (склеродермальные), воспалительные (болезнь Крона) и инфекционные (цирроз) или травматические (рубцовая эктопия) поражения.

Данное изобретение также относится к соединениям по изобретению для применения в лечении состояний и заболеваний, выбранных из группы, состоящей из образования предшественников тромбоцитов, химиотерапии, раковых метастазов, миграции лейкозных клеток, тромбоза, включающего артериальный тромбоз, повреждений нервов, включающих апоптоз нейронов и повреждения спинного мозга, предупреждения приема наркотиков, включающего предупреждение рецидива, связанного с метамфетамином, и заболеваний, связанных с наркоманией, периферической нейропатии, гепатокарциномы, карциномы легкого, доброкачественного увеличения простаты, сенсомоторной нейропатии, фиброза, включающего фиброз легкого, печени и суставов, заживления ран, гемостаза и тромбоза, включающего задержку кровяных сгустков, периодонтит, патологический апоптоз, иммунных заболеваний, включающих рассеянный склероз, индуцированных вирусом заболеваний, включающих заболевания, вызванные вирусом герпеса, гипертензии, легочной (артериальной) гипертензии, эректильной дисфункции, тромбозных расстройств, проблем мочевой системы, включающих избыточную активность мочевого пузыря, блокаду мочевого пузыря, кардиомиопатий, включающих гипертрофическую кардиомиопатию и дилатационную кардиомиопатию, мышечных спазмов, включающих неспецифические боли в нижней части спины, люмбаго или спазмы, ассоциированные с образованием грыжи дисков, индуцированные стрессом затылочные спазмы, длительные мышечные спазмы в конечностях при частичной длительной эпилепсии и, в качестве дополнительных симптомов, мышечные спазмы при рассеянном склерозе, вагинизм, спазмы скелетных и гладких мышц во время родов, индуцированные лекарственным средством спазмы, миопатии в сердечных и скелетных мышцах, включающие измененную способность миофиламентов к приложению усилия.

Получение соединений по изобретению

Синтез соединений по настоящему изобретению, имеющих ароматический гетероцикл в кольце А, может осуществляться посредством следующей схемы реакций:

На Схеме 1 вместо ароматического кольца, обозначенного как N, также можно использовать 5-членное кольцо формулы (II), в которой переменные 5-членного кольца являются такими, как определено в п. 1 выше. Кроме того, группа R на Схеме 1 имеет такое же значение, как и R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, как определено в п. 1.

Примеры соединений по изобретению, которые могут быть получены посредством вышеупомянутой схемы 1, включают следующие соединения, но не ограничиваются ими:

где Q представляет собой C_1-6 алкил или галогеналкил, и R является идентичным группам R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, как определено в формуле изобретения.

Примеры соединений по изобретению, которые можно получать на основе Схемы 1, включают соединения, где кольцо А представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее такие же или отличные гетероатомы, выбранные из N, О или S, но не ограничиваются ими.

Далее данное изобретение будет проиллюстрировано посредством типичных воплощений, которые, однако, не следует истолковывать как органичивающие данное изобретение.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Получение 3а-гидрокси-1-фенил-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-она (Соединения 1)

Стадия а) Получение этил-3-{[(2Е)-1-фенилпирролидин-2-илиден]амино}пиридин-4-карбоксилата (Соединения 1а)

4,36 г (27,08 ммоль, 1 экв.) 1-фенилпирролидин-2-она растворяли в дихлорметане (35 мл) в атмосфере аргона и добавляли 4,15 г (2,5 мл, 27,08 ммоль, 1 экв.) POCl₃. После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре раствор 5,00 г (30,09 ммоль, 1,1 экв.) этил-3-аминопиридин-4-карбоксилата в дихлорметане (35 мл) добавляли за 5 минут посредством верхней части с капельницей. Данную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. В конце кипячения с обратным холодильником данную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали с насыщенным раствором NaHCO₃ для поддержания щелочной водной фазы (рН равен 8). Данный раствор добавляют аккуратно из-за пенообразования. Органическую фазу затем сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Сохраняют 5,80 г неочищенного этил-3-{[(2Е)-1-фенилпирролидин-2-илиден]амино}пиридин-4-карбоксилата (Соединение 1а), который используют без дальнейшей очистки. М+Н⁺ равно 310,35.

Стадия b) Получение 1-фенил-1Н,2Н,3Н,4Н,9Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-она (Соединения 1b)

5,80 г неочищенного продукта (Соединение 1а, 18,76 ммоль), полученного на стадии а), растворяли в сухом тетрагидрофуране (140 мл). Его охлаждали с аргоном под охлаждающей смесью сухого льда-ацетона, и добавляли при температуре ниже -60°С 9,42 г гексаметилдисилазана лития (39,2 мл, 56,27 ммоль, 3 экв.) в 20%-ном тетрагидрофуране. Затем через один час данной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 3 часа реакционную смесь обрабатывали 2 М соляной кислотой для растворения всего осадка (примерно 100 мл). Затем отделяли органический слой, и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Водную фазу концентрировали на вакуумном испарителе, пока не удалялись остатки органического растворителя. Данный раствор затем нейтрализовали добавлением раствора NaHCO₃. Образующийся осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом. Получается 3,61 г неочищенного продукта, который перекристаллизовывают из 30 г диметилформамида. Выход: 1,74 г бледно-желтых кристаллов (6,61 ммоль, 24% на основе 1-фенилпирролидин-2-он)-1-фенил-1Н,2Н,3Н,4Н,9Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-она (Соединение 1b). М+Н⁺ равно 264,30.

¹Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс) (500 МГц, ДМСО-d₆): δ=3,22 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 4,13 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 7,05 (t, J=7,3 Гц, 1Н), 7,41 (dd, J=7,6, 8,1 Гц, 2Н), 7,80 (d, J=5,3 Гц, 1 Н), 8,06 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 8,28 (d, J=5,3 Гц, 1Н), 8,89 (br, 1Н), 10,94 (br, 1Н).

DEPTq (500 МГц, ДМСО-d₆): δ=21,9, 48,2, 110,9, 114,3, 117,8, 121,6, 123,0, 128,6, 140,2, 141,6, 143,5, 149,2, 152,8, 160,9.

Стадия с) Получение 3а-гидрокси-1-фенил-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-она (Соединения 1)

263 мг (1 ммоль) 1-фенил-1Н,2Н,3Н,4Н,9Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-она (Соединение 1b) суспендировали в сухом тетрагидрофуране (40 мл) под аргоном, охлаждали его смесью сухой лед-ацетон. Раствор 334 мг (1,8 мл, 2 ммоль, 2 экв.) гексаметилдисилазана лития в 20% по массе тетрагидрофуране добавляли при температуре ниже -60°С. Затем добавляли 2-(бензолсульфонил)-3-фенилоксазиридин (522 мг, 2 ммоль, 2 экв.), растворяли в сухом тетрагидрофуране (15 мл). После получаса прекращали охлаждение, и давали данной смеси нагреться до комнатной температуры, перемешивая в течение ночи. В данную реакционную смесь добавляли 1 М HCl (40 мл), и ее экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (3×40 мл). Водную фазу концентрировали под вакуумом до примерно половины от ее объема и затем нейтрализовали NaHCO₃. Выпавший оранжевый осадок фильтровали через стеклянный фильтр Р4, промывали метил-трет-бутиловым эфиром и сушили под вакуумом. Выход: 131 мг (0,47 ммоль, 47%), оранжевый порошок, 3а-гидрокси-1-фенил-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-он (Соединение 1). М+Н⁺ равно 280,30.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ=2,28 (dd, J=5,8, 13,3 Гц, 1Н), 2,39 (ddd, J=9,2, 9,4, 13,3 Гц, 1Н), 4,00 (dd, J=9,2, 10,3 Гц, 1Н), 4,13 (ddd, J=5,8, 9,4, 10,3 Гц, 1Н), 7,04 (s, 1Н), 7,20 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,46 (t, J=7,9 Гц, 2Н), 7,56 (d, J=4,5 Гц, 1Н), 8,07 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 8,32 (br, 1 Н), 8,56 (br, 1 Н).

DEPTq (500 МГц, DMSO-d₆): δ=27,8, 47,8, 73,7, 118,2, 120,3, 124,2, 125,9, 128,7, 140,1, 143,8, 145,9, 148,1, 166,9, 193,9.

Получение 2-(бензолсульфонил)-3-фенилоксазиридина: Org. Synth. 1988, 66, 203.

Пример 2: Получение 9-гидрокси-12-фенил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-она (Соединения 2)

Стадия а) Получение метил-2-{[(2Е)-1-фенилпирролидин-2-илиден]амино}тиофен-3-карбоксилата (Соединения 2а)

9,23 г (57,26 ммоль, 1 экв.) 1-фенилпирролидин-2-она растворяли в 70 мл сухого дихлорметана, и добавляли 8,78 г POCl₃ (5,3 мл, 57,26 ммоль, 1 экв.) в атмосфере аргона. После перемешивания в течение трех часов при комнатной температуре добавляли через воронку суспензию метил-2-аминотиофен-3-карбоксилата (10 г, 63,61 ммоль) в дихлорметане (150 мл). Данную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов, охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали 1 М соляной кислотой (5×100 мл). Объединенные водные фазы доводили до рН 9-10 насыщенным раствором Na₂CO₃. Данную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×200 мл), и объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄. После отфильтровывания осушителя после выпаривания оставалось 8,39 г неочищенного продукта. Его очищали на колонке с силикагелем с использованием гексана-этилацетата. Подходящие фракции объединяли, и остаток перекристаллизовывали из смеси гептан : этилацетат 1:1. Выход: 5,27 г (17,53 ммоль, 31%) метил-2-{[(2Е)-1-фенилпирролидин-2-илиден]амино}тиофен-3-карбоксилата (Соединения 2а), бледно-желтые кристаллы.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ=2,05 (m, 2Н), 2,68 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 3,70 (s, 3Н), 3,92 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 6,91 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,12 (tt, J=1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,13 (d, J=6,0 Гц, 1 Н), 7,37 (dd, J=7,5, 8,8 Гц, 2Н), 7,83 (d, J=8,8 Гц, 2Н).

DEPTq (500 МГц, ДМСО-d₆): δ=19,1, 29,3, 50,8, 50,9, 115,3, 115,7, 121,0, 123,7, 127,0, 128,3, 140,4, 162,3, 163,0, 163,5.

Стадия b) Получение 12-фенил-4-тиа-2,12-диазатрицикло-[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),3(7),5-триен-8-она (Соединения 2b)

Метил-2-{[(2Е)-1-фенилпирролидин-2-илиден]амино}тиофен-3-кабоксилат (Соединение 2а) (3,38 г, 12,75 ммоль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (50 мл). К нему добавляли раствор 2,86 г трет-бутилата калия (14 мл, 25,51 ммоль, 2 экв.) в тетрагидрофуране, и затем данную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником под аргоном. После добавления основания данный раствор становится красным и через несколько минут выпадает в осадок. Данную реакцию отслеживали ЖХ-МС (жидкостная хроматография масс-спектрометрия). После кипячения с обратным холодильником в течение трех часов данную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли 5 мл уксусной кислоты с перемешиванием для растворения осадка. Данную смесь концентрировали в вакууме с получением коричневого липкого вещества, которое растирали со смесью 30 мл МеОН и 30 мл толуола 3 раза с получением кристаллического вещества. Его перемешивали с водой (30 мл), фильтровали и промывали водой. Получается 3,25 г неочищенного продукта, который кристаллизуют из 14 г ацетонитрила и сушат в вакууме при 40°С. Выход: 2,16 г (8,06 ммоль, 63%) 12-фенил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),3(7),5-триен-8-она (Соединения 2b), который представляет собой светло-коричневый порошок. М+Н⁺=269,00

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ=3,10 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 4,07 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 6,96 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 7,22 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,36 (d, J=6,0 Гц, 1Н), 7,35 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 7,86 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 10,60 (br, 1Н).

DEPTq (500 МГц, ДМСО-d₆): δ=21,5, 48,8, 104,8, 116,8, 118,4, 118,6, 118,7, 120,5, 128,5, 142,1, 154,2, 159,6, 160,1.

