СПОСОБ И СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕПРЕССИИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С СИНДРОМОМ ПОТЕРИ ПЛОДА В АНАМНЕЗЕ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/496 A61P25/24 A61P15/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии и акушерству, и может быть использовано для лечения депрессии во время беременности у женщин с синдромом потери плода в анамнезе.

Известны способы медикаментозного лечения депрессивных расстройств во время беременности, согласно которым в различные сроки беременности назначают трициклические антидепрессанты (ТЦА): амитриптилин, дезипрамин, имипрамин. ТЦА рассматривают как достаточно безопасные препараты для плода [3].

Несмотря на значительную редукцию депрессивной симптоматики, известные способы обладают существенными недостатками:

1. Имеются единичные данные об их тератогенном действии при применении на ранних сроках.

2. При применении ТЦА в поздние сроки беременности описаны следующие симптомы у новорожденных: нарушение дыхания, задержка мочи, тахикардия, цианоз, увеличение мышечного тонуса, судороги и повышенная раздражительность.

Область применения известных способов ограничена, в литературе отсутствуют сведения о применении их у женщин с синдромом потери плода в анамнезе.

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения антидепрессантами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС): флуоксетином, флувоксамином, пароксетином, сертралином. Прием этих препаратов предусматривался после диагностики депрессивного эпизода и рекомендовался, в основном, после 12 недель беременности. Среди препаратов этой группы лучше всего изучен флуоксетин [2]. Флуоксетин является классическим представителем группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Он почти не имеет сродства с рецепторами 5-НТ1а, и 5-НТ2а. Действие ингибиторов обратного захвата серотонина приводит к стимуляции всех рецепторов серотонина, благодаря повышению уровня серотонина.

Известный способ лечения обладает существенными недостатками:

1. При приеме флуоксетина в последнем триместре беременности отмечается повышенная частота преждевременных родов [12], что возможно связано со стимулированием 5-НТ2а рецепторов, содержащихся в гладкомышечной мускулатуре матки.

2. Наблюдается рождение детей с пониженным весом [12]. Низкий вес новорожденных может быть связан с гипоксемией плода, которая была показана в эксперименте на животных [5]. В первые 15 мин после внутривенного введения флуоксетина овцам отмечалось повышение концентрации серотонина в плазме крови, которое сопровождалось вазоконстрикцией, транзиторным снижением артериального кровотока в матке, уменьшением парциального давления и сатурации кислорода. В течение 4 часов повышалось парциальное давление углекислого газа и снижался рН плода. Показатели возвращались к исходным значениям не ранее, чем через сутки. Данный эффект также может быть объяснен взаимодействием серотонина с серотонинреактивными структурами гладкомышечных элементов стенки капилляра, а именно с рецепторами 5-НТ2, вследствие чего и происходило сокращение гладкомышечных элементов - спазм капилляра.

3. У беременных женщин отмечаются негативные реакции в виде возбуждения, тревожности, нарушение сна. Этот эффект объясняется стимуляцией рецепторов 5-НТ2 лимбической системы [13]. Данное свойство флуоксетина особо нежелательно при лечении беременных женщин с синдромом потери плода в анамнезе, психопатологическая структура депрессии которых сопровождается тревожностью с выраженным моторным, вегетативным и психическим компонентом, нарушением сна.

Область применения известного способа ограничена, в литературе отсутствуют сведения о применении его у женщин с синдромом потери плода в анамнезе.

Новая техническая задача - повышение эффективности способа за счет снижения частоты угрозы прерывания и улучшение фетоплацентарного комплекса

Для решения поставленной задачи в способе лечения депрессии во время беременности у женщин с синдромом потери плода в анамнезе путем приема антидепрессанта во втором триместре беременности совместно с фармакологическими препаратами, направленными на сохранение беременности, принимают препарат триттико в дозе 150 мг один раз в день на ночь в течение не менее 6 месяцев.

