Способ лечения и профилактики рецидивов нозокомиальной пневмонии Российский патент 2023 года по МПК G01N33/48 A61K35/76 A61P11/00 A61P31/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии-реаниматологии, и может быть использовано для лечения и профилактики рецидивов нозокомиальной пневмонии (НП) у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

Актуальность

Несмотря на достижения современной реаниматологии, НП широко распространена в ОРИТ, особенно у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) (9-27%) и остается одной из наиболее актуальных проблем. Средняя частота возникновения НП у больных в критических состояниях составляет 7,3/1000 дней ИВЛ. НП увеличивает длительность пребывания больных в ОРИТ и летальность [Карпун Н.А., Мороз В.В., Климова Г.М. Профилактика нозокомиальных инфекций дыхательных путей. // Общая реаниматология. - 2007. - т. III. - №3. - С. 100-104, Charles М., Kali A., Easow J., Joseph N., Ravishankar M., Srinivasan S., Kumar S., Umadevi S. Ventilator-associated pneumonia. // Australas Med J. - 2014 - т. 7. - №8. - С. 334-344]. Общая летальность при НП составляет от 20 до 70%. Доказано, что неадекватный режим антибиотикотерапии при тяжелой инфекции увеличивает риск летального исхода в 2-3 раза [Чучалин А.Г., Гельфанд Б.Р. (ред.) Нозокомиальная пневмония у взрослых. Национальные рекомендации. // Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. - 2009. - т. 11. - №2. - С. 100-142]. По данным Векаег М. и соавт., атрибутивная летальность при НП (т.е. обусловленная непосредственно пневмонией) достигает 4,4% на 30 сут.пребывания больного в отделении реаниматологии и 5,9% на 60 сут [Bekaert М., Timsit J., Vansteelandt S., Depuydt P., Vesin A., Garrouste-Orgeas M., Decruyenaere J., Clec'h C, Azoulay E., Benoit D.; Outcomerea Study Group. Attributable mortality of ventilator-associated pneumonia: A reappraisal using causal analysis. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - T. 184. - №10. - C. 1133-1139].

В большинстве случаев НП имеет полимикробную этиологию и вызвана преимущественно так называемыми условно-патогенными бактериями. Грам-отрицательные бактерии являются возбудителями НП в 35-70% случаев, грам-положительные - в 9-46%, анаэробы - в 0-54%. У более чем 80% больных выявляются ассоциации микроорганизмов. Анаэробы, атипичные возбудители, вирусы и грибы являются редкими возбудителями НП [Дмитриева Н.В., Петухова И.Н. (ред.) Послеоперационные инфекционные осложнения. Практическое руководство. - Москва: Практическая медицина, 2013. - 422 с].

К клиническим факторам риска развития НП относятся: тяжесть состояния (высокие баллы по APACHE II), наличие абдоминального сепсиса, массивная бронхоальвеолярная аспирация, возраст старше 60 лет, сопутствующая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), длительные нарушение сознания, экстренная интубация, проведение длительной (более 72 часов) ИВЛ, широкое использование инвазивных лечебных и диагностических методик, развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), неадекватность предшествующей антибактериальной терапии, повторная госпитализация в течение 6 месяцев, торакальные/абдоминальные операции, назотрахеальная и назогастральная интубация, положение на спине с опущенным головным концом кровати [Еременко А.А., Зорин Д.Е., Егоров В.М. и соавт. Профилактика нозокомиальной пневмонии в послеоперационном периоде с использованием дыхательных фильтров при искусственной вентиляции легких. // Общая реаниматология. 2007. - т. 3. - №3. - С. 95-100].

Главной причиной неэффективности известных методов является колонизация пациентов, длительно находящихся в ОРИТ, антибиотикорезистентными штаммами бактерий, из-за применения в таких отделениях антибиотиков самого широкого спектра. Мета-анализ 26 исследований (5659 пациентов) показал, что от 11 до 22% пациентов с пневмонией не отвечают на терапию антибиотиками даже при внебольничной пневмонии [van Hecke et al. Implications of Antibiotic Resistance for Patients' Recovery From Common Infections in the Community: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis. 2017, 65(3): 371-382]. В последние годы в условиях стационаров, особенно у пациентов ОРИТ, получающих повторные курсы антибиотиков разных групп, ситуация осложнилась самым серьезным образом из-за возрастания этиологической значимости бактерий с устойчивостью к антибиотикам самых последних поколений, включая препараты группы карбапенемов, что в литературе называют термином «множественная устойчивость или «панрезистентность» [Яковлев С.В., Суворова М.П. Обоснование антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами. Клиническая фармакология и терапия 2011; 20(2): 1-10].

