ПЕЛЛЕТЫ С ЭНТЕРОСОЛЮБИЛЬНЫМ ПОКРЫТИЕМ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ СОСТАВЫ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/4439 A61K9/16 A61K9/20 A61K9/48 A61P1/04 

Родственная заявка и испрашивание приоритета

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании заявки №202011391266.5, поданной в Государственное управление по правам интеллектуальной собственности КНР 2 декабря 2020 года, полное содержание которой включено в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники

Настоящее изобретение относится к пеллету с энтеросолюбильным покрытием, способу его получения и содержащему его составу, в частности к пеллету илапразола (Ilaprazole) с энтеросолюбильным покрытием, способу его получения и содержащему его составу.

Уровень техники

Ингибитор протонной помпы (PPIs, далее по тексту - ИПП) - это лекарственное средство, которое селективно ингибирует Н⁺-K⁺-АТФазу на апикальной мембране в секреторных канальцах париетальных клеток слизистой оболочки желудка (также известный как протонная или кислотная помпа). Поскольку Н⁺/K⁺-АТФаза катализирует конечную стадию желудочной секреции кислоты, ее ингибирование значительно может уменьшить секрецию желудочной кислоты, ингибиторы протонной помпы обычно применяют для лечения заболеваний пищеварительного тракта (т.е. связанных с кислотой заболеваний), которые индуцируются или вызываются действием желудочной кислоты, включая язву желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальную рефлюксную язву, хирургическую язву анастомоза, синдром Золлингера-Эллисона и т.п. В зависимости от механизма действия известные ингибиторы протонной помпы (PPIs) можно разделить на две группы: необратимые и обратимые ингибиторы протонной помпы (Reversible PPI, RPPIs). Среди них необратимые ингибиторы протонной помпы являются в основном производными бензимидазола, которые быстро проходят через клеточную мембрану стенки и накапливаются в сильнокислотных секреторных канальцах, а затем усредняются и преобразуются в сульфамидные соединения, способные образовывать ковалентно связанный дисульфидный мостик с тиогликолевыми группами на цистеиновых остатках в а-субъединицах Н⁺, K⁺-АТФазы, тем самым необратимо инактивируя Н⁺/K⁺-АТФазу и ингибируя ее кислотную активность (Zhangxuan, "Review of Proton Pump Inhibitor - Prazoles Pharmaceutical Patent Technology", Patent Document Research (2018) - Pharmaceutical Medicine, Intellectual Property Publishing House, Beijing, 2019.9: p 554-567). Такие лекарственные средства в настоящее время на рынке во всем мире включают омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол, илапразол, декслансопразол и др.

Подобно другим празолам, илапразол является кислотонеустойчивым соединением. Тем не менее, илапразол имеет более низкую стабильность, чем другие доступные в настоящее время празолы. Кислотонеустойчивые соединения - это вещества, которые неустойчивы в кислых средах, но обладают лучшей стабильностью в нейтральных и щелочных средах. Общей чертой этих соединений является то, что они становятся биологически эффективными соединениями в результате быстрой деградации/трансформации в кислотных средах. Кислотонеустойчивые ингибиторы протонной помпы подвержены деградации/трансформации в кислых и нейтральных средах, при пероральном приеме должны быть защищены от контакта с желудочной кислотой, что может повлиять на их стабильность. Обычный подход к решению этой проблемы состоит в том, чтобы покрыть препараты для перорального введения таких лекарств энтеросолюбильной оболочкой для получения пеллетов с энтеросолюбильным покрытием (например, см. CN 1183047 A, CN 1146720 A, US 4786505 и ЕР 0519365). Эти пеллеты с энтеросолюбильным покрытием, как правило, содержат ядро пеллета, слой буферного покрытия и наружный слой энтеросолюбильного покрытия. Для ядра пеллета в фармацевтическую композицию ядра пеллета может быть добавлен подщелачивающий агент (также известный как буфер) для улучшения стабильности ИПП, или в ядро пеллета может быть добавлен щелочной слой, не содержащий подщелачивающего агента, для защиты ИПП от разрушения кислотой (см. CN 103705483 А). Кроме того, чтобы избежать влияния свободной карбоксильной группы в материалах с энтеросолюбильным покрытием на стабильность таких лекарственных средств, внутри слоя энтеросолюбильного покрытия требуется слой буферного покрытия (то есть изолирующий слой) с конкретной толщиной.

