Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 834 484

(13)

(51)

МПК

C07K5/11(2006-01-01)

A61K38/07(2006-01-01)

A61P31/04(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2021137390, 2020-05-27

(24)

Дата начала отсчета патента

2020-05-27

(22)

дата подачи заявки

2020-05-27

(45)

опубликовано

2025-02-11

(72)

авторы

Кёлер, Майкл Фридрих ТомасСмит, Питер ЭндрюУинтер, ДанаСоу, БоубакарСтурино, КлаудиоПеллетье, ГийомБудро, Джонатан

(73)

патентообладатели

Ф. Хоффманн-Ла Рош Аг

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

WO 2018149419 A1, 23.08.2018WO 2014081886 A1, 30.05.2014WO 2013138187 A1, 19.09.2013WO 2012166665 A2, 06.12.2012WO 2011112441 A1, 15.09.2011CN 103788176 A, 14.05.2014WO 2015179441 A2, 26.11.2015RU 2013112483 A, 20.10.2014.

МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2025 года по МПК C07K5/11 A61K38/07 A61P31/04

Описание патента на изобретение RU2834484C2

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США №62/853457, поданной 28 мая 2019 г., содержание которой в полном объеме и во всех целях включено в данный документ посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Резистентность к антибиотикам представляет собой серьезное и нарастающее явление в современной медицине и стало основной угрозой общественному здоровью 21-го века. Например, некоторые антибактериальные соединения были описаны в заявке на международный патент № WO 2018/149419, содержание которой в полном объеме включено в данный документ посредством ссылки. Некоторые из этих антибактериальных соединений приведены в таблице 1.

[0003] Однако все еще необходимы дополнительные новые классы антибиотиков широкого спектра действия для лечения конкретных патогенов, обладающих мультилекарственной резистентностью.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] В данном документе описаны новые макроциклические соединения для лечения микробных инфекций, например, для лечения бактериальных инфекций. В различных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены липопептидные макроциклические соединения для лечения бактериальных инфекций. В различных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены классы и подклассы химических соединений, структурно родственных с ариломицином, для лечения бактериальных инфекций. В различных вариантах осуществления соединения действуют путем ингибирования бактериальной сигнальной пептидазы (SpsB) 1 типа, важного белка в бактериях. В некоторых вариантах осуществления сигнальная пептидаза представляет собой грамотрицательную сигнальную пептидазу. В некоторых вариантах осуществления сигнальная пептидаза представляет собой LepB. Соединения по изобретению применимы для лечения инфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями, и в частности, применимы в лечении инфекции, связанной с неферментативными бактериями.

[0005] В одном аспекте в данном документе описано соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или стереоизомер:

где:

R¹ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^1a;

каждый R^1a независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -SR^a, -NR^cR^d, -NO₂, -C(=O)R^b, -NR^aC(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^cR^d, -NR^aC(=O)NR^cR^d, -S(=O)₂R^b, -S(=O)R^b, -S(=O)₂NR^cR^d, -S(=O)NR^cR^d, -NR^aS(=O)₂R^b, -NR^aS(=O)₂NR^cR^d, -NR^aOR^a, -NR^aC(=O)NR^aOR^a, -O(C₁-C₆)-алкилен-NR^cR^d, -NR^aC(=NR^c)R^a, -C(=NR^a)NR^cR^d, -NR^aC(=NR^a)NR^cR^d, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; или два R^1a на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;

R² представляет собой Н, -NR^cR^d или -(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^2a;

каждый R^2a независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -SR^a, -NR^cR^d, -NO₂, -C(=O)R^b, -NR^aC(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^cR^d, -NR^aC(=O)NR^cR^d, -S(=O)₂R^b, -S(=O)R^b, -S(=O)₂NR^cR^d, -S(=O)NR^cR^d, -NR^aS(=O)₂R^b, -NR^aS(=O)₂NR^cR^d, -NR^aOR^a, -NR^aC(=O)NR^aOR^a, -O(C₁-C₆)алкилен-NR^cR^d, -NR^aC(=NR^c)R^a, -C(=NR^a)NR^cR^d, -NR^aC(=NR^a)NR^cR^d, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; или два R^2a на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;

R³ представляет собой Н, -(С₃-С₆)циклоалкил или -(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^3a;

каждый R^3a независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -SR^a, -NR^cR^d, -NO₂, -C(=O)R^b, -NR^aC(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^cR^d, -NR^aC(=O)NR^cR^d, -S(=O)₂R^b, -S(=O)R^b, -S(=O)₂NR^cR^d, -S(=O)NR^cR^d, -NR^aS(=O)₂R^b, -NR^aS(=O)₂NR^cR^d, -NR^aOR^a, -NR^aC(=O)NR^aOR^a, -O(C₁-C₆)алкилен-NR^cR^d, -NR^aC(=NR^c)R^a, -C(=NR^a)NR^cR^d, -NR^aC(=NR^a)NR^cR^d, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; или два R^3a на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;

R⁴ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

X представляет собой (С₁-С₆)алкилен, (С₂-С₆)алкенилен, (С₂-С₆)алкинилен, (С₃-С₇)циклоалкилен, (С₂-С₇)гетероциклоалкилен, арилен или гетероарилен; где алкилен, алкенилен, алкинилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен и гетероарилен необязательно замещен одним, двумя или тремя R^X;

каждый R^X независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -NR^cR^d, -NO₂, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^cR^d, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил, -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)гидроксиалкил, -(С₁-С₆)аминоалкил, -(С₃-С₇)циклоалкил или -(С₂-С₇)гетероциклоалкил; или два R^X на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;

Y представляет собой связь, -О-, -S-, (С₁-С₆)алкилен, (С₂-С₆)алкенилен, (С₂-С₆)алкинилен, (С₃-С₇)циклоалкилен, (С₂-С₇)гетероциклоалкилен, арилен или гетероарилен; где алкилен, алкенилен, алкинилен, циклоалкилен, гетероциклоалкилен, арилен и гетероарилен необязательно замещен одним, двумя или тремя R^Y;

каждый R^Y независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -NR^cR^d, -NO₂, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^cR^d, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил, -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)гидроксиалкил, -(С₁-С₆)аминоалкил, -(С₃-С₇)циклоалкил или -(С₂-С₇)гетероциклоалкил; или два R^Y на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;

Z представляет собой Н, галоген, -CN, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -NR¹²R¹³, -C(=O)R¹¹, -C(=O)OR², -C(=O)NR¹²R¹³, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)гетероалкил, -(C₁-С₁₂)галогеналкил, -(С₁-С₁₂)гидроксиалкил, -(С₁-С₁₂)аминоалкил, -(С₂-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -(С₃-С₉)циклоалкил, -(С₂-С₇)гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероациклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя R^Z;

каждый R^Z независимо представляет собой галоген, -CN, -OR¹⁰, -NR¹²R¹³, -NO₂, -C(=O)R¹¹, -C(=O)OR¹⁰, -C(=O)NR¹²R¹³, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)галогеналкил, -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)гидроксиалкил, -(C₁-С₆)аминоалкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил или -(С₂-С₇)гетероциклоалкил; или два R^Z на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;

каждый R¹⁰ независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)галогеналкил, -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)гидроксиалкил, -(C₁-С₆)аминоалкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил, (С₂-С₇)гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещены одним, двумя или тремя R^10a;

каждый R^10a независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -NR^cR^d, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^cR^d, -(С₁-С₆)алкил или -(С₁-С₆)галогеналкил; или два R^10a на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;

каждый R¹¹ независимо представляет собой -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)галогеналкил, -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)гидроксиалкил, -(C₁-С₆)аминоалкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил, (С₂-С₇)гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещены одним, двумя или тремя R^11a;

каждый R^11a независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -NR^cR^d, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^cR^d, -(С₁-С₆)алкил или -(С₁-С₆)галогеналкил; или два R^11a на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;

каждый R¹² и R¹³ независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)галогеналкил, -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)гидроксиалкил, -(C₁-С₆)аминоалкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил, (С₂-С₇)гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещены одним, двумя или тремя R^12a;

или R¹² и R¹³ взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя R^12b;

каждый R^12a независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -NR^cR^d, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^cR^d, -(С₁-С₆)алкил или -(С₁-С₆)галогеналкил; или два R^12a на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;

каждый R^12b независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -NR^cR^d, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^cR^d, -(С₁-С₆)алкил или -(С₁-С₆)галогеналкил; или два R^12b на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;

каждый R^a независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)галогеналкил, -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)гидроксиалкил, -(C₁-С₆)аминоалкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил, (С₂-С₇)гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещены одним, двумя или тремя атомами галогена, -CN, -ОН, -ОМе, -NH₂, -C(=O)Me, -С(=O)ОН, -С(=O)ОМе, -C(=O)NH₂ или -(С₁-С₆)алкилами;

каждый R^b независимо представляет собой -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)галогеналкил, -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)гидроксиалкил, -(C₁-С₆)аминоалкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил, (С₂-С₇)гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещены одним, двумя или тремя атомами галогена, -CN, -ОН, -ОМе, -NH₂, -C(=O)Me, -С(=O)ОН, -С(=O)ОМе, -C(=O)NH₂ или -(С₁-С₆)алкилами; и

каждый R^c и R^d независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)галогеналкил, -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)гидроксиалкил, -(C₁-С₆)аминоалкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил, (С₂-С₇)гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещены одним, двумя или тремя атомами галогена, -CN, -ОН, -ОМе, -NH₂, -C(=O)Me, -С(=O)ОН, -С(=O)ОМе, -C(=O)NH₂ или -(С₁-С₆)алкилами;

или R^c и R^d взяты вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним, двумя или тремя оксо, атомами галогена, -CN, -ОН, -ОМе, -NH₂, -С(=O)Ме, -С(=O)ОН, -С(=O)ОМе, -C(=O)NH₂ или -(С₁-С₆)алкилами.

[0006] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера соединение имеет структуру формулы (Ia):

[0007] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера соединение имеет структуру формулы (Ib):

[0008] Также в данном документе описана фармацевтическая композиция, содержащая описанное в данном документе соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер и фармацевтически приемлемый эксципиент.

[0009] Также в данном документе описан способ лечения бактериальной инфекции у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера с частотой и в течение времени, достаточными для обеспечения благоприятного эффекта для млекопитающего.

[0010] Также в данном документе описан способ лечения опосредованной lepB инфекции у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера с частотой и в течение времени, достаточными для обеспечения благоприятного эффекта для млекопитающего. В некоторых вариантах осуществления способа лечения бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, связанную с Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchi septica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, группой гомологии Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus подвид hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus. В некоторых вариантах осуществления способа лечения бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, связанную с Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae или Pseudomonas aeruginosa. В некоторых вариантах осуществления способа лечения бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, связанную с Acinetobacter baumannii. В некоторых вариантах осуществления способа лечения бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, связанную с грамотрицательными бактериями. В некоторых вариантах осуществления способа лечения способ дополнительно включает введение второго терапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления способа лечения второй терапевтический агент не представляет собой ингибитор SpsB или LepB. В некоторых вариантах осуществления способа лечения второй терапевтический агент представляет собой аминогликозидный антибиотик, фторхинолоновый антибиотик, β-лактамный антибиотик, макролидный антибиотик, гликопептидный антибиотик, рифампицин, хлорамфеникол, фторамфеникол, колистин, мупироцин, бацитрацин, даптомицин или линезолид. Способ по п. 48, в котором второй терапевтический агент представляет собой β-лактамный антибиотик. Способ по п. 50, в котором β-лактамный антибиотик выбран из пенициллинов, монобактамов, цефалоспоринов, цефамицинов и карбапенемов. В некоторых вариантах осуществления способа лечения β-лактамный антибиотик выбран из азлоциллина, амоксициллина, ампициллина, дорипенема, меропенема, биапенема, цефамандола, имипенема, мезлоциллина, цефметазола, цефпрозила, пиперациллина/тазобактама, карбенициллина, цефаклора, цефалотина, эртапенема, цефазолина, цефепима, цефоницида, цефокситина, цефтазидима, оксациллина, цефдинира, цефиксима, цефотаксима, цефотетана, цефподоксима, цефтизоксима, цефтриаксона, фаропенема, мециллинама, метициллина, моксалактама, тикарциллина, томопенема, цефтобипрола, цефтаролина, фломоксефа, цефипрома и цефозопрана. В некоторых вариантах осуществления способа лечения способ дополнительно включает введение ингибитора р-лактамазы.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ

[0011] Все публикации, патенты и патентные заявки, упоминаемые в данном описании, включены в данный документ посредством ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка были специально и отдельно указаны как включенные посредством ссылки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

[0012] Употребление в данном документе и в прилагаемой формуле изобретения форм единственного числа включает ссылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на «агент» включает множество таких агентов, а ссылка на «клетку» включает ссылку на одну или более клеток (или множество клеток) и их эквиваленты, известные специалистам в данной области техники, и т.д. При употреблении в данном документе диапазонов для физических свойств, таких как молекулярная масса, или химических свойств, таких как химические формулы, подразумевается включение всех комбинаций и подкомбинаций диапазонов и конкретных вариантов осуществления в них. Термин «около», относящийся к числу или числовому диапазону, означает, что упомянутые число или числовой диапазон являются приближениями в пределах экспериментальной вариабельности (или в пределах статистической погрешности эксперимента), и, таким образом, число или числовой диапазон в некоторых случаях варьируются от 1% до 15% от указанных числа или числового диапазона. Подразумевается, что термин «содержащий» (и родственные термины, такие как «содержать», или «содержит», или «имеющий», или «включающий») не исключает, что в других вариантах осуществления, например, вариант осуществления любой композиции веществ, композиции, способа или процесса и т.п., описанный в данном документе, «состоит из» или «состоит преимущественно из» описанных характеристик.

[0013] В контексте описания и прилагаемой формулы изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют значения, указанные ниже.

[0014] «Алкил» относится к необязательно замещенному неразветвленному или необязательно замещенному разветвленному насыщенному углеводородному монорадикалу, содержащему от одного до около десяти атомов углерода или от одного до шести атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-амин и гексил и т.п., а также более длинные алкильные группы, такие как гептил, октил и т.п. Всякий раз, когда он встречается в данном документе, числовой диапазон, такой как «C₁-С₆ алкил», означает, что алкильная группа состоит из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает употребление термина «алкил» в случаях, когда числовой диапазон не указан. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С₁-С₂₀ алкил, C₁-С₁₀ алкил, С₁-С₉ алкил, C₁-C₈ алкил, С₁-С₇ алкил, C₁-C₆ алкил, С₁-С₅ алкил, С₁-С₄ алкил, С₁-С₃ алкил, С₁-С₂ алкил или C₁ алкил. Если в тексте описания специально не указано иное, алкильная группа необязательно замещена, как описано ниже, например, оксо, галогеном, амином, нитрилом, нитро, гидроксилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления алкил необязательно замещен оксо, галогеном, -CN, -CF₃, -ОН, -ОМе, -NH₂ или -NO₂. В некоторых вариантах осуществления алкил необязательно замещен оксо, галогеном, -CN, -CF₃, -ОН или -ОМе. В некоторых вариантах осуществления алкил необязательно замещен галогеном.

[0015] «Алкенил» относится к необязательно замещенному неразветвленному или необязательно замещенному разветвленному углеводородному монорадикалу, содержащему одну или более углерод-углеродных двойных связей и содержащему от двух до около десяти атомов углерода, более предпочтительно от двух до около шести атомов углерода. Эта группа может находиться в цис- или трапс-конформации вокруг двойной(ых) связи(ей), и следует понимать, что она включает оба изомера. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этенил (-СН=CH₂), 1-пропенил (-СН₂СН=СН₂), изопропенил [-С(СН₃)=СН₂], бутенил, 1,3-бутадиенил и т.п. Всякий раз, когда он встречается в данном документе, числовой диапазон, такой как «С₂-С₆ алкенил», означает, что алкенильная группа может состоять из 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает употребление термина «алкенил» в случаях, когда числовой диапазон не указан. В некоторых вариантах осуществления алкенил представляет собой С₂-С₂₀ алкенил, С₂-С₁₀ алкенил, С₂-С₉ алкенил, С₂-С₈ алкенил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₅ алкенил, С₂-С₄ алкенил, С₂-С₃ алкенил или С₂ алкенил. Если в тексте описания специально не указано иное, алкенильная группа необязательно замещена, как описано ниже, например, оксо, галогеном, амином, нитрилом, нитро, гидроксилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления алкенил необязательно замещен оксо, галогеном, -CN, -CF₃, -ОН, -ОМе, -NH₂ или -NO₂. В некоторых вариантах осуществления алкенил необязательно замещен оксо, галогеном, -CN, -CF₃, -ОН или -ОМе. В некоторых вариантах осуществления алкенил необязательно замещен галогеном.

[0016] «Алкинил» относится к необязательно замещенному неразветвленному или необязательно замещенному разветвленному углеводородному монорадикалу, содержащему одну или более углерод-углеродных тройных связей и содержащему от двух до около десяти атомов углерода, более предпочтительно от двух до около шести атомов углерода. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 1,3-бутадиинил и т.п. Всякий раз, когда он встречается в данном документе, числовой диапазон, такой как «С₂-С₆ алкинил», означает, что алкинильная группа может состоять из 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, 4 атомов углерода, 5 атомов углерода или 6 атомов углерода, хотя данное определение также охватывает употребление термина «алкинил» в случаях, когда числовой диапазон не указан. В некоторых вариантах осуществления алкинил представляет собой С₂-С₂₀ алкинил, С₂-С₁₀ алкинил, С₂-С₉ алкинил, С₂-С₈ алкинил, С₂-С₇ алкинил, С₂-С₆ алкинил, С₂-С₅ алкинил, С₂-С₄ алкинил, С₂-С₃ алкинил или С₂ алкинил. Если в тексте описания специально не указано иное, алкинильная группа необязательно замещена, как описано ниже, например, оксо, галогеном, амином, нитрилом, нитро, гидроксилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления алкинил необязательно замещен оксо, галогеном, -CN, -CF₃, -ОН, -ОМе, -NH₂ или -NO₂. В некоторых вариантах осуществления алкинил необязательно замещен оксо, галогеном, -CN, -CF₃, -ОН или -ОМе. В некоторых вариантах осуществления алкинил необязательно замещен галогеном.

[0017] «Алкилен» относится к неразветвленной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи. Если в тексте описания специально не указано иное, алкиленовая группа может быть необязательно замещена, как описано ниже, например, оксо, галогеном, амином, нитрилом, нитро, гидроксилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления алкилен необязательно замещен оксо, галогеном, -CN, -CF₃, -ОН, -ОМе, -NH₂ или -NO₂. В некоторых вариантах осуществления алкилен необязательно замещен оксо, галогеном, -CN, -CF₃, -ОН или -ОМе. В некоторых вариантах осуществления алкилен необязательно замещен галогеном.

[0018] «Алкокси» обозначает радикал формулы -OR^a, где R^a представляет собой алкильный радикал в соответствии с определением. Если в тексте описания специально не указано иное, алкокси-группа может быть необязательно замещена, как описано ниже, например, оксо, галогеном, амином, нитрилом, нитро, гидроксилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления алкокси необязательно замещен оксо, галогеном, -CN, -CF₃, -ОН, -ОМе, -NH₂ или -NO₂. В некоторых вариантах осуществления алкокси необязательно замещен оксо, галогеном, -CN, -CF₃, -ОН или -ОМе. В некоторых вариантах осуществления алкокси необязательно замещен галогеном.

[0019] «Арил» относится к радикалу, полученному из углеводородной кольцевой системы, содержащей водород, от 6 до 30 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Арильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные (при конденсации с циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом арил связан посредством атома ароматического кольца) или мостиковые кольцевые системы. В некоторых вариантах осуществления арил представляет собой 6 10-членный арил. В некоторых вариантах осуществления арил представляет собой 6-членный арил. Арильные радикалы включают, но не ограничиваются этим, арильные радикалы, полученные из углеводородных кольцевых систем антрилена, нафтилена, фенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, флуорантена, флуорена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, феналена, фенантрена, плеядена, пирена и трифенилена. В некоторых вариантах осуществления изобретения арил представляет собой фенил. Если в тексте описания специально не указано иное, арил может быть необязательно замещен, как описано ниже, например, галогеном, амино, нитрилом, нитро, гидроксилом, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления арил необязательно замещен галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF₃, -ОН, -ОМе, -NH₂ или -NO₂. В некоторых вариантах осуществления арил необязательно замещен галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF₃, -ОН или -ОМе. В некоторых вариантах осуществления арил необязательно замещен галогеном или метилом. В некоторых вариантах осуществления арил необязательно замещен галогеном.

[0020] «Циклоалкил» относится к стабильному частично или полностью насыщенному моноциклическому или полициклическому карбоциклическому кольцу, которое может включать конденсированные (при конденсации с арильным или гетероарильным кольцом циклоалкил связан посредством атома неароматического кольца) или мостиковые кольцевые системы. Репрезентативные циклоалкилы включают, но не ограничиваются этим, циклоалкилы, содержащие от трех до пятнадцати атомов углерода (С₃-С₁₅ циклоалкил), от трех до десяти атомов углерода (С₃-С₁₀ циклоалкил), от трех до восьми атомов углерода (С₃-С₈ циклоалкил), от трех до шести атомов углерода (С₃-С₆ циклоалкил), от трех до пяти атомов углерода (С₃-С₅ циклоалкил) или от трех до четырех томов углерода (С₃-С₄ циклоалкил). В некоторых вариантах осуществления циклоалкил представляет собой 3-6-членный циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил представляет собой 5-6-членный циклоалкил. Моноциклические циклоалкилы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические циклоалкилы или карбоциклы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил, бицикло[3.3.0]октан, бицикло[4.3.0]нонан, цис-декалин, транс-декалин, бицикло[2.1.1]гексан, бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан, бицикло[3.2.2]нонан, бицикло[3.3.2]декан и 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил. Частично насыщенные циклоалкилы включают, например, цеклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Если в тексте описания специально не указано иное, циклоалкил необязательно замещен, как описано ниже, например, оксо галогеном, амино, нитрилом, нитро, гидроксилом, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил необязательно замещен оксо, галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF₃, -ОН, -ОМе, -NH₂ или -NO₂. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил необязательно замещен оксо, галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF₃, -ОН или -ОМе. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил необязательно замещен галогеном или метилом. В некоторых вариантах осуществления циклоалкил необязательно замещен галогеном.

[0021] «Галоген» относится к брому, хлору, фтору или йоду. В некоторых вариантах осуществления галоген представляет собой фтор или хлор. В некоторых вариантах осуществления галоген представляет собой фтор.

[0022] «Галогеналкил» относится к алкильному радикалу по определению выше, который замещен одним или более галогеновыми радикалами по определению выше, например, трифторметилом, дифторметилом, фторметилом, трихлорметилом, 2,2,2-трифторэтилом, 1,2-дифторэтилом, 3-бром-2-фторпропилом, 1,2-дибромэтилом и т.п.

[0023] «Аминоалкил» относится к алкильному радикалу по определению выше, который замещен одним или более -NH₂, например, -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH(NH₂)CH₃, -CH₂CH(NH₂)CH₃, -CH(NH₂)CH₂CH₃ и т.п.

[0024] «Гидроксиалкил» относится к алкильному радикалу по определению выше, который замещен одним или более -ОН, например, -СН₂ОН, -СН₂СН₂ОН, -СН₂СН₂СН₂ОН, -СН(ОН)СН₃, -СН₂СН(ОН)СН₃, -СН(ОН)СН₂СН₃ и т.п.

[0025] «Гетероциклоалкил» относится к стабильному 3-24-членному частично или полностью насыщенному радикалу кольца, содержащему от 2 до 23 атомов углерода и от одного до 8 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, фосфора и серы. Если в тексте описания специально не указано иное, гетероциклоалкильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные (при конденсации с арильным или гетероарильным кольцом, гетероциклоалкил связан посредством атома неароматического кольца) или мостиковые кольцевые системы; а атомы азота, углерода или серы в гетероциклоалкильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил представляет собой 3-6-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил представляет собой 6-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил представляет собой 5-членный гетероциклоалкил. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил представляет собой (С₂-С₇)гетероциклоалкил. Примеры таких гетероциклоалкильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, азиридинил, азетидинил, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолилил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил, 1,1-диоксо-тиоморфолинил, 1,3-дигидроизобензофуран-1-ил,3-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил, метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил и 2-оксо-1,3-диоксол-4-ил. Термин гетероциклоалкил также включает все кольцевые формы углеводов, включая, но не ограничиваясь этим, моносахариды, дисахариды и олигосахариды. Если не указано иное, гетероциклоалкилы содержат от 2 до 10 атомов углерода в кольце. Понятно, что, когда речь идет о числе атомов углерода в гетероциклоалкиле, числ атомов углерода в гетероциклоалкиле не совпадает с общим числом атомов (включая гетероатомы), которые составляют гетероциклоалкил (т.е., скелетные атомы гетероциклоалкильного кольца). Если в тексте описания специально не указано иное, гетероциклоалкил необязательно замещен, как описано ниже, например, оксо галогеном, амино, нитрилом, нитро, гидроксилом, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил необязательно замещен оксо, галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF₃, -ОН, -ОМе, -NH₂ или -NO₂. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил необязательно замещен оксо, галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF₃, -ОН или -ОМе. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил необязательно замещен галогеном или метилом. В некоторых вариантах осуществления гетероциклоалкил необязательно замещен галогеном.

[0026] «Гетероалкил» относится к алкильной группе, в которой один или более скелетных атомов алкила выбраны из атома, отличного от углерода, например, кислорода, азота (например, -NH-, -N(алкил)-), серы или их комбинаций. Гетероалкил присоединен к остальной молекуле в атоме углерода гетероалкила. В одном аспекте гетероалкил представляет собой C₁-C₆ гетероалкил, в котором один, два или три гетероатома выбраны из кислорода, азота (например, -NH-, -N(алкил)-) или серы. В одном аспекте гетероалкил представляет собой C₁-С₆ гетероалкил, в котором один или два гетероатома выбраны из кислорода, азота (например, -NH-, -N(алкил)-) или серы. Если в тексте описания специально не указано иное, гетероалкил необязательно замещен, как описано ниже, например, оксо галогеном, амино, нитрилом, нитро, гидроксилом, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероалкил необязательно замещен оксо, галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF₃, -ОН, -ОМе, -NH₂ или -NO₂. В некоторых вариантах осуществления гетероалкил необязательно замещен оксо, галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF₃, -ОН или -ОМе.

В некоторых вариантах осуществления гетероалкил необязательно замещен галогеном.

[0027] «Гетероарил» относится к радикалу 5-14-членной кольцевой системы, содержащему атомы водорода, от одного до тринадцати атомов углерода, от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода, фосфора и серы, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Гетероарильный радикал может представлять собой моноциклическую, бициклическую, трициклическую или тетрациклическую кольцевую систему, которая может включать конденсированные (при конденсации с циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом гетероарил связан посредством атома ароматического кольца) или мостиковые кольцевые системы; а атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован. В некоторых вариантах осуществления гетероарил представляет собой 5-10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления гетероарил представляет собой 5-6-членный гетероарил. Примеры включают, но не ограничиваются этим, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]-диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1-оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если в тексте описания специально не указано иное, гетероарил необязательно замещен, как описано ниже, например, галогеном, амино, нитрилом, нитро, гидроксилом, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкокси, арилом, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, гетероарилом и т.п. В некоторых вариантах осуществления гетероарил необязательно замещен галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF₃, -ОН, -ОМе, -NH₂ или -NO₂. В некоторых вариантах осуществления гетероарил необязательно замещен галогеном, метилом, этилом, -CN, -CF₃, -ОН или -ОМе. В некоторых вариантах осуществления гетероарил необязательно замещен галогеном или метилом. В некоторых вариантах осуществления гетероарил необязательно замещен галогеном.

[0028] Термин «оксо» означает =O.

[0029] В контексте данного документа термины «лечить», «предотвращать», «облегчать» и «ингибировать», а также слова-производные не обязательно подразумевают 100% или полное лечение, предотвращение, облегчение или ингибирование. Скорее, существуют различные степени лечения, предотвращения, облегчения и ингибирования, которые специалисты в данной области техники расценивают как имеющие потенциальную пользу или терапевтический эффект. В этом отношении описанные способы могут обеспечивать любой уровень лечения, предотвращения, облегчения и ингибирования нарушения у млекопитающего. Например, нарушение, включая его симптомы и состояния, может быть уменьшено, например, на около 100%, около 90%, около 80%, около 70%, около 60%, около 50%, около 40%, около 30%, около 20% или около 10%. Кроме того, лечение, предотвращение, облегчение или ингибирование, обеспечиваемое способами, описанными в данном документе, может включать лечение, предотвращение, облегчение или ингибирование одного или более состояний или симптомов нарушения, например, рака или воспалительного заболевания. Также в целях данного документа «лечение», «предотвращение», «облегчение» или «ингибирование» включает задержку появления нарушения или его симптома или состояния.

[0030] В контексте данного документа термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относятся к достаточному вводимому количеству описанного в данном документе соединения, которое в некоторой степени смягчит один или более симптомов заболевания или состояния, лечение которого проводят, например, рака или воспалительного заболевания. В некоторых вариантах осуществления результатом является уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое необходимое изменение биологической системы. Например, «эффективное количество» для терапевтических применений представляет собой количество композиции, содержащей описанное в данном документе соединение, необходимое для обеспечения клинически значимого уменьшения симптомов заболевания. В некоторых вариантах осуществления соответствующее «эффективное» количество в любом отдельном случае определяют, используя такие методы, как исследование с повышением дозы.

[0031] В контексте данного документа термин «индивид» (в качестве субъекта лечения) означает как млекопитающих, так и не-млекопитающих. Млекопитающие включают, например, людей; отличных от человека приматов, например, обезьян и мартышек; и не-приматов, например, собак, кошек, крупный рогатый скот, лошадей, овец и коз. He-млекопитающие включают, например, рыб и птиц.

[0032] Термины «заболевание», или «нарушение», или «патологическое состояние» употребляются взаимозаменяемо и используются для обозначения заболеваний или состояний, в случае которых бактериальная SРаза играет роль в биохимических механизмах, вовлеченных в заболевание или патологическое состояние, так, чтобы терапевтически благоприятный эффект можно было достичь посредством воздействия на фермент. «Воздействие» на SРазу может включать связывание с SРазой и/или ингибирование биоактивности SРазы.

[0033] В контексте данного документа термин «пролекарства» обозначает соединения с одним или более фрагментами, которые могут метаболизироваться in vivo. Например, пролекарства метаболизируются in vivo эстеразами или посредством других механизмов в активные лекарства. Примеры пролекарств и их применения хорошо известны в данной области техники (смотрите, например, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). Пролекарства можно получать in situ во время конечного выделения и очистки соединений или путем проведения отдельной реакции очищенного соединения в форме свободной кислоты или гидроксила с подходящим эстерифицирующим агентом. Гидроксильные группы можно превращать в сложные эфиры путем обработки карбоновой кислотой. Примеры пролекарственных фрагментов включают замещенные и незамещенные, разветвленные или неразветвленные фрагменты сложных эфиров низших алкилов (например, сложные эфиры пропионовой кислоты), сложные эфиры низших алкенилов, двойные сложные эфиры низших алкиламинов и низших алкилов (например, сложный эфир диметиламиноэтила), сложные эфиры низших алкилов и ациламино (например, ацетоксиметиловый сложный эфир), сложные эфиры низших алкилов и ацилокси (например, пивалоилметиловый сложный эфир), сложные эфиры арила (фениловый сложный эфир), сложные эфиры низших алкилов и арилов (например, бензиловый сложный эфир), замещенные (например, метальными, галогеновыми или метокси-заместителями) сложные эфиры низших алкилов и арил-арилов, амиды, низшие алкиламиды, двойные низшие алкиламиды и гидроксиамиды.

[0034] В контексте данного документа термин «по существу» означает полностью или почти полностью; например, композиция, которая «по существу не содержит» компонент, либо не содержит этот компонент, либо содержит такое следовое количество компонента, при котором наличие следового количества не влияет на любое релевантное функциональное свойство композиции, или соединение является «по существу чистым», если в нем присутствуют лишь незначительные следы примесей.

Соединения

[0035] В одном аспекте в данном документе описаны соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, сольват или стереоизомер:

где:

R¹ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^1a;

каждый R^1a независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -SR^a, -NR^cR^d, -NO₂, -C(=O)R^b, -NR^aC(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^cR^d, -NR^aC(=O)NR^cR^d, -S(=O)₂R^b, -S(=O)R^b, -S(=O)₂NR^cR^d, -S(=O)NR^cR^d, -NR^aS(=O)₂R^b, -NR^aS(=O)₂NR^cR^d, -NR^aOR^a, -NR^aC(=O)NR^aOR^a, -O(C₁-C₆)алкилен-NR^cR^d, -NR^aC(=NR^c)R^a, -C(=NR^a)NR^cR^d, -NR^aC(=NR^a)NR^cR^d, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил; или два R^1a на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;

R² представляет собой Н, -NR^cR^d или -(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^2a;

R⁴ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил;

каждый R^X независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -NR^cR^d, -NO₂, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^cR^d, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил, -(C₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)гидроксиалкил, -(С₁-С₆)аминоалкил, -(С₃-С₇)циклоалкил или -(С₂-С₇)гетероциклоалкил; или два R^X на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;

каждый R^Y независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -NR^cR^d, -NO₂, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^cR^d, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил, -(C₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)гидроксиалкил, -(С₁-С₆)аминоалкил, -(С₃-С₇)циклоалкил или -(С₂-С₇)гетероциклоалкил; или два R^Y на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;

Z представляет собой Н, галоген, -CN, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -NR¹²R¹³, -C(=O)R¹¹, -C(=O)OR², -C(=O)NR¹²R¹³, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)гетероалкил, -(C₁-С₁₂)галогеналкил, -(С₁-С₁₂)гидроксиалкил, -(С₁-С₁₂)аминоалкил, -(С₂-C₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -(С₃-С₉)циклоалкил, -(С₂-С₇)гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероациклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя R^Z;

каждый R^Z независимо представляет собой галоген, -CN, -OR¹⁰, -NR¹²R¹³, -NO₂, -C(=O)R¹¹, -C(=O)OR¹⁰, -C(=O)NR¹²R¹³, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил, -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)гидроксиалкил, -(С₁-С₆)аминоалкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил или -(С₂-С₇)гетероциклоалкил; или два R^Z на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;

каждый R¹¹ независимо представляет собой -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил, -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)гидроксиалкил, -(С₁-С₆)аминоалкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил, (С₂-С₇)гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещены одним, двумя или тремя R^11a;

каждый R^12a независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -NR^cR^d, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^cR^d, -(С₁-С₆)алкил или -(С₁-С₆)галогеналкил;

или два R^12a на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;

каждый R^12b независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -NR^cR^d, -C(=O)R^b, -C(=O)OR^a, -C(=O)NR^cR^d, -(С₁-С₆)алкил или -(С₁-С₆)галогеналкил;

или два R^12b на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;

каждый R^b независимо представляет собой -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил, -(С₁-С₆)гетероалкил, -(С₁-С₆)гидроксиалкил, -(С₁-С₆)аминоалкил, -(С₂-С₆)алкенил, -(С₂-С₆)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил, (С₂-С₇)гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил и гетероарил необязательно независимо замещены одним, двумя или тремя атомами галогена, -CN, -ОН, -ОМе, -NH₂, -С(=O)Ме, -С(=O)ОН, -С(=O)ОМе, -C(=O)NH₂ или -(С₁-С₆)алкилами; и

[0036] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R² представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^2a. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R² представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним R^2a. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R² представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R² представляет собой Н.