Уровень техники

К профилактическим мерам развития НП относят следующие: обработка полости рта и профилактика аспирации, предупреждение развития и своевременная санация хронических очагов инфекции, ранее удаление инвазивных устройств, использование неинвазивной вентиляции при наличии показаний, максимально возможная ранняя активизация пациентов после оперативных вмешательств или по истечении острого периода других заболеваний.

Несмотря на использование известных способов профилактики, проблема повторного возникновения пневмоний у пациентов в критическом состоянии (КС) остается актуальной. Существует общепризнанный фармакологический метод профилактики и лечения пневмонии, в том числе и нозокомиальной, заключающийся в использовании антибактериальных препаратов в соответствии с чувствительностью флоры трахеобронхиального дерева [Лоуренс Д.Р., Беннет П.Н., Браун М.Дж. Клиническая фармакология. М. 2002. С. 214; Нозокомиальная пневмония у взрослых. Российские национальные рекомендации. М. 2009. С. 35-52].

Указанный общепризнанный способ имеет следующие недостатки. Выбор антибактериального препарата делается на основании микробиологического исследования бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), полученного при бронхоскопии, или мокроты трахеального аспирата. Если пациент долгое время остается без движения, что характерно для КС, то имеется вероятность, что биоценоз других участков легких, откуда мокрота на посев не бралась, будет отличаться от посеянной и, следовательно, выбранный в соответствии с посевом антибиотик не будет эффективен.

Более того, с момента получения результатов микробиологического посева проходит значительный промежуток времени, что приводит к запоздалой смене антибиотика в условиях стационара. У пациентов, длительно пребывающих в ОРИТ, возрастает частота выявления антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов, что также затрудняет выбор антибактериального препарата, снижает эффективность лечения и ухудшает прогноз.

Наибольшее число известных к настоящему времени отечественных и зарубежных патентов, описывающих способы лечения и профилактики пневмоний, относятся к фармакологическим, с использованием антибактериальных препаратов, способам воздействия или физическим или их комбинации. В частности известны:

- способ профилактики и лечения вентилятор-ассоциированной пневмонии, заключающийся во введение лекарственных средств и проведении кинетической терапии путем поворота больного несколько раз в сутки (RU2531929);

- способ усиления местной иммунной защиты легких, включающий местное ингаляционное введение субъекту эффективного количества гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) или его функционального гомолога (WO2008052567).

- способ профилактики возникновения пневмоний в раннем послеоперационном периоде путем введения антибиотика широкого спектра, отличающийся тем, что антибиотик широкого спектра действия в половинной от рекомендуемой фармакопеей среднетерапевтической суточной дозе вводят вместе со средством, улучшающим его регионарный транспорт в очаг поражения, содержащим лидазу 16-32 ЕД, раствор прозерина 0,05%-ный 0,00025-0,0005 г, раствор метилпреднизолона 0,02-0,04 г, раствор лидокаина 10%-ный 0,05-0,1 г и 3-4 мл 40%-ного раствора глюкозы, в межостистые связки позвоночного столба на уровне Th2-Th3, Th3-Th4, Th4-Th5 на глубину 1,5-2 см за 12-24 ч до предполагаемого оперативного вмешательства (RU2232020);

- применение даларгина для производства лекарственных средств профилактики пневмонии, с использованием лекарственного средства, содержащего гексапептид формулы H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg-OH или его фармацевтически приемлемую соль. (RU2728938);

- способ лечения и профилактики пневмоний путем введения эффективного количества соединения, которое ингибирует выделение синдекана-1. Синдекан-1 участвует в клеточной пролиферации, клеточной миграции и клеточном взаимодействии с белками внеклеточного матрикса. В эксперименте in vitro авторами показано, что Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa усиливают продукцию синдекана-1 клетками, что связано с патогенезом бактериальной инфекции дыхательных путей, а на модели млекопитающих ингибирование синдекана-1 предотвращает развитие пневмонии при инфицировании Pseudomonas (WO0117560).

