Способ прогнозирования тяжелых форм гемолитической болезни плода/плодов с водянкой и без таковой при резус-изоиммунизации у беременных с неосложненной дихориальной диамниотической (ДХДА) и монохориальной диамниотической (МХДА) двойней Российский патент 2024 года по МПК A61B8/06 

Заявлен способ прогнозирования тяжелых форм гемолитической болезни плода/плодов с водянкой и без таковой при резус-изоиммунизации у беременных с неосложненной дихориальной диамниотической (ДХДА) и монохориальной диамниотической (МХДА) двойней.

Заявленное изобретение относится к области медицины и может быть использовано для оценки кровотока в средней мозговой артерии (СМА) плода/плодов при скрининговых обследованиях беременных с двойней и резус-изоиммунизацией, а также для выявления ранних допплерографических признаков выраженной анемии у плодов, обусловленных тяжелой формой гемолитической болезни плода.

На сегодняшний день определение максимальной систолической скорости кровотока в СМА плода при допплерографии является основным неинвазивным методом диагностики анемии плода. Известно, что содержание углекислого газа [рСО₂] в артериальной крови влияет на скорость кровотока в артериях головного мозга, и при выраженной анемии она увеличивается, что можно выявить при УЗИ. При этом технически проще проводить допплерографическую оценку кровотока именно в средней, а не в задней, мозговой артерии, в связи с чем измерение максимальной скорости кровотока (МСК) в СМА легло в основу диагностики анемии у плода.

В 2000 году G. Mari et al. [1] разработали метод диагностики анемии плода при одноплодной беременности на основании отклонения значений максимальной скорости кровотока в СМА плода от медианы (multiples of the median, МоМ) в зависимости от срока гестации. Повышение значений максимальной скорости кровотока в СМА плода более 1,5 МоМ при одноплодной беременности принято расценивать как надежный маркер выраженной анемии, обусловленной ГБП и требующей внутриутробного лечения. Значению 1,5 МоМ соответствуют следующие скорости кровотока в СМА плода: в срок 20 недель - более 38,2 см/с; 21 - > 40,0; 22 - > 41,9; 23 - > 43,9; 24 - > 46,0; 25 - > 48,2; 26 - > 50,4; 27 - > 52,8; 28 - > 55,4; 29 - > 58,0; 30 - > 60,7; 31 - > 63,6; 32 - > 66,6; 33 - > 69,8; в 34 неделю - > 73,1 см/с.

В литературе есть мнение, что нормативы значения МСК СМА плода, разработанные для одноплодной беременности, можно применять также у беременных с дихориальной и неосложненной монохориальной двойней, что является прототипом [2].

Измерение МСК СМА плодов у беременных с двойней позволяет диагностировать анемию плодов средней и тяжелой степени при отягощенном акушерском анамнезе, начиная с 16 недели гестации, что важно для выбора тактики лечения и проведения внутриутробного переливания крови (ВПК) [3].

В то же время, есть примеры того, что использование нормативных значений МСК СМА, разработанных для одноплодной беременности, может привести к недооценке тяжести анемии плода при многоплодии. Так, J. Wu et al. [4] выполнили кордоцентез при увеличении значений МСК СМА меньше порогового в 1,5 МоМ (1,38 MоM у близнеца А и 1,39 MоM - у близнеца Б) на 25-й неделе гестации. У обоих плодов выявлена тяжелая степень анемии (уровень гемоглобина - 6,9 и 6,0 г/дл, соответственно; гематокрита - 0,207 и 0,178), что послужило показанием для внутриутробного лечения с помощью ВПК.

В литературе имеются данные о ложноположительных результатах допплерографии при диагностике анемии у плодов с гемолитической болезнью из двойни. Ложноположительный результат авторы объясняют наличием других, не связанных с анемией, факторов, которые повышают МСК СМА плода [5].

Описано увеличение значений МСК СМА, в том числе, у плодов с задержкой роста (ЗРП), не страдающих анемией, обусловленное плацентарной недостаточностью и, как результат, компенсаторным перераспределением кровотока из периферических сосудов в жизненно важные органы, в первую очередь, головной мозг (централизация кровообращения, «brain sparing effect») [6].

