АГЕНТ ДЛЯ ИНИЦИИРОВАНИЯ РЕАКЦИИ РАДИКАЛЬНОГО ПРИСОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07C319/18 C07C323/12 C07C323/52 C01B15/08 C01C1/24 

Изобретение относится к агенту для инициирования реакции радикального присоединения и его применению в способе получения соединения формулы

где

X выбран из S, Se и O;

R₁ выбран из Н, алкильных групп, арильных групп и алкиларильных групп;

R₂ выбран из H; OH; NR₄R₅; NHCOR₄; OCOR₄; где R₄ и R₅ одинаковые или разные и выбраны из H, алкильных групп, арильных групп, алкиларильных групп; и защитных групп;

R₃ выбран из OH, CH₂OH, COOH, COOR₆, где R₆ выбран из алкила, CN, CONR₄R₅, где R₄ и R₅ имеют значения, указанные выше, и COZ, где Z представляет собой галогенид;

с помощью реакции радикального присоединения в присутствии такого агента.

Согласно WO98/32735A1 известен способ получения метионина и гидроксиметилтиомасляной кислоты (HMTBA), а также их производных путем радикального присоединения метилтиола к соединению следующей формулы

где R выбран из COOH и соответствующих сложноэфирных, амидных, нитрильных и трихлорных функциональных групп, и R' выбран из OH, NH₂, оксикарбонильных и аминокарбонильных функциональных групп и защитных групп. Эта реакция инициируется в присутствии инициирующего агента, состоящего из азобисизобутиронитрила (AIBN), при температуре в диапазоне от 50 °C до 60 °C под давлением в диапазоне от 3,5 до 4,8 бар или при УФ-облучении. Это дает выход по меньшей мере 80 %. Доказанные примеры из этого документа и, в частности, касающиеся вышеуказанных условий, ограничиваются получением HMTBA. Применение AIBN или его производных в этой реакции имеет несколько недостатков: время реакции велико, и требуется термическая активация при температуре, которая обычно превышает 50 °C. Кроме того, региоселективность присоединения невысока, и чаще требуется очистка путем перегонки фракций. Наконец, такие инициирующие агенты дороги, нестабильны и сложны в обращении, что приводит к проблемам безопасности при их транспортировке, хранении и обращении, а также к затратам.

Документ WO2017/191196A1 описывает способ производства метионина с помощью той же реакции радикального присоединения, что и WO98/32735A1, путем взаимодействия метилтиола с винилглицином в присутствии инициирующего агента, выбранного из AIBN, N-бромсукцинимида (NBS), пероксида бензоила (DBPO) и 2,2'-азобис[2-(2-имидазолин-2-ил)пропан]гидрохлорида, или УФ-облучения, необязательно в присутствии фотоинициатора. Выход очень варьируется в зависимости от рабочих условий. Авторы также проиллюстрировали эту реакцию в присутствии персульфата аммония, но это привело только к степени превращения винилглицина в метионин, равной 23 %, демонстрируя неэффективность такого агента в этой реакции.

Таким образом, по-прежнему существует необходимость в альтернативных решениях для эффективного синтеза соединений путем селективного радикального присоединения с использованием безэнергетических и легко поддающихся индустриализации условий.

Согласно изобретению был разработан агент для инициирования реакции радикального присоединения, позволяющий решить проблемы известных способов, в частности, в способе изобретения, как определено выше.

Этот агент включает персульфат и один или более переходных металлов или состоит из них, причем последние присутствуют в элементарной форме или в окисленной форме.

Неожиданно указанный переходный металл ведет себя как мощный соинициирующий агент персульфата в реакции радикального присоединения в температурном диапазоне, близком к комнатной. Это открытие позволяет решить проблему селективности, связанную с применением персульфата, который, чтобы быть активным, должен находиться в нагретой реакционной среде, при этом такие условия приводят к неизбежной потере селективности.

