Способ профилактики инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, у пациентов, находящихся в хроническом критическом состоянии Российский патент 2024 года по МПК A61K35/76 A61P11/00 A61P31/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии-реаниматологии, и может быть использовано для профилактики инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (ИСМП), у пациентов высокого риска по возникновению инфекционных осложнений, находящихся в хроническом критическом состоянии (ХКС).

Актуальность

Несмотря на достижения современной реаниматологии, ИСМП широко распространены в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и остаются одной из наиболее актуальных проблем. По различным оценкам, ИСМП возникают в среднем у 5-10% пациентов стационаров, а в ОРИТ - до 40% и занимают десятое место в ряду причин смертности населения. Пациенты с ИСМП находятся в стационаре в 2,5 раза дольше, чем аналогичные пациенты без признаков инфекции. Риск летального исхода у таких пациентов в 7 раз выше по сравнению с подобными по возрасту, полу, основной и сопутствующей патологии и тяжести заболевания. В современной клинике внутрибольничные инфекции ухудшают прогноз течения заболевания, увеличивают длительность госпитализации и стоимость лечения, снижают эффективность антибактериальной терапии, способствуют распространению в стационаре резистентных штаммов микроорганизмов. В большинстве случаев ИСМП имеют полимикробную этиологию и вызваны преимущественно так называемыми условно-патогенными бактериями. Наиболее часто причинами возникновения ИСМП являются условно-патогенные микроорганизмы из группы ESKAPE: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosa, а также представители семейства Enterobacteriaceae: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp., Proteus spp. Главной причиной неэффективности известных методов профилактики ИСМП является колонизация пациентов, длительно находящихся в ОРИТ, антибиотикорезистентными штаммами бактерий, из-за применения в таких отделениях антибиотиков самого широкого спектра. Остается актуальной проблема выявления пациентов, принадлежащих к группе риска по развитию инфекции и профилактика ИСМП.

Уровень техники

В настоящее время известен ряд способов и препаратов (субстанции, фармакологические композиции) на основе бактериофагов, проявляющих выраженные бактерицидные свойства и не обладающих побочными эффектами, предназначенных, в том числе, для профилактики ИСМП.

Композиция, содержащая бактериофаги, активные в отношении соответствующих 9 видов бактерий, возбудителей инфекционных заболеваний, предназначенная для обработки пищевых продуктов, которая может быть использована для лечения/профилактики только тех инфекций, которые вызваны так называемыми «дикими» штаммами с природной антибиотикочувствительностью (RU 2366437). Как уже было сказано выше, ИСМП в ОРИТ связана исключительно с устойчивыми к антибиотикам штаммами, против которых заведомо неэффективны бактериофаги, полученные в отношении обычных видов бактерий, перечисленных в описании изобретения.

Бактериофаги, белки бактериофагов и способы их применения (RU 2671110). Известная фармацевтическая композиция, содержащая один или более бактериофагов с дополнительными белками, активными в отношении Acinetobacter baumannii, предназначена для борьбы с нозокомиальной инфекцией, вызванной исключительно этим возбудителем (Acinetobacter baumannii) и применяется для обработки поверхностей медицинских устройств, хирургического оборудования, для лечения пневмонии, в том числе, путем ингаляционного введения. Однако все компоненты, входящие в данную композицию, заведомо неактивны в отношении других нозокомиальных бактерий, этиологически значимых у пациентов ОРИТ (ESKAPE патогенов).

Бактериофаги, фаговые пептиды и способы их применения (RU 2614114). Возможность применения данного изобретения имеет те же ограничения, что и предыдущее только в отношении Pseudomonas aeruginosa. Авторы предусматривают возможность применения более сложных композиций, дополненных бактериофагами или белками, кодируемыми геномом бактериофага, но все компоненты этой композиции нацелены исключительно на Pseudomonas aeruginosa, в то время как в этиологии нозокомиальной пневмонии (НП), как известно, участвует определенный перечень устойчивых к антибиотикам бактерий, который не ограничивается Pseudomonas aeruginosa.

Известны другие примеры использования бактериофаговых составов для лечения и борьбы с бактериальными инфекциями, в частности респираторными бактериальными инфекциями, такими как бактериальная пневмония. К ним относится фармацевтическая композиция, включающая бактериофаговые штаммы, а также продукты и коктейли из них, включая F99 / 10, F110 / 10, F27 / 12, Psa_F83 / 13, Psa_F95 / 13, F391 / 08, Kle_F92 / 15, Kle_F105 /15, Kle_F134 / 15, Kle_F141 /15, а также их варианты и способы их применения для лечения и профилактики бактериальных инфекций, в том числе респираторных инфекций, вызванных, например, Pseudomonas aeruginosa и/или Klebsiella pneumoniae (WO 2018106135). Коктейли используют в качестве фармацевтических композиций либо отдельно, либо в дополнительной комбинации с другими методами лечения, например антибиотиками или другими стандартными и нестандартными способами лечения респираторных инфекций, в том числе для лечения внутрибольничной бактериальной пневмонии.

