Область, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к композициям и способам для лечения различных офтальмологических расстройств, включая расстройства, связанные с опущением века, или такие состояния. Настоящее изобретение также относится к композициям, включающим оксиметазолин, фармацевтически приемлемые соли оксиметазолина, и к способам их получения и применения.

Предпосылки создания изобретения

[0002] Блефароптоз (более известный как птоз) представляет собой аномальное частичное или полное опущение верхнего века, которое обычно происходит из-за частичной или полной дисфункции мышц, которые поднимают верхнее веко: леватора верхнего века и/или мышцы Мюллера. Птоз возникает, когда мышцы, которые поднимают веко (леватор верхнего века и/или мышцы Мюллера) недостаточно сильны, чтобы делать это должным образом. Это может затрагивать один глаз или оба глаза и наиболее типично для пожилых людей, поскольку мышцы в веках начинают ослабевать. Это одно из наиболее распространенных расстройств век, возникающее у примерно 12% взрослых старше 50 лет (G. V. Sridharan, R. C. Tallis, B. Leatherbarrow, W. M. Forman, A., Community Survey of Ptosis of the Eyelid and Pupil Size of Elderly People, Age и Ageing, Volume 24, Issue 1, January 1995, pp. 21-24). Птоз классифицируется как либо врожденный, либо приобретенный. Приобретенный птоз имеет различные этиологии, но наиболее часто является апоневротическим в результате инволюционных изменений апоневроза леватора, или в результате растяжения или разрыва во время операции по удалению катаракты, замены линз, или в результате долгого ношения контактных линз, как твердых, так и мягких линз. (Custer P.L., (2008) Blepharoptosis. In: Yanoff M., Duker J.S., editors. Ophthalmology. 3rd ed. St. Louis, MO: Mosby Elsevier; p. 1397-1403; van den Bosch WA, Lemij H.G., Blepharoptosis induced by prolonged hard contact lens wear. Ophthalmology. 1992;99:1759-65; Kersten R.C., Conciliis C., Kulwin D.R., Acquired ptosis in the young and middle-aged adult population. Ophthalmology. 1995;102:924-8; Reddy A.K., Foroozan R., Arat Y.O., Edmond J.C., Yen M.T., Ptosis in young soft contact lens wearers. Ophthalmology. 2007; 114:2370).

[0003] Пациенты с птозом могут иметь существенные дефекты верхней части поля зрения, которые могут влиять на повседневную деятельность, такую как вождение автомобиля, переход улицы и чтение. Лечение приобретенного птоза обычно включает хирургическую операцию, при этом существуют риски инфекции, кровотчения, чрезмерной или недостаточной коррекции, снижения остроты зрения и лагофтальма (неспособности полностью смыкать веки) (Finsterer J., Ptosis: causes, presentation, and management. Aesthetic Plast. Surg. 2003; 27(3):193-204). Механическое лечение птоза (склеральные контактные линзы с полоской для поднятия века, подпорки для век при птозе, прикрепленные к очкам, или адгезивная лента или клеящее вещество для прикрепления верхнего века к надглазничным структурам) имеет такие ограничения, как неудовлетворенность пациента внешним видом, контактные аллергии или раздражение кожи. (Shah-Desai S.D., Aslam S.A., Pullum K., Beaconsfield M., Rose G.E., Scleral contact lens usage in patients with complex blepharoptosis. Ophthal. Plast. Reconstr. Surg. 2011 Mar-Apr; 27(2):95-8). Фармакологическое лечение птоза не применялось, поскольку средства, которые были исследованы (например, эпинефрин, дипиверфин, апраклонидин, фенилэфрин, бримонидин), либо вызывали мидриаз в результате нечеткого зрения или светобоязни, либо неприемлемые системные побочные эффекты. (Matjucha I.C., The nonsurgical treatment of ptosis. In: Cohen A.J., Weinberg D.A., editors: Evaluation and management of blepharoptosis. New York: Springer, 2011. pp. 155-61; Scheinfeld N., The use of apraclonidine eyedrops to treat ptosis after the administration of botulinum toxin to the upper face. Dermatol. Online J. 2005 Mar 1;11(1):9; Kass M.A., Mandell A.I., Goldberg I., Paine J.M., Becker B., Dipivefrin and epinephrine treatment of elevated intraocular pressure: a comparative study. Arch. Ophthalmol. 1979 Oct;97(10):1865-6; Fraunfelder F.T., Scafidi A.F., Possible adverse effects from topical ocular 10% phenylephrine. Am. J. Ophthalmol. 1978;85(4):447-53.)

[0004] Оксиметазолин гидрохлорид, 6-трет-бутил-3-(2-имидазолин-2-илметил)-2,4-диметилфенол моногидрохлорид или Фенол, 3-[(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)метил]-6-(1,1-диметилэтил)-2,4-диметил-, моногидрохлорид, является α-адренергическим агонистом. Оксиметазолин представляет собой симпатомиметический амин прямого действия, который действует на альфа-адренергические рецепторы в артериолах конъюнктивы и слизистой оболочки носа.

[0005] Чтобы решить существующую проблему обеспечения баланса эффективности и относительного риска нежелательных явлений, была разработана новая офтальмологическая композиция оксиметазолина гидрохлорида.

Сущность изобретения

[0006] В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению относятся к водной фармацевтически стабильной офтальмологической композиции, включающей: около 0,1% масс. оксиметазолина гидрохлорида; от около 0,2% масс. до около 1,0% масс. хлорида натрия; от около 0,05% масс. до около 0,10% масс. хлорида калия; от около 0,02% масс. до около 0,06% масс. хлорида кальция; от около 0,01% масс. до около 0,05% масс. хлорида магния; один или несколько подходящих буферов; от около 0,1% масс. до около 0,90% масс. гипромеллозы; и необязательно регулятор pH; при этом композиция имеет pH в диапазоне от около 6,3 до около 6,5. В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов составляют от около 0,05% масс. до около 1,0% масс. В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов включают ацетат натрия тригидрат и цитрат натрия. В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов включают около 0,39% масс. ацетата натрия тригидрата и около 0,17% масс. цитрата натрия. В некоторых аспектах композиция включает около 0,64% масс. хлорида натрия, около 0,075% масс. хлорида калия, около 0,048% масс. хлорида кальция дигидрата и около 0,03% масс. хлорида магния гексагидрата. В некоторых аспектах регулятор pH выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фумаровой кислоты, фосфорной кислоты, ацетата кальция, карбоната кальция, бикарбоната аммония, сульфата аммония, гидроксида натрия, гидроксида аммония, фосфата аммония и их комбинации. В некоторых аспектах регулятор pH включает хлористоводородную кислоту. В некоторых аспектах композиция не включает консервант. В некоторых аспектах композиция является стабильной в течение 0-24 месяцев. В некоторых аспектах композиция является стабильной в течение по меньшей мере 24 месяцев. В некоторых аспектах композиция является стабильной при 25°C и 40% относительной влажности в течение по меньшей мере 24 месяцев. В некоторых аспектах композиция представлена готовой к применению в одноразовом контейнере. В некоторых аспектах объем одноразового контейнера составляет около 0,5 мл. В некоторых аспектах одноразовый контейнер представлен в безопасной для детей упаковке. В некоторых аспектах одноразовый контейнер доставляет около 0,035 мг оксиметазолина гидрохлорида на каплю.

[0007] Композиции по настоящему изобретению также относятся к водной фармацевтически стабильной офтальмологической композиции, состоящей из: около 0,1% масс. оксиметазолина гидрохлорида; от около 0,2% масс. до около 1,0% масс. хлорида натрия; от около 0,05% масс. до около 0,10% масс. хлорида калия; от около 0,02% масс. до около 0,06% масс. хлорида кальция; от около 0,01% масс. до около 0,05% масс. хлорида магния; одного или нескольких подходящих буферов; от около 0,1% масс. до около 0,90% масс. гипромеллозы; и необязательно регулятора pH; при этом композиция имеет pH в диапазоне от около 6,3 до около 6,5. В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов составляют от около 0,05% масс. до около 1,0% масс. В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов включают ацетат натрия тригидрат и цитрат натрия. В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов включают около 0,39% масс. ацетата натрия тригидрата и около 0,17% масс. цитрата натрия. В некоторых аспектах композиция включает около 0,64% масс. хлорида натрия, около 0,075% масс. хлорида калия, около 0,048% масс. хлорида кальция дигидрата и около 0,03% масс. хлорида магния гексагидрата. В некоторых аспектах регулятор pH выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фумаровой кислоты, фосфорной кислоты, ацетата кальция, карбоната кальция, бикарбоната аммония, сульфата аммония, гидроксида натрия, гидроксида аммония, фосфата аммония и их комбинации. В некоторых аспектах регулятор pH включает хлористоводородную кислоту. В некоторых аспектах композиция является стабильной в течение 0-24 месяцев. В некоторых аспектах композиция является стабильной в течение по меньшей мере 24 месяцев. В некоторых аспектах композиция является стабильной при 25°C и 40% относительной влажности в течение по меньшей мере 24 месяцев. В некоторых аспектах композиция представлена готовой к применению в одноразовом контейнере. В некоторых аспектах объем одноразового контейнера составляет около 0,5 мл. В некоторых аспектах одноразовый контейнер представлен в безопасной для детей упаковке. В некоторых аспектах одноразовый контейнер представлен в безопасном для детей пакете. В некоторых аспектах одноразовый контейнер доставляет около 0,035 мг оксиметазолина гидрохлорида на каплю.

[0008] Композиции по настоящему изобретению также относятся к водной фармацевтически стабильной офтальмологической не содержащей консервантов композиции, включающей: около 0,1% масс. оксиметазолина гидрохлорида; около 0,64% масс. хлорида натрия; около 0,075% масс. хлорида калия; около 0,048% масс. хлорида кальция дигидрата; около 0,03% масс. хлорида магния гексагидрата; один или несколько подходящих буферов; около 0,5% масс. гипромеллозы; и необязательно хлористоводородную кислоту; при этом композиция имеет pH в диапазоне от около 6,3 до около 6,5.

[0009] Способы по настоящему изобретению относятся к способу лечения птоза у субъекта, включающему введение в по меньшей мере один глаз субъекта терапевтически эффективного количества водной фармацевтически стабильной офтальмологической не содержащей консервантов композиции, включающей: около 0,1% масс. оксиметазолина гидрохлорида; от около 0,2% масс. до около 1,0% масс. хлорида натрия; от около 0,05% масс. до около 0,10% масс. хлорида калия; от около 0,02% масс. до около 0,06% масс. хлорида кальция; от около 0,01% масс. до около 0,05% масс. хлорида магния; один или несколько подходящих буферов; от около 0,1% масс. до около 0,90% масс. гипромеллозы; и необязательно хлористоводородную кислоту; при этом водная фармацевтически стабильная офтальмологическая композиция имеет pH в пределах от около 6,3 до около 6,5. В некоторых аспектах птоз представляет собой приобретенный блефароптоз. В некоторых аспектах композицию вводят субъекту в течение одного или нескольких последовательных дней при дозе одна капля в каждый глаз при общей суточной дозе около 0,07 мг оксиметазолина гидрохлорида.

[0010] В некоторых аспектах среднее значение C_max после введения однократной дозы композиции составляет от около 25 до около 35 пг/мл. В некоторых аспектах среднее значение AUC_0-∞ после введения однократной дозы композиции составляет от около 300 до около 700 пг⋅ч/мл. В некоторых аспектах T_max после введения однократной дозы композиции составляет от около 0,5 до около 6 часов. В некоторых аспектах способы по настоящему изобретению относятся к способу лечения птоза с использованием водной фармацевтически стабильной офтальмологической не содержащей консервантов композиции, включающей: около 0,64% масс. хлорида натрия; около 0,075% масс. хлорида калия; около 0,048% масс. хлорида кальция дигидрата; около 0,03% масс. хлорида магния гексагидрата; и около 0,5% масс. гипромеллозы.

[0011] Способы по настоящему изобретению также относятся к способу увеличения вертикального разделения верхнего и нижнего века у субъекта, включающему введение в по меньшей мере один глаз субъекта водной фармацевтически стабильной офтальмологической не содержащей консервантов композиции, включающей: около 0,1% масс. оксиметазолина гидрохлорида; от около 0,2% масс. до около 1,0% масс. хлорида натрия; от около 0,05% масс. до около 0,10% масс. хлорида калия; от около 0,02% масс. до около 0,06% масс. хлорида кальция; от около 0,01% масс. до около 0,05% масс. хлорида магния; один или несколько подходящих буферов; от около 0,1% масс. до около 0,90% масс. гипромеллозы; и необязательно хлористоводородную кислоту; при этом водная фармацевтически стабильная офтальмологическая композиция имеет pH в пределах от около 6,3 до около 6,5.

[0012] В некоторых аспектах композицию вводят субъекту в течение одного или нескольких последовательных дней при дозе одна капля в один глаз, при общей суточной дозе около 0,035 мг оксиметазолина гидрохлорида. В некоторых аспектах композицию вводят субъекту в течение одного или нескольких последовательных дней при дозе одна капля в каждый глаз, при общей суточной дозе около 0,07 мг оксиметазолина гидрохлорида. В некоторых аспектах среднее значение C_max после введения однократной дозы композиции составляет от около 25 до около 35 пг/мл. В некоторых аспектах среднее значение AUC_0-∞ после введения однократной дозы композиции составляет от около 300 до около 700 пг⋅ч/мл. В некоторых аспектах T_max после введения однократной дозы композиции составляет от около 0,5 до около 6 часов.

[0013] В некоторых аспектах водная фармацевтически стабильная офтальмологическая не содержащая консервантов композиция включает: около 0,64% масс. хлорида натрия; около 0,075% масс. хлорида калия; около 0,048% масс. хлорида кальция дигидрата; около 0,03% масс. хлорида магния гексагидрата; и около 0,5% масс. гипромеллозы.

[0014] Способы по настоящему изобретению также направлены на способ улучшения оценки теста периферического поля зрения по Лестеру (LPFT) у субъекта, включающий введение в по меньшей мере один глаз субъекта водной фармацевтически стабильной офтальмологической не содержащей консервантов композиции, включающей: около 0,1% масс. оксиметазолина гидрохлорида; от около 0,2% масс. до около 1,0% масс. хлорида натрия; от около 0,05% масс. до около 0,10% масс. хлорида калия; от около 0,02% масс. до около 0,06% масс. хлорида кальция; от около 0,01% масс. до около 0,05% масс. хлорида магния; один или несколько подходящих буферов; от около 0,1% масс. до около 0,90% масс. гипромеллозы; и необязательно хлористоводородную кислоту; при этом водная фармацевтически стабильная офтальмологическая композиция имеет pH в пределах от около 6,3 до около 6,5, и посредством чего средняя LPFT оценка повышается примерно на 5-10 баллов примерно через 0,1-16 часов после введения. В некоторых аспектах композицию вводят субъекту в течение одного или нескольких последовательных дней при дозе одна капля в каждый глаз при общей суточной дозе около 0,07 мг оксиметазолина гидрохлорида. В некоторых аспектах среднее значение Cmax после введения однократной дозы композиции составляет от около 25 до около 35 пг/мл. В некоторых аспектах среднее значение AUC_0-∞ после введения однократной дозы композиции составляет от около 300 до около 700 пг⋅ч/мл. В некоторых аспектах T_max после введения однократной дозы композиции составляет от около 0,5 до около 6 часов. В некоторых аспектах медианная оценка теста периферического поля зрения по Лестеру (LPFT) повышается на около 5-10 баллов примерно через 6 часов после введения. В некоторых аспектах тахифилаксия не проявляется в течение по меньшей мере шести недель. В некоторых аспектах водная фармацевтически стабильная офтальмологическая не содержащая консервантов композиция включает: около 0,64% масс. хлорида натрия; около 0,075% масс. хлорида калия; около 0,048% масс. хлорида кальция дигидрата; около 0,03% масс. хлорида магния гексагидрата; и около 0,5% масс. гипромеллозы.