[0037] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) каждый R^2a независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -NR^cR^d, -NR^cC(=O)R^b, -NR^cC(=O)NR^cR^d, -NR^cS(=O)₂R^b или -NR^cS(=O)₂NR^cR^d. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) каждый R^2a независимо представляет собой -NR^cR^d или -NR^cS(=O)₂NR^cR^d.

[0038] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R³ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^3a. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R³ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним R^3a. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R³ представляет собой Н или -(С₁-С₆)алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R³ представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R³ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R³ представляет собой метил.

[0039] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) каждый R^3a независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -NR^cR^d, -NR^cC(=O)R^b, -NR^cC(=O)NR^cR^d, -NR^cS(=O)₂R^b или -NR^cS(=O)₂NR^cR^d. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) каждый R^3a независимо представляет собой -NR^cR^d или -NR^cS(=O)₂NR^cR^d.

[0040] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R⁴ представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R⁴ представляет собой -(С₁-С₆)алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) R⁴ представляет собой метил.

[0041] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера соединение имеет структуру формулы (Ia):

[0042] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера соединение имеет структуру формулы (Ib):

[0043] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^1a. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил, необязательно замещенный одним или двумя R^1a. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил, замещенный одним R^1a. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NHSO₂NH₂ или -CH₂NHSO₂NH₂. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R¹ представляет собой -CH₂CH₂NHSO₂NH₂. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R¹ представляет собой -CH₂NHSO₂NH₂.

[0044] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^1a независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -NR^cR^d, -NR^cC(=O)R^b, -NR^cC(=O)NR^cR^d, -NR^cS(=O)₂R^b или -NR^cS(=O)₂NR^cR^d. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^1a независимо представляет собой -NR^cR^d или -NR^cS(=O)₂NR^cR^d. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^1a независимо представляет собой -NR^cR^d. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^1a независимо представляет собой -NR^cS(=O)₂NR^cR^d.

[0045] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) X представляет собой (С₂-С₇)гетероциклоалкилен или гетероарилен; каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R^X. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) X представляет собой (C₂-С₇)гетероциклоалкилен или гетероарилен; каждый из которых необязательно замещен одним или двумя R^X. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) X представляет собой (С₂-С₇)гетероциклоалкилен или гетероарилен; каждый из которых необязательно замещен одним R^X. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) X представляет собой (С₂-С₇)гетероциклоалкилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^X. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) X представляет собой (С₂-С₇)гетероциклоалкилен, необязательно замещенный одним или двумя R^X. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) X представляет собой (С₂-С₇)гетероциклоалкилен, необязательно замещенный одним R^X. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) X представляет собой гетероарилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^X. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) X представляет собой гетероарилен, необязательно замещенный одним или двумя R^X. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) X представляет собой гетероарилен, необязательно замещенный одним R^X. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) X представляет собой пиримидинилен, необязательно замещенный одним или двумя R^X. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) X представляет собой пиридинилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^X.

[0046] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^X независимо представляет собой галоген, -OR^a, -NR^cR^d, -(С₁-С₆)алкил или -(С₁-С₆)галогеналкил; или два R^X на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^X независимо представляет собой -NR^cR^d или -(С₁-С₆)алкил; или два R^X на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^X независимо представляет собой -NR^cR^d или -(С₁-С₆)алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^X независимо представляет собой Cl, -CN, метил, этил, -CF₂H, -CF₃, -CH₂NH₂, циклопропил или 3-аминоазетидин-1-ил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^X независимо представляет собой Cl, -CN, метил или -CH₂NH₂. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^X независимо представляет собой Cl, метил или -CH₂NH₂. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^X независимо представляет собой метил или -CH₂NH₂. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) один R^X представляет собой 3-аминоазетидин-1-ил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^X независимо представляет собой метил.

[0047] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Y представляет собой (С₂-С₇)гетероциклоалкилен или арилен; каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R^Y. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Y представляет собой (С₂-С₇)гетероциклоалкилен или арилен. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Y представляет собой (С₂-С₇)гетероциклоалкилен или арилен; каждый из которых необязательно замещен одним или двумя R^Y. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Y представляет собой (С₂-С₇)гетероциклоалкилен или арилен; каждый из которых необязательно замещен одним R^Y. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Y представляет собой арилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^Y. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Y представляет собой арилен, необязательно замещенный одним или двумя R^Y. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Y представляет собой арилен, необязательно замещенный одним R^Y. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Y представляет собой арилен. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Y представляет собой фенилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^Y. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Y представляет собой связь.

[0048] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^Y независимо представляет собой галоген, -OR^a, -NR^cR^d, -(С₁-С₆)алкил или -(С₁-С₆)галогеналкил; или два R^Y на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^Y независимо представляет собой галоген, -OR^a, -NR^cR^d, -(C₁-С₆)алкил или -(С₁-С₆)галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^Y независимо представляет собой галоген, -(С₁-С₆)алкил или -(С₁-С₆)галогеналкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^Y независимо представляет собой F или ОН. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^Y представляет собой F.

[0049] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Z представляет собой Н, галоген, -CN, -OR¹⁰, -SR¹⁰, -NR¹²R¹³, -C(=O)R¹¹, -C(=O)OR², -C(=O)NR¹²R¹³, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)гетероалкил, -(С₁-С₁₂)галогеналкил, -(C₁-С₁₂)гидроксиалкил, -(С₁-С₁₂)аминоалкил, -(С₂-С₁₂)алкенил, -(С₂-С₁₂)алкинил, -(С₃-С₇)циклоалкил, -(С₂-С₇)гетероциклоалкил, арил или гетероарил; где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероациклоалкил, арил и гетероарил необязательно замещены одним, двумя или тремя R^Z.

[0050] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Z представляет собой галоген, -OR¹⁰, -NR¹²R¹³, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)гетероалкил, -(С₁-С₁₂)галогеналкил, -(С₁-С₁₂)гидроксиалкил, -(С₁-С₁₂)аминоалкил, -(С₃-С₉)циклоалкил или -(С₂-С₇)гетероциклоалкил; где алкил, циклоалкил и гетероациклоалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Z представляет собой галоген, -OR¹⁰, -NR¹²R¹³, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)гетероалкил, -(С₁-С₁₂)галогеналкил, -(С₁-С₁₂)гидроксиалкил, -(С₁-С₁₂)аминоалкил, -(С₃-С₉)циклоалкил или -(С₂-С₇)гетероциклоалкил; где алкил, циклоалкил и гетероациклоалкил необязательно замещены одним или двумя R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Z представляет собой галоген, -OR¹⁰, -NR¹²R¹³, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)гетероалкил, -(C₁-С₁₂)галогеналкил, -(С₁-С₁₂)гидроксиалкил, -(С₁-С₁₂)аминоалкил, -(С₃-С₉)циклоалкил или -(С₂-С₇)гетероциклоалкил; где алкил, циклоалкил и гетероациклоалкил необязательно замещены одним R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Z представляет собой галоген, -OR¹⁰, -NR¹²R¹³, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)гетероалкил, -(С₁-С₁₂)галогеналкил, -(С₁-С₁₂)гидроксиалкил, -(С₁-С₁₂)аминоалкил, -(С₃-С₉)циклоалкил или -(С₂-С₇)гетероциклоалкил.

[0051] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Z представляет собой галоген, -OR¹⁰, -NR¹²R¹³, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)гетероалкил, -(С₁-С₁₂)галогеналкил, -(С₁-С₁₂)гидроксиалкил, -(С₁-С₁₂)аминоалкил, -(С₃-С₇)циклоалкил или -(С₂-С₇)гетероциклоалкил; где алкил, циклоалкил и гетероациклоалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Z представляет собой галоген, -OR¹⁰, -NR¹²R¹³, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)гетероалкил, -(С₁-С₁₂)галогеналкил, -(С₁-С₁₂)гидроксиалкил, -(С₁-С₁₂)аминоалкил, -(С₃-С₇)циклоалкил или -(С₂-С₇)гетероциклоалкил; где алкил, циклоалкил и гетероациклоалкил необязательно замещены одним или двумя R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Z представляет собой галоген, -OR¹⁰, -NR¹²R¹³, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)гетероалкил, -(C₁-С₁₂)галогеналкил, -(С₁-С₁₂)гидроксиалкил, -(С₁-С₁₂)аминоалкил, -(С₃-С₇)циклоалкил или -(С₂-С₇)гетероциклоалкил; где алкил, циклоалкил и гетероациклоалкил необязательно замещены одним R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Z представляет собой галоген, -OR¹⁰, -NR¹²R¹³, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)гетероалкил, -(С₁-С₁₂)галогеналкил, -(С₁-С₁₂)гидроксиалкил, -(С₁-С₁₂)аминоалкил, -(С₃-С₇)циклоалкил или -(С₂-С₇)гетероциклоалкил.

[0052] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Z представляет собой -OR¹⁰, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)галогеналкил или -(С₃-С₉)циклоалкил; где алкил и циклоалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой -OR¹⁰, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)галогеналкил или -(С₃-С₉)циклоалкил; где алкил и циклоалкил необязательно замещены одним или двумя R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой -OR¹⁰, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)галогеналкил или -(С₃-С₉)циклоалкил; где алкил и циклоалкил необязательно замещены одним R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой -OR¹⁰, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)галогеналкил или -(С₃-С₉)циклоалкил.

[0053] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой -OR¹⁰, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)галогеналкил или -(С₃-С₇)циклоалкил; где алкил и циклоалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой -OR¹⁰, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)галогеналкил или -(С₃-С₇)циклоалкил; где алкил и циклоалкил необязательно замещены одним или двумя R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой -OR¹⁰, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)галогеналкил или -(С₃-С₇)циклоалкил; где алкил и циклоалкил необязательно замещены одним R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой -OR¹⁰, -(С₁-С₁₂)алкил, -(С₁-С₁₂)галогеналкил или -(С₃-С₇)циклоалкил.

[0054] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой -OR¹⁰.

[0055] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой (С₁-С₁₂)алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (1а) или (Ib) Ζ представляет собой (С₁-С₁₂)алкил, необязательно замещенный одним или двумя R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой (С₁-С₁₂)алкил, необязательно замещенный одним R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой (С₁-С₁₂)алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой 2,2-диметилпропил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой трет-бутил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой изобутил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ, замещенный одним R^Z, представляет собой циклопропилметил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ, замещенный одним R^Z, представляет собой циклобутилметил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ, замещенный одним R^Z, представляет собой 1-фтор-2-метилпропил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ, замещенный двумя R^Z, представляет собой 1,1-дифтор-2-метилпропил.

[0056] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой (С₁-С₁₂)галогеналкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой (С₁-С₁₂)галогеналкил, необязательно замещенный одним или двумя R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой (С₁-С₁₂)галогеналкил, необязательно замещенный одним R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой -(С₁-С₁₂)галогеналкил.

[0057] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой (С₃-С₉)циклоалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой (С₃-С₉)циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой (С₃-С₉)циклоалкил, необязательно замещенный одним R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой -(С₃-С₉)циклоалкил.

[0058] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой (С₃-С₇)циклоалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой (С₃-С₇)циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой (С₃-С₇)циклоалкил, необязательно замещенный одним R^Z. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой -(С₃-С₇)циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) Ζ представляет собой 2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил.

[0059] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^Z независимо представляет собой галоген, -OR¹⁰, -NR¹²R¹³ или -(C₁-С₆)алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^Z независимо представляет собой -(С₁-С₆)алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^Z независимо представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^Z независимо представляет собой F.

[0060] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R¹⁰ представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₇)циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R¹⁰ представляет собой -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₇)циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R¹⁰ представляет собой -(С₁-С₆)алкил или -(С₃-С₇)циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R¹⁰ представляет собой 2,2-диметилбутил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R¹⁰ представляет собой изопропил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R¹⁰ представляет собой циклогексил.

[0061] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₇)циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R¹¹ представляет собой -(С₁-С₆)алкил или -(С₃-С₇)циклоалкил.

[0062] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R¹² и R¹³ независимо представляют собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₇)циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) R¹² и R¹³ независимо представляют собой Н, -(С₁-С₆)алкил или -(С₃-С₇)циклоалкил.

[0063] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) -X-Y-Z представляет собой

[0064] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) -X-Y-Z представляет собой

[0065] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) -X-Y-Z представляет собой

[0066] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) -X-Y-Z представляет собой

[0067] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) -X-Y-Z представляет собой

[0068] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^a независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₇)циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^a независимо представляет собой Η или -(C₁-С₆)алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^a представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^a независимо представляет собой -(С₁-С₆)алкил.

[0069] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^a независимо представляет собой -(С₁-С₆)алкил, -(С₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₇)циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^a независимо представляет собой -(С₁-С₆)алкил.

[0070] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^c и R^d независимо представляет собой Н, -(С₁-С₆)алкил, -(C₁-С₆)галогеналкил или -(С₃-С₇)циклоалкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^c и R^d независимо представляет собой Η или -(С₁-С₆)алкил. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^c и R^d представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), (Ia) или (Ib) каждый R^c и R^d независимо представляет собой -(С₁-С₆)алкил.

[0071] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) выбрано из соединений из таблицы 2 или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера.

[0072] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер, причем соединение представляет собой (8S,11S,14S)-18-гидрокси-11-метил-14-[метил-[(2S)-2-[[4-амино-2-(4-трет-бутилфенил)-6-метилпиримидин-5-карбонил]амино]-3-(сульфамоиламино)пропаноил]амино]-10,13-диоксо-3,17-бис[(2R)-3-амино-2-гидроксипропокси]-9,12-диазатрицикло[13.3.1.12,6]икоза-1(18),2(20),3,5,15(19), 16-гексаен-8-карбоновую кислоту.

[0073] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер, причем соединение представляет собой (8S,11S,14S)-18-гидрокси-11-метил-14-[метил-[(2S)-2-[[4-метил-2-[4-(1-метилциклопропил)фенил]пиримидин-5-карбонил]амино]-3-(сульфамоиламино)пропаноил]амино]-10,13-диоксо-3,17-бис[(211)-3-амино-2-гидроксипропокси]-9,12-диазатрицикло[13.3.1.12,6]икоза-1(18),2(20),3,5,15(19), 16-гексаен-8-карбоновую кислоту.

[0074] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер, причем соединение представляет собой (8S,11S,14S)-18-гидрокси-11-метил-14-[метил-[(2S)-4-амино-2-[[4-амино-2-(4-трет-бутилфенил)-6-метилпиримидин-5-карбонил]амино]бутаноил]амино]-10,13-диоксо-3,17-бис[(2R)-3-амино-2-гидроксипропокси]-9,12-диазатрицикло[13.3.1.12,6]икоза-1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаен-8-карбоновую кислоту.

[0075] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер, причем соединение представляет собой (8S,11S,14S)-18-гидрокси-11-метил-14-[метил-[(2S)-4-амино-2-[[4-метил-2-[4-(1-метилциклопропил)фенил]пиримидин-5-карбонил]амино]бутаноил]амино]-10,13-диоксо-3,17-бис[(211)-3-амино-2-гидроксипропокси]-9,12-диазатрицикло[13.3.1.12,6]икоза-1(18),2(20),3,5,15(19), 16-гексаен-8-карбоновую кислоту.

[0076] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер, причем соединение представляет собой (8S,11S,14S)-18-гидрокси-11-метил-14-[метил-[(2S)-4-амино-2-[[2-(4-трет-бутилфенил)-4-амино-6-дифторметилпиримидин-5-карбонил]амино]бутаноил]амино]-10,13-диоксо-3,17-бис[(2R)-3-амино-2-гидроксипропокси]-9,12-диазатрицикло[13.3.1.12,6]икоза-1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаен-8-карбоновую кислоту.

[0077] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер, причем соединение представляет собой (8S,11S,14S)-14-[[(2S)-2-[[4-амино-2-(4-трет-бутилфенил)-6-(дифторметил)пиримидин-5-карбонил]амино]-3-(сульфамоиламино)пропаноил]-метиламино]-3,17-бис[(2R)-3-амино-2-гидроксипропокси]-18-гидрокси-11-метил-10,13-диоксо-9,12-диазатрицикло[13.3.1.12,6]икоза-1(18),2(20),3,5,15(19), 16-гексаен-8-карбоновую кислоту.

[0078] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), (Ia) или (Ib) находится в форме пролекарства. некоторые варианты осуществления включают пролекарство соединения формулы (I), (Ia) или (Ib), которое преобразуется в активную форму посредством других механизмов in vivo. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению представляют собой пролекарства любой из представленных в данном документе формул.

Дополнительные формы соединений, описанных в данном документе

Изомеры/стереоизом еры

[0079] В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе соединения существуют в виде геометрических изомеров. В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе соединения имеют одну или более двойных связей. Соединения, представленные в данном документе, включают все цис-, транс-, син-, анти-, entgegen (нем. «напротив») (Е)- и zusammen (нем. «вместе») (Z)- изомеры, а также соответствующие их смеси. В некоторых ситуациях описанные в данном документе соединения имеют один или более хиральных центров, причем каждый центр существует в R-конфигурации или S-конфигурации. Описанные в данном документе соединения включают все диастереомерные, энантиомерные и эпимерные формы, а также их соответствующего смеси. В дополнительных вариантах осуществления соединений и способов, предложенных в данном документе, смеси энантиомеров и/или диастереомеров, полученные на одном из этапов изготовления, объединения или взаимопревращения, пригодны для применений, описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе соединения получены в виде их отдельных стереоизомеров путем проведения реакции рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереомеров и выделения оптически чистых энантиомеров. В некоторых вариантах осуществления предпочтительными являются диссоциируемые комплексы. В некоторых вариантах осуществления диастереомеры имеют различные физические свойства (например, точки плавления, кипения, растворимость, реакционную способность и т.д.), а их разделение проводят, используя подобные различия. В некоторых вариантах осуществления диастереомеры разделяют с помощью хиральной хроматографии или, предпочтительно, посредством способов разделения/разрешения на основе разницы в растворимости. В некоторых вариантах осуществления проводят выделение оптически чистого энантиомера, наряду с разделяющим агентом.

Меченные соединения

[0080] В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе соединения существуют в меченных изотопами формах. В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе способы включают способы лечения заболеваний путем введения таких меченных изотопами соединений. В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе способы включают способы лечения заболеваний путем введения таких меченных изотопами соединений в виде фармацевтических композиций. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе соединения включают меченные изотопами соединения, которые идентичны перечисленным в данном документе за исключением того, что один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые можно включать в описанные в данном документе соединения или их сольваты или стереоизомеры, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Некоторые меченные изотопами соединения, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³Н и ¹⁴С, применимы в анализах тканевого распределения лекарства и/или субстрата. Тритированные изотопы, т.е. ³Н, и изотопы углерода-14, т.е. ¹⁴С, являются исключительно предпочтительными благодаря легкости получения и возможности обнаружения. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н, предоставляет определенные терапевтические преимущества в результате большей метаболической стабильности, например, повышение in vivo времени полужизни или уменьшение необходимых дозировок. В некоторых вариантах осуществления меченное изотопами соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или стереоизомер получают любым подходящим способом.

[0081] В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе соединения метят с помощью других средств, включая, но не ограничиваясь этим, использование хромофоров или флуоресцентных фрагментов, биолюминесцентных меток или хемилюминесцентных меток.

Фармацевтически приемлемые соли

[0082] В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе соединения существуют в виде их фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе способы включают способы лечения заболеваний путем введения таких фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе способы включают способы лечения заболеваний путем введения таких фармацевтически приемлемых солей в виде фармацевтических композиций. В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе соединения содержат кислотные или основные группы и, следовательно, вступают в реакцию с любыми из ряда неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтический приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления эти соли получают in situ во время конечных выделения и очистки описанных в данном документе соединений или посредством проведения отдельной реакции очищенного соединения в свободной форме с подходящими кислотой или основанием и выделения полученной таким образом соли.

[0083] Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, полученные посредством проведения реакции описанных в данном документе соединений с минеральной органической кислотой или неорганическим основанием, и такие соли включают ацетат, акрилат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, бутин-1,4-диоат, камфорат, камфорсульфонат, капроат, каприлат, хлорбензоат, хлорид, цитрат, циклопентанпропионат, деканоат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гексин-1,6-диоат, гидроксибензоат, у-гидроксибутират, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изобутират, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метоксибензоат, метилбензоат, моногидрогенфосфат, 1-нафталинсульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, пиросульфат, пирофосфат, пропиолат, фталат, фенилацетат, фенилбутират, пропансульфонат, салицилат, сукцинат, сульфат, сульфит, сукцинат, суберат, себацинат, сульфонат, тартрат, тиоцианат, тозилат, ундеконат и ксилолсульфонат.

[0084] Кроме того, описанные в данном документе соединения можно получать в виде фармацевтически приемлемых солей, образуемых при проведении реакции соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, включая, но не ограничиваясь этим, такие неорганические кислоты, как хлористоводродная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота и т.п.; и такие органические кислоты, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, винная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, арилсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-метилбицикло-[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота.

[0085] В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе соединения, которые содержат группу свободной кислоты, вступают в реакцию с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат, бикарбонат, сульфат, или фармацевтически приемлемым катионом металла, с аммонием или с фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным, третичным или четвертичным амином. Репрезентативные соли включают соли щелочных или щелочноземельных металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций и магний, и соли алюминия и т.п. Иллюстративные примеры оснований включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид холина, карбонат натрия, N⁺(C_1-4 алкил)4 и т.п.

[0086] Репрезентативные органические амины, пригодные для образования солей присоединения оснований, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п. Следует понимать, что описанные в данном документе соединения также включают кватернизацию любых основных азотсодержащих групп, которые они содержат. В некоторых вариантах осуществления с помощью такой кватернизации получают растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты.

Сольваты

[0087] В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе соединения существуют в виде сольватов. В изобретении предложены способы лечения заболеваний путем введения таких сольватов. В изобретении дополнительно предложены способы лечения заболеваний путем введения таких сольватов в виде фармацевтических композиций.

Сольваты содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя и, в некоторых вариантах осуществления, образуются в процессе кристаллизации с применением фармацевтически приемлемых растворителей, таких как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются в случае, когда растворителем является вода, а алкоголяты образуются в случае, когда растворителем является спирт. Сольваты описанных в данном документе соединений предпочтительно можно получать или образовывать в ходе процессов, описанных в данном документе. В качестве примера, гидраты описанных в данном документе соединений предпочтительно можно получать путем перекристаллизации из смеси водного/органического растворителя с использованием органических растворителей, включая, но не ограничиваясь этим, диоксан, тетрагидрофуран или метанол. Кроме того, предложенные в данном документе соединения могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах. В общем случае сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам в контексте соединений и способов, предложенных в данном документе.

Таутомеры

[0088] В некоторых ситуациях соединения существуют в виде таутомеров. Описанные в данном документе соединения включают все возможные таутомеры в рамках формул, описанных в данном документе. Таутомеры представляют собой соединения, являющиеся взаимопревращаемыми за счет перемещения атома водорода, что сопровождается обменом одинарной связи и соседней двойной связи. При расположении связей, для которого возможна таутомеризация, будет существовать химическое равновесие таутомеров. Предусмотрены все таутомерные форму описанных в данном документе соединений. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая температуру, растворитель и рН.

[0089] В другом аспекте предложены гидраты или метаболиты любых из вышеупомянутых соединений.

В другом аспекте предложены фармацевтические композиции, содержащие любые из вышеупомянутых соединений наряду с фармацевтически приемлемым эксципиентом.

[0090] В другом аспекте в данном документе предложено применение описанного в данном документе соединения в производстве лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у пациента.

[0091] В другом аспекте предложены способы лечения млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающие введение млекопитающему антибактериального эффективного количества любого из вышеупомянутых соединений с частотой и в течение времени, достаточными для обеспечения благоприятного эффекта для млекопитающего. В одном варианте осуществления млекопитающее имеет связанную с бактериями инфекцию, которая устойчива к лечению ариломицином А2. В дополнительном варианте осуществления бактериальная инфекция, вызванная каузативными видами бактерий, представляет собой инфекцию, связанную с Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella iyphimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, группой гомологии Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus подвид hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus.

[0092] В другом варианте осуществления бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, связанную с грамотрицательными бактериями. В таких вариантах осуществления грамотрицательные бактерии могут представлять собой, например, Escheria coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Chlamydia trachomatis, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Helicobacter pylori, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, Legionella pneumophila, Haemophilus influenzae, Vibrio cholerae, Pseudomonas stutzeri, Ralstonia solanacearum, или Xylella fastidiosa.

[0093] В определенных вариантах осуществления бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, связанную с неферментативными бактериями. Такие неферментирующие бактерии могут представлять собой, например, Acinetobacter baumannii, Achromobacter xylosoxidans, Bordetella pertussis, Burkholderia cepacia (также известные как Pseudomonas cepacia), Burkholderia pseudomallei (также известные как Pseudomonas pseudomallei), Elizabethkingia meningo septic а (также известные как Chryseobacterium meningosepticum), Moraxella catarrhalis (также известные как Branhamella catarrhalis), Pseudomonas aeruginosa или Stenotrophomonas maltophilia (также известные как Pseudomonas maltophilia).

[0094] В другом варианте осуществления бактериальная инфекция представляет собой опосредованную 1ерВ инфекцию.

[0095] В другом варианте осуществления бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, связанную с грамположительными бактериями.

[0096] В дополнительном варианте осуществления предложены способы лечения млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающие введение млекопитающему второго терапевтического агента к любому из вышеуказанных способов лечения. В другом варианте осуществления второй терапевтический агент не представляет собой ингибитор SpsB или LepB. В другом варианте осуществления второй терапевтический агент представляет собой аминогликозидный антибиотик, фторхинолоновый антибиотик, β-лактамный антибиотик, макролидный антибиотик, гликопептидный антибиотик, рифампицин, хлорамфеникол, фторамфеникол, колистин, мупироцин, бацитрацин, даптомицин или линезолид.

[0097] В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения бактериальной инфекции у пациента, предпочтительно человека, в котором лечение включает введение терапевтически или фармакологически эффективного количества комбинации 1) β-лактамного антибиотика; и 2) описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера; и 3) фармацевтически приемлемого носителя. В вариантах осуществления, в которых β-лактамный антибиотик используют в комбинации с описанным в данном документе соединением, β-лактамный антибиотик может представлять собой карбапенем, цефалоспорин, цефамицин, монобактам или пенициллин. Типовые карбапенемовые антибиотики, применимые в способах по изобретению, включают эртапенем, имипенем, биапенем и меропенем. Типовые цефалоспориновые антибиотики, применимые в способах по изобретению, включают цефтобипрол, цефтаролин, цефипром, цефозопран, цефепим, цефотаксим и цефтриазон. Типовые пенициллиновые антибиотики, применимые в способах по изобретению, включают ампициллин, амоксициллин, пиперациллин, оксациллин, клоксациллин, метициллин и нафциллин. В некоторых вариантах осуществления изобретения β-лактам можно вводить с ингибитором β-лактамазы. В некоторых вариантах осуществления изобретения карбапенем можно вводить с ингибитором DHP, например, циластатином.

[0098] В различных вариантах осуществления изобретения, в которых описанное в данном документе соединение и β-лактамный антибиотик используют в комбинации, β-лактамный антибиотик и описанное в данном документе соединение можно вводить последовательно или одновременно. Предпочтительно β-лактамный антибиотик и описанное в данном документе соединение вводят вместе. При одновременном введении β-лактамный антибиотик и описанное в данном документе соединение можно вводить в одном составе или в отдельных составах. При последовательном введении сначала можно вводить β-лактамный антибиотик или описанное в данном документе соединение. После введения первого соединения вводят другое соединение, например, в течение периода от 1 до 60 минут, например, в течение периода 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30 или 60 минут. В одном аспекте изобретения, когда используют ингибитор β-лактамазы, его можно вводить отдельно или в составе с описанным в данном документе соединением и/или β-лактамным антибиотиком. В одном аспекте изобретения, когда используют ингибитор DHP для улучшения стабильности карбапенема, его можно вводить отдельно или в составе с описанным в данном документе соединением и/или карбапенемом.

[0099] В данном документе дополнительно описаны фармацевтические композиции, содержащие описанное в данном документе соединение, фармацевтически приемлемый носитель и, необязательно, β-лактамный антибиотик. В вариантах осуществления, в которых используют комбинацию, β-лактамный антибиотик и описанное в данном документе соединение присутствуют в таких количествах, чтобы их комбинация составляла терапевтически эффективное количество. Благодаря эффекту потенциации описанного в данном документе соединения количество β-лактамного антибиотика, присутствующего в комбинации, может быть меньшим, чем количество только лишь β-лактамного антибиотика. В определенных вариантах осуществления композиция дополнительно содержит β-лактамный антибиотик.

[00100] В дополнительных вариантах осуществления, в которых β-лактамный антибиотик представляет собой карбапенем, предложена фармацевтическая композиция, содержащая карбапенемовый антибиотик, ингибитор DHP, описанное в данном документе соединение и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления, в которых β-лактамный антибиотик представляет собой карбапенем, карбапенемовый антибиотик предпочтительно выбран из группы, состоящей из эртапенема, имипенема и меропенема.

[00101] В некоторых вариантах осуществления предложено описанное в данном документе соединение для применения в лечении бактериальной инфекции. В некоторых вариантах осуществления предложено описанное в данном документе соединение в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, включая β-лактамный антибиотик, для применения в лечении бактериальной инфекции. В некоторых вариантах осуществления предложено описанное в данном документе соединение для применения в качестве лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции. В некоторых вариантах осуществления предложено описанное в данном документе соединение в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, включая β-лактамный антибиотик, для применения в качестве лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции. В некоторых вариантах осуществления предложено описанное в данном документе соединение для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции. В некоторых вариантах осуществления предложено описанное в данном документе соединение в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами, включая β-лактамный антибиотик, для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.

00102] В некоторых описанных в данном документе вариантах осуществления описанное в данном документе соединение может повышать активность β-лактамного антибактериального агента путем индукции восприимчивости к антибактериальному агенту в резистентном к лекарствам штамме, таком как MRSA. В некоторых вариантах осуществления описанное в данном документе соединение может повышать активность β-лактамного антибактериального агента путем уменьшения дозы антибактериального агента, необходимой для терапевтического эффекта в резистентном к лекарствам штамме. Например, если описанное в данном документе соединение уменьшает минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) антибактериального агента (причем МИК представляет собой минимальную концентрацию антибактериального агента, которая будет полностью ингибировать рост) в восприимчивом штамме, то такое лечение может быть преимущественным и делать возможным уменьшение количества вводимого антибактериального агента (может уменьшать побочные эффекты от антибиотика) или снижать частоту введения. В некоторых вариантах осуществления описанное в данном документе соединение может повышать активность антибактериального агента, такого как карбапенем, чтобы предотвратить появление резистентной субпопуляции в гетерогенной бактериальной популяции с резистентной субпопуляцией.

[00103] Для повышения активности антибактериальных агентов, чья клиническая эффективность была ограничена из-за растущего преобладания резистентных штаммов, можно использовать потенциаторы. В некоторых описанных в данном документе вариантах осуществления описанное в данном документе соединение используют в качестве потенциатора, причем описанное в данном документе соединение можно вводить с β-лактамным антибиотиком (одновременно или последовательно), чтобы обеспечить эффективное лечение инфекции, связанной с резистентной бактерией, или чтобы уменьшить количество антибактериального агента, необходимое для лечения инфекции.

[00104] В одном варианте осуществления описанное в данном документе соединение, которое проявляет антибиотическую активность, применимо в лечении бактериальных инфекций, таких как, например, различные штаммы S. aureus, S. pneumoniae, Е. faecalis, Е. faecium, В. subtilis и Е. coli, включая виды, резистентные ко многим известным антибиотиками, таким как резистентные к метициллину S. aureus (MRSA), резистентные к ванкомицину Enterococcus sp. (VRE), обладающие мультилекарственной резистентностью Е. faecium, резистентные к макролидам S. aureus и S. Epidermidis и резистентные к линезолиду S. aureus и Е. faecium.

Резистентные к метициллину Staphylococcus aureus

[00105] Staphylococcus aureus (S. aureus), сферическая бактерия, является наиболее распространенный причиной стафилококковых инфекций. Известно, что S. aureus вызывает ряд заболеваний, от незначительных кожных инфекций, таких как пустулы, импетиго, гнойники, целлюлит, фолликулит, фурункулы, карбункулы, синдром ошпаренной кожи, абсцессы, до заболеваний, представляющих угрозу для жизни, таких как пневмония, менингит, остеомиелит, эндокардит, синдром токсического шока и септицемия. Кроме того, S. aureus является одной из наиболее распространенных причин нозокомиальных инфекций, которые часто вызывают послеоперационные инфекции ран.

[00106] Метициллин появился в конце 1950-ых годов для лечения инфекций, вызываемых резистентными к пенициллину S. aureus. Ранее сообщалось, что изоляты S. aureus обладают приобретенной резистентностью к метициллину (резистентные к метициллину S. aureus, MRSA). Ген резистентности к метициллину (mecA) кодирует резистентный к метициллину пенициллин-связывающий белок, который отсутствует в восприимчивых штаммах. mecA находится на мобильном генетическом элементе, стафилококковой хромосомной кассете тес (SCCmec), для которой были описаны три формы, которые различаются по размеру и генетическому составу. Резистентный к метициллину пенициллин-связывающий белок обеспечивает резистентность к β-лактамным антибиотикам и делает невозможным их клиническое применение при инфекциях MRSA.