Причиной, по которой использование известной фармацевтической композиции не позволяет достичь технического (лечебного) результата заявляемого изобретения является то, что известный способ направлен на борьбу с нозокомиальной инфекцией дыхательных путей и включает ингаляционное (аэрозольное) введение бактериофагов, активных в отношении только двух видов бактерий Pseudomonas aeruginosa и/или Klebsiella pneumonia, в то время как перечень видов нозокомиальных бактерий, участвующих в развитии ИСМП, значительно более широк. Более того, для реализации способа диагностики возбудителя бактериальной инфекции у пациента, в соответствии с известным способом, требуется культивирование образца ткани или мазок из дыхательных путей пациента, то есть анализ должен осуществляться индивидуально для каждого пациента, что в свою очередь требует существенных временных и трудозатрат, практически невоспроизводимых в условиях лечения пациентов в критическом состоянии в ОРИТ.

Следует также отметить, что технические результаты, отраженные в формулах перечисленных изобретений, основаны исключительно на результатах исследований in vitro, в лучшем случае на результатах экспериментов. Другими словами, имеют предположительный (декларативный) характер.

Известен способ лечения ИСМП, вызванной возбудителем или возбудителями с множественной лекарственной устойчивостью путем проведения персонифицированной фаготерапии (RU 2664681). В соответствии с известным способом подбирают бактериофаг или бактериофаги в две стадии, определяя чувствительность выделенных от больного бактерий-мишеней к отдельным штаммам вирулентных фагов. При этом на первой стадии используют спот-тест на чашке с бактериальным газоном, посеянным на плотной питательной среде. На второй стадии выбирают фаг или фаги, под воздействием которых произошло формирование отдельных негативных колоний или сливной лизис бактериальной культуры, учет результатов на первой и второй стадиях проводят после инкубации чашек при 37°С в течение 18 ч. Затем с помощью иммуноферментного анализа определяют наличие в сыворотке пациента IgG-антител к выбранному фагу или фагам, после чего проводят реакции нейтрализации, подтверждая нейтрализующие свойства найденных антител, и отбирают фаг или фаги, к которым у пациента отсутствуют IgG-антитела, обладающие подтвержденными нейтрализующими свойствами. Далее, учитывая локализацию инфекционного процесса и фармакокинетику отобранных фага или фагов, определяют, по меньшей мере, один из следующих путей введения: per os, per rectum, ингаляционно, местно, и соответствующую выбранному пути введения лекарственную форму, обеспечивая сохранение бактериофагов в очаге инфекции в титре не более чем на два порядка ниже исходного, содержащегося в применяемом у пациента препарате, в течение всего периода выделения из очага инфекции бактерии-мишени и не менее 24-48 ч после ее элиминации.

Причиной, по которой использование известной фармацевтической композиции не позволяет достичь технического (лечебного) результата заявляемого изобретения является длительность подбора фагового препарата - более суток, что может привести к присоединению микс-инфекции, развитию резистентности, которая не учитывалась при проведении диагностики, и, соответственно, неэффективности подобранной композиции у конкретного пациента.

Наиболее близким к заявляемому способу по совокупности совпадающих существенных признаков является способ лечения и профилактики рецидивов НП, выбранный в качестве прототипа, включающий использование базового комплекса бактериофагов, содержащего фаги, активные в отношении бактерий - основных возбудителей, полученных из биоматериала пациентов данного учреждения, адаптацию его к конкретному отделению или лечебному учреждению путем включения в комплекс бактериофагов, которые выявляют методом спот-тестирования (RU 2794585). Причиной, по которой использование известной фармацевтической композиции не позволяет достичь технического (лечебного) результата заявляемого изобретения является то, что в известном способе-прототипе не обозначены критерии принадлежности пациента к группе риска ИСМП и показания к проведению фагопрофилактики. Кроме того, при осуществлении известного способа-прототипа для диагностики и последующей профилактики ИСМП не учитывается один из основных источников возбудителей, а именно: микробиота кишечника, предусмотрено только ингаляционное введение препарата. Раскрытие сущности изобретения.

Сущность заявляемого способа заключается в профилактике ИСМП у пациентов в ХКС путем определения принадлежности пациента к группе риска по возникновению инфекционных осложнений при поступлении в стационар.

