Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и касается прогнозирования эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с бесплодием различного генеза, и может быть использовано в системах поддержки принятия врачебных решений и телемедицине.
Ежегодно 0.5% детей в мире рождается с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). В России это количество достигает 2% [1]. Эффективность программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) оценивается, в конечном итоге, по наступлению беременности и рождению здорового ребенка (параметр “Take Baby Home”). Однако, конечный итог лечения бесплодия во многом зависит от качественного проведения предварительных этапов ЭКО (стимуляции овуляции и пункции фолликулов, оплодотворения invitro и культивирования эмбрионов, селекции и переноса качественных эмбрионов, их имплантации в эндометрий). На сегодняшний день разработаны и применяются в клинической практике утвержденные стандарты и клинические протоколы по лечению различных форм бесплодия, тем не менее, они не могут учесть все индивидуальные особенности пациента в конкретной клинической ситуации. Вариабельность и большой объём клинико-лабораторных параметров, а также влияние на них как генетически детерминированных факторов, так и факторов внешней среды, не всегда позволяют даже опытным гинекологам (репродуктологам) и эмбриологам с высокой точностью прогнозировать результат ЭКО при выборе того или иного протокола в конкретном клиническом случае.
В связи с этим, особое значение приобретают различные электронные прикладные программы и сервисы, помогающие врачу выбрать оптимальный протокол и параметры проведения ЭКО. Перспективным направлением в данной области является использование математических моделей на основе искусственных нейронных сетей. Данный подход, по сравнению с обычным регрессионно-дисперсионным анализом, позволяет эффективно рассматривать в качестве предикторов, полноценно влияющих на формирование прогноза, значительно большее количество (десятки и сотни) клинико-лабораторных параметров и их сочетаний, полученных на разных этапах проведения ЭКО, а также повышать достоверность прогноза за счет накопления в процессе эксплуатации новых данных и постоянного "дообучения" модели, что в конечном итоге будет способствовать повышению эффективности лечения бесплодия с применением ЭКО.
Ранее описан способ прогнозирования исходов программы ЭКО путем качественной и количественной оценки содержимого фолликулов, отличающийся тем, что в фолликулярной жидкости, аспирированной раздельно из правого и левого яичников, исследуют активность пептид-гидролаз и при ее уровне не менее 75 мг/мл/ч в одном из яичников прогнозируют благоприятный исход [2].
Существует способ прогнозирования результатов лечения бесплодия методом ЭКО, включающий проведение трансвагинальной пункции фолликулов под контролем УЗИ с последующим исследованием полученной фолликулярной жидкости, отличающийся тем, что фолликулярную жидкость подвергают хемилюминесцентному анализу по стандартной методике, определяют свободнорадикальную активность образцов и по показателю общей антиоксидантной активности дают прогноз наступления беременности: при показателях общей антиоксидантной активности 0,05 и выше дают неблагоприятный прогноз, при показателях общей антиоксидантной активности ниже 0,05 дают благоприятный прогноз - вероятность наступления беременности более 50% [3].
К недостаткам двух описанных выше способов можно отнести следующее: 1.Методы реализуются только на этапе пункции фолликулов, что не позволяет внести изменения с схему стимуляции суперовуляции; 2. Необходимо раздельно получить и исследовать два образца фолликулярной жидкости (из правого и левого яичников); 3. Высок риск осложнений, связанных с выполнением трансвагинальной пункции фолликулов под общим наркозом; 4. Описанные лабораторные исследования не является рутинной лабораторной практикой, включенной в существующие клинические рекомендации и требуют дополнительного лабораторного оборудования и расходных материалов.
Известен способ прогнозирования исхода ЭКО и переноса эмбрионов заключающийся в том, что до начала овариальной стимуляции в лейкоцитах периферической венозной крови у женщин с бесплодием определяют полиморфизм генов HLAII класса и при обнаружении носительства гаплотипов DQA1*0101-DQB1*0501 или DQA1*0102-DQB1*0502 прогнозируют неблагоприятный исход программы ЭКО, а при отсутствии носительства гаплотипов DQA1*0101-DQB1*0501 и DQA1*0102-DQB1*0502 прогнозируют благоприятный исход программы ЭКО [4].
У данного способа имеются следующие недостатки: 1. В качестве предикторов математическая модель использует исключительно генетические маркеры, следовательно, не учитывает влияние на исход протокола ЭКО приобретенных физиологических особенностей пациентки, а также внешние воздействия (медикаментозное сопровождение); 2. Определение большого числа антигенов комплекса гистосовместимости не является рутинной лабораторной практикой, включенной в существующие клинические рекомендации и требует дополнительного лабораторного оборудования и расходных материалов.
Наиболее близким к предлагаемому изобретению является "Способ прогнозирования исходов вспомогательных репродуктивных технологий при трубном бесплодии" [5]. Данный способ включает определение концентраций фолликулостимулирующего и антимюллерова гормонов и последующий расчет прогностических показателей с помощью математической модели, причем дополнительно определяют возраст, длительность бесплодия, индекс массы тела, объем яичников. Затем рассчитывают прогностический индекс наступления беременности d1 с помощью уравнения логистической регрессии и при d1<-1,397 прогнозируют наступление беременности, а при d1>1,151 прогнозируют отсутствие беременности. Далее рассчитывают прогностический индекс вероятности живорождения d2 и при d2<-l,525 прогнозируют положительный результат, а при d2>l,102 - отрицательный.
Однако данный метод содержит следующие существенные недостатки: 1. Описанный подход позволяет сделать прогноз относительно наступления беременности и живорождения ребенка только в биноминальной шкале, и не позволяет количественно определить вероятность наступления данных событий, что существенно снижает точность прогноза; 2. Способ не позволяет сделать прогноз относительно других важных событий, происходящих в процессе реализации протокола ЭКО, например, получение в результате стимуляции суперовуляции и пункции пригодных для оплодотворения ооцитов, или получение в результате оплодотворения и культивирования пригодных для переноса в полость матки эмбрионов; 3. В качестве предикторов математическая модель включает данные полученные только на догоспитальном этапе; 4. Область применения модели ограничена только одним типом патологии - трубным бесплодием.
