КОМПОЗИЦИИ РАССАСЫВАЮЩИХСЯ ПОЛИМЕРОВ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ СМЕСЬ НА ОСНОВЕ СОПОЛИМЕРОВ, ПОЛУЧЕННЫХ ИЗ МОНО- И ДВУХФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИНИЦИАТОРОВ ПОЛИМЕРИЗАЦИИ, ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ СПОСОБЫ И МЕДИЦИНСКИЕ УСТРОЙСТВА ИЗ ЭТИХ КОМПОЗИЦИЙ Российский патент 2019 года по МПК A61L17/12 A61L27/18 A61L29/06 A61L31/06 C08G63/664 C08L67/04 A61B17/64 

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Это изобретение относится к области техники рассасывающихся полимеров, в частности, к смесям рассасывающихся полимеров, изготовленным из рассасывающихся сополимеров полилактона, полученным с использованием смеси моно- и двухфункциональных инициаторов полимеризации, используемым для получения имплантируемых медицинских устройств стабильных размеров, и полученным из таких смесей медицинским устройствам.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рассасывающиеся полимеры и изготовленные из таких полимеров медицинские устройства хорошо известны в данной области. Стандартные рассасывающиеся полимеры включают в себя полимолочную кислоту, поли(п-диоксанон), полигликолевую кислоту, сополимеры лактида, гликолида, п-диоксанона, триметиленкарбоната, ε-капролактона в различных комбинациях и т. п. Химическую структуру рассасывающихся полимеров выбирают таким образом, чтобы обеспечить их разложение in vivo с сопутствующим метаболизмом или расщеплением иного типа, например путем гидролиза, и выведение из тела пациента. Преимущества использования имплантируемых медицинских устройств, изготовленных из рассасывающихся полимеров, включают в себя, например, устранение потребности в дополнительных хирургических вмешательствах для удаления имплантата после выполнения им своей функции. В идеале, при необходимости обеспечения «временного присутствия» имплантата, может быть обеспечено поддержание ткани до ее заживления.

Термин «рассасывающийся» используется в качестве общего термина, который может также включать в себя следующие термины: биоабсорбируемый, рассасывающийся, биорассасывающийся, разлагаемый или биоразлагаемый. Подобным образом, термин «рассасывание» используется в качестве общего термина, который может также включать в себя биорассасывание.

Иногда в качестве рассасывающихся полимеров, используемых для получения медицинских устройств, применяли полимерные смеси рассасывающихся полимеров и сополимеров, созданные для придания конкретных характеристик и свойств получаемым медицинским устройствам, включая скорость рассасывания, сохранение прочности на разрыв, стабильность размеров и т. п.

Существует множество стандартных способов, используемых при получении медицинских устройств из рассасывающихся полимеров и смесей полимеров. Способы включают в себя литье под давлением, формование окунанием в раствор, экструзию, механическую обработку, резку и различные комбинации и эквиваленты. Особенно используемый и широко распространенный способ получения представляет собой горячее формование с использованием стандартных способов литья под давлением. В данной области известно, что способы получения, такие как горячее литье под давлением, могут приводить к получению отлитых деталей с худшими свойствами, особенно, например, с неприемлемыми стабильностью размеров, механическими свойствами и сохранением механических свойств со временем после имплантации. Существует ряд причин пониженной стабильности размеров. Они включают в себя наличие остаточных напряжений, созданных в процессе получения. Другая причина заключается в слишком низкой температуре стеклования, по меньшей мере, одного из полимерных компонентов, особенно если полимерный компонент плохо кристаллизуется после литья.

В некоторых случаях существует потребность в рассасывающемся материале, выполненном с возможностью изготовления из него жестких медицинских устройств стабильных размеров путем традиционного способа формования, такого как литье под давлением; для этого обычно требуется, чтобы сам материал обладал высокой жесткостью. Один способ описан в публикации заявки на патент США № US 2012/0071566 A1, в которой поли(п-диоксанон) смешивается с полилактидом или сополимером лактида и гликолида. Однако добавление поли(п-диоксанона) снижает жесткость смеси и изготовленных из нее деталей, таким образом, существует преимущество в поддержании минимального количества этого компонента.

Следовательно, в данной области существует потребность в новых смесях рассасывающихся полимеров, которые можно использовать в способах горячего литья под давлением и других стандартных способах для получения рассасывающихся медицинских устройств, имеющих лучшие механические свойства, такие как жесткость и прочность, лучшее сохранение прочности на разрыв, отличное рассасывание, технологичность получения и лучшую стабильность размеров.

Известно, что при использовании способов горячего литья под давлением технологические условия и элементы конструкции, снижающие напряжение сдвига при заполнении полости, как правило, помогают уменьшить индуцированное течением остаточное напряжение. Подобным образом, те же условия, что помогают повысить эффективность заполнения формы для литья и однородность ее охлаждения, как правило, также приводят к уменьшению термоиндуцированного остаточного напряжения. Однако часто оказывается очень сложным, если не почти невозможным, полностью устранить остаточное напряжение в деталях, полученных литьем под давлением. Используемые для этого подходы включают: (1) попытку кристаллизовать деталь еще во время ее нахождения в форме для литья для повышения механической жесткости для сопротивления деформации; и (2) использование смол, имеющих высокую температуру стеклования (T_g).

Последний случай описывает ситуацию, при которой подвижность полимерной цепи достигается только при значительно более высоких температурах, защищая тем самым деталь при умеренных температурах таким образом, чтобы деталь могла выдержать стерилизацию этиленоксидом (ЭО), перевозку и хранение. Материалы, обладающие высокими температурами стеклования, не всегда могут обладать и другими необходимыми характеристиками, такими как способность рассасываться. Считается, что остаточные напряжения являются основной причиной усадки и коробления деталей. Коробление или деформация деталей может происходить при их извлечении из формы для литья во время цикла литья под давлением или в результате воздействия высоких температур в процессе нормального хранения или перевозки продукта.

Ранее в данной области предпринимались попытки решения проблемы недостаточной стабильности размеров медицинских устройств, образованных способом горячего формования из расплава смесей рассасывающихся полимеров. В патенте США № 4,646,741 автора Smith описана смесь в расплаве сополимера лактида/гликолида и поли(п-диоксанона), используемая для изготовления хирургических зажимов и двухэлементных скобок. Описанные в патенте Smith смеси из расплава позволяют получить отлитые изделия, обладающие стабильностью размеров. В патенте Smith требуется, чтобы количество поли(п-диоксанона) в смеси составляло больше чем 25 весовых процентов, и не рекомендуется использовать меньшие количества. Описанные в патенте Smith смеси полимеров имеют недостатки, связанные с их использованием для получения медицинских устройств, включая ограниченную жесткость или модуль Юнга, более короткий период сохранения механических свойств после имплантации, большую чувствительность к влаге, ограничивающую доступное время открытого хранения во время получения, и, хотя это трудно характеризовать количественно, более сложный процесс термообработки.

Как указано выше, считается, что остаточные напряжения являются основной причиной усадки и коробления деталей. Известно, что индуцированные течением остаточные напряжения могут оказывать влияние на свойства полимерного медицинского устройства, изготавливаемого горячим литьем. Свободные от напряжения длинноцепочечные полимерные молекулы склонны принимать равновесную конформацию статистического клубка при температурах выше температуры плавления (т. е. в расплавленном состоянии). В процессе термообработки (например, литья под давлением) молекулы ориентируются в направлении потока по мере вытягивания полимера под воздействием сдвиговых напряжений. Отверждение обычно происходит перед полной релаксацией полимерных молекул в равновесное положение, и впоследствии происходит блокирование частичной молекулярной ориентации внутри отлитой детали. Данный тип замороженного, напряженного состояния часто называют индуцированным течением остаточным напряжением. Растянутая молекулярная структура приводит к анизотропной неоднородной усадке и механическим свойствам в направлениях параллельном и перпендикулярном направлению течения.

Охлаждение также может привести к остаточным напряжениям. Например, изменение скорости охлаждения от стенки формы для литья к ее центру может приводить к появлению термоиндуцированного остаточного напряжения. Кроме того, несбалансированность скоростей охлаждения двух поверхностей может приводить к асимметричному термоиндуцированному остаточному напряжению. Такое несбалансированное охлаждение приводит к модели асимметричного распределения сжимающего напряжения по детали, что вызывает появление изгибающего механического момента, стремящегося вызвать коробление детали. Следовательно, детали с неоднородной толщиной или плохо охлаждаемыми областями подвержены несбалансированному охлаждению и, таким образом, появлению остаточных термических напряжений. Для умеренно сложных деталей распределение термоиндуцированного остаточного напряжения дополнительно усложняется из-за неоднородной толщины стенок, охлаждения формы для литья и накладываемых формой для литья ограничений.

Следует отметить, что общепринятый стандартный способ стерилизации представляет собой воздействие газообразным этиленоксидом в цикле процесса стерилизации. Рассасывающиеся полимерные устройства часто стерилизуют посредством воздействия газообразным этиленоксидом (ЭО). ЭО может выступать в роли пластификатора сложных полиэфиров на основе лактона, например сополимеров лактида и гликолида, а также может немного понижать T_g; это может привести к «усадке» и/или «короблению» детали, отлитой под давлением, особенно при воздействии температур выше T_g. Данная проблема создает дополнительные сложности обработки и обслуживания рассасывающихся медицинских устройств при использовании для их изготовления лактид-гликолидных полимерных материалов. Следует отметить, что процесс стерилизации ЭО предполагает воздействие на деталь не только газообразным ЭО, но и повышенными температурами. Поскольку ЭО может действовать как пластификатор синтетических рассасывающихся полиэфиров, проблемы усадки и коробления, а также общей нестабильности размеров часто усугубляются.

Существует ряд технологических способов, обычно используемых для снижения или устранения напряжений сдвига в ходе обработки. Условия технологической обработки и элементы конструкции, позволяющие снизить напряжение сдвига при заполнении полости, помогают уменьшить индуцированное течением остаточное напряжение. Полимерные детали часто проходят термообработку (термический отжиг) для изменения их эксплуатационных характеристик. Целью термообработки является морфологическое созревание структуры, например кристаллизация и/или релаксация напряжений. При успешном проведении термообработки полученная деталь может показывать лучшую стабильность размеров и может показывать лучшую механическую прочность.

Отлитые под давлением детали, извлеченные из машины для литья под давлением без наличия деформации, могут быть плавно или резко охлаждены до комнатной температуры и могут иметь правильные размеры. Однако обычно в них все равно остаются напряжения, которые могут привести к деформации при любом размораживании подвижности полимерных цепей. Как описано выше, это может произойти при повышении температуры или под воздействием пластификатора, такого как газообразный ЭО. Для преодоления этой потенциальной задающей силы пространственной деформации был принят ряд стратегий; они включают в себя (термический) отжиг.

Если деталь может быть пространственно ограничена, термический отжиг можно использовать с двумя целями: одна заключается в попытке снизить степень молекулярной ориентации в полимерных цепях, что также известно как снижение напряжения; а другая состоит в повышении кристалличности детали для повышения механической жесткости для сопротивления деформации.

Для некоторых легко кристаллизующихся полимеров возможна кристаллизация детали еще в форме для литья, однако такая ситуация не является стандартной. В данном случае полость формы для литья не только выполняет функцию образования формы детали, она также действует для сохранения формы детали в процессе кристаллизации. Для более труднокристаллизуемых полимеров время цикла становится недопустимо большим, и способ литья под давлением становится практически невозможным. Таким образом, необходимо извлекать деталь из формы для литья до полного завершения процесса развития морфологии полимера.

Как упоминалось ранее, отлитые под давлением детали, полученные из полукристаллических полимеров, часто можно отжечь с использованием термообработки для повышения степени кристалличности и завершения процесса развития морфологии полимера. Часто деталь необходимо физически ограничить, чтобы избежать деформации, которую пытаются предотвратить. После кристаллизации деталь имеет повышенную механическую жесткость для сопротивления деформации в условиях, воздействие которых обычно приводит к деформации. Часто обеспечение приемлемых физических ограничений оказывается сложным, поскольку оно часто требует значительных трудозатрат и экономически обременительно.

Предпочтительно проводить отжиг извлеченной из формы детали без необходимости физического ограничения; однако в процессе отжига часто происходит деформация детали, что делает ее непригодной для многих видов применения.

В отрасли известна практика отжига деталей для снижения зафиксированных напряжений посредством термической релаксации. Необходимые для снятия напряжений продолжительность времени и температура могут изменяться, но для избегания грубой деформации часто отжиг необходимо проводить при температуре ниже T_g. Однако даже после этого результаты могут существенно различаться. Еще сложнее снизить уровни напряжений, не вызывая деформацию, в смолах с более высокой молекулярной массой. Снижение зафиксированных при литье напряжений с использованием термической релаксации значительно легче выполнить в высокотекучих полиэфирах с низкой молекулярной массой, чем в полиэфирах с большей молекулярной массой.

Что касается молекулярной массы смеси полимеров, более высокая молекулярная масса смесей полимеров обычно приводит к развитию более высоких уровней напряжения и требует более продолжительного периода времени/более высоких температур для релаксации напряжений. При этом более высокая молекулярная масса часто необходима для достижения высоких уровней механических свойств и улучшенных биологических характеристик. Данная ситуация часто создает трудности для производителя устройства.

В идеале для обеспечения более высокой кристалличности для повышения механической жесткости с целью улучшения сопротивляемости деформации или для снижения степени молекулярной ориентации для ослабления задающей силы деформации детали следует подвергать термообработке (отжигу) при температуре, не приводящей к деформации. К сожалению, в связи с природой обычно используемых синтетических рассасывающихся полиэфиров данную обработку часто требуется проводить при температурах выше их температуры стеклования, где избежать деформации практически невозможно.

Рассмотрим, например, устройства из полилактидного гомополимера или сополимера лактида и гликолида. При нагревании до температур стеклования или выше, находящиеся в напряженном состоянии полимерные цепи в этих отлитых под давлением деталях будут стремиться к релаксации и возврату в естественное состояние («статистические трехмерные клубки»). Внешне это проявится как коробление, усадка или общая пространственная деформация. Из-за данной потенциальной деформации при производстве литых деталей на основе полилактида в промышленности существует общепринятая практика отказа от отжига при обработке. Такие отформованные детали из полилактида имеют очень низкую кристалличность (если не являются аморфными или некристаллическими) и при воздействии температур, равных соответствующим температурам стеклования или превышающим их, будут склонны к деформации. Преимущественной представляется возможность проведения отжига таких деталей для индуцирования кристалличности, чтобы они могли развить большую жесткость для сохранения стабильности размеров в условиях, обычно сопровождающих стерилизацию ЭО, транспортировку и хранение.

Существуют медицинские сферы применения, требующие от медицинского устройства проявления значительной прочности на сжатие, как, например, в случае имплантируемой скобки или фиксатора. Очевидно, что для устройства с меньшей площадью поперечного сечения, к которому предъявляют такие требования, полимер, из которого оно образовано, должен обладать высокой собственной жесткостью, чтобы фиксатор мог надлежащим образом выполнять свои функции в предполагаемой сфере применения.

Для достижения более высокой жесткости в смеси в расплаве полилактидного гомополимера или сополимера лактида/гликолида и поли(п-диоксанона) необходимо свести к минимуму количество поли(п-диоксанона). В отличие от рекомендаций, изложенных в патенте Smith, было обнаружено, что можно достичь высокой стабильности размеров деталей, отлитых из смеси сополимера с высоким содержанием лактида и поли(п-диоксанона), в которой уровни поли(п-диоксанона) составляют менее 25 весовых процентов. Добавление поли(п-диоксанона) даже в таких малых количествах повышает возможность достижения стабильности размеров в конечной детали. Однако с точки зрения жесткости преимущественной была бы минимизация количества поли(п-диоксанона) в смеси.

Хотя такие смеси полимеров уже известны, в данной области существует постоянная потребность в создании новых полимерных рассасывающихся материалов, обеспечивающих медицинскому устройству улучшенные характеристики, включая жесткость, сохранение прочности in vivo (in situ), стабильность размеров, рассасываемость in vivo и технологичность получения наряду с потребностью в новых медицинских устройствах, изготовленных из таких полимерных материалов, а также новых способах получения медицинских устройств из таких полимерных материалов.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к смеси рассасывающихся полимеров, которая содержит первый рассасывающийся полимер и второй рассасывающийся полимер. В одном аспекте настоящего изобретения первый полимер содержит, по меньшей мере, 50 весовых процентов полимера с высоким содержанием лактида, содержащего от около 95 мольных процентов до около 70 мольных процентов полимеризованного лактида и от около 5 мольных процентов до около 30 мольных процентов полимеризованного гликолида. Второй полимер содержит поли(п-диоксанон). Максимальный весовой процент поли(п-диоксанона) в смеси составляет 50 весовых процентов, а минимальный весовой процент поли(п-диоксанона) в смеси является достаточно высоким для того, чтобы смесь полимеров эффективно обеспечивала стабильность размеров промышленного изделия. Конкретно, первый рассасывающийся полимер синтезирован с использованием смеси моно- и двухфункциональных инициаторов, причем молярное отношение монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору составляет от около 10:90 до около 90:10.

В другом аспекте настоящего изобретения описана смесь рассасывающихся полимеров, которая содержит первый рассасывающийся полимер и второй рассасывающийся полимер, в которой первый полимер содержит, по меньшей мере, 50 весовых процентов полимера с высоким содержанием лактида, содержащего от около 100 мольных процентов до около 70 мольных процентов полимеризованного лактида и от около 0 мольных процентов до около 30 мольных процентов полимеризованного гликолида. Второй полимер содержит сополимер п-диоксанона и гликолида, в котором мольный процент полимеризованного п-диоксанона составляет от около 90 мольных процентов до около 95 мольных процентов, а мольный процент полимеризованного гликолида составляет от около 5 мольных процентов до около 10 мольных процентов. Второй сополимер изготавливают с использованием монофункционального инициатора полимеризации и двухфункционального инициатора полимеризации при молярном отношении монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору от около 40/60 до около 60/40. Максимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси составляет 50 весовых процентов, а минимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси является достаточным для того, чтобы смесь полимеров эффективно обеспечивала стабильность размеров промышленного изделия. Кроме того, первый рассасывающийся полимер можно синтезировать с использованием смеси моно- и двухфункциональных инициаторов, в которой молярное отношение монофункционального инициатора к двухфункциональному составляет от около 10:90 до около 90:10.