Определение принадлежности пациента к группе риска по возникновению инфекционных осложнений у пациентов в ХКС осуществляют путем проведения молекулярно-генетических исследований непосредственно в первый день поступления в стационар. В спектр молекулярно-генетических исследований входит идентификация потенциальных возбудителей инфекций и их генов резистентности в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) или мокроте или эндотрахеальном аспирате (ЭТА), а также в кишечном содержимом методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) (Белобородое В.Б., Голощапов О.В., Гусаров В.Г., Дехнич А.В., Замятин М.Н., Зубарева Н.А., Зырянов С.К., Камышова Д.А., Климко Н.Н., Козлов Р.С., Кулабухов В.В., Петрушин М.А., Полушин Ю.С., Попов Д.А., Руднов В.А., Сидоренко СВ., Соколов Д.В., Шлык И.В., Эйделыптейн М.В., Яковлев СВ. «Методические рекомендации Российской некоммерческой общественной организации «Ассоциация анестезиологов-реаниматологов», Межрегиональной общественной организации «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов», Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), общественной организации «Российский Сепсис Форум» «Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов» (обновление 2022 г.). Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2022; 19(2):84-114. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2022-19-2-84-114).

Легкие и кишечник для молекулярно-генетических исследований выбраны поскольку именно они являются основными резервуарами колонизации патогенных микроорганизмов и источником ИСМП в дальнейшем.

Критериями принадлежности пациента к группе риска по развитию ИСМП и необходимости проведения фагопрофилактики, основанными на результатах диагностики методом (ПЦР), являются наличие одного или более следующих показателей.

1. Выявление микроорганизмов группы ESKAPE в клинически значимом титре (более 10⁴КОЕ/мл, ГЭ);

2. Выявление генов резистентности к гликопептидным и бета-лактамным антибиотикам в препаратах ДНК, полученных из биологического материала человека: мокрота или БАЛ или ЭТА и кишечное содержимое. По результатам исследования осуществляют качественную или полуколичественную оценку. К критериям относится обнаружение одного или более генов резистентности (заключение: обнаружен(-ы) ген(-ы) резистентно сти);

3. Дисбиоз кишечника, определяемый путем количественной оценки состояния микробиоценоза толстого кишечника, а именно снижение ДНК облигатных представителей микрофлоры толстого кишечника (бифидобактерий, лактобацилл, кишечной палочки), и/или увеличение ДНК условно-патогенных микроорганизмов на несколько порядков по сравнению с референсными значениями (Таблица 1).

Преимуществом заявляемого способа определения принадлежности пациента к группе риска по возникновению инфекционных осложнений является его универсальность и независимость от классических трудоемких и времязатратных микробиологических методов.

В случае определения для пациента риска развития ИСМП, осуществляют профилактику путем применения базовых комплексов бактериофагов, адаптированных на основании проведенных исследований: «Бронхофаг», «Кишечный бактериофаг». Технология адаптивной фаготерапии, подробно описана для комплекса «Бронхофаг» в описании способа-прототипа (RU 2794585). Адаптацию базового комплекса бактериофагов «Кишечный бактериофаг» осуществляют аналогичным образом.

Базовый комплекс бактериофагов (БКБ) «Бронхофаг», содержит фаги, активные в отношении бактерий - основных возбудителей ИСМП дыхательных путей, включая штаммы бактерий с множественной устойчивостью к антибиотикам разных групп, а именно: Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Enterobacter kobei, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae subsp.ozaenae, Klebsiella pneumoniae, Cutibacterium acnes, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus pyogenes.

Базовый комплекс бактериофагов «Кишечный бактериофаг», содержит фаги, активные в отношении бактерий - основных возбудителей ИСМП, колонизирующих кишечник, включая штаммы бактерий с множественной устойчивостью к антибиотикам разных групп, а именно: Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacae, Enterobacter kobei, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus caprae, Staphylococcus succinus, Enterococcus faecium, Citrobacter freundii.

Указанные базовые комплексы бактериофагов могут быть дополнены бактериофагами, активными в отношении потенциальных возбудителей ИСМП, в том числе характерными для данного лечебного учреждения или отделения и тем самым адаптированы для применения у пациентов конкретного ОРИТ.

Существенным отличием предложенного авторами способа профилактики от других известных способов является его специфичность, избирательность, которая достигается за счет того, что уже при поступлении определяют принадлежность пациента к группе риска по развитию ИСМП и необходимость проведения селективной профилактической деконтаминации кишечника и респираторного тракта с помощью адаптированного комплекса бактериофагов, содержащего фаги, активные в отношении потенциальных возбудителей ИСМП, в том числе характерных для данного лечебного учреждения или ОРИТ.

Преимуществом способа является ранняя диагностика и предупреждение развития ИСМП, что снижает общее потребление антимикробных препаратов и приводит к уменьшению антибиотикорезистентности в стационаре.

Техническим (лечебным) результатом использования заявляемого способа является значительное снижение частоты рецидивов ИСМП у пациентов, находящихся в ХКС и нуждающихся в замещении жизненно-важных функций организма.

Преимуществом способа является также быстрота получения результатов уже в первые сутки, и своевременность принятия решения для начала проведения фагопрофилактики у пациентов.

Способ осуществляют следующим образом

Для определения принадлежности пациента в ХКС к группе риска по возникновению инфекционных осложнений проводят молекулярно-генетические исследования в первый день поступления в стационар.

В спектр молекулярно-генетических исследований входит идентификация потенциальных возбудителей инфекций и их генов резистентности в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) или мокроте или эндотрахеальном аспирате (ЭТА) и в кишечном содержимом методом ПЦР.