Технический результат: повышение универсальности и точности прогноза, а также расширение области применения за счет включения всех этапов реализации протокола ЭКО при лечении бесплодия различного генеза.
Указанный технический результат достигается за счет объединения трех связанных прогностических математических моделей, описывающих основные этапы реализации протокола ЭКО: проведение стимуляции суперовуляции и пункции фолликулов, оплодотворение и культивирование эмбрионов, перенос эмбрионов в полость матки, при этом каждая математическая модель включает, в качестве предикторов, все данные, доступные на момент реализации выбранного этапа протокола, и содержит прогноз эффективности реализуемого этапа: вероятность получения определенного количества пригодных для оплодотворения ооцитов, вероятность получения определенного количества пригодных для переноса или криоконсервации эмбрионов и вероятность наступления беременности.
Заявляется способ прогнозирования эффективности многоэтапных программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при лечении бесплодия различного генеза, заключающийся в том, что на первом этапе реализации протокола ЭКО, до начала стимуляции суперовуляции и проведения пункции фолликулов, посредством опроса и осмотра пациентки, а также с помощью лабораторных и инструментальных диагностических протоколов собирают данные анамнеза, объективного обследования и результаты клинических, лабораторных и инструментальных исследований, а также выбирают вариант протокола стимуляции суперовуляции, стартовую и суммарную дозы фолликулостимулирующего гормона и необходимость включения в протокол препаратов, содержащих лютеинизирующий гормон, а затем, используя все полученные данные (стаж работы врача, диагноз согласно МКБ №10, возраст, рост и вес пациентки, номер попытки ЭКО, ВИЧ статус женщины и мужчины, наличие хронического гепатита В или C у женщины и у мужчины, наличие ВПЧ инфекции у женщины, наличие в анамнезе артериальной гипертензии и/или сахарного диабета 1-го, 2-го типов, уровень гемоглобина в крови, количество эритроцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов в формуле крови, концентрацию глюкозы натощак, АЛТ, АСТ, креатинина, холестерина, билирубина, ФСГ и АМГ в венозной крови пациентки, число антральных фолликулов справа и слева перед стимуляцией, вид протокола стимуляции, стартовую и суммарную дозы ФСГ, наличие в протоколе стимуляции ЛГ) в качестве предикторов, с помощью прогностической математической модели первого этапа вычисляют вероятность получения после проведения стимуляции и пункции 5 и менее ооцитов, от 6 до 19 ооцитов, либо 20 и более ооцитов, пригодных для оплодотворения, далее, при получении в результате пункции таких ооцитов, на втором этапе реализации протокола ЭКО, до проведения процедуры оплодотворения, оценивают результаты предыдущего этапа, определяют качественные и количественные характеристики спермы, предназначенной для оплодотворения, выбирают предполагаемые варианты оплодотворения и культивирования эмбрионов, а затем, используя все полученные данные (реальное число дней стимуляции, использование в качестве триггера агониста ГнРГ или ХГЧ, концентрация E2 и прогестерона перед пункцией в крови, число фолликулов и комплексов перед пункцией яичников по данным УЗИ, количество, полученных в результате пункции ооцитов, из них количество зрелых ооцитов стадии М-2, количество незрелых ооцитов стадии M-1, количество незрелых ооцитов стадии GV и количество дегенеративных ооцитов, источник спермы и способ получения спермы, наличие крио-заморозки спермы, количество сперматозоидов после обработки, процент подвижных сперматозоидов категории A+B, процент морфологически нормальных сперматозоидов, применение процедуры ИКСИ при оплодотворении, типы сред, используемых для оплодотворения, дробления и культивирования, количество полученных 2PN зигот), в дополнение к данным первого этапа, в качестве предикторов, с помощью прогностической математической модели второго этапа вычисляют вероятность получения на пятые сутки после оплодотворения эмбрионов, пригодных для переноса в полость матки или криоконсервации, в количестве от 1 до 2, от 3 и более, либо вероятность отрицательного результата (0 эмбрионов), далее, при получении таких эмбрионов, на третьем этапе реализации протокола ЭКО, до проведения процедуры переноса эмбриона в полость матки, оценивают результаты предыдущего этапа, определяют с помощью УЗИ толщину эндометрия, принимают решение об использовании агониста ГнРГ, а затем, используя все полученные данные (количество эмбрионов пригодных для переноса, предварительная криоконсервация эмбриона, толщина эндометрия перед трансфером, наличие осложнений при процедуре трансфера эмбриона и применение агониста ГнРГ), в дополнение к данным первого и второго этапов, в качестве предикторов, с помощью прогностической математической модели третьего этапа вычисляют вероятность наступления беременности в процентах, при этом каждая из трех прогностических математических моделей реализована в виде предварительно обученной на подготовленном наборе данных искусственной нейронной сети с архитектурой в виде многослойного полносвязного персептрона Румельхарта.
Сущность изобретения заключается в следующем. В процессе реализации протокола ЭКО условно можно выделить три этапа, каждый из которых заканчивается результатом, от которого напрямую зависит возможность реализации последующих этапов. Первый этап - стимуляция суперовуляции и проведение пункции фолликулов, который заканчивается получением определенного количества пригодных для оплодотворения ооцитов. Второй этап - оплодотворение и культивирование эмбрионов, в результате успешной реализации которого получают определенное количество пригодных для переноса в полость матки или криоконсервации эмбрионов. Третий этап - перенос эмбриона в полость матки, успешным результатом которого является наступление клинической беременности. На каждом из описанных этапов реализации протокола ЭКО меняется состав доступных предикторов и прогнозируемых переменных, что не позволяет эффективно представить весь протокол в виде одной прогностической математической модели. Учитывая это, мы предлагаем реализовать математическую модель протокола ЭКО в виде трех связанных моделей, соответствующих каждому из описанных этапов протокола ЭКО.
Первоначально в разрабатываемые прогнозные математические модели в качестве предикторов были включены все признаки, предусмотренные стандартом обследования пациенток [6] и Клиническими рекомендациями ООО «Российское общество акушеров-гинекологов» [7]. Далее, список клинико-диагностических предикторов был скорректирован в соответствии с уровнем достоверности доказательств (1 или 2) их влияния на исходы лечения бесплодия и уровнем убедительности рекомендаций для их включения в анализ перед протоколами ЭКО (А или В), а также ранее опубликованными данными о влиянии некоторых дополнительных параметров на исходы программ ЭКО [8 - 15].