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой смесь рассасывающихся полимеров, которая содержит первый рассасывающийся полимер и второй рассасывающийся полимер, в которой первый полимер содержит, по меньшей мере, 50 весовых процентов полимера с высоким содержанием лактида, содержащего от около 95 мольных процентов до около 70 мольных процентов полимеризованного лактида и от около 5 мольных процентов до около 30 мольных процентов полимеризованного гликолида. Второй полимер содержит сополимер п-диоксанона и гликолида, в котором мольный процент полимеризованного п-диоксанона составляет от около 90 мольных процентов до около 99 мольных процентов, а мольный процент полимеризованного гликолида составляет от около 1 мольного процента до около 10 мольных процентов. Максимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси составляет 50 весовых процентов, а минимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси является достаточным для того, чтобы смесь полимеров эффективно обеспечивала стабильность размеров промышленного изделия. Первый рассасывающийся полимер синтезирован с использованием смеси моно- и двухфункциональных инициаторов, в которой молярное отношение монофункционального инициатора к двухфункциональному составляет от около 10:90 до около 90:10. Второй сополимер изготавливают с использованием монофункционального инициатора полимеризации и двухфункционального инициатора полимеризации при молярном отношении монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору от около 40/60 до около 60/40.

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой смесь рассасывающихся полимеров, которая содержит первый рассасывающийся полимер и второй рассасывающийся полимер, в которой первый полимер содержит, по меньшей мере, 50 весовых процентов полимера с высоким содержанием лактида, содержащего от около 95 мольных процентов до около 70 мольных процентов полимеризованного лактида и от около 5 мольных процентов до около 30 мольных процентов полимеризованного гликолида. Второй полимер содержит сополимер п-диоксанона и гликолида, в котором мольный процент полимеризованного п-диоксанона составляет от около 90 мольных процентов до около 99 мольных процентов, а мольный процент полимеризованного гликолида составляет от около 1 мольного процента до около 10 мольных процентов. Максимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси составляет 50 весовых процентов, а минимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси является достаточным для того, чтобы смесь полимеров эффективно обеспечивала стабильность размеров промышленного изделия. Первый рассасывающийся полимер синтезирован с использованием смеси моно- и двухфункциональных инициаторов, в которой молярное отношение монофункционального инициатора к двухфункциональному составляет от около 10:90 до около 90:10. Второй сополимер изготовлен с использованием одного типа инициатора: или монофункционального инициатора полимеризации, или двухфункционального инициатора полимеризации.

При получении медицинских устройств из настоящих обладающих признаками изобретения смесей полимеров скорость кристаллизации при формовании устройства превышает скорость кристаллизации в случае изготовления смеси полимеров с помощью по существу сходного или аналогичного процесса полимеризации, но при использовании только монофункционального или двухфункционального инициатора. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает увеличенные скорости кристаллизации по сравнению с обычной технологией, как принято в таких же или аналогичных условиях или способах измерения, результатом чего является увеличенная стабильность размеров полученных устройств. Изобретение также относится к рассасывающимся медицинским устройствам, содержащим такие смеси.

Дополнительным аспектом настоящего изобретения является медицинское устройство, изготовленное из новых смесей полимеров, описанных выше.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ получения медицинского устройства из вышеописанных смесей полимеров.

Данные и другие аспекты и преимущества настоящего изобретения станут более понятными после изучения следующего описания и прилагаемых рисунков.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На ФИГ. 1 представлен чертеж имплантируемой скобки или фиксатора, иллюстрирующий настоящее изобретение, и показано устройство с малой площадью поперечного сечения.

На ФИГ. 2 представлен чертеж устройства, изображенного на ФИГ. 1, на котором показаны критические размеры указанного устройства.

На ФИГ. 3 представлено фотографическое изображение отлитого под давлением фиксатора в соответствии с устройством, изображенным на ФИГ. 1, показывающего плохую стабильность размеров и неприемлемую степень коробления после термического отжига.

На ФИГ. 4 представлено фотографическое изображение отлитого под давлением фиксатора в соответствии с устройством, изображенным на ФИГ. 1, показывающего лучшую стабильность размеров и приемлемую степень коробления после термического отжига.

На ФИГ. 5 представлен чертеж изделия в форме гантели для проведения тестирования.

На ФИГ. 6 представлено фотографическое изображение отлитого под давлением фиксатора образца STR 10-5 перед отжигом, изготовленного из полимерной композиции, описанной в примере 7A, имеющей 5 весовых процентов сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8.

На ФИГ. 7 представлено фотографическое изображение отлитого под давлением фиксатора образца STR 10-5 после отжига, изготовленного из полимерной композиции, описанной в примере 7B, имеющей 5 весовых процентов сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8, причем указанный отлитый под давлением фиксатор показывает неприемлемое коробление после отжига.

На ФИГ. 8 представлено фотографическое изображение отлитого под давлением фиксатора образца STR 10-4 перед отжигом, изготовленного из полимерной композиции, описанной в примере 7A, имеющей 10 весовых процентов сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8.

На ФИГ. 9 представлено фотографическое изображение отлитого под давлением фиксатора образца STR 10-4 после отжига, изготовленного из полимерной композиции, описанной в примере 7B, имеющей 10 весовых процентов сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8, причем указанный отлитый под давлением фиксатор показывает неприемлемое коробление после отжига.

На ФИГ. 10 представлено фотографическое изображение отлитого под давлением фиксатора образца STR 10-3 перед отжигом, изготовленного из полимерной композиции, описанной в примере 7A, имеющей 20 весовых процентов сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8.

На ФИГ. 11 представлено фотографическое изображение отлитого под давлением фиксатора образца STR 10-3 после отжига, изготовленного из полимерной композиции, описанной в примере 7B, имеющей 20 весовых процентов сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8, причем указанный отлитый под давлением фиксатор показывает лучшую стабильность размеров и приемлемую степень коробления после отжига.

На ФИГ. 12А-12D показаны четыре высокотемпературных оптических микроскопических изображения сополимеров 11A-11D, полученных после 60 минут изотермической кристаллизации при 40 °C.

На ФИГ. 13 представлен график, показывающий неизотермальные следы сополимеров 11A-11E при дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), полученные во время охлаждения от состояния расплава при постоянной скорости охлаждения 0,5°C/минута; для быстрокристаллизующегося сополимера 11C также включены величина кривой и энтальпия кристаллизации.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Патенты США №№. 6,794,484 и 6,831,149 полностью включены в настоящий документ путем ссылки.

Новые смеси полимеров настоящего изобретения изготовлены из первого компонента смеси рассасывающихся полиэстеров и второго компонента смеси рассасывающихся полиэстеров, один или оба из которых синтезированы с использованием смеси монофункционального инициатора и двухфункционального инициатора.

Предпочтительно один из компонентов смеси является поли(L(-)-лактидом), поли(D(+)-лактидом), стереокомплексом поли(L(-)-лактида)/поли(D(+)-лактида) или сополимером лактида/гликолида с высоким содержанием лактида, изготовленным с использованием смеси моно- и двухфункционального инициаторов, в которой молярное отношение монофункционального инициатора к двухфункциональному составляет от около 10: 90 до около 90: 10. Другой компонент смеси представляет собой рассасывающийся полимер поли(п-диоксанон). В смеси гомополимер поли(п-диоксанона) можно заменить сополимером п-диоксанона и гликолида, где мольный процент полимеризованного п-диоксанона составляет от около 90 мольных процентов до около 95 мольных процентов, а мольный процент полимеризованного гликолида находится в диапазоне от около 5 мольных процентов до около 10 мольных процентов. Этот сополимер также можно изготовить с использованием монофункционального инициатора полимеризации и двухфункционального инициатора полимеризации при молярном отношении монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору от 40/60 до 60/40.

Следует понимать, что в случае сополимера лактида/гликолида с высоким содержанием лактида лактид может являться по существу L(-)-лактидом или D(+)-лактидом; при этом специально не обособляется мезо-лактид или рацемическая смесь лактида, являющаяся смесью L(-)-лактида и D(+)-лактида с отношением 50: 50. В дальнейшем станет понятно, что стереокомплекс, состоящий из поли(L(-)-лактида) и поли(D(+)-лактида) может быть использован в любой пропорции, причем смесь 50/50 является особенно предпочтительной, если необходимо достичь высокой прочности или получить высокомодульный полимер. Кроме того, сополимер лактида/гликолида с высоким содержанием лактида может представлять собой стереокомплекс сополимера L(-)-лактида и гликолида и сополимера D(+)-лактида и гликолида в любой пропорции, причем смесь 50/50 снова будет наиболее предпочтительной. Максимальный весовой процент гомополимера поли(п-диоксанона) или сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси составляет 50 весовых процентов, а минимальный весовой процент гомополимера поли(п-диоксанона) или сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси является достаточным для того, чтобы смесь полимеров эффективно обеспечивала стабильность размеров промышленного изделия.

Первый компонент смеси, содержащий сополимер лактида/гликолида с высоким содержанием лактида или стереокомплекс сополимера L(-)-лактида и гликолида и сополимера D(+)-лактида и гликолида, будет получен обычным способом. Предпочтительный способ синтеза может включать в себя полимеризацию с раскрытием кольца мономеров лактида и/или гликолида в реакторе, оснащенном приемлемым смесителем, с использованием октоата олова при молярном отношении мономера к катализатору, составляющем около 50000-200000:1, и с использованием различных отношений монофункционального инициатора, например додеканола (DD), к двухфункциональному инициатору, например диэтиленгликолю (DEG). Отношение мономера к инициатору, приемлемое для полимеров настоящего изобретения, может находиться в диапазоне от около 400:1 до около 1500:1. Предпочтительные реакционные температуры выбирают из диапазона от около 150°C до около 250 °C. Рассасывающиеся полимеры и сополимеры, используемые в практике настоящего изобретения, обычно будут иметь характеристическую вязкость (IV) в диапазоне от около 1,0 дл/г до около 4,0 дл/г и предпочтительно от около 1,5 дл/г до около 2,5 дл/г при измерении в гексафторизопропаноле [ГФИП] при концентрации 0,1 г/дл при температуре 25°C.

Второй компонент смеси может быть или гомополимером поли(п-диоксанона), или сополимером п-диоксанона и гликолида, изготовленным с использованием только монофункционального или двухфункционального инициатора или с использованием их смеси. Приемлемые монофункциональные инициаторы включают монофункциональные спирты, такие как додеканол. Приемлемые двухфункциональные инициаторы включают двухфункциональные спирты, такие как диэтиленгликоль. В случае гомополимера поли(п-диоксанона) эту смолу можно получать согласно технологическим этапам, описанным в патенте США № 4,052,988.

Когда второй компонент смеси содержит сополимер п-диоксанона и гликолида, способ получения предпочтительно включает в себя использование смеси монофункционального и двухфункционального инициаторов, как описано в патентах США №№ 6,794,484 и 6,831,149, включенных посредством ссылки. Быстрокристаллизующиеся сополимеры п-диоксанона и гликолида с низкой температурой стеклования (ниже 20°C) в молярном отношении от около 90/10 до около 95/5 можно легко изготовить с помощью полимеризации с раскрытием кольца. Второй компонент смеси, гомополимер поли(п-диоксанона) или сополимер п-диоксанона и гликолида, используемые в практике настоящего изобретения, обычно будут иметь характеристическую вязкость (IV) в диапазоне от около 1,2 дл/г до около 2,4 дл/г и предпочтительно от около 1,5 дл/г до около 2,0 дл/г при измерении в гексафторизопропаноле [ГФИП] при концентрации 0,1 г/дл при температуре 25°C. Сополимеры, используемые в новых смесях настоящего изобретения, как правило, будут содержать от около 90 мольных процентов до около 95 мольных процентов полимеризованного п-диоксанона, предпочтительно около 92 мольных процентов. Сополимеры, используемые в новых смесях в соответствии с настоящим изобретением, как правило, будут содержать от около 5 мольных процентов до около 10 мольных процентов полимеризованного гликолида, предпочтительно около 8 мольных процентов. Особенно предпочтительно применение блок-сополимера п-диоксанона/гликолида (PDO/Gly) 92/8.

Предпочтительным способом синтеза для гомополимера поли(п-диоксанона) или сополимера п-диоксанона и гликолида является полимеризация с раскрытием кольца соответствующих мономеров лактона, п-диоксанона с гликолидом или без него в реакторе, оснащенном приемлемым смесителем, с использованием октоата олова при молярном отношении мономера к катализатору от около 20000 до около 100000:1.

Хотя сополимеры п-диоксанона и гликолида, составляющие второй компонент смеси настоящего изобретения, могут быть статистическими по природе, предпочтительными являются соответствующие блок-сополимеры.

Блок-сополимеры п-диоксанона и гликолида могут быть получены посредством полимеризации с раскрытием кольца в традиционном металлическом реакторе, оснащенном приемлемым смесителем, с использованием катализатора (например, октоата олова) при молярном отношении мономера к катализатору около 30000:1, с использованием молярного отношения монофункционального инициатора додеканола (DD) к двухфункциональному инициатору диэтиленгликолю (DEG) 50:50. Величина отношения мономера к общему количеству инициатора определяет конечную молекулярную массу сополимера, при этом для цели настоящего изобретения сополимеры PDO/Gly 92/8 могут изготавливаться при отношении мономера к общему количеству инициатора от около 800:1 до около 900:1. Следует понимать, что изменение уровня катализатора и отношения мономера к общему количеству инициатора может быть выполнено без отклонения от сущности и объема данного изобретения.

Способ полимеризации, который можно применять для получения сополимеров PDO/Gly, используемых в новых смесях настоящего изобретения, представляет собой двухэтапную полимеризацию, предусматривающую первый этап гомополимеризации с использованием 100% п-диоксанона и второй этап блок-сополимеризации с добавленной мономерной композицией, содержащей 100 мольных процентов гликолида. Первый этап гомополимеризации проводят при температуре от около 100°C до около 120°C в течение около 4-6 часов. Второй этап сополимеризации, как правило, проводят при температуре от около 130°C до около 150°C в течение дополнительных 1-2 часов. После второй стадии непрореагировавшие мономеры п-диоксанона и гликолида (как правило, от 10% до 20%) можно удалить с применением процедуры вакуумной сушки с применением, например, обычной вакуумной барабанной сушилки или обычной сушилки с псевдоожиженным слоем. В предпочтительном варианте осуществления общий конечный состав высушенных образцов, определенный с помощью ¹H ЯМР-анализа, обеспечивал сополимер из около 92 мольных процентов полимеризованного п-диоксанона и 8 мольных процентов полимеризованного гликолида. Для достижения данного необходимого химического состава исходная загрузка мономера будет немного больше по мономеру п-диоксанона: около 94 мольных процентов PDO и 6 мольных процентов гликолида.

В альтернативном варианте осуществления выгруженная смола, полученная и описанная выше, может быть помещена в стандартную печь с продувкой азотом и нагрета в твердом состоянии в течение от около 48 часов до около 80 часов при температуре приблизительно 80 °C. Данный этап можно проводить с целью дополнительного повышения превращения мономера и/или повышения молекулярной массы смолы. После обработки посредством полимеризации в твердом состоянии смола может быть обработана с применением идентичных процедур, описанных для смолы, полученной только в реакторе.

Смеси настоящего изобретения или кристаллизуются с большей скоростью, или кристаллизуются в большей степени, или имеют оба эти качества, в отличие от их аналогов, изготовленных из полимеров только с монофункциональным инициатором или только с двухфункциональным инициатором. При обработке расплава полимеров настоящего изобретения преимущества имеет кристаллизация с большей скоростью. Это имеет особую актуальность при производстве, например, медицинских устройств с использованием способа литья под давлением. Быстрая кристаллизация является особо преимущественной при литье под давлением изделий из смол с низкими температурами стеклования, поскольку стабильности размеров материалов такого класса обычно достигают путем кристаллизации. При отсутствии кристаллизации детали, отлитые с помощью литья под давлением из полимеров, имеющих низкие температуры стеклования, часто демонстрируют деформацию и изменение формы при удалении из формы для литья, поскольку во время процесса извлечения они не способны сопротивляться воздействующим силам, какими бы слабыми они ни были. Поскольку изделия кристаллизуются быстрее, можно уменьшить время цикла литья под давлением. Здесь существует не только потенциал влияния на экономичность, т. е. снижение стоимости, но более быстрое время цикла сокращает продолжительность пребывания полимера в машине при повышенных температурах, снижая уровень разложения, которое может произойти, дополнительно улучшая качество детали. Степень необходимой кристалличности в детали перед извлечением из формы для литья зависит от температуры стеклования смолы, а также от молекулярной массы смолы. Чем ниже температура стеклования, тем выше требуемая степень кристалличности. Преимущественной является степень кристалличности, по меньшей мере, 10%, причем некоторые синтетические рассасывающиеся полимеры имеют низкие температуры стеклования. В некоторых случаях для обеспечения стабильности размеров может потребоваться, по меньшей мере, около 15% и предпочтительно больше, чем около 25%.

Следует понимать, что настоящее изобретение может применяться на практике различными способами, однако все еще оставаясь в пределах объема настоящего изобретения. В таблице 1 ниже резюмируются некоторые из таких способов.