[00107] В одном аспекте предложен способ лечения субъекта, имеющего резистентную бактерию, включающий введение субъекту описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера. В одном варианте осуществления бактерия представляет собой грамположительную бактерию. В другом варианте осуществления грамположительная бактерия представляет собой S. aureus. В дополнительном варианте осуществления S. aureus является резистентной или рефрактерной к бета-лактамному антибиотику. В дополнительном варианте осуществления бета-лактамный антибиотик относится к классу пенициллинов. В дополнительном варианте осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой метициллин. В другом варианте осуществления субъект имеет резистентные к метициллину бактерии S. aureus. В одном варианте осуществления бета-лактамный антибиотик представляет собой флуклоксациллин. В другом варианте осуществления предложен способ лечения субъекта, имеющего резистентные к диклоксациллину бактерии, включающий введение субъекту описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера, причем субъект является рефрактерным к диклоксациллину. Также в данном документе предложен способ лечения субъекта, имеющего резистентные к метициллину бактерии, включающий введение описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера, причем было определено, что субъект имеет резистентные к метициллину бактерии. В одном варианте осуществления проводят скрининг субъекта в отношении резистентных к метициллину бактерий. В другом варианте осуществления скрининг субъекта проводят на основании назальной культуры. В дополнительном варианте осуществления обнаружение резистентных к метициллину бактерий проводят, беря мазок из ноздри(ей) субъекта и выделяя бактерии. В другом варианте осуществления используют ПЦР в режиме реального времени и/или количественную ПЦР, чтобы определить, имеет ли субъект резистентные к метициллину бактерии.

[00108] В одном варианте осуществления предложен способ лечения субъекта, имеющего резистентные к цефалоспорину первого поколения бактерии, включающий введение описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера, причем субъект является рефрактерным в отношении цефалоспорина первого поколения. В одном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефалоспорину первого поколения. В дополнительном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефацетрилу. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефадроксилу. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефалексину. В одном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефалоглицину. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефалонию. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефалоридину. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефалотину. В дополнительном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефапирину. В дополнительном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефатризину. В одном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефазафлуру. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефазедону. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефазолину. В дополнительном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефрадину. В дополнительном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефроксадину. В одном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефтезолу.

[00109] В одном варианте осуществления предложен способ лечения субъекта, имеющего резистентные к цефалоспорину второго поколения бактерии, включающий введение описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера, причем субъект является рефрактерным в отношении цефалоспорина второго поколения. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефалоспорину второго поколения. В дополнительном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефаклору. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефонициду. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефпрозилу. В одном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефуроксиму. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефузонаму. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефметазолу. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефотетану. В дополнительном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефокситину.

[00110] В одном варианте осуществления предложен способ лечения субъекта, имеющего резистентные к цефалоспорину третьего поколения бактерии, включающий введение описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера, причем субъект является рефрактерным в отношении цефалоспорина третьего поколения. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефалоспорину третьего поколения. В дополнительном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефкапену. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефдалоксиму. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефдиниру. В одном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефдиторену. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефиксиму. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефменоксиму. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефодизиму. В дополнительном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефотаксиму. В дополнительном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефпимизолу. В одном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефподоксиму. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефтераму. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефтибутену. В дополнительном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефтиофуру. В дополнительном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефтиолену. В одном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефтизоксиму. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефтриаксону. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефоперазону. В дополнительном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефтазидиму.

[00111] В одном варианте осуществления предложен способ лечения субъекта, имеющего резистентные к цефалоспорину четвертого поколения бактерии, включающий введение описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера, причем субъект является рефрактерным в отношении цефалоспорина четвертого поколения. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефалоспорину четвертого поколения. В дополнительном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефклидину. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефепиму. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефлупренаму. В одном варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефозелису. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефозопрану. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к цефпирому. В другом варианте осуществления бактерии являются рефрактерными к цефкиному.

[00112] В одном варианте осуществления предложен способ лечения субъекта, имеющего резистентные к карбапенему бактерии, включающий введение описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера, причем субъект является рефрактерным в отношении карбапенема. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к карбапенему. В дополнительном варианте осуществления бактерии являются резистентными к имипенему. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к меропенему. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к эртапенему. В одном варианте осуществления бактерии являются резистентными к фаропенему. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к дорипенему. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к панипенему. В другом варианте осуществления бактерии являются резистентными к биапенему.

Обладающие промежуточной чувствительностью к ванкомицину и резистентные к ванкомицину Staphylococcus aureus

[00113] Обладающие промежуточной чувствительностью к ванкомицину Staphylococcus aureus и резистентные к ванкомицину staphylococcus aureus представляют отдельные типы резистентных к антимикробным препаратам стафилококковых бактерий, рефрактерных в отношении лечения ванкомицином. Изоляты S. aureus, для которых МИК ванкомицина составляет 4-8 мкг/мл, классифицируют как обладающие промежуточной чувствительностью к ванкомицину, а изоляты, для которых МИК ванкомицина составляет ≥ 16 мкг/мл, классифицируют как резистентные к ванкомицину (Clinical and Laboratory Standards Institute/NCCLS. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. Sixteenth informational supplement. M100-S16. Wayne, PA: CLSI, 2006).

[00114] В контексте данного документе термин «минимальная ингибирующая концентрация» (МИК) относится к наименьшей концентрации антибиотика, необходимой для ингибирования роста бактериального изолята in vitro. Общепринятый способ определения МИК антибиотика состоит в подготовке нескольких пробирок, содержащих серийные разведения антибиотика, которые затем инокулируют представляющим интерес бактериальным изолятом. МИК антибиотика определяют по пробирке с наименьшей концентрацией, в которой не наблюдается помутнения (роста).

[00115] В одном аспекте предложен способ лечения субъекта, имеющего бактериальную инфекцию, включающий введение субъекту описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера, причем бактериальная инфекция связана с обладающей промежуточной чувствительностью к ванкомицину бактерией Staphylococcus aureus. В одном варианте осуществления обладающая промежуточной чувствительностью к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus имеет МИК от около 4 до около 8 мкг/мл. В другом варианте осуществления обладающая промежуточной чувствительностью к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus имеет МИК около 4 мкг/мл. В другом варианте осуществления обладающая промежуточной чувствительностью к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus имеет МИК около 5 мкг/мл. В дополнительном варианте осуществления обладающая промежуточной чувствительностью к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus имеет МИК около 6 мкг/мл. В дополнительном варианте осуществления обладающая промежуточной чувствительностью к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus имеет МИК около 7 мкг/мл. В одном варианте осуществления обладающая промежуточной чувствительностью к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus имеет МИК около 8 мкг/мл.

[00116] В другом аспекте предложен способ лечения субъекта, имеющего бактериальную инфекцию, включающий введение субъекту описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера, причем бактериальная инфекция связана с резистентной к ванкомицину бактерией Staphylococcus aureus. В одном варианте осуществления резистентная к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus имеет МИК около 16 мкг/мл. В другом варианте осуществления резистентная к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus имеет МИК ≥ 16 мкг/мл. В другом варианте осуществления резистентная к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus имеет МИК около 20 мкг/мл. В дополнительном варианте осуществления резистентная к ванкомицину бактерия Staphylococcus aureus имеет МИК около 25 мкг/мл.

[00117] В одном варианте осуществления патологические состояния, которые можно лечить описанными в данном документе соединениями, включают, но не ограничиваются этим, эндокардит, остеомиелит, менингит, инфекции кожи и подкожной клетчатки, инфекции урогенитального тракта, абсцессы и некротические инфекции. В другом варианте осуществления описанные в данном документе соединения применяют для лечения патологических состояний, таких как, без ограничения, инфекции диабетической стопы, пролежни, ожоговые инфекции, инфекции ран от укусов животных или человека, синергической некротической гангрены, некротического фасцилита, внутрибрюшной инфекции, связанной с повреждением кишечного барьера, инфекции тазовой области, связанной с повреждением кишечного барьера, аспирационной пневмонии и инфекций послеоперационных ран. В другом варианте осуществления перечисленные в данном документе патологические состояния вызваны, включают или являются результатом присутствия VISA и/или VRSA.

Резистентные к ванкомицину энтерококки (Enterococci)

[00118] Энтерококки представляют собой бактерии, которые обычно присутствуют в кишечнике человека и в женском половом тракте, а также часто встречаются в окружающей среде. Иногда эти бактерии вызывают инфекции. В некоторых случаях энтерококки становятся резистентными к ванкомицину (и также известны как резистентные к ванкомицину энтерококки или VRE.) Обычные формы резистентности к ванкомицину возникают в штаммах энтерококков, которые приобрели набор генов, кодирующих белки, которые обуславливают включение D-A1a-D-Lac вместо D-A1a-D-A1a в предшественниках пептидогликанов. Шесть разных типов резистентности к ванкомицину, демонстрируемой энтерококками, представляют собой: Van-A, Van-B, Van-C, Van-D, Van-E и Van-F. В некоторых случаях Van-A VRE обладает резистентностью как к ванкомицину, так и к тейкопланину, Van-B VRE обладает резистентностью к ванкомицину, но чувствителен к тейкопланину; в дополнительных случаях Van-C обладает частичной резистентностью как к ванкомицину и чувствителен к тейкопланину.

[00119] В одном аспекте предложен способ лечения субъекта, имеющего резистентные к ванкомицину энтерококки, включающий введение субъекту описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера, причем у энтерококков развилась резистентность к ванкомицину. В одном варианте осуществления субъект ранее проходил лечение ванкомицином в течение длительного периода времени. В другом варианте осуществления субъект был госпитализирован. В другом варианте осуществления субъект имеет ослабленную иммунную систему, например, как пациенты в отделении интенсивной терапии или в онкологических или трансплантационных отделениях. В дополнительном варианте осуществления субъект прошел хирургическую процедуру, такую как, например, хирургическая операция брюшного или грудного отдела. В дополнительном варианте осуществления субъект был колонизирован VRE. В одном варианте осуществления субъект имеет медицинское устройство, в связи с которым развилась инфекция. В другом варианте осуществления медицинское устройство представляет собой урологический катетер или центральный внутривенный (в/в) катетер.

[00120] В другом варианте осуществления предложен способ лечения субъекта, имеющего резистентные к ванкомицину энтерококки, включающий введение субъекту описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера, причем энтерококк обладает резистентностью типа Van-A.

[00121] В другом варианте осуществления предложен способ лечения субъекта, имеющего резистентные к ванкомицину энтерококки, включающий введение субъекту описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера, причем энтерококк обладает резистентностью типа Van-B.

[00122] В другом варианте осуществления предложен способ лечения субъекта, имеющего резистентные к ванкомицину энтерококки, включающий введение субъекту описанного в данном документе соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера, причем энтерококк обладает резистентностью типа Van-C.

Введение и фармацевтическая композиция

[00123] Описанные в данном документе фармацевтические композиции содержат терапевтически эффективное количество описанного в данном документе соединения (т.е. раскрытого в данном документе соединения), смешанного с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. В контексте данного документа термин «фармацевтически приемлемый носитель» означает нетоксичный, инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующий материал или вспомогательный состав любого типа. Некоторыми примерами материалов, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический физиологический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазочные материалы, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, высвобождающие агенты, покрывающие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции по мнению составителя. Описанные в данном документе фармацевтические композиции можно вводить людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (например, с помощью порошков, мазей или капель), буккально или в виде перорального или назального спрея, или жидкого аэрозольного или сухого порошкового состава для ингаляции.

[00124] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы необязательно содержат инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, например, воду или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, а также их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

[00125] Инъекционные формы, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии, необязательно составлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат необязательно представляет собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К необязательно применимым приемлемым носителям и растворителям относятся вода, раствор Рингера, имеющий степень очистки по U.S.Р. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды преимущественно используют стерильные нелетучие масла. С этой целью можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при изготовлении инъекционных лекарственных форм используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

[00126] Инъекционные составы можно стерилизовать, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр и/или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением.

[00127] Для продления действия лекарственного средства часто желательно замедлить всасывание лекарственного средства после подкожной или внутримышечной инъекции. Это необязательно обеспечивают за счет использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость всасывания лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. В альтернативном варианте замедленное всасывание парентерально вводимой лекарственной формы необязательно можно обеспечивать посредством растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе. Инъекционные депо-формы получают путем формирования микрокапсулированных матриц лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера, а также природы конкретного применяемого полимера, можно регулировать скорость высвобождения лекарственного средства. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъекционные депо-составы необязательно получают путем включения лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.

[00128] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получить путем смешивания описанных в данном документе соединений (т.е. раскрытых в данном документе соединений) с подходящими нераздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и поэтому тают в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.

[00129] Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или а) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, б) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и аравийская камедь, в) увлажнителями, такими как глицерин, г) дезинтегрирующими агентами, такими как агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, д) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин, е) ускорителями всасывания, такими как соединения четвертичного аммония, ж) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, и) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и к) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма необязательно содержит буферные агенты.

[00130] Твердые композиции подобного типа необязательно используют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких эксципиентов как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

[00131] Можно получать твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, известные в области составления фармацевтических композиций. Они необязательно содержат замутнители, а также могут обладать такой композицией, чтобы высвобождать активный(е) ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры капсулирующих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.

[00132] Твердые композиции подобного типа необязательно используют в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких эксципиентов как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

[00133] Активные соединения также могут находиться в микроинкапсулированной форме с одним или более эксципиентами, как указано выше. Можно получать твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия, регулирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. В таких твердых лекарственных формах активное соединение необязательно смешано с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы необязательно содержат, как это принято на практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для таблетирования и другие вспомогательные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы необязательно содержат буферные агенты. Они необязательно содержат замутнители, а также могут обладать такой композицией, чтобы высвобождать активный(е) ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры капсулирующих композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски.

[00134] Лекарственные формы для местного или трансдермального применения описанного в данном документе соединения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, как это в некоторых случаях необходимо. Также предусмотрены офтальмологические составы, ушные капли и т.п.

[00135] Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к описанному в данном документе активному соединению, эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка, или их смеси.

[00136] Описанные в данном документе композиции необязательно составлены для доставки в виде жидкого аэрозоля или ингаляционного сухого порошка. Жидкие аэрозольные составы необязательно небулизированы преимущественно до размеров частиц, которые можно доставлять в терминальные и дыхательные бронхиолы, когда бактерии живут в организме пациентов с бронхиальными инфекциями, такими как хронический бронхит и пневмония. Патогенные бактерии обычно заселяют дыхательные пути аж до бронхов, бронхиол и паренхимы легких, в частности терминальные и дыхательные бронхиолы. При усугублении инфекции бактерии также могут присутствовать в альвеолах. Жидкие аэрозольные и ингаляционные сухие порошковые составы предпочтительно доставляют через эндобронхиальное дерево в терминальные бронхиолы и в конечном итоге в паренхимальную ткань.

[00137] Описанные в данном документе аэрозольные составы необязательно доставляют, используя аэрозолеобразующее устройство, такое как распылитель, вибрационная пористая пластинка или ультразвуковой небулайзер, предпочтительно выбранное так, чтобы обеспечивать образование частиц аэрозоля, имеющих средний диаметр преимущественно от 1 до 5 микрон. Кроме того, состав предпочтительно имеет сбалансированную осмоляльную ионную силу и концентрацию хлорида, а наименьший аэролизируемый объем может доставлять эффективную дозу описанного в данном документе соединения (т.е. раскрытого в данном документе соединения) в место инфекции. Кроме того, аэрозольный состав предпочтительно не оказывает негативного влияния на функциональность дыхательных путей и не вызывает нежелательных побочных эффектов.

[00138] Устройства для аэрозолизации, подходящие для введения описанных в данном документе аэрозольных составов, включают, например, распылитель, вибрационную пористую пластинку, ультразвуковые небулайзеры и подключаемые к питанию ингаляторы для сухого порошка, которые способны распылять состав до размера аэрозольных частиц преимущественно в диапазоне 15 мкм. Преимущественно в контексте данной заявки это означает, что по меньшей мере 70%, но предпочтительно более 90% всех создаваемых аэрозольных частиц имеют размер в диапазоне 15 мкм. Струйный небулайзер работает за счет давления воздуха, разбивая жидкий раствор на капли аэрозоля. Небулайзеры с вибрационными пористыми пластинками работают за счет звукового вакуума, создаваемого быстро вибрирующей пористой пластинкой, для продавливания капель растворителя через пористую пластинку. Ультразвуковой небулайзер работает за счет пьезоэлектрического кристалла, который разбивает жидкость на мелкие капли аэрозоля. Доступен ряд подходящих устройств, включая, например, AeroNebTM and AeroDoseTM небулайзеры с вибрационными пористыми пластинками (AeroGen, Inc., Sunnyvale, California), небулайзеры Sidestream® (Medic-Aid Ltd., West Sussex, England), струйные небулайзеры Pari LC® и Pari LC Star® (Pari Respiratory Equipment, Inc., Richmond, Virginia), и ультразвуковые небулайзеры AerosonicTM (DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland) GmbH, Heiden, Germany) и UltraAire® (Omron Healthcare, Inc., Vernon Hills, Illinois).

[00139] В некоторых вариантах осуществления описанные в данном документе соединения (т.е. раскрытые в данном документе соединения) составляют для применения в виде местных порошков и спреев, которые содержат, помимо описанного в данном документе соединения, такие эксципиенты, как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок, или смеси этих веществ. Спреи необязательно содержат обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.

[00140] Дополнительным преимуществом трансдермальных пластырей является обеспечение контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы можно получать путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Для увеличения потока соединения через кожу также можно использовать усилители всасывания. Скорость можно регулировать за счет обеспечения регулирующей скорость мембраны или диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

[00141] В соответствии со способами лечения, описанными в данном документе, лечение или предотвращение бактериальных инфекций проводят у пациента, такого как человек или низшее млекопитающее, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества описанного в данном документе соединения в таких количества и в течение такого времени, которые необходимы для достижения желаемого результата. Под «терапевтически эффективным количеством» описанного в данном документе соединения подразумевается количество соединения, достаточное для лечения бактериальных инфекций при разумном соотношении польза/риск, применимом к любому медицинскому лечению. Однако следует понимать, что решение об общем суточном применении описанных в данном документе соединений и композиций будет приниматься лечащим врачом с медицинской точки зрения. Конкретный терапевтически эффективный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая нарушение, лечение которого проводят, и тяжесть нарушения; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую фармацевтическую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; время введения, путь введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, применяемые в комбинации или одновременно с конкретным применяемым соединением; и подобные факторы, хорошо известные в области медицины.

[00142] Общая суточная доза описанного в данном документе соединения (т.е. раскрытого в данном документе соединения), вводимая человеку или другому млекопитающему в виде одной дозы или разделенных доз, может составлять, например, от 0,01 до 50 мг/кг массы тела или, чаще, от 0,1 до 25 мг/кг массы тела. Однодозовые композиции могут содержать такие количества или их дольные единицы, которые составляют суточную дозу. В общем случае описанные в данном документе схемы лечения включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, от около 10 мг до около 2000 мг описанного(ых) в данном документе соединения(й) в день в одной или в нескольких дозах.

Примеры

[00143] Описанные в данном документе соединения получают методами, проиллюстрированными на схемах реакций, приведенных ниже. В данном документе предложены процедуры, которые в комбинации со знаниями специалиста в данной области по химии органического синтеза в некоторых вариантах осуществления используются для получения всего ряда соединений, раскрытых и заявленных в данном документе.

Общая процедура А:

[00144] Этап 1: В раствор соединения 1 (51,0 г, 78,3 ммоль), Ag₂SO₄ (17,1 г, 54,8 ммоль) в МеОН (250 мл) и ТГФ (250 мл) добавляли I₂ (21,8 г, 86,1 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 25°С и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха Остаток разделяли между этилацетатом (300 мл) и насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃ (300 мл). Органическую фазу отделяли и промывали солевым раствором (2×300 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением неочищенного соединения 2 (60,0 г, выход 98,6%) в виде желтого твердого вещества

[00145] Этап 2: В раствор соединения 2 (60,0 г, 77,2 ммоль) и ДИЭА (38,3 мл, 231,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (600 мл) добавляли SEMC1 (27,1 мл, 154,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч и концентрировали досуха. Остаток разводили этилацетатом (500 мл), промывали водой (2×500 мл) и солевым раствором (2×500 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 10-40% этилацетата в петролейном эфире) с получением соединения 3 (65,0 г, выход 92,8%) в виде желтого твердого вещества.

[00146] Этап 3: Смесь соединения 3 (20,00 г, 22,0 ммоль), бис(пинаколато)дибора (8,39 г, 33,0 ммоль), трифенилфосфина (1,16 г, 4,4 ммоль), трициклогексилфосфина (1,24 г, 4,4 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,49 г, 2,2 ммоль) и K₂OAc (8,65 г, 88,1 ммоль) в ДМСО (200 мл) и воде (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разводили этилацетатом (200 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой (2×200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного соединения 4 (20,00 г, выход 97%) в виде серого твердого вещества (на этой стадии объединяли три параллельные партии).

[00147] Этап 4: В раствор соединения 4 (60,0 г, 66,0 ммоль) в МеОН (600 мл) добавляли Н₂О₂ (135 мл, 1,3 моль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и разводили этилацетатом (700 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2×200 мл), насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃ (500 мл), солевым раствором (2×200 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 10-50% этилацетата в петролейном эфире) с получением неочищенного продукта, который дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (вода (0,04% NH₃H₂O + 10 мМ NH₄HCO₃) - АЦН) с получением соединения 5 (37,0 г, выход 70,1%) в виде белого твердого вещества.

[00148] Этап 5: В раствор соединения 5 (50,0 г, 62,7 ммоль) в этаноле (700 мл) добавляли 10% Pd/C (14,7 г, 13,8 ммоль) и каплю аммиака. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунт/кв. дюйм) при 40°С в течение 5 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного соединения 6 (35,0 г, выход 97,4%) в виде белого твердого вещества.

[00149] Этап 6: В раствор соединения 6 (35,0 г, 61,0 ммоль) в ДМА (400 мл) по каплям добавляли CbzOSu (15,2 г, 60,9 ммоль) в ДМА (20,0 мл) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при 15°С в течение 14 ч, а затем разводили этилацетатом (500 мл). Отделенную органическую фазу промывали солевым раствором (3×200 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 55% этилацетата в петролейном эфире) с получением соединения 7 (21,0 г, выход 97,0%) в виде белого твердого вещества.

[00150] Этап 7: В раствор соединения 7 (21,0 г, 29,7 ммоль) в ДМФ (84,0 мл) добавляли соединение 8 (23,1 г, 89,0 ммоль) и K₂CO₃ (24,6 г, 178,0 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч и добавляли другую порцию соединения 8 (23,1 г, 89,0 ммоль) и K₂CO₃ (24,6 г, 178 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1 ч, разводили этилацетатом (500 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором (2×300 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 55% этилацетата в петролейном эфире) с получением соединения 9 (20,0 г, выход 83,3%) в виде белого твердого вещества.

[00151] Этап 8: В раствор соединения 9 (24,0 г, 29,3 ммоль) в MeCN (200 мл) и воде (100 мл) добавляли NaN₃ (27,3 г, 420 ммоль) и CeCl₃ (3,6 г, 14,6 ммоль). Смесь перемешивали при 75°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (700 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором (2×200 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток растворяли в ДМФ (200 мл), добавляли K₂CO₃ (16,2 г, 117 ммоль) и MeI (12,5 г, 87,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч, разводили этилацетатом (600 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором (3×300 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха.

[00152] Остаток растворяли в ТГФ (480 мл) и добавляли PPh₃ (46,1 г, 176 ммоль) и Н₂О (6,33 г, 351 ммоль). Раствор перемешивали при 35°С в течение 16 ч.

[00153] В вышеупомянутую реакционную смесь добавляли Вос₂О (14,7 г, 67,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С еще в течение 1 ч и концентрировали досуха. Остаток разводили этилацетатом (700 мл), промывали солевым раствором (2×300 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 17% ацетон в петролейном эфире, а затем 85% этилацетата в петролейном эфире) с получением соединения 10 (24,4 г, выход 79,2%) в виде белого твердого вещества.

Общая процедура Б:

[00154] Этап 1: Смесь соединения 10 (5,00 г, 4,74 ммоль) и 10% палладия на углероде (1,51 г, 1,42 ммоль) в этаноле (100 мл) перемешивали в атмосфере водорода (50 фунт/кв. дюйм) при 35°С в течение 2 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного соединения 11 (4,30 г, выход 98,5%) в виде белого твердого вещества.

[00155] Этап 2: В раствор соединения 11 (4,30 г, 4,67 ммоль) и соединения 12 (2,54 г, 6,08 ммоль) в ТГФ (43 мл) добавляли ДИЭА и HATU (2,13 г, 5,61 ммоль) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч и гасили добавлением метанола (1 мл). Реакционную смесь концентрировали, а затем разводили этилацетатом (100 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором Na₂CO₃ (150 мл), солевым раствором (150 мл × 2), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 50-70% этилацетата в петролейном эфире) с получением соединения 13 (6,00 г, выход 97,3%) в виде белого твердого вещества.

[00156] Этап 3: В раствор соединения 13 (150 мг, 0,11 ммоль) и капли NH₃⋅H₂O в этаноле (15,0 мл) добавляли 10% Pd/C (36,3 мг, 0,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в атмосфере Н₂ (15 фунт/кв. дюйм) в течение 2 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением соединения 14 (135 мг, выход 63,0%) в виде белого твердого вещества.

[00157] Метод для ЖХМС-анализа был следующим: ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): ИЭР, соединения элюировали, используя градиент от 5% AcCN/H₂O в течение 0,7 мин до 95% AcCN/H₂O. Эту концентрацию поддерживали в течение 0,4 мин. Скорость потока 1,5 мл/мин, с использованием 2×25 мм колонки Merck RP-18e. ТФА присутствовала во всех хроматографических растворителях при 0,05%; ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): Прибор: Waters Acquity UPLC с использованием 2,1 × 30 мм CSH 1,8 мкм колонки С18 с выдержкой при 40°С и ИЭР-ионизацией. Соединения элюировали, используя градиент от 5% В в элюенте А в течение 5,2 мин до 100% В. Эту концентрацию поддерживали в течение 1,8 мин, а общее время эксперимента составляло 7 минут. Скорость потока составляла 0,9 мл/мин, а элюентами были: (А) вода Milli-Q + 10 мМ формиат аммония при рН=3,8 и (В) MeCN.

[00158] Этап 1: В раствор 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты (46,5 мг, 0,17 ммоль) (синтез описан в примере 17) в ДМФ (1,00 мл) и дихлорметана (8,00 мл) добавляли ДИЭА (159 мкл, 0,91 ммоль) и HATU (104 мг, 0,27 ммоль) при 0°С. Через 5 мин добавляли соединение 14 (135 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч и гасили добавлением метанола (0,50 мл). Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3×80 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТСХ (10% метанол в дихлорметане) с получением соединения 16 (80,0 мг, выход 48,8%) в виде желтого твердого вещества.

[00159] Этап 5: В раствор соединения 16 (80,0 мг, 0,06 ммоль) в метаноле (1,00 мл) добавляли HCl (4 Н в метаноле, 0,08 мл, 0,32 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 0,5 ч и гасили добавлением NaHCO₃ (70,0 мг, 0,83 ммоль). Смесь концентрировали, а затем добавляли ТГФ (5 мл), воду (1 мл) и Вос₂О (0,01 мл, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали при 30°С в течение 0,5 ч и разводили водой (10 мл) и этилацетатом (20 мл). Отделенную водную фазу промывали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (60 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ (10% метанол в дихлорметане) с получением соединения 17 (50,0 мг, выход 68,7%) в виде желтого твердого вещества.

[00160] Этап 6: В раствор соединения 17 (50,0 мг, 0,04 ммоль) в ТГФ (4,00 мл) добавляли раствор LiOH⋅H₂O (4,8 мг, 0,11 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч и концентрировали. Остаток разводили водой (20 мл) и доводили до рН=4 добавлением 5% водного раствора KHSO4. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением неочищенного соединения 18 (49,0 мг, выход 99,1%) в виде белого твердого вещества.

[00161] Этап 7: Смесь соединения 18 (49 мг, 0,04 ммоль) в 5% ТФА в HFIP (3 мл, 2,01 ммоль) перемешивали при 35°С в течение 3 ч и концентрировали. Остаток разводили метанолом (5 мл) и нейтрализовали NaHCO₃. После фильтрации, фильтрат очищали посредством препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил 19-29%/0,2% муравьиная кислота в воде) с получением указанного в заголовке соединения (12,6 мг, выход 32,9%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м. д.) 9,39 (с, 1Н), 8,47-8,30 (м, 2Н), 7,57-7,50 (м, 5Н), 7,05-6,73 (м, 5Н), 6,36-6,22 (м, 2Н), 5,13-5,01 (м, 1Н), 4,64 (с, 1Н), 4,22-3,99 (м, 10Н), 3,25-2,67 (м, 12Н), 1,32-1,06 (м, 12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T = 0,789 мин, [М+Н]⁺ = 995,8.

[00162] Этап 1: Раствор диэтилмалоната (8,00 г, 50,00 ммоль), триэтилортоацетата (24,30 г, 150,00 ммоль), ZnCl₂ (2,01 мг, 0,01 ммоль) и Ас₂О (1,00 мл, 4,32 ммоль) нагревали при 135°С в течение 6 ч, при этом каждый 30 мин добавляли дополнительный Ас₂О (1,00 мл, 4,32 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между (200 мл) и этилацетатом (200 мл). Органический слой сушили Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100 200, 10 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением диэтил 2-(1-этоксиэтилиден)малоната (9,00 г, выход 78,3%) в виде желтого твердого вещества.

[00163] Этап 2: LHMDS (1 Н в ТГФ, 50,2 мл, 50,2 ммоль) добавляли в раствор 4-(трет-бутил)бензонитрила (4,00 г, 25,1 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 20°С. Смесь гасили добавлением водного раствора HCl (4 М, 20 мл) при 0°С, а потом доводили до рН > 8 добавлением водного раствора NaOH (4 М). Отделенный водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением неочищенного 4-(трет-бутил)бензимидамида (3,30 г, выход 74,5%) в виде коричневого твердого вещества.

[00164] Этап 3: Натрий (470 мг, 20,4 ммоль) добавляли в этанол (10 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Этот свежеприготовленный раствор этоксида натрия добавляли в раствор диэтил 2-(1-этоксиэтилиден)малоната (4,23 г, 18,4 ммоль) и 4-(трет-бутил)бензимидамида (1,80 г, 10,2 ммоль) в этаноле (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч и гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100 200, 0 5% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилата (1,00 г, выход 31,1%) в виде белого твердого вещества.

[00165] Этап 4: Смесь POCl₃ (5,00 мл, 50,6 ммоль) и этил 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилата (1,00 г, 3,2 ммоль) перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме и разводили этилацетатом (100 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-хлор-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (0,90 г, выход 85,0%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

[00166] Этап 5: Смесь этил 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-хлор-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (1,00 г, 3,00 ммоль) и аммиака (4 M в МеОН, 25,0 мл, 100,0 ммоль) перемешивали в течение 16 ч при 70°С. Реакционную смесь концентрировали досуха и разводили этилацетатом (100 мл). Раствор промывали водой (2×30 мл), солевым раствором (30 мл), сушили Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил 4-амино-2-(4-(трет-бутил)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (900 мг, выход 95,6%) в виде белого твердого вещества.

[00167] Этап 6: Смесь метил 4-амино-2-(4-(трет-бутил)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (900 мг, 3,0 ммоль) и NaOH (601 мг, 15,0 ммоль) в воде (5 мл) и МеОН (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подкисляли до рН < 5 добавлением 1 М HCl и экстрагировали этилацетатом (2×80 мл). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной 4-амино-2-(4-(трет-бутил)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (850 мг, выход 99,1%) в виде белого твердого вещества.

[00168] (Соль муравьиной кислоты) получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(трет-бутил)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой на первом этапе. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 8,36-8,10 (м, 3Н), 7,63-7,34 (м, 2Н), 7,27-6,28 (м, 6Н), 5,28-5,10 (м, 1H), 4,74-4,45 (м, 2Н), 4,42-3,90 (м, 6Н), 3,87-3,35 (м, 3Н), 3,29-2,89 (м, 8Н), 2,87-2,37 (м, 3Н), 1,49-1,15 (м, 12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,610 мин, [М+Н]⁺=1008,4.

Пример 3:

[00169] Этап 1: Смесь 4-гидроксибензонитрила (5,0 г, 42,0 ммоль), 1-бром-3,3-диметилбутана (10,4 г, 63,0 ммоль) и K₂CO₃ (17,4 г, 126 ммоль) в ДМФ (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разводили водой (500 мл) и экстрагировали этил ацетатом (3 × 300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2 × 300 мл), солевым раствором (200 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-(3,3-диметилбутокси)бензонитрила (8,0 г, выход 93,8%) в виде бесцветного масла.

[00170] Этап 2: LHMDS (1 Н в ТГФ, 30,0 мл, 30,0 ммоль) добавляли в 4-(3,3-диметилбутокси)бензонитрил (3,0 г, 14,8 ммоль) в ТГФ (30 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 20°С и гасили добавлением 4 М HCl до рН=2. Затем смесь доводили до рН=12 добавлением 4 М NaOH и экстрагировали хлороформом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением неочищенного 4-(3,3-диметилбутокси)бензимидамида (3,0 г, выход 92,3%) в виде желтого твердого вещества.

[00171] Этап 3: В раствор 4-(3,3-диметилбутокси)бензимидамида (4,70 г, 20,4 ммоль) и EtONa (1,85 г, 27,2 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 2-(1-этоксиэтилиден)малонат (3,00 г, 13,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 50°С и концентрировали досуха. Остаток разделяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Отделенный органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над MgSO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100 200, 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилата (1,70 г, выход 34,8%) в виде белого твердого вещества.

[00172] Этап 4: Смесь этил 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилата (1,70 г, 4,74 ммоль) в POCl₃ (30,0 мл, 325 ммоль) перемешивали при 110°С в течение 3 ч и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100 200, 0-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 4-хлор-2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (1,40 г, выход 78,3%) в виде белого твердого вещества.