Способ осуществляют следующим образом:

1. На основе диагностических критериев МКБ-10, а также клинической шкалы депрессии Гамильтона, диагностируют депрессивный эпизод.

2. Лечение проводят при наличии депрессивного эпизода легкой и умеренной степени тяжести.

3. Препарат назначается с 16 недель беременности. Срок определялся в соответствии со структурными и функциональными особенностями плаценты на данном сроке беременности, формированием спиральных артерий, что позволяет осуществлять оптимальные барьерные функции.

4. Препарат назначают в дозировке 150 мг один раз в день на ночь. В первый день приема пациентка принимает препарат в дозе 50 мг. Во второй день приема - 100 мг. С третьего дня прием препарата осуществляется в дозе 150 мг. Рекомендуемая доза 150 мг. подобрана в соответствии с фармакокинетическими параметрами препарата. Режим наращивания дозировки необходим для снижения возможных побочных эффектов, а именно головной боли, головокружения, сонливости, сухости во рту, тошноты. Эти побочные эффекты проходят через 2-3 дня приема препарата.

5. Препарат принимают в течение всего периода беременности в соответствии с трехфазовой моделью терапии депрессии [1], [7].

6. Препарат отменяется в сроке 38-39 недель беременности. Срок отмены препарата определен в связи с существующим акушерским понятием срочные роды, которые при физиологической беременности наступают в сроке 38-40 недель беременности, а также фармакокинетическими характеристиками препарата, а именно периодом окончательного полураспада плазменных концентраций тразодона, который осуществляется от 9,1 до 10,79 часов [9].

Препарат триттико (тразодон). Производитель: «Азиенде Кимике Риуните Анжелини Франческо (А.К.Р.А.Ф.) С.п.А.», Италия. «Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco (A.C.A.A.F.) S.p.A», Italy.

Торговое название: Триттико. Международное непатентованное название: Тразодон. Синонимы: Азона, Бенефикат, Дезирел, Менеган, Прагмарел, Сидерил, Томбран, Тразолан, Герипакс, Молипаксин, Прагмазин, Траменсан, Тразон, Трезин.

