Способ лечения больных хроническим рецидивирующим бактериальным циститом Российский патент 2024 года по МПК A61N5/67 A61K33/14 A61M25/10 A61P13/10 

Изобретение относится к медицине, а именно, к урологии и может быть использовано для лечения хронической рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей, в том числе при хроническом рецидивирующем бактериальном цистите.

Расстройства мочеиспускания у женщин - серьезная проблема, имеющая междисциплинарный статус. Наиболее частыми причинами учащенного и болезненного мочеиспускания является неспецифический цистит, более чем в 1/3 случаев имеющий рецидивирующее течение. [1]. Особенность инфекции нижних мочевыводящих путей в настоящее время - это фактор свободы половых отношений, установлена корреляция между степенью сексуальной активности и появлением симптомов острого цистита. У пациенток старшего возраста рост хронических воспалительных заболеваний нижних мочевых путей связан, в первую очередь, с увеличением чувствительности клеток тканей к окислительному стрессу. Определено, что возрастные изменения фонового метаболизма способны ослабить индукцию острого воспалительного ответа, содействуя выживанию инфекционных и опухолевых клеток [2]. Налицо социальная дезадаптация пациенток, страдающих хроническим циститом. Наиболее частыми возбудителями инфекционно-воспалительного процесса в слизистой оболочке мочевого пузыря (МП) являются грамотрицательные микроорганизмы из семейства кишечных бактерий. При неосложненной мочевой инфекции в 80% случаев это штаммы кишечной палочки (E. coli). Грамположительные микроорганизмы выделяются в 5-10% случаев. Факторы, влияющие на уропатогенность бактерий, - тропность к эпителию мочевых путей, способность размножаться в кислой среде, наличие фимбрий, антигенов, схожих с антигенами эпителия мочевых путей [3]. К осложнениям цистита относится, прежде всего, пиелонефрит, поскольку инфекция из воспаленного мочевого пузыря может попасть в почки восходящим путем [4].

Лечение при рецидивирующем цистите направлено на улучшение качества жизни больного, профилактику рецидивов, профилактику и лечение осложнений, на достижение длительного клинического результата.

Основным методом лечения и профилактики инфекционно-воспалительных осложнений для элиминации возбудителя является применение антибактериальных препаратов [4].

Однако, в мире отмечается стремительный рост антибиотикорезистентности [5,6]. Причем недавние исследования продемонстрировали бактериурию, характеризующуюся множественной лекарственной устойчивостью (резистентная к трем или более вариантам антибиотиков, рекомендованных как российской, так и американской урологической ассоциациями), что несет существенный риск развития инфекционно-воспалительных осложнений, в том числе рецидивов хронического цистита [7,8]. Имеет место неэффективность эмпирического назначения антибиотиков. К недостаткам данного способа относится также необходимость длительного приема антибиотика, что, в свою очередь, сопровождается осложнениями местного и системного характера [9].

Таким образом, необходим поиск новых механизмов инактивации бактерий, высвобождающихся в полостную систему мочевого пузыря в процессе транслокации из кишечника человека, заносов во время полового акта, при эндоскопических урологических манипуляциях. Наиболее перспективным путем решения проблемы в складывающихся условиях являются разработка новых и оптимизация существующих физических подходов к лечению и к снижению инфицирования мочевыводящей системы. Альтернативой системной антибиотикотерапии, или как дополнение к ней, в урологической практике может быть применено фотодинамическое воздействие на микроорганизмы, так как оно обладает выраженным бактерицидным эффектом [19,20]. Метод ФДТ в настоящее время активно применяется в онкологии, стоматологии, дерматологии. Показана противомикробная эффективность данного метода, в том числе в отношении антибиотико-резистентных штаммов микроорганизмов [26]. Первые наши исследования, проведенные на микроорганизмах, изолированных из мочи и камней больных мочекаменной болезнью in vitro подтвердили противомикробный эффект применении ФДТ [28].

Установлено, например, что, устойчивый к метициллину Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae (независимо от того, является ли она карбапенемазоположительной или нет) или Escherichia coli, продуцирующая β-лактамазу расширенного спектра действия и металло-β-лактамазу-1 Нью-Дели, восприимчивы к катионным фотоантимикробным препаратам, активируемым безвредным светом (видимое или близкое инфракрасное излучение) [29]. Важно, что помимо активности против грамположительных и грамотрицательных бактерий, фотоантимикробные препараты эффективны против грибков, вирусов и простейших, и оказывают свое уничтожающее действие гораздо быстрее, чем обычные агенты, которым могут потребоваться часы или дни, чтобы стать эффективными даже против восприимчивых штаммов [14]. Такая активность широкого спектра действия будет полезна при эмпирическом лечении инфекционных заболеваний нижних мочевыводящих путей.

В ряде исследований применен метилтиониния хлорид/метиленовый синий - (химический класс - фенотиазин) антисептическое средство широкого спектра воздействия на флору, имеющий фотохимические свойства [15,16].

Бактериостатический эффект оказывает за счет взаимодействия с мукополисахаридами и белками микроорганизмов. Спектр поглощения им оптического излучения в диапазоне 618-668 нм. Существуют работы, которые также свидетельствуют о фотодинамическом эффекте препарата - метиленовый синий [16-18]. Особенностью метиленового синего является то, что он сильнодействующий катионный краситель (https://dic.academic.ru/dic.nsf/enc_medicine/18532). Известно, что использование в качестве светочувствительного агента положительно заряженного иона позволяет обеспечить его захват грамотрицательной микробной клеткой с дальнейшей внутриклеточной сорбцией на функциональных структурах и финальную летальную фотосенсибилизацию [19]. В работах отечественных и зарубежных исследователей показано, что для фотосенсибилизаторов именно катионных - производных групп мезо-замещенных порфиринов и производных фталоцианина - фотодинамическая активность проявляется в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов и грибов [20].