Известные методы имеют ряд недостатков. Физические способы, основанные на изменении длительности пребывания пациента в том или ином положении или на отслеживании круглосуточной динамики мониторируемых показателей, предъявляют особые требования к профессиональной квалификации среднего медицинского персонала ОРИТ, в условиях отсутствия правовых норм для расширения штата и дополнительной нагрузки на сотрудников ОРИТ. Способы воздействия различными препаратами, модулирующими иммунную систему пациента, не нашли широкого применения и малоэффективны до тех пор, пока не устранена основная причина - массивная колонизация слизистых дыхательных путей бактериями у пациентов ОРИТ, так как в условиях высокой микробной нагрузки дополнительная стимуляция иммунной системы может оказаться чрезмерной.

Способ, включающий применение ингибитора синдекана-1, основан на экспериментальных данных, полученных только для двух условно-патогенных бактерий Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa. Этот способ описан уже более 20 лет назад, но не нашел применения, так как нозокомиальные инфекции дыхательных путей связаны с более широким кругом возбудителей, кроме того для практического использования способа требуются такие процедуры как тестирование способности всех других бактерий, выделенных из биоматериала пациента, стимулировать продукцию синдекана-1 клетками хозяина, что является неприемлемым условием или невыполнимо.

В то же время известны примеры использования бактериофаговых составов для лечения и борьбы с бактериальными инфекциями, в частности респираторными бактериальными инфекциями, такими как бактериальная пневмония. В частности, к ним относится фармацевтическая композиция, включающая бактериофаговые штаммы, а также продукты и коктейли из них, включая F99 / 10, F110 / 10, F27 / 12, Psa_F83 / 13, Psa_F95 / 13, F391 / 08, Kle_F92 / 15, Kle_F105 / 15, Kle_F134 / 15, Kle_F141 / 15, а также их варианты и способы их применения для лечения и профилактики бактериальных инфекций, в том числе респираторных инфекций, вызванных, например, Pseudomonas aeruginosa и/или Klebsiella pneumoniae (WO2018106135). Коктейли используют в качестве фармацевтических композиций либо отдельно, либо в дополнительной комбинации с другими методами лечения, например антибиотиками или другими стандартными и нестандартными способами лечения респираторных инфекций, в том числе для лечения внутрибольничной бактериальной пневмонии.

Причиной, по которой использование известной фармацевтической композиции не позволяет достичь технического (лечебного) результата заявляемого изобретения является то, что известный способ направлен на борьбу с нозокомиальной инфекцией дыхательных путей и включает ингаляционное (аэрозольное) введение бактериофагов, активных в отношении двух видов бактерий Pseudomonas aeruginosa и/или Klebsiella pneumonia, в то время как перечень видов нозокомиальных бактерий, участвующих в развитии НП, значительно более широк. Более того, для реализации способа диагностики возбудителя бактериальной инфекции у данного пациента, в соответствии с известным способом, требуется культивирование образца ткани пациента или мазок из дыхательных путей, то есть анализ должен осуществляться индивидуально для каждого пациента, что в свою очередь требует существенных временных и трудозатрат, практически невоспроизводимых в условиях лечения пациентов в критическом состоянии в ОРИТ.

Известны также

- Композиция на основе бактериофага, содержащая бактериофаги, перечисленные в п. 3 и п. 4 формулы изобретения, активные в отношении соответствующих 9 видов бактерий, инфекционных заболеваний, предназначенная для обработки пищевых продуктов, которая может быть использована для лечения/профилактики только тех инфекций, которые вызваны так называемыми «дикими» штаммами с природной антибиотикочувствительностью (RU2366437). Как уже было сказано выше, НП в ОРИТ связана исключительно с антибиотикоустойчивыми штаммами, против которых заведомо неэффективны бактериофаги, полученные в отношении обычных видов бактерий, перечисленных в описании изобретения.

- Бактериофаги, белки бактериофагов и способы их применения (RU2671110). Известная фармацевтическая композиция содержит один или более бактериофагов с дополнительными белками, активными в отношении Acinetobacter baumannii, предназначена для борьбы с нозокомиальной инфекцией, вызванной исключительно этим возбудителем (Acinetobacter baumannii) для обработки поверхностей медицинских устройств, хирургического оборудования, для лечения пневмонии, в том числе, путем ингаляционного введения. Однако все компоненты, входящие в данную композицию, заведомо неактивны в отношении других нозокомиальных бактерий, этиологически-значимых у пациентов ОРИТ (Klebsiella, Pseudomonas и др.).