[0015] Способы по настоящему изобретению также относятся к способу улучшения оценки теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) у субъекта, включающему введение в по меньшей мере один глаз субъекта водной фармацевтически стабильной офтальмологической не содержащей консервантов композиции, включающей: около 0,1% масс. оксиметазолина гидрохлорида; от около 0,2% масс. до около 1,0% масс. хлорида натрия; от около 0,05% масс. до около 0,10% масс. хлорида калия; от около 0,02% масс. до около 0,06% масс. хлорида кальция; от около 0,01% масс. до около 0,05% масс. хлорида магния; один или несколько подходящих буферов; от около 0,1% масс. до около 0,90% масс. гипромеллозы; и необязательно хлористоводородную кислоту; при этом водная фармацевтически стабильная офтальмологическая композиция имеет pH в пределах от около 6,3 до около 6,5, и посредством чего средняя оценка повышается на около 0,2-1,5 балла примерно через 1-20 минут после введения или примерно через 1-6 часов, например 8 часов, после введения. В некоторых аспектах водную фармацевтически стабильную офтальмологическую композицию вводят субъекту в течение одного или нескольких последовательных дней при дозе одна капля в каждый глаз, при общей суточной дозе около 0,07 мг оксиметазолина гидрохлорида. В некоторых аспектах среднее значение C_max после введения однократной дозы композиции составляет от около 25 до около 35 пг/мл. В некоторых аспектах среднее значение AUC_0-∞ после введения однократной дозы композиции составляет от около 300 до около 700 пг⋅ч/мл. В некоторых аспектах T_max после введения однократной дозы композиции составляет от около 0,5 до около 6 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста 1 маргинального рефлекторного расстояния (MRD-1) повышается на около 0,2-1,0 балл примерно через 5 минут после введения. В некоторых аспектах тахифилаксия не проявляется в течение по меньшей мере шести недель. В некоторых аспектах водная фармацевтически стабильная офтальмологическая не содержащая консервантов композиция включает: около 0,64% масс. хлорида натрия; около 0,075% масс. хлорида калия; около 0,048% масс. хлорида кальция дигидрата; около 0,03% масс. хлорида магния гексагидрата; и около 0,5% масс. гипромеллозы. В некоторых аспектах применение композиций и способов по настоящему изобретению не вызывает тахифилаксию. В некоторых аспектах тахифилаксия не проявляется в течение 6 недель. В некоторых аспектах тахифилаксия не проявляется в течение периода от 6 недель до 3 месяцев. В некоторых аспектах тахифилаксия не проявляется в течение периода 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 1 месяца, 2 месяцев или 3 месяцев. В некоторых аспектах тахифилаксия не проявляется в период применения композиций или способов по настоящему раскрытию.

Краткое описание чертежей

[0016] Фиг. 1 показывает среднюю концентрацию, достигаемую после местного введения одной дозы офтальмологического раствора 0,1% масс. оксиметазолина HCl с использованием одной капли в каждый глаз.

[0017] Фиг. 2 показывает схему теста Лестера для проверки периферического поля зрения.

[0018] Фиг. 3A и 3B показывают данные стабильности, полученные через 24 и 30 месяцев, для композиции оксиметазолина, партия R60681.

[0019] Фиг. 4A и 4B показывают данные стабильности, полученные через 24 и 30 месяцев, для композиции оксиметазолина, партия R60701.

[0020] Фиг. 5A и 5B показывают данные стабильности, полученные через 24 и 30 месяцев, для композиции оксиметазолина, партия R60711.

Подробное описание изобретения

I. Определения

[0021] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение. В случае конфликта преимущественную силу будет иметь настоящая заявка, включая определения. Если иное не требуется по контексту, термины в единственном числе должны включать множественное число, а термины во множественном числе должны включать единственное число. Все публикации, патенты и другие ссылки, приведенные в настоящей заявке, включены посредством ссылки во всей своей полноте для всех целей, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка были специально и индивидуально указаны для включения посредством ссылки.

[0022] Хотя методы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящей заявке, могут использоваться на практике или при испытании настоящего изобретения, подходящие методы и материалы описаны ниже. Материалы, методы и примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения. Другие особенности и преимущества изобретения будут очевидны из подробного описания и формулы изобретения.

[0023] Для дальнейшего определения настоящего изобретения представлены следующие термины и определения.

[0024] Формы единственного числа включают определяемые объекты во множественном числе, если контекст явно не диктует иное. Термины в единственном числе, а также термины "один или несколько" и "по меньшей мере один" могут использоваться взаимозаменяемо в настоящей заявке. В некоторых аспектах термин, приведенный в единственном числе, означает "один единственный". В других аспектах термин, приведенный в единственном числе, включает "два или более" или "несколько".

[0025] Термин "около" в контексте настоящей заявки означает около, приблизительно, округленно или примерно. Когда термин "около" используется вместе с числовым диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных числовых значений. Как правило, термин "около" в контексте настоящей заявки модифицирует числовое значение с отклонением выше и ниже от указанного значения на 10 процентов, вверх или вниз (выше или ниже).

[0026] Термин "и/или", когда он используется в настоящей заявке, следует рассматривать как конкретное раскрытие каждого из двух определяемых признаков или компонентов вместе с другим или без него. Таким образом, термин "и/или", используемый в настоящей заявке в фразе, такой как "A и/или B", предполагает включение "A и B", "A или B", "A" (только) и "B" (только). Подобным образом, термин "и/или", используемый в фразе, такой как "A, B и/или C", предназначен для охвата каждого из следующих аспектов: A, B и C; A, B или C; A или C; A или B; B или C; A и C; A и B; B и C; A (только); B (только); и C (только).

[0027] Термин "фармацевтически приемлемый" в контексте настоящей заявки относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые, согласно взвешенной медицинской оценке, являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, в соответствии с разумным соотношением польза/риск.

[0028] Термин "фармацевтически стабильный" означает способность фармацевтической лекарственной формы сохранять физические, химические, терапевтические и микробиологические свойства в процессе хранения и использования пациентом.

[0029] Термин "эффективное количество" или "фармацевтически эффективное количество" в контексте настоящей заявки относится к дозе или количеству лекарственного средства или фармацевтически активного вещества, которое является достаточным, чтобы вызвать требуемый или желательный терапевтический ответ, или, другими словами, к количеству, которое является достаточным, чтобы вызвать существенный биологический ответ при введении пациенту.

[0030] Термин "стандартная лекарственная форма" или "композиция стандартной дозы" в контексте настоящей заявки относится к устройству, содержащему некоторое количество терапевтического соединения, при этом указанное количество является таким, что можно обеспечить одну или несколько предварительно определенных единиц за одно терапевтическое введение.

[0031] Термин "% масс." или "масса/объем" в контексте настоящей заявки относится к соотношению между компонентами относительно объема. Например, раствор 5% масс. этанола в воде будет представлять собой раствор, включающий 5г этанола на каждые 100 мл воды.

[0032] Термин "C_max" в контексте настоящей заявки относится к максимальной концентрации в плазме лекарственного средства после его введения субъекту.

[0033] Термин "T_max" в контексте настоящей заявки относится к времени, необходимому для достижения максимальной концентрации в плазме ("C_max") после введения лекарственного средства.

[0034] Термин "AUC" в контексте настоящей заявки относится к площади под кривой графика концентрации в плазме в зависимости от времени после введения лекарственного средства.

[0035] Термин "AUC_0-t" в контексте настоящей заявки относится к площади под кривой концентрация лекарственного средства-время от времени ноль до времени последней измеряемой концентрации (C_t).

[0036] Термин "AUC_0-∞" в контексте настоящей заявки относится к площади под кривой концентрация лекарственного средства-время от времени ноль до бесконечности. AUC_0-∞рассчитывается до последней измеренной концентрации (AUC_0-T)и экстраполируется до бесконечности (AUC_t-∞), для степени абсорбции лекарственного средства.

[0037] В контексте настоящей заявки термин "эквивалент свободного основания" или "FBE" относится к количеству оксиметазолина, присутствующему в оксиметазолине или его соли. Другими словами, термин "FBE" означает либо количество свободного основания оксиметазолина, либо количество, эквивалентное свободному основанию оксиметазолина, которое обеспечивается солью оксиметазолина. Например, из-за массы гидрохлоридной соли 100 мг оксиметазолина гидрохлорида обеспечивает только 88 мг оксиметазолина в расчете на форму свободного основания оксиметазолина. Другие соли, как ожидается, будут иметь другие коэффициенты пересчета, в зависимости от молекулярной массы соли.

[0038] Термин "тест Лестера для оценки периферического поля зрения" или "LPFT" относится к индивидуально адаптируемому тесту поля зрения, специально разработанному для оценки птоза (Ho S.F., Morawski A., Sampath R., Burns J., Modified visual field test for ptosis surgery (Leicester Peripheral Field Test). Eye (Lond). 2011 Mar;25(3):365-9. doi:10.1038/eye.2010.210. Epub 2011 Jan 21), и его осуществляют с использованием анализатора поля зрения Хамфри. Он представляет собой скрининговый тест с поправкой на возраст, в котором тридцать пять точек проверяют в верхнем поле, при этом 14 точек проверяют в нижнем поле. Максимально 48° оценивается в верхней части поля зрения. Центр фиксации смещен на 15° ниже, что позволяет максимально тестировать верхнее поле. Тест нижнего поля служит для сравнения, но не используется в анализе.

[0039] Термин "Маргинальное рефлекторное расстояние 1 (MRD)" относится к одному из двух тестов. MRD-1 относится к тесту, в котором используют фотографическое измерение расстояния от центрального зрачкового отражения света до центрального края верхнего века. Внешние цифровые изображения используют для измерения MRD-1. Измерения осуществляют на основании расстояния от центрального зрачкового отражения света до центрального края верхнего века, ≤ 2 мм (отсутствие видимого центрального зрачкового отражения света по умолчанию равно 0). MRD-2 относится к измерению вертикального расстояния от центра зрачка и края нижнего века.

[0040] Термин "осуществлять лечение" или "лечение" в контексте настоящей заявки относится к введению композиции субъекту в терапевтических целях.

[0041] Термин "среднее значение" относится к среднему значению в популяции пациентов. Например, "среднее значение Cmax" относится к средним значениям максимальной концентрации в плазме лекарственного средства в популяции пациентов.

[0042] Термин "взрослый" относится к субъекту возраста 18 лет или старше.

II. Композиция

[0043] Композиции по изобретению включают эффективное количество альфа-адренергического агониста, сформулированного для офтальмологического введения. Изобретение обеспечивает композиции и способы, полезные для лечения птоза. В некоторых аспектах композиция представляет собой офтальмологический раствор. В некоторых аспектах оксиметазолин гидрохлорид сформулирован для местной доставки в глаз в виде асептически полученного стерильного не содержащего консервантов офтальмологического раствора (глазные капли). Офтальмологический раствор может содержать 0,1% масс. оксиметазолина гидрохлорида в сбалансированном солевом растворе с добавленным модификатором вязкости (гипромеллоза). Им можно заполнять чистые однодозовые 0,5-мл флаконы из полиэтилена низкой плотности (LDPE) с использованием технологии выдувания/наполнения/запаивания (BFS), которые могут быть индивидуально упакованы в пакеты из фольги.

[0044] При введении при 0,1% масс. оксиметазолин, как считается, стимулирует α2 адренергические рецепторы в мышце Мюллера, заставляя ее сокращаться, поднимая, таким образом, верхнее веко с меньшей ретракцией нижнего века.

[0045] В некоторых аспектах раствор представляет собой водную фармацевтически стабильную офтальмологическую композицию, состоящую из: около 0,1% масс. оксиметазолина гидрохлорида; от около 0,2% масс. до около 1,0% масс. хлорида натрия; от около 0,05% масс. до около 0,10% масс. хлорида калия; от около 0,02% масс. до около 0,06% масс. хлорида кальция; от около 0,01% масс. до около 0,05% масс. хлорида магния; одного или нескольких подходящих буферов; от около 0,1% масс. до около 0,90% масс. гипромеллозы; и необязательно регулятора pH; при этом композиция имеет pH в диапазоне от около 6,3 до около 6,5.

[0046] В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов составляют от около 0,05% масс. до около 1,0% масс. В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов включают ацетат натрия тригидрат и цитрат натрия. В некоторых аспектах композиция включает около 0,64% масс. хлорида натрия, около 0,075% масс. хлорида калия, около 0,048% масс. хлорида кальция дигидрата и около 0,03% масс. хлорида магния гексагидрата. В некоторых аспектах регулятор pH выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фумаровой кислоты, фосфорной кислоты, ацетата кальция, карбоната кальция, бикарбоната аммония, сульфата аммония, гидроксида натрия, гидроксида аммония, фосфата аммония и их комбинации. В некоторых аспектах регулятор pH включает хлористоводородную кислоту.

[0047] В некоторых аспектах раствор представляет собой водную фармацевтически стабильную офтальмологическую композицию, включающую: 0,1% масс. оксиметазолина гидрохлорида; 0,64% масс. хлорида натрия; 0,075% масс. хлорида калия; 0,048% масс. хлорида кальция дигидрата; 0,03% масс. хлорида магния гексагидрата; один или несколько подходящих буферов; 0,5% масс. гипромеллозы; и необязательно хлористоводородную кислоту; при этом композиция имеет pH в диапазоне от 6,3 до 6,5. В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов включают ацетат натрия тригидрат, цитрат натрия, борную кислоту, борат натрия, цитрат калия, лимонную кислоту, бикарбонат натрия, трис(гидроксиметил)аминометан (TRIS) и различные смешанные фосфатные буферы (включая комбинации Na₂HPO₄, NaH₂PO₄, и KH₂PO₄), и их смеси. В одном аспекте один или несколько подходящих буферов включают 0,39% масс. ацетата натрия тригидрата и 0,17% масс. цитрата натрия.

[0048] В некоторых аспектах раствор представляет собой водную фармацевтически стабильную офтальмологическую композицию, состоящую по существу из: 0,1% масс. оксиметазолина гидрохлорида; 0,64% масс. хлорида натрия; 0,075% масс. хлорида калия; 0,048% масс. хлорида кальция дигидрата; 0,03% масс. хлорида магния гексагидрата; одного или нескольких подходящих буферов; 0,5% масс. гипромеллозы; и необязательно хлористоводородной кислоты; при этом композиция имеет pH в диапазоне от 6,3 до 6,5. В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов включают ацетат натрия тригидрат, цитрат натрия, борную кислоту, борат натрия, цитрат калия, лимонную кислоту, бикарбонат натрия, TRIS и различные смешанные фосфатные буферы (включая комбинации Na₂HPO₄, NaH₂PO₄, и KH₂PO₄), и их смеси. В одном аспекте один или несколько подходящих буферов включают 0,39% масс. ацетата натрия тригидрата и 0,17% масс. цитрата натрия.

[0049] В некоторых аспектах раствор представляет собой водную фармацевтически стабильную офтальмологическую композицию, состоящую из: 0,1% масс. оксиметазолина гидрохлорида; 0,64% масс. хлорида натрия; 0,075% масс. хлорида калия; 0,048% масс. хлорида кальция дигидрата; 0,03% масс. хлорида магния гексагидрата; одного или нескольких подходящих буферов; 0,5% масс. гипромеллозы; и необязательно хлористоводородной кислоты; при этом композиция имеет pH в диапазоне от 6,3 до 6,5. В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов включают ацетат натрия тригидрат, цитрат натрия, борную кислоту, борат натрия, цитрат калия, лимонную кислоту, бикарбонат натрия, TRIS и различные смешанные фосфатные буферы (включая комбинации Na₂HPO₄, NaH₂PO₄, и KH₂PO₄), и их смеси. В одном аспекте один или несколько подходящих буферов включают 0,39% масс. ацетата натрия тригидрата и 0,17% масс. цитрата натрия.

[0050] Один аспект изобретения представляет собой способ для лечения птоза у субъекта. Способ включает стадию введения эффективного количества оксиметазолина в глаз субъекта, нуждающегося в таком лечении. В некоторых аспектах способ включает введение в по меньшей мере один глаз субъекта терапевтически эффективного количества водной фармацевтически стабильной офтальмологической композиции, включающей: 0,1% масс. оксиметазолина гидрохлорида; 0,64% масс. хлорида натрия; 0,075% масс. хлорида калия; 0,048% масс. хлорида кальция дигидрата; 0,03% масс. хлорида магния гексагидрата; один или несколько подходящих буферов; 0,5% масс. гипромеллозы; и необязательно хлористоводородную кислоту; при этом композиция имеет pH в диапазоне от 6,3 до 6,5. В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов включают ацетат натрия тригидрат, цитрат натрия, борную кислоту, борат натрия, цитрат калия, лимонную кислоту, бикарбонат натрия, TRIS и различные смешанные фосфатные буферы (включая комбинации Na₂HPO₄, NaH₂PO₄, и KH₂PO₄), и их смеси. В одном аспекте один или несколько подходящих буферов включают 0,39% масс. ацетата натрия тригидрата и 0,17% масс. цитрата натрия.

[0051] В некоторых аспектах изобретения субъектом является млекопитающее. В другом аспекте млекопитающее представляет собой человека.