Лекарственная форма: таблетки с контролируемым высвобождением. Состав: Одна таблетка контролируемого высвобождения содержит: Активный ингредиент: тразодона гидрохлорид 150 мг. Неактивные ингредиенты: сахароза, воск карнауба. Поливинилпирролидо, магния стеарат.Фармакотерапевтическая группа: антидепрессант. Код АТХ: NO6AX05. Фармакологические свойства: Тразодон, являясь производным триазолопиридина, обладает преимущественно антидепрессивным действие с некоторым седативным и анксиолитическим эффектом. Быстро воздействует на психические (аффективная напряженность, раздражительность, страх, бессонница) и на соматические симптомы тревоги (сердцебиение, головная боль, мышечные боли, учащенное мочеиспускание, потливость, гипервентиляция). Тразодон эффективен при расстройствах сна у больных с депрессией, увеличивает глубину и продолжительность сна, восстанавливает его физиологическую структуру и качество. Триттико стабилизирует эмоциональное состояние, улучшает настроение. Препарат не вызывает привыкание. Механизм действия: Гидрохлорид тразодона - мощный антагонист рецепторов постсинаптического серотонина 5-НТ2а и умеренный ингибитор обратного захвата серотонина. Тразодон обладает высокой степенью сродства с рецепторами 5-НТ2а и умеренной с рецепторами 5-НТ1а. Антидепрессивное действие тразодона связано со стимуляцией рецепторов 5-НТ1а, результаты которой еще более усиливаются комбинированным блокированием рецепторов 5-НТ2а и ингибированием обратного захвата серотонина. Тразодон, являющийся сильным антогонистом 5-НТ2а, снижает нежелательное воздействие стимулируемых серотонином рецепторов 5-НТ2а. Фармакокинетика: Абсорбция препарата из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь высокая. Максимальная концентрация препарата достигается через 1,5-2 часа после приема внутрь. Связь с белками плазмы 89-95%. Период полувыведения равен 3-6 часам, во вторую фазу - 5-9 часам. Выведение большей части метаболизированного препарата осуществляется через почки с мочой - 75%, и полностью завершается через 98 часов после приема; с желчью выводится около 20%. Показание к применению: тревожно-депрессивные состояния эндогенной природы, в том числе инволюционные депрессии; психогенные депрессии, в том числе реактивные и невротические депрессии; тревожно-депрессивные состояния на фоне органических заболеваний центральной нервной системы; депрессивные заболевания при длительном болевом синдроме; алкогольные депрессии; бензодиазепиновая зависимость; расстройство либодо и потенции. Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату; период лактации; детский возраст до 6 лет. С осторожностью препарат следует назначать пациентам с AV-блокадой, инфарктом миокарда, с артериальной гипертензией, желудочковой аритмией, приапизмом в анамнезе, почечной или печеночной недостаточностью, пациентам в возрасте до 18 лет. Применение в период беременности и лактации: Препарат не рекомендуется принимать в период беременности и лактации. Препарат не рекомендуется принимать в период грудного вскармливания. Способ применения и режим дозирования: Таблетки препарата следует принимать внутрь за 30 минут до еды или 2-4 часа после еды. Начальная доза - 100 мг препарат, принимать однократно перед сном. На четвертый день можно увеличить дозу препарата до 150 мг. Суточная доза более 150 мг препарата должна быть разделена на два приема, причем меньшая доза принимается после обеда, а основная перед сном. Побочное действие: Со стороны нервной системы и психики: повышенная утомляемость, сонливость, возбуждение, головная боль, головокружение. Слабость, миалгия, дискоординация, парестезия, дезориентация, тремор. Со стороны сердечно-сосудистой системы и кроветворной системы: снижение АД, ортостатическая гипотезия, аритмия, нарушение проводимости, брадикардия, лейкопения и нейтропения обычно незначительно. Со стороны ЖКТ: сухость и горечь во рту, тошнота, рвота, снижение аппетита.

Новое свойство препарата - улучшение состояния фетоплацентарного комплекса - было нами обнаружено при назначении триттико пациентам с депрессивными расстройствами во время беременности, имеющими синдром потери плода в анамнезе. Депрессивные расстройства у беременных женщин с синдромом потери плода в анамнезе сопровождаются тревожностью с выраженным моторным, вегетативным и психическим компонентом, нарушением сна. Тразодон же обладает седативным действием за счет антагонизма к 5-НТ2 и альфа-литическим эффектом и в меньшей степени, слабостью блокирующего действия препарата на H1 [6], [8]. Анксиолитическое действие тразодона может осуществляться через блокирование рецепторов 5-НТ2 с [11], что является желательным при ведении женщин с синдромом потери плода в анамнезе.

Эффекты препарата триттико, оказывающие положительное влияние на фетоплацентарную систему.

Так как плацентарный кровоток регулируется только гуморальными факторами, среди которых биологически активные вещества (серотонин и гистамин) занимают лидирующее положение по влиянию на тонус миометрия, при фетоплацентарной недостаточности, которая является частым осложнением беременности у женщин с синдромом потери плода в анамнезе, увеличивается содержание серотонина и гистамина. Это приводит посредством стимуляции серотонином 5НТ2а рецепторов к повышению маточного тонуса [14]. При назначении триттико за счет блокирующего действия на рецепторы 5-НТ2а, находящиеся в гладкомышечных элементах стенок капилляров и в миометрии, а также альфа-литического действия, возможно развитие дополнительного токолитического эффекта. Это позволяет применять препарат триттико для лечения депрессии у женщин с синдромом потери плода в анамнезе, имеющих высокий риск невынашивания беременности, риск развития фетоплацентарной недостаточности, которая часто осложняет длительное течение угрозы преждевременного прерывания беременности.

Заявителями обнаружено свойство, и оно, видимо, обусловлено влиянием препарата тритико на рецепторный аппарат матки, что и подтверждается клиническим материалом.