На первом этапе основной задачей является прогнозирование количества ооцитов, полученных в результате проведения стимуляции суперовуляции и пункции фолликулов. Данный параметр выбран в качестве критериальной (прогнозируемой) переменной. Для повышения точности прогноза и упрощения интерпретации полученного результата, шкала измерения критериальной переменной (абсолютное количество полученных ооцитов) преобразована в ранговую. Выделено три ранга (категории): первый - от 0 до 5 ооцитов, второй - от 6 до 19 ооцитов, третий - от 20 и более ооцитов. На данном этапе, в качестве предикторов выступают все переменные, известные на момент начала протокола стимуляции суперовуляции (данные анамнеза, объективного обследования, результаты клинических лабораторных исследований), а также предполагаемая схема самого протокола стимуляции. Всего 42 предиктора. Подробное описание предикторов представлено в таблице 1. В результате математической обработки значений предикторов, используемых прогностической математической моделью первого этапа, пользователь получает вероятность для каждого из трех рангов критериальной переменной.
Предикторы, используемые в прогностических математических моделях
На втором этапе, который начинается после проведения пункции фолликулов, основной задачей является прогнозирование количества полученных на пятые сутки после оплодотворения эмбрионов, пригодных для переноса в полость матки или криоконсервации. Данный параметр выбран в качестве критериальной переменной второго этапа. Для повышения точности прогноза и упрощения интерпретации полученного результата, шкала измерения критериальной переменной (абсолютное количество полученных эмбрионов) преобразована в ранговую. Выделено три ранга: первый - 0 эмбрионов, второй - от 1 до 2 эмбрионов, третий - от 3 и более эмбрионов. На данном этапе, в качестве предикторов выступают все переменные, известные на момент оплодотворения ооцитов, включая предикторы первого этапа, а также предполагаемая схема оплодотворения и культивирования эмбрионов. Всего 70 предикторов. Подробное описание предикторов представлено в таблице 1. В результате математической обработки значений предикторов, используемых прогностической математической моделью второго этапа, пользователь получает вероятность для каждого из трех рангов критериальной переменной.
На третьем этапе, который начинается с момента подготовки пациентки к переносу эмбриона в полость матки, основной задачей является прогнозирование вероятности наступления клинической беременности. Данный параметр выбран в качестве критериальной переменной третьего этапа. На данном этапе, в качестве предикторов выступают все переменные, известные на момент переноса эмбриона в полость матки, включая предикторы первого и второго этапов. Всего 75 предикторов. Подробное описание предикторов представлено в таблице 1. В результате математической обработки значений предикторов, используемых прогностической математической моделью третьего этапа, пользователь получает вероятность наступления клинической беременности.
Объединение в единой системе трех связанных моделей, соответствующих каждому этапу реализации протокола ЭКО, позволяет более детально оценить эффективность реализации каждого этапа и дает больше возможностей для внесения изменений в реализацию всего протокола с целью повышения общей эффективности.
Каждая из трех прогностических математических моделей реализована в виде искусственной нейронной сети заданной архитектуры и предварительно обученной на подготовленном наборе данных. Архитектура каждой искусственной нейронной сети представлена в виде многослойного полносвязного персептрона с несколькими скрытыми слоями (многослойный персептрон Румельхарта). Количество входных нейронов во входном слое каждой нейронной сети соответствует количеству предикторов - 42, 70 и 75 соответственно для сетей первого, второго и третьего этапов. Количество выходных нейронов равно количеству категорий прогнозируемых признаков, соответственно 3, 3 и 1. В качестве функции активации в нейронах скрытых слоев всех сетей использовалась функция гиперболического тангенса (hyperbolictangent), для нейронов выходных слоев нейронных сетей первого и второго этапов - функция softmax, для нейронов выходного слоя нейронной сети третьего этапа - сигмоидная логистическая функция.
Для обучения и валидации искусственных нейронных сетей предварительно был сформирован массив данных, пригодных для обработки алгоритмами машинного обучения - датасет (свидетельство о государственной регистрации базы данных RU 2021621398). В датасет вошли данные из 5200 протоколов ЭКО, реализованных в 2018 - 2021 гг. в трех клиниках ВРТ г. Екатеринбурга и г. Санкт-Петербурга. Все данные прошли предварительную математическую обработку в виде оптимизации количества и качества в соответствии с прогнозируемыми переменными, и нормализацию по средней величине (z-нормализация). Предварительно весь датасет случайным образом был разбит на тестовую выборку (10% от общего количества случаев, 520 случаев) и обучающую выборку (90% от общего количества случаев, 4680 случаев). Из обучающей выборки случайным образом была сформирована валидационная выборка (10%, 468 случаев), используемая для промежуточной валидации в процессе обучения. Обучение нейронных сетей проводили классическим способом, с помощью алгоритма обратного распространения ошибки. Для более эффективного обучения, в качестве оптимизационного алгоритма, использовался стохастический градиентный спуск.
Для практического применения обученные искусственные нейронные сети реализованы с помощью языка программирования высокого уровня Python и стандартных библиотек в виде программы для персонального компьютера.
Заявляемый нами способ осуществляется по стандартной методике следующим образом: при плановой госпитализации пациентки в клинику ВРТ, с целью лечения бесплодия различного генеза с помощью процедуры ЭКО, врач на первом этапе, до проведения стимуляции суперовуляции и пункции фолликулов, получает с помощью опроса и осмотра пациентки, а также с помощью стандартных лабораторных протоколов данные анамнеза, объективного обследования и результаты клинических лабораторных исследований. Далее врач выбирает предполагаемый вариант протокола стимуляции суперовуляции (короткий или длинный), стартовую и суммарную дозы ФСГ и необходимость включения в протокол препаратов, содержащих ЛГ.