[0052] В некоторых аспектах композицию вводят при общей суточной дозе около 0,07 мг оксиметазолина гидрохлорида. В некоторых аспектах средняя масса одной капли составляет 0,035 г. В некоторых аспектах одну каплю вводят в каждый глаз, и каждая капля содержит примерно 0,035 мг оксиметазолина гидрохлорида (0,0308 мг свободного основания оксиметазолина).

[0053] В некоторых аспектах способ включает введение в по меньшей мере один глаз терапевтически эффективного количества водной фармацевтически стабильной офтальмологической композиции, состоящей по существу из: 0,1% масс. оксиметазолина гидрохлорида; 0,64% масс. хлорида натрия; 0,075% масс. хлорида калия; 0,048% масс. хлорида кальция дигидрата; 0,03% масс. хлорида магния гексагидрата; одного или нескольких подходящих буферов; 0,5% масс. гипромеллозы; и необязательно хлористоводородной кислоты; при этом композиция имеет pH в диапазоне от 6,3 до 6,5. В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов включают ацетат натрия тригидрат, цитрат натрия, борную кислоту, борат натрия, цитрат калия, лимонную кислоту, бикарбонат натрия, TRIS и различные смешанные фосфатные буферы (включая комбинации Na₂HPO₄, NaH₂PO₄, и KH₂PO₄), и их смеси. В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов включают 0,39% масс. ацетата натрия тригидрата и 0,17% масс. цитрата натрия. В некоторых аспектах композицию вводят в количестве около 0,07 мг.

[0054] В некоторых аспектах способ включает введение в по меньшей мере один глаз терапевтически эффективного количества водной фармацевтически стабильной офтальмологической композиции, состоящей из: 0,1% масс. оксиметазолина гидрохлорида; 0,64% масс. хлорида натрия; 0,075% масс. хлорида калия; 0,048% масс. хлорида кальция дигидрата; 0,03% масс. хлорида магния гексагидрата; одного или нескольких подходящих буферов; 0,5% масс. гипромеллозы; и необязательно хлористоводородной кислоты; при этом композиция имеет pH в диапазоне от 6,3 до 6,5. В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов включают ацетат натрия тригидрат, цитрат натрия, борную кислоту, борат натрия, цитрат калия, лимонную кислоту, бикарбонат натрия, TRIS и различные смешанные фосфатные буферы (включая комбинации Na₂HPO₄, NaH₂PO₄, и KH₂PO₄), и их смеси. В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов включают 0,39% масс. ацетата натрия тригидрата и 0,17% масс. цитрата натрия.

[0055] В некоторых аспектах раствор представляет собой водную фармацевтически стабильную офтальмологическую композицию, включающую: 0,1% масс. оксиметазолина гидрохлорида; 0,64% масс. хлорида натрия; 0,075% масс. хлорида калия; 0,048% масс. хлорида кальция дигидрата; 0,03% масс. хлорида магния гексагидрата; один или несколько подходящих буферов; 0,5% масс. гипромеллозы; и необязательно хлористоводородную кислоту; при этом композиция имеет pH в диапазоне от 6,3 до 6,5. В других аспектах один или несколько подходящих буферов включают борную кислоту, борат натрия, цитрат калия, лимонную кислоту, бикарбонат натрия, TRIS и различные смешанные фосфатные буферы (включая комбинации Na₂HPO₄, NaH₂PO₄, и KH₂PO₄), и их смеси. В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов включают 0,39% масс. ацетата натрия тригидрата и 0,17% масс. цитрата натрия.

[0056] В некоторых аспектах раствор представляет собой водную фармацевтически стабильную офтальмологическую композицию, включающую около 0,1% масс., около 0,2% масс., около 0,3% масс., около 0,4% масс., около 0,5% масс., около 0,6% масс., около 0,7% масс., около 0,8% масс., около 0,9% масс. или около 1,0% масс. оксиметазолина гидрохлорида. В некоторых аспектах раствор представляет собой водную фармацевтически стабильную офтальмологическую композицию, включающую около 0,10% масс., около 0,12% масс., около 0,13% масс., около 0,14% масс., около 0,15% масс., около 0,16% масс., около 0,17% масс., около 0,18% масс., около 0,19% масс. или около 0,20% масс. оксиметазолина гидрохлорида. В некоторых аспектах раствор представляет собой водную фармацевтически стабильную офтальмологическую композицию, включающую около 0,01% масс., около 0,02% масс., около 0,03% масс., около 0,04% масс., около 0,05% масс., около 0,06% масс., около 0,07% масс., около 0,08% масс. или около 0,09% масс. оксиметазолина гидрохлорида.

[0057] В некоторых аспектах раствор представляет собой водную фармацевтически стабильную офтальмологическую композицию, состоящую по существу из: 0,1% масс. оксиметазолина гидрохлорида; 0,64% масс. хлорида натрия; 0,075% масс. хлорида калия; 0,048% масс. хлорида кальция дигидрата; 0,03% масс. хлорида магния гексагидрата; одного или нескольких подходящих буферов; 0,5% масс. гипромеллозы; и необязательно хлористоводородной кислоты; при этом композиция имеет pH в диапазоне от 6,3 до 6,5. В других аспектах один или несколько подходящих буферов включают борную кислоту, борат натрия, цитрат калия, лимонную кислоту, бикарбонат натрия, TRIS и различные смешанные фосфатные буферы (включая комбинации Na₂HPO₄, NaH₂PO₄, и KH₂PO₄), и их смеси. В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов включают 0,39% масс. ацетата натрия тригидрата и 0,17% масс. цитрата натрия.

[0058] В некоторых аспектах раствор представляет собой водную фармацевтически стабильную офтальмологическую композицию, состоящую из: 0,1% масс. оксиметазолина гидрохлорида; 0,64% масс. хлорида натрия; 0,075% масс. хлорида калия; 0,048% масс. хлорида кальция дигидрата; 0,03% масс. хлорида магния гексагидрата; одного или нескольких подходящих буферов; 0,5% масс. гипромеллозы; и необязательно хлористоводородной кислоты; при этом композиция имеет pH в диапазоне от 6,3 до 6,5. В других аспектах один или несколько подходящих буферов включают борную кислоту, борат натрия, цитрат калия, лимонную кислоту, бикарбонат натрия, TRIS и различные смешанные фосфатные буферы (включая комбинации Na₂HPO₄, NaH₂PO₄, и KH₂PO₄), и их смеси. В некоторых аспектах один или несколько подходящих буферов включают 0,39% масс. ацетата натрия тригидрата и 0,17% масс. цитрата натрия.

[0059] В одном аспекте композиция включает хлорид натрия, и количество хлорида натрия в композиции составляет около 0,2% масс., около 0,3% масс., около 0,4% масс., около 0,5% масс., около 0,6% масс., около 0,7% масс., около 0,8% масс., около 0,9% масс. или около 1,0% масс.

[0060] В одном аспекте композиция включает хлорид калия, и количество хлорида калия в композиции составляет около 0,01% масс., около 0,02% масс., около 0,03% масс., около 0,04% масс., около 0,05% масс., около 0,06% масс., около 0,07% масс., около 0,08% масс., около 0,09% масс., около 0,1% масс., около 0,2% масс., около 0,3% масс., около 0,4% масс. или около 0,5% масс.

[0061] В одном аспекте композиция включает хлорид кальция, и количество хлорида кальция в композиции составляет около 0,01% масс., около 0,02% масс., около 0,03% масс., около 0,04% масс., около 0,05% масс., около 0,06% масс., около 0,07% масс., около 0,08% масс., около 0,09% масс., около 0,1% масс. или около 0,2% масс.

[0062] В одном аспекте композиция включает хлорид магния, и количество хлорида магния в композиции составляет около 0,01% масс., около 0,02% масс., около 0,03% масс., около 0,04% масс., около 0,05% масс., около 0,06% масс., около 0,07% масс., около 0,08% масс., около 0,09% масс., около 0,1% масс. или около 0,2% масс.

[0063] В одном аспекте композиция включает гипромеллозу, и количество гипромеллозы в композиции составляет около 0,08% масс., около 0,09% масс., около 0,1% масс., около 0,2% масс., около 0,3% масс., около 0,4% масс., около 0,5% масс., около 0,6% масс., около 0,7% масс., около 0,8% масс., около 0,9% масс., около 1,0% масс. или около 2,0% масс.

[0064] В некоторых аспектах оксиметазолин представлен в виде фармацевтически приемлемой соли оксиметазолина. Термин "фармацевтически приемлемая соль" является принятым в данной области и относится к относительно нетоксичным солям присоединения неорганических и органических кислот композиций по настоящему изобретению или любых их компонентов, включая, без ограничения, терапевтические средства, эксципиенты, другие вещества и т.п. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли, образованные из минеральных кислот, таких как хлористоводородная кислота и серная кислота, и соли, образованные из органических кислот, таких как этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п. Примеры подходящих неорганических оснований для образования солей включают, но не ограничиваются этим, гидроксиды, карбонаты и бикарбонаты mania, натрия, лития, калия, кальция, магния, алюминия, цинка и т.п. Соли также могут быть образованы с подходящими органическими основаниями, включая основания, которые нетоксичны и достаточно сильные для образования таких солей.

III. Стабильность композиций

[0065] Композиции по настоящему изобретению являются стабильными. Долговременная стабильность является важным свойством, которое следует учитывать при получении офтальмологических композиций, особенно тех композиций, которые не содержат консервантов. Различные критические качественные характеристики должны поддерживаться в течение срока хранения композиции, чтобы гарантировать долгосрочную стабильность композиции, включая количественный состав, осмоляльность, примеси, вязкость, потерю массы и стерильность. На эти характеристики влияют различные факторы, включая температуру, относительную влажность и/или pH.

[0066] Осмоляльность представляет собой концентрацию всех растворенных веществ в данной массе воды, которая выражается в единицах осмоляльности и является свойством, важным для сохранения офтальмологической композиции. Глаза большинства субъектов имеют осмоляльность примерно 300 мОсм, и поэтому важно, чтобы любая композиция, вводимая в глаз, поддерживалась примерно в этом диапазоне, например, от около 290 до около 365 мОсм/кг, чтобы композиция хорошо переносилась.

[0067] Стабильность pH раствора также важна для комфорта и безопасности. Если элементы офтальмологической композиции изменяют pH с течением времени, композиция может становиться нестабильной. Кроме того, изменение pH может привести к введению композиции, которая может повредить глаз. Следовательно, важно, чтобы желаемый физиологический pH поддерживался на протяжении всего срока службы композиции. Поддержание pH, близкого к нейтральному, и естественного pH глаза важно для безопасности.

[0068] Вязкость является качеством офтальмологической композиции, которое имеет решающее значение для продления времени удержания композиции в глазу. Важно, чтобы вязкость композиции сохранялась в течение всего срока службы композиции, чтобы вязкость была постоянной, а время доставки и время удержания активного ингредиента сохранялось. Например, в одном аспекте вязкость составляет от около 15 до около 35 сПз для поддержания времени удержания в глазах и комфорта для глаз.

[0069] Нестабильные растворы со временем могут разлагаться с образованием нежелательных продуктов разложения. Эти продукты могут быть результатом нежелательных химических реакций с участием активного ингредиента, включая гидролиз и окисление. Нестабильность раствора, с учетом продуктов разложения, может привести как к токсичности в результате образования этих примесей, так и к более низкой концентрации активного ингредиента из-за разложения. Нежелательные продукты разложения включают N-(2-аминоэтил)-2-[4-(1,1-диметилэтил)-3-гидрокси-2,6-диметилфенил]ацетамид, гидроксилированные имидазолиновые производные, гидроксиламин и N-оксидные производные. Неограничивающие примеры продуктов разложения, образующихся в результате разложения оксиметазолина, включают:

[0070] Поэтому присутствие этих продуктов разложения должно быть ограничено и контролироваться по мере старения композиции, чтобы предотвратить потенциальную потерю активности активного ингредиента и предотвратить потенциальную нежелательную токсичность, возникающую из-за любых продуктов разложения, которые образуются.

[0071] Также важно поддерживать стерильность композиции. Проверка на стерильность гарантирует, что офтальмологическая композиция не загрязнена микроорганизмами, которые потенциально могут привести к инфекции или другим осложнениям.

[0072] Поддержание содержания воды в композиции важно для поддержания желаемой концентрации компонентов, присутствующих в композиции, и поэтому потеря массы воды будет влиять на концентрацию компонентов. Точно так же поддержание и мониторинг разложения компонентов также важны, поскольку продукты разложения также могут влиять на концентрацию компонентов, pH раствора и могут вносить нежелательные загрязнения, которые могут представлять риск для безопасности глаза. Ограничение продуктов разложения имеет решающее значение для безопасности лекарственного продукта, а переменные композиции и способа могут влиять на продукты разложения.

[0073] В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны в течение около 3 месяцев, около 6 месяцев, около 9 месяцев, около 12 месяцев, около 14 месяцев, около 18 месяцев, около 21 месяцев, около 24 месяцев, около 30 месяцев, около 36 месяцев, около 42 месяцев, около 48 месяцев, около 54 месяцев или около 60 месяцев. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны в течение около 3 месяцев. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны в течение около 6 месяцев. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны в течение по меньшей мере около 9 месяцев. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны в течение по меньшей мере около 12 месяцев. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны в течение около 14 месяцев. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны в течение по меньшей мере около 18 месяцев. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны в течение около 21 месяцев. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны в течение по меньшей мере около 24 месяцев. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны в течение по меньшей мере около 30 месяцев. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны в течение по меньшей мере около 36 месяцев. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны в течение по меньшей мере около 42 месяцев. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны в течение по меньшей мере около 48 месяцев. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны в течение по меньшей мере около 54 месяцев. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны в течение по меньшей мере около 60 месяцев.

[0074] На стабильность также влияют условия окружающей среды во время хранения. Например, температура окружающей среды и/или влажность могут влиять на долгосрочную стабильность офтальмологического препарата. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны при температуре от около 4°C до около 30°C, от около 4°C до около 25°C, от около 4°C до около 20°C, от около 10°C до около 20°C, от около 15°C до около 20°C или от около 20°C до около 30°C. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны при около 15°C, около 16°C, около 17°C, около 18°C, около 19°C, около 20°C, около 21°C, около 22°C, около 23°C, около 24°C, около 25°C, около 26°C, около 27°C, около 28°C, около 29°C или около 30°C.

[0075] В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны при относительной влажности от около 10% до около 70%, от около 20% до около 60%, от около 30% до около 50%, от около 20% до около 80%, от около 30% до около 70%, от около 40% до около 60%. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны при относительной влажности от около 10% до около 70%. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны при относительной влажности от около 40% до около 60%. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны при относительной влажности около 10%, около 20%, около 30%, около 40%, около 50%, около 60%, около 70% или около 80%. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны при относительной влажности около 10%. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны при относительной влажности около 20%. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны при относительной влажности около 30%. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны при относительной влажности около 40%. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны при относительной влажности около 50%. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны при относительной влажности около 60%. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны при относительной влажности около 70%. В некоторых аспектах композиции по настоящему изобретению стабильны при относительной влажности около 80%.

IV. Способы лечения

[0076] Верхние веки обычно приподнимаются за счет сокращения мышц, поднимающих верхнее веко (леватор) и мышц Мюллера. Птоз создает утомленный вид, который может быть нежелательным с косметической точки зрения; в более тяжелых случаях птоз может мешать зрению в пораженном глазу(глазах). Помимо усталости и возрастного ослабления леватора и мышц Мюллера как основных причин птоза, существует ряд других состояний, которые, как известно, вызывают птоз. Например, причинами птоза также могут быть миогенные, нейрогенные, апоневротические, механические или травматические причины; обычно это происходит отдельно, но может быть связано с различными другими состояниями, такими как наследственные, иммунологические или дегенеративные расстройства, опухоли и инфекции. Способы по настоящему изобретению полезны для лечения птоза. В некоторых аспектах терапевтически эффективное количество оксиметазолина гидрохлорида доставляется в офтальмологически приемлемом носителе. В некоторых аспектах носитель представляет собой эмульсию, суспензию, гель, мазь или раствор.