Метиленовый синий - антисептическое средство, бактериостатический эффект которого оказывает за счет взаимодействия с мукополисахаридами и белками микроорганизмов, разрешен к использованию при циститах и уретритах для промывания, применяют водный его раствор (порошок разводят в соотношении 1:5000) [21]. Форма выпуска - раствор для местного и наружного применения (водный) 1% во флаконах.

В России фотодинамическая терапия для лечения хронического бактериального цистита выполнялась в 2020 году в Государственном научном центре Лазерной медицины ФГБУ «ГНЦ ЛМ им. О.К. Скобелкина») группой авторов [22].

Известен способ лечения больных хроническим рецидивирующим бактериальным циститом (патент на изобретение RU 2755954). Известный способ однократно включает антибактериальную лазерную фотодинамическую терапию путем введения Фотодитазина в дозе 0,8 мг/кг массы тела в физиологическом растворе натрия хлорида за 90 минут до проведения сеанса, при этом деконтаминацию слизистой оболочки мочевого пузыря выполняют с помощью аппарата «Аткус-2» с выходной мощностью световода 2 Вт, плотностью мощности 0,04 Вт/см², плотностью энергии лазерного излучения 35Дж/см² и длиной волны 662 нм. Затем осуществляют контактное воздействие светодиодным браслетом АФС с длиной волны 650±10 нм, выполненным в виде наручных часов, накладываемых на запястье руки, излучающая матрица которого находится в проекции крупных сосудов запястья. Воздействие проводят ежедневно по два сеанса в день с световой энергией 30 Дж с интервалом 3-4 часа в течение 14 суток, продолжительность сеанса 15 минут; затем делают перерыв 1-2 дня и проводят второй курс контактного воздействия светодиодным браслетом АФС ежедневно по 1 сеансу в течение 14 суток.

Недостатками известного способа является внутривенное/системное введение фотосенсибилизатора, возможным осложнением которого может быть фотосенсибилизация и/или аллергическая реакция. Использование Фотодитазина (фотосенсибилизатора анионного типа) позволяет воздействовать на грамположительную флору, а для грамотрицательной флоры - эффект не достаточный, так как известно для анионных фотосенсибилизаторов, что даже если и происходит захват грамотрицательным микроорганизмом фотосенсибилизатора, то из-за особенностей строения их микробной стенки отсутствует его внутриклеточная сорбция и цитолитическая фотодинамическая реакция не развивается [19]. Кроме того, перед проведением фотодинамической терапии в известном способе через мочеиспускательный канал вводят цистоскоп, через который с помощью катетера опорожняют мочевой пузырь, затем также с помощью цистоскопа вводят оптическое кварцевое моноволокно для подведения лазерного излучения (световод) с цилиндрическим диффузором на конце. Засвечивание слизистой мочевого пузыря производят при помощи световода, введенного в полость мочевого пузыря и находящемся в баллоне, заполненном дистиллированной водой. Что повышает риск травматизации мочевых путей (уретры) при использовании способа за счет ригидного цистоскопа. В указанном способе для профилактики и ликвидации аллергических реакций за счет коррекции иммунитета применяют контактное воздействие фотонами красного света в области сосудистого пучка запястья в течение 1 месяца, что увеличивает продолжительность лечения.

Известный способ принят нами в качестве прототипа.

Задачей изобретения является разработка способа, лишенного недостатков прототипа.

Технический результат способа - повышение эффективности лечения бактериального цистита за счет ускорения наступления качественного улучшения состояния, купирования воспалительного процесса в мочевом пузыре, уменьшения медикаментозной нагрузки на организм и профилактики рецидивов воспаления в мочевом пузыре.

Технический результат достигается тем, что что используют катетер Фолея с обрезанным внутрипузырным концом, наполняют баллон катетера Фолея стерильным физиологическим раствором в объеме 10 мл, в полость мочевого пузыря вводят 0,1% метиленовый синий в объеме мочевого пузыря, просвет катетера обтурируют стерильным резиновым клапаном, в полость мочевого пузыря через клапан вводят световод диффузионного типа так, чтобы его диффузор выступал из просвета катетера Фолея в полость мочевого пузыря, выполняют ФДТ с помощью лазерной установки «Латус» длиной волны 662 нм в непрерывном режиме выходной мощностью 0,75 Вт, плотностью энергии 1,5 Дж/см², процедуру проводят под контролем ульразвукового исследования с абдоминильным датчиком, повторяют процедуру через 2-3 дня.

При сохранении в посеве мочи, взятой на следующий день после второй процедуры, патогенной флоры выполняют третью процедуру ФДТ длиной волны 662 нм выходной мощностью 1 Вт, плотностью энергии 2 Дж/см².