Согласно изобретению персульфаты могут быть заменены в некоторых случаях органическими пероксидами в зависимости от цели и ограничений на качество продукта реакции и способа сброса сточных вод.

Этот инициирующий агент и его преимущества более подробно раскрыты в оставшейся части описания в контексте реакции радикального присоединения тиола, дисульфида, селенола, диселенида или спирта к виниловому соединению, такому как соединение формулы (III), показанному ниже. Конечно, изобретение не ограничивается этим и относится к такому агенту, который может быть использован для любой реакции радикального присоединения тиола, дисульфида, селенола, диселенида или спирта к соединению, несущему двойную связь, которое является неконъюгированным и которое является терминальным или нет. Этот агент особенно полезен, когда ожидается высокая селективность.

Известно, что персульфат натрия из-за его сильной окислительной способности и стабильности используется для восстановления почв. По этому механизму персульфат расщепляет загрязняющие вещества на безвредные небольшие молекулы, такие как CO₂, вода и сульфаты. В настоящей заявке он используется в форме водных растворов с концентрацией приблизительно 5 % и после активации быстро генерирует радикалы, некоторые из которых обладают мощной окислительной способностью. Он воздействует на несколько типов загрязняющих веществ, в основном на углеводороды, при разложении которых образуются различные мелкоразмерные продукты.

Поэтому открытие в соответствии с изобретением применения персульфата в комбинации с переходным металлом в качестве инициатора селективной радикальной реакции является неожиданным. Характеристики, применения и преимущества изобретения изложены ниже более подробно, учитывая, что эти характеристики можно рассматривать независимо друг от друга или в комбинации, независимо от комбинации.

Перед этим описанием ниже приведены определения некоторых используемых терминов.

Термин «персульфат» означает оксианион S₂O₈^2- или его соль, образованную с любым противоионом.

Термин «органический пероксид» означает любые органические соединения формулы R₇-O-O-R₈, где R₇ и R₈, одинаковые или разные, выбраны из H, алкильных групп, арильных групп, алкиларильных групп и групп CO-R₁, где R₁ имеет значения, указанные ниже.

Реакция радикального присоединения соответствует механизму цепной реакции, включающей инициирование, которое происходит от инициирующего агента, распространение, при котором радикал(-ы), образующийся во время инициирования, реагирует с соединением, и затем терминацию.

Термин «элементарная форма металла» означает металл в степени окисления 0 или иначе обозначенный металл в его восстановленной форме.

Термин «окисленная форма металла» включает любую ассоциацию металла с анионом (анионами) или кислородом при любой степени окисления металла. Это определение включает оксиды, сульфаты, фосфаты, хлориды (например, FeCl₃), карбонаты, гидроксиды, нитриты, нитраты, ацетаты, алкоголяты, гидрофосфаты и гидросульфаты.

В формулах, определяющих полученные или используемые соединения, термин «алкил» означает линейный или разветвленный моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил или этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, н-гексил, или циклический моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклогексил.

Термин «арильная группа» означает ароматический моновалентный углеводородный радикал, содержащий от 6 до 22 атомов углерода.

Термин «алкиларильная группа» означает арильную группу, содержащую от 6 до 22 атомов углерода, причем указанная арильная группа замещена по меньшей мере одной алкильной группой, соответствующей приведенному выше определению.

Таким образом, изобретение относится к применению агента для инициирования, или инициирующего агента, или инициатора в реакции радикального присоединения, причем указанный агент содержит или состоит из персульфата и одного или более переходных металлов в элементарной форме или в окисленной форме.

Персульфат может быть в форме соли катиона, связанный катион предпочтительно выбран из ионов натрия, калия, кальция, лития и аммония, хотя любой противоион может быть подходящим.

Как указано выше, согласно изобретению персульфаты в некоторых случаях предпочтительно могут быть заменены органическими пероксидами.

