Способ повышения эффективности базовой психофармакологической терапии смешанного тревожного и депрессивного расстройства Российский патент 2024 года по МПК A61K31/15 A61K31/44 A61P25/18 

Изобретение относится к медицине, а именно психиатрии и иммунологии, может быть использовано для утончения схемы терапии пациентов со смешанным тревожным и депрессивным расстройством.

Согласно данным эпидемиологии, депрессии различной тяжести и расстройства тревожного спектра являются одними из самых распространенных групп психических расстройств в мире. Исследования, проведенные по всему миру за последние 30 лет, показывают, что количество пациентов с расстройствами тревожно-депрессивного спектра было выше, чем число пациентов с другими психическими заболеваниями [Deuschl G, Beghi E, Fazekas F, et al. The burden of neurological diseases in Europe: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Public Health. 2020;5(10):e551-e567. doi:10.1016/S2468-2667(20)30190-0], что ведет к увеличению экономической нагрузки на систему здравоохранения и снижению работоспособности населения. Помимо этого, ухудшение психического состояния, в ряде случаев, усугубляет течение уже имеющихся соматических заболеваний или ведет к их развитию [Дубатова И.В. и др. Коморбидность тревожно-депрессивных расстройств и общесоматической патологии // Главврач Юга России. 2019. №4 (68)]. Современные научные представления о причинах формирования тревоги и депрессии позволяют сделать вывод о том, что в основе этого лежат нарушения ряда систем и функций: иммунной, эндокринной, дофаминергической, норадреналинергической, серотонинергической и других нейромедиаторных систем. Кроме того, нельзя исключать из причин и инфекционный компонент. По данным ряда исследователей, зачастую, тревожные и депрессивные расстройства коморбидны с иммунологическими и инфекционными заболеваниями [Избранные проблемы клинической иммунологии : монография / А.М. Земсков, В. М. Земсков, В. А. Земскова [и др.]. Москва : Русайнс, 2022. - 262 с.]. Помимо этого, учитывая высокое экономическое и социальное бремя вследствие повышения заболеваемости тревоги и депрессии, научное сообщество озабочено поисками способов эффективной коррекции иммунопатологических состояний у пациентов психиатрического профиля.

Учитывая мультимодальность патологического состояния, не все стандартные подходы психофармакологической терапии достаточно эффективны в лечении пациентов с подобной коморбидностью. В настоящее время в качестве базовой психофармакологической терапии первой линии у данной когорты пациентов применяются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). По данным исследований, некоторые из этих препаратов, предположительно, обладают не только антидепрессивным, но и анксиолитическим и противовоспалительным действием [Riesner HJ, et all. Additional treatment in chronic pain syndrome due to hip

and knee arthritis with the selective serotonin reuptake inhibitor fluvoxamine (Fevarin Z Orthop Unfall 2008; 146 (6): 742–6; Stahl SM. Stahl's Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Application. 4th Ed. Cambridge University Press, 2013].

Таким образом, разработка и внедрение в учреждения психиатрического и терапевтического профиля здравоохранения комплексного способа лечения смешанного тревожного и депрессивного расстройства позволит повысить эффективность стандартной психофармакологической терапии у пациентов с иммуно-метаболическими нарушениями с учетом носительства антител к вирусам герпесной группы – цитомегаловирусу, вирусу Эпштейн-Барра и вирусу простого герпеса человека.

Известен способ коррекции когнитивных нарушений у пациентов в период реконвалесценции коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2 [пат. RU 2801379 от 08.08.2023]. Авторы предлагают ежедневное, в течение 30-90 суток, пероральное введение терапевтического комплекса по схеме: инозин по 200 мг 3 раза в сутки до еды; железо бисглицинат 25 мг 1 раз в сутки во время еды; или инозин по 200 мг 3 раза в сутки до еды в течение 7 суток, далее по 400 мг 3 раза в день до еды до окончания курса коррекции, железо бисглицинат 25 мг 1 раз в сутки во время еды. Вышеописанный способ повышает клиническую эффективность коррекции когнитивных нарушений после перенесенной коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, за счет патогенетического регулирующего терапевтического действия на метаболические процессы в клетках центральной нервной системы.