Что касается изолирующего слоя, то в существующих технологиях уже раскрыт ряд технических решений, например:

В CN 87103285 А (член китайского патентного семейства вышеупомянутого патента US 4786505) раскрыты фармацевтические составы кислотонеустойчивых веществ (например, соединения бензимидазола) для перорального введения. Данный фармацевтический препарат, используемый для лечения желудочно-кишечных заболеваний, состоит из материала ядра, одного или более слоев субпокрытия (то есть изолирующих слоев) и энтеросолюбильных покрытий, в которых материал ядра содержит кислотонеустойчивые и щелочно-реакционные соединения или селективные щелочные соли, содержащие кислотонеустойчивые и основные соединения; слой субпокрытия содержит инертные реакционные соединения, растворимые в воде или быстро распадающиеся в воде, и, необязательно, также может содержать основные соединения для буферизации рН. Кроме того, конечная дозированная форма с энтеросолюбильным покрытием обрабатывается соответствующим образом, чтобы снизить содержание влаги до очень низкого уровня для получения лекарственной формы с хорошей стабильностью при долгосрочном хранении. Для буферизации рН основные соединения могут представлят собой окись магния, гидроксид магния или карбонат магния, гидроокись алюминия или гидроокись кальция, карбонат алюминия или карбонат кальция, силикат алюминия или силикат кальция; сложные алюминиевые / магниевые соединения, например Al₂O₃⋅6MgO⋅CO₂⋅12H₂O, (Mg₆Al₂(ОН)16СО₃⋅4H₂O), или MgO⋅Al₂O₃⋅2SiO₂⋅nH₂O, где n не является целым числом и меньше 2, или аналогичные соединения; или другие фармацевтические приемлемые вещества для буферизации рН, такие как соли натрия, калия, кальция, магния и алюминия фосфорной кислоты, лимонной кислоты или других подходящих слабых неорганических или органических кислот. Материалы, используемые в качестве изолирующего слоя, выбирают из фармацевтически приемлемых водорастворимых инертных соединений или полимеров, используемых в качестве покрывающей пленки, таких как сахарид, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и др. В изолирующем слое также могут содержаться обычные пластификаторы, пигменты, диоксид титана, тальк и другие добавки.

CN 101036633 А раскрывает капсулы-пеллеты омепразола с энтеросолюбильным покрытием и способ их приготовления. Состав такой капсулы представляет собой пеллет омепразола с энтеросолюбильным покрытием, который содержит ядро пеллета без активного вещества, слой с активным лекарственным средством, содержащий щелочные ингредиенты, изолирующий слой и слой энтеросолюбильного покрытия. Изолирующий слой изолирует щелочной слой с активный лекарственным средством омепразола от кислотного энтеросолюбильного материала, одновременно добавляется оксид магния и диоксид титана в качестве защитных компонентов, что значительно улучшает стабильность препарата за счет синергетического эффекта.

CN 102119927 А раскрывает составы пеллета с энтеросолюбильным покрытием ингибиторов протонной помпы и способ их приготовления. Пеллет с энтеросолюбильным покрытием ингибиторов протонной помпы состоит из ядра, не содержащего активное вещество, слоя с лекарственным средством, изолирующих слоев (I) и (II) и слоя энтеросолюбильного покрытия. В целях улучшения стабильности препарата и повышения эффективности загрузки лекарственного средства, сниженной в результате добавления нерастворимых в воде щелочей, как слой загрузки лекарств, так и изолирующий слой (I) содержит водорастворимую неорганическую щелочь, а используемая в слое, содержащем лекарственное средство, щелочь содержит гидроксид натрия и еще другую водорастворимую неорганическую щелочь, которая может образовывать буфер и щелочную среду рН 11-12 (за исключением 11) с гидроксидом натрия в водном растворе.