Способ поясняется фигурами, где на фиг. 1 представлено фото катетера Фолея с обрезанным кончиком (до 2 мм до баллона); на фиг. 2 представлено фото катетер Фолея, в который введено лазерное волокно, диффузор выступает из катетера (демонстрация рабочего состояния волокна вне мочевого пузыря); на фиг. 3 представлено изображение, получаемое при УЗИ - контроль выполнения процедуры ФДИ абдоминальным датчиком: в поле зрения мочевой пузырь, в полости которого округлый баллон катетера Фолея с выступающим в полость мочевого пузыря цилиндрическим диффузором.

Способ осуществляют следующим образом. В асептических условиях после обработки кожи промежности пациентки в уретру вводят стерильный катетер Фолея трехходовый, с обрезанным внутрипузырным кончиком, на уровне 2 мм от резинового баллона (фиг. 1). Стерильным физиологическим раствором наполняют баллон 10 мл, что позволяет центрировать положение диффузора облучателя в полости мочевого пузыря. Через катетер в мочевой пузырь вводят метиленовый синий 0,1% в объеме мочевого пузыря, что позволяет реализовать индивидуальный подход к пациентам и исключить болевой синдром при перерастяжении мочевого пузыря. Для предотвращения вытекания раствора просвет катетера обтурируют стерильным резиновым клапаном, взятым из другого катетера Фолея. Через этот клапан под контролем УЗИ в полость мочевого пузыря вводят световод диффузионного типа (с цилиндрическим диффузором длиной рабочей части 5 мм) так, чтобы его рассеивающая часть выступала из просвета катетера Фолея в полость мочевого пузыря (фиг. 2). При помощи лазерной установки «Латус» выполняют в непрерывном режиме фотодинамическую инактивацию микроорганизмов длиной волны излучения 662 нм выходной мощностью световода 0,75 Вт, плотностью энергии 1,5 Дж/см².

Данные параметры лазерного излучения обеспечивают воздействие фотонами красного света плотностью мощности в пределах 5-10 мВт/см², что позволяет запустить фотобиомодулирующий эффект красного спектра света в области слизистой оболочки мочевого пузыря, который проявляется в уменьшении воспаления, иммуномодуляции и регенерации поврежденных тканей, и полностью исключить тепловой эффект лазерного излучения.

Через 2-3 дня процедуру повторяют. Положение катетера и световода, объем мочевого пузыря во время процедуры контролируют с помощью УЗИ абдоминальным датчиком (фиг. 3).

При сохранении в посеве мочи, взятой на следующей день после второй процедуры, патогенной флоры, выполняют третью процедуру выходной мощностью световода 1 Вт и плотностью энергии 2 Дж/см².

Способ использован при лечении 7 пациенток с хроническим рецидивирующим циститом в возрасте 32-65 лет. Все женщины поступили с обострением хронического рецидивирующего цистита бактериальной этиологии, имели не менее 2 рецидивов за полгода или не менее 3 эпизодов рецидива за год. В посеве мочи пациенток была подтверждена уропатогенная бактериальная флора в клинически значимом титре (более 10³КОЕ /мл). У всех пациенток в анамнезе явления бактериального цистита от 12 месяцев до 10 лет. У всех неоднократная терапия антибактериальными препаратами, назначенными согласно бактериологическому посеву и чувствительности к антибиотикам. Пациентки были госпитализированы в урологический стационар. Для фотодинамической инактивации микрофлоры мочевого пузыря использовали лазерный аппарат Латус-Т (ООО «Актус»). Контроль расположения катетера Фолея с лазерным волокном осуществляли ультразвуковым аппаратом «Philips». На следующий день после выполнения каждой процедуры выполняли посев мочи на флору. Через 3-4 недели после выписки из стационара выполняли контрольный посев мочи на флору. Для оценки состояния пациенток использовали «Опросник симптомов цистита (ASCC)» - валидизированная русская версия шкалы оценки симптомов острого цистита при первом и очередном / контрольных визитах пациенток к врачу.

7 пациенткам выполнено 15 процедур ФДИ: 6 - по 2 процедуры, одной- 3 процедуры, поскольку у 6 пациенток после второй процедуры в посевах мочи на флору роста патогенных микроорганизмов не выявлено, а в одном случае после второй процедуры в посеве мочи на флору сохранялся уропатогенный микробный агент. После третьей процедуры ФДИ роста бактерий в моче не зафиксировано. В двух случаях в посеве мочи был выявлен S. еpidermidis, что является бактериальным загрязнением с кожи при сборе мочи на анализ и не является клинически значимым. Выполнение процедуры фотодинамической инактивации для пациенток безболезненно, не вызывает дискомфорта. Через 6 недель - роста бактерий не обнаружено у всех 7 пациенток, прошедших лечение ФДИ. Максимальный срок наблюдения - 6-8 месяцев (3 пациентки), минимальный - 3 месяца (4 пациентки). Рецидивов за период наблюдения не зафиксировано.

Результаты представлены в таблицах.

Таблица 1. Пациент Результаты посевов мочи Рецидив через 3 месяца Исходно
КОЕ/мл После 1 процедуры После 2 процедуры После 3 процедуры Через 3-4 недели после последней процедуры П Kl.pneumoniae, 10⁶ Роста нет Роста нет - Роста нет НЕТ А Proteus mirabilis, 10⁸ Роста нет Роста нет - Роста нет НЕТ С S.aureus 10⁴ Роста нет Роста нет - Роста нет НЕТ Ч S.aureus 10⁶
Proteus mirabilis 10⁸ E.coli 10⁶ Роста нет - Роста нет НЕТ Б Enterococcus faecalis 10⁶ - S.epidermidis 10² - Роста нет НЕТ З E.coli 10⁶ - S.epidermidis 10³ - Роста нет НЕТ Ю* Kl.pneumoniae 10⁵
S.epidermidis 10⁵ - Kl.pneumoniae 10⁴ Роста нет Роста нет НЕТ

*- Данные пациентки, которой выполняли 3 сеанса ФДИ.