[0077] В конкретном аспекте раствор представляет собой офтальмологический раствор для местного применения, вводимый в виде глазных капель. Миогенные причины птоза могут включать заболевания, которые могут вызывать слабость в мышцах или повреждение нервов, такие как миастения и хроническая прогрессирующая внешняя офтальмоплегия. Дистрофия или дисгенезия леватора и/или мышц Мюллера являются наиболее частыми причинами врожденного птоза. Птоз может быть вызван повреждением третьего черепного нерва (глазодвигательного нерва), который контролирует мышцы, поднимающие верхнее веко. Считается, что причиной врожденного нейрогенного птоза является синдром Хорнера (также известный как синдром Хорнера), при котором легкий птоз из-за пареза мышцы Мюллера может быть связан с ипсилатеральным миозом (сужение зрачка) и ангидрозом. Приобретенный синдром Хорнера может возникать после травмы, неопластического поражения или даже сосудистого заболевания. Приобретенный птоз обычно вызывается апоневротическим птозом. Это может произойти в результате старения, расхождения или отрыва апоневроза леватора.

[0078] Более того, хроническое воспаление или внутриглазная хирургия могут привести к такому же эффекту. Птоз из-за травмы может возникнуть после разрыва века с рассечением мышц, поднимающих верхнее веко, или нарушения нейронного входного сигнала. Другие причины птоза включают новообразования век, нейрофибромы или рубцевание после воспаления или хирургического вмешательства. С возрастом может возникнуть легкий птоз. Неожиданно было обнаружено, что в процессе оценки ряда средств в диапазоне концентраций таких средств некоторые альфа-адренергические агонисты, включая, в частности, оксиметазолин HCl 0,1% масс., обеспечивают высокоэффективную композицию, которая дает неожиданные результаты лечения, как измерено с использованием теста Лестера для оценки периферического поля зрения (LPFT). Было обнаружено, что эту композицию можно использовать для лечения птоза, продолжающегося в течение 4-10 часов, или 6 часов в одном аспекте, после местного введения одной капли такого средства в пораженный глаз.

[0079] Также неожиданно было обнаружено, в процессе оценки ряда средств в диапазоне концентраций таких средств, что некоторые альфа-адренергические агонисты, включая, в частности, оксиметазолин гидрохлорид 0,1% масс., обеспечивают высокоэффективную композицию, которая дает неожиданные результаты лечения, как измерено с использованием теста маргинального рефлекторного расстояния (MRD-1). Было обнаружено, что эту композицию можно использовать для лечения птоза, продолжающегося в течение 4-10 часов, или 6 часов, после местного введения одной капли такого средства в пораженный глаз. Также были обнаружены быстрые эффекты оксиметазолина гидрохлорида 0,1% масс., с продемонстрированным улучшением птоза через 5 минут после введения композиций по настоящему изобретению. Также было обнаружено, что улучшение резальтата MRD-1 длилось не менее 6 часов после введения дозы. Также было обнаружено, что улучшение результата MRD-1 длилось не менее 8 часов. Соединения и способы по настоящему изобретению не проявляют тахифилаксии, которая представляет собой быстро снижающийся ответ на последовательные дозы лекарственного средства, что делает его менее эффективным. В некоторых аспектах тахифилаксия не проявляется в течение шести недель. В некоторых аспектах тахифилаксия не проявляется в течение периода от шести недель до трех месяцев. В некоторых аспектах тахифилаксия не проявляется в течение периода 6 недель, 7 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 1 месяцев, 2 месяцев или 3 месяцев. В некоторых аспектах тахифилаксия не проявляется в период применения композиций или способов по настоящему изобретению. В некоторых аспектах тахифилаксия не проявляется в течение периода около 1 недели, около 90 дней, около 180 дней или около одного года. В некоторых аспектах тахифилаксия не проявляется в течение периода около 1 года, около 2 лет, около 3 лет, около 5 лет или около 10 лет.

[0080] Один аспект изобретения представляет собой способ лечения птоза у субъекта. Способ включает стадию местного введения эффективного количества оксиметазолина на внешнюю поверхность глаза субъекта, нуждающегося в таком лечении. В контексте настоящей заявки термин "лечение" означает уменьшение, даже если только временно, тяжести состояния или заболевания у субъекта, имеющего такое состояние или заболевание. В одном аспекте уменьшение означает устранение, даже если только временно. Например, считается, что птоз у субъекта лечится в соответствии с данным способом, если птоз уменьшается или устраняется, даже если только временно.

[0081] Способы по настоящему изобретению также относятся к лечению других заболеваний век или неспецифических состояний, при этом состояние лечится путем поднятия века. Другие состояния, которые можно лечить с использованием композиций по настоящему изобретению, включают синдром Хорнера и тяжелую миастению. Способы по настоящему изобретению можно использовать для лечения других клинических состояний, связанных с глазами, таких как глазное расстройство или глазное заболевание. Способ включает введение по меньшей мере в один глаз субъекта, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции по настоящему изобретению. В некоторых аспектах клиническое состояние, связанное с глазом, включает синдром сухого глаза (например, сухой кератоконъюнктивит), синдром Шегрена, врожденную алакриму, ксерофтальмию (сухость глаз из-за дефицита витамина А), кератомаляцию, связанное с щитовидной железой глазное заболевание, офтальнорозацеа, патологии век, заболевание мейбомиевых желез, дисфункцию мейбомиевых желез, эктропион, блефарит, блефарохалазис, саркоидоз, ячмень, гордеолум, халязион, птоз, птеригиум, отек век, дерматит век, трихиаз, мадароз, дакриоаденит, синдром Стивенса-Джонсона, заболевание “глазной трансплантат против хозяина”, дакриоцистит, конъюнктивит, кератоконъюнктивит, блефароконъюнктивит, блефарокератоконъюнктивит, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, гиперемию конъюнктивы, конъюнктивохалаз, субконъюнктивальное кровоизлияние, птеригиум, пингвукулу, хемоз, ирит, иридоциклит, глаукому, глазную гипертензию, красный глаз, кератит, склерит, эписклерит, периферический язвенный кератит, нейротрофический кератит, нейротрофическое заболевание глаз, язву роговицы, язвенный кератит, абразию роговицы, ультрафиолетовый кератит, кератит, развивающийся при несмыкании глазной щели, и дистрофию роговицы.

[0082] Другие состояния включают послеоперационное воспаление после глазной хирургии (например, хирургия век, хирургия катаракты, хирургия роговицы, рефракционная хирургия, включая фоторефракционную кератэктомию, хирургия глаукомы, хирургия слезных желез, хирургия конъюнктивы, хирургия глазных мышц), физическую травму, глазные состояния, вызванные следующими аутоиммунными или сосудистыми заболеваниями: ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, анкулозирующий спондилит, синдром Рейтера, энтеропатический артрит, псориатический артрит, дискоидная и системная красная волчанка, рассеянный склероз, болезнь Грейвса, антифосфолипидный синдром, саркоидоз, грануломатоз Вегнера, синдром Бехчета, узелковый полиартериит, артериит Такаясу, дерматомиозит, псориаз, рецидивирующий полихондрит, васкулит, серповидно-клеточная анемия, диабет II типа, диабетическая ретинопатия и их комбинация.

V. Частота введения и увеличение дозы

[0083] В соответствии с настоящим изобретением, субъекту (например, человеку), имеющему птоз или имеющему риск птоза, вводят любую из фармацевтических композиций, описанных в настоящей заявке. В некоторых аспектах фармацевтические композиции вводят при постоянной терапевтически эффективной дозе с момента начала лечения. Терапевтически эффективная доза может содержать 0,1% масс. оксиметазолина HCl и может представлять собой одну капля на глаз. В одном аспекте доза включает две капли около 0,035 г/капля 0,1% масс. раствора при общей дозе около 0,07 мг, и при этом фармацевтическая композици включает около 0,035 мг оксиметазолина гидрохлорида в каждой капле.

[0084] Фармацевтическую композицию можно вводить три раза в день, два раза в день или один раз в день в стандартной дозе, при этом общая суточная доза композиции составляет около 0,005 г, около 0,01 г, около 0,02 г, около 0,03 г, около 0,04 г, около 0,05 г, около 0,06 г, около 0,07 г, около 0,08 г, около 0,09 г или около 0,10 г. Фармацевтическую композицию, содержащую оксиметазолин гидрохлорид 0,1% масс., можно вводить три раза в день, два раза в день или один раз в день в стандартной дозе, при этом общая суточная доза оксиметазолина гидрохлорида составляет около 0,050 мг, около 0,010 мг, около 0,020 мг, около 0,030 мг, около 0,035 мг, около 0,040 мг, около 0,050 мг, около 0,060 мг, около 0,070 мг, около 0,080 мг, около 0,090 мг, около 0,1 мг около 0,14 мг или около 0,21 мг. В некоторых аспектах фармацевтическую композицию вводят три раза в день, два раза в день или один раз в день в стандартной дозе в каждый глаз. В некоторых аспектах общая суточная доза композиции составляет около 0,07 мг, около 0,14 мг или около 0,21 мг.

[0085] В некоторых аспектах композицию вводят в количестве около 0,07 мг. В некоторых аспектах композицию вводят в течение одного или нескольких последовательных дней при дозе одна капля в один глаз при общей суточной дозе около 0,035 мг. В некоторых аспектах композицию вводят в течение одного или нескольких последовательных дней при дозе одна капля в каждый глаз при общей суточной дозе около 0,07 мг оксиметазолина гидрохлорида.

[0086] В одном аспекте фармацевтическую композицию вводят один раз в день в один или оба глаза. В одном аспекте фармацевтическую композицию вводят утром. В одном аспекте фармацевтическую композицию вводят днем. В одном аспекте фармацевтическую композицию вводят вечером. В одном аспекте фармацевтическую композицию вводят за более чем 4 часа до сна. В некоторых аспектах фармацевтическую композицию, содержащую оксиметазолин или его фармацевтически приемлемую соль, вводят два раза в день или один раз в день в стандартной дозе, включающей около 0,015 мг, около 0,035 мг или около 0,07 мг. В некоторых аспектах одну каплю вводят в каждый глаз во время каждого введения дозы. В некоторых аспектах одну каплю вводят только в один глаз во время каждого введения дозы.

VI. Фармацевтические композиции

[0087] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей оксиметазолин гидрохлорид. Для офтальмологического применения предпочтительно растворы получают с использованием физиологического солевого раствора в качестве носителя. pH таких офтальмологических растворов предпочтительно поддерживают от 4,5 до 8,0 с использованием соответствующей буферной системы. В идеале pH таких растворов поддерживают от 6,3 до 6,5. Композиции также могут содержать обычные фармацевтически приемлемые стабилизаторы и поверхностно-активные вещества. При необходимости или для удобства можно добавлять регуляторы тоничности. Они включают, но не ограничиваются этим, соли, в частности, хлорид натрия, хлорид калия, маннит и глицерин или любой другой подходящий офтальмологически приемлемый регулятор тоничности. Можно использовать различные буферы и средства для регулирования pH при условии, что полученный препарат приемлем для офтальмологического применения. Соответственно, буферы включают ацетатные буферы, цитратные буферы, фосфатные буферы и боратные буферы. В некоторых аспектах фармацевтическая композиция представляет собой офтальмологическую лекарственную форму. Настоящее изобретение не ограничивается конкретной офтальмологической лекарственной формой, и любая лекарственная форма, способная доставлять оксиметазолин гидрохлорид пациенту, является подходящей для настоящего изобретения, при условии, что лекарственная форма обеспечивает достижение фармакокинетических и терапевтических эффектов, описанных в настоящем изобретении.

[0088] В одном аспекте композиция не содержит консерванта(консервантов).

[0089] В некоторых аспектах фармацевтическая композиция содержит адсорбент, антиоксидант, буферный агент и/или разбавитель.

[0090] В контексте настоящей заявки термин "адсорбент" предназначен для обозначения агента, способного удерживать другие молекулы на своей поверхности физическими или химическими (хемосорбция) средствами. Такие соединения включают, в качестве примера и без ограничения, порошкообразный и активированный уголь и другие вещества, известные среднему специалисту в данной области.

[0091] В контексте настоящей заявки термин "антиоксидант" предназначен для обозначения агента, который ингибирует окисление и, таким образом, используется для предотвращения порчи препаратов в результате окислительного процесса. Такие соединения включают, в качестве примера и без ограничения, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфористую кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, цитрат натрия, формальдегидсульфоксилат натрия и метабисульфит натрия и другие вещества, известные среднему специалисту в данной области.

[0092] В контексте настоящей заявки термин "буферный агент" предназначен для обозначения соединения, используемого для сопротивления изменению pH при разбавлении или добавлении кислоты или щелочи. Такие соединения включают, в качестве примера и без ограничения, метафосфат калия, фосфат калия, одноосновный ацетат натрия и цитрат натрия безводный и дигидрат и другие вещества, известные среднему специалисту в данной области.

VII. Тест Лестера для оценки периферического поля зрения (LPFT)

[0093] Эффективность композиций по настоящему изобретению можно оценить с использованием различных тестов для оценки улучшения у пациента. В некоторых аспектах используют тест периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) для оценки улучшения результатов у пациента. В некоторых аспектах тест периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) используют для оценки и определяют среднюю оценку теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) и медианную оценку теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT). В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5-10 баллов примерно через 0,1-16 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5,2 балла или около 6,3 балла примерно через 0,1-16 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5,2 балла или около 6,3 балла примерно через 6 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5-10 баллов примерно через 10-15 дней. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 6 баллов до примерно 8 баллов примерно через 10-15 дней. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 6,4 балла или примерно 7,7 балла примерно через 10-15 дней. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 6,4 балла или около 7,7 балла примерно через 14 дней.

[0094] В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5-10 баллов примерно через 0,1-16 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5-10 баллов примерно через 5-10 минут. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5,2 балла или около 6,3 балла примерно через 0,1-16 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5,2 балла или примерно 6,3 балла примерно через 6 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5,2 балла примерно через 6 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 6,3 балла примерно через 6 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 7,7 балла примерно через 2 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 6,4 балла примерно через 2 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5-10 баллов примерно через 10-15 дней. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 6 баллов до примерно 8 баллов примерно через 10-15 дней. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 6,4 балла или примерно 7,7 балла примерно через 10-15 дней. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 6,4 балла или примерно 7,7 балла примерно через 14 дней.

[0095] В некоторых аспектах медианная оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5-10 баллов примерно через 0,1-16 часов. В некоторых аспектах медианная оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 7 баллов примерно через 0,1-16 часов. В некоторых аспектах тест периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) используют для оценки, и определяют среднюю оценку теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) и медианную оценку теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT). В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5-10 баллов примерно через 2 часов или примерно через 6 часов. В некоторых аспектах медианная оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 7 баллов примерно через 6 часов. В некоторых аспектах медианная оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5-10 баллов примерно через 10-15 дней. В некоторых аспектах медианная оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 9 баллов примерно через 10-15 дней. В некоторых аспектах медианная оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 9 баллов примерно через 14 дней.

[0096] В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5-20 баллов примерно через 1-9 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5-15 баллов примерно через 0,1-16 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 10-15 баллов примерно через 0,1-16 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5-15 баллов примерно через 2 до около 6 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5-15 баллов примерно через 1-14 дней. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5-10 баллов примерно через 1 день. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5-10 баллов примерно через 14 дней. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5-10 баллов примерно через 14 дней. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 5-10 баллов примерно через 0,1-16 часов.

[0097] В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 1, примерно на 2, примерно на 3, примерно на 4, примерно на 5, примерно на 6, примерно на 7, примерно на 8, примерно на 9, примерно на 10, примерно на 11, примерно на 12, примерно на 13, примерно на 14, примерно на 15, примерно на 16, примерно на 17, примерно на 18, примерно на 19 или примерно на 20 баллов примерно через 0,1-16 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 1, примерно на 2, примерно на 3, примерно на 4, примерно на 5, примерно на 6, примерно на 7, примерно на 8, примерно на 9, примерно на 10, примерно на 11, примерно на 12, примерно на 13, примерно на 14, примерно на 15, примерно на 16, примерно на 17, примерно на 18, примерно на 19 или примерно на 20 баллов примерно через 6 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 1, примерно на 2, примерно на 3, примерно на 4, примерно на 5, примерно на 6, примерно на 7, примерно на 8, примерно на 9, примерно на 10, примерно на 11, примерно на 12, примерно на 13, примерно на 14, примерно на 15, примерно на 16, примерно на 17, примерно на 18, примерно на 19 или примерно на 20 баллов примерно через 10-15 дней. В некоторых аспектах средняя оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 1, примерно на 2, примерно на 3, примерно на 4, примерно на 5, примерно на 6, примерно на 7, примерно на 8, примерно на 9, примерно на 10, примерно на 11, примерно на 12, примерно на 13, примерно на 14, примерно на 15, примерно на 16, примерно на 17, примерно на 18, примерно на 19 или примерно на 20 баллов примерно через 14 дней.