CN 106176669 А раскрывает пеллеты антопразола с энтеросолюбильным покрытием и способ их приготовления, а также капсулы, содержащие указанные пеллеты, и способ их приготовления. В состав пеллета антопразола с энтеросолюбильным покрытием последовательно изнутри наружу входят ядро пеллета, первый изолирующий слой, второй изолирующий слой и слой энтеросолюбильного покрытия, где ядро пеллета содержит пантопразол натрия и сложные щелочные вещества (смесь фосфатов натрия); первый изолирующий слой содержит гидроксипропилметилцеллюлозу поливинилпирролидон k30, полиэтиленгликоль 600 (PEG-600), стеарат магния и тальк; второй изолирующий слой содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 400 (PEG-400), бикарбонат натрия, диоксид титана и триацетат; и в пеллете с энтеросолюбильным покрытием массовое соотношение первого изолирующего слоя ко второму изолирующему слою может оказать значительное влияние на окончательную эффективность.

CN 1785186 А раскрывает пеллеты пантопразола с энтеросолюбильным покрытием или его соли, в состав которых изнутри наружу входят ядро пеллета, слой субпокрытия, слой, содержащий лекарственное средство, буферный слой, изолирующий слой, слой энтеросолюбильного покрытия. Для получения желаемого эффекта количество покрывающих слоев, толщина каждого слоя, дозировка связующего вещества промежуточного слоя и стабилизаторов и др. должны быть отрегулированы, поэтому в данном документе строго ограничено увеличение массы каждого слоя, иначе ожидаемый эффект этого изобретения не может быть достигнут.

Способ получения пеллетов празола с энтеросолюбильным покрытием и их составов в существующих технологиях имеет недостатки, что приводит к тому, что пеллеты празола с энтеросолюбильным покрытием и их составы из уровня техники не могут одновременно иметь хорошую стабильность и кислотоустойчивость (особенно кислотоустойчивость не может быть просто достигнута): в изолирующем слое пеллета празола с энтеросолюбильным покрытием, приготовленного на основании уровня техники, изолирующий слой, непосредственно прилегающий к ядру пеллета, как правило, содержит способные предотвратить слипание пеллетов нерастворимые в воде инертные вещества (например, тальк, диоксид кремния, диоксид титана и стеарат магния) и/или растворимые в воде щелочные (основные) соединения, а изолирующий слой, тесно примыкающий к слою энтеросолюбильного покрытия, обычно содержит щелочные (основные) соединения, которые снижают стабильность и/или кислотоустойчивость пеллетов с энтеросолюбильным покрытием и их составов.

Сущность изобретения

Как выше изложено, одна из задач настоящего изобретения заключается в обеспечении пеллета илапразола с энтеросолюбильным покрытием, который преодолевает недостатки уровня техники и может иметь один, два или более следующих свойств: хорошую стабильность, хорошую кислотоустойчивость, повышенную растворимость и/или улучшенную степень загрузки лекарственного средства (иногда также упоминается в настоящем документе как скорость применения лекарственного средства) и биодоступность.

Вышеизложенная задача решается с помощью пеллета с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению, содержащего последовательно изнутри наружу ядро пеллета, первый изолирующий слой, второй изолирующий слой и слой энтеросолюбильного покрытия, где ядро пеллета содержит илапразол и/или фармацевтически приемлемую соль илапразола и первое вспомогательное вещество.

Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложен пеллет с энтеросолюбильным покрытием, содержащий последовательно изнутри наружу ядро пеллета, первый изолирующий слой, второй изолирующий слой и слой энтеросолюбильного покрытия, где ядро пеллета содержит илапразол и/или фармацевтически приемлемую соль илапразола и первое вспомогательное вещество, при этом указанные пеллеты с энтеросолюбильным покрытием характеризуются тем, что первый изолирующий слой содержит нерастворимое в воде основное соединение и, массовое соотношение первого вспомогательного вещества к илапразолу и/или фармацевтически приемлемой соли илапразола составляет 0,2:1-5:1.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложен пеллет с энтеросолюбильным покрытием, содержащий последовательно изнутри наружу ядро пеллета, первый изолирующий слой, второй изолирующий слой и слой энтеросолюбильного покрытия, где ядро пеллета содержит илапразол и/или фармацевтически приемлемую соль илапразола и первое вспомогательное вещество, при этом пеллеты с энтеросолюбильным покрытием характеризуются тем, что первый изолирующий слой содержит нерастворимое в воде основное соединение и первое вспомогательное вещество представляет собой нерастворимое в воде основное соединение, при этом содержащиеся в первом изолирующем слое нерастворимое в воде основное соединение и нерастворимое в воде основное соединение первого вспомогательного вещества могут быть одинаковыми или различными.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предложен пеллет с энтеросолюбильным покрытием, содержащий последовательно изнутри наружу ядро пеллета, первый изолирующий слой, второй изолирующий слой и слой энтеросолюбильного покрытия, среди них, ядро пеллета содержит илапразол и/или фармацевтически приемлемую соль илапразола и первое вспомогательное вещество, а пеллеты с энтеросолюбильным покрытием характеризуются тем, что размер частиц D₉₀ илапразола и/или фармацевтически приемлемой соли илапразола менее или равен 100 мкм, и второй изолирующий слой не содержит основных веществ.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, на слой энтеросолюбильного покрытия пеллета с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению дополнительно нанесен защитный слой.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, в пеллете с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с настоящим изобретением отсутствуют другие слои между ядром пеллета и первым изолирующим слоем.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, в пеллете с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с настоящим изобретением отсутствуют другие слои между вторым изолирующим слоем и слоем энтеросолюбильного покрытия.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, в пеллете с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с настоящим изобретением отсутствуют другие слои между первым изолирующим слоем и вторым изолирующим слоем.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения первое вспомогательное вещество пеллета с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с настоящим изобретением представляет собой основное соединение, предпочтительно нерастворимее в воде, и более предпочтительно, выбрано из гидроокиси магния, гидроокиси алюминия, окиси магния, карбоната магния, карбоната кальция и гидроокиси кальция.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемая соль илапразола может представлять собой, например, илапразол натрия, илапразол магния, илапразол цинка, илапразол калия, илапразол лития или илапразол кальция и др. В данном случае специалисты в данной области можно выбрать подходящую соль в соответствии с потребностями.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, ядро пеллета с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержит поверхностно-активное вещество. Предпочтительно, поверхностно-активное вещество представляет собой Твин-80 или додецилсульфат натрия.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, массовое соотношение нерастворимых в воде основных соединений в первом изолирующем слое к илапразолу и/или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,2:1-5:1, предпочтительно 0,25:1-4:1, более предпочтительно 0,3:1-3:1, особенно предпочтительно 0,5:1-2:1, наиболее предпочтительно 0,8:1-1,2:1, например, 1:1.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, второй изолирующий слой содержит нерастворимое в воде инертное вещество, способное предотвратить слипание пеллетов, при этом массовое соотношение нерастворимого в воде инертного вещества к связующему веществу составляет 1-8:1,5-10, 1-10:1-20, или 4-26:7-44.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, размер частиц D₉₀ илапразола и/или фармацевтически приемлемой соли илапразола может находиться в диапазоне, выбранном из диапазонов между любыми двумя из следующих конечных точек: 0 мкм (это значение исключается при формировании диапазона), 10 мкм, 20 мкм, 30 мкм, 40 мкм, 50 мкм, 60 мкм, 70 мкм, 80 мкм, 90 мкм и 100 мкм.

Специалистам в данной области техники понятно, что один или более признаков различных аспектов и вариантов осуществления в настоящм докумете могут свободно сочетаться для формирования новых технических решений и что полученные в результате этих сочетаний технические решения попадают под объем настоящего изобретения. Техническое решение, термины и принципы изобретения более подробно излагаются ниже.