Таблица 2. Пациент Результаты по вопросам шкалы оценки симптомов острого цистита (шкала ACSS) по вопросам о характерных симптомах (Typical) и вопросам о качестве жизни (Quality of life (QOL)) Исходно После 1 процедуры После 2 процедуры После 3 процедуры Typical QOL Typical QOL Typical QOL Typical QOL П 14 9 5 5 0 1 ⎯ ⎯ А 14 9 7 3 2 2 ⎯ ⎯ С 13 9 6 4 1 2 ⎯ ⎯ Ч 16 6 4 4 2 2 ⎯ ⎯ Б 5 1 3 1 2 1 ⎯ ⎯ З 14 4 6 3 2 0 ⎯ ⎯ Ю* 6 4 4 3 2 2 1 2

*- Данные пациентки, которой выполняли 3 сеанса ФДИ.

Способ осуществляют с применением лазерного воздействия на полостную систему мочевого пузыря оптическим излучением диодного лазера с длиной волны, попадающей в спектр поглощения метиленового синего, а именно 662 нм через раствор 0,1% метилтиониния хлорида (метиленового синего), обладающего фотохимическим свойством, и являющегося, таким образом, фотоантимикробным препаратом, местно. Отказ от внутривенного введения фотосенсибилизатора позволяет исключить эффект фотосенсибилизации у пациентов в следующие после облучения дни, не влияет на их быт. Исключены возможные осложнения при системном введении фотосенсибилизатора - фотосенсибилизация, аллергическая реакция. В предложенном способе не используют цистоскоп, и проводят контроль за объемом мочевого пузыря и положением облучателя с помощью УЗИ абдоминальным датчиком.

Способ малоинвазивен, дает возможность выполнить не только санацию полостной системы мочевого пузыря, но и оказать эффект фотобиомодуляции на слизистую оболочку мочевого пузыря, что доказано клиническим течением заболевания- отсутствием клиники заболевания через 3 месяца, уровнем баллов по шкале ACSS, по которой методика уже на вторые-четвертые сутки после процедуры дает возможность достоверно получить ответы об эффективности. Эффект фотобиомодуляции достигается во время проведения фотоинактивации микрофлоры и не требует продолжения лечения после выписки из стационара, что предусматривает прототип.

Таблица 3. Сравнение прототипа и предложенного способа Параметры Прототип Предложенный способ Способ доставки фотосенсибилизатор вводят внутривенно Антисептическое средство метиленовый синий обладающий эффектом фотохимических
реакций вводится местно (в мочевой пузырь) Инструмент доставки в МП лазерного волокна через ригидный цистоскоп через катетер Фолея Выходная мощность 2 Вт 0,75-1 Вт Плотность мощности 25-50 мВт/см² 5-10 мВт/см² Плотность энергии 30-35 Дж/см² 1,5-2 Дж/см² Риск поражения для слизистой оболочки мочевого пузыря Есть Нет Эффект фотосенсибилизации организма человека Есть Нет

Клинический пример №1

Пациентка А., 65 лет. Находилась на стационарном лечении в урологическом отделении c 04.10.2022 по 18.10.2022. Диагноз: Хронический рецидивирующий цистит - обострение. Синдром гиперактивного мочевого пузыря.

Сопутствующее заболевание: Гипертоническая болезнь 2 ст., риск 2. Хронический холецистит, хронический колит.

Жалобы на учащенные нестерпимые позывы к мочеиспусканию, мочится малыми порциями, выраженная дизурия, сопровождающаяся болью над лоном.

Из анамнеза заболевания известно, что до 2017 года было не более трех эпизодов острого цистита, урологом не наблюдалась. С 65 лет, (с 2017 г.) отмечает ухудшение, - частые обострения цистита, учащение позывов к мочеиспусканию с резью и болью. В динамике с 2018 года тенденция к усилению симптоматики. Ежегодно по три раза в год в экстренном порядке была госпитализирована в стационар с клиникой обострения хронического цистита. Постоянно проводила профилактику обострений фитопрепаратами, в анамнезе множество курсов антибиотикотерапии, инстилляции лекарств в мочевой пузырь. Результат лечения - без существенного улучшения, эффект всегда был непродолжительный. По данным посевов мочи в разное время была выявлена Klebsiella 10⁵ КОЕ/мл , E.соli 10⁶ КОЕ/мл.

В момент настоящей госпитализации чувство дизурии постоянно, интервал между мочеиспусканиями не более 30 минут днем, до 4-5 мочеиспусканий ночью. Со слов - пациентка знает все туалеты вокруг дома, в магазинах и по пути своего следования, заранее продумывает свой маршрут с поправкой на возможный внезапный позыв к мочеиспусканию, который она не сможет преодолевать дольше 1 минуты, что значимо снижает качество ее жизни.

Эпидемиологический анамнез спокойный. Аллергологический анамнез: аллергию отрицает.