Таблица 1
Различные варианты осуществления настоящего изобретения Случай Сополимер лактида и гликолида Поли(п-диоксанон) Полилактид Сополимер п-диоксанона и гликолида I Присутствует, изготовлен с использованием смешанных инициаторов Присутствует IIA Присутствует Присутствует, изготовлен с использованием смешанных инициаторов IIB Присутствует Присутствует, изготовлен с использованием смешанных инициаторов III Присутствует, изготовлен с использованием смешанных инициаторов Присутствует, изготовлен с использованием смешанных инициаторов IV Присутствует, изготовлен с использованием смешанных инициаторов Присутствует

Решаемая задача I

Многие рассасывающиеся смолы имеют относительно низкие температуры стеклования, приводящие к низким температурам отклонения, если отформованная деталь не кристаллизуется в достаточной степени. Скорость развития кристалличности в процессе литья под давлением для формирования заданной детали очень важна с экономической точки зрения [изготовленные детали/час], поскольку для обеспечения достаточной кристаллизации в форме для литья время цикла увеличивается. Но, возможно, более важным с точки зрения производительности является то, что длительное время цикла будет приводить к длительному времени пребывания в цилиндре, приводя к разложению смолы. Это разложение снижает молекулярную массу смолы, что приводит к более слабым механическим свойствам и возможной ускоренной потере механических свойств с течением времени после имплантации.

Таким образом, желательно увеличить скорость кристаллизации рассасывающейся смолы, чтобы способствовать развитию стабильности размеров в отлитых деталях.

Связанной с этим проблемой является окончательная развившаяся степень кристалличности (в отличие от упомянутой выше скорости кристаллизации). Необходимо развитие достаточной степени кристалличности, чтобы эффективно свести к минимуму деформацию деталей и другие формы нестабильности размеров, такие как усадка. Чем выше показанная молекулярная ориентация в отлитой под давлением детали, тем большей будет задающая сила деформации. Чем больше молекулярная ориентация, тем более высокая степень кристалличности необходима для сопротивления деформации в ее различных формах. Кроме того, синтетические рассасывающиеся полимеры, имеющие более низкие температуры стеклования, более подвержены деформации, вновь требуя развития более высокой степени кристалличности в детали.

Таким образом, кроме желания увеличить скорость кристаллизации рассасывающейся смолы, для увеличения стабильности размеров указанных деталей дополнительно требуется увеличить процент кристаллизации, полученный в отлитых деталях.

Решение задачи I

В настоящем изобретении было установлено, что авторы изобретения могут обеспечить новую смесь рассасывающихся полимеров, содержащую, по меньшей мере, два рассасывающихся полимера, которые применяются в получении имплантируемых медицинских устройств, обладающих хорошей стабильностью размеров. Этого достигают путем синтеза первого рассасывающегося полимера, сополимера лактида и гликолида, с использованием смеси моно- и двухфункциональных инициаторов и смешиванием ее с поли(п-диоксаноном). Это может быть также достигнуто посредством смешивания первого рассасывающегося полимера, выбранного из группы сополимера лактида и гликолида или полилактидного гомополимера, со вторым рассасывающимся полимером, сополимером п-диоксанона и гликолида, синтезированным с использованием смеси моно- и двухфункуицональных инициаторов. В альтернативном варианте осуществления первый и второй полимеры можно синтезировать с использованием смеси моно- и двухфункциональных инициаторов при условии, что гликолид присутствует в данном компоненте полимера в минимальном количестве, составляющем 5 мольных процентов. Один альтернативный вариант осуществления настоящего изобретения является тем случаем, когда первый рассасывающийся полимер представляет собой сополимер лактида и гликолида, изготовленный с использованием смеси моно- и двухфункциональных инициаторов, а второй рассасывающийся полимер - это сополимер п-диоксанона и гликолида, синтезированный с использованием или монофункционального, или двухфункционального инициатора.

Следует отметить, что при большей скорости кристаллизации и достижении в отлитых деталях развития более высокого процента кристалличности можно получить дополнительную возможность изменить состав смеси, чтобы снизить уровни поли(п-диоксанона) [или сополимера п-диоксанона и гликолида]. При уменьшении содержания полимерного компонента с низкой T_g [поли(п-диоксанона) или сополимера п-диоксанона и гликолида] жесткость может дополнительно увеличиваться.

Решаемая задача II

В заданной композиции существуют случаи, когда требуется большая жесткость; это может быть интерпретировано как необходимость более высокого модуля. При заданной композиции можно увеличить процент развившейся кристаллизации в отлитой детали для увеличения жесткости указанной детали. Тогда изложением проблемы является вопрос: «Как увеличить уровень процента кристаллизации в отлитой детали, не производя термических обработок?»

Решение задачи II

В настоящем изобретении дополнительно предлагается новая смесь полимеров, приемлемая для изготовления имплантируемых медицинских устройств, все еще обладающих хорошей стабильностью размеров в отлитых деталях, которые имеют более высокие модули, чем ранее доступные рассасывающиеся смеси с той же композицией, благодаря выбору предпочтительных инициаторов полимеризации.

Следует отметить, что в задаче/решении I весовое процентное содержание поли(п-диоксанона) можно снизить посредством увеличения скорости кристаллизации, а также развить общую кристалличность в сополимере лактида и гликолида или в сополимере п-диоксанона и гликолида. В решении задачи II рассматривается случай, в котором отношения компонентов смеси остаются неизменными.

Обнаружено, что при синтезе первого рассасывающегося полимера, второго рассасывающегося полимера или обоих рассасывающихся полимеров с использованием смеси моно- и двухфункциональных инициаторов, где молярное отношение монофункционального инициатора к двухфункциональному составляет от около 10:90 до около 90:10, новые смеси полимеров могут обеспечиваться в виде, приемлемом для выполнения имплантируемых медицинских устройств, которые все еще обладают хорошей стабильностью размеров в отлитых деталях, которые имеют более высокие модули, чем ранее доступные рассасывающиеся смеси, а также благодаря повышенной скорости кристаллизации и развившейся общей кристалличности в отлитой детали. Дополнительно новые смеси выполнены с возможностью увеличения жесткости отлитых деталей посредством способности снижения весового процентного содержания поли(п-диоксанона) без потери эффективной стабильности размеров; это достигается с помощью сополимера лактида и гликолида, изготовленного посредством смешанного инициатора, обладающего повышенной скоростью кристаллизации, а также развившейся большей общей кристалличности в отлитой детали.

Решаемая задача III

Для заданного уровня модуля может быть необходимо увеличить скорость рассасывания для уменьшения времени присутствия устройства в теле. Это можно выполнить путем замещения сополимером п-диоксанона и гликолида компонента гомополимерной смеси поли(п-диоксанона). Однако проблема состоит в том, что сополимеры п-диоксанона и гликолида, изготовленные с использованием одного инициатора (монофункционального или двухфункционального), по существу кристаллизуются медленнее, таким образом усложняя развитие стабильности размеров.

Решение задачи III

В попытке увеличить скорость рассасывания имплантированного медицинского устройства, имеющего стабильность размеров, авторы настоящего изобретения дополнительно предложили в настоящем изобретении новую смесь рассасывающихся полимеров, которая содержит первый рассасывающийся полимер и второй рассасывающийся полимер, причем первый полимер содержит, по меньшей мере, 50 весовых процентов полимера с высоким содержанием лактида, содержащего от около 100 мольных процентов до около 70 мольных процентов полимеризованного лактида и от около 0 мольных процентов до около 30 мольных процентов полимеризованного гликолида. Второй полимер содержит сополимер п-диоксанона и гликолида, в котором мольные проценты полимеризованного п-диоксанона составляют от около 90 до около 95, а мольные проценты полимеризованного гликолида составляют от около 5 мольных процентов до около 10 мольных процентов. Второй сополимер изготавливают с использованием монофункционального инициатора полимеризации и двухфункционального инициатора полимеризации при молярном отношении монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору от 40/60 до 60/40. Максимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси составляет 50 весовых процентов, а минимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси является достаточным для того, чтобы смесь полимеров эффективно обеспечивала стабильность размеров промышленного изделия.

Решение начинается замещением в описанных выше смесях сополимером п-диоксанона и гликолида гомополимера поли(п-диоксанона). Наличие гликолида в сополимере п-диоксанона и гликолида увеличит скорость рассасывания. При использовании смешанных инициаторов для синтеза сополимера п-диоксанона и гликолида увеличивается скорость кристаллизации смолы по сравнению с соответствующим сополимером п-диоксанона и гликолида, изготовленным с помощью одного типа инициатора, монофункционального или двухфункционального. Это делает возможной приемлемую стабилизацию предпочтительного сополимера п-диоксанона и гликолида в отлитой детали так, чтобы она прошла обработку для избежания коробления и нестабильности размеров во время дополнительной внутренней обработки, стерилизации, упаковки, транспортировки, хранения и т. п.

Новые смеси полимеров настоящего изобретения могут быть получены из отдельных компонентов многообразными стандартными способами с использованием стандартного технологического оборудования. Примеры способов получения включают в себя химические реакции типа полимеризации с раскрытием кольца и поликонденсации, удаление летучих веществ и сушку смолы, способы сухого смешивания в барабанной сушилке, смешивания в растворе, экструзионного смешивания в расплаве, литья под давлением, термического отжига и стерилизации этиленоксидом. Альтернатива сухому смешиванию с последующим смешиванием в расплаве может включать в себя использование двух или более питателей, предпочтительно весовых питателей непрерывного действия, которые подают компоненты для смешивания в экструдер; причем экструдер может быть одношнекового или двухшнекового типа. В альтернативном варианте осуществления для подачи расплавов компонентов смеси можно использовать множество экструдеров, как, например, в процессе совместной экструзии. Следует отметить, что удаление летучих веществ из компонентов смолы или из смеси для удаления остаточного мономера и для целей сушки смолы может быть осуществлено с помощью различных стандартных средств, включая вакуумную сушку в барабанной сушилке с использованием соответствующего температурного режима или сушку в псевдоожиженном слое, вновь с использованием соответствующего температурного режима.

Смеси настоящего изобретения можно изготовить с использованием термических способов обработки, включая стандартные способы термической обработки. Примеры термических процессов для получения смесей полимеров настоящего изобретения включают в себя смешивание в расплаве в экструдере, которое может включать в себя двухшнековое смешивание или одношнековую экструзию, совместную экструзию, двухшнековое смешивание с одновременным вакуумным удалением летучих веществ на экструдере с выходным отверстием, вакуумную барабанную сушку с термическим удалением летучих веществ, удаление мономера экстракцией растворителем при повышенной температуре и отжиг смолы.

Как полимерные компоненты, так и смеси, составляющие предмет настоящего изобретения, могут разделяться на частицы стандартными способами, такими как комкование, гранулирование и измельчение.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения направлен на подачу частиц компонентов смеси соответствующего размера непосредственно в бункер машины для литья под давлением. Дополнительно специалисту в данной области будет понятна возможность применения данного способа с другими технологическими способами, такими как, без ограничений, пленочная или волоконная экструзия. Преимуществом ограничения термической предыстории компонентов смеси полимеров является избежание возможности преждевременного разложения. Дополнительные способы термообработки могут включать в себя способы, включающие в себя литье под давлением, прямое прессование, раздувное формование, экструзию пленки с раздувом, термоформование, пленочную экструзию, волоконную экструзию, листовую экструзию, профильную экструзию, экструзию нетканого материала аэродинамическим способом из расплава, совместную экструзию, экструзию труб, вспенивание, центробежное формование, каландрование и экструзию. Как указано выше, частицы компонентов смеси соответствующего размера могут смешиваться в расплаве с использованием данных способов термообработки.

Другие примеры оборудования способа получения включают химические реакторы емкостью от около восьми литров до около двухсот восьмидесяти четырех литров (от около двух галлонов до около семидесяти пяти галлонов), встраиваемые сушители для удаления летучих веществ объемом от около трех сотых килолитра до около шести десятых килолитра (от около одного кубического фута до около двадцати кубических футов), одношнековые и двухшнековые экструдеры диаметром от около двух целых пятидесяти четырех сотых сантиметра до около восьми сантиметров (от около одного до около трех дюймов) и системы для литья под давлением емкостью от около шести до около 36 мегаграмм (от около семи до около 40 тонн). Оборудование способа получения будет включать традиционное в этой области оборудование и его эквиваленты.

При необходимости смеси полимеров настоящего изобретения могут содержать другие стандартные компоненты и средства. Другие компоненты, добавки или средства вводят для придания смесям полимеров и медицинским устройствам настоящего изобретения дополнительных качеств, включая антимикробные характеристики, контролируемое высвобождение лекарственного средства, рентгеноконтрастность и остеоинтеграцию.

Другие такие компоненты будут присутствовать в количестве, достаточном для эффективного обеспечения необходимых эффектов или характеристик. Как правило, количество других вспомогательных веществ будет составлять от около 0,1 весового процента до около 20 весовых процентов. Для некоторых типов компонентов уровень может обычно составлять от около 1 весового процента до около 10 весовых процентов и предпочтительно от около 2 весовых процентов до около 5 весовых процентов.

Примеры противомикробных средств включают в себя полихлорфеноксифенолы, такие как 5-хлор-2-(2,4-дихлорфенокси)фенол (также известный как триклозан).

Примеры рентгеноконтрастных средств включают в себя сульфат бария, тогда как примеры остеоинтегрирующих средств включают в себя трикальцийфосфат.

Разнообразие терапевтических средств, которые можно использовать в смесях полимеров настоящего изобретения, огромно. В целом терапевтические средства могут включать, без ограничений, противоинфекционные средства, такие как антибиотики и противовирусные средства; анальгетики и комбинации анальгетиков; средства от анорексии; противогельминтные средства; противоартритные средства; противоастматические средства; средства для предотвращения спаек; противосудорожные средства; антидепрессанты; антидиуретические средства; противодиарейные средства; антигистаминные препараты; противовоспалительные средства; препараты против мигрени; противозачаточные средства; противорвотные средства; антинеопластические средства; лекарственные средства от болезни Паркинсона; противозудные средства; антипсихотические средства; жаропонижающие средства, спазмолитические средства; антихолинергические средства; симпатомиметики; производные ксантина; сердечно-сосудистые препараты, включая блокаторы кальциевых каналов и бета-блокаторы, такие как пиндолол и антиаритмические средства; антигипертензивные средства; диуретики; сосудорасширяющие средства, включая общие коронарные, периферические и церебральные; стимуляторы центральной нервной системы; средства от насморка и кашля, включая противоотечные средства; гормоны, такие как эстрадиол и другие стероидные гормоны, включая кортикостероиды; снотворные средства; иммунодепрессанты; миорелаксанты; парасимпатолитические средства; психостимуляторы; седативные средства; транквилизаторы; полученные из естественных источников или с помощью генной инженерии белки, полисахариды, гликопротеины или липопротеины; олигонуклеотиды, антитела, антигены, холинергические средства, химиотерапевтические средства, кровоостанавливающие средства, тромболитические средства, радиоактивные вещества и цитостатические средства. Терапевтически эффективные дозировки можно определить способами in vitro или in vivo. Для каждой конкретной добавки можно провести независимые определения для подбора оптимальной необходимой дозировки. Определение эффективных уровней дозировки для достижения желательных результатов находится в компетенции специалистов в данной области. Скорость высвобождения добавок также можно менять в пределах знаний специалиста в данной области для определения преимущественного профиля в зависимости от терапевтических состояний, подлежащих лечению.

Приемлемые стекла или керамики включают в себя, без ограничений, фосфаты, такие как гидроксиапатит, замещенные апатиты, тетракальцийфосфат, альфа- и бета-трикальцийфосфат, октакальцийфосфат, брушит, монетит, метафосфаты, пирофосфаты, фосфатные стекла, карбонаты, сульфаты и оксиды кальция и магния, а также их комбинации.

Приемлемые полимеры, которые могут быть включены в смеси полимеров настоящего изобретения, включают в себя подходящие биосовместимые, биоразлагаемые полимеры, которые могут представлять собой синтетические или натуральные полимеры. Приемлемые синтетические биосовместимые, биорассасывающиеся полимеры включают полимеры, выбранные из группы, состоящей из алифатических полиэфиров, поли(аминокислот), сополимеров простых и сложных эфиров, полиалкиленоксалатов, полиамидов, поликарбонатов, полученных функционализацией тирозина, поли(иминокарбонатов), полиортоэфиров, полиоксаэфиров, полиамидоэфиров, полиоксаэфиров, содержащих аминогруппы, поли(ангидридов), полифосфазенов, полидигликолятов, а также их комбинаций. Следует понимать, что введение в композицию дополнительных приемлемых полимеров зависит от возможности получения стабильности размеров у готового устройства.

Для целей настоящего изобретения указанные выше необязательные алифатические полиэфиры включают в себя, без ограничений, гомополимеры и сополимеры лактида (который включает в себя молочную кислоту, D-, L- и мезо-лактид), гликолида (включая гликолевую кислоту), эпсилон-капролактона, п-диоксанона (1,4-диоксан-2-он), триметиленкарбоната (1,3-диоксан-2-он), алкилпроизводные триметиленкарбоната, а также их смеси.

Приемлемые натуральные полимеры включают, без ограничений, коллаген, эластин, гиалуроновую кислоту, ламинин, желатин, кератин, хондроитинсульфат и очищенную от клеток ткань.

Хотя это не является предпочтительным, медицинские устройства настоящего изобретения могут содержать нерассасывающиеся полимеры в дополнение к смесям рассасывающихся полимеров настоящего изобретения. Примеры таких устройств могут включать в себя, без ограничений, сетки, нити и скобки, в которых преимущественными являются свойства как рассасывающихся, так и нерассасывающихся полимеров.