При предлагаемом способе лечения депрессивных расстройств у женщин с синдромом потери плода в анамнезе учитывается не только фармакологическое влияние антидепрессанта на рецепторный аппарат головного мозга, но также влияние препарата на фетоплацентарную систему.

Научные данные о безопасности препарата тритикко для развивающегося плода получены на основании мультицентрового проспективного контролируемого исследования безопасности тразодона и нефазодона [4].

Клинический пример. Пациентка А., 31 год, беременная. Настоящая беременность 7-я. В анамнезе одни роды, 3 аборта, 1 выкидыш, 1 замершая беременность. Обратилась в сроке 15-16 недель беременности с жалобами на низкое настроение в течение месяца, которое не зависело от внешних причин и наблюдалось большую часть дня; снижение работоспособности и активности; потерю интереса к ранее приятной деятельности. Жаловалась на снижение аппетита, расстройство сна, с нарушением процесса засыпания, тревожным сном в течение ночи и ранними пробуждениями в 4-5 часов утра. После ночного сна ощущала разбитость в теле. Пациентка испытывала чувство виновности перед семьей и вынашиваемым ребенком, не видела смысла рождения этого ребенка. Высказывала желание прервать беременность, но так, чтобы об этом не узнала ее семья, но через какое-то время просила о помощи сохранить беременность. Жаловалась на периодические мысли о нежелании жить, которые ее пугали. Высказывала страхи сойти с ума от невозможности решить свои проблемы, страхи не выносить настоящую беременность, родить неполноценного ребенка с уродствами. Испытывала страх родить преждевременно, боялась смерти ребенка в родах. Жаловалась на изжогу, кишечные спазмы, повышенное газообразование, отрыжку воздухом, учащенное сердцебиение, нехватку воздуха, периодически возникающие головные боли. Пациентку тревожили боли внизу живота со снижением интенсивности в вечерние часы. Пациентка была ажитирована.

Впервые депрессивный эпизод наблюдался в 28 лет. Пациентка оценена по шкале депрессии Гамильтона, суммарная оценка -20 баллов. Диагноз по МКБ-10: Рекуррентная депрессия. Депрессивный эпизод средней степени тяжести.

Течение настоящей беременности: в 6 недель обильное кровотечение. По заключению ультразвукового исследования: ретрохориальная гематома, сердцебиение четко не определяется. Угроза прерывания беременности. Проходила лечение в стационаре. Получала дюфастон, микрофоллин, дексаметазон. За период госпитализации дважды открывалось кровотечение. По заключению УЗИ в 8 недель - предлежание хориона. Перед постановкой на учет по беременности консультировалась в НИИ генетики. По заключению УЗИ в 12 недель беременности: Толщина хориона 12 мм, гипертонус по передней маточной стенке. Угроза прерывания беременности.

С целью лечения депрессивного расстройства в сроке 16 недель беременности пациентке был назначен препарат триттико согласно предлагаемому способу в дозировке 150 мг один раз в день на ночь. К концу первой недели приема препарата субъективно почувствовала улучшение качества ночного сна, отметила, что засыпать стало гораздо лучше, хотя сон оставался тревожным, и продолжались ранние пробуждения. К концу 2-й недели приема препарата отметила улучшение аппетита, уменьшение болей внизу живота и снижение маточного тонуса. Значительно снизились психические симптомы тревоги (страх преждевременных родов, наличие уродств у плода), а также соматические проявления (сердцебиение, потливость, изжога, отрыжка, повышенное газообразование). При оценке депрессии по шкале Гамильтона - 14 баллов. С 21 дня терапии пациентка отметила улучшение настроения, повышение активности, желание готовиться к предстоящим родам. С 28 дня лечения наблюдалось выраженное повышение настроения. В 38-39 недель пациентка вновь была оценена с использованием шкалы Гамильтона. Суммарный балл составил 2 балла за счет незначительных психических и соматических проявлений тревоги. В сроке 38-39 недель беременности препарат триттико был отменен. В послеродовом периоде суммарный балл также составил 2 балла по шкале Гамильтона, что позволило сделать вывод о наличии ремиссии.