Критерием определения принадлежности пациента к группе риска по развитию ИСМП, требующим проведения фагопрофилактики, по результатам диагностики методом ПЦР является превышение, по крайней мере, одного из следующих показателей:

1. Выявление микроорганизмов группы ESKAPE в клинически значимом титре (более 104 КОЕ/мл, ГЭ);

2. Выявление генов резистентности к гликопептидным и бета-лактамным антибиотикам в препаратах ДНК, полученных из биологического материала человека: мокрота или БАЛ или ЭТА и кишечное содержимое. По результатам исследования осуществляют качественную или полуколичественную оценку. К критериям относят обнаружение одного или более генов резистентности (заключение: обнаружен(-ы) ген(-ы) резистентности);

3. Дисбиоз кишечника, определяемый путем количественной оценки состояния микробиоценоза толстого кишечника, а именно снижение ДНК облигатных представителей микрофлоры толстого кишечника: бифидобактерий, лактобацилл, кишечной палочки, и/или увеличение ДНК условно-патогенных микроорганизмов на несколько порядков по сравнению с референсными значениями (Таблица 1).

Для профилактики ИСМП пациентам, отнесенным к группе риска, с первых суток пребывания в ОРИТ применяют адаптированный комплекс бактериофагов (АКБ) «Бронхофаг», включающий бактериофаги, активные в отношении бактерий, основных возбудителей бактериальной инфекции дыхательных путей, таких как Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Enterobacter kobei, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae subsp.ozaenae, Klebsiella pneumoniae, Cutibacterium acnes, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus pyogenes, а также адаптированный комплекс бактериофагов (АКБ) «Кишечный бактериофаг», содержащий фаги, активные в отношении бактерий - основных возбудителей ИСМП, колонизирующих кишечник, включая штаммы бактерий с множественной устойчивостью к антибиотикам разных групп, а именно Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacae, Enterobacter kobei, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus caprae, Staphylococcus succinus, Enterococcus faecium, Citrobacter freundii. Адаптацию указанных БКБ осуществляют путем дополнения бактериофагами, активными в отношении потенциальных возбудителей ИСМП, в том числе характерными для данного лечебного учреждения или отделения по результатам планового микробиологического мониторинга, и тем самым оптимизированного для применения у пациентов конкретного ОРИТ.

АКБ «Бронхофаг» и АКБ «Кишечный бактериофаг» разработаны в НПЦ «МикроМир» путем адаптации БКБ на основании результатов микробиологических исследований клинических образцов от пациентов с ИСМП конкретного стационара. Комплекс содержит от 2 до 6 вирулентных бактериофагов к каждому из вышеперечисленных возбудителей ИСМП.

Бактериофаги, входящие в БКБ, подобраны исходя из следующих принципов: 1. Бактериофаги должны быть строго вирулентными, обладать широким литическим спектром, стабильностью лизиса, высокой «урожайностью» и безопасностью;

2. Комплекс должен включать бактериофаги различных морфологических семейств к одному виду бактерий для снижения вероятности возникновения резистентности и расширения литического спектра.

Для адаптации БКБ к конкретному лечебному учреждению используют чистые культуры микроорганизмов, выделенные ранее из биоматериалов пациентов данного учреждения.

Клинические образцы биоматериала пациентов передают для дальнейшего исследования в НПЦ «МикроМир».

Производят оценку чувствительности культур, полученных из лечебного учреждения, к бактериофагам БКБ производства ООО НПЦ «МикроМир».

Для проверки активности фагов используют метод спот-тестирования - нанесения препарата бактериофага на газон бактериальной культуры. Питательную среду ГРМ агар в чашках Петри инокулируют 100 мкл суспензии 18-ти часовой бактериальной культуры (плотность суспензии 1×10⁸ КОЕ/мл), растирают шпателем по всей поверхности плотного агара в чашке, чтобы получить равномерный бактериальный газон. Затем по 20 мкл наносят препараты бактериофагов ООО НПЦ «МикроМир», после чего чашки инкубируют в термостате при температуре 37°С в течение 24 часов. Результаты (наличие или отсутствие зон лизиса) учитывают через 24 часа. Осуществляют актуализацию состава базового комплекса, при большом проценте не чувствительных к нему культур, за счет добавления фаговых частиц из музея, зарегистрированного в Международной коллекции микроорганизмов под инвентарным номером 986.

Готовую композицию, содержащую базовый состав бактериофагов, адаптированный на основании проведенных микробиологических исследований, передают в лечебное учреждение. Комплекс бактериофагов поставляют в виде раствора для ингаляций «Бронхофаг», содержащий Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Enterobacter kobei, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae subsp.ozaenae, Klebsiella pneumoniae, Cutibacterium acnes, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus pyogenes, а также для перорального применения «Кишечный бактериофаг», содержащий Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacae, Enterobacter kobei, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus caprae, Staphylococcus succinus, Enterococcus faecium, Citrobacter freundii.

