Способ получения (со)полимера гликолида и/или лактида для изготовления рассасывающихся хирургических изделий Российский патент 2024 года по МПК C08G63/08 A61L31/06 

Изобретение относится к способу получения (со)полимера гликолида и/или лактида (L-лактида) для изготовления рассасывающихся хирургических изделий с повышенными техническими характеристиками, такими как молекулярная масса, термические свойства и срок биоразложения.

Для получения качественных хирургических изделий (со)полимер гликолида и/или лактида должен отвечать определенным требованиям. (Со)полимер должен иметь сравнительно высокую молекулярную массу (200-400 кДа), температуру плавления, не ниже 220°С для полигликолида, 160°С для поли-L-лактида, для сополимера гликолида и лактида температура плавления определяется соотношением мономеров гликолида и лактида (90:10, 50:50, 10:90). Эти параметры обеспечиваются условиями синтеза: видом и концентрацией катализатора, добавками, температурой, временем полимеризации. Кроме того, переработка (со)полимера гликолида и/или лактида протекает при температуре выше температуры плавления, при которой (со)полимер быстро окисляется и теряет свои свойства, что сказывается на качестве конечного изделия. В связи с этим (со)полимер гликолида и/или лактида должен также иметь высокую термостабильность. Кроме того, важно, чтобы полученный шовный материал сохранял хорошую прочность на прямое натяжение в течение достаточного периода времени после имплантации в живую ткань, например, сохранял прочность на прямое натяжение в течение периода около суток или более, чтобы дать возможность ране зажить. Низкомолекулярные материалы, как правило, не применимы в области наложения швов, поскольку им обычно не хватает достаточной прочности на разрыв. Поэтому желательно получать полимерный материал с очень высокой молекулярной массой, чтобы придать ему прочность на разрыв, необходимую для конечного использования нитей.

Существует ряд патентов, в которых обсуждаются способы получения (со)полимеров гликолида и/или лактида. Один из подходов при получении полимеров такого типа включает использование инициатора - отдельного соединения, которое на начальных стадиях полимеризации вступает в реакцию с мономерными звеньями. (Со)полимеризацию гликолида и/или лактида инициируют реакцией с одним или несколькими соединениями, имеющими по меньшей мере один реакционноспособный водород. Соединения, которые подходят для инициирования (со)полимеризации гликолида и/или лактида, включают монофункциональные инициаторы, такие как спирты и амины, и полифункциональные инициаторы, такие как полиолы, полиамины, аминоспирты и виниловые полимеры, а также амиды, сульфонамиды, гидрозоны, семикарбазоны, оксимы, поликарбоновые кислоты, гидроксикарбоновые кислоты.

Так, например, известно применение диэтиленгликоля, этилендиамина, этаноламина, глицерина в качестве инициаторов полимеризации лактонов в присутствии катализатора на основе октаноата олова (US 3284417, C08G 63/823, опуб. 08.11.1966).

Предложен способ получения сополимеров лактид-гликолида с использованием молочной кислоты в роли инициатора в присутствии катализатора октаноата олова (US 4859763, A61K 9/204, опуб. 22.08.1989, US 4767628, A61K 9/26, опуб. 17.07.1990).

Однако, как показал анализ информационных источников, при (со)полимеризации гликолида и/или лактида в качестве инициатора наиболее часто используют различные моно- и многоатомные спирты.

Известен способ (со)полимеризации лактида и/или гликолида с использованием в качестве инициатора диэтиленгликоля в присутствии октаноата олова в качестве катализатора (US 4137921, A61L 17/12, опуб. 06.02.1979). Способ включает двухстадийный процесс полимеризации. На первой стадии происходит случайная сополимеризация оптически активных мономеров гликолида и лактида при температуре 180°С в течение 30 минут. Вторая стадия способа полимеризации по настоящему изобретению состоит в дальнейшей полимеризации полимера при температуре 50°С в течение 24 часов.

Известен способ, в котором полигликолевую кислоту, пригодную для хирургического применения (шовный материал), получают полимеризацией гликолида с использованием октаноата олова в качестве катализатора в присутствии высшего алифатического спирта с линейной цепью при температуре 160-180°С в течение 2-6 часов (JPS5813624A, опуб. 7.10.1987). Количество октаноата двухвалентного олова составляет 0,01-0,05 мас. % от массы гликолида, а в качестве алифатического спирта наиболее предпочтителен лауриловый спирт в количестве, превышающем массу катализатора в 1,0-2,3 раза.