[00173] Этап 5: Смесь этил 4-хлор-2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (1,20 г, 3,18 ммоль) и аммиака (4 M в МеОН, 30,0 мл, 120 ммоль) перемешивали в течение 16 ч при 70°С и концентрировали досуха. Остаток разделяли между этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Отделенный органический слой промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 4-амино-2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (1,00 г, выход 87,9%) в виде белого твердого вещества.

[00174] Этап 6: Смесь этил 4-амино-2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (1,00 г, 2,80 ммоль) и NaOH (560 мг, 14,0 ммоль) в МеОН (15 мл) и воде (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 22 ч и концентрировали. Остаток доводили до рН=5 добавлением 1 М HCl. Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили с получением 4-амино-2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (800 мг, выход 86,8%) в виде белого твердого вещества.

[00175] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м. д.) 8,34 (с, 1Н), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,12-7,04 (м, 1H), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,92-6,84 (м, 1Н), 6,84-6,74 (м, 2Н), 8,56 (с, 1Н), 6,44 (с, 1H), 5,23-5,13(м, 1Н), 4,83-4,79 (м, 2Н), 4,54-4,42 (м, 1Н), 4,26-4,20 (м, 1Н), 4,18-3,97 (м, 7Н), 3,65-3,56 (м, 1H), 3,40-3,33 (м, 4Н), 3,28-3,13 (м, 3Н), 3,12-2,94 (м, 5Н), 2,45 (с, 3Н), 1,80-1,68(м, 3Н), 1,34 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,01 (с, 9Н); ЖХМС (метод 5-95 АВ): R_T=0,823 мин, [М+Н]⁺=1052,4

Пример 4:

[00176] Этап 1: В раствор 4-бромфенола (7,16 г, 43,4 ммоль) в ДМФ (30,0 мл) добавляли 1-бром-3,3-диметилбутан (5,00 г, 28,9 ммоль) и K₂CO₃ (10,0 г, 72,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали, а фильтрат разводили этилацетатом (80 мл) и водой (80 мл). Отделенный органический слой промывали солевым раствором (3 × 80 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 5% метанола в дихлорметан) с получением 1-бром-4-(3,3-диметилбутокси)бензола (6,10 г, выход 82,1%) в виде белого твердого вещества.

[00177] Этап 2: Смесь 1-бром-4-(3,3-диметилбутокси)бензола (6,10 г, 23,7 ммоль), Pd (dppf)Cl₂ (1,74 г, 2,37 ммоль), бис(пинаколато)дибора (9,04 г, 35,6 ммоль) и ацетата калия (7,00 г, 71,2 ммоль) в ДМФ (60 мл) нагревали при 80°С в течение 4 ч в атмосфере N₂, а потом фильтровали. Фильтрат разделяли между этил ацетат (100 мл) и водой (100 мл). Отделенный органический слой промывали солевым раствором (3 × 150 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 2% этил ацетат а в петролейном эфире) с получением 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (6,30 г, выход 87,3%) в виде белого твердого вещества.

[00178] Этап 3: В раствор 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (6,30 г, 20,7 ммоль) в ацетоне (60 мл) добавляли ацетат аммония (83 мл, 82,7 ммоль) и NaIO₄ (13,3 г, 62,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч и концентрировали досуха. Остаток разводили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 2% метанола в дихлорметане) с получением (4-(3,3-диметилбутокси)фенил)бороновой кислоты (4,50 г, 20,3 ммоль, выход 98,0%) в виде желтого твердого вещества.

[00179] Этап 4: Смесь (4-(3,3-диметилбутокси)фенил)бороновой кислоты (200 мг, 0,90 ммоль), диацетат меди (32,7 мг, 0,18 ммоль) и метил 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксилата (146 мг, 0,95 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и пиридине (1 мл) перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (80 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором (50 мл) и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ (33% этилацетата в петролейном эфире, R_f=0,3) с получением метил 1-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксилата (235 мг, выход 79,0%) в виде зеленого твердого вещества.

[00180] Этап 5: Смесь метил 1-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксилата (235 мг, 0,71 ммоль) и NaOH (71,1 мг, 1,78 ммоль) в МеОН (10 мл) и воде (3 мл) перемешивали в течение 1 ч при 80°С.Реакционную смесь доводили до рН=5 с помощью HCl (1M в воде) и экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением неочищенного 1-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты (220 мг, выход 97,8%) в виде желтого твердого вещества.

[00181] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо- 1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 1-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислотой. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ (м. д.) 9,33 (с, 1H), 8,46 (с, 1Н), 8,35-8,34 (м, 2Н), 8,02 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,50-7,47 (м, 2Н), 7,07-7,05 (м, 3Н), 6,90-6,66 (м, 8Н), 6,36 (с, 1Н), 6,22 (с, 1H), 5,05-5,02 (м, 2Н), 4,67-4,64 (м, 2Н), 4,10-3,92 (м, 8Н),3,25-3,23 (м, 6Н), 3,08-3,07 (м, 3Н), 2,97-2,95 (м, 3Н), 2,85-2,83 (м, 4Н), 2,68 (с, 1H), 1,68 (m, J=6,8 Гц, 2Н). 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,98 (с, 9Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР), R_T=0,830 мин, [М+Н]⁺=1039,3.

Пример 5:

[00182] Этап 1: В раствор Ph₃P⁺MeBr^-- (201 г, 563 ммоль) в ТГФ (500 мл) добавляли n-BuLi (2,5 Н в гексанах, 225 мл, 563 ммоль) в атмосфере N₂ при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре до просветления раствора, потом по каплям добавляли раствор 1-(4-бромфенил)этан-1-она (70 г, 352 ммоль) в ТГФ (200 мл). После добавления смесь нагревали при 70°С в течение 20 ч и гасили добавлением насыщенного водного раствора NH₄Cl (1000 мл). Полученный в результате раствор экстрагировали этилацетатом (2 × 1000 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, петролейный эфир) с получением 1-бром-4-(проп-1-ен-2-ил)бензола (50 г, выход 72,1%) в виде бесцветного масла.

[00183] Этап 2: В раствор 1-бром-4-(проп-1-ен-2-ил)бензола (20,0 г, 101 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли ZnEt₂ (1 M в толуоле, 507 мл, 507 ммоль) и CH₂I₂ (81,9 мл, 1010 ммоль) при 0°С в атмосфере N₂. Смесь нагревали до 70°С в течение 72 ч и концентрировали досуха. Остаток разделяли между водой (500 мл) и петролейным эфиром (500 мл). Органический слой промывали солевым раствором (3 × 100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток затем очищали посредством препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил 55-85%/0,225% МК в воде) с получением 1-бром-4-(1-метилциклопропил)бензола (201 г, выход 60,7%) в виде бесцветного масла.

[00184] Этап 3: Смесь 1-бром-4-(1-метилциклопропил)бензола (28,8 г, 136 ммоль), бис(пинаколато)дибора (36,3 г, 143 ммоль), КОАс (40,1 г, 408 ммоль) и Pd(dppf)₂Cl₂ (9,97 г, 13,6 ммоль) в ДМФ (200 мл) нагревали при 80°С в течение 6 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь разводили этилацетатом (600 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой (2 × 200 мл), солевым раствором (3 × 200 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0% - 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана (30 г, выход 85,2%) в виде белого твердого вещества.

[00185] Этап 4: Смесь 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана (20,0 г, 77,5 ммоль), этил 2-хлор-4-метилпиримидин-5-карбоксилата (15,4 г, 77,5 ммоль), Na₂CO₃ (24,6 г, 232 ммоль) и Pd(dppf)₂Cl₂ (5,67 г, 7,75 ммоль) в 1,4-диоксане (400 мл) и воде (20,0 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере N₂ и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0% -5% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 4-метил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)пиримидин-5-карбоксилата (26,0 г, выход 56,4%) в виде белого твердого вещества.

[00186] Этап 5: Смесь этил 4-метил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)пиримидин-5-карбоксилата (26,0 г, 79,0 ммоль) и NaOH (9,47 г, 237 ммоль) в МеОН (260 мл) и воде (26 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч и концентрировали. Остаток разводили водой (100 мл) и доводили до рН=4 с помощью HCl (1 М). Смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали досуха с получением неочищенной 4-метил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (28,0 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества.

[00187] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту соединением 4-метил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты. ¹H ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 8,86 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,90-6,87 (м, 2Н), 6,78 (м, 2Н), 6,39 (с, 2Н), 5,29-5,26 (м, 1Н), 4,80-4,75 (м, 1Н), 4,60 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 4,36-4,32 (м, 1Н), 4,27-4,19 (м, 2Н), 4,11-4,05 (м, 3Н), 3,65-3,60 (м, 1H), 3,45-3,34 (м, 1Н), 3,28-3,13 (м, 4Н), 3,06 (с, 3Н), 3,00-2,86 (м, 1Н), 2,77-2,72 (м, 1 ОН) 2,65 (м, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,97-0,95 (м, 2Н), 0,89-0,88 (м, 2Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР), R_T=0,802 мин, [М+Н]⁺=991,2.

Пример 6:

[00188] Этап 1: Смесь 1-бром-4-(1-метшщиклопропил)бензола (5,20 г, 24,6 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (2,80 г, 2,46 ммоль) и Zn(CN)₂ (6,47 г, 55,1 ммоль) в ДМФ (50 мл) нагревали при 120°С в течение 16 ч в атмосфере N₂. После охлаждения до комнатной температуры смесь разводили этилацетатом (500 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором (2 × 200 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-0,5% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-(1-метилциклопропил)бензонитрила (14,0 г, выход 92,1%) в виде светло-желтого масла. [00189] Этап 2: Смесь 4-(1-метилциклопропил)бензонитрила (5,00 г, 31,8 ммоль) и LHMDS (1 Н в ТГФ, 63,6 мл, 63,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) перемешивали при 30°С в течение 16 ч и гасили добавлением 1 М HCl (50 мл). Отделенный водный слой доводили до рН=8 добавлением 1 М NaOH и экстрагировали этилацетатом (5 × 100 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением неочищенного 4-(1-метилциклопропил)бензимидамида (4,80 г, выход 86,6%) в виде желтого твердого вещества.

[00190] Этап 3: Смесь 4-(1-метилциклопропил)бензимидамида (1,80 г, 10,3 ммоль), 2-(1-этоксиэтилиден)малоната (12,0 мл, 18,6 ммоль) и свежеполученного этоксида натрия (20,7 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревали при 50°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили HCl (1 М, 100 мл) и экстрагировали этилацетатом (4 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 4-метил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилата (2,50 г, выход 77,5%) в виде желтого твердого вещества.

[00191] Этап 4: Смесь этил 4-метил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилата (6,5 г, 20,8 ммоль) в POCl₃ (69,3 мл, 743 ммоль) нагревали при 110°С в течение 2 ч и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100 200, 5% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 4-хлор-6-метил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)пиримидин-5-карбоксилата (6,1 г, выход 88,6%) в виде желтого масла.

[00192] Этап 5: Смесь этил 4-хлор-6-метил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)пиримидин-5-карбоксилата (6,10 г, 18,4 ммоль) в аммиаке (10 Н в МеОН, 60 мл, 600 ммоль) нагревали при 50°С в течение 16 ч и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 4-амино-6-метил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)пиримидин-5-карбоксилата (3,00 г, выход 52,2%) в виде белого твердого вещества.

[00193] Этап 6: Смесь этил 4-амино-6-метил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)пиримидин-5-карбоксилата (1,85 г, 5,94 ммоль) и NaOH (0,95 г, 23,8 ммоль) в МеОН (20 мл) и воде (10 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали. Фильтрационный осадок сушили с получением неочищенной 4-амино-6-метил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (1,68 г, выход 100%) в виде белого твердого вещества.

[00194] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо- 1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-6-метил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)пиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ (м. д.) 8,12 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 7,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,93-6,86 (м, 1Н), 6,85-6,80 (м, 1Н), 6,5 (с, 1H), 6,4 (с, 1H), 5,25-5,17 (м, 1Н), 4,85-4,77 (м, 2Н), 4,32-4,25 (м, 1H), 4,24-4,14 (м, 3Н), 4,12-4,04 (м, 2Н), 3,66-3,59 (м, 1Н), 3,58-3,43 (м, 1Н), 3,41-3,38 (м, 1Н), 3,37-3,31 (м, 2Н), 3,29-3,28 (м, 1H), 3,28-3,20 (м, 1H), 3,19-3,14 (м, 1H), 3,13-3,07 (м, 2Н), 3,1 (с, 3Н), 2,75 (с, 1H), 2,7 (с, 12Н), 2,63 (с, 3Н), 1,48 (с, 3Н), 1,42-1,28 (м, 3Н), 1,03-0,97 (м, 2Н), 0,94-0,90 (м, 2Н). ЖХМС (метод 10-80 АВ, ИДСР), R_T=1,412 мин, [М+Н]⁺=1006,7.

Пример 7:

[00195] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновуюкислоту 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 8,89 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,55 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,43 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,05-6,97 (м, 2Н), 6,77 (с, 1H), 6,45 (с, 1Н), 5,43-5,39 (м, 1H), 4,81-4,76 (м, 2Н), 4,27-4,21 (м, 3Н), 4,10-4,05 (м, 3Н), 3,63-3,59 (м, 1Н), 3,37-3,33 (м, 1H), 3,28-3,20 (м, 2Н), 3,12-3,07 (м, 6Н), 2,97-2,90 (м, 1Н), 2,46 (с, 6Н), 1,38 (с, 9Н), 1,37 (с, 3Н). ЖХМС (метод 10-80 АВ, ИДСР), R_T=0,652 мин, [М+Н]⁺=1007,5.

Пример 8:

[00196] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 8,84 (с, 1H), 8,381 (с, 1Н), 8,34-8,25 (м, 2Н), 7,55-7,47 (м, 1H), 7,07-6,93 (м, 1H), 6,89-6,74 (м, 2Н), 6,66 6,56 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 5,33-5,03 (м, 1H), 4,83-4,81 (м, 2Н), 4,47 (с, 1Н), 4,37-3,95 (м, 6Н), 3,65-3,50 (м, 1Н), 3,49-3,34 (м, 1Н), 3,28-3,07 (м,4Н), 3,07-2,94 (м, 4Н), 2,66 (с, 3Н), 1,40-1,32 (м,12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИДСР), R_T=0,667 мин, [М+Н]⁺=993,4.

Пример 9:

[00197] Этап 1: В раствор 4-бромфенола (5,00 г, 28,9 ммоль), PPh₃ (22,7 г, 86,7 ммоль) и циклогексанола (8,68 г, 86,7 ммоль) в ТГФ (75,0 мл) медленно добавляли ДИАД (17,2 мл, 86,7 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 20°С и концентрировали. Остаток разводили водой (70 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (3 × 60 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (40 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 100% петролейного эфира) с получением 1-бром-4-(циклогексилокси)бензола (6,24 г, выход 85,0%) в виде белого твердого вещества. Потом его преобразовывали в 1-(4-(циклогексилокси)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновуто кислоту, используя процедуры, аналогичные используемым в примере 4.

[00198] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновуто кислоту 1-(4-(циклогексилокси)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ (м. д.) 9,33 (с, 1Н), 8,44-8,34 (м, 2Н), 8,06 (с, 1Н), 7,55 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,47-7,43 (м, 1Н), 7,06-7,04 (м, 2Н), 6,89-6,67 (м, 6Н), 6,36 (с, 1Н), 6,22 (с 1Н), 5,02 (с, 1Н), 4,66 (с, 1Н), 4,40 (с, 1Н), 4,05-3,98 (м, 7Н), 3,25 (с, 2Н), 3,12-2,97 (м, 6Н), 2,83 (с, 3Н), 1,98-1,93 (м, 2Н), 1,73-1,72 (м, 2Н), 1,53-1,15 (м, 9Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИДСР), Rt=0,815 мин, [М+Н]⁺=1037,5.

Пример 10:

[00199] Этап 1: Смесь соединения 1 (2,50 г, 11,0 ммоль) и соединения 2 (4,20 г, 26,0 ммоль) перемешивали при 50°С в течение 48 ч. Реакционную смесь нагревали до 70°С еще в течение 1 ч для завершения реакции. Потом смесь вливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), сушили Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0%-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением соединения 3 (177 мг, выход 5,8%) в виде желтого масла.

[00200] Этап 2: Смесь бис(пинаколато)дибора (177 мг, 0,70 ммоль), ацетата калия (125 мг, 1,27 ммоль) и соединения 3 (158 мг, 0,63 ммоль) в ДМФ (3,00 мл) перемешивали при 80°С в течение 14 ч в атмосфере N₂. Реакционную смесь разводили этилацетатом (20 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 4 (138 мг, 0,47 ммоль) в виде коричневого масла.

[00201] Этап 3: Смесь соединения 4 (138 мг, 0,47 ммоль), соединения 5 (102 мг, 0,51 ммоль), карбоната натрия (98,8 мг, 0,93 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия дихлорида (34,1 мг, 0,05 ммоль) в воде (0,5 мл) и 1,4-диоксане (5 мл) нагревали при 100°С в атмосфере N₂ в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разводили этилацетатом (80 мл). Раствор промывали водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушили и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением соединения 6 (60,0 мг, 38,5%) в виде бледного масла.

[00202] Этап 4: Смесь соединения 6 (60,0 мг, 0,18 ммоль) и гидроксида натрия (14,4 мг, 0,36 ммоль) в метаноле (1,5 мл) и воде (1,5 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч и концентрировали. Водный остаток доводили до рН=5 с помощью 5% KHSO₄ и экстрагировали этилацетатом (2 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (40 мл), сушили и концентрировали с получением неочищенного соединения 7 (45,8 мг, выход 83,3%) в виде белого твердого вещества.

[00203] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту соединением 7. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 8,88 (с, 1Н), 8,50-8,43 (м, 2Н), 8,40 (с, 1Н), 7,58-7,52 (м, 2Н), 7,02 (с, 1H), 6,89-6,79 (м, 2Н), 6,60-6,48 (м, 2Н), 5,29-5,16 (м, 1H), 4,81-4,75 (м, 3Н), 4,46 (с, 1H), 4,28-3,91 (м, 6Н), 3,69-3,53 (м, 1Н), 3,43-3,35 (м, 1H), 3,28-3,11 (м, 4Н), 3,07 (с, 3Н), 3,01-2,98 (м, 1Н), 2,81-2,60 (м, 4Н), 2,49-2,34 (м, 1H), 1,41-1,30 (м, 3Н), 1,04-1,00 (м, 6Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР), R_T=0,771 мин, [М+Н]⁺=1029,7.

Пример 11:

[00204] Этап 1: Раствор метил 3-аминопиразин-2-карбоксилата (5,0 г, 32,7 ммоль) и m-СРВА (10,6 г, 49,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разводили дихлорметаном (250 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха, а остаток разводили до 10% этилацетата в петролейном эфире (200 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч и фильтровали. Твердое вещество собирали и сушили с получением неочищенного 2-амино-3-(метоксикарбонил)пиразин 1-оксида (5,5 г, выход 99,6%) в виде желтого твердого вещества.

[00205] Этап 2: Смесь 2-амино-3-(метоксикарбонил)пиразин 1-оксида (5,50 г, 32,5 ммоль) и POCl₃ (15,2 мл, 163 ммоль) в ДМФ (30 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разводили Н₂О (300 мл) и доводили до рН=7 с помощью твердого NaHCO₃. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (2 × 200 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 10% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил 3-амино-5-хлорпиразин-2-карбоксилата (940 мг, выход 15,4%).

[00206] Этап 3: Смесь (4-(трет-бутил)фенил)бороновой кислоты (937 мг, 5,26 ммоль), метил 3-амино-5-хлорпиразин-2-карбоксилата (940 мг, 5,01 ммоль), K₃PO₄ (2,08 г, 15,0 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (367 мг, 0,50 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) нагревали при 90°С в течение 16 ч в атмосфере N₂. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разводили этилацетатом (100 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором (2 × 100 мл), сушили и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 15% этилацетата в петролейном эфире) с получением неочищенного продукта (два изомера). Неочищенный продукт дополнительно разделяли посредством СЖХ с получением метил 3-амино-5-(4-(трет-бутил)фенил)пиразин-2-карбоксилата (120 мг, выход 8,4%) в виде желтого твердого вещества.

[00207] Этап 4: Смесь метил 3-амино-5-(4-(трет-бутил)фенил)пиразин-2-карбоксилата (120 мг, 0,42 ммоль) и NaOH (42,1 мг, 1,05 ммоль) в метаноле (5 мл) и воде (1 мл) нагревали при 80°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали, а водный остаток доводили до рН=2 добавлением 1 М HCl. Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением неочищенной 3-амино-5-(4-(трет-бутил)фенил)пиразин-2-карбоновой кислоты (110 мг, выход 96,4%) в виде желтого твердого вещества.

[00208] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо- 1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 3-амино-5-(4-(трет-бутил)фенил)пиразин-2-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м. д.) 8,55-8,42 (м, 1Н), 8,37 (шир. с, 1Н), 8,09-7,91 (м, 2Н), 7,63-7,46 (м, 2Н), 7,12-6,99 (м, 1H), 6,95-6,62 (м, 3Н), 6,48-5,93 (м, 2Н), 5,19-4,89 (м, 1Н), 4,70-4,51 (м, 1Н), 4,32-3,85 (м, 5Н), 3,41-3,12 (м, 5Н), 3,07-2,63 (м, 8Н), 1,39-1,25 (м, 9Н), 1,24-1,04 (м, 3Н). (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,689 мин, [М+Н]⁺=994,4.

Пример 12:

[00209] Этап 1: Смесь 4-(трет-бутил)пиперидина гидрохлорида (1,00 г, 5,60 ммоль), 1Н-пиразол-1-карбоксимидамида гидрохлорида (0,82 г, 5,63 ммоль) и ДИЭА (1,45 г, 11,3 ммоль) в ДМФ (5,00 мл) перемешивали при 60°С в течение 16 ч и разводили МТБЭ (60 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали в течение 10 мин и фильтровали. Твердое вещество собирали с получением неочищенного 4-(трет-бутил)пиперидин-1-карбоксимидамида (1,00 г, выход 97,0%) в виде белого твердого вещества.

[00210] Этап 2: Смесь 4-(трет-бутил)пиперидин-1-карбоксимидамида (1,00 г, 5,46 ммоль), NaOEt (742 мг, 10,9 ммоль) и диэтил 2-(1-этоксиэтилиден)малоната (1,88 г, 8,18 ммоль) в этаноле (20,0 мл) нагревали при 50°С в течение 20 ч и концентрировали досуха. Остаток разводили этилацетатом (50 мл), промывали солевым раствором (2 × 30 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 2-(4-(трет-бутил)пиперидин-1-ил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилата (350 мг, выход 20,0%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[00211] Этап 3: Смесь этил 2-(4-(трет-бутил)пиперидин-1-ил)-4-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-карбоксилата (350 мг, 1,09 ммоль) и POCl₃ (10 мл, 108 ммоль) нагревали при 90°С в течение 20 ч и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ (20% этилацетата в петролейном эфире, R_f=0,8) с получением этил 2-(4-(трет-бутил)пиперидин-1-ил)-4-хлор-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (270 мг, выход 73,0%) в виде бледного масла.

[00212] Этап 4: Смесь этил 2-(4-(трет-бутил)пиперидин-1-ил)-4-хлор-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (170 мг, 0,50 ммоль) и NH₃⋅Н₂О (2,00 мл, 55,1 ммоль) в МеОН (5 мл) нагревали при 60°С в течение 60 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разводили этилацетатом (40 мл), промывали солевым раствором (20 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ (10% этилацетата в петролейном эфире, R_f=0,4) с получением этил 4-амино-2-(4-(трет-бутил)пиперидин-1-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (130 мг, выход 81,1%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

[00213] Этап 5: Смесь этил 4-амино-2-(4-(трет-бутил)пиперидин-1-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (130 мг, 0,41 ммоль) и NaOH (40,6 мг, 1,01 ммоль) в МеОН (5 мл) и воде (1 мл) нагревали при 80°С в течение 16 ч и концентрировали. Водный остаток доводили до рН=2 с помощью 1 М HCl и экстрагировали этилацетатом (3 × 10 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенной 4-амино-2-(4-(трет-бутил)пиперидин-1-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, выход 84,3%) в виде белого твердого вещества.

[00214] Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(трет-бутил)пиперидин-1-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹H ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ (м. д.)=8,30 (с, 1H), 7,17-7,14 (м, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,89-6,76 (м, 2Н), 6,64-6,54 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,12-5,22 (м, 1H), 4,75-4,71 (м, 2Н), 4,55(с, 1Н), 4,28-4,04 (м, 5Н), 3,62-3,57 (м, 1H), 3,41-3,33 (м, 2Н), 3,32-3,35 (м, 2Н), 3,21-3,10 (м, 2Н), 3,10-3,04 (м, 3Н), 3,01 (с, 1H), 2,94-2,82 (м, 1H), 2,81-2,74 (м, 2Н), 2,74-2,64 (м, 1Н), 2,42-2,33 (м, 3Н), 1,85-1,73 (м, 2Н), 1,40-1,28 (м, 4Н), 1,26-1,13 (м, 2Н), 0,91 (с, 9Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,747 мин, [М/2+Н]⁺=508,5.

Пример 13:

[00215] Этап 1: Смесь 4-изопропоксифенилбороновой кислоты (29,6 г, 164 ммоль), метил 2-хлор-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (30,0 г, 150 ммоль), Na₂CO₃ (31,7 г, 299 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (10,9 г, 15,0 ммоль) в воде (15 мл) и 1,4-диоксане (150 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере азота, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали досуха. Остаток разделяли между этилацетатом (500 мл) и водой (500 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3 × 500 мл), сушили и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил 2-(4-изопропоксифенил)-4,6-диметил пиримидин-5-карбоксилата (42,0 г, выход 93,5%) в виде белого твердого вещества.

[00216] Этап 2: Смесь метил 2-(4-изопропоксифенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоксилата (21,0 г, 69,9 ммоль) и NaOH (8,39 г, 210 ммоль) в МеОН (100 мл) и воде (10 мл) нагревали при 80°С в течение 22 ч и концентрировали. Водный остаток доводили до рН=5 добавлением 1 М HCl и фильтровали. Собранное твердое вещество сушили с получением неочищенной 2-(4-изопропоксифенил)-4,6-диметил пиримидин-5-кар бонов ой кислоты (19,0 г, выход 95,0%) в виде белого твердого вещества.

[00217] Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 2-(4-изопропоксифенил)-4,6-диметил пиримидин-5-кар бонов ой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄): 8 (м. д.) 8,47 (с, 1Н), 8,30-8,28 (м, 2Н), 7,02-6,94 (м, 2Н), 6,82-6,70 (м, 4Н), 6,57 (с, 1Н), 6,43 (с, 1H), 5,33-5,32 (м, 1Н), 4,69-4,66 (м, 2Н), 4,35-4,09 (м, 6Н), 3,57-3,56 (м, 1Н), 3,39-3,37 (м, 1Н), 3,25-3,00 (м, 9Н), 2,54 (с, 6Н), 1,35-1,33 (м, 9Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,608 мин, [М+Н]⁺=1009,5.

Пример 14:

[00218] Этап 1: Смесь этил 2-хлор-4-метилпиримидин-5-карбоксилата (30,0 г, 150 ммоль), (4-изопропоксифенил)бороновой кислоты (28,3 г, 157 ммоль), карбоната натрия (31,7 г, 299 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (10,9 г, 15,0 ммоль) в воде (30 мл) и 1,4-диокеане (300 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а смесь разводили этилацетатом (300 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором (100 мл), сушили и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 2% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 2-(4-изопропоксифенил)-4-метилпиримидин-5-карбоксилата (32,5 г, выход 72,4%) в виде белого твердого вещества.

[00219] Этап 2: Смесь этил 2-(4-изопропоксифенил)-4-метилпиримидин-5-карбоксилата (32,5 г, 108 ммоль) и гидроксида натрия (21,6 г, 541 ммоль) в МеОН (150 мл) и воде (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч и концентрировали. Водный остаток доводили до рН=5 с помощью 2 М HCl и фильтровали. Фильтрационный осадок промывали водой (3 × 50 мл) и сушили с получением неочищенной 2-(4-изопропоксифенил) -4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (28,0 г, выход 95,0%) в виде белого твердого вещества.

[00220] Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 2-(4-изопропоксифенил) -4-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄): δ (м. д.) 8,82 (шир. с, 1Н), 8,35 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,11 (д,.7=8,4 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,90 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,86-6,76 (м, 2Н), 6,59 (шир. с, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,27-5,16 (м, 1Н), 4,75-4,66 (м, 2Н), 4,65-4,45 (м, 2Н), 4,37-4,19 (м, 1Н), 4,17-4,00 (м, 5Н), 3,71-3,54 (м, 1Н), 3,50-3,44 (м, 1Н), 3,42-3,35 (м, 1Н), 3,29-3,09 (м, 5Н), 3,06 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 1,33-1,38 (м, 9Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,609 мин, [М+Н]⁺=996,7.

Пример 15:

[00221] Этап 1: Смесь 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана (4,67 г, 18,1 ммоль), этил 2-хлор-4-метил пиримидин-5-карбоксилата (3,30 г, 16,5 ммоль), карбоната натрия (3,49 г, 32,9 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (1,20 г, 1,64 ммоль) в воде (3 мл) и 1,4-диоксане (30 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, а реакционную смесь разводили этилацетатом (300 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали водой (100 мл), солевым раствором (50 мл), сушили и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 4,6-диметил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)пиримидин-5-карбоксилата (2,10 г, выход 43,1%) в виде белого твердого вещества.

[00222] Этап 2: Смесь этил 4,6-диметил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)пиримидин-5-карбоксилата (2,10 г, 7,09 ммоль) и гидроксида натрия (567 мг, 14,2 ммоль) в МеОН (30 мл) и воде (3 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч и концентрировали. Водный остаток доводили до рН=5 с помощью 1 М HCl и экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили и концентрировали. Неочищенный продукт перекристаллизовали с 10% этилацетата в петролейном эфире (10 мл) с получением 4,6-диметил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)пиримидин-5-карбоновой кислоты (1,10 г, выход 55%) в виде белого твердого вещества.

[00223] Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4,6-диметил-2-(4-(1-метилциклопропил) фенил)пиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ (м. д.) 8,27 (д, J=8,4Н, 2Н), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,17-7,06 (м, 1Н), 7,04-6,90 (м, 1Н), 6,87-6,70 (м, 2Н), 6,44 (с, 1Н), 6,30 (м, 1Н), 5,39-5,05 (м, 1H), 4,75-4,58 (м, 1H), 4,48-4,35 (м, 1Н), 4,18-3,90 (м, 6Н), 3,31-3,13 (м, 3Н), 3,06-2,95 (м, 5Н), 2,93-2,64 (м, 3Н), 2,44 (с, 6Н), 1,42 (с, 3Н), 1,21 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,93-0,86 (м, 2Н), 0,85-0,77 (м, 2Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,631 мин, [М+Н]⁺=1006,3.

Пример 16:

[00224] Этап 1: В раствор 4-бромфенола (14,3 г, 86,7 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляли 1-бром-3,3-диметилбутан (10,0 г, 57,8 ммоль) и карбонат калия (20,0 г, 145 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а смесь разводили этилацетатом (500 мл) и фильтровали. Фильтрат промывали солевым раствором (400 мл) и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0%-2% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1-бром-4-(3,3-диметилбутокси)бензола (14,5 г, выход 97,5%) в виде белого твердого вещества.

[00225] Этап 2: Смесь 1-бром-4-(3,3-диметилбутокси)бензола (10,0 г, 38,9 ммоль), бис(пинаколато)дибора (10,4 г, 40,8 ммоль), ацетата калия (11,5 г, 116,7 ммоль) и Pd(dppf)₂Cl₂ (2,85 г, 3,89 ммоль) в ДМФ (100 мл) нагревали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота и фильтровали. Фильтрат разводили водой (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 500 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 2% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (16,0 г, 52,6 ммоль) в виде бесцветного масла.

[00226] Этап 3: Смесь 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,00 г, 3,29 ммоль), этил 2-хлор-4-метилпиримидин-5-карбоксилата (692 мг, 3,45 ммоль), карбоната натрия (697 мг, 6,57 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (240 мг, 0,33 ммоль) в воде (1 мл) и 1,4-диоксане (10 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере азота и разводили этилацетатом (100 мл). Полученную в результате смесь фильтровали, а фильтрат промывали водой (2 × 40 мл), солевым раствором (50 мл), сушили и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100 200, 0-2% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-4-метилпиримидин-5-карбоксилата (460 мг, выход 40,9%) в виде бесцветного масла.

[00227] Этап 4: Смесь этил 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-4-метилпиримидин-5-карбоксилата (460 мг, 1,34 ммоль) и гидроксида натрия (269 мг, 6,72 ммоль) в МеОН (10 мл) и воде (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч и концентрировали. Водный остаток доводили до рН=5 с помощью 1 М HCl и фильтровали. Фильтрационный осадок сушили с получением неочищенной 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (400 мг, выход 94,7%) в виде белого твердого вещества.

[00228] Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил) -4-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹H ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄): δ (м. д.) 8,80 (с, 1Н), 8,27 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,06-7,05 (м, 1Н), 6,93 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,85-6,86 (м, 1H), 6,69 6,66 (м, 2Н), 6,49 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 5,23-5,21 (м, 1H), 4,55-4,50 (м, 2Н), 4,23-4,05 (м, 1Н), 3,60-3,58 (м, 1Н), 3,50-3,38 (м, 1H), 3,26-3,24 (м, 2Н), 3,17-3,11 (м, 2Н), 3,18-2,99 (м, 4Н), 2,64 (с, 3Н), 1,76-1,70 (м, 2Н), 1,35 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,99 (с, 9Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,844 мин, [М+Н]⁺=1037,4.

Пример 17:

[00229] Этап 1: В раствор соединения 10 (200 мг, 0,19 ммоль) и капли NH₃⋅Н₂О в этаноле (15 мл) добавляли 10% Pd/C (60,6 мг, 0,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в атмосфере Н₂ (15 фунт/кв. дюйм) в течение 2 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного соединения 11 (174 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества.

[00230] Этап 2: В раствор соединения 11 (174 мг, 0,19 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли ДИЭА (0,13 мл, 0,76 ммоль) и (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановую кислоту (134 мг, 0,38 ммоль) при 0°С, а потом раствор HATU (86,8 мг, 0,23 ммоль) в ДМФ (1 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч и гасили МеОН (0,5 мл). Смесь разводили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 × 30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (3 × 30 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 5% МеОН в дихлорметане) с получением соединения 19 (200 мг, выход 83,8%) в виде белого твердого вещества.