[0098] В некоторых аспектах медианная оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 1, примерно на 2, примерно на 3, примерно на 4, примерно на 5, примерно на 6, примерно на 7, примерно на 8, примерно на 9, примерно на 10, примерно на 11, примерно на 12, примерно на 13, примерно на 14, примерно на 15, примерно на 16, примерно на 17, примерно на 18, примерно на 19 или примерно на 20 баллов примерно через 0,1-16 часов. В некоторых аспектах медианная оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 1, примерно на 2, примерно на 3, примерно на 4, примерно на 5, примерно на 6, примерно на 7, примерно на 8, примерно на 9, примерно на 10, примерно на 11, примерно на 12, примерно на 13, примерно на 14, примерно на 15, примерно на 16, примерно на 17, примерно на 18, примерно на 19 или примерно на 20 баллов примерно через 6 часов. В некоторых аспектах медианная оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 1, примерно на 2, примерно на 3, примерно на 4, примерно на 5, примерно на 6, примерно на 7, примерно на 8, примерно на 9, примерно на 10, примерно на 11, примерно на 12, примерно на 13, примерно на 14, примерно на 15, примерно на 16, примерно на 17, примерно на 18, примерно на 19 или примерно на 20 баллов примерно через 10-15 дней. В некоторых аспектах медианная оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) повышается примерно на 1, примерно на 2, примерно на 3, примерно на 4, примерно на 5, примерно на 6, примерно на 7, примерно на 8, примерно на 9, примерно на 10, примерно на 11, примерно на 12, примерно на 13, примерно на 14, примерно на 15, примерно на 16, примерно на 17, примерно на 18, примерно на 19 или примерно на 20 баллов примерно через 14 дней.

[0099] В некоторых аспектах медианная оценка теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) остается повышенной в течение периода около 10 минут, около 20 минут, около 1 часа, около 6 часов, около 8 часов, около 12 часов или около 24 часов.

VIII. Тест для определения маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1)

[0100] Тест для определения маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) осуществляют с использованием фотографического измерения для оценки расстояния от центрального зрачкового отражения света до центрального края верхнего века. Внешние цифровые изображения используют для измерения MRD-1. Измерения осуществляют на основании расстояния от центрального зрачкового отражения света до центрального края верхнего века, ≤ 2 мм (отсутствие видимого центрального зрачкового отражения света по умолчанию равно 0). MRD-1 тест полезен для оценки эффективности лечения.

[0101] В некоторых аспектах тест маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) используют для оценки улучшения результатов у пациента. В некоторых аспектах тест маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) используют для оценки и определяют среднюю оценку теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) и медианную оценку теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1). В некоторых аспектах осуществляют тест маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1), и в результате средняя оценка повышается на около 0,2-1,0 балл примерно через 1-10 минут. В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,2-1,0 балл примерно через 5 минут. В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,6 баллов примерно через 5 минут. В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,5-1,5 балла примерно через 10-20 минут. В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,5-1,5 балла примерно через 15 минут. В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,9 балла примерно через 15 минут.

[0102] В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,5-1,5 балла примерно через 5 минут до примерно 16 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,5-1,5 балла примерно через 15 минут до примерно 16 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,5-1,5 балла примерно через 15 минут. В некоторых аспектах средняя оценка повышается на около 0,2-1,0 балл примерно через 5 минут до около 16 часов. В некоторых аспектах средняя оценка повышается на около 0,5-1,5 балла примерно через 5 минут до примерно 42 дней.

[0103] В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 1,5 балла, примерно на 1,4 балла, примерно на 1,3 балла, примерно на 1,2 балла, примерно на 1,1 балла, примерно на 1,0 балл, примерно на 0,9 балла, примерно на 0,8 балла, примерно на 0,7 балла, примерно на 0,6 балла, примерно на 0,5 балла, примерно на 0,4 балла или примерно на 0,3 балла примерно через 5 минут до примерно 16 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 1,5 балла, примерно на 1,4 балла, примерно на 1,3 балла, примерно на 1,2 балла, примерно на 1,1 балла, примерно на 1,0 балл, примерно на 0,9 балла, примерно на 0,8 балла, примерно на 0,7 балла, примерно на 0,6 балла, примерно на 0,5 балла, примерно на 0,4 балла или примерно на 0,3 балла примерно через 5 минут. В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 1,5 балла, примерно на 1,4 балла, примерно на 1,3 балла, примерно на 1,2 балла, примерно на 1,1 балла, примерно на 1,0 балл, примерно на 0,9 балла, примерно на 0,8 балла, примерно на 0,7 балла, примерно на 0,6 балла, примерно на 0,5 балла, примерно на 0,4 балла или примерно на 0,3 балла примерно через 15 минут. В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 1,5 балла, примерно на 1,4 балла, примерно на 1,3 балла, примерно на 1,2 балла, примерно на 1,1 балла, примерно на 1,0 балл, примерно на 0,9 балла, примерно на 0,8 балла, примерно на 0,7 балла, примерно на 0,6 балла, примерно на 0,5 балла, примерно на 0,4 балла или примерно на 0,3 балла примерно через 16 часов.

[0104] В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 1-20 минут. В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 5 минут.

[0105] В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 10-20 минут. В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 15 минут.

[0106] В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 2-12 часов. В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 2 часа. В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 6 часов.

[0107] В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 5-20 дней. В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 14 дней.

[0108] В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 30-60 дней. В некоторых аспектах средняя оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 42 дней.

[0109] В некоторых аспектах медианная оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 1-20 минут. В некоторых аспектах медианная оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 0,1-16 часов, например 8 часов. В некоторых аспектах медианная оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 5 минут.

[0110] В некоторых аспектах медианная оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 10-20 минут. В некоторых аспектах медианная оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 15 минут.

[0111] В некоторых аспектах медианная оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 2-12 часов. В некоторых аспектах медианная оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 2 часа. В некоторых аспектах медианная оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 6 часов.

[0112] В некоторых аспектах медианная оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 5-20 дней. В некоторых аспектах медианная оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 14 дней.

[0113] В некоторых аспектах медианная оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 30-60 дней. В некоторых аспектах медианная оценка теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) повышается примерно на 0,1, примерно на 0,2, примерно на 0,3, примерно на 0,4, примерно на 0,5, примерно на 0,6, примерно на 0,7, примерно на 0,8, примерно на 0,9, примерно на 1,0, примерно на 1,1, примерно на 1,2, примерно на 1,3, примерно на 1,4, примерно на 1,5, примерно на 1,6, примерно на 1,7, примерно на 1,8, примерно на 1,9 или примерно на 2,0 балла примерно через 42 дней.

IX. Фармакокинетика

[0114] В одном аспекте доза включает две капли по около 0,035 г/капля 0,1% масс. композиции при общей дозе около 0,070 мг, и при этом фармацевтическая композиция включает около 0,035 мг оксиметазолина гидрохлорида в каждой капле. В другом аспекте каждая капля офтальмологического раствора содержит 0,035 мг (0,1% оксиметазолина гидрохлорида, что эквивалентно 0,031 мг (эквиваленты 0,088% свободного основания оксиметазолина).

[0115] Композиции и способы по настоящему изобретению полезны для минимизации системного воздействия оксиметазолина гидрохлорида на пациента. В некоторых аспектах среднее значение AUC_0-∞ фармацевтической композиции после введения однократной дозы составляет от около 300 до около 700 пг⋅ч/мл. В некоторых аспектах среднее значение AUC_0-∞фармацевтической композиции после введения однократной дозы составляет около 468 пг⋅ч/мл.

[0116] В некоторых аспектах T_max фармацевтической композиции после введения однократной дозы составляет от около 0,5 до около 6 часов. В некоторых аспектах T_max фармацевтической композиции после введения однократной дозы составляет около 2-4 часов. В некоторых аспектах T_max фармацевтической композиции после введения однократной дозы составляет около 0,5-4 часов. В некоторых аспектах T_max фармацевтической композиции после введения однократной дозы составляет около 2 часов.

[0117] В некоторых аспектах среднее значение T_max фармацевтической композиции после введения пациенту однократной дозы составляет от около 0,5 часа до около 12 часов, от около 0,5 часа до около 10 часов, от около 0,5 часа до около 8 часов, от около 0,5 часа до около 6 часов, от около 6 часов до около 12 часов, от около 6 часов до около 10 часов, от около 6 часов до около 8 часов, от около 7 часов до около 12 часов, от около 7 часов до около 10 часов, от около 7 часов до около 8 часов, от около 8 часов до около 12 часов, от около 8 часов до около 10 часов, от около 9 часов до около 12 часов, от около 9 часов до около 10 часов или от около 10 часов до около 12 часов. В некоторых аспектах среднее значение T_max фармацевтической композиции составляет от около 0 часов до около 6 часов, от около 1 часа до около 6 часов, от около 1 часа до около 5 часов, от около 2 часов до около 5 часов, от около 2 часов до около 4 часов или от около 2 часов до около 3 часов. В одном аспектах среднее значение T_max фармацевтической композиции составляет около 2,5 часа. В некоторых аспектах медианное значение T_max фармацевтической композиции составляет около 1 часа, около 2 часов, около 3 часов, около 4 часов, около 5 часов, около 6 часов, около 7 часов, около 8 часов, около 9 часов или около 10 часов.

[0118] В некоторых аспектах среднее значение C_max фармацевтической композиции после введения однократной дозы составляет от около 25 пг/мл до около 35 пг/мл. В некоторых аспектах среднее значение C_max фармацевтической композиции после введения однократной дозы составляет около 28-32 пг/мл. В некоторых аспектах среднее значение C_max фармацевтической композиции после введения однократной дозы составляет около 30,5 пг/мл.

[0119] В одном аспекте доза включает две капли по около 0,035 г/капля 0,1% масс. композиции для общего количества около 0,070 г, и при этом фармацевтическая композиция включает около 0,035 мг оксиметазолина гидрохлорида в каждой капле. В некоторых аспектах среднее значение C_max фармацевтической композиции после введения однократной дозы пациенту составляет от около 10 пг/мл до около 40 пг/мл, от около 12 пг/мл до около 38 пг/мл, от около 14 пг/мл до около 36 пг/мл, от около 16 пг/мл до около 34 пг/мл, от около 18 пг/мл до около 32 пг/мл или от около 20 пг/мл до около 30 пг/мл. В некоторых аспектах среднее значение C_max фармацевтической композиции после введения однократной дозы составляет около 20 пг/мл, около 21 пг/мл, около 22 пг/мл, около 22 пг/мл, около 23 пг/мл, около 24 пг/мл, около 25 пг/мл, около 26 пг/мл, около 27 пг/мл, около 28 пг/мл, около 29 пг/мл, около 30 пг/мл, около 31 пг/мл, около 32 пг/мл, около 33 пг/мл, около 34 пг/мл, около 35 пг/мл, около 36 пг/мл, около 37 пг/мл, около 38 пг/мл, около 39 пг/мл или около 40 пг/мл. В некоторых аспектах среднее значение C_max фармацевтической композиции после введения однократной дозы составляет от около 25 пг/мл до около 35 пг/мл. В некоторых аспектах среднее значение C_max фармацевтической композиции после введения однократной дозы составляет около 28-32 пг/мл. В некоторых аспектах среднее значение C_max фармацевтической композиции после введения однократной дозы составляет около 30,5 пг/мл. В некоторых аспектах среднее значение C_max фармацевтической композиции после введения однократной дозы составляет около 30,5 пг/мл, и среднее геометрическое Cmax составляет около 28,3пг/мл.

[0120] В некоторых аспектах измеряют среднее значение площади под кривой концентрации в плазме в зависимости от времени (AUC_0-∞). В некоторых аспектах среднее значение AUC_0-∞ фармацевтической композиции после введения однократной дозы составляет от около 0 пг⋅ч/мл до около 800 пг⋅ч/мл, от около 50 пг⋅ч/мл до около 800 пг⋅ч/мл, от около 50 пг⋅ч/мл до около 750 пг⋅ч/мл, от около 100 пг⋅ч/мл до около 750 пг⋅ч/мл, от около 100 пг⋅ч/мл до около 700 пг⋅ч/мл, от около 150 пг⋅ч/мл до около 700 пг⋅ч/мл, от около 150 пг⋅ч/мл до около 650 пг⋅ч/мл, от около 200 пг⋅ч/мл до около 650 пг⋅ч/мл, от около 200 пг⋅ч/мл до около 600 пг⋅ч/мл, от около 250 пг⋅ч/мл до около 600 пг⋅ч/мл, от около 250 пг⋅ч/мл до около 550 пг⋅ч/мл, от около 300 пг⋅ч/мл до около 550 пг⋅ч/мл, от около 300 пг⋅ч/мл до около 500 пг⋅ч/мл, от около 350 пг⋅ч/мл до около 500 пг⋅ч/мл, от около 400 пг⋅ч/мл до около 500 пг⋅ч/мл или от около 420 пг⋅ч/мл до около 480 пг⋅ч/мл. В некоторых аспектах среднее значение AUC_0-∞ фармацевтической композиции после введения однократной дозы составляет около 468 пг⋅ч/мл.

[0121] В некоторых аспектах среднее геометрическое AUC_0-∞ фармацевтической композиции после введения однократной дозы составляет от около 0 пг⋅ч/мл до около 800 пг⋅ч/мл, от около 50 пг⋅ч/мл до около 800 пг⋅ч/мл, от около 50 пг⋅ч/мл до около 750 пг⋅ч/мл, от около 100 пг⋅ч/мл до около 750 пг⋅ч/мл, от около 100 пг⋅ч/мл до около 700 пг⋅ч/мл, от около 150 пг⋅ч/мл до около 700 пг⋅ч/мл, от около 150 пг⋅ч/мл до около 650 пг⋅ч/мл, от около 200 пг⋅ч/мл до около 650 пг⋅ч/мл, от около 200 пг⋅ч/мл до около 600 пг⋅ч/мл, от около 250 пг⋅ч/мл до около 600 пг⋅ч/мл, от около 250 пг⋅ч/мл до около 550 пг⋅ч/мл, от около 300 пг⋅ч/мл до около 550 пг⋅ч/мл, от около 300 пг⋅ч/мл до около 500 пг⋅ч/мл, от около 350 пг⋅ч/мл до около 500 пг⋅ч/мл, от около 400 пг⋅ч/мл до около 500 пг⋅ч/мл или от около 420 пг⋅ч/мл до около 480 пг⋅ч/мл. В некоторых аспектах среднее геометрическое AUC_0-∞ фармацевтической композиции после введения однократной дозы составляет около 439 пг⋅ч/мл.

X. Упаковка

[0122] Формат хранения и упаковка композиции также важны для сохранения и доставки однородного продукта. Способы упаковки по настоящему изобретению могут включать использование контейнера для разовой дозы, изготовленного из прозрачного полиэтилена низкой плотности (LDPE). В некоторых аспектах одноразовые контейнеры изготавливают способом выдувания/наполнения/запаивания (“B/F/S” или “BFS”). В некоторых аспектах BFS способ осуществляют в асептической среде. BFS способ представляет собой способ, в котором контейнер формируется, заполняется и запечатывается в одной непрерывной автоматизированной системе, при этом содержимое сохраняется стерильным. BFS флаконы непрерывно производятся на машине, которая экструдирует пластиковую смолу при высокой температуре, что делает ее стерильной. Гранулы подаются из бункера в верхней части BFS машины в экструдер под действием силы тяжести. Экструдер нагревает гранулы смолы до около 170°C - около 230°C, расплавляя пластиковый гранулят с получением стерильной экструдированной пластиковой трубки (заготовки). Процесс начинается с плавления и экструзии полиэтиленовой смолы низкой плотности (LDPE) с образованием заготовки (полая трубчатая форма из горячей смолы). Затем формы для запечатывания закрываются, запечатывая флаконы, и формы высвобождают заполненные и запечатанные флаконы. Весь процесс проходит без вмешательства человека, что снижает риск заражения. BFS флаконы могут заполняться в положении вверх дном, чтобы обеспечить равномерное наполнение, и герметично закрываться, чтобы сформировать “карту”, содержащую несколько флаконов. Стерильные методы упаковки важны, если содержимое не содержит консервантов или антимикробных средств. В некоторых аспектах BFS флакон имеет объем около 0,1 мл, около 0,2 мл, около 0,3 мл, около 0,4 мл, около 0,5 мл, около 0,6 мл, около 0,7 мл, около 0,8 мл, около 0,9 мл или около 1,0 мл. В некоторых аспектах BFS флакон имеет объем около 1 мл, около 2 мл, около 3 мл, около 4 мл, около 5 мл, около 6 мл, около 7 мл, около 8 мл, около 9 мл или около 10 мл. В некоторых аспектах BFS флакон имеет объем около 0,5 мл. В некоторых аспектах BFS флакон имеет объем 0,34 мл.