Известно применение полигидроксиспирта в качестве инициатора при получении звездообразной полимолочно-ко-гликолевой кислоты, в качестве катализатора используют соль металла (октаноат олова), в качестве мономеров - лактид и гликолид (CN 105694007А, C08G 63/08, опуб. 19.12.2017). Используемый инициатор представляет собой ксилит, арабинозу, фруктозу, галактозу и маннозу. Полимеризацию осуществляют при температуре 140-160°С в течение 4-6 часов. Недостатком указанного способа является относительно низкая молекулярная масса 50-60 кДа получаемых (со)полимеров гликолида и/или лактида, что не позволяет использовать их для изготовления хирургических нитей.

В патенте US10047193B2, C08G 63/08, опуб. 14.08.2018 описаны биоразлагаемые сополимеры поли(лактид/гликолид) с соотношением лактид/гликолид примерно 85/15, и сополимер поли(молочной кислоты/гликолевой кислоты) с соотношением молочная кислота/гликолевая кислота примерно 85/15. Способ получения полимера включает приведение в контакт гликолида, лактида, 1,6-гександиола в качестве инициатора и октаноата олова в качестве катализатора. (Со)полимеризацию проводят при 135-145°С в атмосфере азота в течение 3-4 часов при постоянном перемешивании. Полимер по настоящему изобретению имеет средневесовую молекулярную массу 15-45 кДа, что недостаточно для изготовления хирургического шовного материала.

Известны сополимерные композиции для высокопрочных шовных материалов с повышенным сохранением прочности после имплантации (US 11596709 В2, А61В 17/06166, опуб. 07.03.2023). Сегментированный блок-сополимер структуры А-В-А, содержащий концевые сегменты А и средний сегмент В, где концевые сегменты А содержат полимеризованный гликолид, а средний сегмент В включает полимеризованный гликолид и полимеризованный лактид, получают в две стадии. На первой стадии получают форполимер - предшественник среднего сегмента В, путем полимеризации полимеризованного лактида и полимеризованного гликолида при температуре 175-195°С в присутствии диэтиленгликоля в качестве инициатора и в присутствии катализатора октаноата олова при общем времени реакции 120-180 минут. Затем добавляют гликолид, повышают температуру до 205-210°С и проводят полимеризацию в течение 150-240 минут.

К недостаткам рассмотренных выше способов следует отнести многостадийность и длительность процесса (со)полимеризации.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения (со)полимеров лактида и/или гликолида полимеризаций в массе мономера при 210-225°С в течение 30-45 минут (RU 2637923С1, C08G 63/08, опуб. 08.12.2017). Способ осуществляют путем полимеризации гликолида и/или лактида в массе мономера под действием октаноата олова(II) в присутствии 0,02-0,08 мол.% лаурилового спирта в среде инертного газа с предварительным вакуумированием, при нагревании, при этом вакуумирование и заполнение вакуума инертным газом выполняют троекратно при 50°С, а нагрев смеси осуществляют в 3 стадии: сначала до 80-130°С с выдержкой 5-20 минут, затем до 190-200°С с выдержкой 5-20 минут, затем до 210-225°С и при этой температуре осуществляют полимеризацию в течение 30-45 минут. В результате получают полимеры с молекулярной массой 200-400 кДа и логарифмической вязкостью 1,5-2,5 дл/г, пригодные для изготовления рассасывающихся хирургических изделий.

Недостатками способа являются многостадийность и длительность процесса. Несмотря на заявленную в способе высокую молекулярную массу, полученный по данному способу (со)полимер гликолида и/или лактида имеет молекулярную массу ниже заявленной, о чем свидетельствуют экспериментальные данные, представленные в таблице ниже. Снижение молекулярной массы (со)полимера может быть вызвано тем, что катализатор полимеризации лактонов и лактидов, в том числе октаноат олова, при повышенных температурах или при длительном времени синтеза вызывает реакции псреэтерификации, которые вызывают деградацию полимерной цепи и образование циклических олигомеров, снижая молекулярную массу (со)полимеров и их термостойкость (Kajsa М. Stridsberg, Maria Ryner, Ann-Christine Albertsson Controlled Ring-Opening Polymerization: Polymers with designed Macromolecular Architecture, Advances in Polymer Science, Vol.157 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2002, 41-65).

Технической проблемой является разработка эффективного способа получения (со)полимеров гликолида и/или лактида с высокими молекулярной массой и термостабильностью.