Состав одного флакона содержит: действующее вещество - смесь стерильных очищенных фильтратов фаголизатов в концентрации по Грация 1×10⁴-9,9×10⁷ БОЕ/см³ в 1 мл, вспомогательное вещество - физиологический раствор до 5 мл, в виде прозрачной, бесцветной жидкости, свободной от суспендированных частиц. Комплекс хранят в сухом, защищенном от прямых солнечных лучей месте при температуре от 2 до 8°С.

«Бронхофаг» вводят путем ингаляции через небулайзер пациентам по 1 дозе 5 мл 2 раза в день.

Комплекс бактериофагов «Кишечный бактериофаг» применяют перорально по 1 дозе 10 мл 2 раза в день. Состав одного флакона содержит: действующее вещество - смесь стерильных очищенных фильтратов фаголизатов в концентрации по Грация 1×10⁴-9,9×10⁷ БОЕ/см³ в 1 мл, вспомогательное вещество - физиологический раствор до 10 мл, в виде прозрачной, бесцветной жидкости, свободной от суспендированных частиц. Комплекс хранят в сухом, защищенном от прямых солнечных лучей месте при температуре от 2 до 8°С.

Длительность курса зависит от динамики состояния пациента, а именно сохранения принадлежности пациента к группе риска по развитию ИСМП, требующего проведения фагопрофилактики, по результатам диагностики методом ПЦР или микробиологических исследований.

Клинический пример №1.

Пациентка Ф. 42 лет, 13.01.2023 г. поступила в отделение реанимации и интенсивной терапии №1 НИИ реабилитологии им. проф. Пряникова И.В. ФНКЦ РР, из клиники ГБУЗ КО "Калужская областная клиническая больница", где находилась на лечении с 29.11.2022 г. по 13.01.2023 г. с диагнозом: Последствия субарахноидального кровоизлияния из мешотчатой аневризмы супраклиноидного отдела правой внутренней сонной артерии от 29.11.2022 г. Операция 06.12.2022 г.: птериональная краниотомия справа, клипирование аневризмы супраклиноидного отдела правой внутренней сонной артерии.

По стабилизации состояния пациентка Ф. переведена в ФНКЦ РР для прохождения курса лечебно-реабилитационных мероприятий в условиях отделения реанимации (восстановления сознания и терапии эмоционально-когнитивных нарушений, снижения степени респираторной зависимости, декануляции, проведения позиционирования и мобилизации, профилактики нутритивного дефицита и дисфагии).

Из медицинской документации следует, что на предыдущем этапе госпитализации пациентке неоднократно назначались схемы антимикробной терапии по поводу ИСМП: внутрибольничной пневмонии, уроинфекции и колита.

Для выявления факторов риска развития ИСМП у пациентки в первые сутки поступления были взяты биоматериалы (бронхоальвеолярный лаваж и кишечное содержимое) с целью определения наличия возбудителей инфекций, генов антибиотикорезистентности к антимикробной терапии, дисбиоза кишечника.

По результатам ПЦР-диагностики от 13.01.2023 г. выявлено: наличие потенциальных патогенов Klebsiella pneumoniae (КОЕ-10⁵) и Acinetobacter baumannii (КОЕ-10⁵), наличие генов-резистентности карбапенемаза ОХА-48, дисбиоз кишечника (избыточный бактериальный рост, снижение количества лактобацилл, выявлена Klebsiella pneumoniae в количестве 2*10⁷, выявлен Proteus spp в количестве 5*10⁹, анаэробный дисбаланс (количество бактероидов значительно превышает количество F.prauznitzii). У пациентки выявлено три показателя из трех возможных, что соответствует принадлежности пациента к группе риска развития ИСМП.

Таким образом, у пациентки при отсутствии клинико-лабораторных данных о наличии инфекционного процесса (гипертермия, лейкоцитоз, повышение провоспалительных маркеров и др.), определены факторы риска развития ИСМП. С профилактической целью пациентке был назначен курс фагопрофилактики: ингаляции через небулайзер «Бронхофага» по 5,0 мл. - 2 раза в день и пероральное применение «Кишечного фага» по 10,0 мл. - 2 раза в день, без применения антибактериальных препаратов.

Эффективность комплексной фагопрофилактики ИСМП подтверждались данными микробиологических исследований: 31.01.23 г. в бронхоальвеолярном лаваже Klebsiella pneumoniae не обнаруживалась, полирезистентный штамм Acinetobacter baumannii (КОЕ-10⁵) сохранялся, а 14.02.23 г. - рост этиологически значимых бактерий не выявлялся. За весь период проведения лечебно-реабилитационных мероприятий в условиях отделения реанимации у пациентки развития случаев ИСМП не отмечалось, что в полной мере позволило реализовать спектр реабилитационных мероприятий и качественно улучшить состояние больной.