Следовательно, вопрос о возможности использования шкалы G. Mari и порогового значения 1,5 МоМ для оценки тяжести гемолитической болезни плода при многоплодной беременности остается спорным.

При разработке настоящего изобретения было выявлено, что у беременных с многоплодием и гемолитической болезнью плода в сроки 26-30 нед. гестации значения МСК СМА превышали 1,5 МоМ лишь у 20% плодов с тяжелыми формами ГБ. В 80% отмечались ложноотрицательные результаты - при показателях МСК СМА <1,5 МоМ родились дети с тяжелыми формами ГБ, в частности, при 0,77-1,48 МоМ диагностирована отечная форма гемолитической болезни (ОФГБ), при 1,06 и 1,13 МоМ отмечены антенатальные потери.

Оценка информативности допплерографического критерия МСК СМА ≥1,5 МоМ для диагностики тяжелых форм ГБП при многоплодии показала, что при высокой специфичности метода (98,5%) чувствительность оказалась крайне низкой и составила 5,6%, что мы сочли неудовлетворительным результатом и приступили к поиску более надежного способа диагностики тяжелой анемии плодов при ГБ и многоплодии. В связи с вышеуказанным был разработан способ прогнозирования тяжелых форм гемолитической болезни плода из ДХДА и МХДА двойни на основании перцентильной таблицы.

Недостатки способа:

1. Используя разработанный способ невозможно прогнозировать тяжелые формы ГБП у беременных с монохориальной двойней, осложненной фето-фетальным синдромом (ФФТС) и синдромом анемии-полицитемии (САП).

2. Способ не позволяет прогнозировать развитие тяжелых форм ГБП у беременных с многоплодием высокого порядка (3 и более плодов).

Задачей заявленного изобретения является устранение недостатков прототипа.

Техническим результатом заявленного способа является обеспечение наиболее точного прогнозирования развития тяжелых форм гемолитической болезни плода (с водянкой и без таковой) по резус-фактору при беременности двойней. Тест рассматривается в качестве скринингового.

Сущность заявленного способа заключается в следующем.

Проводят допплерографическое исследование параметров кровотока в средней мозговой артерии у обоих плодов на протяжении второго и третьего триместров в сроки от 20 до 34 недель гестации. Определяют максимальную скорость кровотока в СМА плодов. При повышении значений МСК СМА прогнозируют развитие тяжелых форм гемолитической болезни плода / плодов из двойни. Для прогнозирования тяжелых форм ГБП должны использоваться следующие пороговые значения МСК СМА плода: в срок 20 недель - более 23,6 см/с (соответствует 1,08 МоМ); 21 - > 24,7 (1,08); 22 - > 24,9 (1,12); 23 - > 26 (1,13); 24 - > 28 (1,09); 25 - > 30,5 (1,05); 26 - > 35,5 (0,95); 27 - > 36,8 (0,95); 28 - > 38 (0,97); 29 - > 42,1 (0,92); 30 - > 44,1 (0,92); 31 - > 44,4 (0,95); 32 - > 48 (0,92); 33 - > 51,4 (0,91); в 34 недели - > 54,8 см/с (0,89 МоМ).

Способ осуществляется следующим образом:

На первом этапе исследования проводится стандартное комплексное УЗИ, в которое включены:

1. определение количества вынашиваемых плодов, типа плацентации, места прикрепления пуповины;

2. фетометрия каждого плода из двойни, оценка соответствия размеров плода сроку беременности на основании измерения бипариетального размера и окружности головки плода, окружности живота плода, длины бедренной кости, предполагаемого веса плода;

3. изучение анатомии плода, выявление пороков и аномалий развития, маркеров хромосомных аномалий;

4. измерение толщины и структуры плаценты;

5. определение количества околоплодных вод в каждой амниотической полости с измерением максимального вертикального кармана амниотической жидкости.

Далее выполняется исследование параметров мозгового кровотока плодов из двойни в режимах серой шкалы (В-режим) импульсно-волновой допплерографии и цветового допплеровского картирования (ЦДК), включающее:

1. допплерографическое исследование маточных артерий и артерии пуповины;

2. допплерографическое исследование СМА плодов, которое проводится в аксиальной плоскости на уровне ножек мозга плода с использованием режима ЦДК для четкой визуализации Виллизиева круга; измерение осуществляется в проксимальном отделе СМА, на расстоянии 1-2 мм от места отхождения от Виллизиева круга.