Приемлемые нерассасывающиеся полимеры включают в себя, без ограничений, акрилы; полиамид-имид (PAI); полиарилэфиркетоны (PEEK); поликарбонаты; термопластичные полиолефины, такие как полиэтилен (ПЭ), полипропилен (PP), полиметилпентен (PMP) и полибутен-1 (PB-1); полиолефиновые эластомеры (POE), такие как полиизобутилен (ПИБ), этиленпропиленовый каучук (EPR); полибутилентерефталат (РВТ); полиэтилентерефталаты (PET); полиамиды (PA), такие как нейлон 6 и нейлон 66; поливинилиденфторид (PVDF); сополимер поливинилиденфторида и гексафторпропилена (PVDF/HFP); полиметилметакрилат (PMMA), а также их комбинации и их эквиваленты.

Пример медицинского устройства, которое может быть отлито из смесей полимеров настоящего изобретения, представляет собой фиксатор 10 ткани, показанный на ФИГ. 1. На ФИГ. 1 представлен чертеж имплантируемой скобки или фиксатора, иллюстрирующий настоящее изобретение, и показано устройство с малой площадью поперечного сечения. Материал для данного устройства должен обладать высокой собственной жесткостью, чтобы фиксатор мог надлежащим образом выполнять свои функции при предполагаемом применении.

Как видно, фиксатор 10 имеет два элемента 20 ножек, соединенных элементом 30 соединительного зажима на их проксимальных концах 22. Как видно, дистальные концы 26 имеют элементы 50 зазубрин, проходящие от них дистально. Элементы 50 зазубрин имеют дистальные прокалывающие ткань острия 60 и проксимальные зазубрины 70, имеющие острия 72. Как показано на ФИГ. 2, элементы 50 зазубрин имеют длину 74, показанную как размер Y. Как видно, острия 60 располагаются на расстоянии 76 друг от друга, показанном как размер X.

Приемлемые фиксаторы, которые можно изготовить из смесей полимеров настоящего изобретения, также раскрыты и описаны в принадлежащих одному и тому же правообладателю заявках на патент США №№ 12/464,143; 12/464,151; 12/464,165; и 12/464,177, которые включены в настоящий документ путем ссылки.

Выбранное для оценки изделие представляло собой лапароскопическое устройство для грыжесечения размером 5 мм; оно имело форму скобки или зажима с ножками, а на конце ножек имелись средства для удерживания ткани. Устройство показано на ФИГ. 2. Устройство имело геометрически сложную форму и было стерилизовано с использованием стандартных способов стерилизации этиленоксидом после проведения процесса отжига. Устройство использовали для закрепления простетической сетки на мягкой ткани как в лапароскопических, так и в открытых процедурах.

Для устройства, изображенного на ФИГ. 1, критическим размером является расстояние между кончиками ножек; см. ФИГ. 2. На ФИГ. 2 представлен чертеж устройства, изображенного на ФИГ. 1, на котором показаны критические размеры указанного устройства. Изменение этих размеров из-за недостаточной стабильности размеров может привести к ухудшению эксплуатационных характеристик и/или повреждению устройства. Расстояние между кончиками ножек менее 0,292 сантиметра (0,115 дюйма) для изделий, представленных на ФИГ. 1, считали допустимыми, тогда как расстояние между кончиками ножек, равное или превышающее 0,292 сантиметра (0,115 дюйма), считали недопустимым и обозначали такую ситуацию как «вид повреждения один» или «fm1». Подобным образом, длину элементов зазубрин для изделий, представленных на ФИГ. 1, также считали критическим размером. Длину зазубрины меньше или равную 0,345 сантиметра (0,136 дюйма) считали недопустимой, и такую ситуацию обозначали как «вид повреждения 2» или «fm2».

Могут быть сделаны фотографии и определены размеры с использованием цифрового микроскопа модели VHX-600 компании Keyence при увеличении 20 X.

ФИГ. 3 представляет собой изображение отлитого под давлением фиксатора на основе проекта, показанного на ФИГ. 1, перед отжигом, выполненного из полимерной композиции, не относящейся к настоящему изобретению, который демонстрирует недопустимое коробление после отжига. На ФИГ. 3 показан отлитый под давлением фиксатор после отжига - явно деформированный.

ФИГ. 4 представляет собой изображение отлитого под давлением фиксатора на основе проекта, показанного на ФИГ. 1, перед отжигом, выполненного из полимерной композиции настоящего изобретения, который демонстрирует допустимое коробление после отжига. На ФИГ. 4 показан отлитый под давлением фиксатор после отжига.

Следует понимать, что смесь настоящего изобретения можно использовать для производства медицинских устройств с использованием различных методик обработки расплава. Как показано в некоторых примерах, приведенных выше, одним из таких применимых способов является литье под давлением. Следует также понимать, что смеси, обладающие признаками изобретения, можно использовать для изготовления изделий различных конструкций.

Одно такое изготовленное устройство имело вид гантели длиной 0,89 сантиметра (0,35 дюйма) с по существу дискообразными метра (0,05 дюйма). Соединяющий два диска элемент имел по сущесконцами диаметром 0,51 сантиметра (0,20 дюйма) и толщиной 0,1 сантитву круговое поперечное сечение диаметром 0,16 сантиметра (0,062 дюйма). На ФИГ. 5 представлен технический чертеж такого устройства в виде гантели. Промышленный образец отлит под давлением с использованием сополимера лактида/гликолида 85/15 в качестве контроля и смеси полимеров настоящего изобретения, в частности, смеси в расплаве 10 весовых процентов поли(п-диоксанона) и 90 весовых процентов сополимера лактида/гликолида 85/15 (на основе молярных количеств), изготовленного с использованием монофункционального инициатора полимеризации додеканола и двухфункционального инициатора полимеризации диэтиленгликоля при молярном отношении монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору 75/25. Следует отметить, что включающая смесь композиция не входит в сферу находящейся на рассмотрении заявки на патент США № 12/887,995 «Биорассасывающиеся полимерные композиции, технологические способы и медицинские устройства, изготовленные из этих композиций».

Изготовленные таким образом изделия подвергали термическому отжигу без ограничителей при температурах 60°C, 70°C и 80°C в течение 8, 4 и 4 часов соответственно. После такого отжига устройства, отлитые из сополимера лактида/гликолида 85/15, должны демонстрировать значительную усадку и коробление. Устройства, отлитые из смеси, обладающей признаками изобретения, после отжига по существу не должны содержать следов усадки и коробления.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения отлитая под давлением деталь видна в хирургическом поле, поскольку в полимерную смесь введено и рассеяно по ней в виде вкраплений фиолетовое красящее вещество или краситель. Этот краситель D&C фиолетовый № 2 (D&C означает разрешенный для применения в пищевой, медицинской и косметической промышленности) вводят в смесь как часть гомополимера поли(п-диоксанона). В альтернативном варианте осуществления красящее вещество можно вводить в смесь как часть полимера на основе лактида. В еще одном варианте осуществления краситель можно добавлять в момент смешивания полимерных компонентов, например, в процессе смешивания в расплаве или сухого смешивания. Специалисту в данной области будет понятно, что, помимо способов, описанных выше, красящие вещества можно добавлять в полимерные композиции настоящего изобретения рядом стандартных способов. Красящие вещества могут включать D&C фиолетовый № 2 и D&C голубой № 6 в количествах в диапазоне от около 0,01 весового процента до около 0,3 весового процента от смеси полимеров или медицинского устройства. Для тех хирургических сфер применения, где окрашивание не требуется или нежелательно, в смеси используют неокрашенный гомополимер поли(п-диоксанона) так, что хирургическое изделие является бесцветным.

Рассасывающиеся медицинские устройства настоящего изобретения, изготавливаемые из смесей полимеров настоящего изобретения, включают в себя, без ограничений, стандартные медицинские устройства, особенно имплантируемые медицинские устройства, включая скобки, фиксаторы, зажимы, нити, устройства фиксации ткани, устройства фиксации в виде сетки, устройства для наложения анастомоза, фиксаторы нити и костные фиксаторы, винты для тканей и костей, костные пластины, протезы, поддерживающие конструкции, устройства для пластики ткани, устройства для сшивания ткани, заплатки, подложки, сетки, каркасы для восстановления ткани, устройства доставки лекарственных средств и стенты.

Следующие не имеющие ограничительного характера примеры иллюстрируют принципы и способы осуществления на практике настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

Синтез сополимера L(-)-лактида и гликолида 85/15, полимера с нормальным распределением молекулярной массы

В стандартный приемлемый реактор из нержавеющей стали емкостью 57 литров (15 галлонов) с масляной рубашкой и возможностью перемешивания добавляли 43,778 кг L(-)-лактида и 6,222 кг гликолида вместе с 121,07 г додеканола и 9,02 мл 0,33 M раствора октоата олова в толуоле. Реактор закрывали и запускали цикл продувки при перемешивании со скоростью вращения 12 об/мин в направлении вверх. Реактор откачивали до давления менее 0,03 кПа (200 мТорр) с последующим введением газообразного азота до получения давления, слегка превышающего атмосферное. Цикл повторяли несколько раз для обеспечения сухой атмосферы.

В конце последнего введения азота давление устанавливали на уровне, слегка превышающем уровень атмосферного давления. Сосуд нагревали со скоростью 180°C в час до достижения температуры масла приблизительно 130°C. Сосуд выдерживали при температуре 130°C до полного расплавления мономера и до тех пор, пока температура массы не достигала 110°C. В этот момент направление перемешивания изменяли на вращение вниз. Когда температура массы достигала 120 °C, скорость перемешивания уменьшали до 7,5 об/мин и нагревали сосуд до температуры масла приблизительно 185°C со скоростью нагрева приблизительно 60°C в час, пока температура расплавленной массы не достигала 180 °C. Температуру масла поддерживали на уровне приблизительно 185°C в течение 2,5 часа.

В конце реакционного периода скорость перемешивания уменьшали до 5 об/мин, температуру масла поднимали до 190 °C, и выгружали полимер из сосуда в приемлемые емкости для последующего отжига. Емкости помещали в азотную печь для отжига с температурой 105°C на период времени приблизительно 6 часов; на протяжении этого этапа в печи поддерживали поток азота для уменьшения вызванного влагой разложения.

После окончания цикла отжига емкости с полимером извлекали из печи и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Кристаллизовавшийся полимер извлекали из емкостей, упаковывали и помещали в холодильник минимум на 24 часа при температуре приблизительно -20°C. Полимер извлекали из холодильника и помещали в стандартный гранулятор производства компании Cumberland с установленным сортирующим ситом до получения полимерных гранул размером приблизительно 0,4763 сантиметра (3/16 дюйма). Затем гранулы просеивали для удаления всех мелких фракций и после этого взвешивали. Вес нетто гранулированного полимера составил 39,46 кг, полимер помещали в стандартную барабанную сушилку емкостью 0,08 килолитра (3 куб. фута) производства компании Patterson-Kelley.

Сушилку закрывали и давление снижали до менее чем 0,03 кПа (200 мТорр). После снижения давления до менее 0,03 кПа (200 мТорр) включали вращение барабана со скоростью 8-15 об/мин и кондиционировали массу в вакууме в течение 10 часов. По истечении 10 часов вакуумного кондиционирования температуру масла устанавливали на уровне 120°C на период 32 часов. В конце этого периода нагрева массу оставляли охлаждаться в течение, по меньшей мере, 4 часов, сохраняя вращение и глубокий вакуум. Полимер выгружали из сушилки, повышая давление в сосуде введением азота, открывая шибер и позволяя гранулам полимера высыпаться в предназначенные для них сосуды для долговременного хранения.

Сосуды для долговременного хранения были герметичными и имели клапаны для откачки, позволяя хранить смолу в вакууме. Смолу охарактеризовали. Она показала характеристическую вязкость 1,79 дл/г по результатам измерения в гексафторизопропаноле при температуре 25°C и концентрации 0,10 г/дл. Анализ с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) при скорости нагревания 10 °C/мин показал температуру стеклования полимера 59°C и температуру фазового перехода плавления 150°C при теплоте плавления около 35 Дж/г. Анализ с использованием ядерного магнитного резонанса (ЯМР) подтвердил, что смола представляла собой статистический сополимер полимеризованного L(-)-лактида и гликолида с композицией, содержащей около 85 процентов полимеризованного L(-)-лактида и около 15 процентов гликолида на молярной основе.

ПРИМЕР 2

Синтез поли( п -диоксанона), полимера с нормальной молекулярной массой

В стандартный приемлемый реактор из нержавеющей стали емкостью 246 литров (65 галлонов) с масляной рубашкой и возможностью перемешивания добавляли 164,2 кг мономера п-диоксанона (PDO) вместе с 509 граммами додеканола, 164 граммами красителя D&C фиолетовый № 2 и 100 граммами 0,33 M раствора октоата олова в толуоле. Реактор закрывали и запускали цикл продувки при перемешивании со скоростью вращения 12 об/мин в направлении вверх. Реактор откачивали до давления менее 0,07 кПа (500 мТорр) с последующим введением газообразного азота. Цикл повторяли несколько раз для обеспечения сухой атмосферы.

В конце последнего введения азота давление устанавливали на уровне, слегка превышающем уровень атмосферного давления. Сосуд нагревали со скоростью 180°C в час до достижения температуры масла приблизительно 100°C. Температуру масла удерживали на уровне 100°C до тех пор, пока температура массы не достигала 50°C, и в этот момент направление перемешивания изменяли на вращение вниз. Когда температура смеси достигала 90°C, температуру масла устанавливали на 95°C. Поддерживая данные условия, из сосуда отбирали образцы и измеряли их вязкость по Брукфильду. Когда вязкость полимерной массы достигала, по меньшей мере, 110 сантипуаз, массу считали готовой к выгрузке. Скорость смесителя уменьшали до 5 об/мин и к выпускному порту сосуда присоединяли предварительно подогретый фильтр. Полимер выгружали из сосуда в приемлемые емкости при продувке азотом, закрывали и переносили в вулканизационную печь с продувкой азотом с установленной температурой 80°C. Проводили твердофазную полимеризацию в течение приблизительно 96 часов; на протяжении этого этапа в печи поддерживали поток азота для минимизации вызванного влагой разложения.

После окончания цикла твердофазной полимеризации емкости с полимером извлекали из печи и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Кристаллизовавшийся полимер извлекали из емкостей и помещали в холодильник минимум на 24 часа при температуре приблизительно -20°C. Полимер извлекали из холодильника и измельчали в стандартном грануляторе производства компании Cumberland с установленным сортирующим ситом до получения полимерных гранул размером приблизительно 0,4763 сантиметра (3/16 дюйма). Затем гранулы просеивали для удаления всех мелких фракций и помещали в стандартную барабанную сушилку емкостью 0,6 килолитра (20 куб. футов) производства компании Patterson-Kelley.

Сушилку закрывали и откачивали до давления менее 0,3 кПа (2 мм. рт. ст.). Когда давление опускалось ниже 0,3 кПа (2 мм. рт. ст.), включали вращение барабана со скоростью 6 об/мин без подогрева на 10 часов. По истечении 10 часов вакуумирования температуру масла устанавливали на уровне 95°C со скоростью нагрева 120°C в час. Температуру масла выдерживали на уровне 95°C в течение 32 часов. В конце этого периода нагрева массу оставляли охлаждаться в течение, по меньшей мере, 4 часов, сохраняя вращение и вакуум. Полимер выгружали из сушилки, повышая давление в сосуде введением азота, открывая выпускной клапан и позволяя гранулам полимера высыпаться в предназначенные для них сосуды для долговременного хранения. Сосуды для хранения были герметичными и имели клапаны для откачки, позволяя хранить смолу в вакууме.

Смолу охарактеризовали. Она показала характеристическую вязкость 1,90 дл/г по результатам измерения в гексафторизопропаноле при температуре 25°C и концентрации 0,10 г/дл. В анализе с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии при скорости нагревания 10 °C/мин выявили, что температура стеклования полимера составляет около -8°C (минус восьми градусов по Цельсию), и температура фазового перехода плавления составляет около 114°C при теплоте плавления около 88 Дж/г. Анализ с использованием ядерного магнитного резонанса подтвердил, что смола представляла собой гомополимер поли(п-диоксанона) с остаточным содержанием мономера менее 2 процентов.

ПРИМЕР 3

Синтез блок-сополимера PDO/Gly 92/8, применяемого в настоящем изобретении

Ряд блок-сополимеров PDO/Gly получали посредством полимеризации с раскрытием кольца в чистом, сухом, выполненном из нержавеющей стали стандартном реакторе с масляным обогревом, с рубашкой, оснащенном механическим смесителем, с использованием октоата олова (общее содержание олова 29% вес/вес) при молярном отношении мономера к катализатору 30000: 1, с использованием молярных отношений монофункционального инициатора додеканола (DD) к двухфункциональному инициатору, диэтиленгликолю (DEG) 50:50. Величина отношения мономера к общему количеству инициатора определяет конечную молекулярную массу сополимера. Будут описаны два сополимера PDO/Gly 92/8: a) пример 3A с отношением мономера к общему количеству инициатора 825:1; и b) пример 3B с отношением мономера к общему количеству инициатора 900:1.

Способ полимеризации, применяемый при получении сополимеров PDO/Gly, представлял собой двухэтапную полимеризацию, включающую первый этап гомополимеризации с использованием 100% п-диоксанона и второй этап блок-сополимеризации с добавленной мономерной композицией, содержащей 100 мольных процентов гликолида. На первой стадии типичной полимеризации PDO/Gly точно определенное количество п -диоксанона, раствора катализатора октоата олова (в толуоле), DD и DEG (молярное отношение 50/50 DD/DEG) и красителя (D&C фиолетовый № 2, 0,04% вес.) загружали при продувке азотом в чистый, сухой, выполненный из нержавеющей стали реактор с масляным обогревом, с рубашкой, оснащенный механическим смесителем. После загрузки реактора первый этап заключался в понижении давления до менее одного Торра в течение около 20 минут, после чего вводили газообразный азот для повышения давления немного выше атмосферного. Процесс вакуумирования/продувки азотом повторяли с использованием 25-минутного периода поддержания вакуума. Составляющие нагревали при постоянном перемешивании до 110 °C, а затем поддерживали при данной температуре в течение около четырех с половиной часов.

