СПОСОБ НЕИНВАЗИВНОЙ ДИАГНОСТИКИ УМЕРЕННО ТЯЖЕЛОЙ И ТЯЖЕЛОЙ АНЕМИИ У ПЛОДА Российский патент 2024 года по МПК A61B8/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, пренатальной диагностике и лечению плода, может быть использовано для улучшения перинатальных исходов при развитии анемического синдрома у плода путем снижения количества необоснованных инвазивных вмешательств и, соответственно, связанных с ними рисков осложнений.

Изоиммунизация является одной из самых частых причин анемии плода. Гемолитическая болезнь (ГБ) плода - заболевание, характеризующееся гемолизом эритроцитов и (или) угнетением гемопоэза под влиянием антител, образующихся у матери к антигенам эритроцитов плода, взаимно проникающих через плацентарный барьер. Заболеваемость ГБ плода и новорожденного в России составляет около 10 на 1000 родов у доношенных и 19 на 1000 родов у недоношенных новорожденных. Остаются высокими показатели перинатальной смертности.

С развитием ультразвуковой диагностики появилась возможность неинвазивного контроля состояния плода и прогнозирования анемии с помощью импульсно-волновой допплерографии путем измерения пиковой систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии (ПСС СМА) плода. Внутриутробное переливание крови выполняется при клинически значимом снижении гемоглобина. Показанием к внутриутробной трансфузии (ВТ) является анемия плода умеренно тяжелой и тяжелой степени при уровне гемоглобина менее 0,65 МоМ (МоМ-множитель медианы). Доказано, что анемия до 20 недель беременности требующая ВТ, сопровождается более высокой частотой неблагоприятных исходов в сравнении с манифестацией анемии и началом гемотрансфузий после 20 недель беременности.

Основой неинвазивной диагностики анемии плода является измерение ПСС СМА. При превышении порога в 1,5 МоМ прогнозируется анемия плода умеренной и тяжелой степени (Mari G. et al. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses. N. Engl. J. Med. 2000; 342 (1): 9-14. Mari G, 2000). Такая методика имеет 12% ложно-положительных результатов, для снижения которых было предложено повысить порог ПСС СМА до 1,69-1,73 МоМ. Подобный подход ведет к увеличению количества ложно-отрицательных результатов и к утяжелению состояния плода перед повторной трансфузией.

Ложно-положительные результаты диагностики ведут к выполнению необоснованных инвазивных вмешательств, что сопряжено с риском внутриутробной гибели плода, которая особенно высока до 20 недель беременности.

В качестве прототипа нами выбран способ диагностики умеренно тяжелой и тяжелой анемии плода с использованием кардио-торакального индекса (КТИ) как второго критерия диагностики, наряду с ПСС СМА (Макогон А.В., Неверов А.В., Андрюшина И.В. Пиковая систолическая скорость кровотока в средней мозговой артерии и кардио-торакальный индекс в диагностике анемии плода. Ультразвуковая и функциональная диагностика, 2022, №2, с. 28-48) (1). Способ заключается в использовании двухэтапной неинвазивной диагностики анемии у плода. На первом этапе беременным из группы риска по развитию анемического синдрома плода выполняют допплерографию и определяют ПСС СМА плода. В том случае, если значение скорости кровотока превышает значение, соответствующее верхней границе 95%-го доверительного интервала (ДИ), необходимо далее оценить соотношения размеров сердца и грудной клетки, то есть кардио-торакальный индекс (КТИ). Он вычисляется как отношение площади сердца в фазу поздней диастолы к площади поперечного сечения грудной клетки на уровне четырехкамерного сечения сердца с хорошей визуализацией атриовентрикулярных клапанов, четким изображением оппозитных ребер и эхогенных фокусов позвонка. Значение КТИ, соответствующее критерию «анемия умеренно тяжелой и тяжелой степени», позволяет сделать вывод о высокой вероятности такой анемии у плода.

Однако этот способ имеет недостаток, а именно сложности интерпретации тяжести анемии у плода при пороговых значениях КТИ.

Нами поставлена задача - снижение количества ложно-отрицательных результатов при проведении неинвазивной диагностики анемии плода, включающей определение ПСС СМА и КТИ плода.

Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, заключается в улучшении перинатальных исходов при развитии анемического синдрома у плода путем своевременного проведения ВТ за счет выявления «скрытых» форм анемий умеренно тяжелой и тяжелой степени.