[00231] Этап 3: В раствор соединения 19 (200 мг, 0,16 ммоль) и капли гидроксида аммония в этаноле (15 мл) добавляли 10% Pd/C (76,4 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в атмосфере H₂ (15 фунт/кв. дюйм) в течение 6 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного соединения 20 (178 мг, выход 100%) в виде белого твердого вещества.

[00232] Этап 1: Смесь 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты (2,00 г, 14,3 ммоль) и HCl (4 M в МеОН, 15,0 мл, 60,0 ммоль) перемешивали при 25°С в течение 24 ч и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 30% - 60% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксилата (1,00 г, выход 45,5%) в виде белого твердого вещества.

[00233] Этап 2: Смесь (4-(трет-бутил)фенил)бороновой кислоты (118 мг, 0,65 ммоль), метил 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксилата (500 мг, 3,24 ммоль), ацетата меди (II) (24 мг, 0,13 ммоль)) и пиридина (2 мл) в дихлорметане (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 24 ч и концентрировали. Остаток разводили этилацетатом (80 мл) и промывали солевым раствором (2 × 30 мл), сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 33% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксилата (770 мг, выход 82,9%) в виде белого твердого вещества.

[00234] Этап 3: Смесь метил 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксилата (770 мг, 2,69 ммоль) и гидрата гидроксида лития (247 мг, 10,8 ммоль) в ТГФ (10 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение 2 ч при 25°С и концентрировали. Остаток доводили до рН=3 с помощью 1 М HCl и экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением неочищенной 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты (730 мг, выход 99,7%) в виде белого твердого вещества.

[00235] Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру из примера 1, заменяя соединение 14 соединением 20. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ (м. д.) 8,43 (с, 1Н), 8,38-8,28 (м, 2Н), 8,14-8,07 (м, 1H), 7,60-7,44 (м, 5Н), 7,10-7,04 (м, 1Н), 6,93-6,91 (м, 1Н), 6,78 (с, 2Н), 6,35 (с, 1H), 6,24 (с, 1H), 5,05-4,94 (м, 1Н), 4,67-4,65 (м, 3Н), 4,35 (с, 1H), 4,12-3,93 (м, 11Н), 3,3-3,27 (м, 2Н), 3,17-3,10 (м, 3Н), 2,99-2,97 (м, 4Н), 2,80 (с, 4Н), 2,67-2,64 (м, 1H), 2,12-2,03 (м, 2Н), 1,33-1,28 (м, 9Н), 1,17-1,00 (м, 3Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,797 мин, [М+Н]⁺=929,4.

Пример 18:

[00236] Указанное в заголовке соединение получали из соединения 20, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(изопентилокси)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ (м. д.) 8,41 (с, 1Н), 8,23 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,18-7,04 (м, 1Н), 6,97 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,93-6,87 (м, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,60 (с, 1Н), 6,46 (с, 1H), 4,87-4,73 (м, 2Н), 4,52-4,41 (м, 1H), 4,24-4,01 (м, 8Н), 3,27-2,97 (м, 11Н), 2,45 (с, 3Н), 2,31-2,11 (м, 2Н), 1,75 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 1,34 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,02 (с, 9Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,767 мин, [М+Н]⁺=987,8.

Пример 19:

[00237] Указанное в заголовке соединение получали из соединения 20, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 8,34 (с, 1Н), 8,28 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,81-6,80 (м, 1H), 6,66 (с, 1Н), 6,55 (с, 1H), 6,56 (с, 1H), 5,21-5,18 (м, 1H), 4,81-4,76 (м, 1H), 4,41-4,39 (м, 1Н), 4,24-4,06 (м, 6Н), 3,27-3,22 (м, 2Н), 3,19-3,12 (м, 4Н), 3,10-3,07 (м, 1Н), 3,03 (с, 3Н), 2,99-2,95 (м, 1H), 2,51 (с, 6Н), 2,30-2,17 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 1,34 (д, J=6,8 Гц, 3Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,622 мин, [М+Н]⁺=942,4.

Пример 20:

[00238] Указанное в заголовке соединение получали из соединения 20, используя процедуру из примера 1 заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 2-(4-изопропоксифенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄): δ (м. д.) 8,89 (с, 1Н), 8,23 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,05-6,92 (м, 4Н), 6,87-6,82 (м, 1 Н), 6,66 (с, 1Н), 6,51 (с, 1H), 6,42 (с, 1 Н), 5,20-5,11 (м, 1Н), 4,83-4,72 (м, 2 Н), 4,69-4,59 (м, 1Н), 4,40-4,03 (м, 6 Н), 3,40-3,32 (м, 1Н), 3,29-3,07 (м, 6Н), 2,99 (с, 3Н), 2,97-2,80 (м, 1Н), 2,70 (с, 12Н), 2,68 (с, 3Н), 2,39-2,15 (м, 2Н), 1,47-1,30 (м, 9Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,732 мин, [М+Н]⁺=930,7.

Пример 21:

[00239] Указанное в заголовке соединение получали из соединения 20, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-6-метил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)пиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄): δ (м. д.) 8,36 (с, 1Н), 8,18-8,15 (м, 2Н), 7,33-7,31 (м, 2Н), 7,11 (с, 1Н), 6,93-6,91 (м, 1H), 6,86-6,81 (м, 2Н), 6,58-6,46 (м, 3Н), 5,04-5,03 (м, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 4,54 (с, 1Н), 4,22-4,05 (м, 6Н), 3,18-2,98 (м, 10Н), 2,46 (с, 3Н), 2,25-2,18 (м, 2Н), 1,44 (с, 3Н), 1,34 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 0,93-0,91 (м, 2Н), 0,82-0,80 (м, 2Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,58 мин, [М+Н]⁺=941,5.

Пример 22:

[00240] Указанное в заголовке соединение получали из соединения 20, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 1-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄): δ (м. д.) 8,08 (с, 1H), 7,45-6,85 (м, 9Н), 6,60 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,03-5,01 (м, 1H), 4,74-4,71 (м, 1Н), 4,37 (с, 1H), 4,25 (с, 1Н), 4,11-4,06 (м, 4Н), 3,91-3,90 (м, 1Н), 3,38-3,31 (м, 3Н), 3,30-3,12 (м, 3Н), 2,99-2,90 (м, 7Н), 2,18 (с, 2Н), 1,76-1,73 (м, 2Н), 1,37-1,35 (м, 3Н), 1,02 (с, 2Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,660 мин, [М+Н]⁺=974,6.

Пример 23:

[00241] Указанное в заголовке соединение получали из соединения 20, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄): δ (м. д.) 8,72 (с, 1H), 8,34 (м, 1H), 8,26-8,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47-7,45 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,92-6,91 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 6,81-6,79 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,61 (с, 1H), 6,47 (с, 2Н), 5,10-5,09 (м, 1H), 4,80-4,76 (м, 2Н), 4,48-4,46 (м, 1H), 4,29-4,27 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,18-4,12 (м, 4Н), 4,03-4,02 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,26 (с, 1H), 3,20-3,15 (м, 4Н), 3,10-3,14 (м, 1Н), 2,97 (с, 3Н), 2,92-2,89 (д, J=12,0 Гц, 1Н), 2,76-2,67 (м, 1Н), 2,62-2,60 (м, 3Н), 2,29-2,23 (м, 3Н), 1,35-1,32 (м, 12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,769 мин, [М+Н]⁺=928,8.

Пример 24:

[00242] Указанное в заголовке соединение получали из соединения 20, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(трет-бутил)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄): δ (м. д.) 8,24 (с, 1Н), 8,23-8,17 (м, 2Н), 7,54-7,48 (м, 1H), 7,21-7,14 (м, 1H), 7,02-6,92 (м, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,85 (с, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,45 (с, 1Н), 5,30-5,01 (м, 1Н), 4,83-4,79 (м, 2Н), 4,66-4,52 (м, 1H), 4,25-4,04 (м, 6Н), 3,25-2,99 (м, 10Н), 2,52-2,43 (м, 3Н), 2,33-2,08 (м, 2Н), 1,40-1,33 (с, 12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,592 мин, [М+Н]⁺=943,4.

Пример 25:

[00243] Указанное в заголовке соединение получали из соединения 20, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(трет-бутил)пиперидин-1-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄): δ (м. д.) 7,27-7,21 (м, 1H), 7,04 (д, J=8 Гц, 1H), 6,92-6,87 (м, 2Н), 6,55 (м, 1H), 6,38 (с, 1Н), 5,04-5,01 (м, 1Н), 4,72 (м, 2Н), 4,28-4,07 (м, 6Н), 3,52-3,34 (м, 2Н), 3,31-3,04 (м, 8Н), 2,99 (с, 3Н), 2,95-2,86 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,28-2,12 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,44-1,33 (м, 4Н), 1,30-1,19 (м, 2Н), 0,92 (с, 9Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,731 мин, [М/2+Н]⁺=479,5.

Пример 26:

[00244] Указанное в заголовке соединение получали из соединения 20, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 1-(4-(циклогексилокси)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄): δ (м. д.) 8,34-8,14 (м, 1H), 7,48-7,33 (м, 1Н), 7,19-6,62 (м, 9Н), 6,35-6,30 (м, 1Н), 5,01-4,90 (м, 1H), 4,73-4,71 (м, 1H), 4,37-3,92 (м, 7Н), 3,36-3,30 (м, 4Н), 3,18-2,91 (м, 9Н), 2,28-2,18 (м, 2Н), 2,18-1,98 (м, 2Н), 1,82-1,80 (м, 2Н), 1,55-1,43 (м, 6Н), 1,36-1,35 (м, 3Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,696 мин, [М/2+Н]⁺=485,9.

Пример 27:

[00245] Указанное в заголовке соединение получали из соединения 20, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 2-(4-(3,3-диметилбутокси)фенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄): δ (м. д.) 8,79 (с, 1H), 8,37 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,07-7,00 (м, 3Н), 6,87-6,83 (м, 2Н), 6,72 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 4,84-4,83 (м, 2Н), 4,41 (с, 1H), 4,27-4,03 (м, 8Н), 3,32-2,99 (м, 11Н), 2,74-2,68 (м, 3Н), 2,32-2,19 (м, 2Н), 1,78-1,75 (м, 2Н), 1,39-1,34 (м, 3Н), 1,04 (с, 9Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,825 мин, [М+Н]⁺=973,0.

Пример 28:

[00246] Указанное в заголовке соединение получали из соединения 20, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-метил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)пиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄): δ (м. д.) 8,79 (с, 1H), 8,20 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (д, J=8,4 Гц, 2 Н), 7,00-6,80 (м, 3 Н), 6,88 (с, 1H), 6,44 (с, 1 Н), 6,40 (с, 1 Н), 5,18-5,10 (м, 1H), 4,84-4,71 (м, 1 Н), 4,65-4,53 (м, 1Н), 4,37-4,30 (м, 1Н), 4,28-4,17(м, 2Н), 4,16-3,97 (м, 3Н), 3,27-3,08 (м, 6Н), 3,06-2,73 (м, 5Н), 2,70 (с, 12Н), 2,62 (с, 3Н), 2,37-2,15 (м, 2Н), 1,47 (с, 3Н), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,02-0,92 (м, 2Н), 0,91-0,82 (м, 2Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,763 мин, [М+Н]⁺=926,3.

Пример 29:

[00247] Этап 1: Смесь 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана (8,0 г, 31,0 ммоль), перйодата натрия (33,1 г, 155 ммоль) и ацетата аммония (11,9 г, 155 ммоль) в ацетоне (80 мл) и воде (80 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч и фильтровали. Фильтрат концентрировали, а водный остаток экстрагировали этилацетатом (2 х 150 мл). Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-25% этилацетата в петролейном эфире) с получением (4-(1-метилциклопропил)фенил)бороновой кислоты (5,4 г, выход 99,0%) в виде белого твердого вещества.

[00248] Этап 2: Смесь (4-(1-метилциклопропил)фенил)бороновой кислоты (1,00 г, 5,68 ммоль), ацетата меди (II) (0,21 г, 1,14 ммоль), метил 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксилата (0,92 г, 5,97 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и пиридине (1 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Смесь разводили 1 М HCl (50 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном (2 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-25% этилацетата в петролейном эфире) с получением метил 1-(4-(1-метилциклопропил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоксилата (1,00 г, выход 61,7%) в виде желтого твердого вещества.

[00249] Этап 3: Смесь метил 1-(4-(1-метилциклопропил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазина -4-карбоксилата (6,0 г, 21,1 ммоль) и гидроксида натрия (2,1 г, 52,76 ммоль) в МеОН (50 мл) и воде (20 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч и концентрировали. Водный остаток доводили до рН=5 с помощью 1 Н HCl и экстрагировали этилацетатом (3 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), сушили и концентрировали с получением неочищенной 1-(4-(1-метилциклопропил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты (5,30 г, выход 92,9%) в виде светло-желтого твердого вещества.

[00250] Указанное в заголовке соединение получали из соединения 20, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 1-(4-(1-метилциклопропил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄): δ (м. д.) 8,32 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,39-7,32 (м, 4Н), 7,15-7,13 (м, 1Н), 7,02-7,00 (м, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 4,87-4,78 (м, 2Н), 4,36-4,34 (м, 1Н), 4,20-4,04 (м, 6Н), 3,37-3,30 (м, 3Н), 3,21-3,05 (м, 5Н), 2,87 (с, 3Н), 2,71 (с, 12Н), 3,33-3,21 (м, 2Н), 1,43 (с, 3Н), 1,37 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,91-0,88 (м, 2Н), 0,81-0,78 (м, 2Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,739 мин, [М+Н]⁺=928,4.

Пример 30:

[00251] Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру из примера 22, заменяя (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановую кислоту (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропионовой кислотой, и затем используя общую процедуру Б, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4,6-диметил пиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹H ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄): δ (м. д.) 8,43 (с, 1Н), 8,33 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,53 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,76 (с, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,33-5,30 (м, 1H), 4,38-4,36 (м, 2Н), 4,21-4,03 (м, 2Н), 3,49-3,44 (м, 6Н), 3,26-2,96 (м, 10Н), 2,57 (с, 6Н), 1,38 (с, 9Н), 1,34 (д, J=6,8 Гц, 3Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР), R_T=0,611 мин, [М+Н]⁺=928,5.

Пример 31:

[00252] Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру из примера 22, заменяя (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановую кислоту (S)-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропионовой кислотой, и затем используя общую процедуру Б, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 2-(4-(трет-бутил) фенил)-4-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄): δ (м. д.) 8,91 (с, 1Н), 8,35 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,54 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,08-7,00 (м, 1Н), 6,96-6,80 (м, 2Н), 6,71-6,60 (м, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 6,41-6,27 (м, 1Н), 5,50-5,25 (м, 1Н), 4,76-4,58 (м, 1Н), 4,54-4,41 (м, 1Н), 4,26-3,95 (м, 6Н), 3,57-3,48 (м, 1Н), 3,41-3,35 (м, 1Н), 3,28-2,84 (м, 9Н), 2,71-2,66 (м, 3Н), 1,42-1,30 (м, 12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,770 мин, [М+Н]⁺=914,8.

Пример 32:

[00253] Общую процедуру синтеза 4-амино-2-(4-трет-бутилфенил)-6-(дифторметил)пиримидин-5-карбонитрила проводили, используя процедуры из Chem. Eur. J. 2018,24, 1311-1316.

[00254] Этап 1: Раствор диэтилэтерата трифторида бора (2,68 мл, 21,71 ммоль, 1,05 экв.) в ацетонитриле (19,2 мл) перемешивали в течение 15 мин в атмосфере N₂ при -30°С. Добавляли 1,1,2,2-тетрафтор-N,N-диметил-этанамин (3,0 г, 20,68 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (27 мл) и перемешивали смесь в течение 5 мин. Реакционную смесь доводили обратно до комнатной температуры. Раствор малононитрила (1,37 г, 20,68 ммоль, 1,0 экв.) в сухом ацетонитриле (19,2 мл) добавляли в раствор в инертной атмосфере при 25°С, затем быстро добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5,4 мл, 31,01 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили добавлением силикагеля. Раствор концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 10-50% EtOAc в гептанах) с получением 2-[1-(диметиламино)-2,2-дифтор-этилиден]пропандинитрила (1,68 г, 9,816 ммоль, выход 48%) в виде желтого твердого вещества.

[00255] Этап 2: 2-[1-(диметиламино)-2,2-дифтор-этилиден]пропандинитрил (150 мг, 0,8800 ммоль, 1,0 экв.) и (4-трет-бутилбензолкарбоксимидоил)аммония хлорид (372,87 мг, 1,75 ммоль, 2,0 экв.) растворяли в абсолютном этаноле (2,9214 мл, 0,3 М) и закрывали во флаконе для микроволновой обработки. Реакционную смесь нагревали до 70°С микроволновым излучением и перемешивали в течение 30 минут.

После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь затем очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-50% EtOAc в гептанах) с получением 4-амино-2-(4-трет-бутилфенил)-6-(дифторметил)пиримидин-5-карбонитрила (175 мг, 0,5789 ммоль, выход 66%) в виде белого твердого вещества.

[00256] Этап 3: 4-амино-2-(4-трет-бутилфенил)-6-(дифторметил)пиримидин-5-карбонитрил (160 мг, 0,5300 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в абсолютном EtOH (2,6 мл). Добавляли водный раствор 4 М гидроксида калия (0,66 мл, 2,65 ммоль, 5,0 экв.) и нагревали реакционную смесь до 70°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1 Н раствор KHSO₄ и разводили реакционную смесь EtOAc (20 мл). Фазы разделяли, а водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-амино-2-(4-(трет-бутил)фенил)-6-(дифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислоты в виде желтого твердого вещества (170 мг, 0,53 ммоль, выход неочищенного вещества 99%), которое использовали без дополнительной очистки.

[00257] Указанное в заголовке соединение получали из соединения 20, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(трет-бутил)фенил)-6-(дифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ (м. д.) 9,25 (д, 5,6 Гц, 1Н), 8,85 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,32 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 8,21 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,19 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,01 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,66-6,75 (м, 2Н), 6,26-6,33 (м, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 4,73-4,60 (м, 2Н), 4,08-3,88 (м, 6Н), 3,28 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 3,03-2,78 (м, 11Н), 2,35 (с, 3Н), 2,09-1,99 (м, 1Н), 1,97-1,86 (м, 1Н), 1,29 (с, 9Н), 1,17 (д, J=6,7 Гц, 3Н). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 6 мин): R_T=1,66 мин, [М+Н]⁺=979,3.

[00258] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(2-фтор-4-(трет-пентил)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹H ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 8,49 (с, 1Н), 7,77-7,73 (м, 1Н), 7,29-7,27 (м, 1Н), 7,20-7,05 (м, 3Н), 6,86-6,77 (м, 2Н), 6,61-6,48 (м, 2Н), 5,30-5,20 (м, 1Н), 4,36-4,14 (м, 8Н), 3,63-3,60 (м, 1Н), 3,40-3,36 (м, 1Н), 3,21-3,01 (м, 9Н), 2,48 (с, 3Н), 1,74-1,71 (м, 2Н), 1,33 (с, 9Н), 0,74-0,70 (м, 3Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,752 мин, [М+Н]⁺=1040,5.

Пример 34

[00259] 4-амино-2-(4-(циклопропилметил)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту получали, как описано в примере 54, заменяя 2-(3,3-диметилбутокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин 2-(4-(циклопропилметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом. Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(циклопропилметил)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 8,18 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,12-7,04 (м, 1Н), 6,90-6,74 (м, 3Н), 6,59 (с, 1Н), 6,52-6,42 (м, 1Н), 5,22-5,13 (м, 1Н), 4,82 4,80 (м, 2Н), 4,27-3,91 (м, 6Н), 3,63-3,54 (м, 1Н), 3,25-3,14 (м, 3Н), 3,06 (с, 3Н), 3,03-2,95 (м, 2Н), 2,59 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 2,47 (с, 3Н), 1,40-1,29 (м, 3Н), 1,07-0,95 (с, 1Н), 0,57-0,50 (м, 2Н), 0,26-0,19 (м, 2Н) м. д. ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,750 мин, [М+Н]⁺=1006,3.

Пример 35

[00260] 2-амино-6-(4-(трет-бутил)-2-фторфенил)-4-метилникотиновую кислоту получали, используя подход, аналогичный процедуре, используемой для получения 2-амино-6-(4-(трет-бутил)фенил)-4-метилникотиновой кислоты, описанной в WO 2017084630, содержание которой в полном объеме включено в данный документ посредством ссылки. Указанное в заголовке соединение получали в виде соли муравьиной кислоты, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 2-амино-6-(4-(трет-бутил)-2-фторфенил)-4-метилникотиновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 8,38 (с, 2Н), 7,70-7,68 (м, 1Н), 7,30-7,18 (м, 2Н), 7,03-6,55 (м, 6Н), 5,21 (м, 1Н), 4,39-3,99 (м, 8Н), 3,62-3,38 (м, 3Н), 3,18-2,86 (м, 9Н), 2,32-2,28 (м, 3Н), 1,35 (с, 12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,783 мин, [М+Н]⁺=1025,5.

[00261] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую ислоту 4-амино-2-(4-бутилфенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) 8,45 (с, 1Н), 8,14 (д, J=8,4 Гц 1Н), 7,28 (д, J=8,4 Гц 1Н), 7,12-7,10 (м, 1Н), 6,91-6,86 (м, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,19-5,16 (м, 1Н), 4,32-4,04 (м, 7Н), 3,64-3,59 (м, 1Н), 3,23-3,07 (м, 10Н), 2,69-2,65 (м, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 1,38-1,35 (м, 5Н), 0,97-0,93 (м, 3Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,781 мин, [М+Н]⁺=1008,5.

Пример 37

[00262] Общую процедуру синтеза метил 6-(4-(трет-бутил)фенил)-4-хлорникотината проводили, используя процедуры из J. Med. Chem. 2013, 56, 1023-1040.

[00263] Этап 1: Метил 4,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (3072 мг, 14,91 ммоль, 1,05 экв,) и Pd(PPh₃)₄ (820 мг, 0,71 ммоль, 0,05 ммоль) перемешивали в диглиме (13 мл) при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем в эту суспензию добавляли 4-трет-бутилбензолбороновую кислоту (2528 мг, 14,2 ммоль, 1,0 экв.) в ИПА (15 мл) и 2,0 М водный раствор K₂CO₃ (13,14 мл, 26,27 ммоль, 1,85 экв.). Смесь перемешивали при 95°С течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Насыщ. водн. NaHCO₃ и ДХМ добавляли в неочищенную реакционную смесь. Фазы разделяли, водный слой экстрагировали дополнительным ДХМ (2×40 мл) и объединяли органические слои. Органический слой затем промывали солевым раствором (2×30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении. Затем твердое вещество перерастворяли в ДХМ и добавляли силикагель (20 г), а полученную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением сухой смеси желтого твердого вещества. Неочищенную реакционную смесь затем очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-30% EtOAc в гептанах) с получением метил 6-(4-трет-бутилфенил)-4-хлорпиридин-3-карбоксилата (2950 мг, 9,711 ммоль, выход 68,4%) в виде прозрачного масла.

[00264] Этап 2: Метил 6-(4-трет-бутилфенил)-4-хлорпиридин-3-карбоксилат (5000 мг, 16,46 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДХМ (54,8 мл) и добавляли 70 масс. % 3-хлорбензойной кислоты (m-СРВА) (8521 мг, 24,69 ммоль, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 36 ч. Реакционную смесь разводили насыщ. раствором NaHCO₃ и экстрагировали ДХМ (3×40 мл). Органические вещества объединяли, промывали водой (1×40 мл), солевым раствором (1×40 мл), сушили Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь затем очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 10-80% EtOAc в гептанах) с получением метил 6-(4-трет-бутилфенил)-4-хлор-1-оксо-пиридин-3-карбоксилата (3100 мг, 9,6942 ммоль, выход 59%) в виде бежевого твердого вещества.

[00265] Этап 3: Метил 6-(4-трет-бутилфенил)-4-хлор-1-оксидо-пиридин-1-ий-3-карбоксилат (3100 мг, 9,69 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в ДМСО (19,4 мл) и добавляли азид натрия (1891 мг, 29,08 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до кт, вливали в воду и экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Органические вещества объединяли, промывали водой (1×40 мл), солевым раствором (1×40 мл), сушили безводным Na₂SO₄, фильтровали через шоттовскую воронку и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 4-азидо-6-(4-трет-бутилфенил)-1-оксидо-пиридин-1-ий-3-карбоксилата (2052 мг, 6,29 ммоль, выход 64,9%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества, которое переносили на следующий этап без очистки.

[00266] Общую процедуру синтеза метил 6-(4-(трет-бутил)фенил)-4-хлорникотината проводили, используя процедуры из Org. Lett. 2015, 17, 2948-2951.

[00267] Этап 4: В высушенную пламенем продутую азотом колбу добавляли метил 4-азидо-6-(4-трет-бутилфенил)-1-оксидо-пиридин-1-ий-3-карбоксилат (500 мг, 1,53 ммоль, 1,0 экв.) и ДХМ (4,7 мл). Реакционную смесь охлаждали до -70°С и добавляли Et₃N (0,43 мл, 3,06 ммоль, 2,0 экв.), а за ним - оксалилхлорид (0,26 мл, 3,06 ммоль, 2,0 экв.). Затем реакционную смесь перемешивали от -70°С до кт в течение 3 часов. Добавляли насыщ. водн. NaHCO₃ и разводили реакционную смесь EtOAc (30 мл). Фазы разделяли, а водный слой экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (2×10 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали через шоттовскую воронку и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь затем очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-50% EtOAc в гептанах) с получением метил 4-азидо-6-(4-трет-бутилфенил)-2-хлорпиридин-3-карбоксилата (280 мг, 0,812 ммоль, выход 53%) в виде желтого твердого вещества.

[00268] Этап 5: Трифенилфосфин (197,8 мг, 0,750 ммоль, 1,0 экв.) добавляли в перемешиваемый раствор метил 4-азидо-6-(4-трет-бутилфенил)-2-хлорпиридин-3-карбоксилата (260 мг, 0,750 ммоль) в ТГФ (7,54 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 часов, после чего добавляли Н₂О (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 12 часов. Добавляли насыщ. водн. NaHCO₃ и EtOAc (20 мл) и разделяли фазы. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (2×10 мл). Органические слои объединяли, слой промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь затем очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-100% EtOAc в гептанах) с получением метил 4-амино-6-(4-трет-бутилфенил)-2-хлорпиридин-3-карбоксилата (180 мг, 0,565 ммоль, выход 74,9%) в виде белого порошка.

[00269] Этап 6: Метил 4-амино-6-(4-трет-бутилфенил)-2-хлорпиридин-3-карбоксилат (180 мг, 0,5600 ммоль) растворяли в ТГФ (5,65 мл), добавляли 1,0 М водный раствор гидроксида лития (0,62 мл, 0,620 ммоль, 1,1 экв.) и перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов при кт.Добавляли 1 Н KHSO₄ (40 мл) и EtOAc (40 мл) и разделяли фазы. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×40 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (3×40 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали через шоттовскую воронку, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4-амино-6-(4-трет-бутилфенил)-2-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты (180 мг, 0,5906 ммоль, выход 104%), выделенной в виде белого твердого вещества, которое переносили на следующий этап без очистки.

[00270] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-6-(4-трет-бутилфенил)-2-хлорпиридин-3-карбоновой кислотой. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆+D₂O) δ 8,31 (с, 1Н), 7,79 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 7,09-7,04 (м, 1Н), 6,89 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,74-6,64 (м, 2Н), 6,34 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 4,94-4,85 (м, 1Н), 4,60-4,58 (м, 1Н), 4,18-3,87 (м, 7Н), 3,34-3,31 (м, 1Н), 3,27-3,19 (м, 1Н), 3,17-3,09 (м, 1Н), 3,05-2,76 (м, 8Н), 1,27 (с, 9Н), 1,16 (д, J=7,0 Гц, 3Н). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): R_T=1,85 мин, [М+Н]⁺1027,5.

Пример 38

[00271] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(1,1-дифтор-2-метилпропил)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹H ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 8,42-8,34 (м, 3Н), 7,61-7,49 (м, 2Н), 7,21-7,03 (м, 1Н), 6,97-6,72 (м, 3Н), 6,68-6,56 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,20-5,10 (м, 1Н), 4,84-4,73 (м, 2Н), 4,41-4,00 (м, 6Н), 3,75-3,32 (м, 3Н), 3,27-2,91 (м, 8Н), 2,64-2,30 (м, 4Н), 1,45-1,25 (м, 3Н), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 6Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,645 мин, [М+Н]⁺=1045,0.

Пример 39

[00272] В раствор этил 2-(4-(трет-бутил)-2-формилфенил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (140 мг, 0,30 ммоль) в ТГФ (2,00 мл) и NH₃⋅H₂O (4,00 мл, 0,30 ммоль) добавляли I₂ (84,7 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Раствор концентрировали досуха. Остаток разделяли между этилацетатом (40 мл) и водой (40 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором Na₂S₂O₃ (2×30 мл) и солевым раствором (30 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ (этилацетат:петролейный эфир=1:10) с получением этил 2-(4-(трет-бутил)-2-цианофенил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (135 мг, выход 97,1%) в виде желтого твердого вещества.

[00273] В раствор этил 2-(4-(трет-бутил)-2-циан офенил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (135 мг, 0,29 ммоль) в ацетонитриле (6,0 мл) и воде (3,0 мл) добавляли НЦА (646 мг, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (40,0 мл) и водой (40,0 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (2×40 мл), сушили Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ (этилацетат: петролейный эфир=2: 10) с получением этил 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-цианофенил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (80,0 мг, выход 80,3%) в виде желтого твердого вещества.

[00274] Этап 3: В раствор этил 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-цианофенил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (80,0 мг, 0,23 ммоль) в ТГФ (6,0 мл) и воде (2,0 мл) добавляли LiOH⋅Н₂О (24,4 мг, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали для удаления метанола, а затем в реакционную смесь добавляли воду (20 мл). Смесь доводили до рН=2 с помощью 1 М HCl. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои концентрировали досуха с получением 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-цианофенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (50 мг, выход 69,2%) в виде белого твердого вещества.

[00275] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-цианофенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹H ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) 8,53 (с, 1Н), 8,15-8,13 (м, 1Н), 7,85-7,75 (м, 2Н), 7,07 (шир., 1Н), 7,00-6,84 (м, 2Н), 8,60 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,38-4,01 (м, 5Н), 3,63-3,60 (м, 1Н), 3,38-2,94 (м, 5Н), 2,50-2,45 (м, 3Н), 1,38 (с, 12Н). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 1,5 мин): R_T=0,633 мин, [М+Н]⁺=1033,7.

Пример 40

[00276] Этап 1: В смесь 4-трет-бутилбензолбороновой кислоты (500 мг, 2,81 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) добавляли метил 2-амино-4,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (745 мг, 3,37 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (162 мг, 0,140 ммоль), K₃PO₄ (894 мг, 4,21 ммоль) и H₂O (3 мл). Реакционную смесь дегазировали газообразным N2, затем перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (25 мл), затем экстрагировали EtOAc (3×75 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-100% EtOAc в гептанах) с получением метил 2-амино-6-(4-трет-бутилфенил)-4-хлорпиридин-3-карбоксилата (565 мг, 1,77 ммоль) в виде желтого твердого вещества.

[00277] Этап 2: В смесь метил 2-амино-6-(4-трет-бутилфенил)-4-хлорпиридин-3-карбоксилата (679 мг, 2,13 ммоль) в 1,4-диоксане (5,6 мл) добавляли 1 М водный раствор LiOH (4,26 мл, 4,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 15 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир, а осажденное вещество собирали путем фильтрации с получением 2-амино-6-(4-трет-бутилфенил)-4-хлорпиридин-3-карбоновой кислоты (502 мг, выход 77,3%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

[00278] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 2-амино-6-(4-трет-бутилфенил)-4-хлорпиридин-3-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО+D₂O) δ 8,35 (с, 2Н), 7,93 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,19 (с, 1Н), 7,07 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,94-4,87 (м, 1Н), 4,67-4,58 (м, 1Н), 4,17-4,10 (м, 1Н), 4,08-3,90 (м, 6Н), 3,41-3,09 (м, 4Н), 3,07-2,76 (м, 7Н), 1,29 (с, 9Н), 1,17 (д, J=6,7 Гц, 3Н). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): R_T=1,97 мин, [М+Н]⁺=1027,5.

Пример 41

[00279] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую ислоту 4-амино-2-(4-циклобутилфенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) 8,48 (с, 1Н), 8,15 (д, J=8,0 Гц 2Н), 7,35 (д, J=8,0 Гц 2Н), 7,18-7,16 (м, 1Н), 6,97-6,95 (м, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,61 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 5,23-5,19 (м, 1Н), 4,47-4,44 (м, 2Н), 4,33-4,08 (м, 6Н), 3,67-3,59 (м, 2Н), 3,42-3,36 (м, 1Н), 3,29-3,16 (м, 4Н), 3,09-3,04 (м, 5Н), 2,50 (с, 3Н), 2,40-2,38 (м, 2Н), 2,21-2,08 (м, 3Н), 1,94-1,89 (м, 1Н), 1,39 (д, J=7,2 Гц, 3Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,737 мин, [М+Н]⁺=1006,6.

[00280] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо- 1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-6-метил-2-(4-неопентилфенил)пиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 8,40 (шир. с, 1Н), 8,15 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,15-7,06 (м, 1Н), 6,85-6,78 (м, 3Н), 6,60 (шир. с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,18 (с, 1Н), 4,50-4,22 (м, 6Н), 4,22-4,01 (м, 6Н), 3,62-3,34 (м, 2Н), 3,24-2,99 (м, 8Н), 2,58-2,34 (м, 5Н), 1,38-1,35 (м, 3Н), 0,94 (с, 9Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,798 мин, [М+Н]⁺=1022,3.

Пример 43

[00281] Указанное в заголовке соединение получали из соединения 20, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-гидроксифенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,87 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 8,33 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,02 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,97 (дд, J=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,69 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,84 (дд, J=9,6, 4,1 Гц, 1Н), 4,74-4,63 (м, 2Н), 4,11-3,90 (м, 6Н), 3,34-3,25 (м, 1Н), 3,12-2,79 (м, 10Н), 2,37 (с, 3Н), 2,36 (с, 15Н), 2,10-1,89 (м, 2Н), 1,27 (с, 9Н), 1,18 (д, J=6,7 Гц, 3Н). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): R_T=1,64 мин, [М+Н]⁺=959,7.