Стадия с) 9-Гидрокси-12-фенил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он (Соединение 2)

526 мг (1,96 ммоль) 12-фенил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),3(7),5-триен-8-она (Соединения 2b) и 30 мл сухого тетрагидрофурана взвешивали в закупоренной диафрагмой круглодонной колбе, и помещали на нее баллон с аргоном. В двух других горлах данной колбы размещали термометр и пробку. Данный сосуд охлаждали смесью сухой лед-ацетон, и добавляли раствор 656 мг литий-гексаметилдисилазана (3,6 мл, 3,92 ммоль, 2 экв.) в тетрагидрофуране посредством шприца при температуре ниже -60°С. Затем добавляли раствор 2-(бензолсульфонил)-3-фенилоксазиридина (563 мг, 2,15 ммоль, 1,1 экв.) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) при температуре ниже -60°С. Затем давали ей нагреться в течение 1 часа. Через несколько часов появляется желтый осадок. Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Проверяли реакцию тонкослойной хроматографией. При потреблении исходного вещества добавляли 40 мл 2 М соляной кислоты и 40 мл метил-трет-бутилового эфира и встряхивали. Органический слой экстрагировали 1 М соляной кислотой (3×40 мл), и объединенные водные фазы экстрагировали 30 мл метил-трет-бутилового эфира. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3×40 мл), органические фазы объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт кристаллизовали из ацетонитрила. Выход: 207 мг (0,73 ммоль, 37%) 9-гидрокси-12-фенил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-она (Соединения 2), оранжевые кристаллы. М+Н⁺=285,0.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ=2,25 (m, 2Н), 4,04 (m, 1Н), 4,17 (m, 1Н), 6,93 (s, 1Н), 6,96 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,10 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,21 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7,46 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 7,95 (d, J=8,0 Гц, 2Н).

DEPTq (500 МГц, ДМСО-d₆): δ=28,5, 49,0, 74,5, 117,2, 119,9, 120,4, 122,3, 124,7, 128,8, 139,6, 169,3, 170,6, 187,8.

Пример 3: 7-Гидрокси-4-фенил-10-тиа-2,4-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),2,11-триен-8-он (Соединение 3)

Стадия а) Получение метил-3-{[(2Е)-1-фенилпирролидин-2-илиден]амино}тиофен-2-карбоксилата (Соединения 3а)

5,00 г (31,02 ммоль, 1 экв.) 1-фенилпирролидин-2-она растворяли в 35 мл сухого дихлорметана, и добавляли 4,76 г (2,83 мл, 31,02 ммоль, 1 экв.) POCl₃. После перемешивания в течение 3 часов под аргоном добавляли раствор 5,42 г (34,46 ммоль, 1,1 экв.) метил-3-аминотиофен-2-карбоксилата в 35 мл дихлорметана. Данную реакционную затем кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Добавляли раствор 10% Na₂CO₃ таким образом, что рН водной фазы составляет примерно 8-9 после 5 минут перемешивания. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл), и органические фазы объединяли и затем упаривали. Полученный таким образом неочищенный продукт растворяли в 50 мл изопропил-ацетата и экстрагировали 5×40 мл 1 М соляной кислоты. рН водных фаз доводили до 8 с использованием 10% Na₂CO₃ и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). После сушки над Na₂SO₄ данный раствор фильтровали и концентрировали до примерно 2 мл. Затем добавляли 20 мл гептана, и упаривание продолжали, пока в мутном растворе не появлялись бесцветные пластинчатые кристаллы. Их отфильтровывали, промывали гептаном и сушили в вакууме. Выход: 2,78 г (9,24 ммоль, 30%), метил-3-{[(2Е)-1-фенилпирролидин-2-илиден]амино}тиофен-2-карбоксилат (Соединения 3а). М+Н⁺=301,10

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ=1,99 (m, 2Н), 2,50 (m, 2Н), 3,71 (s, 3Н), 3,86 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 6,70 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,07 (tt, J=1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,35 (dd, J=7,5, 8,5 Гц, 2Н), 7,72 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 7,86 (d, J=8,5 Гц, 2Н).

DEPTq (500 МГц, ДМСО-d₆): δ=19,1, 29,3, 50,2, 51,2, 111,9, 120,4, 122,9, 125,5, 128,2, 131,3, 141,0, 157,1, 160,4, 162,0.

Стадия b) 4-Фенил-10-тиа-2,4-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),3(7),11-триен-8-он (Соединение 3b)

К метил-3-{[(2Е)-1-фенилпирролидин-2-илиден]амино}тиофен-2-карбоксилату (2,51 г, 8,35 ммоль) добавляли 32 мл сухого тетрагидрофурана, с последующим добавлением 1,87 г (10,3 мл, 16,69 ммоль, 2 экв.) раствора трет-бутилата калия в тетрагидрофуране. Данную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником под аргоном в течение 3 часов (отслеживали с использованием ТСХ (тонкослойная хроматография)). После охлаждения добавляли 20 мл 1 М соляной кислоты, и тетрагидрофуран выпаривали в вакууме. К водному остатку добавляли насыщенный раствор NaHCO₃, пока не достигался нейральный рН, и перемешивали в течение получаса, затем фильтровали, промывали водой (2×10 мл) и сушили в вакууме. Выход: 2,05 г (7,65 ммоль, 92%) 4-фенил-10-тиа-2,4-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),3(7),11-триен-8-она (Соединения 3b).

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ=3,15 (dd, J=7,9, 8,2 Гц, 2Н), 4,07 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 6,96 (t, J=7,3 Гц, 1Н), 7,27 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,35 (dd, J=7,7, 8,5 Гц, 2Н), 7,76 (d, J=5,4, 1Н), 7,92 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 11,0 (w, 1 Н).

DEPTq (500 МГц, ДМСО-d₆): δ=22,0, 48,9, 104,8, 115,9, 117,0, 120,5, 124,1, 128,0, 128,5, 142,3, 154,1, 160,2.

Стадия с) 7-Гидрокси-4-фенил-10-тиа-2,4-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),2,11-триен-8-он (Соединение 3)

537 мг (2 ммоль,1 экв.) 4-фенил-10-тиа-2,4-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),3(7),11-триен-8-она (Соединения 3b) и 784 мг (3 ммоль, 1,5 экв.) 2-(бензолсульфонил)-3-фенилоксазиридина и 20 мл сухого тетрагидрофурана выливают в запечатываемый диафрагмой сосуд. Данный сосуд запечатывали, и размещали в диафрагме баллон, заполненный аргоном. Раствор охлаждали ледяной водой, и посредством шприца добавляли в данный раствор за 1 минуту раствор 669 мг (3,6 мл, 4 ммоль, 2 экв.) литий-гексаметилдисилазана в 20% тетрагидрофуране. Данному раствору давали нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Данный раствор имел через 1 час светло-желтый осадок. Затем добавляли 40 мл метил-трет-бутилового эфира и 40 мл 2 М соляной кислоты, и встряхивали. Органическую фазу экстрагировали еще два раза 20 мл 2 М соляной кислоты, и объединенные водные фазы доводили до рН 8 40% NaOH. Данную смесь экстрагировали 2-метил-тетрагидрофураном (3×40 мл), и органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт кристаллизовался из ацетонитрила. Выход: 333 мг (1,17 ммоль, 59%) 7-гидрокси-4-фенил-10-тиа-2,4-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),2.11-триен-8-она (Соединения 3), светло-желтые кристаллы. М+Н⁺=285,00

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ=2,23 (dd, J=5,8, 12,9 Гц, 1Н), 2,29 (ddd, J=8,0, 9,8, 12,9 Гц, 1Н), 4,02 (dd, J=8,0, 9,5 Гц, 1Н), 4,15 (ddd, J=5,8, 9,5, 9,8 Гц, 1Н), 6,94 (s, 1Н), 7,05 (d, J=5,1 Гц, 1Н), 7,19 (tt, J=1,1, 7,4 Гц, 1Н), 7,44 (tdd, J=2,1, 7,4, 8,8 Гц, 2Н), 8,01 (td, J=1,1, 8,8 Гц, 2Н), 8,03 (d, J=5,1 Гц, 1Н).

DEPTq (500 МГц, ДМСО-d₆): δ=28,2, 48,7, 75,2, 117,2, 120,3, 124,3, 126,2, 128,7, 136,8, 140,0, 161,4, 170,7, 186,9.

Пример 4А: Синтез пирролотиенопиридиновых и пирролонафтиридиновых производных

4А.1 Получение 1-[(4-метоксифенил)метил]пирролидин-2-она

4-Хлор-N-[(4-метоксифенил)метил]-бутанамид:

К 768 г (554 ммоль, 1 экв.) 4-метоксибензиламина в 370 мл сухого дихлорметана в инертной колбе под аргоном добавляли 93 мл (67,34 г, 665 ммоль, 1,2 экв.) триэтиламина и 39 г (28 ммоль, 5 мольных %) N,N-диметиламинопиридина, и данную реакционную смесь охлаждали до 5°С. Добавляли по каплям в данную реакционную смесь раствор 4-хлорбутирил-хлорида (68,5 мл, 86,02 г, 610 ммоль, 1,1 экв.) в 40 мл сухого дихлорметана при 5-15°С. Давали данной смеси нагреться до комнатной температуре, и затем перемешивали ее при комнатной температуре в течение 24 часов. Данную смесь промывали водой (400 мл), 5% раствором лимонной кислоты (2×400 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл) и разделяли. Органический слой сушили над Na₂SO₄. Данный раствор затем фильтровали, выпаривали и осажденные кристаллы перемешивали с 200 мл гептана в течение ночи. Его затем фильтровали через стеклянный фильтр, промывали холодным гептаном и затем сушили при 40°С под вакуумом. Выход: 107,27 г белого твердого вещества (443 ммоль, 80%). Rf равен 0,66 дихлорметан : метанол 95:5.

¹Н ЯМР (CDCl₃, 500 МГц): δ 2.12 (m, 2Н), 2.37 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 3.60 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 4.36 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 5.87 (bs, 1Н), 6.86 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7.19 (d, J=8,6 Гц, 2Н).

13C DEPTq ЯМР (CDCl₃, 500 МГц): δ 28.3, 33.4, 43.3, 44.7, 114.1, 114.3, 129.3, 130.4, 159.2, 171.5.

1-[(4-метоксифенил)метил]пирролидин-2-он:

В инертной колбе в атмосфере аргона растворяли 105,00 г (434 ммоль, 1 экв.) 4-хлор-N-[(4-метоксифенил)метил]бутанамида в 330 мл сухого тетрагидрофурана, добавляли по каплям 321 мл 20,1% по массе раствора трет-бутилата калия (58,49 г, 521 ммоль, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране, и промывали капательную воронку 40 мл тетрагидрофурана в колбу. Данная реакция была экзотермической и нагревалась до кипения. Добавление контролируется таким образом, что данная реакционная смесь остается в состоянии легкого кипения под обратным холодильником. Данную смесь затем перемешивали при температуре флегмообразования в течение 2 часов. Реакцию отслеживали тонкослойной хроматографией. Добавляли в охлажденную реакционную смесь 15 мл (15,74 г, 262 ммоль, 0,6 экв.) уксусной кислоты. Затем происходила экзотермическая реакция. Затем добавляют воду (60 мл), и раствор декантируют от твердого остатка. Данное твердое вещество промывали 50 мл метил-трет-бутилового эфира, и объединенные органические фазы выпаривали. Остаток растворяли в 200 мл метил-трет-бутилового эфира и затем экстрагировали насыщенным раствором NaHCO₃ (100 мл). pH водной фазы доводили до 8. Органическую фазу затем отделяли. Водную фазу дополнительно экстрагировали 100 мл этилацетата, и объединенные органические слои сушили над 100 мл NaCl и затем с использованием Na₂SO₄. Данный растворитель затем выпаривали в вакууме. Продукт может быть очищен вакуумной перегонкой, температура плавления 151-158°С, 64 Па. Выход: 77,03 г (375 ммоль, 86%). Rf равен 0,24-0,56 участка, дихлорметан : метанол 95:5. Выявление: щелочной раствор KMnO₄. МС-ЭРИ (масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией) (М+Н⁺) равно 206.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): δ 1.97 (m, 2Н), 2.42 (t, J=8,1 Гц, 2Н), 3.24 (t, J=7,1 Гц, 2Н), 3.79 (s, 3Н), 4.38 (s, 2Н), 6.85 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7.17 (d, J=8,7 Гц, 2Н).