Недостаток способа заключается в невозможности в полной мере применить способ у пациентов со смешанным тревожным и депрессивным расстройством (СТДР), поскольку изучалось воздействие вышеуказанных препаратов не на аффективную, а на когнитивную сферу. Помимо этого, не учитывалось носительство антител к вирусам других видов, например, к вирусам герпесной группы.

Известно использование гидрохлорида 3 - фенилглутаминовой кислоты в качестве средства, обладающего антидепрессантным, анксиолитическим, нейропротекторным и иммуностимулирующим действием [пат. RU 2429834 от 27.09.2011]. Исследуемое средство: гидрохлорид 3-фенилглутаминовой кислоты, вводился животным внутрибрюшинно, однократно в дозе, составляющей 1/10 от молекулярной массы, то есть 26 мг/кг, а также с двукратным уменьшением (13 мг/кг) и увеличением (52 мг/кг) и в дозе 80 мг/кг (составляющей 1/10 от LD50, которую принято считать максимальной потенциально безопасной). Гидрохлорид 3-ФГК в дозе 26 мг/кг при однократном введении животным статистически значимо увеличивает латентный период до развития иммобильности и уменьшает суммарное время иммобилизации у животных; также статистически достоверно повышает количество прыжков у животных, что свидетельствует о выраженном

антидепрессивном действии. При курсовом введении гидрохлорид 3-ФГК статистически значимо увеличивает латентный период до развития иммобильности и уменьшает суммарное время иммобилизации у животных, а также повышает количество прыжков, что указывает на антидепрессивное действие средства. При этом по влиянию на показатели теста НПП средство статистически значимо превосходит коаксил и флуоксетин и не уступает мелипрамину. Средство статистически значимо превосходит по выраженности антидепрессивного эффекта такие антидепрессанты, как ингибитор обратного нейронального захвата серотонина - флуоксетин (прозак), и трициклический антидепрессант, усиливающий нейрональный захват серотонина, - тианептин (коаксил). Помимо того, в отличие от данных препаратов, не вызывает седации и нарушения скорости реакций, а наоборот, обладает активирующим эффектом и способностью повышать скорость ориентировочных реакций.

Недостатком данного способа использования гидрохлорида 3 - фенилглутаминовой кислоты является симуляция модели тревоги и депрессии на лабораторных животных, не отражена способность разработанного препарата воздействовать на симптомы тревоги и депрессии у людей. Помимо этого, авторы не использовали в качестве препарата сравнения СИОЗС Флувоксамин, являющегося препаратом первой линии лечения расстройств тревожно-депрессивного спектра.

Известно изобретение, демонстрирующее антигипоксическое действие Этилметилгидроксипиридина сукцината на лабораторных животных [пат. RU 2497522 от 10.11.2013]. Изобретение относится к фармацевтическому составу, представляющему собой раствор для инъекций, в состав которого входят при следующем соотношении, масс.%: этилметилгидроксипиридина сукцинат - 5,0-6,0, янтарная кислота - 0,5-5,0, трилон Б - 0,1-0,2, натрия дисульфит - 0,8-1,0 и вода для инъекций - до 100. Техническим результатом заявленного изобретения является создание более стабильного препарата, обеспечивающего сохранность всех свойств ампулированной формы не менее 3,5 лет, а также увеличение его антигипоксического фармакологического эффекта. В результате проведенных экспериментов было установлено, что наибольшая продолжительность жизни наблюдалась в 3 группе мышей, которым вводили средство, согласно заявляемого изобретения (33,2±1,8 мин). Продолжительность жизни у животных 4 (контрольной группы) составила 20,8+2,1 мин. Этот показатель в 1 группе составил 29,1±1,1, а во 2 группе 28,0±1,5. Таким образом, антигипоксические свойства предлагаемого препарата позволили увеличить продолжительность жизни на 58%.