Прогнозирование тяжелых форм ГБП у беременных с многоплодием и резус-изоиммунизацией осуществляется на основании разработанной перцентильной таблицы значений МСК СМА плода для многоплодной беременности (табл. 1).

Пятидесятый перцентиль считаем пороговым для диагностики тяжелых форм ГБП при многоплодии, так как превышение значений МСК СМА над пороговым (>50‰) в 100% позволяет прогнозировать антенатальную гибель плода, в 77,8% - ОФГБ, в 70,2% - тяжелое течение желтушной формы ГБ.

Таблица 1. Перцентильная таблица значений МСК СМА плода (см/с) у беременных с двойней и резус-изоиммунизацией. Нед. гестации Перцентили 5‰ 10‰ 25‰ 50‰ 75‰ 90‰ 95‰ 20 17,4 17,7 20 23,6 24,1 24,8 26,8 21 19,5 21,3 22,8 24,7 26 26,6 28,2 22 20,8 21,3 22,8 24,9 28 29 32,1 23 22,4 23,7 24 26 30,3 32,1 34,6 24 23,1 24,5 26,1 28 31,9 35,8 36,7 25 23,9 25,5 28,2 30,5 34,5 38,4 40,7 26 25,9 26,5 31,6 35,5 39,6 44,1 48 27 26,7 27,5 32,3 36,8 41 45 54,4 28 27,8 28,7 34,3 38 45 50,6 55,5 29 30,8 31,6 35,7 42,1 50 53,9 57,6 30 31,5 33,3 37 44,1 51,5 55 58,7 31 33,8 36,6 40 44,4 52,8 56,4 59,5 32 35,4 38,9 43,8 48 55,2 59,2 61,2 33 35,7 39,2 44 51,4 55,7 60 63,4 34 37,4 40 45,3 54,8 59 68 70,4

При разработке настоящего изобретения отмечены ложноположительные результаты допплерографии (МСК СМА > 50‰) у четверти пациенток (26,4%), родивших детей без признаков ГБ или новорожденных с легкой формой течения желтушной формы заболевания, что, по-нашему мнению, объясняется нарушениями кровотока в системе мать-плацента-плод, обусловленными различными плацента-ассоциированными гестационными осложнениями, вызывающими гипоксию плода.

Установлено, что при отсутствии ГБ и легком течении желтушной формы заболевания у пациенток с осложненным течением многоплодной беременности (задержка роста плода, истмико-цервикальная недостаточность, железодефицитная анемия, преэклампсия) значения МСК СМА плодов были выше, чем при относительно неосложненном течении (одно осложнение либо их отсутствие), что объясняло ложноположительные результаты допплерографии (значения МСК СМА > 50‰) у беременных с гестационными осложнениями. Статистически значимые различия (р<0,05) отмечены в сроки 26 недель (35,4±4,2 и 28,0±5,3 см/с, соответственно), 27 нед. (41,5±7,9 и 30,8±7,7 см/с), 28 (43,9±4,6 и 33,3±4,3 см/с), 29 (44,3±8,3 и 35,2±5,1 см/с), 30 (47,0±5,9 и 37,9±9,6 см/с), 31 (48,2±6,0 и 41,7±5,5 см/с), 32 (51,3±6,4 и 44,1±8,4 см/с), 33 (55,4±8,8 и 46,6±9,9 см/с), 34 (60,3±9,6 и 49,5±7,5 см/с) и 35 недель гестации (63,5±9,1 и 51,1±8,6 см/с).