- Бактериофаги, фаговые пептиды и способы их применения (RU2614114). Возможность применения данного изобретения имеет те же ограничения, что в предыдущее только в отношении Pseudomonas aeruginosa. Авторы предусматривают возможность применения более сложных композиций, дополненных бактериофагами или белками, кодируемыми геномом бактериофага, но все компоненты этой композиции нацелены исключительно на Pseudomonas aeruginosa, в то время как в этиологии НП, как известно, участвует определенный перечень антибиоткоустойчивых бактерий, который не ограничивается Pseudomonas aeruginosa.

- Бактериофаги, фаговые пептиды и способы их применения, включающий использование бактериофага, активного в отношении Staphylococcus aureus, а также в отношении штамма Staphylococcus aureus, резистентного к метициллину (MRSA), а также одного или более дополнительных бактериофагов, обладающих активностью в отношении бактерий, отличных от Staphylococcus aureus (RU2725726). Однако авторы не указывают, какие еще бактерии, в том числе антибиотикоустойчивые, из перечня клинически значимых для НП, включены в состав композиции, тем самым не наделяют предложенный препарат способностью излечивать или предотвращать рецидивы пневмоний у пациентов ОРИТ.

Следует также отметить, что технические результаты, отраженные в формулах перечисленных изобретений, основаны исключительно на результатах исследований in vitro, в лучшем случае на результатах экспериментов. Другими словами имеют предположительный (декларативный) характер.

Способов лечения и профилактики рецидивов НП с применением комплекса бактериофагов, действие которого направлено против бактерий - возбудителей нозокомиальных инфекций, включая антибиотикоустойчивые, характерных для лечебного учреждения или отделения, в частности ОРИТ, в доступной авторам информационной базе данных обнаружить не удалось.

Раскрытие сущности изобретения

Частота развития инфекционных осложнений существенно возрастает при увеличении сроков пребывания пациентов в ОРИТ. Основной причиной повышенного числа рецидивов НП у пациентов ОРИТ является, прежде всего, массивная колонизация слизистых дыхательных путей бактериями. Источником инфекции является либо сам пациент (эндогенная инфекция в результате орофарингеальной колонизации или аспирации), либо экзогенный источник (дыхательная аппаратура, катетеры, медицинский персонал, другие пациенты). В связи с тяжестью состояния пациентов и опасностью для них инфекционных осложнений антибактериальную терапию следует начинать неотложно при первых признаках инфекции, не дожидаясь результатов бактериологического исследования, так как промедление с назначением антимикробных препаратов у этих пациентов может иметь фатальные последствия. В таких случаях обычно назначают комбинацию двух или более антибактериальных средств, чтобы охватить максимально возможный спектр потенциальных возбудителей. Применение комплекса бактериофагов позволяет максимально эффективно решить эту задачу, при этом позволяет избежать необоснованного, бессистемного применения антибиотиков, препятствуя селекции и распространению по больнице устойчивых штаммов микроорганизмов.

Сущность заявляемого способа заключается в лечении и профилактике рецидивов НП с применением базового комплекса бактериофагов, содержащего фаги, активные в отношении бактерий основных возбудителей НП, а именно Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Enterobacter kobei, Enterococcus faecium, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, Propionibacterium acnes, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus pyogenes, включая штаммы бактерий с множественной устойчивостью к антибиотикам разных групп, в том числе, к цефалоспоринам всех поколений и карбапенемам, и так называемым панрезистентным.

Указанный комплекс бактериофагов может быть дополнен бактериофагами, активными в отношении потенциальных возбудителей НП, в том числе характерными для данного лечебного учреждения или отделения и тем самым адаптирован для применения у пациентов конкретного ОРИТ.

Комплекс бактериофагов предназначен для применения у пациентов в ОРИТ с целью профилактики, этиотропного и симптоматического лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей, в том числе с обратимой обструкцией дыхательных путей, таких как острый и хронический бронхит, пневмонии вирусной и бактериальной этиологии, включая применение в составе комплексного лечения вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП).