Сущность изобретения заключается в следующем.

Для диагностики анемии плода умеренно тяжелой и тяжелой степени сначала выполняют допплерографию сосудов головного мозга плода с определением ПСС СМА плода и эхокардиографию плода с определением КТИ, выражаемого в процентах. Затем при значении ПСС СМА, превышающем пороговое значение для соответствующего срока беременности, выбранное из таблицы 1, содержащейся в описании, и при значении КТИ, расположенном в интервале от порогового значения для соответствующего срока беременности, выбранного из таблицы 2, содержащейся в описании, до значения меньше порогового на 2%, выполняют допплерографию сердца плода. При выявлении трикуспидальной регургитации (TP) при допплерографии сердца плода диагностируют анемию плода умеренно тяжелой и тяжелой степени.

Особенностью сердца плода является то, что удельный комбинированный сердечный выброс остается стабильным в течение всего внутриутробного периода и составляет около 500 мл/кг/мин. Гемодинамическая компенсация анемии заключается в гиперволемии и увеличении сердечного выброса, что ведет к ремоделированию сердца, увеличению его размеров. При этом частота сердечных сокращений достоверно не меняется.

Увеличение именно ударного объема позволяет плоду увеличить сердечный выброс, что возможно путем увеличения размеров камер сердца, развития кардиомегалии, что и наблюдается при анемии различной этиологии у плода.

Нами установлено, что особенностью функционирования «ремоделированного» сердца плода при анемии умеренной и тяжелой степени является наличие ТР. Как показали наши исследования, появление TP в сочетании с определенными показателями ПСС СМА и КТИ позволяет достоверно диагностировать анемию умеренно тяжелой и тяжелой степени у плода.

Таким образом, наличие TP при высоких значениях ПСС СМА и значениях КТИ, близких к пороговым, позволяет выявлять анемию умеренно тяжелой и тяжелой степени, своевременно определять показания к проведению ВТ.

Нами установлен диапазон значений КТИ, которые в сочетании с высокими значениями ПСС СМА, требуют проведения дополнительного исследования - допплерографии сердца плода для выявления ТР. Предлагаемая трехэтапная ультразвуковая диагностика анемии у плода позволяет повысить точность выявления данной патологии у плода при пороговых значениях КТИ.

Как оказалось, TP обладает диагностической ценностью при выявлении анемии умеренно тяжелой и тяжелой степени в случаях, сопровождающихся пороговыми значениями КТИ и значениями КТИ меньше пороговых на 2%. Причем при значениях КТИ выше пороговых диагноз анемии умеренно тяжелой и тяжелой степени в сочетании с высокими значениями ПСС СМА не вызывает сомнений, а при значениях КТИ меньше порогового уровня более, чем на 2%, речь идет о благоприятном течении беременности, не требующем проведения ВТ.

Изобретение поясняется следующими фигурами.

На фиг. 1 представлено измерение ПСС СМА плода при допплерографии сосудов головного мозга.

На фиг. 2 представлено измерение КТИ при эхокардиографии.

На фиг. 3 представлена TP у плода с анемией тяжелой степени при проведении допплерографии сердца.

Способ осуществляется следующим образом.

Первым этапом выполняют допплерографию сосудов головного мозга и определяют ПСС СМА плода.

Необходимо выполнить допплерографию и определить ПСС СМА плода. Измерения ПСС СМА выполняют в аксиальном сечении головы плода на уровне таламусов и полости прозрачной перегородки. Контрольный объем (2-3 мм) устанавливается в наиболее проксимальном отделе средней мозговой артерии (близко к тому месту, где артерия отходит от внутренней сонной артерии) в центральной зоне сосуда. Угол сканирования максимально приближается к 0 градусов. Если этого достичь невозможно, то допустимый угол не должен превышать 20 градусов для исключения погрешности измерений. При этом поправка на угол учитывается. Для измерения ПСС СМА получают стабильную кривую скоростей кровотока, состоящую из серии одинаковых спектров (7-10 комплексов). Измеряется максимальная скорость кровотока (наивысшая точка пика - ПСС) (фиг. 1). При измерении плод должен находиться в состоянии покоя и не совершать дыхательных движений, так как активность плода может влиять на показатели кровотока и быть источником ложно-положительных результатов, то есть высокой ПСС СМА при нормальном уровне гемоглобина у плода.