Недостатком данного изобретения является отсутствие демонстрации иммуномодулирующего эффекта Этилметилгидроксипиридин сукцината, тогда как в вышецитированных источниках указывается возможное влияние на иммунитет указанного препарата. Помимо этого, не были смоделированы симптомы тревоги и депрессии у лабораторных животных.

Известны данные оценки клинической эффективности и антиоксидантной активности Мексидола при хронических цереброваскулярных заболеваниях [Смирнова И.Н., Федорова Т.Н., Танашян М.М., Суслина З.А. Клиническая эффективность и антиоксидантная активность Мексидола при хронических цереброваскулярных заболеваниях // Нервные болезни. 2006. №1. С. 33-36]. Авторы оценивали динамику основных клинических синдромов у больных с дициркуляторной энцефалопатией и последствиями ишемических НМК на фоне лечения Мексидолом, влияние терапии Мексидолом на состояние процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защитой. Авторы выявили достоверное более частое уменьшение выраженности эмоциональной лабильности, тревоги и депрессивных реакций, утомляемости, шума в голове и нарушений сна у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией и последствиями НМК ишемического характера.

Недостатком этого исследования является отсутствие данных о наблюдении за пациентами с выраженными нарушениями психоэмоциональной сферы. Кроме этого, в исследовании не были использованы антидепрессивные и анксиолитические средства в качестве препаратов сравнения.

Технический результат – улучшение психического статуса пациентов, в частности, снижение частоты тревоги, беспокойства, плаксивости, агрессивности, пессимизма, проявлений соматических симптомов, внутреннего напряжения, астении, расстройств памяти, улучшение настроения, качества сна.

Способ включает в себя долабораторное и лабораторное исследование иммуно-метаболического статуса пациентов с диагнозом «Смешанное тревожное и депрессивное расстройство, F41.2». Долабораторное исследование проводится с помощью анкетирования с использованием Анкеты для выявления клинических симптомов иммунологических расстройств [свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2014619643 от 18.09.2014 Выбор вариантов дифференцированной вспомогательной иммунотерапии по итогам долабораторного обследования]. Кроме того использованы анкеты Госпитальной шкалы тревоги и депрессии, результаты клинической беседы, жалоб пациента, данные анамнеза. Лабораторное исследование включало определением в венозной крови параметров иммуно-метаболического статуса пациентов

Если по результатам анкетирования у пациента выявляют один из иммунопатологических синдромов, следует назначить пациенту лабораторный анализ для оценки иммуно-метаболического статуса и выявления антител к вирусам герпесной группы. В случае наличия любых отклонений в лабораторных результатах, выявления антител к вирусам герпесной группы и/или сохранения жалоб на повышение частоты заболеваемости ОРВИ, следует дополнительно к стандартной психофармакотерапии (ПФТ) назначить препарат Этилметилгидроксипиридина сукцинат в дозировке 150 мг 3 раза в день внутрь

независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством воды. Поскольку у участников исследования предположительно имеется в наличии патология иммуно-метаболической системы, Этилметилгидроксипиридина сукцинат стал препаратом выбора, как обладающее эффектом ингибиции свободно-радикального окисления и повышения активности супероксиддисмутазы средство, что подтверждается данными из инструкции к препарату.

В исследовании принимали участие 96 пациентов с диагнозом «Смешанное тревожное и депрессивное расстройство», находящиеся под наблюдением врача-психиатра на клинической базе ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко в Казенном учреждении здравоохранения Воронежской области «Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер» (КУЗ ВО «ВОКПНД»). Исследование было одобрено на заседании ЛЭК КУЗ ВО «ВОКПНД» от 17 декабря 2020 г., протокол № 02/1.