Далее, в результате математической обработки всех полученных данных (42 переменная, подробно представлены в таблице 1), с помощью искусственной нейронной сети, вычисляется прогноз результатов стимуляции суперовуляции и пункции фолликулов. Прогноз вычисляется относительно количества полученных ооцитов, пригодных для оплодотворения в виде вероятности в процентах для каждого из трех рангов. Наиболее благоприятным результатом считается получение после пункции от 6 до 19 ооцитов. Получение от 0 до 5 ооцитов считается недостаточным и неблагоприятным, а более 20 ооцитов избыточным и условно благоприятным в силу высокого риска развития синдрома гиперстимуляции яичников. Поскольку прогноз вычисляется до проведения стимуляции суперовуляции врач может, руководствуясь результатами прогноза, личным опытом и клиническими рекомендациями, менять предполагаемую схему стимуляции с целью повышения ее эффективности.
На втором этапе, после проведения стимуляции суперовуляции и пункции фолликулов, при получении ооцитов, пригодных для оплодотворения, врач фиксирует вновь полученные данные (все параметры реализованной схемы и дополнительные лабораторные данные). К этому моменту эмбриологу известны качественные и количественные характеристики спермы, предназначенной для оплодотворения ооцитов, а также предполагаемые варианты оплодотворения и культивирования эмбрионов.
Далее, в результате математической обработки всех данных (70 переменных, подробно представлены в таблице 1), с помощью искусственной нейронной сети, вычисляется прогноз результатов оплодотворения и культивирования эмбрионов. Прогноз вычисляется относительно количества полученных эмбрионов, пригодных для переноса в полость матки или криоконсервации в виде вероятности в процентах для каждого из трех рангов. Наиболее благоприятным результатом считается получение 3 и более эмбрионов. Получение от 1 до 2 эмбрионов - условно благоприятный результат. Отсутствие эмбрионов - неблагоприятный результат. Поскольку прогноз вычисляется до проведения оплодотворения, эмбриолог может, наряду с личным опытом и клиническими рекомендациями, руководствоваться результатами прогноза с целью повышения эффективности данного этапа.
На третьем этапе, при получении эмбрионов, пригодных для переноса врач принимает решение о их переносе в полость матки. На момент переноса врач определяет с помощью УЗИ толщину эндометрия и принимает решение об использовании агониста ГнРГ. В результате математической обработки всех данных (75 переменных, подробно представлены в таблице 1) с помощью искусственной нейронной сети, вычисляется вероятность наступления беременности в процентах.
Сущность заявленного способа поясняется следующими примерами:
Пример 1. Больная С., 34 года, проходила обследование и лечение в клинике ООО «Клинический институт репродуктивной медицины» г. Екатеринбург, по поводу бесплодия с диагнозом по МКБ10 - №97.4 "Женское бесплодие, связанное с мужскими факторами". До проведения стимуляции суперовуляции были собраны следующие данные анамнеза, объективного обследования и результаты клинических лабораторных исследований: попытка ЭКО - первая; рост пациентки - 172 см.; вес пациентки - 64 кг.; ВИЧ статус женщины и партнера - отрицательные; хронические гепатиты В и С у женщины и партнера не обнаружены; ВПЧ инфекция у женщины - отрицательный результат; в анамнезе женщины нет сведений об артериальной гипертензии и сахарном диабете; гемоглобин - 138 г/л; эритроциты - 4,18 * 10 12 /л.; лейкоциты - 5,1 * 10 9 /л.; лимфоциты - 39,9%; тромбоциты - 151 * 10 9 /л; глюкоза натощак - 5,22 ммоль/л; АЛТ - 10,8 Ед/л; АСТ - 15,4 Ед/л; креатинин - 76 мкмоль/л; холестерин - 4,67 ммоль/л; билирубин - 27,8 мкмоль/л; ФСГ - 8,11 мМЕ/мл; АМГ - 3,5 нг/мл; число антральных фолликулов справа - 6; число антральных фолликулов слева - 7; стаж работы врача на момент проведения пункции - 13 лет. Врачом было принято решение проводить стимуляцию суперовуляции по короткому протоколу, стартовая доза ФСГ - 225 МЕ/сут; суммарная доза ФСГ за весь протокол - 1575 МЕ, с использованием препаратов, содержащих ЛГ.
В результате математической обработки имеющихся данных, с помощью искусственной нейронной сети, был вычислен следующий прогноз результатов стимуляции суперовуляции и пункции фолликулов: вероятность получить от 0 до 5 пригодных для оплодотворения ооцитов - 13,0%, от 6 до 19 ооцитов - 80,4%, 20 и более ооцитов - 6,6%. Прогноз признан благоприятным.
Стимуляция суперовуляции продлилась 7 дней. В качестве триггера финального созревания ооцитов был использован хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Перед пункцией зафиксированы следующие показатели: концентрация эстрадиола (Е2) - 6977 пмоль/мл; концентрация прогестерона - 0,4 нг/мл; количество фолликулов и комплексов по данным УЗИ - 11. В результате успешной трансвагинальной пункции было получено 10 ооцитов, 8 из которых были зрелыми на стадии М2. Для оплодотворения ооцитов, источником спермы являлся муж, метод получения спермы - мастурбация, сперма криоконсервации не подвергалась. Зафиксированы следующие характеристики качества спермы: количество сперматозоидов после обработки - не менее 2 млн. шт.; процент подвижных сперматозоидов категории А + В - 90%; процент морфологически нормальных сперматозоидов - 5%. Эмбриологом принято решение при оплодотворении ооцита использовать процедуру ИКСИ, и последовательные среды на этапах оплодотворения, дробления и культивирования. После проведения оплодотворения было получено 7 зигот с двумя пронуклеусами (2PN).
В результате математической обработки, с помощью искусственной нейронной сети, всех имеющихся к этому моменты данных, был вычислен следующий прогноз результатов оплодотворения и культивирования эмбрионов: вероятность не получить на 5-е сутки эмбрионы, пригодные для переноса в полость матки или криоконсервации - 0,1%, вероятность получить от 1 до 2 эмбрионов - 10,9%, от 3 и более эмбрионов - 89,0%. Прогноз признан благоприятным. В результате культивирования на 5-е сутки было получено 5 эмбрионов, пригодных для переноса в полость матки или криоконсервации.