В результате проведенных лечебно-реабилитационных мероприятий отмечалась положительная динамика в неврологическом статусе: восстановление уровня сознания от глубокого оглушения до ясного, повышение произвольной активности, расширилось выполнение инструкций и понимание обращенной речи, расширился словарный запас, появились движения и наросла сила мышц правых конечностей. Пациентка была поэтапно вертикализирована и адаптирована к положению сидя на кровати с опущенными ногами и в прикроватном кресле. Расширился объем самообслуживания (обслуживала себя в пределах кровати). После проведения оценки глотания пациентка была деканюлирована, переведена на самостоятельный прием пищи. Отмечалось уменьшение нейроспастического болевого синдрома в правой руке.

16.02.23 г. - курс лечебных и реабилитационных мероприятий в ОРИТ был завершен, для дальнейшей терапии пациентка с улучшением переведена в неврологическое отделение клинической нейрореабилитации НИИ реабилитологии им. проф. Пряникова И.В. ФНКЦ PP. Длительность курса составила 31 день, поскольку сохранялась принадлежность пациента к группе риска по развитию ИСМП, требующим проведения фагопрофилактики, по результатам микробиологических исследований.

Клинический пример №2.

Пациент М. 66 лет, поступил в отделение реанимации и интенсивной терапии №2 НИИ реабилитологии им. проф. Пряникова И.В. ФНКЦ РР из отделения реанимации «ГКБ им. В.В. Вересаева», где проходил лечение с 03.05.2022 г. по 02.06.2022 г. с диагнозом: Последствия инфаркта головного мозга в бассейне правой средней мозговой артерии от 02.05.2022 г., кардиоэмболический подтип.Осложнение: Левосторонняя нижнедолевая полисегментарная пневмония, с формированием субателектаза доли. Трахеостомия от 20.05.2022 г. Тромбоз правой общей бедренной вены с реканализацией.

02.06.22 г. - переведен в НИИ реабилитологии им. проф. Пряникова И.В. ФНКЦ РР для дальнейшего проведения реабилитационных мероприятий. На момент поступления клинико-лабораторных данных о наличии системного инфекционного процесса у пациента не определялось (температура тела 36,80°С, лейкоциты крови 8,0*109/л., С-реактивный белок 44,2 мг/л., прокальцитонин 0,25 нг/мл, отсутствие гнойной мокроты и хрипов при аускультации, при компьютерной томографии органов грудной клетки - отсутствие данных о рецидиве пневмонии).

Согласно предлагаемому способу выявления риска развития ИСМП у пациента в первые сутки поступления провели взятие биоматериалов (бронхоальвеолярный лаваж и кишечное содержимое) для ПЦР экспресс-диагностики выявления возбудителей инфекций, генов резистентности, дисбиоза кишечника.

По результатам ПЦР-диагностики от 02.06.2022 г. было выявлено: наличие панрезистентного штамма Klebsiella pneumoniae (КОЕ-10⁷) и Enterococcus faecalis (КОЕ-10⁵), наличие генов-резистентности (КРС, ОХА48), дисбиоз кишечника (снижение количества лактобацилл и бифидобактерий, анаэробный дисбаланс (количество бактероидов значительно превышает количество F.prauznitzii), выявлены энтеробактерии родов Enterobacter и Citrobacter в количестве 5*10⁷). Таким образом, выявлено три показателя из трех, что соответствует принадлежности пациента к группе риска.

Пациенту начали курс комплексной фагопрофилактики ИСМП: ингаляции через небулайзер «Бронхофага» по 5,0 мл. - 3 раза в день и пероральное применение «Кишечного фага» по 10,0 мл. - 2 раза в день, на весь период нахождения в ОРИТ.

Антибиотики не назначались. Длительность курса составила 25 суток, поскольку сохранялась принадлежность пациента к группе риска по развитию ИСМП, требующим проведения фагопрофилактики, по результатам микробиологических исследований.

За время нахождения и лечения пациента в ОРИТ клинико-лабораторные или инструментальные признаки развития ИСМП не выявлены. Пациент не лихорадил, уровень провоспалительных маркеров не повышался. Уровень прокальцитонина был ниже референсных значений (менее 0,1 нг/мл), С-реактивный белок 18,9 мг/л, КТ органов грудной клетки - без отрицательной динамики, что подтверждало отсутствие респираторной бактериальной инфекции. По данным микробиологических исследований: 07.06.22 г. в бронхоальвеолярном лаваже еще определяли Klebsiella pneumoniae (КОЕ-10⁵) и Enterococcus faecalis (КОЕ-10⁵), а 22.06.22 г. - только Klebsiella pneumoniae (КОЕ-10⁵). Помимо полной эрадикации штамма Enterococcus faecalis, следует отметить появление чувствительности у Klebsiella pneumoniae к антимикробным препаратам класса карбапенемов (имипенем, меропенем, эртапенем) и глицилциклинов (тигециклин).