[0123] После BFS упаковки контейнеры могут быть заключены в пакет из ламината из фольги для индивидуальной упаковки и/или заключены в безопасный для детей пакет на молнии для предотвращения нежелательного доступа. Для фармацевтических препаратов обычно требуется, чтобы упаковка продукта соответствовала государственным нормативным документам и включала элементы, обеспечивающие безопасность для детей, чтобы маленькие дети, например в возрасте 5 лет и младше, не могли получить доступ к продуктам, которые могут вызвать серьезное заболевание или травму. Альтернативно, контейнеры могут быть заключены в безопасный для детей пакет из ламината из фольги. Пакеты, защищающие от вскрытия детьми, могут включать ПЭТ, алюминиевую фольгу и/или уплотнитель, который может обеспечить устойчивость к проколам, обрабатываемость, целостность и защиту от детей.

[0124] Настоящее изобретение будет далее проиллюстрировано следующими примерами, которые не должны рассматриваться как дополнительно ограничивающие. Содержание всех ссылочных документов, приведенных в настоящей заявке, явным образом включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Примеры

Пример 1

Композиция

[0125] Офтальмологический раствор оксиметазолина гидрохлорида, 0,1% масс., был получен с размером партии 200 кг. Состав партии для лекарственного продукта представлен в Таблице 1.

Таблица 1
Состав партии для офтальмологического раствора оксиметазолина HCl, 0,1% масс Компонент Стандарт качества Функция Количество на партию Количество (мг/мл) Количество
(мг/единица дозы) Оксиметазолин гидрохлорид USP Активное вещество 200,00 г* 1,00 0,34 Хлорид натрия USP Эксципиент 1280,00 г 6,40 2,18 Хлорид калия USP Эксципиент 150,00 г 0,75 0,26 Хлорид кальция, дигидрат USP Эксципиент 96,00 г 0,48 0,16 Хлорид магния гексагидрат USP Эксципиент 60,00 г 0,30 0,10 Ацетат натрия тригидрат USP Эксципиент 780,00 г 3,90 1,33 Цитрат натрия NF Эксципиент 340,00 г 1,70 0,58 Гипромеллоза** (Methocel E4M) USP Эксципиент 1000,00 г 5,00 1,70 Хлористоводородная кислота NF Регулятор pH 25 мл Для доведения pH до 6,3-6,5 Для доведения pH до 6,3-6,5 Вода для инъекций USP Разбавитель Сколько потребуется до 200 кг Сколько потребуется Сколько потребуется до 0,34 мл Азот (стерильно отфильтрованный) NF Наполняющий и поддерживающий газ N/A N/A N/A * Скорректировано на основании результатов анализа
**Отрегулировать для компенсации 5 кг продувки

[0126]

Были предприняты попытки улучшить композицию для улучшения общей абсорбции оксиметазолина в глазу, без использования консервантов. Композиция носителя представляет собой сбалансированный солевой раствор, предназначенный для ирригации глаз, который доводят до физиологического pH и изотонической концентрации соли. Добавление эксципиента гипромеллозы, которая представляет собой модификатор вязкости, способствует увеличению времени удержания в глазу, а также большему комфорту для глаз. Были испытаны восемь установочных партий с использованием либо гипромеллозы (HPMC), либо натрий карбоксиметилцеллюлозы (NA CMC). Также определяли эффект этого изменения на pH. Исследования стабильности осуществляли при 25°C ± 2°C/40% RH, 40°C ± 2°C/NMT 25% RH, и 55°C/RH окружающей среды. Композиции и результаты этих испытаний, включая данные 3-месячного испытания на стабильность, можно видеть в Таблице 2 и Таблице 3 ниже:

Таблица 2
Композиция (% масс./масс.) восьми установочных партий (размеры партий ~ 91-172 г) Ингредиент Партия EPS- 352-057 Партия EPS- 352-059 Партия EPS- 352-060 Партия EPS- 352-061 Партия EPS- 352-062 Партия EPS- 352-065 Партия EPS- 357-036 Партия EPS- 357-039 Хлорид натрия 0,64% 0,64% 0,64% 0,64% 0,64% 0,64% 0,64% 0,64% Хлорид калия 0,075% 0,075% 0,075% 0,075% 0,075% 0,075% 0,075% 0,075% Хлорид кальция 0,048% 0,048% 0,048% 0,048% 0,048% 0,048% 0,048% 0,048% Хлорид магния 0,030% 0,030% 0,030% 0,030% 0,030% 0,030% 0,030% 0,030% Ацетат натрия 0,39% 0,39% 0,39% 0,39% 0,39% 0,39% 0,39% 0,39% Цитрат натрия 0,17% 0,17% 0,17% 0,17% 0,17% 0,17% 0,17% 0,17% HPMC
(Гипромеллоза) - 1,0% - 0,5% - - - - Натрий карбоксиметилцеллюлоза 1,0% - 0,5% - 0,25% 0,25% 0,25% 0,25% pH 7,2 7,2 7,2 7,2 5,5 6,0 6,5 7,0 Вода для инъекций сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется сколько потребуется

Таблица 3
Исходные данные восьми установочных партий (размеры партий ~ 91- 172 г) ID композиции Концентрация оксиметазолина (мг/мл) pH Осмоляльность (мОсм/кг) Концентрация оксиметазолина (мг/мл)
3-месячное испытание на стабильность при 25°C±2°C/ 40% RH Концентрация оксиметазолина (мг/мл)
3-месячное испытание на стабильность при 40°C±2°C/ NMT 25% RH EPS-352-057 (1% Na CMC) 0,99 6,6 326 0,99 0,97 EPS-352-059 (1% HPMC) 0,90 6,5 314 0,94 0,91 EPS-352-060 (0,5% Na CMC) 0,99 6,5 313 0,98 0,99 EPS-352-061 (0,5% HPMC) 0,95 6,5 308 0,96 0,95 EPS-352-062 (0,25% Na CMC; pH 5,5) 0,97 5,6 301 0,98 1,00 EPS-352-065 (0,25% Na CMC; pH 6,0) 0,99 5,8 309 0,99 1,00 EPS-357-036 (0,25% Na CMC; pH 6,5) 0,97 6,0 302 0,98 0,95 EPS-357-039 (0,25% Na CMC; pH 7,0) 1,00 6,6 305 0,99 0,97

Пример 2

PK анализ

[0127] Следующие фармакокинетические (PK) данные были получены при введении дозы одна капля в каждый глаз, при этом каждая капля содержала примерно 0,035 мг оксиметазолина HCl, с общим количеством 0,07 мг оксиметазолина HCl.

[0128] Параметры C_max, AUC_0-∞ и T_max оценивали на основании испытываемой популяции из 24 пациентов.

[0129] Испытание осуществляли для определения средних концентраций оксиметазолина в плазме после введения однократной дозы офтальмологического раствора оксиметазолина HCl, 0,1% масс. Результаты испытания показаны на Фиг. 1, в Таблице 4 и Таблице 5.

Таблица 4
Фармакокинетические параметры после введения в глаз оксиметазолина здоровым добровольцам мужского и женского пола, PK исследование Параметр Исследуемое средство n Среднее значение SD CV% Среднее геометрическое tmax(ч)^a 23 2,00 (0,500-12,0) - Cmax (пг/мл) 23 30,5 12,7 41,8 28,3184 AUC0-tldc (ч*пг/мл) 23 400 188 47,1 367,5829 AUCinf (ч*пг/мл) 19 468 214 45,7 438,9934 AUC%экстрап. 21 12,4 5,41 43,7 - kel (h-1) 21 0,0841 0,0190 22,6 - t1/2 (ч)^b 21 8,25 - - - Лечение A: одна капля оксиметазолина HCl (офтальмологический раствор, 0,1% масс.) в каждый глаз (Тест)
Примечание: PK параметры представлены как среднее арифметическое, стандартное отклонение (SD) и коэффициент вариации (CV%), если не указано иное.
AUCinf значения с экстраполяцией > 20% были исключены из сводных данных.
^a tmax представлено как медианное значение (мин. - макс.)
^b t½ представлено как гармоническое среднее

Таблица 5

Данные концентрация оксиметазолина-время после введения однократной дозы офтальмологического раствора оксиметазолина HCl, 0,1%; Лечение A

Пример 3

Данные фазы 3, Исследование 1

[0130] Исследование 1: Это исследование представляло собой мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Фазы 3 для определения безопасности и эффективности лечения при введении один раз в день (QD) (одна капля на глаз) офтальмологического раствора оксиметазолина гидрохлорида, 0,1%, по сравнению с носителем у субъектов с приобретенным птозом. В общей сложности 140 субъектам назначали безвыборочным методом при соотношении примерно 2:1: оксиметазолин гидрохлорид 0,1% масс. QD (N=94); Носитель (N=46) в 16 центрах. Оксиметазолин гидрохлорид вводили местно в течение 42 дней (6 недель). Исследование осуществляли в течение 2 периодов; Период 1 (оценка безопасности и эффективности) составлял 2 недели, и Период 2 (продолжение оценки безопасности и оценка комфорта) составлял 4 недели. Средний возраст субъектов составлял 64,2 года.

3.2 Эффективность

[0131] Эффективность оценивали с использованием LPFT (первичная) и фотографического измерения MRD-1. Первичные конечные точки эффективности были упорядочены по иерархическому принципу для сравнения оксиметазолина гидрохлорида с носителем по среднему увеличению от исходного уровня (День 1 Час 0) количества точек, наблюдаемых в верхних 4 рядах LPFT в исследуемом глазу в момент времени:

1. Час 6 в День 1.

2. Час 2 в День 14.

Это исследование было завершено, и результаты представлены ниже. В обеих временных точках увеличение количества точек, видимых в верхнем поле зрения (изменение LPFT) в группе оксиметазолина гидрохлорида по сравнению с группой носителя, было статистически значимым, показывая, что улучшение в верхнем поле зрения было очевидным через 6 часов после введения дозы в День 1 и через 2 часа после введения дозы в День 14, Таблица 6. Среднее изменение от исходного уровня данных поля зрения в моменты времени День 14, час 6, День 14, час 8, и День 42 показано в Таблице 7.

Таблица 6
Наблюдаемое и изменение от исходного уровня среднего количества точек, видимых в верхнем поле зрения, при использовании LPFT в исследуемом глазу в моменты времени оценки первичной эффективности (ITT популяция), Исследование 1 Параметр Точки, видимые в верхней части поля зрения Средняя разница,
P-Значение^a
[95% CI]
P-Значение^b Исследуемое средство
N=94 Носитель
N=46 Исследуемое средство vs Носитель Среднее количество точек на исходном уровне (SD) 17 (4,41) 1(5,21) - Среднее количество точек в моменты времени оценки первичной эффективности N 94 46 День 1, Час 6, наблюдаемое среднее значение (SD) 22,2 (6,18) 18,4 (6,01) Среднее изменение от исходного уровня (SD) 5,2 (5,97) 1,5 (3,93) 3,67, < 0,0001^a,
[2,00, 5,34]
0,0002^b N 91 46 День 14, Час 2, наблюдаемое среднее значение (SD) 23,4 (5,60) 19,1 (6,13) Среднее изменение от исходного уровня (SD) 6,4 (5,04) 2,2 (5,80) 4,20,< 0,0001^a,
[2,30, 6,10]
< 0,0001^b CI=доверительный интервал; ITT=намерение лечить; LPFT=тест Лестера для оценки периферического поля зрения; SD=стандартное отклонение
^a P-значение=2-сторонний t-критерий
^b P-значение=критерий Уилкоксона

Таблица 7
Среднее изменение от исходного уровня маргинального рефлекторного расстояния 1 в исследуемом глазу (ITT популяция), Исследование 1 Параметр Исследуемое средство
N=94 Носитель
N=46 Средняя разница, P-Значение^a
[95% CI]
P-Значение^b Исследуемое средство
vs Носитель Среднее значение MRD-1 на исходном уровне, мм (SD) 1,16 (0,661) 1,03 (0,678) - Среднее изменение MRD-1 от исходного уровня в моменты времени оценки первичной эффективности, мм (SD) День 1, Час 6 n=94
0,94 (0,924) n=46
0,67 (1,001) 0,27, 0,1198^a, [-0,07, 0,61]
0,0276^b День 14, Час 2 n=91
1,09 (0,799) n=46
0,58 (0,875) 0,52, 0,0007^a, [0,22, 0,81]
0,0004^b Среднее изменение MRD-1 от исходного уровня в остальных сременных точках после введения, мм (SD) День 1, Час 2 n=94
0,99 (0,776) n=46
0,50 (0,803) 0,49, 0,0007^a, [0,21, 0,77]
< 0,0001^b День 1, Час 8 n=94
0,93 (0,958) n=46
0,70 (0,771) 0,24, 0,1491^a,
[-0,09, 0,56]
0,1701^b День 14, Час 6 n=92
1,03 (0,856) n=45
0,70 (0,985) 0,33, 0,0477^a,
[0,00, 0,65]
0,0101^b День 14, Час 8 n=91
0,88 (0,857) n=45
0,68 (1,023) 0,20, 0,2295^a
[-0,13, 0,53]
0,1511^b день 42 n=91
1,25 (1,036) n=45
0,79 (1,020) 0,46, 0,0160^a,
[0,09, 0,83]
0,0113^b CI=доверительный интервал; ITT=намерение лечить; MRD -1=маргинальное рефлекторное расстояние -1; SD=стандартное отклонение
^a P-значение=2-сторонний t-критерий
^b P-значение=критерий Уилкоксона

Пример 4

Данные Фазы 3, Исследование 2

[0132] Исследование 2: Это исследование представляло собой мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Фазы 3 для определения безопасности и эффективности лечения при введении один раз в день (QD) (одна капля на глаз) оксиметазолина гидрохлорида по сравнению с носителем у субъектов с приобретенным птозом. В общей сложности 164 субъектам назначали безвыборочным методом при соотношении примерно 2:1: оксиметазолин гидрохлорид 0,1% масс. QD (N=109); Носитель (N=55) в 27 центрах. Оксиметазолин гидрохлорид вводили местно в течение 42 дней (6 недель). Исследование осуществляли в течение 2 периодов; Период 1 (оценка безопасности и эффективности) составлял 2 недели, и Период 2 (продолжение оценки безопасности и оценка комфорта) составлял 4 недели. Средний возраст субъектов составлял 63,5 года. Один субъект был младше 18 лет.

4.1 Эффективность

[0133] Эффективность оценивали с использованием LPFT (первичная) и фотографического измерения MRD-1. Первичные конечные точки эффективности были упорядочены по иерархическому принципу для сравнения оксиметазолина гидрохлорида с носителем по среднему увеличению от исходного уровня (День 1 Час 0) количества точек, наблюдаемых в верхних 4 рядах LPFT в исследуемом глазу в момент времени:

1. Час 6 в День 1

2. Час 2 в День 14

Результаты представлены ниже. В обеих временных точках увеличение количества точек, видимых в верхнем поле зрения (изменение LPFT), в группе оксиметазолина гидрохлорида по сравнению с группой носителя было статистически значимым, показывая, что улучшение в верхнем поле зрения было очевидным через 6 часов после введения дозы в День 1 и через 2 часа после введения дозы в День 14, Таблица 8.

[0134] Фотографическое измерение MRD-1 также показало положительный эффект при лечении оксиметазолином гидрохлоридом. Увеличения LPFT были в количественном выражении больше в группе введения оксиметазолина гидрохлорида, чем в группе введения носителя во всех временных точках после введения. Бóльшие MRD-1 увеличения наблюдали для группы введения оксиметазолина гидрохлорида по сравнению с группой введения носителя во всех временных точках после введения в течение 6 недель, Таблица 9. Повышенные MRD-1 значения, наблюдаемые через 5 минут после введения, указывали на начало действия через 5 минут.

4.2 Безопасность

[0135] Оксиметазолин гидрохлорид был хорошо переносимым, а неблагоприятные явления, которые наблюдали, были преимущественно слабовыраженными.

4.3 Результаты

[0136] LPFT осуществляли с использованием анализатора поля зрения Хамфри. Он представляет собой скрининговый тест с поправкой на возраст с использованием стратегии трех зон. Тридцать пять точек проверяют в верхнем поле, тогда как 14 точек проверяют в нижнем поле. Максимально 48° проверяют в верхней части поля зрения. Центр фиксации смещен на 15° ниже, что позволяет максимально тестировать верхнее поле (Ho et al., 2011). Тест нижнего поля служит для сравнения, но не используется в анализе. На Фиг. 2A можно видеть репрезентативную сетку теста Лестера для оценки периферического поля зрения. Субъекты прижимают подбородок и лоб к упорам для подбородка и лба, а брови расслаблены. Субъекты смотрят на точку фиксации на протяжении всего теста. Корректирующая линза не обязательна для LPFT, если только без нее субъект не сможет какое-то время видеть цель (например, высокая близорукость, высокая дальнозоркость или высокий астигматизм).