Затем на второй стадии температуру масла, поступающего во внешнюю рубашку реактора, повышали до 135 °C. Гликолидный мономер предварительно расплавляли в емкости для расплавления при 115°C и переносили в реактор, содержащий полимеризованный PDO, при продувке азотом. Скорость мешалки повышали до 20 об/мин в течение первых 15 минут второй стадии для улучшения перемешивания ингредиентов. Полимеризацию продолжали, как правило, в течение около одного часа и пятнадцати минут. Полученный в результате блок-сополимер выгружали в лотки с алюминиевым или тефлоновым покрытием. После полной выгрузки сополимера лотки помещали в вулканизационную печь с продувкой азотом, установленную на комнатной температуры для охлаждения в течение ночи. На следующий день смолу помещали в мешки для хранения, взвешивали и перемещали в холодильник. Замороженный полимер затем измельчали с использованием сита 3/16 дюйма, а затем просеивали с использованием просеивающей машины с ситом № 18. Затем сополимер сушили под вакуумом при повышенной температуре. В общем, остаточный гликолидный мономер во всех высушенных сополимерах обычно находился в диапазоне от около 0,1 до около 0,2 мольного процента, как было определено с помощью ¹H ЯМР, при этом концентрация остаточного мономера п-диоксанона обычно находилась в диапазоне от около 0,20 до около 0,80 мольного процента, как было определено с помощью ¹H ЯМР.

Процедуру высушивания проводили в стандартной барабанной сушилке производства компании Patterson-Kelley. После загрузки смолы сушилку закрывали и понижали давление до менее чем 0,03 кПа (200 мТорр). После снижения давления до менее 0,03 кПа (200 мТорр) включали вращение барабана со скоростью 10 об/мин без подогрева на 10 часов. После периода продолжительностью 10 часов температуру масляной рубашки устанавливали на 65°C и продолжали сушку при этой температуре в течение 4 часов. Температуру масла снова повышали, на этот раз до 75 °C; этот период длился 4 часа. Последний период нагрева осуществляли при 85°C в течение 24 часов. В конце последнего периода нагрева массу оставляли охлаждаться в течение 2 часов, сохраняя вращение и вакуум. Полимер выгружали из сушилки, повышая давление в сосуде введением азота, открывая выпускной клапан и позволяя гранулам полимера высыпаться в предназначенные для них сосуды для долговременного хранения. Общий конечный состав высушенных образцов, как было определено с помощью ¹H ЯМР-анализа, обеспечивал сополимер из около 92 мольных процентов полимеризованного п-диоксанона и около 8 мольных процентов полимеризованного гликолида. Для достижения данного необходимого химического состава исходная загрузка мономера была немного больше по мономеру п-диоксанона: 94 мольных процента PDO и 6 мольных процентов гликолида. Вследствие высокой чувствительности таких сополимеров к гидролитическому расщеплению материалы хранили в вакууме и тестировали в жестких сухих условиях с продувкой азотом.

Конечные выбранные свойства высушенных смол на основе сополимера PDO/Gly 92/8, которые изготавливали в соответствии с данным примером, показаны в таблице 2.

Таблица 2
Выбранные свойства высушенных сополимеров PDO/Gly 92/8 настоящего изобретения ID смолы IV* (дл/г) Mw** (г/моль) MI***
(г/10 мин) Полимеризованный
PDO
(мольный процент) Полимеризованный
Gly
(мольный процент) Мономер PDO (мольный процент) Мономер гликолида (мольный процент) Пример 3A
Смола с более низкой М_w 1,63 60 тыс. 0,212 91,7 7,5 0,7 0,2 Пример 3B
Смола с более высокой М_w 1,95 74 тыс. 0,099 91,6 7,7 0,6 0,1 * Характеристическую вязкость определяли в растворе гексафторизопропанола (ГФИП) при 25°C при концентрации 0,1 г/дл.
** Средневесовая молекулярная масса определена с помощью стандартного способа GPC.
*** Измерения индекса расплава (экструзионный пластометр MT987, Tinius Olsen, г. Уиллоу Гров, штат Пенсильвания, США) проводили при 150°C с использованием диска весом 6600 г. Диаметр фильеры составлял 0,066 сантиметра (0,0260 дюйма), при этом длина фильеры составляла 0,800 сантиметра (0,315 дюйма).

В альтернативном варианте осуществления меньшую часть выгруженной смолы, полученной и описанной выше, помещали в печь с продувкой азотом и нагревали в твердом состоянии в течение 72 часов при 80 °C. Этот этап проводили с целью дополнительного повышения превращения мономера или/и повышения молекулярной массы смолы. После стадии твердофазной полимеризации смолу измельчали, просеивали и сушили с использованием процедур, аналогичных описанным выше.

ПРИМЕР 4

Сухое смешивание сополимера лактида/гликолида 85/15 с сополимером п- диоксанона и гликолида 92/8, выполняемое с помощью подхода с использованием смешанного инициатора

В настоящем примере выполняли сухое смешивание сополимера лактида/гликолида 85/15 с сополимером п-диоксанона и гликолида 92/8 с использованием смешанных инициаторов, описанных в примере 3. Сухие смеси получали с использованием сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8, изготовленного с помощью смешанных инициаторов при конечной концентрации смеси 5, 10 и 20 весовых процентов. Потом сухие смеси подвергали перемешиванию и смешиванию в расплаве, как дополнительно описано ниже.

ПРИМЕР 5

Смешивание в расплаве сополимера лактида/гликолида 85/15 с сополимером п -диоксанона и гликолида 92/8, выполняемое с помощью подхода с использованием смешанного инициатора

После получения сухих смесей и их кондиционирования в вакууме в течение, по меньшей мере, трех суток, они могут быть смешаны в расплаве. Сухие смеси из примеров 4 смешивали в расплаве следующим образом. На стандартный двухшнековый экструдер ZSK-30 устанавливали шнеки, выполненные с возможностью смешивания в расплаве с использованием двух портов для вакуумирования с целью удаления летучего остаточного мономера. В конструкции шнека существует несколько различных типов элементов, включая транспортирующие, сжимающие, перемешивающие и уплотняющие элементы, что будет понятно специалисту в данной области. На экструдер устанавливали фильеру с тремя отверстиями, а рядом с выходным отверстием экструдера устанавливали бак с охлаждаемой водой, температура которой составляла от 4°C до 21°C (от 40°F до 70°F). На конце бака с водой размещали стренговый гранулятор и классификатор гранул. Горячие зоны экструдера нагревали до температуры от 160°C до 180°C и устанавливали температуру вакуумных охлаждаемых ловушек -20°C. Подготовленные гранулы сухой смеси извлекали из вакуумированных емкостей и под потоком азота помещали в двухшнековый питающий бункер. Скорость вращения шнеков экструдера устанавливали на 175-225 об/мин и включали питатель, обеспечивая подачу сухой смеси в экструдер.

После заполнения полимерной смесью в расплаве всего экструдера до получения стабильной подачи прикладывали вакуум через два порта для вакуумирования. Выходящие из экструдера нити смеси полимеров пропускали через бак с водой и подавали на стренговый гранулятор. Гранулятор нарезал нити на гранулы соответствующего размера; было обнаружено, что удовлетворительными являются гранулы диаметром 1 мм и длиной приблизительно 3 мм. Затем гранулы подавали в классификатор. Классификатор отделял гранулы существенно большего или меньшего размера от гранул необходимого размера, вес которых обычно составлял около 10-15 мг на гранулу. Данный процесс продолжали до тех пор, пока вся сухая полимерная смесь не проходила через процесс смешивания в расплаве на экструдере и не образовывались по существу однородные гранулы. В процессе экструзии отбирали образцы полимера и определяли такие его характеристики, как характеристическая вязкость, молекулярная масса и композиция. По окончании процесса смешивания в расплаве гранулированный полимер помещали в полиэтиленовые мешки, взвешивали и хранили в холодильнике при температуре ниже -20°C до проведения процедуры удаления летучего остаточного мономера.

После этого смесь полимеров в расплаве помещали в стандартную 0,08-килолитровую (3 куб. фута) сушилку производства компании Patterson-Kelley, которую помещали под вакуум. Сушилку закрывали и давление снижали до менее чем 0,03 кПа (200 мТорр). Когда давление опускалось ниже 0,03 кПа (200 мТорр), запускали вращение сушилки со скоростью 10 об/мин без подогрева на 6 часов. По истечении 6 часов температуру масла устанавливали на уровне 85°C со скоростью нагрева 120°C в час. Температуру масла выдерживали на уровне 85°C в течение 12 часов. В конце этого периода нагрева массу оставляли охлаждаться в течение, по меньшей мере, 4 часов, сохраняя вращение и вакуум. Гранулы смешанного в расплаве полимера выгружали из сушилки, повышая давление в сосуде введением азота, открывая выпускной клапан и позволяя гранулам полимера высыпаться в предназначенные для них сосуды для долговременного хранения. Сосуды для хранения были герметичны и оснащены клапанами для откачки, что позволяло хранить смесь смол, обладающую признаками изобретения, в условиях вакуума.

Обладающие признаками изобретения смеси смолы характеризовали. Анализ с использованием ядерного магнитного резонанса (ЯМР) подтвердил, что смеси были тщательно перемешаны в требуемых весовых количествах, остаточное содержание мономеров во всех смесях составляло менее 1 процента. Была оценена характеристическая вязкость полученных смесей по результатам измерения в гексафторизопропаноле при температуре 25°C и концентрации 0,10 г/дл. Вязкость расплава полученных композиций расплавленной смеси была проверена с использованием аппарата для измерения индекса текучести расплава (экструзионный пластометр MT987, Tinius Olsen, г. Уиллоу Гров, штат Пенсильвания, США). Измерения проводили при температуре 190°C с использованием диска весом 6600 г. Диаметр фильеры составлял 0,0660 сантиметра (0,0260 дюйма), при этом длина фильеры составляла 0,800 сантиметра (0,315 дюйма). Результаты для средневесовой молекулярной массы (M_w), рассчитанные с помощью способа эксклюзионной хроматографии (GPC) и индекса текучести расплава (MFI), приведены в таблице 3.

Таблица 3

Данные индекса текучести расплава и характеристической вязкости обладающих признаками изобретения смесей и контрольной смеси с использованием гомополимера поли(п-диоксанона) из примера 2

ID образца Комментарии % вес. компонента с наименьшим содержанием в смеси на основе поли(п-диоксанона) MFI (г/10 мин) M_w
(г/моль) 5A 80% вес. сополимера Lac/Gly 85/15 +
20%
поли(п-диоксанона), PDS
(контрольный образец, не обладающий признаками изобретения) 20 0,152 91 тыс. 5B Смесь из 80% вес. сополимера из прим. 1 +
20% вес. сополимера PDO/Gly 92/8 из прим. 3B 20 0,075 85 тыс. Смесь из 80% вес. сополимера из прим. 1 +
20% вес. сополимера PDO/Gly 92/8 из прим. 3A 20 0,095 86 тыс. 5D Смесь из 90% вес. сополимера из прим. 1 +
10% вес. сополимера PDO/Gly 92/8 из прим. 3A 10 0,059 109 тыс. 5E Смесь из 90% вес. сополимера из прим. 1 +
5% вес. сополимера PDO/Gly 92/8 из прим. 3A 5 0,055 114 тыс.

ПРИМЕР 6

Калориметрическая оценка композиций смесей, обладающих признаками изобретения

Дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) также использовали для исследования тепловых переходов и кинетики кристаллизации композиций, включающих обладающие признаками изобретения смеси и контроль. Были использованы следующие способы/условия.

а) Измерения для первого нагрева: от 5 до 8 миллиграммов интересующего образца резко охлаждали до -60°C [минус 60 градусов по Цельсию] в тигле DSC, оборудованном устройством для продувки азотом, с последующим постоянным сканированием при скорости нагрева 10°C/мин.

б) Измерения для второго нагрева: интересующий образец после плавления в тигле DSC при 185°C и последующего быстрого охлаждения (-60 °C/мин) до -60°C затем нагревали при постоянной скорости нагрева 5°C/мин до 185°C.

Результаты DSC, полученные для контрольных гранул и гранул смесей настоящего изобретения, приведены ниже в таблице 4. Гранулы подверглись удалению летучих веществ при повышенной температуре, достаточной для достижения почти максимальной степени кристалличности. Это будет отражено в результатах по первому нагреву. Результаты по второму нагреву отражают присущие исследованным образцам свойства кристаллизации, поскольку термическая предыстория будет стерта, что хорошо известно специалистам в данной области техники.

Таблица 4

Калориметрические свойства DSC высушенной контрольной смеси и обладающих признаками изобретения смесей, содержащих сополимер Gly/PDO 92/8 ID образца Комментарии Данные первого нагрева (10 °C/мин) Второй нагрев при 5 °C/мин T_g (L)
(°C) T_m
(°C) ΔH_m (Дж/г) T_g
(°C) T_m
(°C) ΔH_m (Дж/г) 5A 80% вес. сополимера Lac/Gly 85/15+20%
поли(п-диоксанона), PDS
(контрольный образец, не обладающий признаками изобретения) 55,8 105/
148 26,1 55,2 151 1,0 Смесь из 80% вес. сополимера из прим. 1 +
20% вес. сополимера PDO/Gly 92/8 из прим. 3A 58,6 104/
148 26,8 55,4 150 5,7 5D Смесь из 90% вес. сополимера из прим. 1 +
10% вес. сополимера PDO/Gly 92/8 из прим. 3A 58,5 103/
148 25,6 55,5 151 1,3 5E Смесь из 90% вес. сополимера из прим. 1 +
5% вес. сополимера PDO/Gly 92/8 из прим. 3A 57,2 104/
147 25,3 56,5 152 1,2

Неожиданно то, что значения второго нагрева ΔH_m (последняя колонка таблицы 4) указывают на более высокие степени кристалличности в заданных условиях (скорость нагревания 5 °C/мин) и, следовательно, более высокую скорость кристаллизации обладающих признаками изобретения смесей по сравнению с контролем [стандарт Lac/Gly 85/15 с 20% гомополимера PDS, образец 5A]. То есть значения ΔH_m для обладающих признаками изобретения смесей находятся в диапазоне от 1,2 до 5,7 Дж/г в сравнении со всего лишь 1,0 Дж/г для контроля, образец 5A. Следует отметить, что обладающие признаками изобретения смеси 5D и 5E содержали только 10% вес. и 5% вес. компонента PDO/Gly 92/8 соответственно. Неожиданно было обнаружено, что наличие части PDO/Gly 92/8 в обладающей признаками изобретения смеси 5В способствовало кристаллизации труднокристаллизуемого сополимера Lac/Gly 85/15, как показано данными DSC второго нагрева в таблице 4. Для ясности, образец 5В, приготовленный из смеси стандартного Lac/Gly 85/15 с содержанием 20 весовых процентов компонента PDO/Gly 92/8, имел значение ΔH_m 5,7 Дж/г по сравнению со значением 1,0 Дж/г для контрольного образца 5A. Неожиданно было обнаружено, что большая часть 5,7 Дж/г эндотермического плавления возникла из труднокристаллизуемой части L/G 85/15. Контроль, образец 5A, представлял собой стандартный сополимер Lac/Gly 85/15 (пример 1), смешанный с 20 весовыми процентами поли(п-диоксанона) из примера 2.

Кроме того, когда образцы обладающих признаками изобретения смесей и контролей были подвергнуты воздействию почти оптимальных условий термообработки, позволяющих таким образом осуществлять кристаллизацию соответствующих смол до практически самой высокой степени, обладающие признаками изобретения смеси достигали либо немного более высокой степени кристалличности (образец 5C), либо немного более низких степеней кристалличности (образцы 5D и 5E), чем контроли, как видно из значений ΔH_m, полученных из измерений первого нагрева (5-й столбец таблицы 4).

Пример 7A

Литье под давлением контрольных полимеров и смесей, а также обладающих признаками изобретения смесей, содержащих сополимеры PDO/Gly 92/8 в виде зажимов и гантелей

Способ литья под давлением хорошо известен в отрасли производства пластмасс. Он разработан с возможностью изготовления деталей различных форм и размеров путем плавления пластичной смолы, ее перемешивания и последующего литья под давлением расплавленной смолы в форме для литья подходящей геометрии. Для целей настоящего изобретения были исследованы две формы для литья под давлением: зажимы и гантели. Эти формы показаны на ФИГ. 1 и 5 соответственно. После отверждения смолы деталь по существу извлекают из формы для литья и продолжают технологический процесс. Для целей настоящего изобретения можно использовать стандартную машину для литья под давлением емкостью 27 Мг (30 тонн) с электрическим управлением. Полимеры и смеси из примеров 1 и 5 были обработаны с помощью машины для литья под давлением по следующей общей схеме.

Полимер подавали под током азота самотеком из бункера в подогреваемый цилиндр, где он плавился. В цилиндре полимер перемещали вперед плунжером шнекового типа в подогреваемую камеру на передней части шнека в дистальном конце цилиндра. Шнек, поступательно перемещаясь, выдвигался вперед, из-за чего расплавленный полимер продавливался через упирающееся в форму для литья сопло, что позволяло полимерам попасть в специально сконструированную полость формы для литья через систему литника и распределительного канала. В полости формы для литья происходило формирование полимера в деталь, которую затем оставляли охлаждаться в течение периода времени при заданной температуре. Затем данную деталь извлекали или выталкивали из формы для литья и отделяли от распределительного канала.