Пример 44

[00282] 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-гидроксифенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту получали, как описано в примере 54, заменяя 2-(3,3-диметилбутокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин 2-(2-(бензилокси)-4-(трет-бутил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом. Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-гидроксифенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 8,45 (с, 1Н), 8,29-8,19 (м, 1Н), 7,11-7,00 (м, 1Н), 6,99-6,71 (м, 5Н), 6,66-6,56 (м, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 5,23-5,09 (м, 1Н), 4,83-4,52 (м, 1Н), 4,41(с, 1Н), 4,31-3,94 (м, 6Н), 3,66-3,54 (м, 1Н), 3,42-3,34 (м, 1Н), 3,29-2,93 (м, 9Н), 2,51-2,36 (м, 3Н), 1,40-1,27 (м, 12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,791 мин, [М+Н]⁺=1024,9.

[00283] Этап 1: В перемешиваемый ледяной раствор 4-(1,1-диметилпропил)фенола (1,00 г, 6,09 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (50 мл) в атмосфере азота добавляли пиридин (981 мкл, 12,18 ммоль, 2,0 экв.), а затем по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,23 мл, 7,31 ммоль, 1,2 экв.). Смесь перемешивали 30 минут при 0°С, потом оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали водным 1,0 М KHSO₄ (30 мл), затем насыщ. Водным раствором NaHCO₃ (2×30 мл), насыщ. водным солевым раствором (30 мл). Раствор сушили над безводным MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь затем очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-100% EeOAc в гептанах) с получением [4-(1,1-диметилпропил)фенил]трифторметансульфоната (1800 мг, 6,075 ммоль, выход 99,7%) в виде прозрачного масла.

[00284] Этап 2: В перемешиваемый раствор [4-(1,1-диметилпропил)фенил]трифторметансульфонат (400 мг, 1,35 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ДМСО (6 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (377 мг, 1,48 ммоль, 1,1 экв.), потом - KOAc (132 мг, 1,35 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали и продували потоком аргона в течение 1 часа. Затем добавляли PdCl₂(dppf)⋅CH₂Cl₂ (49 мг, 0,067 ммоль, 0,05 экв.) и продолжали продувку аргоном в течение 15 мин. Смесь держали в атмосфере аргона и нагревали до 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разводили EtOAc (75 мл), промывали водой (50 мл) и насыщ. водным солевым раствором (4×25 мл). Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь затем очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-100% EtOAc в гептанах) с получением 2-[4-(1,1-диметилпропил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (310 мг, 1,13 ммоль, выход 83,7%) в виде белого твердого вещества.

[00285] Этап 3: В высушенный пламенем продутый азотом флакон добавляли 2-[4-(1,1-диметилпропил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (336 мг, 1,23 ммоль, 1,3 экв.), K₂CO₃ (261 мг, 1,88 ммоль, 2,0 экв.), метил 4-амино-2-хлор-6-метилпиримидин-5-карбоксилат (190 мг, 0,9400 ммоль, 1,0 экв.) и PdCl₂⋅(dppf)CH₂Cl₂ (77 мг, 0,0900 ммоль, 0,1 экв.). Твердые вещества суспендировали в смеси 1,4-диоксана (2,36 мл) и воды (0,24 мл) и дегазировали азотом в течение 5 минут. Флакон герметично закрывали и нагревали до 100°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до кт и добавляли насыщ. водн. NaHCO₃ и EtOAc. Слои разделяли, а водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь затем очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-60% EtOAc в гептанах) с получением метил 4-амино-2-[4-(1,1-диметилпропил)фенил]-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (80 мг,0,255 ммоль, выход 27%) в виде белого твердого вещества.

[00286] Этап 4: В сцинтилляционный флакон, оснащенный магнитной мешалкой, добавляли метил 4-амино-6-хлор-2-[4-(1,1-диметилпропил)фенил]пиримидин-5-карбоксилат (70 мг, 0,21 ммоль, 1,0 экв.), ТГФ (2,1 мл) и 1,0 М водный раствор гидроксида лития (0,23 мл, 0,2300 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением литий 4-амино-6-хлор-2-[4-(1,1-диметилпропил) фенил]пиримидин-5-карбоксилата (67 мг, 0,2095 ммоль, выход 99,9%) в виде ярко-желтого твердого вещества, которое непосредственно использовали без очистки.

[00287] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту литий 4-амино-6-хлор-2-[4-(1,1-диметилпропил) фенил]пиримидин-5-карбоксилатом. *1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆+D₂O) δ 8,11 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,70 (с, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 5,00-4,88 (м, 1Н), 4,73-4,55 (м, 2Н), 4,11-3,90 (м, 6Н), 3,37-3,23 (м, 2Н), 3,16-2,90 (м, 4Н), 2,91-2,75 (м, 4Н), 2,67-2,62 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,36 (с, 12Н), 1,63 (кв, J=7,9 Гц, 2Н), 1,25 (с, 6Н), 1,16 (д, J=6,7 Гц, 3Н), 0,60 (т, J=7,4 Гц, 3Н). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): R_T=1,83 мин, [М+Н]⁺=1022,7.

[00288] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1. заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо- 1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(трет-бутил)фенил)пиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) 8,81-8,72 (м, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 8,17 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 7,47 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 7,06 (с, 1Н), 6,78-6,67 (м, 2Н), 6,48-6,40 (м, 2Н), 4,77-3,48 (м, 12Н), 3,13-2,69 (м, 6Н), 1,49-1,22 (м, 12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,778 мин, [М+Н]⁺=994,4.

Пример 47

[00289] Указанное в заголовке соединение получали из соединения 20, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(1,1-диметилиндан-5-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО+D₂O) δ 8,32 (с, 3Н), 8,07-8,05 (м, 2Н), 7,22 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 4,85-4,79 (м, 1Н), 4,62-4,55 (м, 1Н), 4,11-4,06 (м, 1Н), 4,06-3,96 (м, 4Н), 3,95-3,91 (м, 2Н), 3,26-3,19 (м, 1Н), 3,02-2,80 (м, 12Н), 2,32 (с, 3Н), 2,09-1,83 (м, 4Н), 1,20 (с, 6Н), 1,16 (д, J=7,0 Гц, 3Н). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): R_T=1,59 мин, [М+Н]⁺=962,5.

Пример 48

[00290] В смесь 4-(трет-бутил)-2-метилфенола (400 мг, 2,44 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляли пиридин (0,39 мл, 4,87 ммоль) и Tf₂O (0,61 мл, 3,65 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили дихлорметаном (30 мл). Органический слой промывали 1 М HCl (10 мл), насыщенным раствором NAHCO₃ (20 мл), солевым раствором (2×50 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-(гарега-бутил)-2-метилфенил трифторметансульфоната (710 мг, выход 98,4%) в виде бесцветного масла.

[00291] Смесь 4-(трет-бутил)-2-метилфенил трифторметансульфоната (710,0 мг, 2,4 ммоль), ацетата калия (705 мг, 7,19 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (178 мг, 0,24 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (791 мг, 3,11 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 16 ч. Смесь разводили этилацетатом (80 мл), фильтровали, а фильтрат промывали солевым раствором (3×80 мл). Органический слой концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колонки (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-(4-(трет-бутил)-2-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (530 мг, выход 80,7%) в виде белого твердого вещества.

[00292] Смесь 2-(4-(трет-бутил)-2-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (530 мг, 1,93 ммоль), этил 2-хлор-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилат (681 мг, 2,03 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (70,7 мг, 0,10 ммоль) и Na₂CO₃ (615 мг, 5,80 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксан (6,0 мл) и воде (0,60 мл), продували N₂ (15 фунт/кв. дюйм) и нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (20 мл). Реакционную смесь промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали посредством колонки (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 2-(4-(трет-бутил)-2-метилфенил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (500 мг, выход 57,8%) в виде бесцветного масла.

[00293] Этап 4: Раствор этил 2-(4-(трет-бутил)-2-метилфенил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (200 мг, 0,45 ммоль), (диацетоксийодо)бензола (216 мг, 0,67 ммоль), Cu(OTFA)₂ (12,9 мг, 0,04 ммоль) и Pd(OAc)₂ (5,02 мг, 0,02 ммоль) в уксусной кислоте (0,30 мл) и уксусном ангидриде (4,50 мл) перемешивали при 80°С на воздухе в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток разводили насыщенным раствором NaHCO₃ (15,0 мл), экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Все органические слои объединяли и промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 2-(2-ацетокси-4-(трет-бутил)-6-метилфенил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (110 мг, выход 48,7%) в виде светло-желтого масла.

[00294] Этап 5: Раствор этил 2-(2-ацетокси-4-(трет-бутил)-6-метилфенил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (110 мг, 0,22 ммоль) в трифторуксусной кислоте (3,0 мл, 0,22 ммоль) перемешивали при 75°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали досуха и очищали посредством колонки (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-гидрокси-6-метилфенил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (74,0 мг, выход 99%) в виде белого твердого вещества. [00295] Этап 6: В раствор этил 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-гидрокси-6-метилфенил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (74,0 мг, 0,22 ммоль) в метаноле (5,00 мл) добавляли NaOH (34,5 мг, 0,86 ммоль) в воде (1,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали досуха и разводили водой (30 мл). Смесь доводили до рН=5 с помощью 1 М HCl, а водный слой экстрагировали этилацетатом (2×60 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, концентрировали в вакууме с получением 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-гидрокси-6-метилфенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (65,0 мг, выход 95,7%) в виде белого твердого вещества.

[00296] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-гидрокси-6-метилфенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) 8,46 (с, 1Н), 7,10-7,00 (м, 1Н), 6,87-6,76 (м, 5Н), 6,61 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,19-5,16 (м, 1Н), 4,37-3,90 (м, 8Н), 3,63-3,58 (м, 3Н), 3,19-2,99 (м, 10Н), 2,51 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 1,35 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,30 (с, 9Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,670 мин, [М+Н]⁺=1009,6.

Пример 49

[00297] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 2-амино-6-(4-(трет-бутил)фенил)-4-метилникотиновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО+D₂O) δ 8,93 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,37 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,81 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,60 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,24-7,15 (м, 2Н), 7,02 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 6,76-6,65 (м, 2Н), 6,31 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 5,02-4,92 (м, 1Н), 4,77-4,60 (м, 2Н), 4,14-3,86 (м, 6Н), 3,42-3,23 (м, 2Н), 3,18-2,76 (м, 9Н), 2,37 (с, 12Н), 1,31 (с, 9Н), 1,17 (д, J=6,1 Гц, 3Н). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): R_T=1,77 мин, [М+Н]⁺=1007,5.

Общая процедура В:

[00298] Этап 1: В раствор соединения 5 (2,0 г, 2,5 ммоль) (синтезированного по общей процедуре А) в ДМФ (12 мл) добавляли трет-бутил (5S)-5-[(3-нитрофенил)сульфонилоксиметил]-2-оксо-оксазолидин-3-карбоксилат (1,36 г, 3,38 ммоль) (синтезированный по общей процедуре Г, начиная с (S)-3-амино-1,2-пропандиола) и карбонат калия (1,04 г, 7,52 ммоль) при 25°С в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 25°С. Реакционную смесь по каплям вливали в воду/насыщ. водный раствор NaHCO₃ (1:1), перемешивая. Осажденное белое твердое вещество выделяли путем фильтрации. Твердое вещество очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 25-100% EtOAc в (1:1) ДХМ/смеси гептанов) с получением соединения 6 (1,99 г, выход 79,6%) в виде белого твердого вещества.

[00299] Этап 2: Соединение 6 (1,99 г, 2 ммоль) растворяли в метаноле (12,7 мл) и продували реакционную колбу азотом перед добавлением катализатора палладия на углероде 10 масс. % (159 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь продували водородом и перемешивали при 1 атм водорода при 25°С в течение 3 ч. Реакционную колбу продували азотом, барботируя им раствор в течение 15, минут перед добавлением Cbz-O-сукцинимида (0,5 г, 2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разводили этилацетатом (100 мл), промывали водой (2×100 мл) и солевым раствором (2×100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха с получением соединения 7 (1,81 г, выход 99,8%) в виде грязно-белого твердого вещества.

[00300] Этап 4: В раствор соединения 8 (1,72 г, 1,55 ммоль) в метаноле (17 мл) добавляли n-толуолсульфоновую кислоту (29 мг, 0,155 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь по каплям вливали в воду/водный насыщ. раствор NaHCO₃ (1:1), перемешивая. Осажденное белое твердое вещество выделяли путем фильтрации. Твердое вещество растворяли в ДХМ, сушили Na₂SO₄ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 9 (1,52 г, выход 100%) в виде грязно-белого твердого вещества.

[00301] Этап 5: Раствор соединения 9 (1,52 г, 1,55 ммоль) в ДМФ (15 мл) и метаноле (0,565 мл) в инертной атмосфере (N₂) охлаждали до -15°С. В холодный раствор добавляли карбонат цезия (1,07 г, 3,28 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при от -20 до -15°С в течение 6 ч. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного соединения 6 (35,0 г, выход 97,4%) в виде белого твердого вещества. Реакционную смесь разводили EtOAc (20 мл) и водой (20 мл) при -15°С.Фазы разделяли, а органическую фазу промывали водой (2×30 мл) и солевым раствором (2×30 мл), затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Твердое вещество очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 2-10% МеОН в ДХМ) с получением соединения 10 (1,07 г, выход 75%) в виде белого твердого вещества.

Общая процедура Г:

[00302] Этап 1:5 л колбу наполняли (R)-3-амино-1,2-пропандиолом (107 мл, 1,38 моль) и добавляли по 10 объемов ТГФ (1260 мл) и воды (1260 мл). Реакционный материал перемешивали при комнатной температуре до полного растворения (20 минут). Затем раствор охлаждали до 0°С и добавляли карбонат калия (229,4 г, 1,66 моль). В конце в дополнительную воронку наливали бензилхлорформиат (237 мл, 1,66 моль) и по каплям добавляли в реакционную смесь, поддерживая внутреннюю температуру ниже 8°С (в течение периода 60 минут). После завершения реакции (2 ч) разделяли слои. Органический слой концентрировали при пониженном давлении (наполовину), тогда как водную фазу 3 раза экстрагировали EtOAc (3×1260 мл). Все органические вещества объединяли, промывали солевым раствором, сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали до 2-3 объемов. К остатку добавляли гептаны (1260 мл) и перемешивали при 10-20°С в течение 2-3 часов. Образованное белое твердое вещество фильтровали и промывали гептанами. Твердое вещество переносили в колбу и помещали в условия высокого вакуума для сушки с получением соединения 2 (325 г, выход 104%) в виде белого твердого вещества.

[00303] Соединение 2 (175 г, 779 ммоль) добавляли в 3-горлую 5 л круглодонную колбу, оснащенную термометром, и растворяли в ТГФ (2631 мл). Раствор охлаждали до 0°С и частями м трет-бутоксид (96,13 г, 857 ммоль), поддерживая температуру 0-10°С. После завершения добавления реагента реакционную смесь оставляли нагревать до 25°С и перемешивали в течение 3 ч. После завершения реакционную смесь снова охлаждали, используя ледяную баню для поддержания внутренней температуры около 10°С, в то же время в реакционную смесь добавляли 4 М HCl в диоксане, пока рН не достигал значения 5-6. Реакционную смесь затем перемешивали при 25°С в течение 30 минут. Осадок фильтровали и дважды промывали MeCN (700 мл). Влажный осадок помещали в 2 л колбу Эрленмейера и перемешивали с 1,5 л MeCN в течение 30 минут. Твердое вещество снова фильтровали и дважды промывали MeCN (700 мл). Все органические вещества объединяли и концентрировали при пониженном давлении до 2-3 об. ниже 45°С. В полученную в результате суспензию добавляли МТБЭ (1,5 л) и снова концентрировали суспензию при пониженном давлении до 2-3 об. ниже 45°С. В суспензию добавляли 1-1,5 л МТБЭ и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Твердое вещество затем собирали путем фильтрации и промывали МТБЭ (1 л). Твердое вещество сушили в вакууме с получением соединения 3 (85,5 г, выход 93,8%) в виде грязно-белого твердого вещества.

[00304] Соединение 3 (75 г, 640 ммоль) помещали в 2 л круглодонную колбу и добавляли 6 об. MeCN (450 мл), а потом - пиридина (155 мл, 1,92 моль). Полученный в результате раствор охлаждали до 0°С. Затем частями добавляли 3-нитробензолсульфонилхлорид (149 г, 673 ммоль), поддерживая температуру ниже 10°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до 2-3 об. МТБЭ (10 об., 750 мл), затем добавляли в колбу и концентрировали полученную в результате смесь при пониженном давлении 2 3 об. Добавляли 1,5 л насыщ. раствора NaHCO₃ (20 об.). Смесь интенсивно перемешивали при 10-20°С в течение 30 минут. Полученную в результате смесь фильтровали и дважды промывали водой (1000 мл × 2). Влажный осадок собирали и помещали обратно в круглодонную колбу. Добавляли 1,5 л насыщ. раствора NaHCO₃ (20 об.). Смесь интенсивно перемешивали при 10-20°С в течение 30 минут. Полученную в результате смесь фильтровали и дважды промывали водой (1000 мл × 2). Влажный осадок собирали и помещали обратно в круглодонную колбу. Добавляли воду (10 об., 750 мл) и МТБЭ (5 об., 375 мл) и интенсивно перемешивали полученную в результате двухфазную суспензию в течение 30 минут. Твердые вещества фильтровали, дважды промывали МТБЭ (400 мл × 2). Осадок сушили в условиях высокого вакуума с получением соединения 4 (178 г, выход 92%) в виде грязно-белого твердого вещества.

[00305] Соединение 4 (182,7 г, 604 ммоль) добавляли в 5 л круглодонную колбу с 4-диметиламинопиридином (7,38 г, 60,4 ммоль) и MeCN (1,1 л). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (237,5 г, 1,1 моль), поддерживая реакционную температуру ниже 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. После завершения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. В смесь добавляли МеОН (500 мл) и концентрировали при пониженном давлении до получения плотной оранжевой смолы. В смесь добавляли 700 мл МеОН. Реакционную колбу обрабатывали ультразвуком в течение 3 минут. Образованный белый осадок перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Твердое вещество выделяли путем фильтрации и промывали МеОН с получением соединения 5 (191,4 г, выход 78,7%) в виде белого твердого вещества. 98,95% э. и. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,77 (т, J=1,9 Гц, 1Н), 8,56 (ддд, J=8,3, 2,2, 1,0 Гц, 1Н), 8,25 (ддд, J=7,9, 1,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,85 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 4,75-4,67 (м, 1Н), 4,36 (дд, J=11,5, 3,5 Гц, 1Н), 4,30 (дд, J=11,5, 4,2 Гц, 1Н), 4,05 (дд, J=10,6, 9,2 Гц, 1Н), 3,82 (дд, J=10,6, 6,2 Гц, 1Н), 1,53 (с, 9Н).

Пример 50

[00306] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменив 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(трет-бутил)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой ислотой, а соединение 14 соединением 10, описанным в процедуре В. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆+D₂O) δ (м. д.) 5 9,28 (д, J=3,9 Гц, 1Н), 8,91 (д, J=6,7 Гц, 1Н), 8,31 (д, J=5,0 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=7,9 Гц, 2Н), 7,63 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,69 (д, J=6,2 Гц, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 5,06-4,93 (м, 1Н), 4,73-4,59 (м, 2Н), 4,17-3,94 (м, 8Н), 3,41-3,33 (м, 1Н), 3,32-3,22 (м, 1Н), 3,17-3,06 (м, 1Н), 3,05-2,95 (м, 2Н), 2,92-2,76 (м, 1Н), 2,85 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,39 (с, 9Н), 1,29 (с, 9Н), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3Н). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): R_T=1,62 мин, [М+Н]⁺=1008,5.

[00307] Указанное в заголовке соединение получали из соединения 20, используя процедуру из примера 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-6-(4-трет-бутилфенил)-2-хлорпиридин-3-карбоновой кислотой, полученной, как описано в примере 37. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆+D₂O) δ 8,34 (с, 3Н), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,06 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 4,86-4,80 (м, 1Н), 4,65-4,55 (м, 1Н), 4,13-3,94 (м, 7Н), 3,26-3,21 (м, 1Н), 3,09-2,76 (м, 10Н), 2,03-1,92 (м, 2Н), 1,28 (с, 9Н), 1,15 (д, J=6,7 Гц, 3Н). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): R_T=1,59 мин, [М+Н]⁺=962,5.

Пример 52

[00308] Этап 1: TiCl₄ (14,3 мл, 127 ммоль) добавляли в ДХМ (45,0 мл) в трехгорлой колбе RB и поддерживали температуру при -78°С в атмосфере азота. Затем следовало добавление 1 М Zn(СН₃)₂ в толуоле (127 мл, 127 ммоль) с поддержанием температуры. Полученный оранжево-коричневый раствор интенсивно перемешивали при -78°С в течение одного часа. Раствор 5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-она (4,50 г, 21,3 ммоль) в ДХМ (45,0 мл) по каплям добавляли в вышеуказанную смесь. Реакционный раствор оставляли перемешиваться в течение 2 ч при -78°С, затем нагревали до -10°С и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением по каплям ледяного насыщенного раствора NH₄Cl. Органические вещества разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом (3×100 мл), а органические слои промывали солевым раствором (3×100 мл). Органические вещества объединяли и сушили над Na₂SO₄ перед концентрированием досуха. Неочищенный продукт затем очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5-бром-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-индена (4,80 г, выход 99,8%) в виде желтого масла.

[00309] Этап 2: Смесь 5-бром-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-индена (5,7 г, 25,3 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (926 мг, 1,27 ммоль), KOAc (7,45 г, 75,9 ммоль) и пинакол-дибороната (9,64 г, 37,9 ммоль) в ДМФ (57,0 мл) перемешивали в атмосфере N₂ при 80°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли, а остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-(1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (6,5 г, выход 94,3%) в виде белого твердого вещества.

[00310] Этап 3: Смесь 2-(1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,95 г, 7,15 ммоль), этил 2-хлор-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилат этил 2-хлор-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (2,00 г, 5,96 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,22 г, 0,30 ммоль) и Na₂CO₃ (1,89 г, 17,8 ммоль) в смеси растворителей воды (2,00 мл) и 1,4-диоксана (40,0 мл) продували N₂ (15 фунт/кв. дюйм) и нагревали при 100°С в течение 16 ч. После фильтрации в смесь добавляли 50,0 мл этилацетата. Смесь промывали солевым раствором (2×50,0 мл). Органические вещества объединяли, сушили Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством колонки (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-5% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 2-(6-ацетокси-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (2,50 г, выход 94,2%) в виде бесцветного масла.

[00311] Этап 4: Раствор этил 2-(6-ацетокси-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (1,00 г, 2,24 ммоль), PhI(ОАс)₂ (1,08 г, 3,37 ммоль), Cu(OTFA)₂ (64,9 мг, 0,22 ммоль) и Pd(OAc)₂ (25,1 мг, 0,11 ммоль) в НОАс (1,00 мл) и Ас₂О (15 мл) перемешивали при 80°С на воздухе в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток разводили насыщенным раствором NaHCO₃ (30,0 мл), экстрагировали этилацетатом (3×100 мл), промывали солевым раствором (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Этот неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100 200, 0 5% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5-(5-(этоксикарбонил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-2-ил)-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4,6-диилдиацетата (300 мг, 0,5957 ммоль, выход 26,5%), этил 2-(6-ацетокси-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (300 мг, 0,5957 ммоль, выход 26,5%), этил 2-(4-ацетокси-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (330 мг) в виде светло-желтого масла.

[00312] Этап 5: Раствор 5-(5-(этоксикарбонил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-2-ил)-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-4,6-диил диацетат (330 мг, 0,590 ммоль) в ТФА (5,00 мл) перемешивали при 75°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали. Добавляли этилацетат (40 мл). Органический слой промывали NaHCO₃ (водн., 30,0 мл), солевым раствором (30,0 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный материал очищали посредством колонки на силикагеле (16% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 4-амино-2-(4,6-дигидрокси-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (160 мг, выход 76,2%) в виде желтого твердого вещества.

[00313] Этап 6: В раствор этил 4-амино-2-(4,6-дигидрокси-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (160 мг, 0,450 ммоль) в МеОН (5,00 мл) и воде (1,00 мл) добавляли NaOH (71,6 мг, 1,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Смесь доводили до рН=2 с помощью 1 М HCl (водн.). Смесь разделяли между этилацетатом (50,0 мл) и водой (30,0 мл). Органический слой промывали солевым раствором (40,0 мл), сушили над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 4-амино-2-(4,6-дигидрокси-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, выход 67,8%) в виде желтого твердого вещества.

[00314] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4,6-дигидрокси-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ (м. д.) 8,42 (шир. с, 1Н), 7,25-6,95 (м, 1Н), 6,91-6,45 (м, 5Н), 6,21 (с, 1Н), 5,26-5,08 (м, 1Н), 4,64-3,88 (м, 8Н), 3,68-3,34 (м, 2Н), 3,26-2,93 (м, 9Н), 2,79-2,70 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 1,95-1,83 (м, 2Н), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,23 (с, 6Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,799 мин, [М+Н]⁺=1052,5.

Пример 53

[00315] Этап 1: Метоксид натрия (25 масс. % в метаноле, 16,4 мл, 71,5 ммоль) добавляли в раствор 4-трет-бутилбензамидина (4,20 г, 23,8 ммоль) в метаноле (11,9 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли диэтилмалонат (3,62 мл, 23,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Добавляли H₂O, а потом концентрированную HCl для достижения кислого рН. Полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали водой, солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-трет-бутилфенил)пиримидин-4,6-диола (4,08 г, выход 70,1%) в виде грязно-белого твердого вещества. Неочищенный материал использовали на следующем этапе без какой-либо дополнительной очистки.

[00316] Этап 2: ДМФ (1,33 мл, 17,2 ммоль) добавляли к POCl₃ (21,5 мл, 230 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Этот раствор затем добавляли в 2-(4-трет-бутилфенил)пиримидин-4,6-диол (4,01 г, 16,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин, затем при 100°С в течение 16 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед/воду. Полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-10% EtOAc в гептанах) с получением 2-(4-трет-бутилфенил)-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида (2,94 г, выход 57,9%) в виде грязно-белого твердого вещества.

[00317] Этап 3: Раствор хлорита натрия (1,20 г, 13,3 ммоль) в воде (4,2 мл) добавляли в раствор 2-(4-трет-бутилфенил)-4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида (2,94 г, 9,51 ммоль) и сульфаминовой кислоты (1,29 г, 13,3 ммоль) в трет-бутаноле (21 мл) и воде (8,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем добавляли дополнительные части сульфаминовой кислоты (260 мг, 2,68 ммоль) и хлорита натрия (240 мг, 2,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Добавляли воду и экстрагировали смесь EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-трет-бутилфенил)-4,6-дихлорпиримидин-5-карбоновой кислоты (3,09 г, выход 99,9%) в виде грязно-белого твердого вещества. Неочищенный материал использовали на следующем этапе без какой-либо дополнительной очистки.

[00318] Этап 4: Карбонат калия (3,28 г, 23,8 ммоль) добавляли в раствор 2-(4-трет-бутилфенил)-4,6-дихлорпиримидин-5-карбоновой кислоты (3,09 г, 9,50 ммоль) в ДМФ (47,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляли йодэтан (1,91 мл, 23,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разводили EtOAc. Полученную в результате смесь промывали водой (2х) и солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-10% EtOAc в гептанах) с получением этил 2-(4-трет-бутилфенил)-4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксилата (2,95 г, выход 87,9%) в виде грязно-белого твердого вещества.

[00319] Этап 5: Раствор этил 2-(4-трет-бутилфенил)-4,6-дихлорпиримидин-5-карбоксилата (800 мг, 2,26 ммоль) и 2 М аммиака в iPrOH (24,0 мл, 48,0 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли Н₂О и экстрагировали смесь EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением этил 4-амино-2-(4-трет-бутилфенил)-6-хлорпиримидин-5-карбоксилата (765 мг, количественный выход) в виде бесцветного масла. Неочищенный материал использовали на следующем этапе без какой-либо дополнительной очистки.

[00320] Этап 6: 1 Н водный раствор гидроксида лития (2,40 мл, 2,40 ммоль) добавляли в раствор этил 4-амино-2-(4-трет-бутилфенил)-6-хлорпиримидин-5-карбоксилата (200 мг, 0,599 ммоль) в ТГФ (6,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 1 Н водный раствор HCl и экстрагировали полученную в результате смесь 4:1 раствором CHCl₃/iPrOH (3х). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-амино-2-(4-трет-бутилфенил)-6-хлорпиримидин-5-карбоновой кислоты (190 мг, количественный выход) в виде грязно-белого твердого вещества.

[00321] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-трет-бутилфенил)-6-хлорпиримидин-5-карбоновой кислотой. *1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО+D₂O) δ 8,34 (с, 1Н), 8,16 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,07 (д, J=8,9 Гц, 1Н), 6,89 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 4,94-4,88 (м, 1Н), 4,66-4,56 (м, 1Н), 4,19-4,11 (м, 1Н), 4,08-3,99 (м, 3Н), 3,99-3,93 (м, 3Н), 3,40-3,29 (м, 1Н), 3,25-3,10 (м, 2Н), 3,07-2,98 (м, 2Н), 2,97-2,79 (м, 6Н), 1,28 (с, 9Н), 1,17 (д, J=6,8 Гц, 3Н). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): R_T=1,88 мин, [М+Н]⁺=1028,2.

[00322] Этап 1: В раствор 5-бромпиридин-2-ола (2,00 г, 11,49 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) добавляли 1-бром-3,3-диметилбутан (2,85 г, 17,2 ммоль) и Ag₂CO₃ (9,51 г, 34,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (40 мл). После фильтрации фильтрат промывали солевым раствором (3×40 мл) и сушили над Na₂SO₄. После фильтрации фильтрат концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колонки (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-10% этилацетата в петролейном эфире) с получением 5-бром-2-(3,3-диметилбутокси)пиридина (1,00 г, выход 33,7%) в виде желтого масла.

[00323] Этап 2: Смесь 5-бром-2-(3,3-диметилбутокси)пиридина (1,20 г, 4,65 ммоль), KOAc (1,37 г, 14,0 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (345 мг, 0,46 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,77 г, 6,97 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (20 мл), затем фильтровали и промывали фильтрат солевым раствором (3×20 мл). Органический слой концентрировали в вакууме досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 50-100% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2-(3,3-диметилбутокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (480 мг, выход 33,8%) в виде желтого масла.

[00324] Этап 3: Смесь 2-(3,3-диметилбутокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (300 мг, 0,98 ммоль), этил 2-хлор-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (347 мг, 1,03 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (36,0 мг, 0,05 ммоль) и Na₂CO₃ (312 мг, 2,95 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (6,0 мл) и воды (0,60 мл) продували N₂ (15 фунт/кв. дюйм) и нагревали при 100°С в течение 16 ч. После фильтрации, в смесь добавляли 20 мл этилацетата. Смесь промывали солевым раствором (2×20 мл). Органический слой сушили Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Неочищенный материал очищали посредством колонки (силикагель, размер ячейки 100-200, 0 5% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 2-(6-(3,3-диметилбутокси)пиридин-3-ил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (370 мг, выход 78,7%) в виде желтого твердого вещества.

[00325] Этап 4: В раствор этил 2-(6-(3,3-диметилбутокси)пиридин-3-ил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (175,0 мг, 0,37 ммоль) в ацетонитриле (4,00 мл) и воде (2,00 мл) добавляли нитрат церия-аммония (802 мг, 1,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТСХ (этилацетат:петролейный эфир=1:10, Rf=0,3) с получением этил 4-амино-2-(6-(3,3-диметилбутокси)пиридин-3-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (100 мг, выход 76,3%) в виде желтого твердого вещества.

[00326] Этап 5: В раствор этил 4-амино-2-(6-(3,3-диметилбутокси)пиридин-3-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (100 мг, 0,28 ммоль) в метаноле (5,00 мл) и воде (1,00 мл) добавляли NaOH (44,6 мг, 1,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали досуха. Смесь доводили до рН 2 с помощью HCl (1 М). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×60 мл), а объединенные органические слои концентрировали с получением 4-амино-2-(6-(3,3-диметилбутокси)пиридин-3-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80 мг, выход 86,8%) в виде белого твердого вещества.

[00327] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(6-(3,3-диметилбутокси)пиридин-3-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) 9,04 (с, 1Н), 8,51-8,42 (м, 2Н), 7,12-6,99 (м, 1Н), 6,89-6,69 (м, 3Н), 6,55 (с, 1Н), 5,27-5,10 (м, 1Н), 4,83-4,73 (м, 2Н), 4,53-4,29 (м, 3Н), 4,18-4,07 (м, 3Н), 4,05-3,92 (м, 1Н), 3,67-3,52 (м, 1Н), 3,44-3,37 (м, 1Н), 3,36-3,33 (м, 1Н), 3,29-3,19 (м, 2Н), 3,18-3,09 (м, 2Н), 3,07 (с, 3Н), 3,00-2,91(м, 1Н), 2,45 (с, 3Н), 1,79-1,67 (м, 2Н), 1,41-1,28 (м, 2Н), 1,00 (с, 9Н). ЖХМС (метод 10-80 АВ, ИЭР): R_T=1,868 мин, [М+Н⁺=1054,6.

Пример 55

[00328] Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру из примера 1, заменяя соединение 14 соединением 20 и заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-трет-бутилфенил)-6-хлорпиримидин-5-карбоновой кислотой, описанной в примере 53. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО+D₂O) δ 8,87 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 8,30 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,15 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 7,19 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,71 (с, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 4,86-4,80 (м, 1Н), 4,73-4,58 (м, 2Н), 4,20-3,96 (м, 5Н), 3,85-3,64 (м, 3Н), 3,35-3,23 (м, 1Н), 3,15-2,77 (м, 11Н), 2,74-2,55 (м, 1Н), 2,46-2,36 (м, 2Н), 2,40 (с, 12Н), 2,38-2,20 (м, 1Н), 2,13-1,86 (м, 2Н), 1,28 (с, 9Н), 1,18 (д, J=7,1 Гц, 3Н) ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): R_T=1,63 мин, [М+Н]⁺=963,6.