Таблица 8
Наблюдаемое и изменение от исходного уровня среднего количества точек, видимых в верхнем поле зрения при использовании LPFT в исследуемом глазу в моменты времени оценки первичной эффективности (ITT популяция), Исследование 2 Параметр Точки, видимые в верхней части поля зрения Средняя разница,
(95% CL), p-значение^a
p-значение^b Оксиметазолин гидрохлорид N=109 Носитель N=55 Оксиметазолин гидрохлорид vs Носитель Среднее количество точек на исходном уровне (SD) 17,6 (4,92) 17,6 (5,48) Среднее количество точек в моменты времени оценки первичной эффективности День 1, Час 6, наблюдаемое среднее значение (SD) 23,9 (6,67) 19,7 (6,16) Среднее изменение от исходного уровня (SD) 6,3 (6,72) 2,1 (4,28) 4,23 (2,36, 6,09), <0,0001^a
<0,0003^b День 14, Час 2, наблюдаемое среднее значение (SD) 25,3 (6,35) 20,0 (5,84) Среднее изменение от исходного уровня (SD) 7,7 (6,41) 2,4 (5,26) 5,30 (3,45, 7,14), <0,0001^a
<0,0003^b CL=граница доверительного интервала; ITT=намерение лечить; SD=стандартное отклонение
^a p-значение (2-сторонний t-критерий), полученный из модели ANCOVA, с лечением в качестве фиксированного фактора и оценкой на исходном уровне в качестве переменной
^b p-значение (Критерий суммы рангов Уилкоксона)

Дополнительные данные из вышеописанного LPFT приведены ниже в Таблице 9:

Таблица 9
Среднее изменение от исходного уровня маргинального рефлекторного расстояния 1 в исследуемом глазу (ITT популяция), Исследование 2 Параметр Оксиметазолин гидрохлорид
N=109 Носитель
N=55 Средняя разница, (95% CL), p-значение^a p-значение^b Оксиметазолин гидрохлорид vs Носитель Среднее значение MRD-1 на исходном уровне, мм (SD) 1,04 (0,735) 1,07 (0,697) - Среднее изменение MRD-1 от исходного уровня в моменты времени оценки первичной эффективности, мм (SD) День 1, 5 минут 0,59 (0,721) 0,20 (0,571) 0,38, (0,16, 0,59), 0,0007^a
0,0007^b День 1, 15 минут 0,93 (0,811) 0,32 (0,641) 0,60, (0,36, 0,84), <0,0001^a
<0,0001^b День 1, 2 часа 1,05 (0,903) 0,33 (0,555) 0,71, (0,45, 0,96), <0,0001^a
<0,0001^b День 1, 6 часов 0,98 (0,867) 0,35 (0,567) 0,61, (0,37, 0,86), <0,0001^a
<0,0001^b День 14, 0 часов 0,37 (0,805) 0,40 (0,743) -0,04, (-0,29, 0,22), 0,7800^a
0,9648^b День 14, 5 минут 0,77 (0,853) 0,42 (0,775) 0,33, (0,07, 0,60), 0,0151^a
0,0115^b День 14, 15 минут 1,11 (0,0,922) 0,41 (0,833) 0,68, (0,39, 0,97), <0,0001^a
<0,0001^b День 14, 2 часа 1,22 (0,926) 0,43 (0,734) 0,78, (0,50, 1,06), <0,0001^a
<0,0001^b День 14, 6 часов 1,06 (0,902) 0,47 (0,737) 0,58, (0,31, 0,85), <0,0001^a
<0,0001^b День 42, 5 минут 0,86 (0,849) 0,42 (0,799) 0,42, (0,15, 0,68), 0,0020^a
0,0033^b День 42, 15 минут 1,04 (0,912) 0,47 (0,926) 0,55, (0,26, 0,84), 0,0003^a
0,0005^b CL=граница доверительного интервала; ITT=намерение лечить; MRD-1=маргинальное рефлекторное расстояние 1; SD=стандартное отклонение
^a p-значение (2-сторонний t-критерий), полученный из модели ANCOVA, с лечением в качестве фиксированного фактора и оценкой на исходном уровне в качестве переменной
^b p-значение (Критерий суммы рангов Уилкоксона)

Пример 5

Стабильность композиции оксиметазолина HCl

[0137] Испытание на стабильность осуществляли на препаратах оксиметазолина гидрохлорида в течение 24 месяцев при 40% относительной влажности. Результаты испытания на стабильность показаны ниже в Таблице 10, данные стабильности в группе введения носителя можно найти в Таблице 11.

Таблица 10
Результаты оценки стабильности каждые 6 месяцев при 25°C/40% RH Анализ Метод Рекомендуемая норма Точки времени (месяцы) 0 6 12 18 24 Внешний вид EPS TP-042 Прозрачный бесцветный раствор
с отсутствием каких-либо твердых частиц или кристаллизации Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует pH EPS SOP
SAS-013 5,8-6,8 6,5 6,4 6,5 6,5 6,4 Осмоляльность EPS SOP SAS-005 290-330 мОсм/кг 315 304 320 300 318 Вязкость EPS SOP SAS-057 5-25 сПз 24,9 NT NT NT NT Содержание основного вещества EPS TP-101 90,0-110,0% от заявленного содержания (1,0мг/мл) 99,1% 96,5% 95,9% 95,2% 93,9% ID по данным ВЭЖХ EPS TP-101 (USP) Соответствует Соответствует NT NT NT NT Родственные примеси EPS TP-113 TBD (0,05% предел отчетности) Единичная неидентифицированная примесь
RRT=0,42 NT NT ND 0,13% ND Единичная неидентифицированная примесь
RRT=0,50 NT NT 0,46% 0,73% 0,13% Единичная неидентифицированная примесь
RRT=0,54-0,57 NT NT 0,53% 0,79% 0,87% Единичная неидентифицированная примесь
RRT=0,61-62 NT NT ND ND 0,90 Единичная неидентифицированная примесь
RRT=0,81-0,86 NT NT 0,60% 0,79% ND Единичная неидентифицированная примесь
RRT=1,2 NT NT 0,07% ND 1,01% Единичная неидентифицированная примесь
RRT=1,9 NT NT 0,09% 0,10% 0,10% Общее количество родственных примесей (Результаты отчетности) NT NT 1,68% 2,61% 3,07% Механические включения EPS TP-034
микроскопические ≥ 10мкм NMT 50
на мл 1 NT NT NT NT ≥ 25мкм NMT 50 на мл 0 NT NT NT NT ≥ 50мкм NMT 50 на мл 0 NT NT NT NT NT=не определяли

Таблица 11
Результаты оценки стабильности каждые 6 месяцев при 25°C/40% RH (Носитель) Анализ Метод Рекомендуемая норма Точки времени (месяцев) 0 6 12 18 24 Внешний вид EPS TP-042 Прозрачный бесцветный раствор с отсутствием каких-либо твердых частиц или кристаллизации Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует Соответствует pH EPS SOP SAS-013 5,8-6,8 6,5 6,2 6,4 6,4 6,5 Осмоляльность EPS SOP
SAS-005 290-330 мОсм/кг 312 306 313 296 311 Вязкост EPS SOP
SAS-057 5-25 сПз 18,4 NT NT NT NT Содержание основного вещества EPS TP-101 90,0-110,0% от заявленного содержания (1,0мг/мл) 0,0% NT NT NT NT ID по данным ВЭЖХ EPS TP-101 (USP) Соответствует (не обнаружено) Соответствует NT NT NT NT Механические включения EPS TP-034
Микроскопические ≥ 10мкм NMT 50 на мл 1 NT NT NT NT ≥ 25мкм NMT 5 на мл 0 NT NT NT NT ≥ 50мкм NMT 2 на мл 0 NT NT NT NT NT=не определяли

[0138] Растворы оксиметазолина гидрохлорида были стабильными в пяти временных точках при измерении через 0 месяцев, 6 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев и 24 месяца, показывая хорошую стабильность и сохраняемость сформулированных препаратов.

Пример 6

Исследование стабильности оксиметазолина HCl в клинических условиях

[0139] Композиции оксиметазолина гидрохлорида были получены в соответствии с Таблицей 12. Испытание на стабильность осуществляли на препаратах оксиметазолина в течение 24- и 30-месячного периода времени.

Таблица 12
Партии, используемые в клинических исследованиях, офтальмологический раствор оксиметазолина гидрохлорида, 0,1% (RVL-1201) Номер партии Активное вещество или носитель Размер партии Контейнер/ Закрытие/Наполнение 1680614 Активное вещество 3 л капля 1 см³,
наполнение 0,7 мл 1680615 Носитель 3 л капля 1 см³,
наполнение 0,7 мл RD427 Активное вещество 150 кг 0,5 мл BFS в пакете из фольги, наполнение 0,34 мл RD425 Носитель 150 кг 0,5 мл BFS в пакете из фольги, наполнение 0,34 мл R80261 Активное вещество 200 кг 0,5 мл BFS в пакете из фольги, наполнение 0,34 мл R80251 Носитель 200 кг 0,5 мл BFS в пакете из фольги, наполнение 0,34 мл

[0140] Три партии, полученные в промышленном масштабе одностадийным способом (R60681, R60701, и R60711), испытывали по окончании срока хранения, и результаты подтверждают заявленный 24-месячный срок хранения. Данные стабильности, полученные через 24 месяца и 30 месяцев, представлены на Фиг. 3A-3B, 4A-4B и 5A-5B для каждой партии (R60681, R60701 и R60711, соответственно).

[0141] В настоящей заявке различные публикации, на которые ссылаются, указаны в скобках с указанием имени автора и даты, номера патента или номера патентной публикации. Раскрытия этих публикаций полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки для более полного описания уровня техники, известного специалистам в данной области на дату изобретения, описанного и заявленного в настоящей заявке. Однако цитирование ссылки не должно толковаться как признание того, что такая ссылка является предшествующим уровнем техники для настоящего изобретения.

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к композициям и способам лечения офтальмологических расстройств. Водная фармацевтически стабильная офтальмологическая композиция для лечения птоза, включающая: a) 0,1 мас.% оксиметазолина гидрохлорида; b) от 0,2 до 1,0 мас.% хлорида натрия; c) от 0,05 до 0,10 мас.% хлорида калия; d) от 0,02 до 0,06 мас.% хлорида кальция; e) от 0,01 до 0,05 мас.% хлорида магния; f) один или несколько подходящих буферов; g) от 0,1 до 0,90 мас.% гипромеллозы; и h) необязательно регулятор pH; при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев. Водная фармацевтически стабильная офтальмологическая композиция для увеличения вертикального разделения верхнего века и нижнего века по меньшей мере одного глаза у субъекта, включающая вышеуказанные компоненты в вышеуказанном количестве, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев. Водная фармацевтически стабильная офтальмологическая композиция для улучшения верхней части поля зрения у субъекта, включающая вышеуказанные вещества в вышеуказанном количестве, при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев. Одноразовый контейнер, включающий любую из вышеуказанных композиций. Водная фармацевтически стабильная офтальмологическая композиция для лечения птоза, состоящая из вышеуказанных веществ в вышеуказанном количестве, при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев. Водная фармацевтически стабильная офтальмологическая композиция для увеличения вертикального разделения верхнего века и нижнего века по меньшей мере одного глаза у субъекта, состоящая из вышеуказанных веществ в вышеуказанном количестве, при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев. Водная фармацевтически стабильная офтальмологическая композиция для улучшения верхней части поля зрения у субъекта, состоящая из вышеуказанных веществ в вышеуказанном количестве, при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев. Одноразовый контейнер, включающий любую вышеуказанную композицию. Водная фармацевтически стабильная офтальмологическая не содержащая консервантов композиция для лечения птоза, включающая вышеуказанные вещества в вышеуказанном количестве, при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев. Водная фармацевтически стабильная офтальмологическая не содержащая консервантов композиция для увеличения вертикального разделения верхнего века и нижнего века по меньшей мере одного глаза у субъекта, включающая указанные вещества в указанном количестве, при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев. Способ лечения птоза у субъекта, включающий введение в по меньшей мере один глаз субъекта терапевтически эффективного количества водной фармацевтически стабильной офтальмологической не содержащей консервантов композиции, включающей вышеуказанные вещества в вышеуказанном количестве, при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев. Способ увеличения вертикального разделения верхнего века и нижнего века по меньшей мере одного глаза у субъекта, включающий введение в по меньшей мере один глаз субъекта терапевтически эффективного количества водной фармацевтически стабильной офтальмологической не содержащей консервантов композиции, включающей вышеуказанные вещества в вышеуказанном количестве, при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев. Способ улучшения оценки теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) у субъекта, включающий введение в по меньшей мере один глаз субъекта терапевтически эффективного количества водной фармацевтически стабильной офтальмологической не содержащей консервантов композиции, включающей вышеуказанные вещества в вышеуказанном количестве, при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев, и посредством чего средняя LPFT оценка повышается на 5-10 баллов через 0,1-16 часов после введения. Способ улучшения оценки теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) у субъекта, включающий введение в по меньшей мере один глаз субъекта терапевтически эффективного количества водной фармацевтически стабильной офтальмологической не содержащей консервантов композиции, включающей вышеуказанные вещества в вышеуказанном количестве, при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев и посредством чего средняя оценка повышается на 0,2-1,5 балла через 1-20 минут после введения или через 0,1-16 часов после введения. Использование группы изобретений обеспечивает стабильную в течение периода по меньшей мере 24 месяцев офтальмологическую композицию, одноразовый контейнер для хранения композиции, а также эффективное лечение птоза, увеличение вертикального разделения верхнего и нижнего века, улучшение оценки теста периферического поля зрения по Лестеру (LPFT), улучшение оценки теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1). 15 н. и 37 з.п. ф-лы, 5 ил., 12 табл., 6 пр.

1. Водная фармацевтически стабильная офтальмологическая композиция для лечения птоза, включающая:

a) 0,1 мас.% оксиметазолина гидрохлорида;

b) от 0,2 до 1,0 мас.% хлорида натрия;

c) от 0,05 до 0,10 мас.% хлорида калия;

d) от 0,02 до 0,06 мас.% хлорида кальция;

e) от 0,01 до 0,05 мас.% хлорида магния;

f) один или несколько подходящих буферов;

g) от 0,1 до 0,90 мас.% гипромеллозы; и

h) необязательно регулятор pH;

при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев.

2. Водная фармацевтически стабильная офтальмологическая композиция для увеличения вертикального разделения верхнего века и нижнего века по меньшей мере одного глаза у субъекта, включающая:

a) 0,1 мас.% оксиметазолина гидрохлорида;

b) от 0,2 до 1,0 мас.% хлорида натрия;

c) от 0,05 до 0,10 мас.% хлорида калия;

d) от 0,02 до 0,06 мас.% хлорида кальция;

e) от 0,01 до 0,05 мас.% хлорида магния;

f) один или несколько подходящих буферов;

g) от 0,1 до 0,90 мас.% гипромеллозы; и

h) необязательно регулятор pH;

при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев.

3. Водная фармацевтически стабильная офтальмологическая композиция для улучшения верхней части поля зрения у субъекта, включающая:

a) 0,1 мас.% оксиметазолина гидрохлорида;

b) от 0,2 до 1,0 мас.% хлорида натрия;

c) от 0,05 до 0,10 мас.% хлорида калия;

d) от 0,02 до 0,06 мас.% хлорида кальция;

e) от 0,01 до 0,05 мас.% хлорида магния;

f) один или несколько подходящих буферов;

g) от 0,1 до 0,90 мас.% гипромеллозы; и

h) необязательно регулятор pH;

при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев.

4. Композиция по любому из пп. 1-3, где один или несколько подходящих буферов составляют от 0,05 до 1,0 мас.%.

5. Композиция по п. 4, где один или несколько подходящих буферов включают ацетат натрия тригидрат и цитрат натрия.

6. Композиция по п. 5, где один или несколько подходящих буферов включают 0,39 мас.% ацетата натрия тригидрата и 0,17 мас.% цитрата натрия.

7. Композиция по любому из пп. 1-3, где композиция включает 0,64 мас.% хлорида натрия, 0,075 мас.% хлорида калия, 0,048 мас.% хлорида кальция и 0,03 мас.% хлорида магния.

8. Композиция по п. 7, где хлорид кальция представляет собой хлорида кальция дигидрат и хлорид магния представляет собой хлорида магния гексагидрат.