На момент переноса толщина эндометрия составляла 10,1 мм. Было принято решение дополнительно использовать аналог природного гонадотропин-рилизинг гормона трипторелин ацетат, а именно диферелин в дозе 0,1 мг, подкожно. Вероятность наступления беременности, предварительно рассчитанная в результате обработки всех данных с помощью искусственной нейронной сети, при условии, что процедура переноса пройдет без осложнений, составила 75,1%. Таким образом, был дан благоприятный прогноз. Перенос эмбриона состоялся благополучно и на 14-е сутки после переноса была диагностирована клиническая беременность.
Пример 2. Больная Н., 38 лет, проходила обследование и лечение в клинике ООО «Клинический институт репродуктивной медицины» г. Екатеринбург, по поводу бесплодия с диагнозом по МКБ10 - №97.4 "Женское бесплодие, связанное с мужскими факторами". До проведения стимуляции суперовуляции были собраны следующие данные анамнеза, объективного обследования и результаты клинических лабораторных исследований: попытка ЭКО - первая; рост пациентки - 163 см.; вес - 51 кг.; ВИЧ статус женщины и партнера - отрицательные; хронические гепатиты В и С у женщины и партнера не обнаружены; ВПЧ инфекция у женщины - не обнаружена; в анамнезе женщины нет сведений об артериальной гипертензии и сахарном диабете; гемоглобин - 130 г/л; эритроциты - 4,55 * 10 12 /л.; лейкоциты - 6,36 * 10 9 /л.; лимфоциты - 34,7%; тромбоциты - 226 * 10 9 /л; глюкоза натощак - 5,5 ммоль/л; АЛТ - 12,0 Ед/л; АСТ - 20,0 Ед/л; креатинин - 72 мкмоль/л; холестерин - 5,3 ммоль/л; билирубин - 5,9 мкмоль/л; ФСГ - 5,87 мМЕ/мл; АМГ - 3,2 нг/мл; число антральных фолликулов справа - 4; число антральных фолликулов слева - 4; стаж работы врача на момент проведения пункции - 14 лет. Врачом было принято решение проводить стимуляцию суперовуляции по короткому протоколу (стартовая доза ФСГ - 225 МЕ/сут; суммарная доза ФСГ за весь протокол - 1875 МЕ) с использованием препаратов, содержащих ЛГ.
В результате математической обработки имеющихся данных, с помощью искусственной нейронной сети, был вычислен следующий прогноз результатов стимуляции суперовуляции и пункции фолликулов: вероятность получить от 0 до 5 пригодных для оплодотворения ооцитов - 11,8%, от 6 до 19 ооцитов - 87,5%, 20 и более ооцитов - 0,7%. Прогноз признан благоприятным.
Стимуляция суперовуляции продлилась 10 дней. В качестве триггера финального созревания ооцитов был использован ХГЧ. Перед пункцией зафиксированы следующие показатели: концентрация прогестерона - 1,3 нг/мл; количество фолликулов и комплексов по данным УЗИ - 8. В результате успешной трансвагинальной пункции было получено 7 ооцитов, 4 из которых были зрелыми на стадии М2. Для оплодотворения ооцитов, источником спермы являлся муж, метод получения спермы - мастурбация, сперма криоконсервации не подвергалась. Зафиксированы следующие характеристики качества спермы: количество сперматозоидов после обработки - не менее 408 млн. шт.; процент подвижных сперматозоидов категории А + В - 99%; процент морфологически нормальных сперматозоидов - 2%. Эмбриологом принято решение при оплодотворении ооцита использовать процедуру ИКСИ, и моношаговые среды на этапах оплодотворения, дробления и культивирования. После проведения оплодотворения было получено 3 зиготы с двумя пронуклеусами (2PN).
В результате математической обработки, с помощью искусственной нейронной сети, всех имеющихся к этому моменты данных, был вычислен следующий прогноз результатов оплодотворения и культивирования эмбрионов: вероятность не получить на 5-е сутки эмбрионы, пригодные для переноса в полость матки или криоконсервации - 0,2%, вероятность получить от 1 до 2 эмбрионов - 83,6%, от 3 и более эмбрионов - 16,2%. Прогноз признан условно благоприятным. В результате культивирования на 5-е сутки был получен 1 эмбрион, пригодный для переноса в полость матки или криоконсервации.
На момент переноса толщина эндометрия составила 13,6 мм. Было принято решение дополнительно использовать аналог природного гонадотропин-рилизинг гормона трипторелин ацетат, а именно диферелин в дозе 0,1 мг., подкожно. Вероятность наступления беременности, предварительно рассчитанная в результате обработки всех данных с помощью искусственной нейронной сети, при условии, что процедура переноса пройдет без осложнений, составила 36,7%. Таким образом, был дан неблагоприятный прогноз. Несмотря на низкую вероятность наступления беременности, но с учетом позднего репродуктивного возраста пациентки и получения единственного эмбриона, было принято решение о проведение его переноса в полость матки. Перенос состоялся без осложнений. На 14-е сутки после переноса эмбриона у пациентки было диагностировано отсутствие клинической беременности.
Пример 3. Больная К., 36 лет, проходила обследование и лечение в клинике ООО «Клинический институт репродуктивной медицины» г. Екатеринбург, по поводу бесплодия с диагнозом по МКБ10 - № 97.1 "Женское бесплодие трубного происхождения". До проведения стимуляции суперовуляции были собраны следующие данные анамнеза, объективного обследования и результаты клинических лабораторных исследований: попытка ЭКО - первая; рост пациентки - 158 см.; вес пациентки - 55 кг.; ВИЧ статус женщины и партнера - отрицательные; хронические гепатиты С и В у женщины и партнера не обнаружены; ВПЧ инфекция у женщины - не обнаружена; в анамнезе женщины нет сведений об артериальной гипертензии и сахарном диабете; гемоглобин - 133 г/л; эритроциты - 4,68 * 10 12 /л.; лейкоциты - 7,4 * 10 9 /л.; лимфоциты - 31,0%; тромбоциты - 249 * 10 9 /л; глюкоза натощак - 4,9 ммоль/л; АЛТ - 15,7 Ед/л; АСТ - 20,6 Ед/л; креатинин - 72,4 мкмоль/л; холестерин - 4,2 ммоль/л; билирубин - 5,3 мкмоль/л; ФСГ - 14,28 мМЕ/мл; АМГ - 4,56 нг/мл; число антральных фолликулов справа - 3; число антральных фолликулов слева - 2; стаж работы врача на момент проведения пункции - 13 лет. Врачом было принято решение проводить стимуляцию суперовуляции по короткому протоколу, стартовая доза ФСГ - 200 МЕ/сут; суммарная доза ФСГ за весь протокол - 1400 МЕ, с использованием препаратов, содержащих ЛГ.