Техническая проблема решается тем, что в способе получения (со)полимера гликолида и/или лактида для изготовления рассасывающихся хирургических изделий полимеризацией гликолида и/или лактида в массе мономера под действием катализатора октаноата олова (II) в присутствии инициатора полимеризации в среде инертного газа при нагревании, согласно изобретению, в качестве инициатора используют инозитол в количестве 0,01-0,2 мол. %, при этом реакционную массу сначала нагревают до 80-90°С с выдержкой 5 минут, затем до 200-210°С и при этой температуре осуществляют полимеризацию в течение 20 минут.

Технический результат заключается в повышении эффективности способа за счет упрощения технологии получения (со)полимера и сокращения общего времени процесса в два раза. Получаемый (со)полимер гликолида и/или лактида имеет молекулярную массу и температуру плавления, необходимые для получения качественных хирургических изделий, характеризующихся увеличенным сроком биоразложения, а также обладает термостойкостью, позволяющей проводить переработку (со)полимера без преждевременной деструкции.

Сущность изобретения заключается в следующем.

В отличие от прототипа (со)полимеризацию гликолида и/или лактида проводят в присутствии инозитола в качестве инициатора полимеризации. Инозитол - это шестиатомный спирт циклогексана, международно признанное название инозитола -1,2,3,4,5,6-циклогексангексол.

Входит в число витаминов групп В (В8). Является безвредным, поскольку синтезируется организмом человека, и может использоваться в медицине при производстве лекарственных препаратов, косметических средств, в качестве биологически-активной добавки. Из уровня техники авторами не были выявлены источники информации об использовании инозитола в качестве инициатора (со)полимеризацию гликолида и/или лактида.

В процессе (со)полимеризации гликолида и/или лактида инозитол действует не только как инициатор, но и как термостабилизатор и ингибитор пиролиза, препятствуя протеканию побочных реакций переэтерификации. Инозитол, содержащий 6 спиртовых гидроксильных групп, приводит к образованию разветвленных полимеров при использовании в качестве инициатора (со)полимеризации гликолида и/или лактида. Образующиеся звездообразные (со)полимеры гликолида и/или лактида имеют более высокую молекулярную массу и термические свойства, по сравнению с (со)полимерами, полученными с использованием лаурилового спирта в качестве инициатора (со)полимеризации. Кроме того, инозитол взаимодействует с октаноатом олова (II) с образованием дополнительных более активных центров (со)полимеризации гликолида и/или лактида, в результате чего скорость реакции увеличивается (сокращается общее время процесса), что минимизирует протекание побочных реакций и способствует получению (со)полимеров с более высокими молекулярными массами, несмотря на высокую температуру процесса.

Важным свойством хирургических нитей, изготовленных из (со)полимеров гликолида и/или лактида, является срок сохранения их функциональных свойств после имплантации. На данный показатель оказывают влияние несколько параметров: молекулярная масса (со)полимера гликолида и/или лактида, остатки непрореагировавшего мономера, остатки катализатора и наличие продуктов разложения в результате побочных реакций при синтезе (со)полимеров гликолида и/или лактида. Монофункциональные спирты, такие как лауриловый спирт, позволяют получить (со)полимеры гликолида и/или лактида, молекулярная масса которых достаточно высока для изготовления прочных, пригодных для использования изделий, включая рассасывающиеся нити. Но полимеризация гликолида в присутствии инозитола открывает новый и еще более высокий диапазон молекулярной массы (со)полимеров гликолида и/или ладктида при одновременном улучшении свойств при растяжении изготовленных изделий, включая прочность на растяжение при прямом растяжении и прочность на растяжение при растяжении в узлах.

Поскольку проведение полимеризации в присутствии инозитола позволяет получить (со)полимеры гликолида и/или лактида с более высокой молекулярной массой за счет предотвращения побочных реакций деструкции при синтезе и переработке (со)полимеров гликолида и/или лактида, увеличивается срок сохранения функциональных свойств (со)полимеров гликолида и/или лактида по сравнению с прототипом.

Количество инозитола, используемого при получении полимерного материала по настоящему изобретению, может варьироваться от примерно от 0,01 мол.% до примерно 0,2 мол.%. Использование больших количеств инозитола приводит к снижению молекулярной массы полимера, в то время как при использовании более низких концентраций инозитола наблюдается низкая скорость образования полимера.

Изобретение иллюстрируется следующими конкретными примерами осуществления предлагаемого способа.

Во всех примерах количество катализатора октаноата олова (II) составило 0,015 мол.%.

Пример 1 - получение полигликолида.