Персульфат можно комбинировать с одним или более переходными металлами. Когда применяют несколько металлов, смеси могут состоять из одного и того же металла в элементарном состоянии и/или в разных степенях окисления; разных металлов в элементарном состоянии и/или с одинаковой степенью окисления или с разными степенями окисления, но также в форме сплавов, таких как, например, латунь, возможно, в окисленной форме.

Переходный металл (металлы) предпочтительно выбран из Cu, Zn и Fe, в их элементарной форме или в окисленной форме, как определено выше.

Предпочтительно молярное отношение персульфата к переходному металлу (металлам) составляет от 0,5 до 10000. Избыток металла может привести к снижению селективности реакции, но слишком низкое его содержание замедлит реакцию, что отрицательно скажется на ее значении в промышленности. Предпочтительно это молярное отношение составляет от 1 до 1000.

Согласно изобретению вышеупомянутая комбинация персульфата и одного или более переходных металлов применяется для инициирования реакции радикального присоединения с участием органического соединения, способного образовывать радикал, который реагирует на двойную связь. Эта двойная связь неконъюгирована. Она может быть или не быть терминальной.

В контексте изобретения инициирующий агент применяют в очень малых количествах по сравнению с органическими соединениями, участвующими в реакции. Таким образом, молярное отношение органических соединений, на которые непосредственно действует инициирующий агент, к указанному агенту составляет от 2 до 1000. В компетенцию специалиста в данной области входит наилучшая регулировка значения этого отношения. Персульфат предпочтительно использовать в растворе в инертном растворителе. Он может состоять из воды и любой водной смеси, содержащей водорастворимый органический растворитель, такой как спирт. Согласно предпочтительному варианту реализации инициирующего агента, соединение (III) смешивают с металлом, затем добавляют соединение (II) и, наконец, раствор персульфата медленно вливают в эту смесь.

Изобретение также относится к одному из применений этого инициирующего агента и, в частности, к его применению для получения соединений формулы (I), указанной выше, а именно,

где

X выбран из S, Se и O;

R₁ выбран из Н, алкильных групп, арильных групп и алкиларильных групп;

R₂ выбран из H; OH; NR₄R₅; NHCOR₄; OCOR₄, где R₄ и R₅ одинаковые или разные и выбраны из H, алкильных групп, арильных групп, алкиларильных групп; и защитных групп;

R₃ выбран из OH, CH₂OH, COOH, COOR₆, где R₆ выбран из алкила, CN, CONR₄R₅, где R₄ и R₅ имеют значения, указанные выше, и COZ, где Z представляет собой галогенид;

причем указанный способ включает реакцию соединения формулы (II)

где

X выбран из S, Se и O;

R₁' выбран из H, алкильных, арильных и алкиларильных, тиольных, тиоалкильных, тиоарильных, тиоалкиларильных, селенольных, селеноалкильных, селеноарильных и селеналкиларильных групп, и

R₂' выбран из Н, алкильных групп, арильных групп и алкиларильных групп;

с соединением формулы (III)

где R₂ и R₃ имеют значения, указанные выше для соединения формулы (I).

Инициирующий агент, как описано выше, то есть отвечающий любой одной или нескольким из упомянутых характеристик, подходит для этой реакции.

Однако работа, проведенная над этой реакцией, позволила определить указанные ниже предпочтительные варианты, которые можно рассматривать по отдельности или в комбинации, в соответствии с которыми способ является наиболее эффективным, в частности, наиболее селективным.

Таким образом, персульфат предпочтительно представляет собой персульфат калия или персульфат натрия.

Молярное отношение соединения (II) или соединения (III) к инициирующему агенту предпочтительно составляет от 2 до 1000, и еще лучше от 10 до 500.

Молярное отношение соединения (II) к соединению (III) составляет от 0,9 до 20, предпочтительно от 1,1 до 3.

Как было сказано ранее, применение инициирующего агента по изобретению позволяет снизить температуру реакции; ее можно проводить при температуре от -20 до 60 °C, предпочтительно от -20 до 40 °C, или даже от 0 до 40 °C, и даже от 10 до 40 °C. Такие условия благоприятны для высокой селективности, не влияя при этом на выход реакции.