Существенным отличием от всех известных способов лечения и профилактики НП является его универсальность, которая достигается за счет того, что он содержит фаги, активные в отношении потенциальных возбудителей НП, в том числе характерных для данного лечебного учреждения или ОРИТ и тем самым адаптирован для применения у пациентов конкретного лечебного учреждения или ОРИТ. То есть, использована адаптивная фаготерапия - подбор комплекса бактериофагов, соответствующая микрофлоре данного лечебного учреждения или ОРИТ

Преимуществом способа является отсутствие необходимости индивидуального подбора антибактериальных средств для каждого пациента в зависимости от данных микробиологических исследований, что сокращает продолжительность лечения от момента принятия решения до начала терапии, тем самым повышая эффективность терапии.

Антибактериальное действие комплекса бактериофагов при ингаляционном введении обусловлено местным воздействием бактериофагов на бактериальные популяции, находящиеся на слизистых ротоглотки, трахеи, гортани, бронхов и альвеол. Кроме антибактериального воздействия использование комплекса бактериофагов нормализует микробиоценоз слизистых ротоглотки, трахеи, гортани, бронхов и альвеол, усиливая защитные свойства организма против вирусов, бактерий, простейших и микоплазм. У пациентов с воспалительными заболеваниями трахеи, бронхов, легких, на фоне применения комплекса бактериофагов происходит значительное улучшение функции легких. Положительный эффект достигается через 6-24 часа после применения. При этом комплекс не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях и газообмен. Уже сразу после первого введения препарата наблюдаются признаки уменьшения воспаления (боль, сухой кашель переходит в продуктивный влажный кашель, свободно отходит мокрота, уменьшается аллергический компонент). После ингаляции методом ультразвукового распыления с помощью ингалятора в легкие попадает 50-60% от вводимой дозы препарата, оставшаяся часть дозы осаждается на мундштуке и в полости ротоглотки, трахеи и бронхов. Часть дозы, осевшая в ротоглотке, проглатывается и поступает в желудочно-кишечный тракт, где выводится в неизменном виде с мочой и калом в течение 12-24 часов. Часть дозы препарата, попадающая в легкие, быстро достигает системного кровотока (в течение 5-10 минут). Бактериофаги не связываются с белками плазмы.

Данный комплекс можно сочетать с антибиотиками, антисептиками (кроме препарата «Октенисепт»), гормонами и другими лекарственными средствами (спазмолитики, обезболивающие, сердечные препараты и другие лекарственные средства).

Противопоказанием к применению является индивидуальная непереносимость компонентов лекарственного препарата.

Техническим (лечебным) результатом использования заявляемого способ лечения и профилактики рецидивов НП является значительное снижение частоты рецидивов НП у наиболее тяжелых пациентов ОРИТ, находящихся в КС и нуждающихся в замещении жизненно-важных функций.

Способ осуществляют следующим образом.

Для лечения и профилактики рецидивов НП применяют базовый комплекс, разработанный в организации ООО НПЦ «Микромир», включающий бактериофаги, активные в отношении бактерий основных возбудителей бактериальной инфекции дыхательных путей, таких как Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Enterobacter kobei, Enterococcus faecium, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, Propionibacterium acnes, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus pyogenes. Предварительно, для адаптации базового комплекса под конкретное учреждение, используют чистые культуры микроорганизмов, выделенные ранее из биоматериала пациентов данного учреждения.

Для проверки активности фагов используют метод спот-тестирования - нанесения препарата бактериофага на газон бактериальной культуры. Питательную среду ГРМ агар в чашках Петри инокулируют 100 мкл суспензии 18-ти часовой бактериальной культуры (плотность суспензии 1×10⁸КОЕ/мл), растирают шпателем по всей поверхности плотного агара в чашке, чтобы получить равномерный бактериальный газон. Затем по 20 мкл наносят препараты бактериофагов ООО НПЦ «МикроМир», после чего чашки инкубируют в термостате при температуре 37°С в течение 24 часов. Результаты (наличие или отсутствие зон лизиса) учитывают через 24 часа. Осуществляют актуализацию состава базового комплекса, при большом проценте не чувствительных к нему культур, за счет добавления фаговых частиц из музея, зарегистрированного в Международной коллекции микроорганизмов под инвентарным номером 986.

Готовую форму, содержащий базовый состав, адаптированный на основании проведенных исследований, передают в лечебное учреждение, при этом каждый бактериофаг в коллекции имеет паспорт, в котором полностью описаны его характеристики. Комплекс бактериофагов поставляют в виде раствора для ингаляций. Состав 1 флакона содержит: действующее вещество - смесь стерильных очищенных фильтратов фаголизатов в концентрации по Грация 1×10⁴-9,9×10⁷ БОЕ/см³ в 1 мл, вспомогательное вещество - физиологический раствор до 5 мл, в виде прозрачной, бесцветной жидкости, свободной от суспендированных частиц. Комплекс хранят в сухом, защищенном от прямых солнечных лучей месте при температуре от 2 до 8°С.