В результате математической обработки имеющихся данных, с помощью искусственной нейронной сети, был вычислен следующий прогноз результатов стимуляции суперовуляции и пункции фолликулов: вероятность получить от 0 до 5 пригодных для оплодотворения ооцитов - 96,2%, от 6 до 19 ооцитов - 3,7%, 20 и более ооцитов - 0,1%. Прогноз признан неблагоприятным.
Стимуляция суперовуляции продлилась 7 дней. В качестве триггера финального созревания ооцитов был использован ХГЧ. Перед пункцией зафиксированы следующие показатели: концентрация Е2 - 6513 пмоль/мл; концентрация прогестерона - 1,07 нг/мл; количество фолликулов и комплексов по данным УЗИ - 3. В результате трансвагинальной пункции не было получено ооцитов, пригодных для дальнейшего оплодотворения.
Для апробации способа из общего массива данных случайным образом были сформированы тестовые выборки, включающие по 520 реализованных протоколов ЭКО с разными исходами. Результаты апробации заявленного способа представлены в таблице 2.
Результаты апробации способа
Преимущества заявляемого метода:
1. Способ может быть использован для прогнозирования эффективность реализации каждого из этапов протокола ЭКО (стимуляция суперовуляции и пункция фолликулов, оплодотворение и культивирование эмбрионов, перенос эмбрионов в полость матки), что дает больше возможностей для внесения изменений в протокол с целью повышения общей эффективности;
2. Область применения способа не ограничена одним типом бесплодия;
3. В качестве предикторов используются параметры с высоким уровнем достоверности доказательств (1 или 2) их влияния на исходы лечения бесплодия и уровнем убедительности рекомендаций (А или В), многие из которых уже включены в существующие национальные и международные клинические рекомендации и протоколы ВРТ, что не приводит к излишнему удорожанию процедуры при внедрении способа;
4. Использование в качестве математического аппарата искусственных нейронных сетей позволяет эффективно учитывать большое количество разнородных предикторов и вычислять точное значение вероятности каждой категории прогнозируемого параметра;
5. Высокая точность, специфичность и чувствительность способа.
Источники информации, принятые во внимание:
1. Корсак В.С., Смирнова А.А., Шурыгина О.В. Регистр ВРТ Российской ассоциации репродукции человека. Отчет за 2019 год. Проблемы репродукции. 2021; 27(6):14-29. https://doi.org/10.17116/repro20212706114
2. Способ прогнозирования исходов программы ЭКО и ПЭ. патент РФ, RU2193777C2, заявлен 15.06.2000, опубликован 27.11.2002.
3. Способ прогнозирования результатов лечения бесплодия методом экстракорпорального оплодотворения. патент РФ, RU2357673C1 заявлен 01.10.2007, опубликован 10.06.2009.
4. Способ прогнозирования исхода экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов. патент РФ, RU2474822C1, заявлен 26.09.2011, опубликован 10.02.2013.
5. Способ прогнозирования исходов вспомогательных репродуктивных технологий при трубном бесплодии. Патент РФ, RU 2672267 C1,заявлен 13.11.2018, опубликован 13.11.2018.
6. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 31 июля 2020 г. № 803 н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению». URL: http://zdravalt.ru/upload/iblock/114/803n.pdf
7. Клинические рекомендации «Женское бесплодие», 2021 https://mz.mosreg.ru/dokumenty/informaciya/klinicheskie-rekomendacii/02-08-2021-11-12-30-zhenskoe-besplodie
8. Смирнова А.А. Применение эстрогенов в программах ВРТ (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2015; 21 (4): 48-59.
9. Irene Kwanhttps://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33844275/ - affiliation-1, Siladitya Bhattacharya, Andrea Woolner. Monitoring of stimulated cycles in assisted reproduction (IVF and ICSI). Meta-Analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 12;4(4):CD005289. doi: 10.1002/14651858.CD005289.pub4.
10. Marcel Zeelenberg ,Seger M Breugelmans. The good, bad and ugly of dispositional greed. Review. CurrOpinPsychol. 2022; 46:101323.doi: 10.1016/j.copsyc.2022.101323.
11. The Vienna consensus: report of an expert meeting on the development of ART laboratory performance indicators. ESHRE Special Interest Group of Embryology and Alpha Scientists in Reproductive Medicine. Reprod Biomed Online. 2017 Nov; 35(5):494-510. doi: 10.1016/j.rbmo.2017.06.015. Epub 2017 Aug 4.
12. The Maribor consensus: report of an expert meeting on the development of performance indicators for clinical practice in ART. ESHRE Clinic PI Working Group; VeljkoVlaisavljevic , Susanna Apter, Antonio Capalbo, Arianna D'Angelo, Luca Gianaroli, Georg Griesinger, Efstratios M Kolibianakis, George Lainas , TonkoMardesic , TatjanaMotrenko, Sari Pelkonen, Daniela Romualdi, Nathalie Vermeulen, Kelly Tilleman. Hum Reprod Open. 2021 Jul 3;2021(3):hoab022.doi: 10.1093/hropen/hoab022. eCollection 2021.
13. TarínJJ, Pascual E, García-Pérez MA, Gómez R, Hidalgo-Mora JJ, Cano A. A predictive model for women's assisted fecundity before starting the first IVF / ICSI treatment cycle.
J. Assist Reprod Genet. 2020;37(1):171-180. doi: 10.1007/s10815-019-01642-3.
14. Revised guidelines for good practice in IVF laboratories (2015).ESHRE Guideline Group on Good Practice in IVF Labs, De los Santos MJ, Apter S, Coticchio G, Debrock S, Lundin K, Plancha CE, Prados F, Rienzi L, Verheyen G, Woodward B, Vermeulen N. Hum Reprod. 2016;31(4):685-6. doi: 10.1093/humrep/dew016.