[00329] Этил 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-хлор-6-метилпиримидин-5-карбоксилат (150 мг, 0,45 ммоль), ТЭА (188 мкл, 1,35 ммоль) и метиламин (33,4 мг, 0,50 ммоль) в этаноле (5,00 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (40 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×30 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ (10% этилацетата в петролейном эфире, R_f=0,4) с получением этил 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-метилфенил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (125 мг, выход 85,0%) в виде белого твердого вещества. [00330] Этап 5: Этил 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-метилфенил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилат (120 мг, 0,37 ммоль) растворяли в МеОН (10,0 мл) и воде (2,0 мл). Добавляли NaOH (58,6 мг, 1,47 ммоль) и перемешивали смесь при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и доводили рН до рН=3 с помощью 1 М HCl. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (50,0 мл) и водой (50,0 мл). Затем водный слой экстрагировали этилацетатом (50,0 мл*2). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-метил-6-(метиламино)пиримидин-5-карбоновой кислоты (100 мг, выход 91%) в виде белого твердого вещества.

[00331] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 2-(4-(трет-бутил)фенил)-4-метил-6-(метиламино)пиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) 8,38 (с, 1Н), 8,24 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,10-7,04 (м, 1Н), 6,50-6,77 (м, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 5,20-5,16 (м, 1Н), 4,37-3,97 (м, 8Н), 3,61-3,58 (м, 1Н), 3,38-3,35 (м, 1Н), 3,19-2,98 (м, 12Н), 2,44 (с, 3H), 1,36-1,34 (м, 12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,794 мин, [М+Н]⁺=1022,5.

Пример 57

[00332] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(6-гидрокси-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой, которую получали, используя процедуры, описанные в примере 52. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₆) δ (м. д.) 8,47 (шир. с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,02 (шир. с, 1H), 6,88-6,70 (м, 3H), 6,65 (с, 1Н), 6,59 (шир. с, 1Н), 6,52 (шир. с, 1Н), 5,18 (шир. д, J=8 Гц 1Н), 4,44 3,95 (м, 8Н), 3,6 (шир. д, J=10,4 Гц, 1Н), 3,43-3,32 (м, 1H), 3,26-2,96 (м, 9Н), 2,86-2,79 (м, 2Н), 2,44 (с, 3H), 1,96-1,88 (м, 2Н), 1,35 (шир. д, J=6,4 Гц, 3H), 1,25 (шир. с, 6Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,783 мин, [М+Н]⁺=1036,5.

Пример 58

[00333] Этап 1: В смесь 5-(трет-бутил)-2-гидроксибензальдегида (4,30 г, 24,1 ммоль) в ДХМ (60 мл) при 0°С добавляли пиридин (3,89 мл, 48,3 ммоль) и трифлатный ангидрид (6,09 мл, 36,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом (100 мл). Органический слой последовательно промывали 1 М HCl (50 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4-(трет-бутил)-2-формилфенил трифторметансульфоната (4,50 г, выход 60,1%) в виде желтого масла.

[00334] Этап 2: Смесь 4-(трет-бутил)-2-формилфенил трифторметансульфоната (3,90 г, 12,6 ммоль), бис(пинаколато)дибора (4,78 г, 18,85 ммоль), ацетата калия (3,75 г, 37,7 ммоль), Pd(PPh₃)Cl₂ (882 мг, 1,26 ммоль) в ДМФ(40,0 мл) перемешивали в течение 16 ч в атмосфере N₂ (15 фунт/кв. дюйм) при 80°С. Смесь фильтровали и разводили этилацетатом (80 мл). Органические слои промывали солевым раствором (2×100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100 200, 0 5% этилацетата в петролейном эфире) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (используя градиент ацетонитрила и воды (с содержанием 0,225% муравьиной кислоты)) с получением 5-(трет-бутил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (1,30 г, выход 35,9%) в виде желтого твердого вещества.

[00335] Этап 3: Смесь 5-(трет-бутил)-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензальдегида (300 мг, 1,04 ммоль), этил 2-хлор-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (402 мг, 1,2 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (76,2 мг, 0,10 ммоль) и Na₂CO₃ (331 мг, 3,12 ммоль) в смешанном растворителе 1,4-диоксане (10,0 мл) и воде (1,0 мл) продували N₂ (15,0 фунт/кв. дюйм) и нагревали при 100°С в течение 16 ч. После фильтрации, в реакционную смесь добавляли 20 мл этилацетата. Смесь промывали солевым раствором (2×30 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100 200, 0 5% этилацетата в петролейном эфире) с получением этил 2-(4-(трет-бутил)-2-формилфенил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (220 мг, выход 45,8%) в виде белого твердого вещества.

[00336] Этап 4: В раствор этил 2-(4-(трет-бутил)-2-формилфенил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (220 мг, 0,48 ммоль) в метаноле (10,0 мл) добавляли 10% Pd/C (101 мг, 0,10 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере водорода (50 фунт/кв. дюйм) при 40°С в течение 6 ч. Смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением этил 2-(4-(трет-бутил)-2-(гидроксиметил)фенил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (180 мг, выход 81,5%) в виде белого твердого вещества. [00337] Этап 5: В раствор этил 2-(4-(трет-бутил)-2-(гидроксиметил)фенил)-4-((4-метоксибензил)амино)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (180 мг, 0,39 ммоль) в ацетонитриле (8,0 мл) и воде (4,0 мл) добавляли нитрат церия-аммония (851 мг, 1,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом (40 мл) и водой (40 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (2×40 мл), сушили Na₂SO₄ и концентрировали досуха. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТСХ (этилацетат:петролейный эфир=1:10, ТСХ: 15% EtOAc в петролейном эфире, R_f=0,3) с получением этил 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-(гидроксиметил)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (100 мг, выход 75%) в виде желтого твердого вещества.

[00338] Этап 6: В раствор этил 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-(гидроксиметил)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (100 мг, 0,29 ммоль) в метаноле (10,0 мл) и воде (3,0 мл) добавляли NaOH (46,59 мг, 1,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали для удаления метанола. В смесь добавляли воду (20 мл) и доводили смесь до рН=2 с помощью 1 М HCl. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-(гидроксиметил)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (80,0 мг, выход 87,1%) в виде белого твердого вещества.

[00339] Этап 7: Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-(гидроксиметил)фенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) 8,42 (с, 2Н), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,55-7,48 (м, 1Н), 7,46 (шир., 1Н), 7,09-7,82 (м, 3H), 6,63 (с, 1H), 6,50 (с, 1Н), 5,22-5,19 (м, 1Н), 4,96-4,26 (м, 1H), 4,25 (шир., 1H), 4,24-4,15 (м, 4Н), 3,22-3,05 (м, 4Н), 2,45-2,44 (м, 3H), 1,39 (с, 12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,713 мин, [М+Н]⁺=1038,5.

Пример 59

[00340] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-метилфенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) 8,41 (с, 1H), 7,49-7,39 (м, 1Н), 7,36-7,26 (м, 2Н), 7,18-7,01 (м, 1H), 6,94-6,73 (м, 3H), 6,67-6,57 (м, 1H), 6,49-6,28 (м, 1Н), 5,23-5,10 (м, 1Н), 4,74-4,50 (м, 2Н), 4,45-3,91 (м, 6Н), 3,66-3,31 (м, 3H), 3,26-2,70 (м, 8Н), 2,52-2,29 (м, 6Н), 1,42-1,25 (м, 12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,627 мин, [М+Н]⁺=1022,8.

Пример 60

[00341] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-3-фторфенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹H ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 8,42 (шир. с, 1Н), 7,46-7,36 (м, 1Н), 7,18-7,00 (м, 1H), 6,95-6,72 (м, 3H), 6,59 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,23-5,08 (м, 1Н), 4,80-4,77 (м, 2Н), 4,50-3,94 (м, 6Н), 3,68-3,33 (м, 3H), 3,29-2,95 (м, 8Н), 2,47 (с, 3H), 1,45-1,31 (м, 12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,774 мин, [М+Н]⁺=1026,6.

Пример 61

[00342] Этап 1: В высушенную пламенем продутую азотом колбу добавляли ДИПЭА (16,4 мл, 94,17 ммоль, 2,0 экв.) и потом хлорметила метиловый эфир (MOMCI) (5,4 мл, 70,6 ммоль, 1,5 экв.) в раствор 5-трет-бутил-2-йод-фенола (13,0 г, 47,08 ммоль, 1,0 экв.) в ДХМ (157 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (40 мл) при 0°С. Смесь затем экстрагировали ДХМ (3×40 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали через шоттовскую воронку, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали путем фильтрации через слой силикагеля (800 г) с элюированием 20% EtOAc в гептанах с получением 4-трет-бутил-1-йод-2-(метоксиметокси)бензола (13,8 г, 43,1 ммоль, выход 91,5%) в виде желтого масла.

[00343] В высушенную пламенем продутую азотом колбу добавляли 4-трет-бутил-1-йод-2-(метоксиметокси)бензол (13,0 г, 40,6 ммоль, 1,0 экв.) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (28,9 мл, 142,11 ммоль, 3,5 экв.) и безводный ТГФ (203 мл). Раствор охлаждали до -78°С, по каплям добавляли 2,5 М раствор и-BuLi в гептанах (48,7 мл, 121,8 ммоль, 3,0 экв.) и перемешивали реакционную смесь в течение 3 часов. Насыщ. водн. Раствор NaHCO₃ добавляли при -78°С, нагревали колбу до кт и разводили EtOAc (300 мл). Фазы разделяли, а водный слой экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (2×100 мл). Органические слои затим промывали солевым раствором (2×200 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-30% EtOAc в гептанах) с получением 2-[4-трет-бутил-2-(метоксиметокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (3542 мг, 11,061 ммоль, выход 27%) в виде белого твердого вещества.

[00344] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 17, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-6-((4-трет-бутил)-2-гидроксифенил)-2-хлорпиридин-3-карбоновой кислотой, полученной как в примере 37, заменяя 4-трет-бутилбензолбороновую кислоту 2- [4-трет-бутил-2-(метоксиметокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆+D₂O) δ 8 8,32 (с, 2Н), 7,65 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,21 (с, 1Н), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=8,4, 1,9 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,36 (с, 1Н), 6,25 (с, 1H), 4,92-4,88 (м, 1Н), 4,64-4,53 (м, 1H), 4,11 (дд, J=5,6, 4,7 Гц, 1Н), 4,05-3,91 (м, 6Н), 3,37-3,30 (м, 1H), 3,26-3,18 (м, 1H), 3,19-3,09 (м, 1Н), 3,02-2,88 (м, 6Н), 2,86-2,75 (м, 2Н), 1,24 (с, 9Н), 1,16 (д, J=6,8 Гц, 3H). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): R_T=2,03 мин, [М+Н]⁺=1043,5.

Пример 62

[00345] 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-фторфенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновую кислоту получали, как описано в примере 54, заменяя 2-(3,3-диметилбутокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин 2-(4-(трет-бутил)-2-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом. Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-2-фторфенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 7,75-7,69 (м, 1H), 7,34-7,26 (м, 1Н), 7,25-7,17 (м, 1Н), 7,12-7,01 (м, 1Н), 6,96-6,73 (м, 3H), 6,63-6,54 (м, 1H), 6,44 (с, 1H), 5,21-5,10 (м, 1Н), 4,82-4,65 (м, 4Н), 4,44 (с, 1Н), 4,32-3,87 (м, 6Н), 3,66-3,48 (м, 1H), 3,42-3,32 (м, 1Н), 3,25-2,87 (м, 8Н), 2,49-2,32 (м, 3H), 1,39-1,29 (м, 12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,769 мин, [М+Н]⁺=1026,5.

Пример 63

[00346] Общую процедуру синтеза этил 6-(4-(трет-бутил)фенил)-4-хлор-2-метилникотината проводили, используя процедуры из J. Med. Chem. 2013, 56, 1023-1040.

[00347] Этап 1: Этил 4,6-дихлор-2-метилпиридин-3-карбоксилат (966 мг, 4,13 ммоль, 1,05 экв.) и Pd(PPh₃)₄ (227 мг, 0,2000 ммоль, 0,05 экв.) перемешивали в диглиме (3,6 мл) при комнатной температуре в течение 15 мин. В эту суспензию затем добавляли 4-трет-бутилбензолбороновую кислоту (700 мг, 3,93 ммоль, 1,0 экв.) в ИПА (4,2 мл), а потом 2 М водный раствор K₂CO₃ (3,64 мл, 7,27 ммоль, 1,85 экв.). Смесь перемешивали при 95°С в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. В реакционную смесь добавляли насыщ. водн. раствор NaHCO₃ и ДХМ и разделяли слои. Водный слой экстрагировали ДХМ (2×40 мл) и объединяли органические слои. Органический слой затем промывали солевым раствором (2×30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением этил 6-(4-трет-бутилфенил)-4-хлор-2-метилпиридин-3-карбоксилата (1,02 г, 3,0738 ммоль, выход 78,2%) в виде желтого твердого вещества, которое переносили на следующий этап без очистки.

[00348] Этап 2: В высушенный пламенем продутый азотом флакон добавляли этил 6-(4-трет-бутилфенил)-4-хлор-2-метилпиридин-3-карбоксилат (350 мг, 1,05 ммоль, 1,0 экв.) и ацетат палладия (35,5 мг, 0,1600 ммоль, 0,15 экв.) с катаксиумом А (113,5 мг, 0,3200 ммоль, 0,3 экв.). Порошки растворяли в этиленгликоле (2,64 мл) и 1,4-диоксане (2,64 мл) (1:1), а раствор продували потоком азота. Добавляли (трет-бутоксикарбониламино)метилтрифторборгидрид калия (1000 мг, 4,22 ммоль, 4,0 экв.) и ДИПЭА (735 мкл, 4,22 ммоль, 4,0 экв.) и нагревали суспензию до 100°С в масляной бане. Через 4 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщ. водн. раствор NaHCO₃ и EtOAc.Фазы разделяли, водный слой экстрагировали дополнительным количеством EtOAc (2×10 мл) и объединяли органические слои. Органический слой затем промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении с получением черного остатка. Неочищенный материал очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-40% EtOAc в гептанах) с получением этил 4-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-6-(4-трет-бутилфенил)-2-метилпиридин-3-карбоксилат (175 мг, 0,3399 ммоль, выход 32%) в виде плотного красного масла.

[00349] Этап 3: В сцинтилляционный флакон, оснащенный магнитной мешалкой, добавляли этил 4-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-6-(4-трет-бутилфенил)-2-метилпиридин-3-карбоксилат (145 мг, 0,3400 ммоль, 1,0 экв.). Его растворяли в ТГФ (1,7 мл). Затем добавляли 1,0 М водный раствор гидроксида лития (0,37 мл, 0,37 ммоль, 1,1 экв.). Реакционную смесь затем нагревали до 50°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением литий 4-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-6-(4-трет-бутилфенил)-2-метилпиридин-3-карбоксилата (135 мг,0,3388 ммоль, выход 99,7%) в виде желтой пены/твердого вещества. Эту соль использовали так, как есть, на следующем этапе. [00350] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту литий 4-[(трет-бутоксикарбониламино)метил]-6-(4-трет-бутилфенил)-2-метилпиридин-3-карбоксилатом. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆+D₂O) δ 7,94 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,84 (с, 1Н), 7,52 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,18 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 6,72 (с, 1H), 6,67 (с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 6,14 (с, 1H), 5,09-5,03 (м, 1H), 4,71-4,58 (м, 2Н), 4,18-3,91 (м, 9Н), 3,90-3,75 (м, 2Н), 3,41-3,22 (м, 1Н), 3,12-2,95 (м, 3H), 2,85-2,77 (м, 4Н), 2,54 (с, 3H), 2,39 (с, 12Н), 1,27 (с, 9Н), 1,21-1,11 (м, 3H). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): R_T=1,48 мин, [М+Н]⁺=1021,6.

Пример 64

[00351] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 50, заменяя трет-бутил (5R)-5-[(3-нитрофенил)сульфонилоксиметил]-2-оксо-оксазолидин-3-карбоксилат на этапе 3 трет-бутил (5S)-5-[(3-нитрофенил)сульфонилоксиметил]-2-оксо-оксазолидин-3-карбоксилатом. ¹Н ЯМР (400 МГц, AMCO+D₂O) δ 8,98-8,90 (м, 1H), 8,40-8,31 (м, 1Н), 8,12 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,21 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,76-6,67 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н), 6,21 (с, 1H), 5,00-4,96 (м, 1Н), 4,74-4,62 (м, 2Н), 4,14-3,95 (м, 5Н), 3,93-3,82 (м, 1Н), 3,40-3,24 (м, 2Н), 3,18-2,93 (м, 4Н), 2,92-2,83 (м, 4Н), 2,82-2,75 (м, 1H), 2,46 (с, 3H), 2,37 (с, 9Н), 1,31 (с, 9Н), 1,22-1,15 (м, 3H). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): R_T=1,67 мин, [М+Н]⁺=1008,6.

Пример 65

[00352] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-(аминометил)-6-(4-(трет-бутил)-2-гидроксифенил)-2-метилникотиновой кислотой. 4-(Аминометил)-6-(4-(трет-бутил)-2-гидроксифенил)-2-метилникотиновую кислоту получали, как описано в примере 63, заменяя 4-трет-бутилбензолбороновую кислоту 2- [4-трет-бутил-2-(метоксиметокси)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО+D2O) δ 8,32 (с, 2Н), 8,07 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,94-6,87 (м, 2Н), 6,74 (с, 1H), 6,71 (с, 1Н), 6,37 (с, 1Н), 6,25 (с, 1H), 5,08 (дд, J=8,8, 4,6 Гц, 1Н), 4,66-4,58 (м, 1H), 4,21-4,12 (м, 1H), 4,09-3,88 (м, 6Н), 3,85 (с, 2Н), 3,39-3,29 (м, 1H), 3,27-3,19 (м, 1H), 3,17-3,08 (м, 1H), 3,06-2,76 (м, 8Н), 2,54 (с, 3H), 1,27 (с, 9Н), 1,22-1,15 (м, 3H). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): R_T=1,68 мин, [М+Н]⁺=1037,6.

Пример 66

[00353] Общую процедуру синтеза 5-бром-1,1-диметил-2,3-дигидро-1Н-индена проводили, используя процедуры из Chem. Вег.1985, 118, 1050.

[00354] Этап 1: В высушенную пламенем продутую азотом колбу добавляли хлорид титана (IV) (1,71 мл, 15,64 ммоль, 2,2 экв.) и ДХМ (14,2 мл). Раствор охлаждали до -30°С и перемешивали в течение 5 минут.Затем по каплям добавляли 1 М диметилцинк в толуоле (15,64 мл, 15,64 ммоль, 2,2 экв.) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Затем 5-бром-1-инданон (1500 мг, 7,11 ммоль, 1,0 экв.) добавляли одной частью в суспензию, которую перемешивали при температуре от -30°С до кт в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и частями добавляли кубики льда, а потом - NaHCO₃. Реакционную смесь разводили EtOAc, сцеживали твердое вещество и разделяли слои. Водный слой экстрагировали EtOAc (3×40 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт разводили в ДХМ и фильтровали через слой силикагеля (200 г). Силикагель продували 50% EtOAc в гексанах. Этот раствор выпаривали досуха с получением неочищенного 5-бром-1,1-диметилиндана (1495 мг, 6,6409 ммоль, выход 93,4%) в виде полупрозрачного масла, которое переносили на следующий этап без дополнительной очистки.

[00355] Этап 2: В высушенный пламенем продутый азотом флакон добавляли 5-бром-1,1-диметилиндан (1500 мг, 6,66 ммоль, 1,0 экв.) и бис(пинаколато)дибор (3384 мг, 13,33 ммоль, 2,0 экв.). Твердые вещества растворяли в безводном толуоле (22 мл) и продували раствор азотом в течение 15 минут. Добавляли KOAc (2,59 г, 19,99 ммоль, 3,0 экв.), а после него - PdCh(dppf)⋅CH₂Cl₂ (272 мг, 0,330 ммоль, 0,05 экв.). Флакон герметично закрывали крышкой для микроволновой обработки, нагревали раствор до 100°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до кт и разводили EtOAc (100 мл). Органический слой промывали насыщ. водн. раствором NaHCO₃, затем солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и фильтровали через шоттовскую воронку. Добавляли силикагель и выпаривали суспензию при пониженном давлении до черного твердого вещества, которое очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-20% EtOAc в гептанах) с получением 2-(1,1-диметилиндан-5-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1324 мг, 4,8642 ммоль, выход 73%) в виде смолистого оранжевого твердого вещества.

[00356] Этап 3: В высушенную пламенем герметичную пробирку добавляли метил 4-амино-2-хлор-6-метилпиримидин-5-карбоксилат (150 мг, 0,7400 ммоль, 1,0 экв.), 1,4-диоксан (3,7201 мл) и воду (0,3618 мл). Раствор продували потоком азота в течение 10 минут.Затем в реакцию добавляли 2-(1,1-диметилиндан-5-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (243 мг, 0,8900 ммоль, 1,2 экв.), PdCl₂(dppf)⋅CH₂Cl₂ (60,8 мг, 0,0700 ммоль, 0,1 экв.) и K₂CO₃ (206 мг, 1,49 ммоль, 2,0 экв.). Пробирку герметично закрывали крышкой для микроволновой обработки и нагревали до 95°С на масляной бане в течение 12 часов. По истечении этого периода раствор охлаждали до кт, добавляли насыщ. водн. раствор NaHCO₃ и EtOAc. Фазы разделяли, водный слой экстрагировали EtOAc (2×10 мл) и объединяли органические слои. Органический слой затем промывали солевым раствором (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь затем очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-50% EtOAc в гептанах) с получением метил 4-амино-2-(1,1-диметилиндан-5-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (81 мг, 0,2601 ммоль, выход 35%), выделенного в виде желтого твердого вещества.

[00357] Этап 4: Метил 4-амино-2-(1,1-диметилиндан-5-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилат (180 мг, 0,5800 ммоль) растворяли в ТГФ (1,93 мл) и добавляли 1,0 М водный раствор гидроксида лития (2,31 мл, 2,31 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь затем нагревали при 50°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 1,0 М KHSO₄ (40 мл) и EtOAc (40 мл). Фазы разделяли, а водный слой экстрагировали EtOAc (2×40 мл). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором (3×40 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-амино-2-(1,1-диметилиндан-5-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (165 мг, 0,5549 ммоль, выход 96%) в виде белого твердого вещества, которое переносили непосредственно на следующий этап без очистки.

[00358] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(1,1-диметилиндан-5-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₄+D₂O) δ 8,36 (с, 1Н), 8,10-8,08 (м, 2Н), 7,26-7,14 (м, 1H), 7,03 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,73 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,24 (с, 1H), 4,98-4,85 (м, 1Н), 4,69-4,50 (м, 1H), 4,21-4,11 (м, 1Н), 4,07-3,87 (м, 6Н), 3,38-3,29 (м, 1H), 3,24-3,08 (м, 2Н), 3,04-2,79 (м, 8Н), 2,34 (с, 3H), 1,88 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 1,27-1,11 (м, 9Н). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): R_T=1,66 мин, [М+Н]⁺=1020,5.

Пример 67

[00359] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(трет-бутил)-3-фтор-2-гидроксифенил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 8,42 (шир. с, 2Н), 8,00 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,12-6,51 (м, 7Н), 5,26-5,16 (м, 1H), 4,83-4,80 (м, 1Н), 4,49-3,94 (м, 7Н), 3,69-3,32 (м, 3H), 3,25-2,92 (м, 8Н), 2,42 (с, 3H), 1,43-1,33 (м, 12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,792 мин, [М+Н]⁺=1042,6.

Пример 68

[00360] Этап 1: В смесь 4-трет-бутилбензолбороновой кислоты (1150 мг, 6,46 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (58 мл) добавляли метил 2-амино-4,6-дихлорпиридин-3-карбоксилат (1571 мг, 7,11 ммоль, 1,1 экв.), Pd(PPh₃)₄ (373 мг, 0,32 ммоль, 0,05 экв.), K₃PO₄ (2057 мг, 9,69 ммоль, 1,5 экв.), Н₂О (5 мл) и дегазировали газообразным N₂. После перемешивания в течение 18 ч при 60°С реакцию гасили насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (25 мл) и разводили, затем экстрагировали EtOAc (3×75 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 10-50% EtOAc в гептанах) с получением метил 2-амино-4,6-дихлорпиридин-3-карбоксилата (1510 мг, 4,74 ммоль, выход 73%) в виде желтого твердого вещества.

[00361] Этап 2: Смесь метил 2-амино-6-(4-трет-бутилфенил)-4-хлорпиридин-3-карбоксилата (500 мг, 1,57 ммоль, 1 экв.), метилбороновой кислоты (282 мг, 4,71 ммоль, 3 экв.), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен дихлорпалладия (II) (115 мг, 0,16 ммоль, 0,1 экв.) и K₃PO₄ (999 мг, 4,71 ммоль, 3 экв.) в дегазированном N₂ 1,4-диоксане (7,8419 мл) перемешивали при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (10 мл) и разводили, затем экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100 200, 10-50% EtOAc в гептанах) с получением метил 2-амино-6-(4-трет-бутилфенил)-4-метилпиридин-3-карбоксилата (342 мг, 1,15 ммоль, выход 73%) в виде желтого твердого вещества.

[00362] Этап 3: N-йодсукцинимид (396 мг, 1,76 ммоль, 1,5 экв.) добавляли в раствор метил 2-амино-6-(4-трет-бутилфенил)-4-метилпиридин-3-карбоксилата (350 мг, 1,17 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 30 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NaHCO₃ (20 мл) и разводили, затем экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-80% EtOAc в гептанах) с получением метил 2-амино-6-(4-трет-бутилфенил)-5-йод-4-метилпиридин-3-карбоксилата (279 мг,0,66 ммоль, выход 56%) в виде оранжевого твердого вещества.

[00363] Этап 4: В смесь метил 2-амино-6-(4-трет-бутилфенил)-5-йод-4-метилпиридин-3-карбоксилата (200 мг, 0,47 ммоль, 1 экв.) в дегазированном N₂ ДМА (4,7 мл) добавляли ZnCN₂ (166 мг, 1,41 ммоль, 3 экв.) и снова дегазировали N₂ перед добавлением XPhos Pd G3 (74 мг, 0,09 ммоль, 0,2 экв.). После перемешивания в течение 2 ч при 120°С реакцию гасили NaHCO₃ (10 мл) и разводили, затем экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении с получением метил 2-амино-6-(4-трет-бутилфенил)-5-циано-4-метилпиридин-3-карбоксилата (104 мг,0,32 ммоль, выход 68%) в виде оранжевого твердого вещества. Твердое вещество использовали так, как есть, для следующего этапа без очистки.

[00364] Этап 5: 1 М водн. раствор LiOH (3,22 мл, 3,22 ммоль, 10 экв.) добавляли в раствор метил 2-амино-6-(4-трет-бутилфенил)-5-циано-4-метилпиридин-3-карбоксилата (104 мг, 0,32 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (3,2 мл) и перемешивали реакционную смесь при 22°С в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NaCl (10 мл), затем экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением [2-амино-6-(4-трет-бутилфенил)-5-циано-4-метилпиридин-3-карбонил]оксилития (101 Mr,0,32 ммоль, выход 99%) в виде желтого твердого вещества. Твердое вещество использовали так, как есть, для следующего этапа без очистки.

[00365] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту [2-амино-6-(4-трет-бутилфенил)-5-циано-4-метилпиридин-3-карбонил]оксилитием. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆+D₂O) δ 8,35 (с, 1Н), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,73 (д, J=10,3 Гц, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,26 (с, 1H), 4,95-4,91 (м, 1Н), 4,63-4,58 (м, 1Н), 4,14-4,07 (м, 1Н), 4,06-3,91 (м, 5Н), 3,38-3,34 (м, 1Н), 3,26-3,22 (м, 1Н), 3,15-3,11 (м, 1H), 3,01-2,90 (м, 4Н), 2,87-2,76 (м, 2Н), 2,70-2,66 (м, 1Н), 2,36 (с, 3H), 2,34-2.32 (м, 2Н), 1,30 (с, 9Н), 1,22-1,14 (м, 3H). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): R_T=2.33 мин, [М+Н]⁺=1032,6.

Пример 69

[00366] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-(трет-бутил)фенил)-6-(дифторметил)пиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ (м. д.) 8,29 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,11-6,96 (м, 1Н), 6,90-6,80 (м, 2Н), 6,79-6,69 (м, 2Н), 6,66-6,56 (м, 1H), 6,53-6,41 (м, 1H), 5,22-5,12 (м, 1Н), 4,82-4,80 (м, 2Н), 4,43-4,29 (м, 5Н), 3,63-3,53 (м, 1Н), 3,49-3,40 (м, 1H), 3,38-3,34 (м, 2Н), 3,28-3,24 (м, 2Н), 3,24-3,12 (м, 3H), 3,06 (с, 3H), 3,01-2,90 (м, 2Н), 1,43-1,28 (м, 12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,825 мин, [М+Н]⁺=1044,4.

Пример 70

[00367] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-амино-2-(4-гидрокси-1,1-диметил-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой, которую получали, используя процедуры, описанные в примере 52. ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d₄) δ (м. д.) 8,41 (шир. с, 1H), 8,2 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,05 (шир. с, 1H), 6,93-6,73 (м, 3H), 6,7 (д, J=8 Гц, 1Н), 6,59 (с, 1Н), 6,5 (шир. с, 1Н), 5,23-5,13 (м, 1H), 4,8 (шир. с, 1Н), 4,43 (шир. с, 1Н), 4,27-3,97 (м, 6Н), 3,66-3,54 (м, 1Н), 3,41-3,32 (м, 1Н), 3,28-2,98 (м, 9Н), 2,89-2,81 (м, 2Н), 2,45 (с, 3H), 2,00-1,91 (м, 2Н), 1,36 (шир. д, J=6,8 Гц, 3H), 1,26 (с, 6Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,795 мин, [М+Н]⁺=1036,5.

Пример 71

[00368] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 2-(4-(трет-бутил)фенил)пиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 9,21-9,13 (м, 2Н), 8,47-8,25 (м, 3H), 7,55-7,49 (м, 2Н), 7,10-6,35 (м, 5Н), 4,30-3,37 (м, 10Н), 3,25-2,74 (м, 8Н), 1,39-1,36 (м, 12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,814 мин, [М+Н]⁺=979,6.

Пример 72

[00369] Этап 1: Ацетилацетонат меди (II) (237 мг, 0,905 ммоль) добавляли в раствор трет-бутил. ацетоацетата (3,0 мл, 18,1 ммоль) и этилцианоформиата (1,8 мл, 18,2 ммоль) в ДХМ (12,1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-60% EtOAc в гептанах) с получением O1-трет-бутил O4-этил (E)-2-ацетил-3-амино-бут-2-ендиоата (1,73 г, выход 37,2%) в виде темно-серого масла (смесь двух геометрических изомеров).

[00370] Этап 2: 1,1,3,3-тетраметилгуанидин (1,69 мл, 13,5 ммоль) добавляли в раствор O1-трет-бутил O4-этил (E)-2-ацетил-3-амино-бут-2-ендиоата (1,73 г, 6,72 ммоль) и 4-трет-бутилбензамидина (1,30 г, 7,40 ммоль) в ДХМ (13,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем гасили 1 М водным раствором KHSO₄. Смесь экстрагировали EtOAc (3х). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100 200,0 10% МеОН в ДХМ) с получением указанного в заголовке соединения соединения 5-трет-бутоксикарбонил-2-(4-трет-бутилфенил)-6-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты (1,21 г, выход 48,6%) в виде грязно-белого твердого вещества.

[00371] Этап 3: Изобутилхлорформиат (501 мкл, 3,86 ммоль) добавляли в раствор 5-трет-бутоксикарбонил-2-(4-трет-бутилфенил)-6-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты (1,30 г, 3,51 ммоль) и триэтиламина (538 мкл, 3,86 ммоль) в ТГФ (35 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем охлаждали до 0°С. Добавляли борогидрид лития (255 мг, 12,3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч 30 мин. Добавляли МеОН (10 мл) при 0°С, потом насыщенный водный раствор NH₄Cl. Смесь затем нагревали до комнатной температуры и экстрагировали EtOAc (3х). Органические слои объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-10% МеОН в ДХМ) с получением трет-бутил 2-(4-трет-бутилфенил)-4-(гидроксиметил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (679 мг, выход 54,3%) в виде желтого масла.

[00372] Этап 4: Тетрабромид углерода (444 мг, 1,34 ммоль), трифенилфосфин (367 мг, 1,40 ммоль) и азид натрия (396 мг, 6,09 ммоль) добавляли в раствор трет-бутил 2-(4-трет-бутилфенил)-4-(гидроксиметил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (434 мг, 1,22 ммоль) в ДМФ (8,1 мл). Затем добавляли триэтиламин (373 мкл, 2,68 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дополнительные части тетрабромида углерода (444 мг, 1,34 ммоль), трифенилфосфина (367 мг, 1,40 ммоль) и триэтиламина (373 мкл, 2,68 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили EtOAc, затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, водой и солевым раствором. Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-20% EtOAc в гептанах) с получением трет-бутил 4-(азидометил)-2-(4-трет-бутилфенил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (315 мг, выход 67,8%) в виде желтого масла.

[00373] Этап 5: Хлорид Fmoc (384 мг, 1,49 ммоль) и карбонат натрия (182 мг, 1,71 ммоль) добавляли в раствор трет-бутил 4-(азидометил)-2-(4-трет-бутилфенил)-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (436 мг, 1,14 ммоль) в этаноле (8,7 мл). Реакционную смесь продували N₂ в течение 5 мин, затем добавляли палладий на углероде (загрузка 10%) при влажности 55% (122 мг, 0,114 ммоль). Реакционную смесь продували Ш в течение 5 мин, затем перемешивали в атмосфере Н2 (1 атм) в течение 16 ч. Реакционную смесь продували N₂. Добавляли дополнительные части карбоната натрия (121 мг, 1,14 ммоль) и хлорида Fmoc (147 мг, 0,568 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем фильтровали через целит. Фильтрационный осадок промывали МеОН, затем концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, размер ячейки 100-200, 0-30% EtOAc в гептанах) с получением трет-бутил 2-(4-трет-бутилфенил)-4-[(9Л-флуорен-9-илметоксикарбониламино)метил]-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (487 мг, выход 73,8%) в виде бесцветного масла.

[00374] Этап 6: Трифторуксусную кислоту (6,5 мл) добавляли в раствор трет-бутил 2-(4-трет-бутилфенил)-4-[(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)метил]-6-метилпиримидин-5-карбоксилата (487 мг, 0,843 ммоль) в ДХМ (13 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством колоночной хроматографии (С-18, 5-70% ацетонитрила в 10 мМ водном растворе NH₄HCO₂) с получением 2-(4-трет-бутилфенил)-4-[(9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-метил]-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты (303 мг, выход 68,9%) в виде грязно-белого твердого вещества.