Также нами установлено отсутствие влияния типа плацентации на значения МСК СМА при тяжелых формах ГБ, начиная с 27 недели вплоть до 35 недели гестации (р>0,05). В ранние сроки гестации (23 - 26 недель) у плодов из ДХДА двоен с тяжелыми формами ГБ отмечена тенденция к повышению значений МСК СМА, по сравнению с плодами из МХДА двоен; однако различия оказались статистически незначимы (р>0,05). При ФФТС у беременных с МХ типом плацентации значения МСК СМА плода варьировали от 33,3±8,6 см/с (в срок 30 нед.) до 41,6±0,4 (33 нед.) и были статистически значимо ниже (р<0,05), чем при ДХДА двойне. Учитывая отсутствие различий между значениями МСК СМА плодов в зависимости от типа плацентации, разработанную нами перцентильную таблицу значений МСК СМА плода можно использовать для диагностики тяжелых форм ГБП при неосложненной ДХДА и МХДА двойне.

Методом ROC-анализа подтверждено, что 50-й перцентиль разработанной нами таблицы значений МСК СМА является пороговым для диагностики тяжелых форм ГБП у беременных с резус-изоиммунизацией и неосложненными ДХДА и МХДА двойнями в сроки 20-34 недель. Чувствительность допплерографического критерия МСК СМА > 50‰ для диагностики тяжелых форм ГБП (с водянкой и без таковой) при многоплодии в сроки 20-34 недель гестации составила 70,8%, специфичность - 70,7%, AUC - 0,785 (95% ДИ: 0,678-0,893, р<0,001), что было выше, чем информативность стандартного порогового значения ≥ 1,5 МоМ (5,6% и 98,5%, соответственно), разработанного для одноплодной беременности.

Пример 1.

Пациентка А. 35 лет забеременела ДХДА двойней после двух попыток экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и двух внематочных беременностей в анамнезе. В связи с высоким титром антирезусных антител (1:1024) в срок 28 недель гестации направлена на УЗИ с допплерографией. Значения МСК СМА первого и второго плодов составили 31,7 и 39,2 см/с, что было ниже пороговой величины в 1,5 МоМ для этого срока гестации (55,4 см/с), в связи с чем продолжено динамическое наблюдение. В срок 30 недель гестации значения МСК СМА плодов составили 31,6 и 41,6 см/с, что было также ниже порогового значения в 1,5 МоМ (60,6 см/с). В срок 31 неделя гестации произошла антенатальная гибель второго плода, которую можно было избежать при использовании описанного способа прогнозирования развития тяжелых форм гемолитической болезни плода по резус-фактору при многоплодии, который бы позволил выявить тяжелую степень ГБ уже в срок 28 недель по пороговому значению МСК СМА плода, соответствующему 50-му ‰ (38 см/с), провести внутриутробное лечение и предотвратить развитие неблагоприятного перинатального исхода.

Пример 2.

Пациентка В. 33 лет многорожавшая с отягощенным акушерским анамнезом (постнатальная гибель новорожденного от ГБ) и с МХДА двойней в текущей (3-й по счету) беременности в срок 29 недель гестации направлена на допплерографию из-за высокого титра антирезусных антител (1:2048). Показатели МСК СМА у 1-го и 2-го плодов составили 57 и 52 см/с, что было выше значения МСК СМА, соответствующего 50-му перцентилю (42,1 см/с), но ниже порогового значения 1,5 МоМ (58 см/с), в связи с чем наблюдение было продолжено. В срок 33 недели гестации значения МСК СМА плодов (54 и 53 см/с) все также были ниже порогового значения 1,5 МоМ (73,1 см/с), но выше значения МСК СМА, соответствующего 50-му перцентилю (51,4 см/с), что свидетельствовало, по нашим данным, о развитии тяжелой формы ГБП, в связи с чем пациентке произведен амниоцентез в срок 34 недели гестации. Величины оптической плотности билирубина составляли 0,155 и 0,145, что подтверждало наличие тяжелых форм ГБ у обоих плодов. Учитывая срок гестации, беременная родоразрешена путем КС; у обоих детей диагностирована тяжелая степень желтушной формы ГБ.

Таким образом, предлагаемый способ обеспечивает более точное прогнозирование развития тяжелых форм гемолитической болезни плода по резус-фактору при беременности двойней, чем метод G. Mari et al. [1], разработанный для одноплодной беременности и основанный на использовании порогового значения МСК СМА плода в 1,5 МоМ.

Список источников, используемых в описании.