9. Композиция по любому из пп. 1-3, где регулятор pH выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фумаровой кислоты, фосфорной кислоты, ацетата кальция, карбоната кальция, бикарбоната аммония, сульфата аммония, гидроксида натрия, гидроксида аммония, фосфата аммония и их комбинации.

10. Композиция по п. 9, где регулятор pH включает хлористоводородную кислоту.

11. Композиция по любому из пп. 1-3, где композиция не включает консервант.

12. Композиция по любому из пп. 1-3, где композиция является стабильной при 25°C и 40% относительной влажности в течение периода по меньшей мере 24 месяцев.

13. Одноразовый контейнер, включающий композицию по п. 11.

14. Одноразовый контейнер по п. 13, где объем одноразового контейнера составляет 0,5 мл.

15. Одноразовый контейнер по п. 14, где одноразовый контейнер представлен в безопасном для детей пакете.

16. Одноразовый контейнер по п. 13, где одноразовый контейнер доставляет 0,035 мг оксиметазолина гидрохлорида на каплю.

17. Водная фармацевтически стабильная офтальмологическая композиция для лечения птоза, состоящая из:

a) 0,1 мас.% оксиметазолина гидрохлорида;

b) от 0,2 до 1,0 мас.% хлорида натрия;

c) от 0,05 до 0,10 мас.% хлорида калия;

d) от 0,02 до 0,06 мас.% хлорида кальция;

e) от 0,01 до 0,05 мас.% хлорида магния;

f) одного или нескольких подходящих буферов;

g) от 0,1 до 0,90 мас.% гипромеллозы; и

h) необязательно регулятора pH;

при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев.

18. Водная фармацевтически стабильная офтальмологическая композиция для увеличения вертикального разделения верхнего века и нижнего века по меньшей мере одного глаза у субъекта, состоящая из:

a) 0,1 мас.% оксиметазолина гидрохлорида;

b) от 0,2 до 1,0 мас.% хлорида натрия;

c) от 0,05 до 0,10 мас.% хлорида калия;

d) от 0,02 до 0,06 мас.% хлорида кальция;

e) от 0,01 до 0,05 мас.% хлорида магния;

f) один или несколько подходящих буферов;

g) от 0,1 до 0,90 мас.% гипромеллозы; и

h) необязательно регулятор pH;

при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев.

19. Водная фармацевтически стабильная офтальмологическая композиция для улучшения верхней части поля зрения у субъекта, состоящая из:

a) 0,1 мас.% оксиметазолина гидрохлорида;

b) от 0,2 до 1,0 мас.% хлорида натрия;

c) от 0,05 до 0,10 мас.% хлорида калия;

d) от 0,02 до 0,06 мас.% хлорида кальция;

e) от 0,01 до 0,05 мас.% хлорида магния;

f) один или несколько подходящих буферов;

g) от 0,1 до 0,90 мас.% гипромеллозы; и

h) необязательно регулятор pH;

при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев.

20. Композиция по любому из пп. 17-19, где один или несколько подходящих буферов составляют от 0,05 до 1,0 мас.%.

21. Композиция по п. 20, где один или несколько подходящих буферов включают ацетат натрия тригидрат и цитрат натрия.

22. Композиция по п. 21, где один или несколько подходящих буферов включают 0,39 мас.% ацетата натрия тригидрата и 0,17 мас.% цитрата натрия.

23. Композиция по любому из пп. 17-19, где композиция включает 0,64 мас.% хлорида натрия, 0,075 мас.% хлорида калия, 0,048 мас.% хлорида кальция дигидрата и 0,03 мас.% хлорида магния гексагидрата.

24. Композиция по п. 23, где хлорид кальция представляет собой хлорида кальция дигидрат и хлорид магния представляет собой хлорида магния гексагидрат.

25. Композиция по любому из пп. 17-19, где регулятор pH выбран из группы, состоящей из уксусной кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фумаровой кислоты, фосфорной кислоты, ацетата кальция, карбоната кальция, бикарбоната аммония, сульфата аммония, гидроксида натрия, гидроксида аммония, фосфата аммония и их комбинации.

26. Композиция по п. 25, где регулятор pH включает хлористоводородную кислоту.

27. Композиция по любому из пп. 17-19, где композиция является стабильной при 25°C и 40% относительной влажности в течение периода по меньшей мере 24 месяцев.

28. Одноразовый контейнер, включающий композицию по любому из пп. 17-19.

29. Одноразовый контейнер по п. 28, где объем одноразового контейнера составляет 0,5 мл.

30. Одноразовый контейнер по п. 28, где одноразовый контейнер представлен в безопасной для детей упаковке.

31. Одноразовый контейнер по п. 28, где одноразовый контейнер доставляет 0,035 мг оксиметазолина гидрохлорида на каплю.

32. Водная фармацевтически стабильная офтальмологическая не содержащая консервантов композиция для лечения птоза, включающая:

a) 0,1 мас.% оксиметазолина гидрохлорида;

b) 0,64 мас.% хлорида натрия;

c) 0,075 мас.% хлорида калия;

d) 0,048 мас.% хлорида кальция дигидрата;

e) 0,03 мас.% хлорида магния гексагидрата;

f) один или несколько подходящих буферов;

g) 0,5 мас.% гипромеллозы; и

h) необязательно хлористоводородную кислоту;

при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев.

33. Водная фармацевтически стабильная офтальмологическая не содержащая консервантов композиция для увеличения вертикального разделения верхнего века и нижнего века по меньшей мере одного глаза у субъекта, включающая:

a) 0,1 мас.% оксиметазолина гидрохлорида;

b) 0,64 мас.% хлорида натрия;

c) 0,075 мас.% хлорида калия;

d) 0,048 мас.% хлорида кальция дигидрата;

e) 0,03 мас.% хлорида магния гексагидрата;

f) один или несколько подходящих буферов;

g) 0,5 мас.% гипромеллозы; и

h) необязательно хлористоводородную кислоту;

при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев.

34. Водная фармацевтически стабильная офтальмологическая не содержащая консервантов композиция для улучшения верхней части поля зрения у субъекта, включающая:

a) 0,1 мас.% оксиметазолина гидрохлорида;

b) 0,64 мас.% хлорида натрия;

c) 0,075 мас.% хлорида калия;

d) 0,048 мас.% хлорида кальция дигидрата;

e) 0,03 мас.% хлорида магния гексагидрата;

f) один или несколько подходящих буферов;

g) 0,5 мас.% гипромеллозы; и

h) необязательно хлористоводородную кислоту;

при этом композиция имеет pH в диапазоне от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев.

35. Способ лечения птоза у субъекта, включающий введение в по меньшей мере один глаз субъекта терапевтически эффективного количества водной фармацевтически стабильной офтальмологической не содержащей консервантов композиции, включающей:

a) 0,1 мас.% оксиметазолина гидрохлорида;

b) от 0,2 до 1,0 мас.% хлорида натрия;

c) от 0,05 до 0,10 мас.% хлорида калия;

d) от 0,02 до 0,06 мас.% хлорида кальция;

e) от 0,01 до 0,05 мас.% хлорида магния;

f) один или несколько подходящих буферов;

g) от 0,1 до 0,90 мас.% гипромеллозы; и

h) необязательно хлористоводородную кислоту;

при этом композиция имеет pH в пределах от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев.

36. Способ по п. 35, где птоз представляет собой приобретенный блефароптоз.

37. Способ по п. 35, где композицию вводят субъекту в течение одного или нескольких последовательных дней при дозе одна капля в каждый глаз при общей суточной дозе 0,07 мг оксиметазолина гидрохлорида.

38. Способ по п. 35, где водная фармацевтически стабильная офтальмологическая не содержащая консервантов композиция включает:

a) 0,64 мас.% хлорида натрия;

b) 0,075 мас.% хлорида калия;

c) 0,048 мас.% хлорида кальция;

d) 0,03 мас.% хлорида магния; и

e) 0,5 мас.% гипромеллозы.

39. Способ по п. 38, где хлорид кальция представляет собой хлорида кальция дигидрат и хлорид магния представляет собой хлорида магния гексагидрат.

40. Способ увеличения вертикального разделения верхнего века и нижнего века по меньшей мере одного глаза у субъекта, включающий введение в по меньшей мере один глаз субъекта терапевтически эффективного количества водной фармацевтически стабильной офтальмологической не содержащей консервантов композиции, включающей:

a) 0,1 мас.% оксиметазолина гидрохлорида;

b) от 0,2 до 1,0 мас.% хлорида натрия;

c) от 0,05 до 0,10 мас.% хлорида калия;

d) от 0,02 до 0,06 мас.% хлорида кальция;

e) от 0,01 до 0,05 мас.% хлорида магния;

f) один или несколько подходящих буферов;

g) от 0,1 до 0,90 мас.% гипромеллозы; и

h) необязательно хлористоводородную кислоту;

при этом композиция имеет pH в пределах от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев.

41. Способ по п. 40, где композицию вводят субъекту в течение одного или нескольких последовательных дней при дозе одна капля в один глаз при общей суточной дозе 0,035 мг оксиметазолина гидрохлорида.

42. Способ по п. 40, где композицию вводят субъекту в течение одного или нескольких последовательных дней при дозе одна капля в каждый глаз при общей суточной дозе 0,07 мг оксиметазолина гидрохлорида.

43. Способ по п. 40, где водная фармацевтически стабильная офтальмологическая не содержащая консервантов композиция включает:

a) 0,64 мас.% хлорида натрия;

b) 0,075 мас.% хлорида калия;

c) 0,048 мас.% хлорида кальция;

d) 0,03 мас.% хлорида магния; и

e) 0,5 мас.% гипромеллозы.

44. Способ по п. 43, где хлорид кальция представляет собой хлорида кальция дигидрат и хлорид магния представляет собой хлорида магния гексагидрат.

45. Способ улучшения оценки теста периферического поля зрения по методу Лестера (LPFT) у субъекта, включающий введение в по меньшей мере один глаз субъекта терапевтически эффективного количества водной фармацевтически стабильной офтальмологической не содержащей консервантов композиции, включающей:

a) 0,1 мас.% оксиметазолина гидрохлорида;

b) от 0,2 до 1,0 мас.% хлорида натрия;

c) от 0,05 до 0,10 мас.% хлорида калия;

d) от 0,02 до 0,06 мас.% хлорида кальция;

e) от 0,01 до 0,05 мас.% хлорида магния;

f) один или несколько подходящих буферов;

g) от 0,1 до 0,90 мас.% гипромеллозы; и

h) необязательно хлористоводородную кислоту;

при этом композиция имеет pH в пределах от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев, и посредством чего средняя LPFT оценка повышается на 5-10 баллов через 0,1-16 часов после введения.

46. Способ по п. 45, где композицию вводят субъекту в течение одного или нескольких последовательных дней при дозе одна капля в каждый глаз при общей суточной дозе 0,07 мг оксиметазолина гидрохлорида.

47. Способ по п. 45, где водная фармацевтически стабильная офтальмологическая не содержащая консервантов композиция включает:

a) 0,64 мас.% хлорида натрия;

b) 0,075 мас.% хлорида калия;

c) 0,048 мас.% хлорида кальция;

d) 0,03 мас.% хлорида магния; и

e) 0,5 мас.% гипромеллозы.

48. Способ по п. 47, где хлорид кальция представляет собой хлорида кальция дигидрат и хлорид магния представляет собой хлорида магния гексагидрат.

49. Способ улучшения оценки теста маргинального рефлекторного расстояния 1 (MRD-1) у субъекта, включающий введение в по меньшей мере один глаз субъекта терапевтически эффективного количества водной фармацевтически стабильной офтальмологической не содержащей консервантов композиции, включающей:

a) 0,1 мас.% оксиметазолина гидрохлорида;

b) от 0,2 до 1,0 мас.% хлорида натрия;

c) от 0,05 до 0,10 мас.% хлорида калия;

d) от 0,02 до 0,06 мас.% хлорида кальция;

e) от 0,01 до 0,05 мас.% хлорида магния;

f) один или несколько подходящих буферов;

g) от 0,1 до 0,90 мас.% гипромеллозы; и

h) необязательно хлористоводородную кислоту;

при этом композиция имеет pH в пределах от 5,8 до 6,8, и при этом композиция является стабильной в течение периода по меньшей мере 24 месяцев, и посредством чего средняя оценка повышается на 0,2-1,5 балла через 1-20 минут после введения или через 0,1-16 часов после введения.

50. Способ по п. 49, где композицию вводят субъекту в течение одного или нескольких последовательных дней при дозе одна капля в каждый глаз при общей суточной дозе 0,07 мг оксиметазолина гидрохлорида.

51. Способ по п. 49, где водная фармацевтически стабильная офтальмологическая не содержащая консервантов композиция включает:

a) 0,64 мас.% хлорида натрия;

b) 0,075 мас.% хлорида калия;

c) 0,048 мас.% хлорида кальция;

d) 0,03 мас.% хлорида магния; и

e) 0,5 мас.% гипромеллозы.

52. Способ по п. 51, где хлорид кальция представляет собой хлорида кальция дигидрат и хлорид магния представляет собой хлорида магния гексагидрат.

название	год	авторы	номер документа
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ НЕХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ПТОЗА	2012	Сильверберг Марк М. Д.	RU2582392C2
ЛЕЧЕНИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА У СУБЪЕКТОВ ДЕТСКОЙ ВОЗРАСТНОЙ КАТЕГОРИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ КОМБИНАЦИИ МОМЕТАЗОНА И ОЛОПАТАДИНА	2019	Кайраткар-Джоши, Неелима Кулкарни, Абхай Вале, Динеш Прадип Бхосале, Викрам М. Агарвал, Пиюш Кеохейн, Патрик Тантри, Судиш К. О, Чед	RU2798030C2
СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕСБИОПИИ, МИДРИАЗА И ДРУГИХ ГЛАЗНЫХ РАССТРОЙСТВ	2019	Питлик, Вилльям Х. Мейер, Алан Р. Суч, Мина Харизанис, Константинос Хоффманн, Бернхард	RU2824137C2
СТАБИЛЬНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ РАСТВОРЫ ДЛЯ ИНЪЕКЦИИ	2012	Демопулос Грегори А. Гомботц Уэйн Р. Шэнь Хуэй-Жун	RU2635521C2
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРЕСБИОПИИ, УМЕРЕННОЙ ГИПЕРМЕТРОПИИ И НЕПРАВИЛЬНОГО АСТИГМАТИЗМА	2012	Абад Хаун Карлос	RU2630968C2
ПИРРОЛИДОН-КАРБОНОВАЯ КИСЛОТА (РСА) ДЛЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ	2016	Бальдаччи Массимо	RU2720993C2
КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ФИНАФЛОКСАЦИИ, И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ, УШНЫХ ИЛИ НАЗАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ	2010	Строман Дэвид У. Човхан Масуд А. Аппелл Кеннет К.	RU2570731C2
УЛУЧШЕННЫЕ СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ БЕЗОПАСНОГО И ЭФФЕКТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТЕЛЕАНГИЭКТАЗИИ	2011	Грабер Майкл Леше Кристиан Фрайденрайх Филип Лю Инь Леони Мэттью Джеймс	RU2535008C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ВИДЕ КРЕМА, СОДЕРЖАЩАЯ ОКСИМЕТАЗОЛИН, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИМПТОМОВ РОЗАЦЕА	2012	Шенлер Стюарт Д. Повала Кристофер	RU2648439C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ХОЛИНОВОГО ЭФИРА ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ	2015	Гарнер Уилльям Х. Гарнер Маргарет Х. Бернс Уилльям Р.	RU2735790C2

US 2015313894 A1, 05.11.2015
US 5888493 A, 30.03.1999
JP 2002249445 A, 06.09.2002
US 9867808 B2, 16.01.2018
CHARLES SLONIM et al
Электромагнитная вязальная машина	1922	Осипов П.П.	SU1201A1
Автомобиль-сани, движущиеся на полозьях посредством устанавливающихся по высоте колес с шинами	1924	Ф.А. Клейн	SU2017A1
US 2010311688 A1, 09.12.2010
US 2012264681

КОМПОЗИЦИИ ОКСИМЕТАЗОЛИНА И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/4164 A61K31/4174 A61K47/02 A61K47/38 A61K9/08 A61J1/10 A61P21/00 A61P27/02

Описание патента на изобретение RU2820596C2

Похожие патенты RU2820596C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 820 596 C2

Реферат патента 2024 года КОМПОЗИЦИИ ОКСИМЕТАЗОЛИНА И СПОСОБЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

Формула изобретения RU 2 820 596 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2024 года RU2820596C2

RU 2 820 596 C2