[00375] Указанное в заголовке соединение получали, как описано в примере 1, заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 2-(4-трет-бутилфенил)-4-[9H-флуорен-9-илметоксикарбониламино)-метил]-6-метилпиримидин-5-карбоновой кислотой. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО+H₂O) 6 8,40 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 8,34 (с, 2Н), 7,55 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,09-7,00 (м, 1H), 6,93-6,85 (м, 1H), 6,77-6,71 (м, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,26 (с, 1Н), 5,13-5,05 (м, 1Н), 4,62 (кв, J=5,6 Гц, 1Н), 4,18-3,85 (м, 9Н), 3,39-3,30 (м, 2Н), 3,28-3,18 (м, 1Н), 3,18-3,09 (м, 1Н), 3,08-2,75 (м, 7Н), 2,55 (с, 3H), 1,32 (с, 9Н), 1,17 (д, J=6,7 Гц, 3H). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): R_T=1,46 мин, [М+Н]⁺=1022,5.

Пример 73

[00376] Указанное в заголовке соединение получали, используя процедуру из примера 1, заменяя соединение 10 в примере 17 соединением 10, описанным в процедуре В, заменяя трет-бутил (5R)-5-[(3-нитрофенил)сульфонилоксиметил]-2-оксо-оксазолидин-3-карбоксилат на этапе 3 трет-бутил (5S)-5-[(3-нитрофенил)сульфонилоксиметил]-2-оксо-оксазолидин-3-карбоксилатом и заменяя 1-(4-(трет-бутил)фенил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновую кислоту 4-метил-2-(4-(1-метилциклопропил)фенил)пиримидин-5-карбоновой кислотой, полученной, как описано в примере 5. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО+D₂O) δ 8,91 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,79 (с, 1H), 8,30 (д, J=8,5 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,74 (с, 1Н), 6,72 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 6,25 (с, 1Н), 4,95-4,88 (м, 1Н), 4,74-4,61 (м, 2Н), 4,14-4,05 (м, 1Н), 4,05-3,95 (м, 4Н), 3,92-3,85 (м, 1Н), 3,33-3,25 (м, 1Н), 3,13-2,75 (м, 10Н), 2,62 (с, 3H), 2,38 (с, 15Н), 2,12-1,92 (м, 2Н), 1,42 (с, 3H), 1,18 (д, J=6,7 Гц, 3H), 0,96-0,89 (м, 2Н), 0,88-0,82 (м, 2Н). ЖХМС (метод 5-100 АВ, 7 мин): R_T=1,45 мин, [М+Н]⁺=926,6.

Пример 74

[00377] Указанное в заголовке соединение получали, используя общую процедуру Б. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 8,83 (с, 1Н), 8,35 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,20-7,14 (м, 1Н), 7,03-6,91 (м, 2Н), 6,82 (с, 1H), 6,61 (с, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 5,18-5,06 (м, 1Н), 4,84-4,76 (м, 2Н), 4,61-4,50 (м, 1Н), 4,35-3,92 (м, 6Н), 3,60 (с, 3H), 3,26-3,00 (м, 10Н), 2,77-2,67 (м, 3H), 2,38-2,12 (м, 2Н), 1,47 (с, 3H), 1,37 (д, J=7,2 Гц, 3H), 0,97-0,91 (м, 2Н), 0,89-0,81 (м, 2Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,764 мин, [М+Н]⁺=940,4.

Пример 75

[00378] Указанное в заголовке соединение получали, используя общую процедуру Б. ¹H ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 8,46 (шир. с, 1H), 8,21 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,40-7,20 (м, 1Н), 7,11 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,91-6,83 (м, 1Н), 6,80 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 5,24-5,17 (м, 1H), 4,85-4,78 (м, 2Н), 4,46-4,39 (м, 1H), 4,38-4,28 (м, 1H), 4,27-4,20 (м, 2Н), 4,19-4,10 (м, 2Н),4,09-3,94 (м, 3H), 3,70-3,56 (м, 2Н), 3,55-3,45 (м, 3H), 3,43-3,34 (м, 1Н), 3,25-3,12 (м, 2Н), 3,10(с, 3H), 3,08-2,94 (м, 3H), 2,49 (с, 3H), 1,41-1,31 (м, 12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,636 мин, [М+Н]⁺=1022,6.

Пример 76

[00379] Указанное в заголовке соединение получали, используя общую процедуру Б. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄) δ (м. д.) 8,34 (шир. с, 1H), 8,20 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,12 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 6,94-6,79 (м, 3H), 6,60 (с, 1H), 6,50 (с, 1Н), 5,15-5,03 (м, 1H), 4,83-4,72 (м, 1Н), 4,52-4,42 (м, 1Н), 4,26-4,02 (м, 6Н), 3,28-3,00 (м, ПН), 2,47 (с, 3H), 2,23-2,06 (м, 1H), 2,03-1,85 (м, 1H), 1,39-1,34 (м, 12Н). ЖХМС (метод 5-95 АВ, ИЭР): R_T=0,767 мин, [М+Н]⁺=1022,6.

Биологические анализы Пример Б1: Анализ LepB

[00380] In vitro противомикробную активность каждого соединения определяли путем измерения минимальных ингибирующих концентраций (МИК), используя методику микроразведения в бульоне, одобренную Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI) (Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - Eighth Edition. CLSI document M07-A8. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards; 2009). Измеряли антибактериальную активность против штаммов Escherichia coli АТСС 25922 (Е. coli), Klebsiella pneumoniae АТСС 700603 (К. pneumoniae), Acinetobacter baumannii АТСС 17978 (A. Baumannii)) и Pseudomonas aeruginosa PA01 (P. aeruginosa), каждый из которых представляет клинически релевантные грамотрицательные виды. Клетки инокулировали на покрытые агаром планшеты Мюллера - Хинтона при 37°С в течение 16-18 часов. Суспензии инокулятов получали путем соскребания клеток в 1 мл среды для тестирования (бульон Мюллера - Хинтона со стандартизированным содержанием катионов II) и разведения до конечной ОП 600 нм 0,01.

[00381] Исследуемые соединения получали в ДМСО в концентрации 64 мкг/мл. Эти соединения исследовали в нескольких разных форматах разведения. По протоколу 1 исходные растворы соединений разводили в среде для исследования в концентрации 64 мкг/мл и получали 2-кратные серийные разведения в той же самой среде в 96-луночных микротитровальных планшетах с U-образным дном, всего для 10 концентраций соединений. По протоколу 2 исходные растворы соединений разводили в среде для исследования в концентрации 4 мкг/мл и получали 2-кратные серийные разведения в той же самой среде в 96-луночных микротитровальных планшетах с U-образным дном, всего для 10 концентраций соединений. По протоколу 3 исходные растворы соединений разводили в среде для исследования в концентрации 0,5 мкг/мл, при этом серийные 2-кратные разведения проводили, как описано выше. По протоколу 4 исходные растворы соединений разводили в среде для исследования в концентрации 0,13 мкг/мл, при этом серийные 2-кратные разведения проводили, как описано выше. Суспензии инокулятов добавляли в 2-кратные серийные разведения исследуемых соединений до конечной плотности ОП 600 нм 0,0005 и инкубировали при 35°С в течение 22 часов. После инкубации планшеты изучали визуально, а наименьшую концентрацию исследуемого соединения, которая полностью предотвращала бактериальный рост, записывали как МИК. Чтобы оценить противомикробную активность в присутствии белков плазмы, также определяли МИК в среде для роста, дополненной 50% сыворотки. Бактериальные инокуляты и планшеты с разведениями исследуемых соединений получали, используя такой же протокол, как описан выше, для стандартного анализа МИК, за исключением использования смеси 50% об./об. бульона Мюллера - Хинтона со стандартизированным содержанием катионов II и 50% об./об. мышиной стерильной профильтрованной сыворотки (Equitech-Bio) вместо 100% бульона Мюллера - Хинтона со стандартизированным содержанием катионов П. Результаты приведены в таблице 3 (МИК, микромолярные значения IC₅₀).

Пример Б2: Измерение потребления кислорода Выделение печеночных митохондрий

[00382] Самцов крыс линии Спрег - Доули (возрастом 8-10 недель) умерщвляли передозировкой диоксида углерода. Печень быстро вырезали и помещали в ледяной фосфатно-солевой буфер (ФСБ) перед процессом выделения. Митохондрии выделяли используя набор для выделения митохондрий MitoCheck® (Cayman Chemical, №701010, Ann Arbor, MI), в соответствии с инструкциями производителя.

Вкратце, измельчали приблизительно 10-14 граммов тканей печени, используя пару ножниц, и несколько раз промывали ледяным ФСБ, а потом - буфером для выделения митохондрий. Измельченные ткани гомогенизировали с 30 мл буфера для гомогенизации митохондрий в 40 мл гомогенизаторе Даунса и гладком стеклянном измельчителе. Гомогенат распределяли по двум прозрачным поликарбонатным 30 мл пробиркам и центрифугировали при 1000×g, 4°С, в течение 3 минут. Супернатант дополнительно центрифугировали при 10000×g, 4°С, в течение 10 минут. Супернатант сливали, а митохондриальный осадок суспендировали в буфере для выделения митохондрий, используя стеклянную мешалку, и хранили на льду до использования. Концентрацию белка митохондрий определяли, используя набора для анализа белка с бицинхониновой кислотой (Thermo Scientific, Waltham, MA).

Измерение потребления кислорода

[00383] Потребление кислорода отслеживали, в целом как описано в Will et al., "Analysis of mitochondrial function using phosphorescent oxygen-sensitive probes," Nature Protocols Vol. 1(6) (2006) 2563. вкратце, выделенные митохондрии (50 мкг митохондриальных белков/состояние 3 (S3) митохондриального дыхания для идентификации ингибитора, 100 MKr/S2 для идентификации разобщающих белков) инкубировали с соединениями в 25 мл буфера для измерений (БИ: 250 мМ сахарозы, 15 мМ KCl, 1 мМ ЭГТА, 5 мМ MgCl₂, 30 мМ K₂HPO₄, рН 7,4), содержащего 1% ДМСО, на льду в течение 1 часа, затем смешивали с 25 мкл субстратной смеси, содержащей чувствительный к кислороду фосфоресцентный краситель (MitoXpress Xtra, Agilent, Santa Clara, CA), глутамат (25 мМ, G1626, Sigma, St. Louis, МО), малат (25 мМ, M6413, Sigma), АДФ (3,3 мМ, A2754, Sigma, только для S3 митохондриального дыхания), не содержащий жирных кислот БСА (0,1%, А0281, Sigma) и специфический к комплексу II ингибитор TTFA (2 мкМ, Т27006, Sigma, для оценки митохондриального дыхания комплекса I с глутаматом/малатом) в 384-луночном планшете с черными стенками/прозрачным дном. Смеси покрывали минеральным маслом HS (Agilent), используя 384-канальную пипетку Viaflo (Integra, Hudson, NH). Потребление кислорода измеряли в течение 30 мин при 30°С, используя спектрофлуориметр (FLUOstar Omega, BMG Labtech, Сагу, NC). В случае S3 использовали контрольный носитель ДМСО и антимицин А (10 мкМ) для определения 0% и 100% ингибирования. В случае S2 использовали носитель ДМСО и FCCP (0,5-1 мкМ) для определения 0% и 100% разобщения, соответственно. Для расчетов обычно использовали площадь под кривой в диапазоне 0-12 мин (S3) или 0-24 мин (S2). IC₅₀ или UC₅₀ (концентрация разобщения), концентрацию, которая приводит к 50% ингибирования или максимальной (разобщающей) активации потребления кислорода, использовали для оценки качества эксперимента. Данные представлены как мкМ (на 50 мкг (S3) или 100 мкг (S2) митохондриальных белков). Соединения с IC₅₀:<100 мкМ (S3) и/или UC₅₀:<200 мкМ (S2) считали имеющими высокий риск митохондриальной токсичности. Соединения с 25 50% изменениями в ингибировании и/или разобщении относили к категории среднего риска, тогда как соединения с>25% изменениями считали восприимчивыми.

[00384] Токсичность, связанная с митохондриальной дисфункцией, представляет проблему для перспективных потенциальных антибиотиков, как и для других типов терапевтических средств. Анализ митохондриального уровня потребления кислорода (УПК) считается надежным показателем потенциальных проблем с токсичностью во внутренних органах, которая может возникать при применении мощных антибиотиков. Карбоксилатные соединения по изобретению продемонстрировали неожиданно низкую токсичность по сравнению с «глицин-нитриловыми» аналогами ариломицина известного уровня техники (смотрите, например, WO 2018/149419) в анализе митохондриального уровня потребления кислорода (УПК). Представленные соединения в целом демонстрировали значения IC₅₀ УПК, которые на порядок лучше по сравнению с этими соединениями. Типовые значения УПК для соединений по изобретению приведены в таблице 3.

[00385] Соединения по изобретению эффективны против грамотрицательных бактерий и неожиданно эффективны против неферментативных бактерий. Значения МИК определяли для каждого соединения в анализе как с «бульоном», так и с сывороткой, поскольку анализ с сывороткой более точно отражает эффективность соединений как антибиотиков в физиологических условиях. Сывороточные значения МИК для репрезентативных соединений против Е. coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter aaumanii приведены в таблице 4.

[00386] Например, соединения по изобретению демонстрируют неожиданно хорошие значения МИК против Acinetobacter baumanii в сывороточном анализе. В таблице 5 ниже приведены сывороточные значения МИК против Acinetobacter baumanii для каждого из соединений.

[00387] Митохондриальный уровень потребления кислорода и сывороточные значения МИК против Е. coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumanii для соединений из таблицы 1 приведены в таблицах 6 и 7, соответственно.

Пример В1: Местная гелевая композиция

[00388] Для получения фармацевтической местной гелевой композиции 100 мг описанного в данном документе соединения смешивают с 1,75 г гидроксипропилцеллюлозы, 10 мл пропиленгликоля, 10 мл изопропилмиристата и 100 мл очищенного спирта по USP. Затем полученную в результате смесь помещают в контейнеры, такие как тубы, которые подходят для местного применения.

[00389] Хотя в данном документе были проиллюстрированы и описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам в данной области техники будет очевидно, что такие варианты осуществления приведены лишь в качестве примера. Теперь специалисты в данной области техники смогут предположить многочисленные вариации, изменения и замены без отступления от изобретения. Следует понимать, что при практическом осуществлении изобретения можно использовать различные альтернативы описанным в данном документе вариантам осуществления. Подразумевается, что нижеприведенные пункты формулы изобретения определяют объем изобретения и также охватывает способы и структуры в пределах объема этих пунктов и их эквиваленты.

Реферат патента 2025 года МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ

Изобретение относится к антибактериальным соединениям формулы I, где R¹-R⁴, X, Y, Z определены в формуле изобретения, которые имеют биоактивность широкого спектра действия. В различных вариантах осуществления соединения действуют путем ингибирования бактериальных сигнальных пептидаз SpsB и/или LepB 1 типа, важных белков в бактериях. Соединения по изобретению применимы для лечения инфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями, и в частности применимы в лечении инфекции, связанной с неферментативными бактериями. Также предложены фармацевтические композиции и способы лечения бактериальных инфекций с применением указанных соединений. 5 н. и 64 з.п. ф-лы, 7 табл., 76 пр.

Формула изобретения RU 2 834 484 C2

1. Соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер:

Формула (I);

где:

R¹ представляет собой H или -(C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^1a;

каждый R^1a независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -NR^cR^d,

-NR^aC(=O)R^b, -NR^aC(=O)NR^cR^d, -NR^aS(=O)₂R^b или -NR^aS(=O)₂NR^cR^d;

R² представляет собой H или -(C₁-C₆)алкил;

R³ представляет собой H или -(C₁-C₆)алкил;

R⁴ представляет собой H или -(C₁-C₆)алкил;

X представляет собой (C₂-C₇)гетероциклоалкилен или 5-10-членный гетероарилен; где (C₂-C₇)гетероциклоалкилен или 5-10-членный гетероарилен необязательно замещен одним, двумя или тремя R^X;

каждый R^X независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -NR^cR^d, -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)галогеналкил, -(C₁-C₆)гидроксиалкил или -(C₁-C₆)аминоалкил; или два R^X на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;

Y представляет собой связь, (C₂-C₇)гетероциклоалкилен, (C₆-C₁₀)арилен или 5-10-членный гетероарилен; где (C₂-C₇)гетероциклоалкилен, (C₆-C₁₀)арилен и 5-10-членный гетероарилен необязательно замещен одним, двумя или тремя R^Y;

каждый R^Y независимо представляет собой галоген, -CN, -OR^a, -NR^cR^d, -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)галогеналкил, -(C₁-C₆)гидроксиалкил или -(C₁-C₆)аминоалкил; или два R^Y на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо;

Z представляет собой галоген, -OR¹⁰, -NR¹²R¹³, -(C₁-C₁₂)алкил, -(C₁-C₁₂)галогеналкил, -(C₁-C₁₂)гидроксиалкил, -(C₁-C₁₂)аминоалкил, -(C₃-C₉)циклоалкил, -(C₂-C₇)гетероциклоалкил или -(C₆-C₁₀)арил; где -(C₁-C₁₂)алкил, -(C₃-C₉)циклоалкил, -(C₂-C₇)гетероaциклоалкил и -(C₆-C₁₀)арил необязательно замещены одним, двумя или тремя R^Z;

каждый R^Z независимо представляет собой галоген, -OR¹⁰, -NR¹²R¹³, -(C₁-C₆)алкил, или -(C₃-C₇)циклоалкил;

каждый R¹⁰ независимо представляет собой H, -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)галогеналкил -(C₃-C₇)циклоалкил;

каждый R¹² и R¹³ независимо представляет собой H, -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)галогеналкил, или -(C₃-C₇)циклоалкил

каждый R^a независимо представляет собой H, -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)галогеналкил, или -(C₃-C₇)циклоалкил;

каждый R^b независимо представляет собой -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)галогеналкил, или -(C₃-C₇)циклоалкил; и

каждый R^c и R^d независимо представляет собой H, -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)галогеналкил, или -(C₃-C₇)циклоалкил;

2. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R² представляет собой H.

3. Соединение по п. 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R³ представляет собой -(C₁-C₆)алкил.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R³ представляет собой метил.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R⁴ представляет собой H.

6. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где соединение имеет структуру формулы (Ia):

7. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структуру формулы (Ib):

8. Соединение по любому из пп. 1-7, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R¹ представляет собой -(C₁-C₆)алкил, замещенный одним R^1a, где R^1aпредставляет собой галоген, -CN, -OR^a, -NR^cR^d, -NR^aC(=O)R^b, -NR^aC(=O)NR^cR^d, -NR^aS(=O)₂R^b или -NR^aS(=O)₂NR^cR^d.

9. Соединение по любому из пп. 1-8, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где каждый R^1a независимо представляет собой -NR^cR^d или -NR^aS(=O)₂NR^cR^d.

10. Соединение по любому из пп. 1-9, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где каждый R^1a независимо представляет собой -NR^cR^d.

11. Соединение по любому из пп. 1-9, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где каждый R^1a независимо представляет собой -NR^aS(=O)₂NR^cR^d.

12. Соединение по любому из пп. 1-9, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NHSO₂NH₂ или -CH₂NHSO₂NH₂.

13. Соединение по любому из пп. 1-10 или 12, или его фармацевтически, приемлемая соль или стереоизомер, где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NH₂.

14. Соединение по любому из пп. 1-9 или 11, 12, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R¹ представляет собой -CH₂CH₂NHSO₂NH₂.

15. Соединение по любому из пп. 1-9 или 11, 12, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R¹ представляет собой -CH₂NHSO₂NH₂.

16. Соединение по любому из пп. 1-15, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где X представляет собой (C₂-C₇)гетероциклоалкилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^X.

17. Соединение по любому из пп. 1-15, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где X представляет собой 5-10-членный гетероарилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^X.

18. Соединение по любому из пп. 1-17, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где каждый R^X независимо представляет собой галоген, -OR^a, -NR^cR^d, -(C₁-C₆)алкил или -(C₁-C₆)галогеналкил; или два R^X на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо.

19. Соединение по любому из пп. 1-18, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где каждый R^X независимо представляет собой -NR^cR^d или -(C₁-C₆)алкил; или два R^X на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо.

20. Соединение по любому из пп. 1-19, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где Y представляет собой (C₂-C₇)гетероциклоалкилен или -(C₆-C₁₀)арилен, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя R^Y.

21. Соединение по любому из пп. 1-20, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где Y представляет собой -(C₆-C₁₀)арилен, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^Y.

22. Соединение по любому из пп. 1-21, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где каждый R^Y независимо представляет собой галоген, -OR^a, -NR^cR^d, -(C₁-C₆)алкил или -(C₁-C₆)галогеналкил; или два R^Y на одном атоме углерода взяты вместе с образованием оксо.

23. Соединение по любому из пп. 1-22, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где Z представляет собой -OR¹⁰, -(C₁-C₁₂)алкил, -(C₁-C₁₂)галогеналкил или -(C₃-C₉)циклоалкил; где -(C₁-C₁₂)алкил и -(C₃-C₉)циклоалкил необязательно замещены одним, двумя или тремя R^Z.

24. Соединение по любому из пп. 1-23, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где Z представляет собой -(C₁-C₁₂)алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^Z.

25. Соединение по любому из пп. 1-23, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где Z представляет собой -(C₁-C₁₂)галогеналкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^Z.

26. Соединение по любому из пп. 1-23, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где Z представляет собой -(C₃-C₉)циклоалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^Z.

27. Соединение по любому из пп. 1-23, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где Z представляет собой -(C₃-C₇)циклоалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя R^Z.

28. Соединение по любому из пп. 1-27, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где каждый R^Z независимо представляет собой галоген, -OR¹⁰, -NR¹²R¹³ или -(C₁-C₆)алкил.

29. Соединение по любому из пп. 1-28, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где каждый R^Z независимо представляет собой -(C₁-C₆)алкил.

30. Соединение по любому из пп. 1-23, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где Z представляет собой -OR¹⁰.

31. Соединение по любому из пп. 1-23 или 30, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R¹⁰ представляет собой -(C₁-C₆)алкил, -(C₁-C₆)галогеналкил или -(C₃-C₇)циклоалкил.

32. Соединение по п. 31, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где R¹⁰ представляет собой -(C₁-C₆)алкил или -(C₃-C₇)циклоалкил.

33. Соединение по любому из пп. 1-23, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где Z представляет собой -(C₁-C₁₂)алкил.

34. Соединение по любому из пп. 1-23, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где Z представляет собой -(C₁-C₁₂)галогеналкил.

35. Соединение по любому из пп. 1-23, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где Z представляет собой -(C₃-C₉)циклоалкил.

36. Соединение по любому из пп. 1-23, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где Z представляет собой -(C₃-C₇)циклоалкил.

37. Соединение по любому из пп. 1-15, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где -X-Y-Z представляет собой

38. Соединение по любому из пп. 1-15, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где -X-Y-Z представляет собой

39. Соединение по любому из пп. 1-15, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где -X-Y-Z представляет собой

или

40. Соединение по любому из пп. 1-15, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где -X-Y-Z представляет собой

41. Соединение по любому из пп. 1-15, или его фармацевтически приемлемая соль, или стереоизомер, где -X-Y-Z представляет собой

42. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из:

, .

43. Соединение по п. 42 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из:

44. Соединение по п. 42 или 43 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из:

и .

45. Соединение по любому из пп. 42-44 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из:

и .

46. Соединение по любому из пп. 42-45 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из:

47. Соединение по п. 42 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (8S,11S,14S)-18-гидрокси-11-метил-14-[метил-[(2S)-2-[[4-амино-2-(4-трет-бутилфенил)-6-метилпиримидин-5-карбонил]амино]-3-(сульфамоиламино)пропаноил]амино]-10,13-диоксо-3,17-бис[(2R)-3-амино-2-гидроксипропокси]-9,12-диазатрицикло[13.3.1.12,6]икоза-1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаен-8-карбоновую кислоту.

48. Соединение по п. 42 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (8S,11S,14S)-18-гидрокси-11-метил-14-[метил-[(2S)-2-[[4-метил-2-[4-(1-метилциклопропил)фенил]пиримидин-5-карбонил]амино]-3-(сульфамоиламино)пропаноил]амино]-10,13-диоксо-3,17-бис[(2R)-3-амино-2-гидроксипропокси]-9,12-диазатрицикло[13.3.1.12,6]икоза-1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаен-8-карбоновую кислоту.

49. Соединение по п. 42 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (8S,11S,14S)-18-гидрокси-11-метил-14-[метил-[(2S)-4-амино-2-[[4-амино-2-(4-трет-бутилфенил)-6-метилпиримидин-5-карбонил]амино]бутаноил]амино]-10,13-диоксо-3,17-бис[(2R)-3-амино-2-гидроксипропокси]-9,12-диазатрицикло[13.3.1.12,6]икоза-1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаен-8-карбоновую кислоту.

50. Соединение по п. 42 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (8S,11S,14S)-18-гидрокси-11-метил-14-[метил-[(2S)-4-амино-2-[[4-метил-2-[4-(1-метилциклопропил)фенил]пиримидин-5-карбонил]амино]бутаноил]амино]-10,13-диоксо-3,17-бис[(2R)-3-амино-2-гидроксипропокси]-9,12-диазатрицикло[13.3.1.12,6]икоза-1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаен-8-карбоновую кислоту.

51. Соединение по п. 42 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (8S,11S,14S)-18-гидрокси-11-метил-14-[метил-[(2S)-4-амино-2-[[2-(4-трет-бутилфенил)-4-амино-6-дифторметилпиримидин-5-карбонил]амино]бутаноил]амино]-10,13-диоксо-3,17-бис[(2R)-3-амино-2-гидроксипропокси]-9,12-диазатрицикло[13.3.1.12,6]икоза-1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаен-8-карбоновую кислоту.

52. Соединение по п. 42 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой (8S,11S,14S)-14-[[(2S)-2-[[4-амино-2-(4-трет-бутилфенил)-6-(дифторметил)пиримидин-5-карбонил]амино]-3-(сульфамоиламино)пропаноил]-метиламино]-3,17-бис[(2R)-3-амино-2-гидроксипропокси]-18-гидрокси-11-метил-10,13-диоксо-9,12-диазатрицикло[13.3.1.12,6]икоза-1(18),2(20),3,5,15(19),16-гексаен-8-карбоновую кислоту.

53. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, содержащая соединение по любому из пп. 1-52, или его фармацевтически приемлемую соль, или стереоизомер и фармацевтически приемлемый эксципиент.

54. Способ лечения бактериальной инфекции у пациента, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-52, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера или фармацевтической композиции по п. 53.

55. Способ по п. 54, где бактериальная инфекция представляет собой lepB-опосредованную бактериальную инфекцию.

56. Способ по п. 54 или п. 55, в котором бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, связанную с Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas acidovorans, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Aeromonas hydrophilia, Escherichia coli, Citrobacter freundii, Salmonella typhimurium, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi, Salmonella enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Francisella tularensis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter haemolyticus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pestis, Yersinia pseudotuberculosis, Yersinia intermedia, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus haemolyticus, Haemophilus parahaemolyticus, Haemophilus ducreyi, Pasteurella multocida, Pasteurella haemolytica, Branhamella catarrhalis, Helicobacter pylori, Campylobacter fetus, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Borrelia burgdorferi, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Kingella, Moraxella, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, группой гомологии Bacteroides 3452A, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides eggerthii, Bacteroides splanchnicus, Clostridium difficile, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium leprae, Corynebacterium diphtheriae, Corynebacterium ulcerans, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus подвид Hyicus, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis или Staphylococcus saccharolyticus.

57. Способ по любому из пп. 54-56, в котором бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, связанную с Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae или Pseudomonas aeruginosa.

58. Способ по любому из пп. 54-57, в котором бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, связанную с Acinetobacter baumannii.

59. Способ по любому из пп. 54-56, в котором бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, связанную с Burkholderia cepacia.

60. Способ по п. 54 или 55, в котором бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, связанную с грамотрицательными бактериями.

61. Способ по любому из пп. 54-60, причем способ дополнительно включает введение второго терапевтического агента.

62. Способ по п. 61, в котором второй терапевтический агент не представляет собой ингибитор SpsB или LepB.

63. Способ по п. 61 или 62, в котором второй терапевтический агент представляет собой аминогликозидный антибиотик, фторхинолоновый антибиотик, β-лактамный антибиотик, макролидный антибиотик, гликопептидный антибиотик, рифампицин, хлорамфеникол, фторамфеникол, колистин, мупироцин, бацитрацин, даптомицин или линезолид.

64. Способ по п. 63, в котором второй терапевтический агент представляет собой β-лактамный антибиотик.

65. Способ по п. 64, в котором β-лактамный антибиотик выбран из пенициллинов, монобактамов, цефалоспоринов, цефамицинов и карбапенемов.

66. Способ по п. 65, в котором β-лактамный антибиотик выбран из азлоциллина, амоксициллина, ампициллина, дорипенема, меропенема, биапенема, цефамандола, имипенема, мезлоциллина, цефметазола, цефпрозила, пиперациллина/тазобактама, карбенициллина, цефаклора, цефалотина, эртапенема, цефазолина, цефепима, цефоницида, цефокситина, цефтазидима, оксациллина, цефдинира, цефиксима, цефотаксима, цефотетана, цефподоксима, цефтизоксима, цефтриаксона, фаропенема, мециллинама, метициллина, моксалактама, тикарциллина, томопенема, цефтобипрола, цефтаролина, фломоксефа, цефипрома и цефозопрана.

67. Способ по любому из пп. 54-66, причем способ дополнительно включает введение ингибитора β-лактамазы.

68. Способ по любому из пп. 54-67, причем пациент представляет собой человека.

69. Применение соединения по любому из пп. 1-52, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомера или фармацевтической композиции по п. 53 для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции у пациента.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2025 года RU2834484C2

WO 2018149419 A1, 23.08.2018
WO 2014081886 A1, 30.05.2014
WO 2013138187 A1, 19.09.2013
WO 2012166665 A2, 06.12.2012
WO 2011112441 A1, 15.09.2011
CN 103788176 A, 14.05.2014
WO 2015179441 A2, 26.11.2015
RU 2013112483 A, 20.10.2014.

RU 2 834 484 C2

Авторы

Кёлер, Майкл Фридрих Томас

Смит, Питер Эндрю

Уинтер, Дана

Соу, Боубакар

Стурино, Клаудио

Пеллетье, Гийом

Будро, Джонатан

Даты

2025-02-11—Публикация

2020-05-27—Подача

название	год	авторы	номер документа
МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ ШИРОКОГО СПЕКТРА	2018	Смит, Питер, Эндрю Робертс, Такер, Каррэн Хайгучи, Роберт, И. Параселли, Прасуна Кёлер, Майкл, Ф., Т. Шварц, Джэйкоб, Брэдли Крофорд, Джеймс, Джон Лай, Куонг Ку. Ханан, Эмили, Дж. Ху, Хуйонг Чэнь, Юншэн Юй, Чжиюн Пол Колин Майкл Уиншип Калум Макклеод Тоби Бленч	RU2779477C2
ИНГИБИТОРЫ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА ГРИППА, СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ	2016	Чжан Инцзюнь Жэнь Циньюнь Тан Чанхуа Линь Сяохун Инь Цзюньцзюнь И Кай	RU2737190C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНОПИРРОЛА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ НАЦЕЛИВАНИЯ НА БЕЛКИ, КОМПОЗИЦИИ С УКАЗАННЫМИ ПРОИЗВОДНЫМИ, СПОСОБЫ И ПРИМЕНЕНИЯ	2017	Чан, Кайл В. Х. Эрдман, Пол Э. Фунг, Леа Меркурио, Фрэнк Салливан, Роберт Торрес, Эдуардо	RU2771166C2
КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF	2014	Александер Рикки Питер Брейс Гарет Нил Браун Джулиен Алистэр Калмиано Марк Даниель Човатия Прафул Тулши Делиньи Михаэль Галлимор Эллен Оливия Хер Яг Паул Джексон Виктория Элизабет Кроплин Борис Мак-Косс Малколм Куинси Джоанна Рейчел Сабнис Йогеш Анил Свиннен Доминик Луи Леон Чжу Чжаонин Хайнельт Уве Венер Фолькмар	RU2679914C9
ИНГИБИТОРЫ СЕРИН/ТРЕОНИНОВЫХ КИНАЗ	2013	Блэйк Джеймс Ф. Чикарелли Марк Йозеф Гэрри Рустам Фердинанд Гаудино Джон Грина Джонас Морено Дэвид А. Мор Петер Дж. Рен Ли Шварц Джейкоб Чень Хуэйфень Робардж Кирк Чжоу Айхэ	RU2650501C2
ИНГИБИТОРЫ MAGL НА ОСНОВЕ ПИРАЗОЛА	2018	Грайс, Шерил A. Винер, Джон Дж.М. Вебер, Оливия Д. Дункан Катарина K.	RU2789157C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОР НАТРИЙЗАВИСИМОГО ПЕРЕНОСЧИКА ФОСФАТА	2015	Охтаке Окамото Наоки Оно Касиваги Хиротака Кимбара Атсуси Харада Такео Хори Нобуюки Мурата Татибана Кадзутака Танака Сота Номура Кенити Иде Мицуаки Мидзугути Эйсаку Итида Ясухиро Охтомо Суити Хориба Наоси	RU2740008C2
ЗАМЕЩЕННЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СУЛЬФОНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ TRPA 1	2014	Чэнь Хуэйфэнь Чу Яньянь До Стивен Эстрада Энтони Ху Байхуа Колесников Александр Лин Синюй Лиссикатос Джозеф П. Шор Даниэль Верма Вишаль Ванг Лан У Гошэн Юень По-Вай	RU2675792C2
ЗАМЕЩЕННОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ КОНДЕНСИРОВАННОЕ ЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ	2020	Чжоу, Фушэн Цзян, Тао Линь, Чунлань Цай, Лицзянь Хэ, Вань Лань, Цзюн	RU2815814C1
МОДУЛЯТОРЫ ПРОТЕОЛИЗА И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ	2019	Крю, Эндрю, П. Хорнбергер, Кейт, Р. Ван, Цзин Дун, Ханьцин Берлин, Михаэль Крюс, Крэйг М.	RU2805511C2

МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ Российский патент 2025 года по МПК C07K5/11 A61K38/07 A61P31/04

Описание патента на изобретение RU2834484C2

Похожие патенты RU2834484C2

Реферат патента 2025 года МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ

Формула изобретения RU 2 834 484 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2025 года RU2834484C2

RU 2 834 484 C2