Данные объективного осмотра: Состояние больной удовлетворительное. Сознание ясное. Положение активное. Телосложение нормостеническое. Кожа и слизистые розовые, физиологической окраски, чистые. Лимфатические узлы не пальпируются. Грудная клетка симметричная, равномерно участвует в акте дыхания. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Температура тела 36,6°С, ЧД=16 в мин. Сердечно-сосудистая система: Тоны сердца ритмичные. АД= 118/79 мм рт.ст. Пульс 86 в мин. Живот при пальпации не вздут, не увеличен, не напряжен, пальпации доступен хорошо во всех отделах. Болевой синдром при пальпации внизу живота в проекции мочевого пузыря не выражен. Инфильтратов нет. Печень по краю реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Почки не пальпируются. Инфильтратов нет. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Физиологические отправления без особенностей: стул регулярный, оформлен. Мочеиспускание не затруднено, но учащено, диурез за сутки не менее 1 литра.

Лабораторные исследования (13.10.2022):

Биохимия: Глюкоза - 4,60 (ммоль/л); Креатинин крови - 109,0 (мкмоль/л); Мочевина - 4,5 (ммоль/л); Общий анализ крови: Гемоглобин (HGB ) - 117,0 (г/л); Лейкоциты (WBC ) - 5,04 (10⁹/л); Лимфоциты% (LYM%) - 38,7 (%); Моноциты% (MON) - 7,00 (%); Нейтрофилы % (NEU %) - 49,8(%);СОЭ по Вестергрену - 5 (мм/час); Эозинофилы% (EOS%) - 3,80 (%); Эритроциты (RBC ) - 3,85(1012/л); общий анализ мочи: Белок (моча)- отрицательный (г/л); Билирубин (моча)- отрицательный (мкмоль/л); Глюкоза (моча) - отрицательная (ммоль/л); Кетоновые тела - отрицательный (ммоль/л); Лейкоциты (моча) - 75 (++) (WBC/мкл); Нитриты - 0,1 положительно (мг/дл); Относительная плотность - 1020; Прозрачность (моча) - неполная; Реакция (моча) - <5,5; Цвет (моча) - желтый; Эпителий плоский- незначительное количество(Ед/п.зр.); Эритроциты неизмененные - 1-3 в (в п/зр);

Данные обследования:

RW, HBsAG, HCV от 24.09.22, ВИЧ от 23.09.22 отрицательные, ФЛГ от 20.09.22 - без патологии. УЗИ почек от 13.10.22 - патологии не выявлено.

УЗДГ сосудов малого таза от 05.10.2022 - незначительное расширение вен малого таза.

УЗИ мочевого пузыря от 05.10.22 - без патологии, объем 200 мл, стенка 3мм.

УЗИ малого таза от 05.10.22 - миома матки в постменопаузе.

Посев мочи от 05.08.22 - Proteus mirabilis 1,0×10⁶ КОЕ/мл.

Посев мочи от 06.10.22 - Proteus mirabilis 1,0×10⁸ КОЕ/мл.

ЭКГ от 05.10.22 - Регулярный синусовый ритм с ЧСС 62 в мин, признаки гиперплазии левого желудочка.

Степень чистоты влагалища от 05.10.22 - III.

Проведено лечение: курс инфузионного, симптоматического лечения, гипербарическая оксигенация, получала препараты: амитриптилин 0,5 таблетки на ночь, карбамазепин 100 мг×2 раза, пентоксифиллин в/в 5 мл №7, диклофенак 2 мл в/м×2 раза в день.

10.10.22 выполнена первая процедура по предложенному способу антибактериальной фотодинамической терапии метиленовым синим 0,1%. В асептических условиях после обработки кожи промежности пациентки в уретру вели стерильный катетер Фолея 16 Сh трехходовый, с обрезанным внутрипузырным кончиком, на уровне 2 мм от резинового баллона. Стерильным физиологическим раствором в объеме 10 мл наполнили баллон. Через установленный катетер в мочевой пузырь ввели метиленовый синий 0,1% в объеме мочевого пузыря, комфортного для пациентки на момент проведения процедуры - 110 мл. Для предотвращения вытекания раствора просвет катетера обтурировали стерильным резиновым клапаном, взятым из другого катетера Фолея. Через этот клапан под контролем УЗИ в полость мочевого пузыря ввели световод диффузионного типа (с цилиндрическим диффузором длиной рабочей части 5 мм) так, чтобы его рассеивающая часть выступала из просвета катетера Фолея в полость мочевого пузыря. На лазерной установке «Латус» выполняли фотоинактивацию флоры длиной волны излучения 662 нм в непрерывном режиме выходной мощностью 0,75 Вт плотностью энергии 1,5 Дж/см². Плотность мощности составила 6,4 мВт/см². Время воздействия составило 3,9 минуты.

После 1 процедуры анализ от 14.10.22 - роста флоры в моче нет.

14.10.22 выполнена вторая процедура. Через установленный катетер в мочевой пузырь ввели метиленовый синий 0,1% в объеме мочевого пузыря, комфортного для пациентки на момент проведения процедуры - уже 150 мл. На лазерной установке «Латус» выполнили фотоинактивацию флоры длиной волны излучения 662 нм в непрерывном режиме выходной мощностью 0,75 Вт плотностью энергии 1,5 Дж/см². Плотность мощности составила 5,3 мВт/см². Время воздействия составило 4,7 минуты. После 2 процедуры - анализ от 18.10.22 роста флоры в моче нет.

Явления воспаления стихли, болевой синдром купирован, самочувствие хорошее, жалоб нет. Интервалы между мочеиспусканиями возросли до 2-2,5-3 часа, порции до 250 мл (исходно до 30 минут малыми порциями).