В реактор полимеризации из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают 250 г гликолида (2,16 моль), 0,0875 г (0,01 мол. %) октаноата олова (II) и 0,039 г (0,01 мол. %) инозитола. Реакционную смесь нагревают до 80°С в присутствии инертного газа, включают мешалку и перемешивают при данной температуре 5 минут. Далее реакционную смесь нагревают до 210°С и проводят полимеризацию гликолида в течение 20 минут.

Примеры 2-4 аналогичны примеру 1, варьируется количество инозитола.

Пример 5 - получение поли(гликолид-со-лактид) с мольным соотношением гликолида к лактиду 90:10.

В реактор полимеризации из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают 220 г гликолида (1,90 моль) и 30 г L-лактида (0,37 моль), 0,0919 г (0,01 мол. %) октаноата олова (II) и 0,041 г (0,01 мол. %) инозитола. Реакционную смесь нагревают до 85°С в присутствии инертного газа, включают мешалку и перемешивают при данной температуре 5 минут. Далее реакционную смесь нагревают до 205°С и проводят (со)полимеризацию гликолида и лактида в течение 20 минут.

Примеры 6-8 аналогичны примеру 5, варьируется количество инозитола.

Пример 9 - получение поли(гликолид-со-лактид) с мольным соотношением гликолида к лактиду 50:50.

В реактор полимеризации из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают 125 г гликолида (1,08 моль) и 125 г L-лактида (0,87 моль), 0,0800 г (0,01 мол. %) октоноата олова (II) и 0,031 г (0,01 мол. %) инозитола. Реакционную смесь нагревают до 85°С в присутствии инертного газа, включают мешалку и перемешивают при данной температуре 5 минут. Далее реакционную смесь нагревают до 200°С и проводят (со)полимеризацию гликолида и лактида в течение 20 минут.

Примеры 10-12 аналогичны примеру 9, варьируется количество инозитола.

Пример 13 - получение поли(гликолид-со-лактид) с мольным соотношением гликолида к лактиду 10:90.

В реактор полимеризации из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают 30 г гликолида (0,26 моль) и 220 г L-лактида (1,53 моль), 0,0725 г (0,01 мол. %) октоноата олова (II) и 0,032 г (0,01 мол. %) инозитола. Реакционную смесь нагревают до 90°С в присутствии инертного газа, включают мешалку и перемешивают при данной температуре 5 минут. Далее реакционную смесь нагревают до 200°С и проводят (со)полимеризацию гликолида и лактида в течение 20 минут.

Примеры 14-16 аналогичны примеру 13, варьируется количество инозитола.

Пример 17 - получение поли-L-лактида.

В реактор полимеризации из нержавеющей стали, снабженный мешалкой, загружают 250 г L-лактида (1,74 моль), 0,0705 г (0,01 мол. %) октоноата олова (II) и 0,031 г (0,01 мол. %) инозитола. Реакционную смесь нагревают до 90°С в присутствии инертного газа, включают мешалку и перемешивают при данной температуре 5 минут. Далее реакционную смесь нагревают до 200°С и проводят полимеризацию лактида в течение 20 минут.

Примеры 18-20 аналогичны примеру 17, варьируется количество инозитола.

Примеры 21-25 - получение полигликолида, поли-L-лактида, поли(гликолид-со-лактида) с мольным соотношением гликолида к лактиду 90:10, 50:50, 10:90 по способу-прототипу.

После окончания процесса полученные (со)полимеры гликолида и/или лактида выгружают из реактора, гранулируют, и сушат в вакуумной печи в течение 6 часов при 60°С при пониженном давлении 0,5 мм рт.ст. для удаления непрореагировавшего мономера и получения конечного полимера. Затем определяют молекулярную массу, температуру плавления, термостабильность.

Молекулярную массу полученных (со)полимеров определяли методом гель-проникающей хроматографии по ГОСТ 33418-2015. Анализ образцов проводили в тетрагидрофуране при 30°С на жидкостном хроматографе «Viscotec GPS Max VE 2001» (США), оборудованном тремя детекторами (вискозиметрическим, рефрактометрическим и приставкой светорассеивания) и колонками, заполненными полистирольным гелем с размером пор 106 и 105. Для калибровки применяли полистирольные стандарты.

Определение температуры плавления проводили по ГОСТ Р 55134-2012 на дифференциально-сканирующем калориметре марки DSC 1 STAReSystem фирмы Mettler Toledo (США). Скорость нагрева - 3°С/мин.