¹³С DEPTq ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): δ 17.8, 31.2, 46.1, 46.6, 55.4, 114.2, 128.9, 129.6, 159.2, 174.9.

4А.2 Получение 1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]пирролидин-2-она

4-хлор-N-[4-(морфолин-4-ил)фенил]бутанамид

В трехгорлую однолитровую круглодонную колбу загружали 26,72 г (150 ммоль, 1 экв.) 4-(4-аминофенил)-морфолина, 25 мл (18,20 г, 180 ммоль, 1,2 экв.) триэтиламина и 260 мл сухого дихлорметана. Данную колбу оснащали капельницей, трубкой с CaCl₂ и термометром, и затем колбу охлаждали до 5-10°С ледяной водой. Затем добавляли хлорид 5-хлормасляной кислоты (18,5 мл, 23,27 г, 165 ммоль, 1,1 экв.) при 5-10°С в течение 1 часа 25 минут. В конце добавления образуется осадок. Реакцию отслеживали тонкослойной хроматографией. После потребления исходного вещества (1 час и 15 минут после окончания добавления) медленно добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ (170 мл) (пенообразование!). После перемешивания в течение 10 минут органическую фазу отделяли с осадком и выпаривали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из 300 мл этанола посредством добавления 5 ложек угля. Выход: 20,53 г (72,60 ммоль, 48%). МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 283. Rf равно 0,47 дихлорметан : метанол 10:2.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): δ 2.01 (m, 2Н), 2.43 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 3.02 (m, 4Н), 3.69 (t, J=6,6 Гц, 2Н), 3.72 (m, 4Н), 6.87 (d, J=9,1 Гц, 2Н), 7.44 (d, J=9,1 Гц, 2Н), 9.72 (s, 1Н).

¹³С DEPTq ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): δ 28.0, 33.2, 45.0, 49.0, 66.1, 115.4, 120.2, 131.5, 147.0, 169.4.

1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]пирролидин-2-он

18,64 г (65,92 ммоль, 1 экв.) 4-хлор-N-[4-(морфолин-4-ил)фенил]бутанамида растворяли в 140 мл сухого тетрагидрофурана в 250 мл трехгорлой круглодонной колбе. Данную колбу оснащали термометром, капельницей и обратным холодильником, холодильник оснащали диафрагмой и баллоном, заполненным аргоном. В данный раствор медленно добавляли трет-бутилат калия (49 мл, 20,1%) (8,88 г KOtBu, 79,10 ммоль, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране. Данный раствор затем кипятили, пока не потреблялось исходное вещество. Реакцию отслеживали тонкослойной хроматографией. Затем добавляли воду (50 мл) и насыщенный NaCl (50 мл), и данную смесь встряхивали и отделяли. Водную фазу экстрагировали 2-метил-тетрагидрофураном (3×50 мл). Объединенные органические фазы сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют. Данное вещество вместе с кристаллами, осажденными во время экстракции, перекристаллизовывали из 80 г этанола. Выход: 12,76 г (51,82 ммоль, 79%) белых кристаллов. МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 247. Rf равен 0,30 изопропил-ацетат : метанол 10:1 плюс 1% TEA.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): δ 2.03 (m, 2Н), 2.44 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3.06 (m, 4Н), 3.73 (m, 4Н), 3.77 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 6.93 (d, J=9,1 Гц, 2Н), 7.48 (d, J=9,1 Гц, 2Н).

¹³С DEPTq ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): δ 17.4, 32.0, 48.2, 48.7, 66.0, 115.1, 120.6, 131.8, 147.6, 173.0.

4А.3 Получение 4-(4-йодфенил)морфолина

25 г (140 ммоль, 1 экв.) 4-(4-аминофенил)морфолина растворяли в 300 мл сухого ацетонитрила в 500 мл трехгорлой круглодонной колбе. Размещали на данной колбе термометр, капельницу и обратный холодильник, и помещали на холодильник промывную башню с силиконовым маслом. В данный раствор добавляли дийодметан (34 мл, 112,7 г, 420 ммоль, 3 экв.). Медленно пропускали через установку аргон, и добавляли 28 мл (26,19 г, 210 ммоль, 1,5 экв.) 90% трет-бутилнитрита при перемешивании при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре данную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов и 40 минут. В данный момент тонкослойная хроматография больше не показывает наличия исходного вещества. Обратный холодильник затем заменяют 20 см колонной Вигро и дистилляционной колонной, и летучие вещества отгоняют под вакуумом. Остаток растворяли в 200 мл дихлорметана и экстрагировали 20 мл насыщенного NaHCO₃ и 20 мл 10% Na₂S₂O₃. Органический слой отделяли, упаривали до 100 мл и фильтровали через силикагель с дихлорметаном (150 г). Промывать дихлорметаном, пока не выявляется продукт в фильтрате посредством ТСХ. После выпаривания получают 24,12 г неочищенного продукта, который перекристаллизовывают из 280 г ацетона. Выход: 18,28 г (63 ммоль, 45%) бледно-желтых кристаллов. Rf равен 0,53 этилацетат : циклогексан 2:1.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): δ 3.08 (t, J=5,0 Гц, 4Н), 3.71 (t, J=5,0 Гц, 4Н), 6.77 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7.50 (d, J=9,0 Гц, 2Н).

¹³С DEPTq ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): δ 47.8, 65.9, 80.9, 117.4, 137.2, 150.6.

4А.4 Получение 9-гидрокси-12-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-она

Метил-2-{[(2Е)-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]пирролидин-2-илиден]амино}тиофен-3-карбоксилат

В инертной трехгорлой колбе под аргоном растворяли 7,11 г (28,89 ммоль, 1 экв.) 1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]пирролидин-2-она в 40 мл сухого дихлорметана. Данную колбу оснащали капельницей, обратным холодильником, и помещали на верхнюю часть колбы трубку с CaCl₂. Добавляли по каплям раствор 4,9 мл (8,15 г, 28,89 ммоль, 1 экв.) ангидрида трифторметансульфоновой кислоты в 5 мл сухого дихлорметана при комнатной температуре за 5 минут. Температура возрастала до 35°С, и данной смеси затем давали остынуть до комнатной температуры. За несколько минут высвобождалась черная смола, затем добавляли раствор 4,99 г (31,78 ммоль, 1,1 экв.) сложного метилового эфира 2-аминотиофен-3-карбоновой кислоты в 40 мл сухого дихлорметана за 5 минут. Данную реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 24 часов. В охлажденную реакционную смесь медленно добавляли 60 мл насыщенного раствора Na₂CO₃, и перемешивали ее в течение 10-15 минут. После разделения фаз органическую фазу концентрируют. Сушат над Na₂SO₄, фильтруют и упаривают. Остаток использовали без дальнейшей очистки. Выход: 10,00 г темно-коричневого масла, неочищенный продукт. ЖХ-МС (М+Н⁺) равно 386.

12-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.037]додека-1(9),3(7),5-триен-8-он

Неочищенный метил-2-{[(2Е)-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]пирролидин-2-илиден]амино}тиофен-3-карбоксилат, полученный в предыдущей реации, растворяли в 50 мл сухого тетрагидрофурана и выливали в трехгорлую круглодонную колбу. Данную колбу оснащали капельницей и обратным холодильником, последний имел трубку с CaCl₂. Данную установку делали инертной с использованием аргона, и добавляли по каплям из капельницы за 5 минут 32 мл 20,1% по массе раствора трет-бутилата калия (5,82 г, KOtBu, 51,88 ммоль). Данный раствор затем кипятили в течение шести часов. Его затем охлаждали, нейтрализовали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на 80%-ном силикагеле с этилацетатом, содержащим 1% смеси пиридин-уксусная кислота-вода 20:6:1. Выход 976 мг (2,76 ммоль, 9,6%). МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 354.

¹Н-ЯМР δ (500 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): 3.04 (m, 4Н), 3.07 (t, J=8,3 Гц, 2Н), 3.74 (m, 4Н), 4.01 (t, J=8,3 Гц, 2Н), 6.96 (d, J=9,1 Гц, 2Н), 7.17 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.32 (d, J=6,0 Гц, 1H),7.70(d, J=9,1 Гц, 2Н), 10.47 (s, 1Н).

¹³С DEPTq ЯМР δ (126 МГц ДМСО-d₆): 21.6, 49.1, 49.3, 66.1, 104.3, 115.7, 117.7, 117.9, 118.1, 118.7, 134.9, 145.5, 149.5, 153.8, 159.9, 160.3.

9-гидрокси-12-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он (188)

600 мг (1,69 ммоль, 1 экв.) 12-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),3(7),5-триен-8-она и 665 мг (2,55 ммоль, 1,5 экв.) of 2-(бензолсульфонил)-3-фенилоксазиридина взвешивали в стеклянной банке с винтовой крышкой. Добавляли сухой тетрагидрофуран (30 мл), делали ее инертной с использованием аргона и закупоривали крышкой с диафрагмой. Помещали в диафрагму баллон, заполненный аргоном. Данный сосуд затем охлаждали ледяной водой. Добавляли 3,1 г 20,7% раствора LiHMDS (568 мг LiHMDS, 3,39 ммоль, 2 экв.) в тетрагидрофуране посредством шприца через диафрагму. Перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем добавляли 40 мл метил-трет-бутилового эфира и 40 мл 2 М соляной кислоты, встряхивали и разделяли. Органический слой дважды экстрагировали 20 мл 2 М соляной кислоты, и объединенные водные фазы экстрагировали 40 мл метил-трет-бутилового эфира. Водную фазу нейтрализовали 10% Na₂CO₃ (пенообразование!). Тем временем образуется оранжевый осадок. Его фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом при 40°С. Выход: 230 мг (0,62 ммоль, 37%). Еще 250 мг продукта можно экстрагировать из водной фазы с использованием 3×40 мл 2-метилтетрагидрофурана. Объединенный выход составлял 488 мг (1,32 ммоль, 49%). МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 370.

¹Н-ЯМР δ (500 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): 2.22 (m, 2Н), 3.12 (m, 4Н), 3.75 (m, 4Н), 3.99 (m, 1Н),4.13(m, 1Н), 6.85 (s, 1 Н), 6.88 (d, J=5,7 Гц, 1 Н), 7.02 (d, J=9,1 Гц, 2Н), 7.06 (d, J=5,7 Гц, 1 Н), 7.77 (d, J=9,1 Гц, 2Н).

¹³С DEPTq ЯМР δ (126 МГц ДМСО-d₆): 28.7, 48.3, 49.3, 66.0, 74.6, 114.9, 116.4, 119.4, 121.7, 122.3, 131.4, 148.3, 168.7, 171.5, 187.7.

4А.5 Получение 9-гидрокси-5-метил-12-фенил-4-тиа-2,12-диазатрицикло [7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-она

Метил-5-метил-2-{[(2Е)-1-фенилпирролидин-2-илиден]амино}тиофен-3-карбоксилат

В инертной трехгорлой колбе под аргоном растворяли 5,00 г (31,02 ммоль, 1 экв.) 1-фенилпирролидин-2-она в 35 мл сухого дихлорметана. Размещали на данной колбе капельницу, обратный холодильник и трубку с CaCl₂. Добавляли по каплям при комнатной температуре на протяжении 5 минут раствор ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (5,2 мл, 8,75 г, 31,02 ммоль, 1 экв.) в 5 мл сухого дихлорметана. Температура увеличивается до кипения, затем обеспечивается охлаждение до комнатной температуры и перемешивание в течение 15 минут. Добавляли по каплям на протяжении 5 минут раствор 4,99 г (31,78 ммоль, 1,1 экв.) сложного метилового эфира 2-амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты в 35 мл сухого дихлорметана. Данную реакционную смесь перемешивали при температуре флегмообразования в течение 24 часов. В охлажденную реакционную смесь медленно добавляли 100 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и перемешивали в течение 10-15 минут (пенообразование!). После разделения фаз водную фазу экстрагировали 30 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток использовали без дальнейшей очистки. Выход: 4,59 г темно-коричневого масла. МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 315. Rf равно 0,52, циклогексан : этилацетат 1:1.