Выписана в удовлетворительном состоянии под наблюдение уролога, терапевта поликлиники по месту жительства, гинеколога ЖК. Рекомендован прием растительных уросептиков. Через 4 недели после выписки из стационара - роста флоры в моче нет, жалоб нет.

По шкале ACSS исходно у пациентки 14 баллов по вопросам о характерных симптомах заболевания; качество жизни - 9 баллов; после 1 сеанса лечения - 7 и 3 балла, после 2 сеанса лечения - 2 и 2 балла соответственно.

Через 3 месяца после выписки у пациентки жалоб нет. Продолжает прием фито препаратов. Через 6 месяцев (телефонный опрос) - рецидива нет.

Клинический пример №2.

Пациентка Ю., 56 лет

Находилась на стационарном лечении в урологическом отделении c 31.10.2022 по 18.11.2022. Диагноз: Хронический рецидивирующий цистит - обострение. Синдром гиперактивного мочевого пузыря, мочепузырный болевой синдром.

Сопутствующее заболевание: Хронический пиелонефрит вне обострения. Гипертоническая болезнь 2 ст., риск 3. Болезнь Паркинсона. Надвлагалищная ампутация матки с правыми придатками по поводу миомы матки (2006 г.).

Жалобы на периодические рези при мочеиспускании, примесь крови в моче.

Из анамнеза заболевания известно, что с 45 летнего возраста периодически-до 3-х раз в год - эпизоды острого цистита. К урологам обращалась только по поводу обострения пиелонефрита 5 лет назад. Явления цистита купировала самостоятельно приемом антибиотиков и фитопрепаратов. С сентября 2022 года учащенное болезненное мочеиспускание сохраняется. В связи с наличием в моче примеси крови и затрудненным мочеиспусканием, обратилась к урологу, госпитализирована в стационар, так как амбулаторное лечение было без эффекта.

По данным посева мочи на момент госпитализации была выявлена Kl.pneumoniae 10⁵ И S.epidermidis 10⁵КОЕ/мл. В стационаре жалобы на постоянные болезненные тенезмы к мочеиспусканию, выраженные боли в проекции мочевого пузыря спастического характера, которые значимо ограничивали социализацию пациентки.

Эпидемиологический анамнез спокойный. Аллергологический анамнез: аллергию отрицает.

Данные объективного осмотра:

Состояние больной удовлетворительное. Сознание ясное. Положение активное. Телосложение нормостеническое. Кожа и слизистые розовые, физиологической окраски, чистые. Лимфатические узлы не пальпируются. Грудная клетка симметричная, равномерно участвует в акте дыхания. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Температура тела 36,6°С, ЧД=17 в мин. Сердечно-сосудистая система: Тоны сердца ритмичные. АД= 123/80 мм.рт.ст. Пульс 76 в мин. Живот при пальпации не вздут, не увеличен, не напряжен, пальпации доступен хорошо во всех отделах. Печень не пальпируется. Селезенка не увеличена. Почки не пальпируются. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон.

При осмотре на гинекологическом кресле в зеркалах - имеет место тазовый пролапс 1-2 степени.

Физиологические отправления без особенностей: стул регулярный, оформлен. Мочеиспускание не затруднено, но учащено, диурез за сутки более 1,5 литров.

Лабораторные исследования:

01.11.2022 Биохимия: Глюкоза- 5,60 (ммоль/л); Креатинин крови- 116,9 (мкмоль/л); Мочевина-9,1 (ммоль/л); Мочевая кислота - 362 (ммоль/л); Общий анализ крови (31.10.2022): Гемоглобин (HGB )- 91 (г/л); Лейкоциты (WBC )- 5,37 (10⁹/л); Лимфоциты % (LYM%)- 48,5(%); Моноциты% (MON) - 8,4(%); Нейтрофилы% (NEU %) - 39,4(%); Эозинофилы% (EOS%)- 3,70(%); Эритроциты (RBC )- 2,94 (10¹²/л); Общий анализ мочи (31.10.2022): Белок-0,033 г/л, Билирубин (моча)- отрицательный (мкмоль/л); Глюкоза (моча) - отрицательная (ммоль/л); Лейкоциты (моча) - 75 (++) (WBC/мкл); Нитриты- 0,1 положительно (мг/дл); Относительная плотность- 1015 г/л; Прозрачность (моча)- Неполная ; Реакция (моча) - <6,5 ; Цвет (моча)- желтый ; Эритроциты неизмененные- 250 RBC/uL;

Данные обследования:

УЗИ органов брюшной полости и почек 24.10.2022.: эхоскопически - диффузные изменения паренхимы поджелудочной железы. Почки нормальных размеров, ЧЛС почек не расширены, конкрементов не выявлено.

УЗИ почек от 09.11.2022г. - патологии почек не выявлено.

Цитологическое исследование мочи от 01.11.22 - клетки уротелия без атипии.

Посев мочи от 31.10.22 - Kl.pneumoniae 10⁵ И S.epidermidis 10⁵ КОЕ/мл.

Проведено лечение:

08.11.22 и 11.11.22 - выполнено две процедуры по предложенному способу антибактериальной фотодинамической терапии метиленовым синим 0,1%. В процессе первой процедуры объем раствора метиленового синего, введенный в мочевой пузырь, составил 130 мл. Фотоинактивацию флоры выполнили длиной волны излучения 662 нм в непрерывном режиме выходной мощностью 0,75 Вт (плотность мощности составила 5,7 мВт/см²) плотностью энергии 1,5 Дж/см². Время воздействия составило 4,4 минуты.