15. D. Salimov, I. Kazakova, E.Mayasina, Y.Buev, T, Lisovskaya. A retrospective study on combination of vitrification/warming protocols from different manufacturers. ESHRE 2022. Hybrid meeting 3-6 July 2022. Hum Reprod. 2022;37, Supp 1.P. 140.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Способ прогноза развития синдрома гиперстимуляции яичников при применении вспомогательных репродуктивных технологий | 2015 |
|
RU2612839C1 |
| СПОСОБ ОТБОРА ПАЦИЕНТОК С СИНДРОМОМ "СЛАБОГО" ОТВЕТА ЯИЧНИКОВ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОГРАММЫ "ДОНАЦИЯ ООЦИТОВ" | 2014 |
|
RU2565449C1 |
| СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НАСТУПЛЕНИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ БЕРЕМЕННОСТИ В ЦИКЛАХ ЭКО У ПАЦИЕНТОК С ПРОГНОЗИРУЕМЫМ СУБОПТИМАЛЬНЫМ ОТВЕТОМ НА КОНТРОЛИРУЕМУЮ ОВАРИАЛЬНУЮ СТИМУЛЯЦИЮ | 2022 |
|
RU2784576C1 |
| ПРЕДИМПЛАНТАЦИОННАЯ ПОДГОТОВКА К ПРОГРАММЕ ЭКО ПАЦИЕНТОК ПРИ ГИПОПЛАЗИИ ЭНДОМЕТРИЯ И СНИЖЕНИИ ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА ПОСЛЕ ОПЕРИРОВАННОГО НАРУЖНОГО ГЕНИТАЛЬНОГО ЭНДОМЕТРИОЗА | 2015 |
|
RU2591086C1 |
| Способ прогнозирования наступления беременности в программе экстракорпорального оплодотворения | 2016 |
|
RU2648839C1 |
| СПОСОБ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ | 2009 |
|
RU2398537C1 |
| СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДОВ ПРОГРАММЫ ЭКО И ПЭ | 2015 |
|
RU2581027C1 |
| СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ИСХОДОВ ПРОГРАММЫ ЭКО И ПЭ | 2004 |
|
RU2273031C1 |
| Способ прогнозирования наступления беременности у женщин с «бедным» ответом с использованием сыворотки крови | 2023 |
|
RU2816049C1 |
| Способ прогнозирования исходов вспомогательных репродуктивных технологий при трубном бесплодии | 2017 |
|
RU2672267C1 |
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий у женщин с бесплодием различного генеза в системах поддержки принятия врачебных решений. Для этого на первом этапе реализации протокола программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) собирают данные анамнеза, объективного обследования и результаты клинических, лабораторных и инструментальных исследований, а также выбирают вариант протокола стимуляции суперовуляции, стартовую и суммарную дозы фолликулостимулирующего гормона и необходимость включения в протокол препаратов, содержащих лютеинизирующий гормон. Затем, используя все полученные данные: стаж работы врача, диагноз согласно МКБ N10, возраст, рост и вес пациентки, номер попытки ЭКО, наличие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у женщины и мужчины, наличие хронического гепатита В или C у женщины и у мужчины, наличие вируса папилломы человека (ВПЧ) у женщины, наличие в анамнезе артериальной гипертензии и/или сахарного диабета 1-го, 2-го типов, уровень гемоглобина в крови, количество эритроцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов в формуле крови, концентрацию глюкозы натощак, уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), креатинина, холестерина, билирубина, концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и антимюллерова гормона (АМГ) в венозной крови пациентки, число антральных фолликулов справа и слева перед стимуляцией, вид протокола стимуляции, стартовую и суммарную дозы ФСГ, наличие в протоколе стимуляции лютеинизирующего гормона (ЛГ) в качестве предикторов, с помощью прогностической математической модели первого этапа вычисляют вероятность получения после проведения стимуляции и пункции 5 и менее ооцитов, от 6 до 19 ооцитов либо 20 и более ооцитов, пригодных для оплодотворения. Далее, при получении в результате пункции таких ооцитов, на втором этапе реализации протокола ЭКО определяют качественные и количественные характеристики спермы, предназначенной для оплодотворения. Выбирают предполагаемые варианты оплодотворения и культивирования эмбрионов. Затем, используя все полученные данные, а именно: вид проведенного протокола стимуляции, фактические стартовую и суммарную дозы ФСГ, наличие в протоколе стимуляции ЛГ, фактическое число дней стимуляции, использование в качестве триггера агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или хорионического гонадотропина (ХГЧ), концентрацию эстрадиола (E2) и прогестерона перед пункцией в крови, число фолликулов и комплексов перед пункцией яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ), количество, полученных в результате пункции ооцитов, из них количество зрелых ооцитов стадии метафазы 2 (М-2), количество незрелых ооцитов стадии метафазы 1 (M-1), количество незрелых ооцитов стадии «Germinal Vesular» (GV) и количество дегенеративных ооцитов, источник спермы и способ получения спермы, применение крио-заморозки спермы, количество сперматозоидов после обработки, процент подвижных сперматозоидов категории A+B, процент морфологически нормальных сперматозоидов, применение при оплодотворении процедуры интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), типы сред, используемых для оплодотворения, дробления и культивирования, количество полученных 2PN зигот, в дополнение к данным первого этапа, в качестве предикторов, с помощью прогностической математической модели второго этапа вычисляют вероятность получения на пятые сутки после оплодотворения эмбрионов, пригодных для переноса в полость матки или криоконсервации, в количестве от 1 до 2, от 3 и более, либо вероятность отрицательного результата - 0 эмбрионов. При получении таких эмбрионов, на третьем этапе реализации протокола ЭКО определяют с помощью УЗИ толщину эндометрия. Принимают решение об использовании агониста ГнРГ. Затем, используя все полученные данные, а именно: количество эмбрионов, пригодных для переноса, применение криоконсервации эмбриона, толщина эндометрия перед трансфером, наличие осложнений при процедуре трансфера эмбриона и применение агониста ГнРГ, в дополнение к данным первого и второго этапов, в качестве предикторов, с помощью прогностической математической модели третьего этапа вычисляют вероятность наступления беременности в процентах. При этом каждая из трех прогностических математических моделей реализована в виде предварительно обученной на подготовленном наборе данных искусственной нейронной сети с архитектурой в виде многослойного полносвязного персептрона Румельхарта. Изобретение обеспечивает точное прогнозирование эффективности реализации каждого из этапов протокола ЭКО, за счет использования в качестве математического аппарата искусственных нейронных сетей, что, в свою очередь, позволяет эффективно учитывать большое количество разнородных предикторов и возможности внесения изменений в протокол с целью повышения общей эффективности. 2 табл., 3 пр.