1. Mari G., Deter R.L., Carpenter R.L., Rahman F., Zimmerman R., Moise K.J. Jr. et al. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses. N Engl J Med. 2000; 342(1): 9-14. DOI: 10.1056/NEJM200001063420102. .

2. Dashe JS, Ramus RM, Santos-Ramos R, McIntire DD, Twickler DM. Middle cerebral artery peak systolic velocity in monochorionic and dichorionic twin pregnancies. J Ultrasound Med. 2007;26(2):195-200. doi: 10.7863/jum.2007.26.2.195.

3. Calomarde Rees MC, Iglesias Sánchez C, Martín Boado E, Vegas G, Omeñaca F, González González A. Isoinmunización grave anti-D en una gestación gemelar. Caso clínico [Anti-D isoimmunization severe in a twin pregnancy. Case report]. Ginecol Obstet Mex. 2012;80(3):218-23.

4. Wu J, Huang LH, Luo YM, Fang Q. Discordant intrauterine transfusion in dichorionic twin pregnancy with Rh isoimmunization. Transfus Apher Sci. 2017 Dec;56(6):883-885. doi: 10.1016/j.transci.2017.10.007.

5. Satake Y, Sato Y, Matsumura N, Tatsumi K, Fujiwara H, Konishi I. Middle cerebral artery-peak systolic velocity in dizygotic twins with anti-E alloimmunization. J Obstet Gynaecol Res. 2010;36(6):1236-9. doi: 10.1111/j.1447-0756.2010.01314.x.

6. Hanif F, Drennan K, Mari G. Variables that affect the middle cerebral artery peak systolic velocity in fetuses with anemia and intrauterine growth restriction. Am J Perinatol. 2007 Sep;24(8):501-5. doi: 10.1055/s-2007-986683. PMID: 17992717.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии и ультразвуковой диагностике, и может быть использовано для прогнозирования развития тяжелых форм гемолитической болезни плода с водянкой и без таковой по резус-фактору при неосложненной беременности дихориальной диамниотической и монохориальной диамниотической двойней. Проводят допплерографическое исследование кровотока в средней мозговой артерии (СМА) у каждого плода с определением максимальной скорости кровотока (МСК) на протяжении второго и третьего триместров в сроки от 20 до 34 недель гестации. И прогнозируют развитие тяжелых форм гемолитической болезни по резус-фактору у плодов из неосложненной дихориальной и монохориальной двойни при повышении значений МСК СМА плода: в срок 20 недель – более 23,6 см/с; 21 – более 24,7 см/с; 22 – более 24,9 см/с; 23 – более 26,0 см/с; 24 – более 28,0 см/с; 25 – более 30,5 см/с; 26 – более 35,5 см/с; 27 – более 36,8 см/с; 28 – более 38,0 см/с; 29 – более 42,1 см/с; 30 – более 44,1 см/с; 31 – более 44,4 см/с; 32 – более 48,0 см/с; 33 – более 51,4 см/с; в 34 неделю – более 54,8 см/с. Способ позволяет осуществить прогнозирование тяжелых форм гемолитической болезни плода за счет оценки совокупности наиболее значимых показателей. 1 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования развития тяжелых форм гемолитической болезни плода с водянкой и без таковой по резус-фактору при неосложненной беременности дихориальной диамниотической и монохориальной диамниотической двойней, включающий проведение допплерографического исследования кровотока в средней мозговой артерии (СМА) у каждого плода с определением максимальной скорости кровотока (МСК) на протяжении второго и третьего триместров в сроки от 20 до 34 недель гестации, развитие тяжелых форм гемолитической болезни по резус-фактору у плодов из неосложненной дихориальной и монохориальной двойни прогнозируют при повышении значений МСК СМА плода: в срок 20 недель – более 23,6 см/с; 21 – более 24,7 см/с; 22 – более 24,9 см/с; 23 – более 26,0 см/с; 24 – более 28,0 см/с; 25 – более 30,5 см/с; 26 – более 35,5 см/с; 27 – более 36,8 см/с; 28 – более 38,0 см/с; 29 – более 42,1 см/с; 30 – более 44,1 см/с; 31 – более 44,4 см/с; 32 – более 48,0 см/с; 33 – более 51,4 см/с; в 34 неделю – более 54,8 см/с.