В процессе второй процедуры объем раствора метиленового синего, введенный в мочевой пузырь, составил 160 мл. Фотоинактивацию флоры выполнили длиной волны излучения 662 нм в непрерывном режиме выходной мощностью 0,75 Вт (плотность мощности составила 5,0 мВт/см²) плотностью энергии 1,5 Дж/см². Время воздействия составило 5,0 минут.

После проведенного лечения 15.11.22 в моче сохраняется Kl.pneumoniae в меньшем титре 10⁴КОЕ/мл.

16.11.22 выполнена третья процедура: объем мочевого пузыря - 200 мл, выходная мощность увеличена до 1 Вт (плотность мощности составила 5,8 мВт/см²) плотность энергии увеличена до 2 Дж/см². Время воздействия составило 5,7 минут. 17.11.22 выполнен забор мочи для посева на флору.

Клинически жалобы стихли, болевой синдром стал минимальным, самочувствие улучшилось. Интервалы между мочеиспусканиями возросли до 2-2,5 часов, объем порций мочи возрос до 400 мл, дизурия регрессировала.18.11.22 пациентка выписана домой. Рекомендован прием растительных уросептиков. 21.11.22 получен результат посева мочи на флору - роста нет.

В стационаре получала лечение препаратами: Тамсулозин (Омник) по 0,4мг ×1 р/д, амитриптилин 0,5 таблетки на ночь, карбамазепин 100 мг×2 раза, Диклофенак 3мл в/м × 2 раза в день 2 дня, Пентоксифиллин внутривенно по 5мл 8 дней.

По шкале ACSS исходно у пациентки 6 баллов по вопросам о характерных симптомах заболевания; качество жизни - 4 балла; после 1 сеанса лечения - 4 и 3 балла, после 2 сеанса лечения - 2 и 2 балла соответственно. После 3 сеанса - 1 и 2 балла соответственно.

Через 4 недели: данных за рецидив заболевания нет, в анализе мочи – лейкоциты - 5-6 в поле зрения. Посев мочи на флору от 19.12.22 - роста нет.

Через 3 месяца (телефонный опрос) - посев мочи на флору не выполнен, поскольку жалоб нет. Принимает фитопрепараты.

Список источников.

1. Перепанова Т.С. Неосложненная инфекция мочевых путей. В кн: «Рациональная фармакотерапия в урологии: Руководство для практикующих врачей-2 изд. исп, и доп/ под общ.ред. Н.А. Лопаткина, Т. С. Перепановой. - М.:Литтерра-2012.стр.303-318.

2. Шварцбурд, П.М. Хроническое воспаление повышает риск развития эпителиальных новообразований, индуцируя предраковое микроокружение: анализ механизмов дисрегуляции. Вопросы онкологии. 2006; Т. 52, № 2: 137-144.

3. Кульчавеня Е.В. Цистит в практике амбулаторного уролога(лекция). Consilium Mtdicum .2016. 18(7):37-42.

4. Клинические рекомендации «Цистит у женщин», Разработчик - Общероссийская общественная организация "Российское общество урологов", 2021. (egalacts.ru/doc/klinicheskie-rekomendatsii-tsistit-u-zhenshchin-utv-minzdravom-rossii/) доступ 17.05.23.

5. Golkar, Z. Bacteriophage therapy: a potential solution for the antibiotic resistance crisis / Z. Golkar, O. Bagazra, D.G. Pace // The Journal of Infection in Developing Countries. - 2014. -Vol. 8, №2. - P. 129-136.

6.Ventola, C.L. The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and threats / C.L. Ventola // Pharmacy and Therapeutics. - 2015. - Vol. 40, №4. - P. 277-283.

7. Multidrug resistant bacteriuria before percutaneous nephrolithotomy predicts for postoperative infectious complications / N. Patel, W. Shi, M. Liss, O. Raheem, D. Wenzler, C. Schallhorn, L. Kiyama, C. Lakin, M. Ritter, R.L. Sur // Journal of Endourology. - 2015. - Vol. 29, №5. - P. 531-536.

8. Risk factors of infectious complications after flexible uretero-renoscopy with laser lithotripsy / C. Senocak, C. Ozcan, T. Sahin [et al.] // Urology journal : electronic journal. - 2018. - Vol. 15, № 4. - P. 158-163. - URL: https://journals.sbmu.ac.ir/urolj/index.php/uj/article/view/3967

9. О.Б. Лоран,С.Б. Петров,Л.А. Синякова,Т.С. Перепанова,А.З. Винаров,И.В. Косова. Эффективность применения фосфомицина трометамола (Монурала 3 г) в лечении больных хроническим рецидивирующим циститом. /Эффективная фармакотерапия. 2008, 20, 14-16.

10. Liu Y. et al. Antibacterial photodynamic therapy: overview of a promising approach to fight antibiotic-resistant bacterial infections //Journal of Clinical and Translational Research. - 2015. - V. 1. - №. 3. - P. 140.

11. Ghorbani J. et al. Photosensitizers in antibacterial photodynamic therapy: an overview //Laser Therapy. - 2018. - V. 27. - №. 4. - P. 293.