5-метил-12-фенил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),2,5,7-тетраен-8-ол

4,21 г (13,39 ммоль, 1 экв.) метил-5-метил-2-{[(2Е)-1-фенилпирролидин-2-илиден]амино}тиофен-3-карбоксилата растворяли в 40 мл сухого тетрагидрофурана и выливали в трехгорлую круглодонную колбу. Данную колбу оснащали капельницей и обратным холодильником, причем последний имел трубку с CaCl₂. Данный прибор делали инертным с использованием аргона, и добавляли по каплям на протяжении 5 минут 15 мл 20,1% по массе раствора трет-бутилата калия (2,73 г KOtBu, 24,34 ммоль, 1,8 экв.). Для расчета основы продукт предыдущей стадии считают чистым. После кипячения с обратным холодильником в течение 5 часов данную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли 60 мл насыщенного раствора NH₄Cl. Органическую фазу затем экстрагировали насыщенным раствором NaCl (2×30 мл), разделяли и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и выпаривания оставалось 3,87 г коричневого твердого вещества, которое использовали без дальнейшей очистки. МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 283. Rf равно 0,40 циклогексан : этилацетат 1:1.

9-Гидрокси-5-метил-12-фенил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он (198)

1,00 г (3,55 ммоль, 1 экв.) неочищенного 5-метил-12-фенил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),2,5,7-тетраен-8-ола и 1,39 г (5,32 ммоль, 1,5 экв.) 2-(бензолсульфонил)-3-фенилоксазиридина взвешивали в 100 мл круглодонной колбе. Добавляли сухой тетрагидрофуран (30 мл), делали ее инертной с использованием аргона и запечатывали с использованием диафрагмы. Размещали в диафрагме баллон, заполненный аргоном. Данный сосуд затем охлаждали ледяной водой. Добавляли посредством шприца 6,5 мл 20,7% раствора LiHMDS (1,19 г LiHMDS, 7,09 ммоль, 2 экв.) в тетрагидрофуране. Образовался желтый осадок. Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем добавляли 40 мл метил-трет-бутилового эфира и 40 мл 2 М соляной кислоты. Органический слой дважды экстрагировали 20 мл 2 М соляной кислоты, и объединенные водные фазы концентрировали в вакууме с получением органических растворителей. Водную фазу нейтрализовали насыщенным раствором Na₂CO₃ (пенообразование!) и затем доводили до 8 насыщенным раствором NaHCO₃. Тем временем образуется желтый осадок. Его отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом при 40°С. Выход: 574 мг (1,92 ммоль, 54%). МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 299. Rf равно 0,54 циклогексан : этилацетат 1:1.

¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆): δ=2.22 (m, 2Н), 2.34 (s, 3Н), 4.03 (m, 1Н), 4.15 (m, 1Н), 6,79 (d, J=1,0 Гц, 1Н), 6.88 (s, 1Н), 7.20 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 7.45 (dd, J-,=7,4, J₂=8,0 Гц, 2Н), 7.93 (d, J=7,4 Гц, 2Н).

¹³С DEPTq (500 МГц, ДМСО-d₆): δ=15.1, 28.6, 48.9, 74.4, 119.6, 119.8, 120.3, 124.6, 128.8, 130.1, 139.6, 169.0, 169.2, 187.5.

4А.6 Получение 9-гидрокси-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-она

Метил.2-{[(2Е)-1-[(4-метоксифенил)метил]пирролидин-2-илиден]амино}-5-метиотиофен-3-карбоксилат:

В инертной колбе в атмосфере аргона растворяли 1-[(4-метоксифенил)метил]пирролидин-2-он (24,95 г, 121,54 ммоль, 1 экв.) в 100 мл сухого дихлорметана и охлаждали до 5-10°С. Добавляли по каплям за примерно 20 минут раствор ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (20,45 мл, 34,29 г, 121,54 ммоль, 1 экв.) в 20 мл сухого дихлорметана. Обеспечить нагревание до комнатной температуры и перемешивать в течение 1 часа. Данную реакционную смесь охлаждали до 5-15°С, и добавляли по каплям в данную смесь за 15 минут раствор 22,89 г (133,7 ммоль, 1,1 экв.) сложного метилового эфира 2-амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты в 160 мл сухого дихлорметана. Данную реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 24 часов. Данную реакционную смесь отслеживали тонкослойной хроматографией (гексан : этилацетат 7:3). В охлажденную реакционную смесь медленно добавляли 140 мл насыщенного раствора Na₂CO₃ и перемешивали в течение 10-15 минут (пенообразование!). После разделения фаз органический слой промывали водой (2×100 мл) и выпаривали. Остаток растворяли в 100 мл изопропилацетата и экстрагировали 10% лимонной кислоты (10×60 мл). Объединенный водный экстракт промывали 60 мл изопропилацетата. Водную фазу подщелачивали до рН примерно 9 насыщенным Na₂CO₃ (100 мл) и 50% NaOH (50 мл) и экстрагировали изопропилацетатом (3×100 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Выход: 20,1 г желтого масла (56,07 ммоль, 46%). МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 359.

¹Н-ЯМР (500 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): δ 1.90 (m, 2Н), 2.27 (d, J=1,2 Гц, 3Н), 2.49 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 3.27 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 3.65 (s, 3Н), 3.74 (s, 3Н), 4.51 (s, 2Н), 6.77 (q, J₁=1,2 Гц, 1Н), 6.91 (m, J₁=8,6 Гц, 2Н), 7.30 (m, J₁=8,6 Гц, 2Н).

¹³С DEPTq ЯМР δ (126 МГц ДМСО-d₆): 15.0, 19.0, 27.9, 46.2, 48.1, 50.7, 55.0, 113.8, 114.7, 124.4, 126.8, 129.0, 129.2, 158.5, 163.0, 163.6

12-[(4-Метоксифенил)метил]-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицико[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),2,5,7-тетраен-8-ол:

30,28 г (84,47 ммоль, 1 экв.) метил-2-{[(2Е)-1-[(4-метоксифенил)метил]пирролидин-2-илиден]амино}-5-метилтиофен-3-карбоксилата растворяли в 750 мл толуола, и отгоняли 500 мл толуола с использованием водоотделителя. Остаточный растворитель выпаривали в вакууме. В инертной колбе под аргоном остаток после выпаривания растворяли в 340 мл сухого тетрагидрофурана с последующим добавлением 94,31 г (18,96 г KOtBu, 168,9 ммоль, 2 экв.) 20,1% (масс/масс.) раствора трет-бутилата калия в тетрагидрофуране. Данную реакционную смесь перемешивали при температуре флегмообразования, и реакцию отслеживали тонкослойной хроматографией (гексан : этилацетат 7:3). После потребления исходного вещества добавляли 38 мл (39,9 г 664,4 ммоль, 7,8 экв.) уксусной кислоты в охлажденную реакционную смесь, и данную реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток после выпаривания суспендировали в 200 мл толуола, растворитель выпаривали в вакууме, и остаток суспендировали в 300 мл воды. Затем рН данной смеси доводили до приблизительно 8 с использованием насыщенного раствора NaHCO₃ (600 мл) и перемешивали в течение по меньшей мере 30 минут. Профильтровать на стеклянном фильтре, промыть 3×150 мл воды, 3×150 мл метил-трет-бутилового эфира. Отфильтрованное вещество сушили в вакууме при комнатной температуре. Выход: 18,83 г (57,69 ммоль, 68,29%). МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 327.

¹Н-ЯМР δ (500 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): 2.42 (s, 3Н), 2.87 (t, J=8,3 Гц, 2Н), 3.32 (t, J=8,3 Гц, 2Н), 3.72 (s, 3Н), 4.41 (s, 2Н), 6.88 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6.94 (s, 1Н), 7.20 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 10.17(s, br, 1Н).

¹³С DEPTq ЯМР δ (126 МГц ДМСО-d₆): 15.8, 22.5, 48.2, 48.9, 54.9, 102.2, 113.7, 116.4, 117.4, 129.2, 129.4, 129.8, 153.3, 158.3, 159.9, 163.0.

5-Метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),2,5,7-тетраен-8-ол:

18,82 г (57,66 ммоль, 1 экв.) 12-[(4-метоксифенил)метил]-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]-додека-1(9),2,5,7-тетраен-8-ола и 62 мл (61,69 г, 570,46 ммоль, 9,89 экв.) анизола взвешивали в инертной колбе под аргоном. Добавляли по каплям при комнатной температуре трифторуксусную кислоту (35,5 мл, 52,56 г, 461,26 ммоль, 8 экв.), и данный раствор перемешивали при 70°С в течение 19 ч. Данную реакцию отслеживали тонкослойной хроматографией (толуол : диоксан : уксусная кислота 10:3:1). После потребления исходного вещества данную реакционную смесь охлаждают до 0-5°С. Посредством добавления 340 мл концентрированной соляной кислоты осаждается хлоргидратная соль продукта. Данную суспензию перемешивали в течение 10-15 минут, затем фильтровали через стеклянный фильтр (из этого первого фильтрата может быть получено 4,65 г продукта посредством подщелачивания до рН около 9, фильтрования, промывки водным и холодным ацетонитрилом), промывали 50 мл холодного ацетонитрила и 50 мл холодного диэтилового эфира и сушили под вакуумом при 30°С. 7,76 г HCl соли, полученной таким образом, суспендируют в 90 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и перемешивают в течение 30 минут. Ее фильтровали, промывали на стеклянном фильтре 2×40 мл воды и 20 мл метил-трет-бутилового эфира и затем сушили под вакуумом. Выход: 11,33 г белого твердого вещества (54,93 ммоль, 95,29%).

¹Н-ЯМР δ (500 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): 2.38 (s, 3Н), 2.91 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 3.44 (t, J=6,2 Гц, 2Н), 6.0-3.5 (s, br, 1 Н), 6.05 (s, br, 1 Н), 6.93 (s, 1 Н).

¹³С DEPTq ЯМР δ (126 МГц ДМСО-d₆): 15.8, 24.5, 44.0 101.8, 116.8, 117.8, 128.6, 154.7, 159.9, 165.3.

9-Гидрокси-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он (231):

В инертной колбе под аргоном растворяли 3,0 г (14,55 ммоль, 1 экв.) 5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),2,5,7-тетраен-8-ола и 5,70 г (21,81 ммоль, 1,5 экв.) of 2-(бензолсульфонил)-3-фенилоксазиридина в 30 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждали до 0-5°С с перемешиванием. В данную реакционную смесь добавляли по каплям раствор 26,5 мл (23,51 г, 4,87 г, 29,09 ммоль, 2 экв.) LiHMDS в 20,7% (масс/масс.) тетрагидрофуране и давали нагреться до комнатной температуры. Данную реакцию отслеживали тонкослойной хроматографией (толуол : диоксан : уксусная кислота 10:3:1). После завершения данной реакции в реакционную смесь добавляли 50 мл насыщенного раствора хлорида аммония. Добавляют 150 мл 2-метил-тетрагидрофурана и 50 мл воды для удаления данной эмульсии. После разделения фаз водный слой экстрагировали метил-тетрагидрофураном (4×50 мл). В объединенной органической фазе выпавший в осадок желтый порошок фильтровали через стеклянный фильтр и сушили под вакуумом (0,339 г). Органическому фильтрату давали постоять при комнатной температуре в течение ночи, и отделяли его от водной фазы. Сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали под вакуумом до примерно 100 мл. Осажденный продукт фильтровали через бумажный фильтр и промывали 2× 0 мл 2-метилтетрагидрофурана, сушили при 30°С под вакуумом (0,869 г). Данный фильтрат вновь концентрировали до примерно 30 мл, и осажденный продукт вновь фильтровали через бумажный фильтр, сушили под вакуумом (1,265 г). Выход: 2,473 г (11,13 ммоль, 76,56%). МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 223.

¹Н-ЯМР δ (500 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): 2.02 (ddd, J₁=13,3 Гц, J₂=J₃=8,4 Гц, 1Н,), 2.12 (dd, J₁=13,3 Гц, J₂=5,2 Гц, 1Н), 2.27 (d, J=0,9 Гц, 3Н), 3.42 (dd, J₁=10,7 Гц, J₂=8,4 Гц, 1Н), 3.57 (m, 1Н), 6.57 (s, br, 1Н), 6.64 (q, J=0,9 Гц, 1Н), 8.96 (s, br, 1Н).