Инициирующий агент по изобретению может быть применен для радикального присоединения соединения (II), выбранного из метилтиола и метилселенола, и соединения (III), как определено выше. Его также можно применять для радикального присоединения соединения формулы (II), как в целом определено выше, и метилвинилгликолята в качестве соединения (III).

Согласно варианту изобретения способ направлен на получение HMTBA или его селенового аналога, гидроксиметилселеномасляной кислоты (HMSeBA), в качестве соединения (I). HMTBA и HMSeBA могут быть получены радикальным присоединением метилтиола или метилселенола, соответственно, в качестве соединения (II) к метилвинилгликоляту в качестве соединения (III) с последующим гидролизом образовавшегося соответствующего сложного эфира.

Изобретение и его преимущества далее проиллюстрированы примерами.

Пример 1: Получение метил-2-гидрокси-4-(метилтио)бутаноата реакцией радикального присоединения с инициатором согласно изобретению

26,0 г (0,22 моль) метил-2-гидроксибут-3-еноата и 0,17 г металлической меди (0,00027 моль) помещают в реактор с мешалкой и охлаждают до -10 °C. Затем вводят 12,1 г метантиола (0,25 моль), затем медленно добавляют водный раствор персульфата натрия (0,023 моль).

Температуру повышают до 0 °C и смесь оставляют при перемешивании на один час.

ВЭЖХ-анализ смеси в конце реакции показывает 81 % выход метил-2-гидрокси-4-(метилтио)бутаноата (селективность 81 %).

Сравнительный пример 1: Получение метил-2-гидрокси-4-(метилтио)бутаноата реакцией радикального присоединения с одним персульфатным соединением при повышенной температуре

40,1 г (0,34 моль) метил-2-гидроксибут-3-еноата помещают в реактор с мешалкой и охлаждают до -15 °C. Затем вводят 18,0 г метантиола (0,37 моль), затем медленно добавляют водный раствор персульфата натрия (0,034 моль).

Температуру повышают до 60 °C и смесь оставляют при перемешивании на два часа.

ВЭЖХ-анализ смеси в конце реакции показывает 7,6 % выход метил-2-гидрокси-4-(метилтио)бутаноата (селективность 15 %).

Пример 2: Получение метил-4-(бутилсульфанил)-2-гидроксибутаноата реакцией радикального присоединения с инициатором согласно изобретению

20,4 г (0,18 моль) метил-2-гидроксибут-3-еноата и 0,025 г металлической меди (0,00040 моль) помещают в реактор с мешалкой и охлаждают до -10 °C. Затем вводят 17,7 г бутантиола (0,20 моль), затем медленно добавляют водный раствор персульфата натрия (0,0054 моль).

Температуру повышают до 25 °C и смесь оставляют при перемешивании на один час.

ВЭЖХ-анализ смеси в конце реакции показывает 16 % выход метил-4-(бутилсульфанил)-2-гидроксибутаноата.

Пример 3: Получение 3-(метилсульфанил)пропан-1-ола реакцией радикального присоединения с инициатором согласно изобретению

14,8 г (0,25 моль) пропен-3-ола и 0,015 г металлической меди (0,00023 моль) помещают в реактор с мешалкой и охлаждают до -10 °C. Затем вводят 13,5 г метантиола (0,28 моль), затем медленно добавляют водный раствор персульфата натрия (0,0077 моль).

Температуру повышают до 0 °C и смесь оставляют при перемешивании на один час.

ВЭЖХ-анализ смеси в конце реакции указывает на количественный выход 3-(метилсульфанил)пропан-1-ола.