12. Vecchio D. et al. Antimicrobial photodynamic therapy with RLP068 kills methicillin resistant Staphylococcus aureus and improves wound healing in a mouse model of infected skin abrasion PDT with RLP068/Cl in infected mouse skin abrasion //Journal of biophotonics. - 2013. - V. 6. - №. 9. - P. 733-742.

13. V.V. Elagin, N.I. Ignatova, E.V. Grebenkin, O.S. Streltsova, V.A. Kamensky Сomparison of bactericidal effects of photodynamic inactivation and 405 nm laser radiation in relation to uropathogenic microorganisms,- ББК: 55 Н 34, 160, 2019.

14. Фотоантимикробные препараты - боимся ли мы света? Марк Уэйнрайт, Тим Майш, Санти Нонелл, Кристьян Платцер, Аделаида Алмейда, Джордж П Тегос, Майкл Р Хамблин Lancet Infect Dis 2017; 17: e49-55 }

15. Справочник лекарств Издательской группы «ГЭОТАР-Медиа» https://www.lsgeotar.ru/metiltioniniya-khlorid.html доступ 23.05.23.

16.Liu, Yao & Qin, Rong & Zaat, Sebastian & Breukink, Eefjan & Heger, Michal. Antibacterial photodynamic therapy: overview of a promising approach to fight antibiotic-resistant bacterial infections. Journal of Clinical and Translational Research. 1. 2015. 140-167. 10.18053/jctres.201503.002.

17. Teichert M.C., Jones J.W., Usacheva M.N., Biel M.A. Treatment of oral candidiasis with methylene blue-mediated photodynamic therapy in an immunodeficient murine model // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. - 2002. - Vol. 93. - P. 155-160.

18. Ewerton G.D.M, Pavarina A.C., Dovigo, L.N. et al. Susceptibility of Candida albicans to photodynamic therapy in a murine model of oral candidosis // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. - 2010. - Vol. 109(3). - P. 392-401.

19. Наумович С.А., Плавский В.Ю., Кувшинов А.В. Антимикробная фотодинамическая терапия: преимущества, недостатки и перспективы развития. Современная стоматология. - 2020. - №1. - С. 11-16.

20. Странадко Е.Ф., Кулешов И.Ю., Карханов Г.И. Фотодинамическое воздействие на патогенные микроорганизмы// Лазерная медицина. - 2010. - Т.14, вып.2. - С.52-56.

21. Инструкция по применению Метиленовая синь. https://detdom-vidnoe.ru/for_parents/27567.php

22. Баранов А.В., Корнев А.и., Борискин А.А., Мустафаев Р.Д., Дербенев В.А., Горин Д.С., Эфендиев К.Т. Накопление фотосенсибилизатора в слизистой оболочке мочевого пузыря при хроническом цистите. // лазерная медицина. - 2020. - Т. 24. - № 2-3. - С. 9-14.

Изобретение относится к медицине, а именно к урологии. Выполняют внутрипузырную антибактериальную лазерную фотодинамическую терапию (ФДТ). При этом процедуру проводят под контролем ультразвукового исследования с абдоминальным датчиком, используют катетер Фолея с обрезанным внутрипузырным концом. Заполняют баллон катетера Фолея стерильным физиологическим раствором в объеме 10 мл. В полость мочевого пузыря вводят 0,1% метиленовый синий в объеме мочевого пузыря. Просвет катетера обтурируют стерильным резиновым клапаном. В полость мочевого пузыря через клапан вводят световод диффузионного типа так, чтобы его диффузор выступал из просвета катетера Фолея в полость мочевого пузыря. Выполняют ФДТ с помощью лазерной установки «Латус» длиной волны 662 нм в непрерывном режиме выходной мощностью 0,75 Вт, плотностью энергии 1,5 Дж/см², повторяют процедуру через 2-3 дня. В частности, при сохранении в посеве мочи, взятой на следующий день после второй процедуры, патогенной флоры выполняют третью процедуру длиной волны 662 нм выходной мощностью 1 Вт, плотностью энергии 2 Дж/см². Способ позволяет повысить эффективность лечения бактериального цистита за счет ускорения наступления качественного улучшения состояния, купирования воспалительного процесса в мочевом пузыре, уменьшения медикаментозной нагрузки на организм и профилактики рецидивов воспаления в мочевом пузыре. 1 з.п. ф-лы, 2 пр., 3 ил., 3 табл.

1. Способ лечения больных хроническим рецидивирующим бактериальным циститом, включающий внутрипузырную антибактериальную лазерную фотодинамическую терапию (ФДТ), отличающийся тем, что процедуру проводят под контролем ультразвукового исследования с абдоминальным датчиком, используют катетер Фолея с обрезанным внутрипузырным концом, наполняют баллон катетера Фолея стерильным физиологическим раствором в объеме 10 мл, в полость мочевого пузыря вводят 0,1% метиленовый синий в объеме мочевого пузыря, просвет катетера обтурируют стерильным резиновым клапаном, в полость мочевого пузыря через клапан вводят световод диффузионного типа так, чтобы его диффузор выступал из просвета катетера Фолея в полость мочевого пузыря, выполняют ФДТ с помощью лазерной установки «Латус» длиной волны 662 нм в непрерывном режиме выходной мощностью 0,75 Вт, плотностью энергии 1,5 Дж/см², повторяют процедуру через 2-3 дня.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при сохранении в посеве мочи, взятой на следующий день после второй процедуры, патогенной флоры выполняют третью процедуру длиной волны 662 нм выходной мощностью 1 Вт, плотностью энергии 2 Дж/см².