Цикл литья под давлением состоял из ряда событий во время технологического процесса. Цикл начинали с закрытия формы для литья с последующим впрыскиванием расплавленного полимера в полость формы для литья. После заполнения полости давление продолжали поддерживать для компенсации усадки материала. Затем шнек-плунжер проворачивали и втягивали, подавая следующую «порцию» в переднюю часть шнека. Во время подготовки следующей загрузки в цилиндр деталь охлаждали в форме для литья до достаточной температуры, открывали форму для литья и извлекали из нее деталь. Следующий цикл инициируется после закрытия формы для литья. Время цикла находилось в диапазоне от около 25 секунд до около 75 секунд и было основано на ряде факторов, включая размер детали и композицию материала.

Пример 7B

Отжиг отлитых деталей

Впоследствии, после отливки под давлением, изделия из примера 7А подвергали циклу термического отжига для морфологического созревания структуры полимера. Изделия из примера 7А отжигали с использованием оснастки для отжига, которая предохраняла детали от деформации в пределах горизонтальной плоскости детали. Хотя эта оснастка для отжига предназначена для сопротивления деформации при повышенных температурах во время отжига, она не предотвратит коробление деталей с нестабильными размерами. Цикл отжига, использованный для изделий, представленных в примере 7А, состоял из трех этапов: 60°C в течение 8 часов, 70°C в течение 4 часов и затем 80°C в течение 4 часов. Целью этапа с температурой отжига 60°C являлась дополнительная кристаллизация в смеси фазы поли(п-диоксанона) или сополимера п-диоксанона и гликолида до достижения температур кристаллизации фазы сополимера лактида и гликолида. На этапе с температурой отжига 70°C начинается кристаллизация фазы сополимера лактида и гликолида до достижения последнего этапа цикла. Наконец, на этапе с температурой отжига 80°C происходит дополнительная кристаллизация фазы сополимера лактида и гликолида. Следует отметить, что для заданного устройства и заданной композиции можно подобрать такие условия отжига, которые позволят оптимизировать определенные ключевые эксплуатационные характеристики. Данные преимущественные условия отжига могут быть подобраны путем экспериментирования, изменения температуры отжига и продолжительности отжига и измерения ответной реакции.

После отжига отлитых деталей из примера 7А их идентифицировали как отожженные детали примера 7B.

ПРИМЕР 8

Калориметрические свойства отожженных гантелей

Калориметрические данные получены с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) при скорости нагревания 10 °C/мин для образцов массой от 5 мг до 8 мг у ряда отожженных гантелей (DB). В исследование были включены образцы на основе: контрольной смеси из 80 весовых процентов сополимера L/G 85/15 и 20 весовых процентов PDS [образец DB 8A]; чистый сополимер L/G 85/15 из примера 1 [DB 8В]; обладающая признаками изобретения смесь из 80 весовых процентов сополимера L/G 85/15 и 20 весовых процентов сополимера PDO/Gly 92/8 из примера 3А [DB 8C], а также обладающая признаками изобретения смесь из 80 весовых процентов сополимера L/G 85/15 и 20 весовых процентов сополимера PDO/Gly 92/8 из примера 3B [DB 8D]. Следует отметить, что отожженные гантели DB 8C и DB 8D являются идентичными по композиции, но отличаются молекулярной массой. DB 8C имеет несколько более низкую молекулярную массу, чем DB 8D. Полученные результаты DSC отожженных гантелей (центральная часть), изготовленных из данных различных смесей, приведены ниже в таблице 5.

Таблица 5
Калориметрические (DSC) свойства отожженной¹ контрольной гантели и соответствующих гантелей, изготовленных из обладающих признаками изобретения смесей, содержащих сополимер PDO/Gly 92/8 ID образца Комментарии Данные первого нагрева (10 °C/мин) T_g [P] (°C) T_g [L]
(°C) T_m
(°C) ΔH_m (Дж/г) DB 8A Фрагмент отожженной гантели из смеси 5А, содержащей
20% вес. PDS (контроль) -19,6 46,3 102/
147 28,9 DB 8B Фрагмент отожженной гантели из сополимера L/G 85/15 из прим. 1 Н/Д 53,5 148 26,5 DB 8C Фрагмент отожженной обладающей признаками изобретения смеси из прим. 1 и прим 3А, содержащей
20% вес.
сополимера PDO/Gly 92/8 -3,6 54,2 102/
147 35,0 DB 8D Фрагмент отожженной обладающей признаками изобретения смеси из прим. 1 и прим 3B, содержащей
20% вес.
сополимера PDO/Gly 92/8 -2,3 56,3 101/
148 34,0 ¹ Условия отжига: 60°C в течение 8 ч, далее 70°C в течение 4 ч и затем 80°C в течение 4 ч.

Результаты DSC, показанные в таблице 5 выше, позволяют сделать следующие выводы. В этих смесях определили температуру стеклования T_g поли(п-диоксанона) [также известного как PDS] или сополимера п-диоксанона и гликолида, что указывает на морфологию отделения фаз. Наблюдения за характеристиками плавления позволили выявить две температуры фазового перехода плавления, T_m1 и T_m2, хотя эти температуры перекрывались у изделий, изготовленных из смесей на основе сополимера L/G 85/15 и PDS или сополимера п-диоксанона и гликолида. Одна из таких температур перехода соответствовала гомополимеру поли(п-диоксанона) или сополимеру п-диоксанона и гликолида, а другая соответствовала сополимеру L/G. В случае с контрольной гантелью (DB 8A) плавление у изделий, изготовленных из смесей на основе PDS наблюдалось при температуре 102°C, тогда как плавление у изделий, изготовленных из смесей на основе L/G происходило при 147°C. В случае, кода гантели были изготовлены из обладающих признаками изобретения смесей (8С и 8D), температура плавления у изделий, изготовленных из смесей на основе сополимера п-диоксанона и гликолида, имела диапазон от 101°C до 102°C, тогда как температура плавления у изделий, изготовленных из смесей на основе L/G, варьировалась от 147°C до 148°C. Наличие этих двух эндотерм и тот факт, что они остаются достаточно неизменными в отношении температуры даже при том, что относительные количества компонентов смеси меняются, дополнительно указывают на морфологию отделения фаз. Объединенные температуры плавления ΔH_m двух эндотермических пиков плавления указаны в последнем столбце табл. 5. Хорошо установлено, что теплота плавления пропорциональна степени кристалличности детали. Таким образом, возможно моделировать степень кристалличности на основе ΔH_m.

Отмечено, что все отожженные литые гантели, полученные из смол на основе обладающих признаками изобретения смесей сополимера L/G и сополимеров п-диоксанона и гликолида 92/8 из примеров 3A и 3B, перечисленных в таблице 5, демонстрировали значительно более высокие показатели ΔH_m по сравнению с одним сополимером L/G [образец DB 8B] и по сравнению с не обладающей признаками изобретения контрольной смесью [образец DB 8A]. Такие более высокие значенияΔH_m означают ожидаемые более высокие степени кристалличности. Более высокие степени кристалличности в гантелях могут привести к большей прочности и жесткости устройств, как будет показано в примере 9 ниже.

ПРИМЕР 9

Свойства прочности на разрыв отожженных гантелей, изготовленных из контрольной смеси и ряда обладающих признаками изобретения композиций, включающих смеси, изготовленные со смешанными инициаторами

Отожженные тестируемые образцы в виде гантелей, изготовленные посредством литья под давлением, как описано в примерах 7A и 7B (конкретно образцы DB 8A, DB 8C и DB 8D), были исследованы на механические свойства.

Отожженные гантели были протестированы с применением стандартной механической испытательной машины Instron Model 5544 (г. Норвуд, штат Массачусетс, США) с использованием датчика нагрузки 45 кг (100 фунтов). Все инструменты были откалиброваны во время тестирования. Образцы были загружены при растяжении со скоростью 1 см/мин (0,5 дюйма/мин) до разрыва. Максимальное усилие регистрировали как предел прочности образца на разрыв. Модуль Юнга был рассчитан как наклон линии, соединяющей две точки, расположенные на линейном участке кривой сила-растяжение тестируемого образца. Была использована следующая формула:

E=(ΔF/A₀)/(ΔL/L₀),

где Е представляет собой рассчитанный модуль Юнга, ΔF представляет собой изменение силы, измеренное в выбранных точках, А₀ представляет собой начальную площадь поперечного сечения образца, ΔL представляет собой изменение поперечного смещения в выбранных точках и L₀ представляет собой начальную длину образца. Начальная площадь поперечного сечения и расчетная длина образца, использованные в расчетах, составляли 0,0183 см² (2,83×10^-3 дюйма²) и 0,64 сантиметра (0,25 дюйма) соответственно. Сводные данные приведены в таблице 6.

Таблица 6
Данные прочности на разрыв и модуля Юнга (жесткости) для выбранных образцов гантели, изготовленных из смесей смешанных инициаторов настоящего изобретения и контрольных смесей Образец
ID Комментарии Макс. нагрузка
(Н (фунт-сила)) Ст. откл. макс. нагрузки Модуль Юнга (сПа (тыс. фунтов на кв. дюйм)) Ст. откл.
модуля Юнга DB 8A Отожженный контрольный фрагмент предыдущего уровня техники, изготовленный
на основе смеси, состоящей из
80% вес. сополимера L/G 85/15 +
20% вес. PDS 117 (26,30) 1,68 898,4 (130,3) 4,81 DB 8C Отожженный фрагмент из обладающей признаками изобретения смеси из прим. 1 и прим. 3A, содержащей 20% вес. сополимера PDO/Gly 92/8 с более низкой молекулярной массой 128,2 (28,81) 0,81 917,7 (133,1) 6,35 DB 8D Отожженный фрагмент из обладающей признаками изобретения смеси из прим. 1 и прим. 3B, содержащей 20% вес. сополимера PDO/Gly 92/8 с более высокой молекулярной массой 134 (30,10) 0,40 961,2 (139,4) 4,11

Данные, приведенные в таблице 6 выше, показывают, что при одинаковом количестве компонента с наименьшим содержанием, либо PDS, либо сополимера PDO/Gly 92/8 (20%), отожженные гантели, изготовленные из смесей, содержащих сополимер PDO/Gly 92/8, прочнее и жестче, чем изготовленные из контрольной смеси с той же общей композицией, но с гомополимером PDS. Это связано с более высокими степенями кристалличности отожженных гантелей, изготовленных из обладающих признаками изобретения смесей, как видно из таблицы 6 (образцы DB 8C и 8D).

ПРИМЕР 10

Стабильность размеров

Отлитые под давлением изделия из примеров 7А и 7B [т. е. отлитые изделия до и после отжига] в виде зажимов (также называемых фиксаторами и скобками; см. ФИГ. 1 и 2) были протестированы на стабильность размеров. Размеры отлитых изделий измеряли перед отжигом и после отжига; дополнительно изделия фотографировали [см. ФИГ. 6-11]. Хотя точного совпадения размеров не ожидали, очевидно, что определенные размеры критично значимы для функционирования устройства. В некоторых случаях были обнаружены неприемлемые уровни деформации; тем не менее изделия, изготовленные из обладающих признаками изобретения смесей, показали приемлемую стабильность размеров.

Тестируемые изделия из примеров 7А и 7В в виде зажимов являются геометрически сложным и имеют ряд критических размеров. Например, слишком сильная деформация ножек отлитого изделия приведет к снижению способности устройства прокалывать и удерживать ткань. Подобным образом, значительная усадка зазубрин отлитого изделия приведет к снижению функциональности изделия из-за снижения способности удерживать ткань. Каждая конструкция будет иметь свои критические размеры. Считается, что конструкция зажимов из примеров 7А и 7В является представительным примером устройства в том, что касается стабильности размеров; это чувствуется отчасти из-за геометрической сложности и из-за ожидаемого значимого сдвига, генерируемого в процессе формования указанных мелких деталей. Соответственно, малые размеры детали приводят к повышению степени ориентации молекул в процессе литья под давлением, что в свою очередь приводит к повышенной склонности к деформации извлеченной детали [т. е. детали, извлеченной из полости формы для литья] при повышенных температурах, которые могут воздействовать во время отжига и/или стерилизации, и/или хранения. Детали оценивали и характеризовали по принципу «годно/не годно». Отлитые изделия отбраковывали при наличии значительного коробления, изделие считали годным при отсутствии признаков избыточной деформации. Аналогичным образом, при обнаружении избыточной деформации деталь считали негодной. В принципе все изделия, изготовленные литьем под давлением, после литья имеют некоторую степень остаточного напряжения, поэтому детали с допустимыми уровнями деформации считали прошедшими тест на стабильность размеров. Для изделий из примеров 7A и 7B критическим размером является расстояние между кончиками ножек; см. ФИГ. 1.

На ФИГ. 2 представлен чертеж устройства, изображенного на ФИГ. 1, на котором показаны критические размеры указанного устройства. Изменение этих размеров из-за недостаточной стабильности размеров может привести к ухудшению эксплуатационных характеристик и/или повреждению устройства. Расстояние между кончиками ножек менее 0,292 сантиметра (0,115 дюйма) для изделий-зажимов, представленных в примерах 7A и 7B, считали допустимыми, тогда как расстояние между кончиками ножек, равное или превышающее 0,292 сантиметра (0,115 дюйма), считали недопустимым и обозначали такую ситуацию как «вид повреждения один» или «fm1». Подобным образом, длину элементов зазубрин зажимов, представленных в примерах 7A и 7B, также считали критическим размером. Длину зазубрины меньше или равную 0,345 сантиметра (0,136 дюйма) считали недопустимой, и такую ситуацию обозначали как «вид повреждения 2» или «fm2». Для фотографирования и определения размеров использовали цифровой микроскоп модели VHX-600 компании Keyence с увеличением 20 X. Сводная информация по результатам испытаний представлена в таблице 7.

Таблица 7
Калориметрические (DSC) свойства отожженных¹ контрольных зажимов и соответствующих зажимов, изготовленных из обладающих признаками изобретения смесей,
содержащих смеси сополимера PDO/Gly 92/8 ID образца Комментарии Данные первого нагрева (10 °C/мин) Стабильность размеров? T_g1² (°C) T_g2² (°C) T_m ⁽³⁾
(°C) ΔH_m (Дж/г) STR 10-1 Отожженный контрольный зажим из сополимера L/G 85/15 из прим. 1 Литые детали не смогли удерживать свою форму при наличии проблем с прилипанием в процессе литья под давлением и различных деформаций STR 10-2 Отожженный контрольный зажим предыдущего уровня техники на основе смеси, состоящей из 80% вес. сополимера L/G 85/15 +
20% вес. PDS -9,8 52,6 103/
148 33,6 ДА STR 10-3 Отожженный зажим из обладающей признаками изобретения смеси из прим. 1 и прим. 3A, содержащей 20% вес. сополимера PDO/Gly 92/8 с более низкой молекулярной массой -0,5 56,8 101/
146 35,5 ДА STR 10-4 Отожженный зажим из обладающей признаками изобретения смеси из прим. 1 и прим. 3A, содержащей 10% вес. сополимера PDO/Gly 92/8 с более низкой молекулярной массой -4,1 58,8 101/
149 29,8 НЕТ STR 10-5 Отожженный зажим из обладающей признаками изобретения смеси из прим. 1 и прим. 3A, содержащей 5% вес. сополимера PDO/Gly 92/8 с более низкой молекулярной массой -7,4 58,2 102/
148 25,2 НЕТ (1) Анализ был проведен на верхнем участке отожженного отлитого зажима. Были использованы следующие условия отжига: 60°C в течение 8 ч, затем 70°C в течение 4 ч, и после этого 80°C в течение 4 ч.
(2) T_g1 относится к значениям стеклования гомополимера поли(п-диоксанона) или компонента смеси сополимера п-диоксанона и гликолида, тогда как T_g2 относится к значениям стеклования компонента смеси сополимера лактида и гликолида.
(3) Здесь указаны два значения; первое представляет температуру плавления компонента смеси на основе PDS или на основе PDO/Gly 92/8, а второе значение представляет наблюдаемую температур плавления компонента смеси на основе лактида.

В таблице 7 выше предоставлены калориметрические свойства отожженных зажимов из примера 7В, а также результаты тестирования на стабильность размеров. Калориметрический данные получены посредством DSC (первый нагрев), как описано ранее в этой заявке. Измерения первого нагрева DSC были использованы для расчета теплоты плавления, ΔH_m (Дж/г) отожженных зажимов [см. пример 7B]. Эти значения прямо пропорциональны относительной степени кристалличности тестируемых изделий.

Отожженные изделия, представленные в таблице 7, делятся на три типа. В одном случае отожженные зажимы изготовлены на основе смесей, в которых компоненты смесей содержат минимальное количество компонента поли(п-диоксанона) [образец STR 10-2]. Во втором случае отожженные зажимы изготовлены на основе только сополимера лактида/гликолида из примера 1 [STR 10-1]. Третий тип изготовлен на основе ряда смесей, содержащих различное количество сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8 [образцы STR 10-3, STR 10-4 и STR 10-5]; количество компонента с наименьшим содержанием в смеси, сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8, составляло 5, 10 или 20 весовых процентов.

Была проведена оценка стабильности размеров зажимов из примера STR 10-1. Данные изделия изготовлены на основе только сополимера лактида/гликолида 85/15. Изделия в виде зажимов образца STR 10-1 использовались в качестве контрольной группы (контроль 1). Хотя изделия показывали кристалличность после отжига, отлитые детали не смогли удерживать форму во время технологического процесса; их размеры были нестабильны и наблюдались значительные деформации.

Отлитые под давлением зажимы из примера STR 10-2 были изготовлены на основе смеси предшествующего уровня, содержащей 80% сополимера L/G 85/15 и 20% PDS, и они представляют собой вторую контрольную группу (контроль 2). Как и следовало ожидать, эти изделия показали стабильность размеров. Стабильность размеров обеспечивается наличием 20 весовых процентов поли(п-диоксанона). Отожженные зажимы из примера STR 10-2 показали ΔHm 33,6 Дж/г, что свидетельствует о значительной степени кристалличности. Наличие в смеси компонента поли(п-диоксанона), тем не менее, уменьшало жесткость изделия. Сведение к минимуму количества поли(п-диоксанона) в смеси может привести к изготовлению более жестких изделий, что было бы преимуществом в некоторых случаях применения. Для достижения стабильности размеров детализированных отлитых изделий, как было принято согласно предшествующему уровню техники, необходимо наличие как минимум около 12,4 весового процента поли(п-диоксанона) в смеси.