Препарат вводят ингаляционно пациентам, имеющим в анамнезе инфекции дыхательных путей. Для пациентов на самостоятельном дыхании содержимое 1 флакона - через небулайзер. Для пациентов на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) - небулайзер включают в контур аппарата ИВЛ в соответствии с инструкцией. Для взрослых пациентов (лечение и профилактика) используют для одной ингаляции комплекс бактериофагов комнатной температуры по 1 дозе 5 мл 2-3 раза в день, не менее 7 дней. Длительность курса зависит от динамики состояния пациента.

Использование комплекса бактериофагов не ограничивается ОРИТ и может быть расширено для онкологических, гематологических отделений, для отделений трансплантации органов и др., пациенты которых относятся к группе высокого риска по развитию НП, вызванных антибиотикоустойчивыми штаммами бактерий, из-за длительной госпитализации и лечения иммуносупрессантами и антибиотиками.

Клинические примеры:

1. Пациент П., 38 л., пострадал в ДТП (мотоциклист). Сочетанная травма органов брюшной полости и травма головного мозга, выполнены операции лапаротомия, спленэктомия, санация, дренирование брюшной полости. Течение заболевания осложнилось присоединением полиорганной недостаточности (дыхательной, сердечнососудистой, печеночно-клеточной, почечной, белково-энергетической). На 49-е сутки переведен в НИИ Реабилитологии ФНКЦ РР для дальнейшего проведения реабилитационных мероприятий. При поступлении общее состояние пациента крайней степени тяжести, уровень сознания - вегетативное состояние.

За время госпитализации в ФНКЦ РР пациент трижды перенес НП с септическим течением, последний рецидив НП на 70-е сутки с момента травмы, получал повторные курсы антибиотикотерапии, включая антибиотики последних поколений, основным возбудителем тяжелых инфекционных осложнений был антибиотикоустойчивый штамм Klebsiella pneumoniae.

На 80-е сутки с целью профилактики рецидива НП был применен комплекс бактериофагов, активных в отношении антибиотикоустойчивых бактерий, предварительно адаптированный для ФНКЦ РР, на основании микробиологических данных биоматериала пациентов отделения ОРИТ. В связи с тяжестью состояния и высоким риском рецидива пневмонии принято решение о длительном курсе применения комплекса бактериофагов. Пациент получал курс ингаляций в течение 4-х недель. За весь этот период с момента начала использования комплекса рецидивов НП не отмечалось. Уровень прокальцитонина, маркера бактериальной инфекции, оставался ниже референсных значений (менее 0,25 нг/мл) на всем протяжении наблюдения пациента. При исследовании БАЛ в динамике титр Klebsiella pneumoniae снизился, причем исходный множественно-устойчивый к антибиотикам штамм элиминирован, а выделенный штамм после курса лечения оказался чувствителен к широкому спектру антибактериальных препаратов.

2. Пациент Ч., 82 года, после перенесенной операции на головном мозге - удаление опухоли глубинных отделов левой лобно-теменной области. В послеоперационном периоде осложнение - двусторонняя полисегментарная пневмония, сепсис, септический шок. Получал множественные повторные курсы антибиотикотерапии. На 84 сутки переведен в НИИ Реабилитологии ФНКЦ РР для дальнейшего проведения реабилитационных мероприятий. При поступлении общее состояние пациента крайней степени тяжести, уровень сознания - минимальное. Клинически и по результатам компьютерной томографии диагностирован рецидив двусторонней полисегментарной пневмонии. Пациенту начата антибактериальная терапия с применением комбинации двух антибиотиков ванкомицина и меропенема. Однако, несмотря на антибиотикотерапию, отмечалась отрицательная клиническая динамика, прогрессирование дыхательной недостаточности, пациент был переведен на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) в режиме BIPAP. По результатам микробиологического исследования БАЛ выявлены полирезистентные штаммы - Acinetobacter baumannii и Klebsiella pneumoniae.