Пример 4: Получение метил-2-гидрокси-4-(метилтио)бутаноата реакцией радикального присоединения с инициатором согласно изобретению

26,3 г (0,23 моль) метил-2-гидроксибут-3-еноата и 0,020 г железа (II) и оксида железа (III) (0,00013 моль) помещают в реактор с мешалкой и охлаждают до -10 °C. Затем вводят 13,2 г метантиола (0,27 моль), затем медленно добавляют водный раствор персульфата натрия (0,023 моль).

Температуру повышают до 0 °C и смесь оставляют при перемешивании на один час.

ВЭЖХ-анализ смеси в конце реакции показывает 79 % выход метил-2-гидрокси-4-(метилтио)бутаноата.

Пример 5: Получение метил-2-гидрокси-4-(метилтио)бутаноата реакцией радикального присоединения с инициатором согласно изобретению

26,1 г (0,22 моль) метил-2-гидроксибут-3-еноата и 0,089 г сульфата железа (0,00022 моль) помещают в реактор с мешалкой и охлаждают до -10 °C. Затем вводят 12,0 г метантиола (0,25 моль), затем медленно добавляют водный раствор персульфата натрия (0,023 моль).

Температуру повышают до 0 °C и смесь оставляют при перемешивании на один час.

ВЭЖХ-анализ смеси в конце реакции показывает 70 % выход метил-2-гидрокси-4-(метилтио)бутаноата (селективность 84 %).

Эти примеры демонстрируют эффективность инициирующего агента согласно изобретению и способа его применения.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I)

,

где X выбран из S, Se и O; R₁ выбран из Н, (C₁-C₆)-алкильных групп, (C₆-C₂₂)-арильных групп и (C₁-C₆)-алкил(C₆-C₂₂)-арильных групп; R₂ выбран из H, OH, NR₄R₅, NHCOR₄, OCOR₄, где R₄ и R₅ одинаковые или разные и выбраны из H, (C₁-C₆)-алкильных групп, (C₆-C₂₂)-арильных групп, (C₁-C₆)-алкил(C₆-C₂₂)-арильных групп и защитных групп; R₃ выбран из OH, CH₂OH, COOH, COOR₆, где R₆ выбран из (C₁-C₆)-алкила, CN, CONR₄R₅, где R₄ и R₅ имеют значения, указанные выше, и COZ, где Z представляет собой галогенид; причем указанный способ включает реакцию соединения формулы (II)

,

где X выбран из S, Se и O; R₁' выбран из H, (C₁-C₆)-алкильных, (C₆-C₂₂)-арильных, (C₁-C₆)-алкил(C₆-C₂₂)-арильных, тиольных, тио(C₁-C₆)-алкильных, тио(C₆-C₂₂)-арильных, тио(C₁-C₆)-алкил(C₆-C₂₂)-арильных, селенольных, селено(C₁-C₆)-алкильных, селено(C₆-C₂₂)-арильных и селен(C₁-C₆)-алкил(C₆-C₂₂)-арильных групп, и R₂’ выбран из Н, (C₁-C₆)-алкильных групп, (C₆-C₂₂)-арильных групп и (C₁-C₆)-алкил(C₆-C₂₂)-арильных групп; с соединением формулы (III)

,

где R₂ и R₃ имеют значения, указанные выше для соединения формулы (I), в присутствии по меньшей мере одного агента для инициирования реакции радикального присоединения, содержащего персульфат и переходный металл в элементарной форме или в окисленной форме, где указанный переходный металл выбран из Cu, Zn и Fe, в их элементарной форме или в окисленной форме, выбранной из сульфатов, фосфатов, хлоридов, карбонатов, гидроксидов, нитритов, нитратов, ацетатов, алкоголятов, гидрофосфатов и гидросульфатов, а также их сплавов, где указанную реакцию проводят при температуре от -20°С до 40°С, а также применению агента для инициирования реакции радикального присоединения для получения соединений формулы (I). Технический результат: разработан эффективный синтез соединений путем селективного радикального присоединения с использованием безэнергетических и легко поддающихся индустриализации условий. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 пр.