Отлитые под давлением зажимы из примеров от STR 10-3 до STR 10-5 изготовлены на основе смесей, содержащих сополимер п-диоксанона и гликолида 92/8. В частности, это были смеси, изготовленные из сополимера L/G 85/15 со стандартной молекулярной массой в диапазоне от 80% вес. до 95% вес., смешанного с сополимером п-диоксанона и гликолида 92/8, в которых последний компонент присутствует в количестве 5, 10 и 20 весовых процентов соответственно. Обладающие признаками изобретения изделия образцов STR 10-3 показали стабильность размеров; это соответствует уровню присутствующего сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8, составляющему 20 весовых процентов. На основании данных калориметрии, приведенных в таблице 6, отожженный зажим, изготовленный из обладающей признаками изобретения смеси, демонстрировал относительно высокие уровни кристалличности ΔH_m 35,5 Дж/г. С другой стороны, отожженные зажимы из образцов STR 10-4 и STR 10-5, изготовленные только с использованием 10 и 5 весовых процентов сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8, демонстрировали более низкую кристалличность, ΔH_m, по 29,8 Дж/г и 25,2 Дж/г соответственно. Эти зажимы (фиксаторы) не демонстрировали стабильности размеров, как отмечено в таблице 7. Стабильность размеров, как было обнаружено, зависит от ΔH_m (или кристалличности) изделия; если отожженное изделие показывает ΔH_m более чем около 31 Дж/г, изделие, как правило, имеет тенденцию стабильности размеров.

Еще одно доказательство стабильности или нестабильности размеров представлено на фотографиях, показанных на ФИГ. 6-11, где изображены отлитые под давлением зажимы, изготовленные из композиции из примеров 7A и 7B, имеющей 5, 10 или 20 весовых процентов компонента смеси сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8.

На ФИГ. 6 представлено фотографическое изображение отлитого под давлением фиксатора образца STR 10-5 перед отжигом, изготовленного из полимерной композиции из примера 7A, имеющей 5 весовых процентов сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8. На ФИГ. 7 представлено фотографическое изображение отлитого под давлением фиксатора образца STR 10-5 после отжига, изготовленного из полимерной композиции из примера 7B, имеющей 5 весовых процентов сополимера п -диоксанона и гликолида 92/8; отлитые под давлением фиксаторы показали неприемлемое коробление после отжига.

На ФИГ. 8 представлено фотографическое изображение отлитого под давлением фиксатора образца STR 10-4 перед отжигом, изготовленного из полимерной композиции из примера 7A, имеющей 10 весовых процентов сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8. На ФИГ. 9 представлено фотографическое изображение отлитого под давлением фиксатора образца STR 10-4 после отжига, изготовленного из полимерной композиции из примера 7B, имеющей 10 весовых процентов сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8; отлитые под давлением фиксаторы также показали неприемлемое коробление после отжига. Однако при сравнении фотографий на ФИГ. 6-9 наблюдается, что степень деформации фиксатора STR 10-4 после отжига была намного ниже, чем наблюдаемая у фиксатора, изготовленного на основе только 5 весовых процентов сополимера PDO/Gly 92/8. Из фотографий следует, что для обеспечения стабильности размеров требуется немного более 10 весовых процентов сополимера PDO/Gly 92/8 в смеси.

На ФИГ. 10 представлено фотографическое изображение отлитого под давлением фиксатора образца STR 10-3 перед отжигом, изготовленного из полимерной композиции из примера 7A, содержащей 20 весовых процентов сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8. На ФИГ. 11 представлено фотографическое изображение отлитого под давлением фиксатора образца STR 10-3 после отжига, изготовленного из полимерной композиции из примера 7B, содержащей 20 весовых процентов сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8; отлитые под давлением фиксаторы показали надлежащую стабильность размеров и приемлемую степень коробления после отжига.

Возвращаясь к данным, представленным в таблице 7, можно понять, что в случае отожженных зажимов образцов STR 10-3-10-5 были обнаружены два отдельных явления стеклования и два отдельных эндотермических пика плавления. Они соответствовали компоненту смеси сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8 и компонентам смеси на основе лактида. Наблюдение двух температур стеклования является общепринятым доказательством несмешиваемости компонентов смеси. Это является противоположностью смеси из двух или более материалов, в которых компоненты смеси являются взаиморастворимыми, что приводит к наблюдению только одной температуры стеклования. Все температуры стеклования PDO/Gly 92/8 были значительно ниже комнатной температуры и находились в пределах от около -1°C до около -7°C, тогда как температуры стеклования компонентов смеси на основе полимеров с высоким содержанием лактида были значительно выше комнатной температуры и находились в пределах от около 57°C до около 59 °C.

Две температуры плавления, которые наблюдались у отожженных отлитых под давлением изделий, изготовленных из различных смесей, представлены в таблице 7. Наблюдение двух точек плавления является доказательством того, что каждый компонент смеси был способен к кристаллизации и действительно кристаллизовался во время процедуры отжига. Отожженные детали объекта изобретения имеют полукристаллическую природу. Все температуры плавления PDO/Gly 92/8 92/8 находились в пределах от 101°C до 102°C, в то время как температуры плавления компонентов смеси с высоким содержанием лактида, L/G 85/15, находилась в диапазоне от 146°C до 149 °C.

Пример 11

Синтез различных сополимеров п- диоксанона и гликолида 92/8 с использованием специфических инициаторов

В таблице 8 приведены данные синтеза сополимеров п-диоксанона и гликолида в отношении 92/8 (на основе молярных количеств) (примеры 11A-11E) с использованием специфических инициаторов в указанных отношениях.

Таблица 8
Синтез сополимеров п-диоксанона и гликолида 92/8 (на основе молярных количеств) ID сополимера Молярное отношение (%) DD/DEG Отношение мономера к инициаторам IV
(дл/г) M_w
(г/моль) 11A 100/0 ~1200: 1 1,73 80000 11B 75/25 ~1000: 1 1,77 73000 50/50 ~1000: 1 1,61 68000 11D 25/75 ~1000: 1 1,55 55000 11E 0/100 ~800: 1 1,41 49000 * Характеристическую вязкость IV определяли с использованием гексафторизопропанола (ГФИП) в концентрации 0,1 г/дл и при температуре 25°C.

При изучении в условиях изотермальной кристаллизации с применением оптической высокотемпературной микроскопии (HSOM) обнаружены исключительные свойства кристаллизации сополимера 11С (отношение DD: DEG составляет 50: 50). HSOM-изображения сополимеров 11A-11D показаны на Фиг. 12A-12D. В первую очередь обнаружено, что скорости заводки кристаллов для сополимера 11С, наблюдаемые при более высоких температурах, были более низкими, чем для сополимера 11В (отношение DD/DEG 75/25), но резко увеличивались при снижении температуры кристаллизации. При изучении в более низком температурном диапазоне визуальный осмотр морфологии кристаллической структуры сополимера указывал на то, что вследствие процесса чрезмерной заводки кристаллов почти мгновенно происходило столкновение кристаллов (см. сополимер 11С, изображенный на Фиг. 12С). Обнаружено, что плотность заводки кристаллов сополимера 11С была чрезвычайно высокой по сравнению с отношением сополимеров, описанных в таблице 8. Без ограничения теорией, такая высокая степень заводки кристаллов, очевидно, управляла ростом кристаллов посредством процесса столкновения кристаллов даже на очень ранних стадиях процесса. Таким образом, границы образованных структур приближались друг к другу, вызывая прекращение роста кристаллов. Это, в свою очередь, приводило к формированию большого числа кристаллов очень маленького размера. Установлено, что средний диаметр кристаллов в исследованных условиях (40 °C через 60 минут) составлял около 8 микрон. Баланс сополимеров, описанный в таблице 8, имел значительно более высокие значения, около 70 микрон.

Общие скорости кристаллизации сильно зависят от двух факторов: концентрации растущих сферолитов со временем (скорость заводки кристаллов) и скорости роста сферолитов. Ожидается, что эти процессы будут оказывать измеряемый эффект на данные калориметрии. Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) имеет несколько технических преимуществ, включая небольшой размер образцов, легкость эксплуатации аппарата и, что более важно, возможность быстрого достижения температурного равновесия, особенно при высоком переохлаждении. Вследствие этих качеств DSC был одним из наиболее удобных и популярных способов исследования поведения полимеров при кристаллизации с применением как неизотермальных, так и изотермальных способов.

Данные DSC, сгенерированные по сополимерам из примеров 11А-11Е при охлаждении после расплавления, поддерживают ранее полученные из анализа HSOM доказательства, указывающие на несомненно превосходные свойства кристаллизации сополимера 11С. Термограмма, зафиксированная во время эксперимента с постоянной скоростью охлаждения (0,5 °C/мин) для этого сополимера, показана на Фиг. 13. Из этой фигуры можно получить несколько важных параметров. Высокий температурный наклон пика представляет скорость кристаллизации в заданных условиях. Площадь под пиком пропорциональна общей кристалличности в материале. Температура на максимуме пика указывает на локализацию процессов кристаллизации при заданной скорости охлаждения.

Предполагается, что варианты воплощения настоящего изобретения могут быть выполнены различными способами. Дальнейшие примеры практической реализации представлены ниже. Пример 12 поддерживает три категории практической реализации, случай I, случай II и случай III.

Пример 12

Дополнительное описание различных вариантов осуществления настоящего изобретения

Ряд вариантов осуществления будет описан дополнительно; эти данные приведены ниже в таблице 9.

Таблица 9
Дополнительное описание различных вариантов осуществления настоящего изобретения Случай Сополимер L/G Поли(п-диоксанон) Полилактид* Сополимер п-диоксанона и гликолида Присут-ствует Смешанный инициатор Присут-ствует Смешанный инициатор Присут-ствует Смешанный инициатор Присут-
ствует Смешанный инициатор I Х ДА Х НЕТ IIA Х НЕТ Х ДА IIB Х НЕТ Х ДА III Х ДА Х ДА IV Х ДА Х НЕТ * Кристаллизуемые полилактиды, включающие поли(L(-)-лактид, поли(D(+)-лактид и их смеси.

Несмотря на то, что в представленных ниже примерах продемонстрированы некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, их следует интерпретировать не как ограничение области изобретения, а как дополнительное средство для полного описания изобретения.

Случай I

Компонент сополимера лактида/гликолида синтезируют с использованием смешанных инициаторов; второй полимер представляет собой поли( п -диоксанон)

Следует понимать, что в одном варианте осуществления сополимером лактида/гликолида, синтезированным с использованием смеси монофункционального и двухфункционального инициаторов, можно заменить компонент смеси сополимера лактида/гликолида основного изобретения при условии, что содержащая сополимер композиция содержит от около 95 мольных процентов до около 70 мольных процентов полимеризованного лактида и от около 5 мольных процентов до около 30 мольных процентов полимеризованного гликолида. Для ясности, гомополимер полилактида не относится к варианту осуществления, заявленному в настоящем изобретении.

Особенно полезными являются те сополимеры лактида/гликолида, которые синтезированы с использованием смеси моно- и двухфункциональных инициаторов, в которых молярное отношение монофункционального инициатора к двухфункциональному составляет от около 10: 90 до около 90: 10. Дополнительным особым преимуществом является случай, когда компонент смеси сополимера лактида/гликолида в обладающей признаками изобретения смеси синтезируется с использованием комбинации инициаторов, которые выбирают из группы: 1-гексанол, 1-гептанол, 1-октанол, 1-нонанол, 1-деканол, додеканол, этиленгликоль, диэтиленгликоль и триэтиленгликоль, 1,4-бутандиол, 1,6-гександиол, 1,8-октандиол, 1,10-декандиол и 1,12-додекандиол.

Компонент сополимера лактида/гликолида 85/15 изготовлен с использованием смешанных инициаторов, додеканола и диэтиленгликоля, а второй компонент смеси является поли( п- диоксаноном)

Восемьдесят килограммов гранул или размолотого материала сополимера лактида/гликолида, имеющего композицию, содержащую приблизительно 85 мольных процентов полимеризованного лактида и 15 мольных процентов полимеризованного гликолида, имеющего средневесовую молекулярную массу приблизительно 75 000 дальтон и синтезированного с использованием смеси додеканола и диэтиленгликоля в качестве системы инициатора в отношении 75/25, смешивали в сухом виде с двадцатью килограммами гранул или размолотого материала поли(п-диоксанона), имеющего средневесовую молекулярную массу приблизительно 80 000 дальтон. Эту смесь смешивали с расплавлением для получения смеси сополимера лактида/гликолида 85/15 с поли(п-диоксаноном), причем компонент поли(п-диоксанона) представлял около 20 весовых процентов конечной смеси. Средневесовая молекулярная масса этой конечной смеси составляет приблизительно 72 000 дальтон.

Специалисту в данной области должно быть понятно, что аналогичные смеси с отличающейся композицией могут быть изготовлены подобным же образом.

Случай II

Поли( п- диоксанон) замещают сополимером п- диоксанона и гликолида, изготовленным с помощью смешанных инициаторов; другой компонент смеси является или сополимером лактида/гликолида [случай IIA], изготовленным с помощью одного инициатора, или полилактидом [случай IIB], изготовленным с помощью одного инициатора

В этом варианте осуществления сополимером п-диоксанона и гликолида, синтезированным с использованием смеси монофункционального и двухфункционального инициаторов, замещают компонент смеси поли(п-диоксанон) из основной заявки на патент. Особенно полезными являются сополимеры п-диоксанона и гликолида, имеющие композицию, в которой мольный процент полимеризованного п-диоксанона составляет от около 90 до около 95, а мольный процент полимеризованного гликолида составляет от около 5 мольных процентов до около 10 мольных процентов. Этот сополимер п-диоксанона и гликолида изготавливают с использованием монофункционального инициатора полимеризации и двухфункционального инициатора полимеризации при молярном отношении монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору от 40/60 до 60/40.

Случай IIA

Поли( п- диоксанон) замещают сополимером п- диоксанона и гликолида 92/8, изготовленным с помощью смешанных инициаторов; другой компонент смеси является сополимером лактида/гликолида 85/15, изготовленным с помощью одного инициатора додеканола

Восемьдесят килограммов гранул или размолотого материала сополимера лактида/гликолида, имеющего композицию, содержащую приблизительно 85 мольных процентов полимеризованного лактида и 15 мольных процентов полимеризованного гликолида, имеющего средневесовую молекулярную массу приблизительно 75 000 дальтон и синтезированного с использованием додеканола в качестве инициатора, смешивали в сухом виде с двадцатью килограммами гранул или размолотого материала сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8. Последний сополимер синтезировали с использованием смеси додеканола и диэтиленгликоля в качестве системы инициатора в отношении 50/50, и он имеет средневесовую молекулярную массу приблизительно 80 000 дальтон. Эту смесь смешивали с расплавлением для получения смеси сополимера лактида/гликолида 85/15 с сополимером п-диоксанона и гликолида 92/8, причем последний компонент представлял около 20 весовых процентов конечной смеси. Средневесовая молекулярная масса этой конечной смеси составляет приблизительно 72 000 дальтон.

Специалисту в данной области должно быть понятно, что аналогичные смеси с отличающейся композицией могут быть изготовлены подобным же образом.

Случай IIB

Поли( п- диоксанон) замещают сополимером п- диоксанона и гликолида 92/8, изготовленным с помощью смешанных инициаторов; другой компонент смеси является поли(L(-)-лактидом), изготовленным с помощью одного инициатора додеканола

Восемьдесят килограммов гранул или размолотого материала гомополимера поли(L(-)-лактида), имеющего средневесовую молекулярную массу приблизительно 75 000 дальтон и синтезированного с использованием додеканола в качестве инициатора, смешивали в сухом виде с двадцатью килограммами гранул или размолотого материала сополимера п-диоксанона и гликолида с отношением 92/8. Последний сополимер синтезировали с использованием смеси додеканола и диэтиленгликоля в качестве системы инициатора в отношении 50/50, и он имеет средневесовую молекулярную массу приблизительно 80 000 дальтон. Эту смесь смешивали с расплавлением для получения смеси поли(L(-)-лактида) с сополимером п-диоксанона и гликолида 92/8, причем последний компонент представлял около 20 весовых процентов конечной смеси. Средневесовая молекулярная масса этой конечной смеси составляет приблизительно 72 000 дальтон.

Специалисту в данной области должно быть понятно, что аналогичные смеси с отличающейся композицией могут быть изготовлены подобным же образом.

Случай III

Оба компонента смеси, сополимер лактида/гликолида и сополимер п- диоксанона и гликолида, изготовлены с использованием смешанных инициаторов

В этом конкретном варианте осуществления оба компонента смеси изготовлены с использованием систем смешанных инициаторов. Таким образом, сополимером лактида/гликолида, синтезированным с использованием смеси монофункционального и двухфункционального инициаторов, замещают компонент смеси сополимера лактида/гликолида основного изобретения при условии, что содержащая сополимер композиция содержит от около 95 мольных процентов до около 70 мольных процентов полимеризованного лактида и от около 5 мольных процентов до около 30 мольных процентов полимеризованного гликолида; а сополимером п-диоксанона и гликолида, синтезированным с использованием смеси монофункционального и двухфункционального инициаторов, замещают компонент смеси поли(п-диоксанон) из основной заявки на патент. Особенно полезными являются сополимеры п-диоксанона и гликолида, имеющие композицию, в которой мольный процент полимеризованного п-диоксанона составляет от около 90 до около 95, а мольный процент полимеризованного гликолида составляет от около 5 мольных процентов до около 10 мольных процентов. Этот сополимер п-диоксанона и гликолида изготавливают с использованием монофункционального инициатора полимеризации и двухфункционального инициатора полимеризации при молярном отношении монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору от 40/60 до 60/40. Для ясности, гомополимер полилактида не указан в этом варианте осуществления.