В дальнейшем, на фоне проведения лечебно-реабилитационных мероприятий и отсутствия рецидивов ИСМП у пациента отмечалась положительная динамика в общем и неврологическом статусе: уровень сознания по шкале CRS-R (Шкала восстановления после комы, пересмотренная, 2004 г.) - выход из состояния минимального сознания (медикаментозная седация завершена). Обращенную речь воспринимал в полном объеме, доступные инструкции выполнял после демонстрации уверенно. Фасцикуляции и миокимии не определялись, клонусы не отмечались.

27.06.22 г. - после курса лечебных и реабилитационных мероприятий в ОРИТ, пациент с улучшением, в состоянии средней степени тяжести переведен в неврологическое отделение клинической нейрореабилитации НИИ реабилитологии им. проф. Пряникова И.В. ФНКЦ PP. для дальнейшей терапии.

Клинический пример №3.

Пациент Ш. 59 лет, поступил в отделение реанимации интенсивной терапии №3 НИИ реабилитологии им. проф. Пряникова И.В. ФНКЦ РР из отделения реанимации ГКБ им. А.К. Ерамишанцева 13.01.2022 г., где проходил лечение с 05.10.2021 г. по 13.01.2022 г. с диагнозом: последствия нетравматического внутримозгового паренхиматозного кровоизлияния в области таламуса слева от 05.10.2021 г. Правосторонняя нижнедолевая пневмония.

В НИИ реабилитологии им. проф. Пряникова И.В. ФНКЦ РР после дообследования назначен курс лечебно-реабилитационных мероприятий в условиях отделения реанимации. Общее состояние пациента оставалось тяжелым, тяжесть состояния была обусловлена неврологическим дефицитом, правосторонним гемипарезом, дисфагией, нейрогенным гипорефлекторным мочевым пузырем, белково-энергетической недостаточностью.

На момент госпитализации пациенту проводились лабораторные, инструментальные методы исследования, консультации врачей-специалистов, был разработан индивидуальный план реабилитации с учетом тяжести основного заболевания и сопутствующей патологии.

В комплексе проведения диагностических мероприятий были определены критерии принадлежности пациента к группе риска по развитию ИСМП (выявление микроорганизмов группы ESKAPE).

На 13.01.2022 г. по клинико-лабораторным данным и результатам инструментальных исследований у пациента отсутствовали признаки инфекционного процесса (КТ-картина органов грудной клетки - множественные ателектазы правого легкого, гипостатические изменения в левом легком. Правосторонний плевральный выпот малого объема; температура тела 36,9 ОС, лейкоциты 6,90×10*9/л, С-реактивный белок 29,25 мг/л, Прокальцитонин <0,05 нг/мл).

По результатам молекулярной ПЦР-диагностики в день поступления в мокроте пациента был выявлен практически весь сектор ESKAPE патогенов: Klebsiella pneumoniae (КОЕ-10⁵), Acinetobacter baumannii (КОЕ-10⁴), Pseudomonas aeruginosa (КОЕ-10⁵), Staphylococcus aureus (КОЕ-10⁵); гены резистентности - не определялись. Таким образом, был выявлен один критерий из трех принадлежности к группе риска по развитию ИСМП. По показаниям пациенту был назначен курс фагопрофилактика: ингаляции через небулайзер «Бронхофага» по 5,0 мл, 3 раза в день и пероральное применение «Кишечного фага» по 10,0 мл, 2 раза в день, на весь период нахождения в ОРИТ. Антибиотики не назначались.

За время нахождения и лечения пациента в ОРИТ (29 дней) клинико-лабораторные и инструментальные данные за наличие ИСМП не выявлены. Пациент не лихорадил, уровень провоспалительных маркеров не повышался. Уровень прокальцитонина был ниже референсных значений (менее 0,1 нг/мл), С-реактивный белок 11,05 мг/л., лейкоциты 8,20 10*9/л, КТ-картина органов грудной клетки отражает положительную динамику, пневматизация средней и нижней долей правого легкого улучшилась на фоне восстановления бронхиальной проходимости.

По данными микробиологических исследований: 11.02.2022 г. в бронхоальвеолярном лаваже определяли только Pseudomonas aeruginosa (КОЕ-106), другие микроорганизмы не верифицировались.

В результате лечебных и реабилитационных мероприятий, на фоне отсутствия ИСМП весь период нахождения пациента в ОРИТ была отмечена положительная динамика в соматическом и неврологическом статусах, в виде: повышение эмоционального фона, нормализации ночного сна, расширения двигательной активности, увеличения толерантности к физической нагрузке. Пациент деканюлирован 08.02.2022 г.

У пациента реабилитационный потенциал на восстановление оставался сохраненным, ведущим патологическим комплексом являлись когнитивно-мнестические нарушения. Пациенту требовалось продолжение наблюдения и лечение под контролем психиатра, занятия с нейропсихологом, для чего пациент был переведен в паллиативное психиатрическое отделение НИИ реабилитологии им. проф. Пряникова И.В. ФНКЦ PP.