Способ прогнозирования эффективности многоэтапных программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при лечении бесплодия различного генеза, заключающийся в том, что на первом этапе реализации протокола ЭКО, до начала стимуляции суперовуляции и проведения пункции фолликулов, посредством опроса и осмотра пациентки, а также с помощью лабораторных и инструментальных диагностических протоколов собирают данные анамнеза, объективного обследования и результаты клинических, лабораторных и инструментальных исследований, а также выбирают вариант протокола стимуляции суперовуляции, стартовую и суммарную дозы фолликулостимулирующего гормона и необходимость включения в протокол препаратов, содержащих лютеинизирующий гормон, а затем, используя все полученные данные: стаж работы врача, диагноз согласно МКБ №10, возраст, рост и вес пациентки, номер попытки ЭКО, наличие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у женщины и мужчины, наличие хронического гепатита В или C у женщины и у мужчины, наличие вируса папилломы человека (ВПЧ) у женщины, наличие в анамнезе артериальной гипертензии и/или сахарного диабета 1-го, 2-го типов, уровень гемоглобина в крови, количество эритроцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов в формуле крови, концентрацию глюкозы натощак, уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), креатинина, холестерина, билирубина, концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и антимюллерова гормона (АМГ) в венозной крови пациентки, число антральных фолликулов справа и слева перед стимуляцией, вид протокола стимуляции, стартовую и суммарную дозы ФСГ, наличие в протоколе стимуляции лютеинизирующего гормона (ЛГ) в качестве предикторов, с помощью прогностической математической модели первого этапа вычисляют вероятность получения после проведения стимуляции и пункции 5 и менее ооцитов, от 6 до 19 ооцитов либо 20 и более ооцитов, пригодных для оплодотворения, далее, при получении в результате пункции таких ооцитов, на втором этапе реализации протокола ЭКО, до проведения процедуры оплодотворения, определяют качественные и количественные характеристики спермы, предназначенной для оплодотворения, выбирают предполагаемые варианты оплодотворения и культивирования эмбрионов, а затем, используя все полученные данные, а именно: вид проведенного протокола стимуляции, фактические стартовую и суммарную дозы ФСГ, наличие в протоколе стимуляции ЛГ, фактическое число дней стимуляции, использование в качестве триггера агониста гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или хорионического гонадотропина (ХГЧ), концентрацию эстрадиола (E2) и прогестерона перед пункцией в крови, число фолликулов и комплексов перед пункцией яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ), количество полученных в результате пункции ооцитов, из них количество зрелых ооцитов стадии метафазы 2 (М-2), количество незрелых ооцитов стадии метафазы 1 (M-1), количество незрелых ооцитов стадии «Germinal Vesular» (GV) и количество дегенеративных ооцитов, источник спермы и способ получения спермы, применение крио-заморозки спермы, количество сперматозоидов после обработки, процент подвижных сперматозоидов категории A+B, процент морфологически нормальных сперматозоидов, применение при оплодотворении процедуры интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ), типы сред, используемых для оплодотворения, дробления и культивирования, количество полученных 2PN зигот, в дополнение к данным первого этапа, в качестве предикторов, с помощью прогностической математической модели второго этапа вычисляют вероятность получения на пятые сутки после оплодотворения эмбрионов, пригодных для переноса в полость матки или криоконсервации, в количестве от 1 до 2, от 3 и более, либо вероятность отрицательного результата - 0 эмбрионов, далее, при получении таких эмбрионов, на третьем этапе реализации протокола ЭКО, до проведения процедуры переноса эмбриона в полость матки, определяют с помощью УЗИ толщину эндометрия, принимают решение об использовании агониста ГнРГ, а затем, используя все полученные данные, а именно: количество эмбрионов, пригодных для переноса, применение криоконсервации эмбриона, толщина эндометрия перед трансфером, наличие осложнений при процедуре трансфера эмбриона и применение агониста ГнРГ, в дополнение к данным первого и второго этапов, в качестве предикторов, с помощью прогностической математической модели третьего этапа вычисляют вероятность наступления беременности в процентах, при этом каждая из трех прогностических математических моделей реализована в виде предварительно обученной на подготовленном наборе данных искусственной нейронной сети с архитектурой в виде многослойного полносвязного персептрона Румельхарта.
| СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НАСТУПЛЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ В ПРОГРАММЕ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ И ПЕРЕНОСА ЭМБРИОНОВ | 2014 |
|
RU2587333C1 |
| СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЖИВОРОЖДЕНИЯ В ПРОГРАММАХ ЭКО У ЖЕНЩИН ПОЗДНЕГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ТРУБНО-ПЕРИТОНЕАЛЬНЫМ ФАКТОРОМ БЕСПЛОДИЯ | 2021 |
|
RU2783247C1 |
| ПЛАНЕТАРНЫЙ ФРИКЦИОННЫЙ ВАРИАТОР С ПРИМЕНЕНИЕМ КОНОИДОВ | 1949 |
|
SU101821A1 |
| САВЕЛЬЕВА Г.М | |||
| И ДР | |||
| Способ прогнозирования беременности у пациенток, включенных в программу экстракорпорального оплодотворения в стандартном длинном протоколе | |||
| Лечащий врач | |||
| Многоступенчатая активно-реактивная турбина | 1924 |
|
SU2013A1 |
| ALMQUIST L.D | |||
| et al | |||
| Приспособление для точного наложения листов бумаги при снятии оттисков | 1922 |
|
SU6A1 |