Все участники дали письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании. 30 человек без любого психического или соматического заболевания были включены в исследование в качестве группы сравнения.

Пациенты предъявляли жалобы на тревогу, беспокойство, нарушения сна, утомляемость, рассеянность, плаксивость. Помимо этого, около 85 пациентов (88,5%) предъявляли жалобы на соматические проявления заболевания, в частности, на увеличение частоты заболеваемости ОРВИ, появление внешних признаков герпесвирусного поражения: высыпания, папулы. Всем пациентам было предложено пройти анкетирование по Госпитальной шкале тревоги и депрессии, по Анкете выявления клинических симптомов иммунологических расстройств, клиническую беседу. В качестве психопатологических симптомов оценивали тревогу, беспокойство, утомляемость, сниженное настроение, расстройства внимания, нарушения сна, плаксивость, агрессивность, сниженную самооценку, соматические симптомы, ощущение «кома в горле», пессимизм, слабость, внутреннее напряжение, астению, расстройства памяти. Указанные симптомы были сформированы на основании анамнеза и жалоб пациентов. У всех пациентов, помимо выявления выраженной тревоги и депрессии по Госпитальной шкале тревоги и депрессии выявляли иммунопатологический синдром по результатам обработки данных Анкеты выявления клинических симптомов иммунологических расстройств. После этого, у всех пациентов был оценен иммуно-метаболический статус лабораторным методом, а также, наличие антител к вирусам герпесной группы – цитомегаловирусу, вирусу Эпштейн-Барра и вирусу простого герпеса человека.

У всех пациентов были обнаружены антитела либо ко всем трем вирусам, либо к комбинации двух видов вирусов. Затем в качестве стандартной психофармакологической терапии 48 пациентам был назначен антидепрессант Флувоксамин в дозировке 50 мг ежедневно на ночь внутрь в течение четырех недель. Вторая группа пациентов из 48 человек получала сочетание стандартной терапии с

препаратом Этилметилгидроксипиридина сукцинатом по следующей схеме: внутрь по таблетке в дозировке 150 мг 3 раза в день независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством воды. Курс Этилметилгидроксипиридина сукцината - 14 дней, что соответствует режиму дозирования из инструкции по применению препарата. По окончании курса применения Этилметилгидроксипиридина сукцината пациенты были вновь анкетированы по Госпитальной шкале тревоги и депрессии, проведена клиническая беседа.

Результаты оценки динамики психопатологических симптомов у пациентов, получавших сочетание стандартной ПФТ с Этилметилгидроксипиридина сукцинатом представлены в Таблице.

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии и иммунологии, и может быть использовано для терапии пациентов со смешанным тревожным и депрессивным расстройством, являющихся носителями антител к вирусам герпесной группы. Назначают антидепрессант Флувоксамин в дозировке 50 мг ежедневно на ночь внутрь в течение 28 дней. Дополнительно назначают препарат Этилметилгидроксипиридин сукцинат внутрь в дозировке 150 мг 3 раза в день по таблетке, курс лечения 14 дней. Изобретение обеспечивает улучшение психического статуса пациентов, в частности снижение частоты тревоги, беспокойства, плаксивости, агрессивности, пессимизма, проявлений соматических симптомов, внутреннего напряжения, астении, расстройств памяти, улучшение настроения, качества сна. 1 табл.

Способ повышения эффективности психофармакологической терапии смешанного тревожного и депрессивного расстройства у пациентов, являющихся носителями антител к вирусам герпесной группы, включающий назначение антидепрессанта Флувоксамин в дозировке 50 мг ежедневно на ночь внутрь в течение 28 дней, отличающийся тем, что дополнительно назначают препарат Этилметилгидроксипиридина сукцинат внутрь в дозировке 150 мг 3 раза в день по таблетке, курс лечения 14 дней.