Результаты ультразвуковых исследований:

20-21 неделя беременности. Плацента 0 степени зрелости. С расширением межворсинчатого пространства. Тонус матки повышен по передней стенки матки, нормоводие.

26-27 недель беременности. Повышена двигательная активность плода. Толщина плаценты - 26 мм. 1-я степень зрелости. Нормотонус, нормоводие.

35 недель беременности. Повышена двигательная активность плода. Нормоводие, нормотонус. Воды резко неоднородные с большим количеством взвеси.

35 недель беременности. Допплерометрия плода. Нарушения МПК и ФПК не выявлено.

Течение настоящей беременности было осложнено угрозой прерывания беременности в 1-2 триместрах. Развитием фетоплацентарной недостаточности во 2-3 триместрах. Гипохромной анемией в 1-2-3 триместрах. Урогенитальным хламидиозом во 2-3 триместре.

В течение беременности пациентка принимала следующие препараты: но-шпа, дюфастон, микрофоллин, дексаметазон, курантил, корелип, гинепрал, сорбифер, пренатал-форте.

Роды произошли в 39 недель беременности в переднем виде затылочного предлежания. В родах наблюдался высокий боковой надрыв плодного пузыря. Первый период родов составил 6 часов, второй период - 19 минут, третий период - 10 минут.

Ребенок родился весом 3 килограмма 760 грамм. Рост при рождении - 56 сантиметров.

Оценка по шкале Апгар 8-9 баллов.

Режим способа подобран на основании анализа 25 пациенток, имеющих депрессивное расстройство во время беременности и синдром потери плода в анамнезе. Все они были пролечены антидепрессантом триттико согласно предложенному способу: 150 мг один раз в день на ночь. Лечение депрессии осуществлялось на фоне проводимой сохраняющей терапии.

Средний возраст беременных, взятых под наблюдение, составил 25,2±0,69 лет. Все они являлись жительницами г.Томска. Все пациентки начинали прием препарата во втором триместре беременности и заканчивали принимать препарат в третьем триместре беременности в 38-39 недель. Диагноз депрессивного расстройства был поставлен на основании МКБ-10 путем оценки депрессивного расстройства по клинической шкале Гамильтона.

У всех женщин беременность протекала с осложнениями. В 99% случаев наблюдалась угроза прерывания беременности, фетоплацентарная недостаточность выявлялась в 35%, ВЗРП - 2%, Гестоз 9%.

Динамика психопатологической симптоматики оценивалась по клинической шкале Гамильтона для оценки депрессии. До лечения средний балл по ШДГ составлял 24,4±1,75. После лечения средний балл по ШДГ составил 3,3±0,5 балла.

Все женщины доносили беременность и родили в срок. В наблюдаемой группе беременность закончилась естественными родами у 24 женщин. В одном случае наблюдались плановые оперативные роды. Перинатальных потерь не было.

У пациенток на фоне лечения препаратом триттико не наблюдалось осложнений беременности, связанных с фетоплацентарной недостаточностью. Ухудшения состояния фетоплацентарного комплекса не наблюдалось.

Таким образом, внедрение в практику заявляемого способа позволит лечить депрессивные расстройства в период беременности, предотвращая отрицательное воздействие на эмоциональное состояние беременной женщины, в том числе снизить риск суицидального поведения. Данный способ лечения депрессии во время беременности предотвратит влияние депрессии на процесс вынашивания беременности, окажет дополнительный токолитический эффект, который при фетоплацентарной недостаточности, осложняющей длительное течение угрозы преждевременного прерывания беременности, позволит снизить риск невынашивания беременности у женщин с синдромом потери плода в анамнезе.