В случае затянувшегося периода активности либо повышенной скорости кровотока необходимо выполнить несколько исследований (3-4 с интервалом 30 мин). Учитывается меньшее значение ПСС СМА из всей этой серии измерений.

Сравнивают полученное значение ПСС СМА с пороговым значением для данного срока беременности, выбранного из таблицы 1.

В таблице 1 представлены пороговые значения ПСС СМА плода в зависимости от срока беременности. Они соответствуют верхней границе 95% доверительного интервала (Макогон А.В., Волкова В.М., Андрюшина И.В. Нормативы пиковой систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии плода (12-40 нед. гестации). Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2021; 3: 90-103).

В том случае, если значение ПСС СМА плода превышает пороговое значение для данного срока беременности, определяют КТИ. Он вычисляется как отношение площади сердца в фазу поздней диастолы к площади поперечного сечения грудной клетки на уровне четырехкамерного сечения сердца с хорошей визуализацией атриовентрикулярных клапанов, четким изображением оппозитных ребер и эхогенных фокусов позвонка.

Площади измеряются методом трассировки. При определении площади грудной клетки трассировочная линия проводилась по внутреннему контуру ребер, поскольку эта граница в большинстве случаев более четкая (фиг. 2). Полученное значение сравнивают с пороговым значением КТИ для данного срока беременности, используя таблицу 2.

В таблице 2 указаны пороговые значения КТИ в зависимости от срока беременности в %, которые представлены также в прототипе (1).

Если определенное значение КТИ попадает в интервал от порогового значения для соответствующего срока беременности, выбранного из таблицы 2, до значения меньше указанного на 2%, выполняют допплерографию сердца плода для исследования наличия TP, наличие которой позволяет сделать вывод о высокой вероятности анемии умеренно тяжелой и тяжелой степени у плода (фиг. 3).

TP определяется как поток крови в систолу из правого желудочка в правое предсердие со скоростью более 70 см/с и длительностью более 70 мс. Отсутствие TP при пограничных значениях КТИ дополнительно свидетельствует об отсутствии умеренно тяжелой и тяжелой анемии у плода.

Приводим примеры осуществления изобретения, подтверждающие возможность реализации заявленного назначения и достижения указанного технического результата.

Клинический пример 1

Беременная А., 26 лет. Изосенсибилизация. Титр антител 1:2048. Настоящая беременность четвертая. В анамнезе 3 родов. Анти-Д иммуноглобулин не вводился. Третья беременность осложнилась изосенсибилизацией, гемолитической болезнью плода, что послужило причиной досрочного родоразрешения путем кесарева сечения в 31 неделю. Новорожденному выполнена одна операция заменного переливания крови. При настоящей беременности проводилось регулярное наблюдение за плодом, выполнялась допплерография сосудов головного мозга плода. В 27 недель, учитывая значения ПСС СМА (52,8 см/с) выше порогового значения, полученные в течение нескольких дней, выполнен кордоцентез. Анемии у плода не выявлено (гемоглобин - 122 г/л, превышает значение 0,84 МоМ, которое в этом сроке беременности соответствует 105 г/л). В дальнейшем, в 30 недель беременности отмечен еще больший рост ПСС СМА при значении КТИ - 43,25% (равно пороговому уровню). Выполнена допплерография сердца плода, TP не выявлено. В 33 недели беременности произведено кесарево сечение по причине, не связанной с иммунным конфликтом. Родилась девочка весом 1900 г, ростом 40 см, с нормальным уровнем гемоглобина - 160 г/л, желтушной формой гемолитической болезни новорожденных. Проводилась консервативная терапия гемолитической болезни, новорожденный реабилитирован. Отсутствие умеренно тяжелой и тяжелой анемии, установленное в соответствии с предлагаемым способом было подтверждено. В данном клиническом примере применение предлагаемого метода при сроке беременности 27 недель позволило бы избежать потенциально опасного кордоцентеза.