1. Способ получения соединения формулы (I)

,

где X выбран из S, Se и O;

R₁ выбран из Н, (C₁-C₆)-алкильных групп, (C₆-C₂₂)-арильных групп и (C₁-C₆)-алкил(C₆-C₂₂)-арильных групп;

R₂ выбран из H, OH, NR₄R₅, NHCOR₄, OCOR₄, где R₄ и R₅ одинаковые или разные и выбраны из H, (C₁-C₆)-алкильных групп, (C₆-C₂₂)-арильных групп, (C₁-C₆)-алкил(C₆-C₂₂)-арильных групп и защитных групп;

R₃ выбран из OH, CH₂OH, COOH, COOR₆, где R₆ выбран из (C₁-C₆)-алкила, CN, CONR₄R₅, где R₄ и R₅ имеют значения, указанные выше, и COZ, где Z представляет собой галогенид;

причем указанный способ включает реакцию соединения формулы (II)

,

где X выбран из S, Se и O;

R₁' выбран из H, (C₁-C₆)-алкильных, (C₆-C₂₂)-арильных, (C₁-C₆)-алкил(C₆-C₂₂)-арильных, тиольных, тио(C₁-C₆)-алкильных, тио(C₆-C₂₂)-арильных, тио(C₁-C₆)-алкил(C₆-C₂₂)-арильных, селенольных, селено(C₁-C₆)-алкильных, селено(C₆-C₂₂)-арильных и селен(C₁-C₆)-алкил(C₆-C₂₂)-арильных групп, и

R₂' выбран из Н, (C₁-C₆)-алкильных групп, (C₆-C₂₂)-арильных групп и (C₁-C₆)-алкил(C₆-C₂₂)-арильных групп;

с соединением формулы (III)

,

где R₂ и R₃ имеют значения, указанные выше для соединения формулы (I),

в присутствии по меньшей мере одного агента для инициирования реакции радикального присоединения, содержащего персульфат и переходный металл в элементарной форме или в окисленной форме, где указанный переходный металл выбран из Cu, Zn и Fe, в их элементарной форме или в окисленной форме, выбранной из сульфатов, фосфатов, хлоридов, карбонатов, гидроксидов, нитритов, нитратов, ацетатов, алкоголятов, гидрофосфатов и гидросульфатов, а также их сплавов,

где указанную реакцию проводят при температуре от -20°С до 40°С.

2. Способ по п. 1, характеризующийся тем, что персульфат находится в форме соли катиона, предпочтительно выбранного из ионов натрия, калия, кальция, лития и аммония.

3. Способ по любому из пп. 1, 2, характеризующийся тем, что молярное отношение персульфата к переходному металлу составляет от 1 до 1000.

4. Способ по любому из пп. 1-3, характеризующийся тем, что персульфат представляет собой персульфат калия или персульфат натрия.

5. Способ по любому из пп. 1-4, характеризующийся тем, что молярное отношение соединения (II) или соединения (III) к инициатору составляет от 2 до 1000.

6. Способ по любому из пп. 1-5, характеризующийся тем, что молярное отношение соединения (II) к соединению (III) составляет от 0,9 до 20, предпочтительно от 1,1 до 3.

7. Способ по любому из пп. 1-6, характеризующийся тем, что соединение (II) представляет собой метилтиол или метилселенол.

8. Способ по любому из пп. 1-7, характеризующийся тем, что соединение (III) представляет собой метилвинилгликолят.

9. Применение агента для инициирования реакции радикального присоединения для получения соединений формулы (I), как определено в п. 1, где указанный агент содержит персульфат и переходный металл в элементарной или окисленной форме, где указанный переходный металл выбран из Cu, Zn и Fe, в их элементарной форме или в окисленной форме, выбранной из сульфатов, фосфатов, хлоридов, карбонатов, гидроксидов, нитритов, нитратов, ацетатов, алкоголятов, гидрофосфатов и гидросульфатов, а также их сплавов.