¹³С DEPTq ЯМР δ (126 МГц ДМСО-d₆): 15.0, 31.6, 42.3, 72.9, 118.4, 119.3, 127.2, 174.1, 187.5.

4А.7 Получение 9-гидрокси-5-метил-12-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7)5-триен-8-она (220):

400 мг (1,80 ммоль, 1 экв.) 9-гидрокси-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7)5-триен-8-она, 412 мг (2,15 ммоль, 1,2 экв.) йодида меди(I), 304 мг (2,15 ммоль, 1,2 экв) N,N'-диметил-циклогександиамина, 676 мг (3,60 ммоль, 2 экв.) 4-(4-йодфенил)морфолина, 1,76 г (5,40 ммоль, 3 экв.) карбоната цезия, 20 мл сухого N,N-диметилформамида и 8 г сухого молекулярного сита загружали в 100 мл круглодонную колбу. Карбонат цезия ранее сушили при 120°С с использованием P₂O₅ под вакуумом в течение 2 часов. Колбу делали инертной с использованием азота и закупоривали диафрагмой. Размещали в диафрагме баллон, заполненный азотом. Данную реакционную смесь перемешивали при 60°С, пока не потреблялось исходное вещество. Реакцию отслеживали тонкослойной хроматографией, элюируя этилацетатом. Через трое суток данная реакция больше не идет, смесь затем охлаждают, фильтруют через целит, промывают метанолом, пока фильтрат не становится желтым. Метанол выпаривали в вакууме, и остаток выливали в насыщенный NaCl (100 мл). Это экстрагировали 2-метил-тетрагидрофураном (3×100 мл). При образовании эмульсии добавляли еще 100 мл раствора NaCl и 100 мл 2-метилтетрагидрофурана. Объединенные органические фазы экстрагировали 50 мл насыщенного раствора NaCl, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. 1,6 г неочищенного продукта упаривали до 5 г целита и очищали колоночной хроматографией (силикагель, этилацетат). Подходящие фракции выпаривали, растирали с диэтиловым эфиром, и отфильтровывали оранжевый осадок. Выход: 308 мг. Его затем очищают, если необходимо, препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография). МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 384.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): δ 2.20 (m, 2Н), 2.32 (s, 3Н), 3.11 (m, 4Н), 3.74 (m, 4Н), 3.97 (m, 1Н), 4.10 (m, 1Н), 6.75 (s, 1Н), 6.80 (s, 1Н), 7.02 (d, J=9,0 Гц, 2Н), 7.76 (d, J=9,0 Гц, 2Н).

¹³С DEPTq ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): δ 15.1, 28.8, 48.3, 49.1, 74.4, 114.9, 119.3, 119.5, 121.6, 129.2, 131.4, 148.2, 168.5, 170.2, 187.3.

4А.8 Получение 9-гидрокси-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-она

Метил-2-{[(2Е)-1-[(4-метоксифенил)метил]пирролидин-2-илиден]амино}тиофен-3-карбоксилат

В сухую 4-горлую 500 мл круглодонную колбу вставляли магнитный перемешивающий брусок, оснащали ее термометром, капельницей, обратным холодильником и входным отверстием для газа. Наверху обратного холодильника размещали газоочиститель, заполненный силиконовым маслом, и трубку с CaCl₂. В данную колбу добавляют 25,02 г (122 ммоль, 1 экв.) 1-[(4-метоксифенил)метил]пирролидин-2-она и растворяют в 150 мл сухого дихлорметана. Медленно вводят в данное устройство газ аргон. Данный раствор охлаждали до 5-10°С, и добавляли по каплям в течение 20 минут раствор трифторметансульфонового ангидрида (20,5 мл, 34,39 г, 122 ммоль, 1 экв.) в 20 мл сухого дихлорметана. Данная реакция была экзотермической и поддерживалась при температуре 5-15°С. Данный раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов и затем вновь охлаждали ледяной водой. Добавляли в течение периода 15 минут при 5-15°С раствор метил-2-аминотиофен-3-карбоксилата (21,08 г, 134 ммоль, 1,1 экв.) в 100 мл сухого дихлорметана. Данная реакция является экзотермической, смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов после добавления. Тем временем, введение аргона больше не является необходимым.

Затем медленно добавляли в охлажденный раствор 140 мл насыщенного раствора Na₂CO₃ до комнатной температуры, соблюдая осторожность из-за пенообразования. Органический слой отделяли, дважды промывали водой (100 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в изопропилацетате и семь раз экстрагировали 70 мл 10%-ного раствора лимонной кислоты. Органическую фазу отбрасывали для дальнейшей переработки. Объединенные водные фазы экстрагировали 60 мл изопропилацетата и доводили до рН 9 насыщенным раствором Na₂CO₃, наблюдая пенообразование. Данную смесь затем 3 раза экстрагировали 100 мл изопропилацетата. Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с градиетом дихлорметана/изопропилацетата. Выход: 10,70 г.

После экстракции лимонной кислотой отделенную органическую фазу выпаривали после сушки и очищали таким же хроматографическим способом. Можно выделить 6,84 г чистого продукта, и объединенный выход составляет 17,54 г (51 ммоль, 41,7%) желтого масла. Rf равен 0,49 циклогексан-этилацетат 1:1. МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 345.

¹Н-ЯМР (500 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): δ 1.90 (m, 2Н), 2.48 (m, 2Н), 3.29 (m, 2Н), 3.67 (s, 3Н), 3.74 (s, 3Н), 4.53 (s, 2Н), 6.81 (d, J=5,9 Гц, 1Н), 6.90 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7.09 (d, J=5,9 Гц, 1 Н), 7.32 (d, J=8,6 Гц, 2Н).

¹³С DEPTq ЯМР (126 МГц ДМСО-d₆): δ 19.0, 27.9, 46.3, 48.1, 50.8, 55.0, 113.8, 114.5, 115.1, 127.1, 128.9, 129.2, 158.5, 163.2, 163.7, 165.4.

12-[(4-метоксифенил)метил]-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),2,5,7-тетраен-8-ол

Метил-2-{[(2Е)-1-[(4-метоксифенил)метил]пирролидин-2-илиден]амино}тиофен-3-карбоксилат и 150 мл толуола добавляли в 250 мл круглодонную колбу. На данную колбу помещали водоотделитель и обратный холодильник и осуществляли кипячение с обратным холодильником, пока не удалялась вода. После кипячения с обратным холодильником в течение 5 часов измеряют содержание воды и, если оно меньше 0,04%, проводят охлаждение и выпаривают толуол в вакууме. Остаток затем растворяют в 75 мл сухого тетрагидрофурана и переносят в колбу с 3 горлышками, оснащенную обратным холодильником, капельницей и входным отверстием для газа. Затем медленно добавляли при комнатной температуре трет-бутилат калия (30 мл) в 20,1%-ном тетрагидрофуране (5,35 г KOtBu, 47,7 ммоль, 1,7 экв.). Во время добавления образуется желтый осадок. Данный раствор затем кипятили с обратным холодильником под аргоном, пока не потреблялось исходное вещество, и отслеживали реакцию тонкослойной хроматографией. После завершения реакции содержимое колбы охлаждали до комнатной температуры, и добавляли по каплям 10 мл уксусной кислоты. Данную реакционную смесь затем выливали в одногорлую круглодонную колбу, и выпаривали растворитель в вакууме. Остаток суспендировали в 50 мл толуола, и растворитель вновь выпаривали в вакууме. Остаток суспендировали в 50 мл воды, и рН доводили до 8 с использованием 160 мл насыщенного NaHCO₃ (пенообразование!). Данную суспензию перемешивали в течение 30 минут и затем фильтровали. Остаток три раза промывали 100 мл воды и затем 50 мл метил-трет-бутилового эфира и сушили в вакууме. Выход: 7,19 г (23,0 ммоль, 82%) светло-коричневого порошка. Rf равен 0,56 толуол : диоксан : уксусная кислота 10:3:1. МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 313.

¹Н-ЯМР (500 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): δ 2.90 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 3.35 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 3.72 (s, 3Н), 4.45 (s,2H), 6.88 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7.05 (d, J=5,9 Гц, 1Н), 7.22 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7.26 (d, J=5,9 Гц, 1Н), 10.36 (bs, 1Н).

¹³С DEPTq ЯМР (126 МГц ДМСО-d₆): δ 22.4, 48.0, 48.8, 55.0, 102.3, 113.8, 116.4, 117.3, 118.9, 129.2, 129.7, 153.9, 158.3, 160.9, 163.7.

4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),2,5,7-тетраен-8-ол

4,95 г (15,9 ммоль, 1 экв.) 12-[(4-метоксифенил)метил]-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),2,5,7-тетраен-8-ол взвешивали в круглодонной колбе. Данное твердое вещество суспендировали в 15,5 мл (15,43 г 143 ммоль, 9 экв.) анизола. Помещали на данную колбу капельницу и обратный холодильник. Размещали наверху холодильника трубку с CaCl₂. Паровой объем продували аргоном, и добавляли 10 мл (14,90 г, 130 ммоль, 8,2 экв.) трифторуксусной кислоты на протяжении 5 мин. Тем временем твердые вещества растворяются. Данный раствор перемешивали при 70°С в течение 72 часов, и реакцию отслеживали тонкослойной хроматографией. Колбу охлаждали ледяной водой после потребления исходного вещества, и добавляли 10 мл концентрированной соляной кислоты при 0-5°С. Данную смесь перемешивали холодной в течение 10 минут с получением хлоргидратной соли продукта. Ее затем фильтровали, промывали холодным ацетонитрилом и диэтиловым эфиром. Данную хлоргидратную соль суспендировали в 20 мл насыщенного раствора NaHCO₃, перемешивали в течение 30 минут, и затем осадок отфильтровывали. Его промывали водой (20 мл) и метил-трет-бутиловым эфиром (10 мл). Выход: 1,61 г (8,4 ммоль, 53%) светло-коричневого порошка. Rf равно 0,19 толуол : диоксан : уксусная кислота 10:3:1. МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 193.

¹Н-ЯМР (500 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): δ 2.94 (t, J=8,3 Гц, 2Н), 3.49 (t, J=8,3 Гц, 2Н), 6.32 (bs, 1Н), 7.00 (d, J=5,9 Гц, 1Н), 7.23 (d, J=5,9 Гц, 1Н), 10.21 (bs, 1Н).

¹³С DEPTq ЯМР (126 МГц ДМСО-d₆): δ 24.2, 43.9, 101.8, 116.1, 116.9, 118.8, 153.8, 160.6, 166.0.

9-гидрокси-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он

Помещали в диафрагму баллон, заполненный аргоном. Сосуд затем охлаждали ледяной водой. С использованием шприца через диафрагму добавляли 2,6 мл 20,7%-ного раствора LiHMDS (437 мг LiHMDS, 2,83 ммоль, 2 экв.) в тетрагидрофуране. Данная реакционная смесь затем становится коричневой, и твердые вещества растворяются. Данную реакцию отслеживали тонкослойной хроматографией и перемешивали при комнатной температуре, пока не поглощалось исходное вещество. Затем добавляли насыщенный NH₄Cl (15 мл), и данную смесь экстрагировали 2-метил-тетрагидрофураном (3×15 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Выход: 74 мг (0,36 ммоль, 25%) красного твердого вещества. Его затем очищали препаративной ВЭЖХ. Rf равно 0,32 толуол : диоксан : уксусная кислота 10:3:1. Rf равно 0,38 этилацетат. МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 209.