Термостабильнось образцов измеряли по ГОСТ 29127-91-1993 на анализаторе STA 6000 (PerkinElmer, США). Масса образцов составляла около 25 мг в каждом тесте. Образцы нагревали от 30 до 350°С при постоянной скорости нагрева 3°С/мин. Термостабильность оценивали по температуре начала разложения полимера, когда происходит потеря 5% массы образца (Т_Δm=5%).

Также была проведена оценка срока сохранения функциональных свойств хирургических шовных нитей, полученных из (со)полимеров гликолида и/или лактида, синтезированных предлагаемым способом относительно хирургических нитей, полученных из (со)полимеров, синтезированных по способу-прототипу. Оценку проводили косвенно с использованием метода деградации in vitro по ГОСТ Р 59675-2021 «Материалы хирургические имплантируемые синтетические рассасывающиеся. Метод деградации in vitro». Для этого методом экструзии из полученных (со)полимеров изготовили хирургические нити, которые выдерживали в модельной среде, имитирующей внутреннюю среду организма, при физиологической температуре в течение 14 дней. По истечении указанного срока экспозиции образцы хирургических нитей извлекали из буферного раствора и определяли остаточную прочность по ГОСТ 31620-2012 с использованием разрывной машины Testometric М250-2.5СТ (Великобритания). Чем выше остаточная прочность образца хирургической нити, тем более длительный срок рассасывания имеют данные образцы. Таким образом, варьируя количество инозитола, можно получить (со)полимеры гликолида и/или лактида для изготовления хирургичеких нитей с различным сроком рассасывания в зависимости от конкретного применения.

Полученные данные приведены в таблице.

Табличные данные подтверждают, что предлагаемый способ при времени (со)полимеризации 20 минут обеспечивает получение (со)полимера гликолида и/или лактида с гарантированно высокими молекулярной массой, температурой плавления, термостойкостью и более высокими сроками биоразложения. Образцы (со)полимеров, полученные по заявляемому способу, характеризуются значениями молекулярной массы, в среднем на 100 кДа выше значений молекулярной массы (со)полимеров, полученных способом-прототипом (примеры 16-20). Температуры плавления и температуры начала разложения полученных заявляемым способом (со)полимеров увеличиваются в среднем на 7-10°С и на 60-100°С соответственно.

Как видно из таблицы хирургические нити из (со)полимеров гликолида и/или лактида, полученные по заявляемому способу, имеют более высокие показатели остаточной прочности по сравнению с хирургическими нитями, из (со)полимеров, полученных способом-прототипом. Следовательно, заявляемый способ позволяет увеличить срок сохранения прочности нитей, полученных из (со)полимеров гликолида и/или лактида, при имплантации.

Таким образом, использование предлагаемого способа сокращает время процесса и позволяет получать (со)полимер гликолида и/или лактида с высокой молекулярной массой, температурой плавления и термостойкостью, соответствующими требованиям по переработке, а также с увеличенным сроком сохранения прочностных свойств. Полученные (со)полимеры могут использоваться для изготовления рассасывающихся хирургических изделий, таких как хирургические монофиламентные и плетеные нити, имплантаты, каркасы.

Настоящее изобретение относится к способу получения (со)полимера гликолида и/или лактида для изготовления рассасывающихся хирургических изделий. Способ включает полимеризацию гликолида и/или лактида в массе мономера под действием катализатора октаноата олова (II) в присутствии инициатора полимеризации инозитола в среде инертного газа при нагревании сначала до температуры 80-90°С с выдержкой в течение 5 минут, затем до температуры 200-210°С в течение 20 минут. Количество инициатора составляет 0,01-0,2 мол. %. Способ является более эффективным за счет упрощения технологии получения (со)полимера и сокращения времени процесса в два раза. Получаемый (со)полимер имеет молекулярную массу и температуру плавления, необходимые для получения качественных хирургических изделий, характеризующихся увеличенным сроком биоразложения, а также обладает термостойкостью, позволяющей проводить переработку (со)полимера без преждевременной деструкции. 1 табл., 25 пр.

Способ получения (со)полимера гликолида и/или лактида для изготовления рассасывающихся хирургических изделий полимеризацией гликолида и/или лактида в массе мономера под действием катализатора октаноата олова(II) в присутствии инициатора полимеризации в среде инертного газа при нагревании, отличающийся тем, что в качестве инициатора (со)полимеризации используют инозитол в количестве 0,01-0,2 мол. %, реакционную массу сначала нагревают до 80-90°С с выдержкой 5 минут, затем повышают температуру до 200-210°С и при этой температуре осуществляют полимеризацию в течение 20 минут.