На 89-е сутки к лечению НП был добавлен комплекс бактериофагов, активных в отношении антибиотикоустойчивых бактерий (содержащего в том числе, фаголизаты Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae), предварительно адаптированный для ФНКЦ РР, на основании данных микробиологических исследований биоматериала пациентов.

По результатам микробиологического исследования на 96-е и повторно на 102-е сутки (то есть после 7 и 14 дней лечения с применением комплекса бактериофагов) в БАЛ Klebsiella pneumoniae не обнаружена, полирезистентный штамм Acinetobacter baumannii сохранялся. Учитывая положительную клиническую динамику, к 10-му дню от начала лечения комплексом бактериофага отменен антибактериальный препарат Ванкомицин, к 14-му дню отменен меропенем.

Таким образом, начиная с 104-х суток пациент получал только комплекс бактериофагов. По результатам КТ положительная динамика. С 107-х суток (19 день с момента начала применения комплекса бактериофагов) пациент был переведен на самостоятельное дыхание через трахеостомическую трубку, так как уже не нуждался в проведении ИВЛ. Аускультативно определялась положительная динамика, выражающаяся в исчезновении или уменьшении влажных хрипов. Пациент не лихорадил, уровень воспалительных маркеров не повышался. Изменились качественные и количественны характеристики мокроты: мокрота приобрела слизистую консистенцию и уменьшилась количественно. Клинически и инструментально положительная динамика. Уровень прокальцитонина ниже референсных значений (менее 0,25 нг/мл), что подтверждает отсутствие бактериальной инфекции. На 109-е сутки (21 день с момента начала применения комплекса бактериофагов), при микробиологическом исследовании биоматериала дыхательных путей (БАЛ) получены данные об отсутствии роста бактерий, что подтверждает эффективность комплекса бактериофагов.

Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии-реаниматологии, и может быть использовано для лечения или профилактики рецидивов нозокомиальной пневмонии (НП) у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии. Используют базовый комплекс бактериофагов, содержащий фаги, активные в отношении бактерий основных возбудителей НП, полученных из биоматериала пациентов данного учреждения: Acinetobacter baumannti, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Enterobacter kobei, Enterococcus faecium, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, Propionibacterium acnes, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus pyogenes. Затем адаптируют его к конкретному отделению или лечебному учреждению путем включения в комплекс бактериофагов, активных в отношении каждого из перечисленных выше 14 видов бактерий, которые выявляют методом спот-тестирования. Готовую форму, содержащую адаптированный состав бактериофагов, представляющую собой действующее вещество в форме смеси стерильных очищенных бактериофагов в концентрации по Грация 10⁴-9,9х10⁷ БОЕ/см³ в 1 мл, вспомогательное вещество в форме физиологического раствора до 5 мл. При этом готовую форму вводят ингаляционно пациентам по 1 дозе 5 мл 2-3 раза в день в течение не менее 7 дней. Изобретение обеспечивает значительное снижение частоты рецидивов НП у наиболее тяжелых пациентов ОРИТ, находящихся в критическом состоянии и нуждающихся в замещении жизненно-важных функций. 2 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Способ лечения или профилактики рецидивов нозокомиальной пневмонии (НП), включающий введение путем ингаляции фармацевтической композиции, содержащей один или более штаммов бактериофагов, отличающийся тем, что используют базовый комплекс бактериофагов, содержащий фаги, активные в отношении бактерий основных возбудителей НП, полученных из биоматериала пациентов данного учреждения: Acinetobacter baumannti, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Enterobacter kobei, Enterococcus faecium, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, Propionibacterium acnes, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Stenotrophomonas maltophilia, Streptococcus pyogenes, адаптируют его к конкретному отделению или лечебному учреждению путем включения в комплекс бактериофагов, активных в отношении каждого из перечисленных выше 14 видов бактерий, которые выявляют методом спот-тестирования; готовую форму, содержащую адаптированный состав бактериофагов, представляющую собой действующее вещество в форме смеси стерильных очищенных бактериофагов в концентрации по Грация 10⁴-9,9х10⁷ БОЕ/см³ в 1 мл, вспомогательное вещество в форме физиологического раствора до 5 мл; вводят ингаляционно пациентам по 1 дозе 5 мл 2-3 раза в день в течение не менее 7 дней.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пациентам, находящимся на самостоятельном дыхании, ингаляцию осуществляют с помощью небулайзера.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пациентам, находящимся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), небулайзер включают в контур аппарата ИВЛ.