Способ профилактики инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, у пациентов, находящихся в хроническом критическом состоянии, относится к медицине, а именно к анестезиологии-реаниматологии, и может быть использован для профилактики инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (ИСМП), у пациентов высокого риска по возникновению инфекционных осложнений, находящихся в хроническом критическом состоянии (ХКС). Определяют принадлежность пациента к группе риска ИСПМ путем молекулярного генетического исследования потенциальных возбудителей инфекций и их генов резистенции в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), или мокроте, или эндотрахеальном аспирате (ЭТА), а также в кишечном содержимом методом полимеразной цепной реакции в первый день поступления пациента в стационар. Риск ИСПМ определяют при выявлении микроорганизмов группы ESKAPE в титре более 10⁴ КОЕ/мл, генов резистентности к бета-лактамным и гликопептидным антибиотикам в препаратах ДНК, полученных из исследуемого препарата человека, дисбиоза кишечника. При этом профилактику ИСПМ осуществляют путем ингаляционного введения пациенту базового комплекса бактериофагов, содержащего фаги, активные в отношении бактерий, основных возбудителей ИСПМ дыхательных путей, полученных из биоматериала пациентов данного учреждения, адаптированного к конкретному отделению. А также путем перорального введения базового комплекса бактериофагов, содержащего фаги, активные в отношении бактерий основных возбудителей ИСПМ, полученных из биоматериала пациентов данного учреждения, колонизирующих кишечник, адаптированного к конкретному отделению. Готовую форму, содержащую адаптированный состав бактериофагов, представляющую собой действующее вещество в форме смеси стерильных очищенных бактериофагов в концентрации по Грация 10⁴-9,9×10⁷ БОЕ/см³ в 1 мл, вспомогательное вещество в форме физиологического раствора до 5 мл вводят ингаляционно пациентам по 1 дозе 5 мл 2-3 раза в день в течение не менее 7 дней. А также готовую форму, содержащую адаптированный состав бактериофагов, представляющую собой действующее вещество в форме смеси стерильных очищенных бактериофагов в концентрации по Грация 10⁴-9,90×10⁷ БОЕ/см³ в 1 мл, вспомогательное вещество в форме физиологического раствора до 10 мл вводят перорально по 10,0 мл 2 раза в день в течение не менее 7 дней. Изобретение обеспечивает определение принадлежности пациента к группе риска по возникновению инфекционных осложнений, является универсальным и независимым от классических трудоемких и времязатратных микробиологических методов. 1 табл., 3 пр.

Способ профилактики инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (ИСПМ), у пациентов, находящихся в хроническом критическом состоянии (ХКС), включающий введение пациентам базового комплекса бактериофагов, адаптированного к конкретному отделению, отличающийся тем, что определяют принадлежность пациента к группе риска ИСПМ путем молекулярного генетического исследования потенциальных возбудителей инфекций и их генов резистенции в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), или мокроте, или эндотрахеальном аспирате (ЭТА), а также в кишечном содержимом методом полимеразной цепной реакции в первый день поступления пациента в стационар; риск ИСПМ определяют при выявлении микроорганизмов группы ESKAPE в титре более 10⁴ КОЕ/мл, генов резистентности к бета-лактамным и гликопептидным антибиотикам в препаратах ДНК, полученных из исследуемого препарата человека, дисбиоза кишечника, при этом профилактику ИСПМ осуществляют путем ингаляционного введения пациенту базового комплекса бактериофагов, содержащего фаги, активные в отношении бактерий, основных возбудителей ИСПМ дыхательных путей, полученных из биоматериала пациентов данного учреждения: Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Enterobacter kobei, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae subsp. ozaenae, Klebsiella pneumoniae, Cutibacterium acnes, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus pyogenes, адаптированного к конкретному отделению, а также путем перорального введения базового комплекса бактериофагов, содержащего фаги, активные в отношении бактерий основных возбудителей ИСПМ, полученных из биоматериала пациентов данного учреждения, колонизирующих кишечник: Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacae, Enterobacter kobei, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus caprae, Staphylococcus succinus, Enterococcus faecium, Citrobacter freundii, адаптированного к конкретному отделению, готовую форму, содержащую адаптированный состав бактериофагов, представляющую собой действующее вещество в форме смеси стерильных очищенных бактериофагов в концентрации по Грация 10⁴-9,9×10⁷ БОЕ/см³ в 1 мл, вспомогательное вещество в форме физиологического раствора до 5 мл вводят ингаляционно пациентам по 1 дозе 5 мл 2-3 раза в день в течение не менее 7 дней, а также готовую форму, содержащую адаптированный состав бактериофагов, представляющую собой действующее вещество в форме смеси стерильных очищенных бактериофагов в концентрации по Грация 10⁴-9,90×10⁷ БОЕ/см³ в 1 мл, вспомогательное вещество в форме физиологического раствора до 10 мл вводят перорально по 10,0 мл 2 раза в день в течение не менее 7 дней.