Компонент сополимера лактида/гликолида 85/15 изготовлен с использованием смешанных инициаторов додеканола и диэтиленгликоля; второй компонент смеси является сополимером п- диоксанона и гликолида с отношением 92/8, также изготовленным с использованием смешанных инициаторов додеканола и диэтиленгликоля

Восемьдесят килограммов гранул или размолотого материала сополимера лактида/гликолида, имеющего композицию, содержащую приблизительно 85 мольных процентов полимеризованного лактида и 15 мольных процентов полимеризованного гликолида, имеющего средневесовую молекулярную массу приблизительно 75 000 дальтон и синтезированного с использованием смеси додеканола и диэтиленгликоля в качестве системы инициатора в отношении 75/25, смешивали в сухом виде с двадцатью килограммами гранул или размолотого материала сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8. Последний сополимер синтезировали с использованием смеси додеканола и диэтиленгликоля в качестве системы инициатора в отношении 50/50, и он имеет средневесовую молекулярную массу приблизительно 80 000 дальтон. Эту смесь смешивали с расплавлением для получения смеси сополимера(L(-)-лактида и гликолида) 85/15 с сополимером п-диоксанона и гликолида 92/8, причем последний компонент представлял около 20 весовых процентов конечной смеси. Средневесовая молекулярная масса этой конечной смеси составляет приблизительно 72 000 дальтон.

Специалисту в данной области должно быть понятно, что аналогичные смеси с отличающейся композицией могут быть изготовлены подобным же образом.

Случай IV

Сополимер лактида/гликолида изготовлен с использованием смешанных инициаторов, а второй компонент смеси является сополимером п- диоксанона и гликолида, изготовленным с использованием одного типа инициатора (монофункционального или двухфункционального)

В этом варианте осуществления сополимером лактида/гликолида, синтезированным с использованием смеси монофункционального и двухфункционального инициаторов, можно заменить компонент смеси сополимера лактида/гликолида основного изобретения при условии, что содержащая сополимер композиция содержит от около 95 мольных процентов до около 70 мольных процентов полимеризованного лактида и от около 5 мольных процентов до около 30 мольных процентов полимеризованного гликолида. Для ясности, гомополимер полилактида не указан в этом варианте осуществления. Второй компонент смеси в этом варианте осуществления представляет собой сополимер п-диоксанона и гликолида, синтезированный с использованием либо монофункционального, или двухфункционального инициатора, а не их смеси. Особенно полезными являются сополимеры п-диоксанона и гликолида, имеющие композицию, в которой мольный процент полимеризованного п-диоксанона составляет от около 90 до около 95, а мольный процент полимеризованного гликолида составляет от около 5 мольных процентов до около 10 мольных процентов.

Компонент сополимера лактида/гликолида 85/15 изготовлен с использованием смешанных инициаторов додеканола и диэтиленгликоля; второй компонент смеси является сополимером п- диоксанона и гликолида 92/8, изготовленным с помощью одного типа инициатора додеканола

Восемьдесят килограммов гранул или размолотого материала сополимера лактида/гликолида, имеющего композицию, содержащую приблизительно 85 мольных процентов полимеризованного лактида и 15 мольных процентов полимеризованного гликолида, имеющего средневесовую молекулярную массу приблизительно 75 000 дальтон и синтезированного с использованием смеси додеканола и диэтиленгликоля в качестве системы инициатора в отношении 75/25, смешивали в сухом виде с двадцатью килограммами гранул или размолотого материала сополимера п-диоксанона и гликолида 92/8. Последний сополимер синтезирован с использованием додеканола (только) в качестве системы инициатора, и он имеет средневесовую молекулярную массу приблизительно 80 000 дальтон. Эту смесь смешивали с расплавлением для получения смеси сополимера(L(-)-лактида и гликолида) 85/15 с сополимером п-диоксанона и гликолида 92/8, причем последний компонент представлял около 20 весовых процентов конечной смеси. Средневесовая молекулярная масса этой конечной смеси составляет приблизительно 72 000 дальтон.

Специалисту в данной области должно быть понятно, что аналогичные смеси с отличающейся композицией могут быть изготовлены подобным же образом.

Новые смеси полимеров настоящего изобретения, имеющие один или более компонентов смеси, синтезированных с использованием смешанных инициаторов, имеют много преимуществ. Настоящее изобретение дает множество преимуществ. Они включают следующие:

увеличенная стабильность размеров вследствие развития более высокой степени кристалличности в изготовленных имплантируемых деталях;

более короткое время цикла литья под давлением вследствие более быстрой заводки кристаллов полимера и более быстрой кристаллизации;

достижение большей жесткости в произведенных имплантируемых деталях благодаря более высокой степени кристалличности и/или снижению уровня второго компонента смеси [поли(п-диоксанона) или сополимера(п-диоксанона и гликолида)]; это качество является особо преимущественным в медицинских устройствах, которые должны проникать через телесные ткани; и

обеспечение широкого диапазона сохранения механических свойств после имплантации; например, при желании, быстро кристаллизующимся сополимером п-диоксанона и гликолида, изготовленным с использованием смешанных инициаторов, можно заменить поли(п-диоксанон), обеспечивая более быстрый гидролиз вследствие наличия полимеризованных остатков гликолида, приводящего к быстрой потере механических свойств после имплантации; аналогично, при желании, более длительного сохранения механических свойств можно достичь снижением количества второго компонента смеси с продолжением обеспечения стабильности размеров изготовленных деталей благодаря развитию более высокой степени кристалличности.

ПРИМЕР 13

Расчет минимального весового процента гомополимера поли( п- диоксанона) или сополимера п- диоксанона и гликолида в настоящих обладающих признаками изобретения смесях

Для вариантов осуществления случая I (см. таблицу 9) сополимер лактида и гликолида с высоким содержанием лактида, изготовленный с использованием смешанных инициаторов, является одним из компонентов смеси; другой компонент смеси представляет собой поли(п-диоксанон). Минимальный весовой процент поли(п-диоксанона) в смеси настоящего изобретения можно рассчитать с использованием указанного ниже уравнения.

Весовой процент поли(п -диоксанона) =

(215,6212/мольный процент полимеризованного лактида)^2,7027

Например, по результатам расчетов при композиции сополимера лактида и гликолида с высоким содержанием лактида, изготовленного со смешанными инициаторами, с отношением 82/18 (на молярной основе) минимальный весовой процент поли(п-диоксанона) в смеси составил 13,6 процентов, а максимальное количество составило 50 процентов. Подобным образом, по результатам расчетов при композиции сополимера лактида и гликолида с отношением 86/14 (на молярной основе) минимальный весовой процент поли(п-диоксанона) в смеси составил 12,0 процентов, а максимальное количество составило 50 процентов. В таблице 10 представлены диапазоны количества поли(п-диоксанона) в смеси варианта осуществления случая I, составляющей предмет настоящего изобретения, выраженные как его минимальный и максимальный весовой процент.

Для вариантов осуществления случая II (см. таблицу 9) один из компонентов смеси является гомополимером полилактида, изготовленным с использованием одного типа инициатора (случай IIB), или сополимером лактида и гликолида с высоким содержанием лактида, изготовленным с использованием одного типа инициатора (случай IIA); другой компонент смеси является сополимером п-диоксанона и гликолида, изготовленным с использованием смешанных инициаторов. Минимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида, изготовленного с использованием смешанных инициаторов, в смеси настоящего изобретения можно рассчитать с использованием указанного ниже уравнения.

Весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида =

(215,6212/мольный процент полимеризованного лактида)^2,7027

Например, по результатам расчетов при композиции сополимера лактида и гликолида с высоким содержанием лактида, изготовленного с инициатором одного типа, с отношением 82/18 (на молярной основе) минимальный весовой процент поли(п-диоксанона) в смеси составил 13,6 процентов, а максимальное количество составило 50 процентов. Подобным образом, по результатам расчетов при композиции сополимера лактида и гликолида с высоким содержанием лактида, изготовленного с инициатором одного типа, с отношением 86/14 (на молярной основе) минимальный весовой процент поли(п-диоксанона) в смеси составил 12,0 процентов, а максимальное количество составило 50 процентов. В таблице 10 представлены диапазоны количества сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси данного варианта осуществления случая II, составляющей предмет настоящего изобретения, выраженные как его минимальный и максимальный весовой процент.

Для вариантов осуществления случая III (см. таблицу 9) сополимер лактида и гликолида с высоким содержанием лактида, изготовленный с использованием смешанных инициаторов, является одним из компонентов смеси; другой компонент смеси является сополимером п-диоксанона и гликолида, также изготовленным с использованием смешанных инициаторов. Минимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси настоящего изобретения можно рассчитать с использованием указанного ниже уравнения.

Весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида =

(215,6212/мольный процент полимеризованного лактида)^2,7027

Например, по результатам расчетов при композиции сополимера лактида и гликолида с высоким содержанием лактида, изготовленного со смешанными инициаторами, с отношением 82/18 (на молярной основе) минимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида, изготовленного со смешанными инициаторами, в смеси составил 13,6 процентов, а максимальное количество составило 50 процентов. Подобным образом, по результатам расчетов при композиции сополимера лактида и гликолида с отношением 86/14 (на молярной основе) минимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида, изготовленного со смешанными инициаторами, в смеси составил 12,0 процентов, а максимальное количество составило 50 процентов. В таблице 10 представлены диапазоны количества сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси данного варианта осуществления случая III, составляющей предмет настоящего изобретения, выраженные как его минимальный и максимальный весовой процент.

Для вариантов осуществления случая IV (см. таблицу 9) сополимер лактида и гликолида с высоким содержанием лактида, изготовленный с использованием смешанных инициаторов, является одним из компонентов смеси; другой компонент смеси является сополимером п-диоксанона и гликолида, также изготовленным с использованием одного инициатора. Минимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси настоящего изобретения можно рассчитать с использованием указанного ниже уравнения.

Весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида =

(215,6212/мольный процент полимеризованного лактида)^2,7027

Например, по результатам расчетов при композиции сополимера лактида и гликолида с высоким содержанием лактида, изготовленного со смешанными инициаторами, с отношением 82/18 (на молярной основе) минимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида, изготовленного с одним инициатором, в смеси составил 13,6 процентов, а максимальное количество составило 50 процентов. Подобным образом, по результатам расчетов при композиции сополимера лактида и гликолида с отношением 86/14 (на молярной основе) минимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида, изготовленного с одним инициатором, в смеси составил 12,0 процентов, а максимальное количество составило 50 процентов. В таблице 10 представлены диапазоны количества сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси данного варианта осуществления случая IV, составляющей предмет настоящего изобретения, выраженные как его минимальный и максимальный весовой процент.

Таблица 10
Обладающие признаками изобретения композиции, включающие смесь на основе различных вариантов осуществления настоящего изобретения, описанных в таблице 9 Мольный процент
полимеризованного лактида в
гомополимере полилактида или (со)полимере на основе лактида Минимальный
весовой процент
гомополимера поли(п-диоксанона) или сополимера п-диоксанона и гликолида Максимальный
весовой процент
гомополимера поли(п-диоксанона) или сополимера п-диоксанона и гликолида 100 8,0 50 99 8,2 50 98 8,4 50 97 8,7 50 96 8,9 50 95 9,2 50 94 9,4 50 93 9,7 50 92 10,0 50 91 10,3 50 90 10,6 50 89 10,9 50 88 11,3 50 87 11,6 50 86 12,0 50 85 12,4 50 84 12,8 50 83 13,2 50 82 13,6 50 81 14,1 50 80 14,6 50 79 15,1 50 78 15,6 50 77 16,2 50 76 16,7 50 75 17,4 50 74 18,0 50 73 18,7 50 72 19,4 50 71 20,1 50 70 20,9 50

Хотя настоящее изобретение показано и описано применительно к подробным вариантам его осуществления, специалистам в данной области будет понятно, что возможны различные изменения в его форме и деталях без отступления от сущности и объема заявленного изобретения. Следует понимать, что описанные здесь варианты осуществления являются только примерами, и что специалист в данной области может внести множество изменений и модификаций, включая, без ограничений, все вышеописанные, без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Предполагается, что объем настоящего изобретения включает все подобные модификации и варианты.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к вариантам смеси рассасывающихся полимеров, к их применению для получения медицинского устройства и к способам получения медицинских устройств из указанных смесей. Предложенные смеси включают по меньшей мере 50 вес.% первого полимера, такого как полилактид или сополимер лактида/гликолида (в котором 70 мол.% или более лактида и 30 мол.% или менее гликолида), и не более 50 вес.% второго полимера, такого как сополимер п-диоксанона и гликолида (в котором 90-95 мол.% или 90-99 мол.% п-диоксанона и соответственно 5-10 мол.% или 1-10 мол.% гликолида), причем минимальное количество второго полимера в смеси зависит от молярного количества полимеризованного лактида в первом полимере и рассчитывается по формуле «весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида = (215,6212/мольный процент полимеризованного лактида)^2,7027». В зависимости от варианта смеси первый или второй полимер изготовлен с использованием смеси моно- и дифункционального инициатора полимеризации. Группа изобретений обеспечивает повышение скорости кристаллизации смеси полимеров и стабильность размеров медицинского устройства. 9 н.п. ф-лы, 13 пр., 10 табл., 18 ил.

1. Смесь рассасывающихся полимеров, используемая для получения медицинского изделия стабильного размера, содержащая:

по меньшей мере 50 вес.% первого рассасывающегося полимера, представляющего собой полилактид или сополимер лактида/гликолида, в котором количество полимеризованного лактида составляет по меньшей мере 70 мол.%, и количество полимеризованного гликолида составляет менее 30 мол.%; и

второй полимер, представляющий собой сополимер п-диоксанона и гликолида, в котором количество полимеризованного п-диоксанона составляет от 90 до 95 мол.%, и количество полимеризованного гликолида составляет от 5 до 10 мол.%, и при этом сополимер изготовлен с использованием монофункционального инициатора полимеризации и двухфункционального инициатора полимеризации при молярном отношении монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору от 40/60 до 60/40,

при этом максимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси составляет 50 вес.%, а минимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси зависит от молярного количества полимеризованного лактида в первом рассасывающемся полимере и рассчитывается по формуле

Весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида=

(215,6212/мольный процент полимеризованного лактида)^2,7027.

2. Применение смеси рассасывающихся полимеров по п.1 для изготовления медицинского устройства.

3. Способ получения медицинского устройства, включающий этапы, на которых:

готовят смесь полимеров по п.1; и

обрабатывают расплав указанной смеси рассасывающихся полимеров с формированием медицинского устройства.

4. Смесь рассасывающихся полимеров, используемая для получения медицинского изделия стабильного размера, содержащая:

по меньшей мере 50 вес.% первого рассасывающегося полимера, представляющего собой сополимер лактида/гликолида, в котором количество полимеризованного лактида составляет от 70 до 95 мол.%, и количество полимеризованного гликолида составляет от 5 до 30 мол.%, при этом указанный первый рассасывающийся полимер изготовлен с использованием монофункционального инициатора полимеризации и двухфункционального инициатора полимеризации в молярном отношении монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору от 10/90 до 90/10; и

второй полимер, представляющий собой сополимер п-диоксанона и гликолида, в котором количество полимеризованного п-диоксанона составляет от 90 до 95 мол.%, и количество полимеризованного гликолида составляет от 5 до 10 мол.%, и при этом сополимер изготовлен с использованием монофункционального инициатора полимеризации и двухфункционального инициатора полимеризации при молярном отношении монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору от 40/60 до 60/40,

при этом максимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси составляет 50 вес.%, а минимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси зависит от молярного количества полимеризованного лактида в первом рассасывающемся полимере и рассчитывается по формуле

Весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида=

(215,6212/мольный процент полимеризованного лактида)^2,7027.

5. Применение смеси рассасывающихся полимеров по п.4 для изготовления медицинского устройства.

6. Способ получения медицинского устройства, включающий этапы, на которых:

готовят смесь полимеров по п.4; и

обрабатывают расплав указанной смеси рассасывающихся полимеров с формированием медицинского устройства.

7. Смесь рассасывающихся полимеров, используемая для получения медицинского изделия стабильного размера, содержащая:

по меньшей мере 50 вес.% первого рассасывающегося полимера, представляющего собой сополимер лактида/гликолида, в котором количество полимеризованного лактида составляет от 70 до 95 мол.%, и количество полимеризованного гликолида составляет от 5 до 30 мол.%, причем первый рассасывающийся полимер синтезирован с использованием смеси моно- и двухфункциональных инициаторов, и молярное отношение монофункционального инициатора к двухфункциональному инициатору составляет от 10:90 до 90:10; и

второй полимер, представляющий собой сополимер п-диоксанона и гликолида, при этом мольный процент полимеризованного п-диоксанона составляет от 90 до 99, мольный процент полимеризованного гликолида составляет от 1 до 10 мол.%,

при этом максимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси составляет 50 вес.%, а минимальный весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида в смеси зависит от молярного количества полимеризованного лактида в первом рассасывающемся полимере и рассчитывается по формуле

Весовой процент сополимера п-диоксанона и гликолида=

(215,6212/мольный процент полимеризованного лактида)^2,7027.

8. Применение смеси рассасывающихся полимеров по п.7 для изготовления медицинского устройства.

9. Способ получения медицинского устройства, включающий этапы, на которых:

готовят смесь полимеров по п.7; и

обрабатывают расплав указанной смеси рассасывающихся полимеров с формированием медицинского устройства.