4А.9 Получение 8а-гидрокси-6-фенил-6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-пирроло[2,3-b]1,5-нафтиридин-9-она

Метил-3-{[(2Е)-1-фенилпирролидин-2-илиден]амино}пиридин-2-карбоксилат

В инертной трехгорлой колбе под аргоном растворяли 5,00 г (31,02 ммоль, 1 экв.) 1-фенилпирролидин-2-она в 35 мл сухого дихлорметана. Размещали на данной колбе капельницу, обратный холодильник и трубку с CaCl₂. Добавляли по каплям в течение 2 мин раствор трифторметансульфонового ангидрида (5,2 мл, 8,75 г, 31,02 ммоль, 1 экв.) в 10 мл сухого дихлорметана. Температура возрастает, пока данный раствор слегка не закипает. Обеспечивается охлаждение до комнатной температуры и перемешивание в течение трех часов. Затем аккуратно добавляют через воронку большого диаметра суспензию 5,19 г (34,12 ммоль, 1,1 экв.) сложного метилового эфира 3-аминопиридин-2-карбоновой кислоты в 35 мл сухого дихлорметана. Данную установку повторно делали инертной аргоном, и реакционную смесь перемешивали при температуре флегмообразования в течение 24 часов. В охлажденную реакционную смесь медленно добавляли 60 мл насыщенного раствора Na₂CO₃ при перемешивании. После разделения фаз водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2×40 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток использовали без дальнейшей очистки. Выход: 10,12 г черного масла, отверждаемого при стоянии.

6-фенил-6Н,7Н,8Н-пирроло[2,3-b]1,5-нафтиридин-9-ол

Неочищенный метил-3-{[(2Е)-1-фенилпирролидин-2-илиден]амино}пиридин-2-карбоксилат, полученный на предыдущей стадии, растворяли в 80 мл сухого тетрагидрофурана и выливали в трехгорлую круглодонную колбу. Данную колбу оснащали капельницей и обратным холодильником, причем последний имел трубку с CaCl₂. Данную установку делали инертной аргоном, и добавляли по каплям в течение 5 минут 42,5 мл 20,1% (масс/масс.) раствора трет-бутилата калия (7,68 г KOtBu, 68,53 ммоль, 2 экв.). Для расчета основы предыдущая стадия рассматривается как 100%. Данная реакционная смесь выпадала в осадок, и данный осадок растворялся во время нагревания. После 24 часов кипения с обратным холодильником данную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли 5 мл уксусной кислоты. Данную реакционную смесь разводили водой (300 мл), и осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 50°С. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки. Выход: 4,11 г коричневого порошка. МС-ЭРИ (М+Н₊) равно 264.

8а-гидрокси-6-фенил-6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-пирроло[2,3-b]1,5-нафтиридин-9-он (190):

1,06 г (4,00 ммоль, 1 экв.) неочищенного 6-фенил-6Н,7Н,8Н-пирроло[2,3-b]1,5-нафтиридин-9-ола и 1,57 г (6,00 ммоль, 1,5 экв.) 2-(бензолсульфонил)-3-фенилоксазиридина взвешивают в 100 мл круглодонной колбе. Добавляли сухой тетрагидрофуран (50 мл), делали ее инертной аргоном и закупоривали диафрагмой. Размещали в диафрагме баллон, заполненный аргоном. Данный сосуд затем охлаждали ледяной водой. Добавляли посредством шприца 7,5 мл 20,7%-ного раствора LiHMDS (1,34 г LiHMDS, 8,00 ммоль, 2 экв.) в тетрагидрофуране. Перемешивают в течение 5 суток при комнатной температуре. Затем добавляли 40 мл метил-трет-бутилового эфира и 40 мл 2 М соляной кислоты. Образуется коричневый осадок, который удаляют фильтрованием. Фильтрат отделяют, и органическую фазу дважды экстрагируют 20 мл 2 М соляной кислоты, и объединенные водные фазы концентрировали в вакууме с получением органических растворителей. Водную фазу нейтрализовали 10%-ным Na₂CO₃ (пенообразование!). Тем временем образуется темно-оранжевый осадок. Его отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом при 40°С. Выход: 185 мг неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ. МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 280.

4А.10 Получение 3а-гидрокси-1-фенил-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,8-нафтиридин-4-она

Метил-2-{[(2Е)-1-фенилпирролидин-2-илиден]амино}пиридин-3-карбоксилат

В инертной трехгорлой колбе под аргоном растворяли 5,00 г (31,02 ммоль, 1 экв.) 1-фенилпирролидин-2-она в 35 мл сухого дихлорметана. Размещали на данной колбе капельницу, обратный холодильник и трубку с CaCl₂. Добавляли по каплям за 2 мин раствор трифторметансульфонового ангидрида (5,2 мл, 8,75 г, 31,02 ммоль, 1 экв.) в 10 мл сухого дихлорметана. Температура увеличивается, пока данный раствор не начинает слегка кипеть. Затем дают охладиться до комнатной температуры и перемешивают в течение трех часов. Затем добавляли раствор сложного метилового эфира 2-аминопиридин-3-карбоновой кислоты (5,19 г, 34,12 ммоль, 1,1 экв.) в сухом дихлорметане (35 мл), и данную реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 48 ч. В охлажденную реакционную смесь медленно добавляли 60 мл насыщенного раствора Na₂CO₃ с перемешиванием. После разделения фаз органическую фазу экстрагировали 40 мл дихлорметана. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток использовали без дальнейшей очистки. Выход: 3,31 г коричневого масла, частично отверждаемого при стоянии. МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 296.

1-фенил-1Н,2Н,3Н-пирроло[2,3-b]-1,8-нафтиридин-4-ол

Неочищенный метил-2-{[(2Е)-1-фенилпирролидин-2-илиден]амино}пиридин-3-карбксилат, полученный на предыдущей стадии, растворяли в сухом тетрагидрофуране (40 мл) и выливали в трехгорлую круглодонную колбу. Данную колбу оснащали капельницей и обратным холодильником, причем последний имел трубку с CaCl₂. Данную установку делали инертной аргоном, и добавляли по каплям за 5 минут 13,9 мл 20,1%-ного (масс./масс.) раствора трет-бутилата калия (2,51 г KOtBu, 22,38 ммоль, 2 экв.). Для расчета основы предыдущую стадию рассматривали как 100%. Появляется коричневый осадок. После кипячения с обратным холодильником в течение 3 часов данную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 5 мл 2 М соляной кислоты. Затем доводили рН до 8 с использованием насыщенного NaHCO₃. Образуется желтый осадок, который отфильтровывают, промывают водой и затем сушат под вакуумом. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки. Выход: 1,35 г желтого порошка. МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 264.

¹Н-ЯМР δ (500 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): 3.25 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 4.27 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 7.21 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 7.45 (dd, J-,=7,5, J₂=8,5 Гц, 2Н), 7.56 (dd, J₁=5,7 Гц, J₂=7,9 Гц, 1Н), 7.95 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 8.68 (dd, J₁=1,5 Гц, J₂=5,6 Гц, 1Н), 8.81 (dd, J₁=1,5 Гц, J₂=7,9 Гц, 1Н), 10.91 (s, 1Н).

¹³С DEPTq ЯМР δ (126 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): 21.8, 50.0, 110.4, 117.0, 117.3, 120.1, 124.3, 128.8, 138.6, 139.7, 141.8, 150.6, 153.6, 163.7.

3а-гидрокси-1-фенил-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,8-нафтиридин-4-он (189)

0,79 г (3,00 ммоль, 1 экв.) неочищенного 1-фенил-1Н,2Н,3Н-пирроло[2,3-b]1,8-нафтиридин-4-ола и 1,18 г (4,50 ммоль, 1,5 экв.) 2-(бензолсульфонил)-3-фенилоксазиридина взвешивали в 50 мл круглодонной колбе. Добавляли сухой тетрагидрофуран (30 мл), делали ее инертной аргоном и закупоривали диафрагмой. Размещали в диафрагме баллон, заполненный аргоном. Данный сосуд затем охлаждали ледяной водой. Добавляли посредством шприца 5,5 мл 20,7%-ного раствора LiHMDS (1,00 г LiHMDS, 6,00 ммоль, 2 экв.) в тетрагидрофуране. Перемешивают в течение 8 суток при комнатной температуре. Затем добавляли 40 мл метил-трет-бутилового эфира и 40 мл 2 М соляной кислоты. Фильтрат отделяли, и органическую фазу дважды экстрагировали 20 мл 2 М соляной кислоты. Объединенные водные фазы доводили до рН 8 насыщенным раствором NaHCO₃ (пенообразование!). Тем временем образуется желтый осадок. Его фильтровали, промывали водой, сушили под вакуумом при 40°С. Выход: 414 мг (1,48 ммоль, 49%). МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 280.

¹Н-ЯМР δ (500 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): 2.27 (dd, J₁=5,7 Гц, J₂=13,2 Гц, 1Н), 2.37 (ddd,, J₁=9,0 Гц, J₂=9,3 Гц, J₁=13,2 Гц, 1Н), 4.02 (dd,=9,1 Гц, J₂=9,3 Гц, 1Н), 4.17 (ddd, J,=6,0 Гц, J₂=9,0 Гц, J₃=9,4 Гц, 1Н), 7.04 (s, 1Н), 7.10 (dd, J₁=5,0 Гц, J₂=7,4 Гц, 1Н), 7.22 (t, J=7,3 Гц, 1Н), 7.46 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 8.06 (dd, J₁=1,6 Гц, J₂=7,1 Гц, 1Н), 8.08 (d, J=8,4, 2Н), 8.54 (dd, J,=1,6 Гц, J₂=5,0 Гц, 1Н).

¹³С-ЯМР DEPTq δ (126 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): 27.9, 48.1, 73.1, 116.4, 118.5, 120.6, 124.5, 128.6, 135.0, 139.9, 154.7, 162.7, 168.0, 193.7.

4А.11 Получение 3α-гидрокси-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-она

Этил-3-{[(2Е)-1-[(4-метоксифенил)метил]пирролидин-2-илиден]амино}пиридин-4-карбоксилат

Сухую 4-горлую 500-мл круглодонную колбу оснащали обратным холодильником, термометром, капельницей и входным отверстием для газов. В данной колбе взвешивали 28,53 г (139 ммоль, 1,05 экв.) 1-[(4-метоксифенил)метил]пирролидин-2-она и 50 мл сухого хлороформа. Медленно вводили аргон, и добавляли оксихлорид фосфора (13 мл, 21,31 г, 139 ммоль, 1,05 экв.) из капельницы в течение 5 мин. Данная реакция является слегка экзотермической. Затем обеспечивается охлаждение до комнатной температуры и перемешивание в течение трех часов. Затем добавляли раствор этил-3-аминоизоникотината (22,00 г, 132 ммоль, 1 экв.) в 50 мл сухого хлороформа в течение 5 минут. Если данный раствор кипит, добавление замедляют для достижения легкого кипения. После добавления данную реакционную смесь дополнительно кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов под атмосферой аргона. Данную реакцию отслеживали тонкослойной хроматографией. Через 48 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и медленно добавляли 220 мл насыщенного раствора Na₂CO₃ (пенообразование!) с перемешиванием. Затем добавляли еще 150 мл воды, и фазы разделялись. Водную фазу дважды промывали 100 мл хлороформа, и объединенные органические фазы экстрагировали водой (100 мл) и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования их концентрировали и растворяли в 50 мл этилацетата. На стеклянном фильтре 200 г силикагеля увлажняли этилацетатом, и фильтровали через это раствор продукта. Промывают этилацетатом, пока в фильтрате не выявляется продукт посредством тонкослойной хроматографии. Объединенные растворы затем концентрировали, и остаток растворяли в изопропилацетате и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования его концентрировали в вакууме. Выход: 40,99 г (115 ммоль, 88%). МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 354. Rf равно 0,55 при прогоне на той же самой пластинке три раза в этил ацетате.

¹Н-ЯМР δ (500 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): 1.20 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 1.87 (m, 2Н), 2.30 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3.26 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 3.74(s, 3Н), 4.21 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 4.50 (s, 2Н), 6.90 (m, J,=8,5 Гц, 2Н), 7.28 (m, J₁=8,5 Гц, 2Н), 7.45 (d, J=5,0 Гц, 1Н), 8.16 (s, br, 1Н), 8.21 (d, J=5,0 Гц, 1Н).

¹³С-ЯМР δ (126 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): 13.9, 19.1, 27.7, 46.2, 48.0, 55.0, 60.8, 113.7, 122.0, 129.2, 129.3, 130.1, 141.9, 145.9, 147.0, 157.5, 158.4, 162.1, 166.1.

