Способ двойной стимуляции яичников в программе ЭКО Российский патент 2024 года по МПК A61B17/425 A61K38/24 A61P15/08 

Изобретение относится к медицине, в частности, к акушерству и гинекологии (репродуктологии) и может применяться для получения большего количества ооцитов и эмбрионов у пациенток со сниженным овариальным резервом и плохим прогностическим ответом на стимуляцию, для достижения беременности.

Ближайшим к заявляемому является способ «двойной стимуляции» (duostim), который включает в себя 2 идентичные стимуляции яичников в одном менструальном цикле (в фолликулярную и лютеиновую фазы цикла), с перерывом между стимуляциями 5 дней. [Ubaldi FM, Capalbo A, Vaiarelli A, Cimadomo D, Colamaria S, Alviggi C. Follicular versus luteal phase ovarian stimulation during the same menstrual cycle (DuoStim) in a reduced ovarian reserve population results in a similar euploid blastocyst formation rate: new insight in ovarian reserve exploitation. Fertility and Sterility [Internet]. Elsevier BV. 2016;105:6:1488-1495.el.].

Рост фолликулов контролируют с помощью ультразвукового сканирования и оценки эстрадиола и лютеинезирующего гормона (ЛГ). Ежедневное введение антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона (антГнРГ) начинают при диаметре фолликула 13-14 мм и продолжают до дня триггера овуляции. При наличии фолликулов диаметром 17-18 мм вводят триггер овуляции - агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), а забор ооцитов проводят через 35 часов.

К недостаткам способа, выбранного в качестве прототипа, относятся: увеличение частоты спонтанных всплесков ЛГ, что приводит к преждевременной овуляции или лютеинизации незрелых фолликулов (даже при размерах фолликулов меньше 12 мм), особенно, у пациенток старшего репродуктивного возраста; асинхронный рост фолликулов, а также эффект замены триггера, когда вместо хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) вводится аГнРГ, который имеет значительно низкую по сравнению с ХГЧ биологическую активность. В результате возможна вероятность получения меньшего количества зрелых ооцитов (MII).

Задачей настоящего изобретения является повышение вероятности наступления беременности, благодаря получению большего числа зрелых ооцитов и эмбрионов у пациенток со сниженным овариальным резервом и плохим прогностическим ответом на стимуляцию.

Технический результат поставленной задачи достигается тем, что в способе двойной стимуляции яичников в программе ЭКО, заключающемся в том, что проводят две стимуляции яичников в фолликулярную и лютеиновую фазы гонадотропинами и две пункции яичников, стимуляцию проводят на фоне низких доз агониста гонадотропин-рилизинг-гормона, а в качестве триггера используют хорионический гонадотропин человека.

Механизм действия низких доз агонистов ГнРГ проявляется в десенситизации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы с потерей функциональной активности рецепторов и их способности отвечать на секреторные сигналы, тем самым успешно предотвращаются спонтанные всплески ЛГ и преждевременная овуляция или лютеинизация незрелых фолликулов.

Также введение микродоз агонистов ГнРГ, начиная с ранней фолликулярной фазы, может привести к усилению реакции яичников за счет начального стимулирующего эффекта на высвобождение эндогенного гонадотропина, индуцированного агонистом. Таким образом, мы получаем большее количество зрелых ооцитов для оплодотворения, что является одним из глобальных факторов успешного решения проблемы лечения женского бесплодия.

Применение ХГЧ в качестве триггера дает возможность получения большего числа зрелых ооцитов (MII). Связано это с тем, что хорионический гонадотропин, выполняя роль овуляторного пика ЛГ, имеет большую биологическую активность и в 6 раз более длительный период полувыведения по сравнению с ЛГ, пик которого должен спровоцировать аГнРГ в качестве триггера.

Способ осуществляется следующим образом. Стимуляция яичников гонадотропинами начинается одновременно с использованием низких доз аГнРГ (0,03-0,05 мг/мл) со 2-го дня менструального цикла. Рост фолликулов контролируют с помощью ультразвукового сканирования. При наличии фолликулов диаметром 18-19 мм, вводят триггер овуляции - ХГЧ, а забор ооцитов проводят через 36 часов после его введения. Со следующего дня после первой пункции и извлечения ооцитов, начинают вторую, идентичную первой, стимуляцию. При достижении диаметра фолликулов 18-19 мм, вводят триггер овуляции - ХГЧ и проводят повторный забор ооцитов через 36 часов.