Предлагаемый способ лечения предотвратит влияние депрессии на течение родов, а также исключит развитие рецидива заболевания в послеродовом периоде, который потребует более длительного лечения и больших дозировок препарата, а также поставит под угрозу жизнь матери и ребенка. Способ лечения целесообразно использовать в акушерских стационарах, женских консультациях.

Литература

1. Каспер С. Обоснование длительной терапии антидепрессантами. // Социальная и клиническая психиатрия. - 1995. - №1. - С.80-92.

2. Ушкалова Е.А. Фармакотерапия нервно-психических заболеваний у беременных. // Неврология, психиатрия, №4 (67).

3. Шмуклер А.Б. Помощь психически больным в период беременности. // Русский медицинский журнал, 2001, №25.

4. Adrienne Einarson, RN1, Lori Bonari, BSc2, Sharon Voyer-Lavigne, MSc3, Antonio Addis, PharmD4, Doreen Matsui, MD5, Yvette Johnson, MD6, Gideon Koren, MD7. A Multicentre Prospective Controlled Study to Determine the Safety of Trazodone and Nefazodone Use During Pregnancy // Can J Psychiatry 2003; 48: 106-110.

5. Chambers CD, Johnson KA, Dick LM, et al. Birth outcomes in pregnant women taking fluoxetine. Engl J Med 1196; 335: 1010-5.

6. Frazer A., Pharmacology of antidepressants J Clin Psychopharmacol 17 (suppl. 1): 2S-18S, 1997 (9856 P01).

7. Kupfer D.J. Long - term treatment of depression // J.Clinic. Psychiatry. - 1991. - Vol.52, Suppl. B.12. - P.28-34.

8. Marek GJ, McDougle CJ, Price LH, Seiden LS. A comparison of trazodone and fluoxetini: implications for a serotoninergic mechanism of antidepressant action Psychopharmacology 109; 2-11, 1992 (6256W01).

9. Marzo A, Uhr MR, Crestani S, Dionisio P. A four - way, crossover, single dose study on trazodone hydrochloride administered is immediate - and controlled-release tablets (fasting and fed) I.P. A.S.SA, Institute for Pharmacokinetic and Analytical Studies (6853 Ligornetto, Switzerland) - Clinical and Pharmacokinetic Report, Unpublished, 2000 (5841U01).

10. Oates, M. (2001) Death from psychiatric causes. In Why Mothers Die 1997-1999: Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom (eds G. Lewis & J. Drife), pp.165-187. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists Press.

11. Roth BL, Shapiro DA Insaights into the structure and function of 5-HT2 family serotonin receptors reveal novel strategies for therapeutic target development. Expert Opin Ther Targets 5(6): 685-95, 2001 (9861 W01).

12. Sharp D, Hay D, Paelby S, et al. The impact of postnatal depression on boys intellectual development. J Child Psychol Psychiatry 1995: 36: 1315-37.

13. Stahl S.M. Essential psychopharmacology. Neuroscientific basis and practical applications Cambridge University Press, first edition 1996, second edition 2000. (6695W01, 6695W02).

14. Tedde G., Pirino A., Esposito F., Fenu G. Mechanisms of regulation of the capillary bed in the human chorionic villas // Arch. Ital. Anat. Embriol., 1990, N9, P.105-112.

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к применению препарата триттико (тразодон) для улучшения состояния фетоплацентарного комплекса во время беременности у женщин, страдающих депрессией с синдромом потери плода в анамнезе. Данное изобретение раскрывает применение указанного препарата по новому назначению. 2 н.п. ф-лы.

1. Применение препарата триттико для улучшения состояния фетоплацентарного комплекса во время беременности у женщин, страдающих депрессией с синдромом потери плода в анамнезе.2. Способ улучшения состояния фетоплацентарного комплекса во время беременности у женщин, страдающих депрессией с синдромом потери плода в анамнезе, характеризующийся тем, что во втором триместре беременности совместно с фармакологическими препаратами, направленными на сохранение беременности, принимают препарата триттико в дозе 150 мг один раз в день на ночь в течение не менее 6 месяцев.