1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н,2Н,3Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-ол

39,41 г (112 ммоль, 1 экв.) этил-3-{[(2Е)-1-[(4-метоксифенил)метил]пирролидин-2-илиден]амино}пиридин-4-карбоксилата добавляли в 500 мл круглодонную колбу и растворяли в 300 мл толуола. Размещали на данной колбе водоотделитель, устанавливали на водоотделителе обратный холодильник, и осуществляли кипячение, пока не наблюдалось отделение воды. Через два часа содержание воды данного раствора достигает 0,01% (масс./масс.). Данную смесь затем охлаждали до комнатной температуры, и выпаривали в вакууме толуол. Остаток растворяли в 300 мл сухого тетрагидрофурана и выливали в трехгорлую круглодонную колбу. Размещали на колбе обратный холодильник, каплесборник и термометр. В атмосфере аргона добавляли по каплям 105 мл 20,1%-ного (масс./масс.) раствора трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (18,76 г KOtBu, 167 ммоль, 1,5 экв.) за 10 минут с перемешиванием. Данный раствор нагревали до 35°С на протяжении этого времени, и образовался светло-коричневый осадок. Данную реакцию отслеживали тонкослойной хроматографией, и осуществляли кипячение с обратным холодильников, пока не потреблялось исходное вещество (потребление исходного вещества в элюенте было описано в предыдущем промежуточном соединении). После охлаждения до комнатной температуры добавляли 20 мл уксусной кислоты. Данную реакционную смесь выливали в одногорлую круглодонную колбу, и растворители выпаривали в вакууме. Остаток суспендировали в 500 мл воды и доводили до рН 9 насыщенным раствором Na₂CO₃ (пенообразование!). Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (2×250 мл) и сушили в вакууме. Выход: 33,01 г (107 ммоль, 96%) светло-коричневого порошка. МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 308. Rf равно 0,78 дихлорметан : метанол 10:1, нейтральный Е2 Al₂O₃.

¹Н-ЯМР δ (500 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): 3.01 (t, br, J=8,0 Гц, 2Н), 3.45 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3.72 (s, 3Н), 4.59 (s, 2Н), 6.88 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7.24 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7.70 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.18 (d, J=5,2 Гц, 1Н), 8.75 (s, 1Н), 11.3-10.1 (br, 1Н).

¹³С-НМВС ЯМР δ (126 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): 22.7 47.1, 47.6, 55.0, 108.0, 113.9, 114.7, 123.7, 129.2, 139.3, 143.4, 147.0, 153.4, 158.4, 162.7.

1Н,2Н,3Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-ол ОН

26,00 г (85 ммоль, 1 экв.) 1-[(4-метоксифенил)метил]-1Н,2Н,3Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-ола взвешивали в 3-горлой 250 мл круглодонной колбе. Устанавливали на данной колбе капельницу и обратный холодильник, и устанавливали на нем трубку с CaCl₂. Паровое пространство продували аргоном. Исходное вещество суспендировали в анизоле (83 мл, 82,33 г, 761 ммоль, 9 экв.), и медленно добавляли 52 мл (77,16 г, 677 ммоль, 8 экв.) трифторуксусной кислоты при перемешивании. Тем временем твердые вещества растворяются. Данную реакционную смесь перемешивали при 70°С, пока не потреблялось исходное вещество, с последующей тонкослойной хроматографией. Реакция идет примерно за 10 суток. Раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат (100 мл) и гексан (40 мл), и данную смесь экстрагировали 80 мл 2 М соляной кислоты. Образующийся осадок отфильтровывали, растворяли в воде и добавляли в экстракт соляной кислоты. Органическую фазу экстрагировали еще четыре раза 40 мл 2 М соляной кислоты. Объединенные водные фазы экстрагировали 1:1 гексан-этилацетатом (80 мл) и разделяли. рН доводили до 8 с использованием 10% NaOH, осадок отфильтровывали, промывали холодной водой (100 мл) и сушили под вакуумом. Выход: 13,97 г (75 ммоль, 88%) желтого порошка. Rf равно 0,17 дихлорметан : метанол 10:1, нейтральный Е-типа Al₂O₃.

¹Н ЯМР δ (500 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): 2.96 (t, br J=8,4 Гц, 2Н), 3.57 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 7.06 (s, br, 1Н), 7.74 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8.22 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8.67 (s, br, 1Н), 12.5-10.0 (br, 1Н).

¹³С (DEPTq, НМВС) ЯМР δ (126 МГц ДМСО-d₆ Т=300K): 24.3, 43.6, 105.1, 115.9, 126.1, 139.1, 140.4, 143.8, 160.2, 161.4.

3α-гидрокси-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-он (255)

2,00 г (10,7 ммоль, 1 экв.) 1Н,2Н,3Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-ола и 5,18 г (19,8 ммоль, 1,9 экв. 2-(бензолсульфонил)-3-фенилоксазиридина взвешивали в трехгорлой 100 мл круглодонной колбе, и добавляли 20 мл сухого тетрагидрофурана. Затем данную колбу делали инертной аргоном, и помещали на колбу баллон, заполненный аргоном, термометр и пробку. Данную смесь охлаждали в ледяной воде до 0-5°С и добавляли посредством шприца 19,3 мл 20,7%-ного по массе раствора LiHMDS (4,87 г LiHMDS, 29,1 ммоль, 2 экв.) в тетрагидрофуране. Данную реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре, пока не потреблялось исходное вещество. Реакцию отслеживали посредством тонкослойной хроматографии (хлороформ-метанол 10:1, прогон дважды). Через 41 ч добавляли воду (2 мл), и данную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли целит (6 г), и остаток очищали колоночной хроматографией (дихлорметан, 0-25% МеОН). Подходящие фракции упаривали, и остаток поглощали в 10 мл метаноле. Осадок отфильтровывали (660 мг). Фильтрат упаривали, и данную операцию повторяли с остатком в 5 мл метанола. Твердые вещества объединяли. Выход: 807 мг (3,97 ммоль, 37%). МС-ЭРИ (М+Н⁺) равно 204.

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): δ 2.11 (dd, J=5,4, 13,5 Гц, 1Н), 2.21 (m, 1Н), 3.51 (m, 1Н), 3.58 (m, 1Н), 6.75 (s, 1Н), 7.45 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=4,7 Гц, 1Н), 8.37 (s, 1Н), 9.22 (bs, 1Н).

¹³С DEPTq ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): δ 30.8, 44.5, 118.5, 124,7, 141.4, 145.1, 194.0.

Пример 4: Демонстрация эффективности соединений по изобретению

Для демонстрации эффективности использовали следующую методологию:

стационарное измерение АТФазы актомиозина на следующих изоформах миозина 2:

a) рекомбинантный человеческий немышечный миозин 2 на всех трех изоформах (NM2A, NM2B, NM2C),

b) выделенный свиного сердечного желудочкового миокарда (сердечный),

c) выделенный кроличий скелетный мышечный миозин (скелетный),

d) выделенный миозин гладких мышц серны

e) рекомбинантный миозин Dictyostelium (Dictyostelium).

Авторы данного изобретения определяли (i) максимальное значение ингибирования АТФазной активности для всех изоформ миозина и для всех соединений, где степень ингибирования составляла по меньшей мере 20% при 50 микромолярной концентрации; (ii) концентрацию, требующуюся для полумаксимального ингибирования. Результаты обобщаются в таблицах ниже.

В следующей таблице приводятся название, структура и ссылочный номер соединений в следующих примерах по эффективности.

Пример 6: Представление эффективности соединений по изобретению Демонстрацию эффективности осуществляли согласно следующей методологии: измерение АТФазы актомиозина в стационарном состоянии на изоформах миозина 2 Примера 4.

Авторы данного изобретения показали то, что для каждой изоформы миозина-2 может быть определен узкий интервал IC50, в котором максимальные значения ингибирования могут быть тонко настроены, что может быть очень важно для лечений лекарственными средствами. Результаты обобщаются в таблице ниже.

Пример 7: Демонстрация эффективности соединений по изобретению

Демонстрация эффективности осуществлялась согласно следующей методологии: изометрическое измерение силы четырехглавой мышцы бедра у живых анестезированных крыс на мышцах благодаря электрической стимуляции.

Максимальную изометрическую силу, индуцированную стимуляцией, определяли после енутрибрюшинной инъекции некоторых соединений по изобретению. Во время измерения непрерывно отслеживали следующие параметры живых анестезированных крыс:

a) скорость сердечных сокращений

b) ток крови в артериях шеи

c) частота дыхания

d) отношение насыщения крови кислородом

Результаты от живых анестезированных крыс обобщаются в таблице ниже.

Пример 8: Демонстрация эффективности соединений по изобретению

Для демонстрации эффективности использовали следующую методологию: 6 мг соединения 188 внутрибрюшинно инъецировали живой крысе, и тканевые концентрации определяли в следующих тканях в определенные моменты времени:

а) кровь

b) мозг

c) легкое

d) миокард

е) печень

f) почка

g) селезенка

h) скелетная мышца

i) моча

Результаты по тканям крысы обобщаются в следующих таблицах.

Пример 9: Демонстрация растворимости соединений по изобретению

Растворимость соединений в фосфатно-солевом буферном растворе (фосфатно-солевой буферный раствор Дульбекко, масс./об. Mg, Са (PBS)) тестировали в присутствии 1% ДМСО. Определенные значения растворимости приводятся в таблице ниже.

Пример 10: Демонстрация мутагенности соединений по изобретению

Мутагенность данных соединений определяли в обратном анализе мутагенности Ames (анализ MPF Ames, Xenometrix Inc.), одобренном OECD (Организация экономического сотрудничества и развития), ЕМА (Европейское агенство по лекарственным средствам) и FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США), на штаммах ТА98 и ТА100 S. typhimurium, без или в присутствии фракции S9 печени крысы. Значения относительной мутагенности получали с использованием таблицы, предоставленной изготовителем. Значения относительной мутагенности согласно стандартам OECD, ЕМА и FDA не могут превышать 2 при любой концентрации, так как в таком случае они являются потенциально мутагенными. Значения относительной мутагенности показаны в таблице и на Фиг. ниже.

Пример 11: Примеры соединений по изобретению включают следующие соединения, которые не следует истолковывать как ограничивающие данное изобретение.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Соединения по изобретению могут использоваться в качестве лекарственных средств для показаний, описанных выше.

Группа изобретений относится к органической химии и включает соединение формулы (I) или (II), их фармацевтически приемлемые соли и энантиомеры, индивидуальные соединения, указанные в формуле изобретения, а также применение соединений. В формуле (I) R¹ представляет собой атом Н или группу формулы в которой R⁶ и R¹⁰ представляют собой атом Н; R⁷, R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой Н, насыщенную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую два гетероатома, выбранные из N и O, С₁-₁₂ неразветвленный или разветвленный алкил, C₁-₁₂ диалкиламино, C₁-₁₂ алкокси, который может быть замещен одним-тремя атомами галогена, или ацетил; R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атом Н; каждый из одного или более чем одного Q¹, Q², Q³ и Q⁴ независимо выбран из группы, состоящей из атома N, а другие представляют собой СН. В формуле (II) R¹ представляет собой атом Н или группу формулы в которой R⁶ и R¹⁰ представляют собой атом Н; R⁷, R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой Н, насыщенную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую два гетероатома, выбранные из N и O, NH₂, CN, С₁-₁₂ неразветвленный или разветвленный алкил, C₁-₁₂ алкокси, который может быть замещен одним-тремя атомами галогена, C₁-₁₂ гидроксиалкил, C₁-₁₂ диалкиламино, C₁-₁₂ алкилциано или ацетил; R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атом Н; каждый из Q⁵, Q⁶ и Q⁷ независимо представляет собой S или N. Технический результат - соединения формул (I) или (II), обладающие ингибирующей активностью в отношении изоформы саркомерного миозина 2. 9 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 ил., 11 табл., 11 пр.

1. Соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер:

где в формуле (I)

R¹ представляет собой атом Н или группу следующей формулы:

в которой

R⁶ и R¹⁰ представляют собой атом Н;

R⁷, R⁸ и R⁹ каждый независимо представляет собой:

атом Н;

насыщенную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую два гетероатома, выбранные из N и О;

C_1-12 неразветвленный или разветвленный алкил;

C_1-12 диалкиламино;

C_1-12 алкокси, который может быть замещен одним-тремя атомами галогена; или ацетил;

R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атом Н; и

каждый из одного или более чем одного Q¹, Q², Q³ и Q⁴ независимо выбран из группы, состоящей из атома N, а другие представляют собой СН; и

где в формуле (II)

R¹ представляет собой:

атом Н;

5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из N и S, которая может быть замещена C_1-12 алкокси группой; или

группу согласно следующей формуле:

где

R⁶ и R¹⁰ представляют собой атом Н; и

каждый из R⁷, R⁸ и R⁹ независимо представляет собой:

атом Н;

6- членную насыщенную или частично насыщенную гетероциклическую группу, содержащую два гетероатома, выбранных из N и О;

NH₂;

CN;

С_1-12 неразветвленный или разветвленный алкил;

С_1-12 алкокси, который может быть замещен одним-тремя атомами галогена;

C_1-12 гидроксиалкил;

С_1-12 диалкиламино;

С_1-12 алкилциано; или

ацетил;

R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атом Н; и

каждый из Q⁵, Q⁶ и Q⁷ независимо выбран из группы, состоящей из S, N и СН, при условии, что сохраняется ароматическая природа кольца; где СН может быть замещен С_1-6 алкилом, и по меньшей мере один из Q⁵, Q⁶ и Q⁷ представляет собой S или N.

2. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер, где в формуле (I)

R¹ представляет собой атом Н или группу согласно следующей формуле:

где

R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из атома Н, морфолинила, -ОСН₃, трифторметокси, диметиламино, ацетила;

R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атом Н; и

одна из групп Q¹, Q², Q³ и Q⁴ представляет собой атом N, а другие представляют собой СН; и

где в формуле (II)

R¹ представляет собой атом Н, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-метокси-4-пиридил, 6-метокси-3-пиридил или группу согласно следующей формуле:

где

R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из атома Н, морфолинила, NH₂, CN, ОСН₃, трифторметокси, диметиламино, цианометила, ацетила;

R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атом Н; и

Q⁵, Q⁶ и Q⁷ являются следующими: Q⁵ представляет собой атом S, a Q⁶ и Q⁷ представляют собой СН, или Q⁷ представляет собой атом S, a Q⁵ и Q⁶ представляют собой СН, или Q⁵ представляет собой атом S, a Q⁶ представляет собой С-СН₃, и Q⁷ представляет собой СН.

3. Соединение по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер,

где в формуле (I)

R¹ представляет собой атом Н или группу согласно следующей формуле:

где

R⁷ и R⁹ выбраны из группы, состоящей из атома Н и ОСН₃; и

R⁸ выбран из группы, состоящей из атома Н, морфолинила, ОСН₃, трифторметокси, диметиламино и ацетила;

R², R³, R⁴ и R₅ представляют собой атом Н; и

один из Q¹, Q², Q³ и Q⁴ представляет собой атом N, а другие представляют собой СН; и

где в формуле (II)

R¹ представляет собой атом Н, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-метокси-4-пиридил, 6-метокси-3-пиридил или группу согласно следующей формуле:

где

R⁷ и R⁹ представляют собой атом Н, NH₂, CN или ОСН₃;

R⁸ выбран из группы, состоящей из атома Н, морфолинила, NH₂, CN, ОСН₃, трифторметокси, диметиламино и ацетила;

R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атом Н; и

Q⁵, Q⁶ и Q⁷ являются следующими: Q⁵ представляет собой атом S, a Q⁶ и Q⁷ представляют собой СН, или Q⁷ представляет собой атом S, a Q⁵ и Q⁶ представляют собой СН, или Q⁵ представляет собой атом S, a Q⁶ представляет собой С-СН₃, и Q⁷ представляет собой СН.

4. Соединение по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер,

где в формуле (I)

R¹ представляет собой атом H или группу согласно следующей формуле:

где

R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ представляют собой атом Н;

R⁸ представляет собой атом Н или морфолинил;

R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атом Н; и

один из Q¹, Q², Q³ и Q⁴ представляет собой атом N, а другие представляют собой СН; и

где в формуле (II)

R¹ представляет собой атом Н или группу согласно следующей формуле:

где

R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ представляют собой атом Н;

R⁸ представляет собой атом Н или морфолинил;

R², R³, R⁴ и R⁵ представляют собой атом Н; и

Q⁵, Q⁶ и Q⁷ являются следующими: Q⁵ представляет собой атом S, и Q⁶ и Q⁷ представляют собой СН, или Q⁷ представляет собой атом S, и Q5 и Q⁶ представляют собой СН.

5. Соединение, которое представляет собой:

3а-гидрокси-1-фенил-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-он,

9-гидрокси-12-фенил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

7-гидрокси-4-фенил-10-тиа-2,4-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1(9),2,11-триен-8-он,

9-гидрокси-12-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

3а-гидрокси-1-фенил-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,8-нафтиридин-4-он,

8а-гидрокси-6-фенил-6Н,7Н,8Н,8аН,9Н-пирроло[2,3-b]1,5-нафтиридин-9-он,

9-гидрокси-5-метил-12-фенил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

12-фенил-9-гидрокси-6-метил-4-тиа-2,5,12-триазатрицикло[7.3.0.03,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-9-гидрокси-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-9-гидрокси-5-метил-12-(тиофен-2-ил)-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-12-(4-аминофенил)-9-гидрокси-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-9-гидрокси-12-(4-метоксифенил)-4-тиа-2,12-диазотрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-9-гидрокси-12-[4-(трифторметокси)фенил]-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-4-{9-гидрокси-8-оксо-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-12-ил}бензонитрил,

(9S)-12-(4-ацетилфенил)-9-гидрокси-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-2-(4-{9-гидрокси-8-оксо-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-12-ил}фенил)ацетонитрил,

(9S)-9-гидрокси-12-[4-(гидроксиметил)фенил]-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-9-гидрокси-12-(тиофен-2-ил)-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-9-гидрокси-12-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

9-гидрокси-5-метил-12-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

12-(4-аминофенил)-9-гидрокси-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

9-гидрокси-12-(4-метоксифенил)-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

9-гидрокси-5-метил-12-[4-(трифторметокси)фенил]-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

4-{9-гидрокси-5-метил-8-оксо-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-12-ил}бензонитрил,

12-(4-ацетилфенил)-9-гидрокси-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

2-(4-{9-гидрокси-5-метил-8-оксо-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-12-ил}фенил)ацетонитрил,

9-гидрокси-12-[4-(гидроксиметил)фенил]-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

9-гидрокси-5-метил-12-(тиофен-2-ил)-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

9-гидрокси-12-(6-метоксипиридин-3-ил)-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

9-гидрокси-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

(9S)-9-гидрокси-12-(4-метилфенил)-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

12-[4-(метил)фенил]-9-гидрокси-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

3а-гидрокси-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-он,

1-(4-ацетилфенил)-3а-гидрокси-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-он,

1-[4-(метил)фенил]-3а-гидрокси-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-он,

3а-гидрокси-1-[4-(морфолин-4-ил)фенил]-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-он,

(9S)-12-[4-(диметиламино)фенил]-9-гидрокси-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

12-[4-(диметиламино)фенил]-9-гидрокси-5-метил-4-тиа-2,12-диазатрицикло[7.3.0.0^3,7]додека-1,3(7),5-триен-8-он,

1-[4-(диметиламино)фенил]-3а-гидрокси-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-он,

3а-гидрокси-1Н,2Н,3Н,3аН,4Н-пирроло[2,3-b]1,7-нафтиридин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль или энантиомер.

6. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер, где в формуле (I)

один из Q¹, Q², Q³ и Q⁴ представляет собой атом N, а другие представляют собой СН;

R¹ представляет собой

где

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ представляют собой атом Н; и

R⁸ представляет собой 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую два гетероатома, выбранных из N и О;

где в формуле (II)

Q⁵ представляет собой атом S, a Q⁶ и Q⁷ представляют собой СН; или Q⁵ представляет собой атом S, Q⁶ представляет собой С-СН₃, и Q⁷ представляет собой СН;

R¹ представляет собой

где

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ представляют собой атом H; и

R⁸ представляет собой 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую два гетероатома, выбранных из N и О.

7. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер, где R⁸ представляет собой морфолинил.

8. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер, где соединение представляет собой соединение формулы (I).

9. Соединение по п. 8 или его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер, где Q² представляет собой атом N, a Q¹, Q³ и Q⁴ представляют собой СН.

10. Соединение по п. 9 или его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер, где R⁸ представляет собой морфолинил.

11. Соединение по п. 6 или его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер, где соединение представляет собой соединение формулы (II).

12. Соединение по п. 11 или его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер, где Q⁵ представляет собой атом S, Q⁶ представляет собой С-СН₃, и Q⁷ представляет собой СН.

13. Соединение по п. 12 или его фармацевтически приемлемая соль или энантиомер, где R⁸ представляет собой морфолинил.

14. Соединение по п. 6, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль или энантиомер.

15. Соединение по п. 6, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль или энантиомер.

16. Соединение по п. 6, где соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль или энантиомер.

17. Применение соединения по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемой соли или энантиомера для лечения состояния или заболевания, связанного с ингибированием изоформ миозина 2, выбранного из группы, состоящей из неспецифической боли в нижней части спины, поясничного спазма, судорожного спазма, индуцированных стрессом затылочных спазмов, длительных мышечных спазмов, постинсультной спастичности, мышечных спазмов при мозговом параличе, мышечных спазмов при рассеянном склерозе, вагинальных спазмов, спазма мышц опорно-двигательного аппарата, спазма гладких мышц во время родов, конвульсий, индуцированных лекарственным средством, миопатии в мышцах миокарда и миопатии в скелетных мышцах, у субъекта, страдающего от или имеющего симптомы указанного состояния или заболевания.

18. Применение соединения по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемой соли или энантиомера для лечения состояния или заболевания, связанного с ингибированием изоформ миозина 2, выбранного из неспецифической боли в нижней части спины, мышечных спазмов, постинсультной спастичности, конвульсий, индуцированных лекарственным средством, или миопатии в скелетных мышцах у субъекта, страдающего от или имеющего симптомы указанного состояния или заболевания.

19. Применение соединения по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемой соли или энантиомера для лечения мышечных спазмов у субъекта, страдающего от или имеющего симптомы мышечных спазмов.

20. Применение по п. 19, где мышечные спазмы представляют собой поясничные спазмы, судорожные спазмы, индуцированные стрессом затылочные спазмы, длительные мышечные спазмы, мышечные спазмы при мозговом параличе, мышечные спазмы при рассеянном склерозе, вагинальные спазмы, мышечные спазмы опорно-двигательного аппарата.

21. Применение соединения по п. 14 или его фармацевтически приемлемой соли или энантиомера для лечения состояния или заболевания, связанного с ингибированием изоформ миозина 2, выбранного из неспецифической боли в нижней части спины, мышечных спазмов, постинсультной спастичности, конвульсий, индуцированных лекарственным средством, или миопатии в скелетных мышцах у субъекта, страдающего от или имеющего симптомы указанного состояния или заболевания.

22. Применение соединения по п. 15 или его фармацевтически приемлемой соли или энантиомера для лечения состояния или заболевания, связанного с ингибированием изоформ миозина 2, выбранного из неспецифической боли в нижней части спины, мышечных спазмов, постинсультной спастичности, конвульсий, индуцированных лекарственным средством, или миопатии в скелетных мышцах у субъекта, страдающего от или имеющего симптомы указанного состояния или заболевания.

23. Применение соединения по п. 16 или его фармацевтически приемлемой соли или энантиомера для лечения состояния или заболевания, связанного с ингибированием изоформ миозина 2, выбранного из неспецифической боли в нижней части спины, мышечных спазмов, постинсультной спастичности, конвульсий, индуцированных лекарственным средством, или миопатии в скелетных мышцах у субъекта, страдающего от или имеющего симптомы указанного состояния или заболевания.

24. Применение соединения по п. 16 или его фармацевтически приемлемой соли или энантиомера для лечения мышечных спазмов у субъекта, страдающего от или имеющего симптомы мышечных спазмов.

25. Применение по п. 24, где мышечные спазмы представляют собой поясничные спазмы, судорожные спазмы, индуцированные стрессом затылочные спазмы, длительные мышечные спазмы, мышечные спазмы при мозговом параличе, мышечные спазмы при рассеянном склерозе, вагинальные спазмы, мышечные спазмы опорно-двигательного аппарата.