Пример. Пациентка К., 37 л., в июле 2021 г. а обратилась в Московскую клинику репродукции с диагнозом: Бесплодие 1, мужской фактор (ретроградная эякуляция). Отягощенный гинекологический анамнез (лапароскопия, цистэктомия (фолликулярной кисты), 2 отрицательных протокола ЭКО).

В 2 предыдущих протоколах ЭКО у пациентки клеток для оплодотворения не получено. При данном обращении в клинику выявлено: ФСГ - 4,51, АМГ - 0,2. По данным УЗИ - в правом яичнике визуализируется 2 фолликула, в левом яичнике фолликулы не определяются.

Учитывая критически низкий овариальный резерв у пациентки старшего репродуктивного возраста с преждевременной овуляцией в анамнезе, решено провести стимуляцию заявляемым способом. После первой стимуляции и пункции получено 2 зрелых ооцита (МИ). На 5 сутки развития произведена криоконсервация 1 эмбриона хорошего качества - BL 2АВ. После второй стимуляции и пункции получено 5 ооцитов (из них 3 зрелых ооцита МП). На 5 сутки 2 эмбриона остановились в развитии, 1 эмбрион наблюдали до 7-х суток, но в связи с низким качеством эмбриона (BL 2С) криоконсервация не проводилась.

В октябре 2021 г. проведена подготовка и перенос размороженного эмбриона в полость матки. Анализ крови на ХГЧ через 2 недели подтвердил наличие беременности.

Заявляемый способ является наиболее эффективным в достижении беременности у пациенток старшего репродуктивного возраста со сниженным овариальным резервом и плохим прогностическим ответом на стимуляцию.

Способ позволяет избежать преждевременных спонтанных овуляций и получить большее количество зрелых ооцитов. Следовательно, он повышает шанс получить большее число эмбрионов и желанную беременность из своего биологического материала, не используя донорские яйцеклетки.

Способ доступен врачам репродуктологам, легко контролируем и востребован среди пациенток, отказывающихся от донорских программ.

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству и гинекологии, репродуктологии, и может быть использовано при двойной стимуляции яичников в программе ЭКО. Способ включает проведение двух стимуляций яичников в фолликулярную и лютеиновую фазы гонадотропинами и двух пункций яичников у пациенток с низким овариальным резервом. Стимуляцию проводят на фоне низких доз агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) 0,03-0,05 мг/мл со 2-го дня менструального цикла, рост фолликулов контролируют с помощью ультразвукового сканирования, при наличии фолликулов диаметром 18-19 мм, вводят триггер овуляции - хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Забор ооцитов проводят через 36 часов после его введения, со следующего дня после первой пункции и извлечения ооцитов, начинают вторую, идентичную первой, стимуляцию, при достижении диаметра фолликулов 18-19 мм, вводят триггер овуляции - ХГЧ и проводят повторный забор ооцитов через 36 часов. Использование изобретения позволяет достичь повышения вероятности наступления беременности за счет получения большего числа зрелых ооцитов и эмбрионов у пациенток со сниженным овариальным резервом и плохим прогностическим ответом на стимуляцию. 1 пр.

Способ двойной стимуляции яичников в программе ЭКО у пациенток с низким овариальным резервом, включающий проведение двух стимуляций яичников в фолликулярную и лютеиновую фазы гонадотропинами и двух пункций яичников, отличающийся тем, что стимуляцию проводят на фоне низких доз агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) 0,03-0,05 мг/мл со 2-го дня менструального цикла, рост фолликулов контролируют с помощью ультразвукового сканирования, при наличии фолликулов диаметром 18-19 мм, вводят триггер овуляции - хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), забор ооцитов проводят через 36 часов после его введения, со следующего дня после первой пункции и извлечения ооцитов, начинают вторую, идентичную первой, стимуляцию, при достижении диаметра фолликулов 18-19 мм, вводят триггер овуляции - ХГЧ и проводят повторный забор ооцитов через 36 часов.