Клинический пример 2

Беременная Л, 39 лет. Изосенсибилизация. Титр антител 1:1024. Настоящая беременность вторая. В анамнезе 1 роды. Анти-Д иммуноглобулин не вводился. Самопроизвольные роды в 37 недель 6 дней. Родилась девочка с желтушной формой гемолитической болезни, анемией тяжелой степени (гемоглобин 64 г/л, билирубин 240 мкмоль/л. Выполнено 2 операции заменного переливания крови новорожденному в первые и вторые сутки жизни. В настоящую беременность проводился регулярный мониторинг состояния плода. В сроке беременности 35 недель 2 дня значения ПСС СМА и КТИ были ниже пороговых значений. В 36 недель 2 дня отмечены ПСС СМА 80 см/с, что выше порогового значения для данного срока беременности (74,68 см/с), КТИ составил 45,15%), что меньше порогового значения для данного срока беременности (46,07%) на 2%. Выполнена допплерография сердца плода, отмечено появление ТР. При рождении у новорожденного подтвердилась анемия тяжелой степени. Этот клинический пример демонстрирует преимущество нового алгоритма в диагностике умеренно тяжелой и тяжелой анемии плода в сравнении с ранее предложенными критериями.

Предлагаемый способ был использован при ведении у 74 беременных с изосенсибилизацией со сроками беременности 18-35 недель. Анемия умеренно тяжелой и тяжелой степени у плода была выявлена в 32 случаях, во всех наблюдениях диагноз подтвержден. Применение предлагаемого способа позволило в 7 случаях определить показания к ВТ, улучшить тем самым перинатальные исходы при развитии анемического синдрома у плода за счет перехода к адекватному методу лечения гемолитической болезни.

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, пренатальной диагностике и лечению плода. Выполняют допплерографию сосудов головного мозга плода с определением пиковой систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии (ПСС СМА) плода и эхокардиографию плода с определением кардио-торакального индекса (КТИ), выражаемого в процентах. Затем при значении ПСС СМА, превышающем пороговое значение для соответствующего срока беременности, выбранное из таблицы 1, содержащейся в описании, и при значении КТИ, расположенном в интервале от порогового значения для соответствующего срока беременности, выбранного из таблицы 2, содержащейся в описании, до значения меньше порогового на 2%, выполняют допплерографию сердца плода. При выявлении трикуспидальной регургитации (TP) при допплерографии сердца плода диагностируют анемию плода умеренно тяжелой и тяжелой степени. Способ позволяет улучшить перинатальные исходы при развитии анемического синдрома у плода путем своевременного проведения внутриутробной трансфузии за счет выявления «скрытых» форм анемий умеренно тяжелой и тяжелой степени. 3 ил., 2 табл., 2 пр.

Способ диагностики анемии плода умеренно тяжелой и тяжелой степени, в котором сначала выполняют допплерографию сосудов головного мозга плода с определением пиковой систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии плода (ПСС СМА) и эхокардиографию плода с определением кардио-торакального индекса (КТИ), выражаемого в процентах;

затем при значении ПСС СМА, превышающем пороговое значение для соответствующего срока беременности, выбранное из таблицы:

Срок беременности, недели ПСС СМА, см/с, пороговое значение Срок
беременности, недели ПСС СМА, см/с,
пороговое значение 12 18,45 27 50,9 13 24,89 28 54,04 14 29,86 29 57,28 15 33,3 30 60,5 16 35,45 31 63,58 17 36,68 32 66,42 18 37,36 33 68,94 19 37,81 34 71,12 20 38,29 35 73 21 38,96 36 74,68 22 39,96 37 76,34 23 41,34 38 78,33 24 43,15 39 81,14 25 45,38 40 85,64 26 47,98

и при значении КТИ, расположенном в интервале от порогового значения для соответствующего срока беременности, выбранного из таблицы:

Срок беременности, недели КТИ, пороговое значение, % Срок беременности, недели КТИ, пороговое значение, % 12 34,79 27 41,84 13 35,26 28 42,31 14 35,73 29 42,78 15 36,20 30 43,25 16 36,67 31 43,72 17 37,14 32 44,19 18 37,61 33 44,66 19 38,08 34 45,13 20 38,55 35 45,60 21 39,02 36 46,07 22 39,49 37 46,54 23 39,96 38 47,01 24 40,43 39 47,48 25 40,90 40 47,95 26 41,37

до значения меньше порогового на 2%, выполняют допплерографию сердца плода и при выявлении трикуспидальной регургитации диагностируют анемию плода умеренно тяжелой и тяжелой степени.