Ядро пеллета с энтеросолюбильным покрытием:

Ядро пеллета с энтеросолюбильным покрытием (или извесстное как ядро, содержащее лекартвенное средство) согласно настоящему изобретению может быть полностью активным ядром или пустым ядром пеллета, т.е. не содержащим лекарственное средство, покрытым слоем, содержащим лекарственное средство. Под используемым в настоящем документе термином "полностью активное ядро пеллета" подразумевается илапразол и/или его фармацевтически приемлемую соль и первое вспомогательное вещество, а также ядро одного или более других фармацевтически доступных вспомогвательных веществ, в которых илапразол и/или его фармацевтически приемлемая соль в качестве активного ингредиента диспергируются в других ингредиентах (в указанном первичном вспомогательном веществе и одном или более других доступных вспомогательных веществах и т.д.), не образуя при этом другого слоя независимо или вместе с любым другим ингредиентом; в пустом ядре пеллета, покрытом слоем, содержащим лекарственное средство, в состав слоя, содержащего лекарственное средство, входят илапразол и/или его фармацевтически приемлемая соль, а также первое вспомогательное вещество и необязательно вспомогательное вещество.

Когда илапразол и/или его фармацевтически приемлемая соль в ядре не могут обеспечить достаточной стабильности хранения только при действии нерастворимого в воде основного соединения, содержащегося в первом изолирующем слое, первое вспомогательное вещество, дополнительно добавляемое в ядро, может улучшить стабильность хранения илапразола и/или его фармацевтически приемлемой соли.

Первым вспомогательным веществом в ядре пеллета может быть обычное вспомогательное вещество, используемое в существующих технологиях для улучшения стабильности кислотонеустойчивых соединений. Предпочтительно, первым вспомогательным веществом является основное соединение, как нерастворимое в воде, так и растворимое в воде. Предпочтительно, согласно настоящему изобретению, в качестве первого вспомогательного вещества в ядре пеллета используют нерастворимое в воде основное соединение; более предпочтительно, нерастворимое в воде основное соединение, содержащееся в ядре пеллета, является таким же, как и нерастворимое в воде основное соединение, содержащееся в первом изолирующем слое, что позволяет дополнительно усилить эффект буферизации рН изолирующего слоя. В варианте осуществления настоящего изобретения нерастворимые в воде основные соединения могут быть выбраны из одного или более следующих веществ (но не ограничены этим): гидроокись магния, гидроокись алюминия, окись магния, карбонат магния, карбонат кальция и гидроокись кальция. Оптимальное массовое соотношение основных соединений к илапразолу и/или его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,2:1-5:1, предпочтительно 0,25:1-4:1, более предпочтительно 0,3:1-3:1, особенно предпочтительно 0,5:1-2:1, наиболее предпочтительно 0,8:1-1,2:1, например, 1:1.

Согласно настоящему изобретению ядро пеллета может дополнительно содержать поверхностно-активное вещество. Результаты вариантов осуществления настоящего изобретения показывают, что поверхностно-активное вещество может улучшить растворимость илапразола и/или его фармацевтически приемлемой соли в пеллетах с энтеросолюбильным покрытием и их составах, тем самым эффективно улучшая их биодоступность. В варианте осуществления настоящего изобретения поверхностно-активные вещества, содержащиеся в ядре пеллета, могут быть выбраны из неионных поверхностно-активных веществ, анионных поверхностно-активных веществ и амфотерных поверхностно-активных веществ. Предпочтительно, неионные поверхностно-активное вещества могут быть выбраны из полиэтиленгликоля, полиола (например, Твин-80) и т.д.; анионные поверхностно-активные вещества могут быть выбраны из солей высших жирных кислот, солей серной кислоты, солей сульфонатов и т.д., таких как додецилсульфат натрия; амфотерные поверхностно-активные вещества могут быть выбраны из фосфолипидов.

Согласно настоящему изобретению размер частиц илапразола и/или его фармацевтически приемлемой соли может влиять на растворимость и/или степень загрузки пеллетов с энтеросолюбильным покрытием. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения илапразол и/или его фармацевтически приемлемая соль может иметь размер частиц D₉₀≤100 мкм; при этом пеллеты с энтеросолюбильным покрытием обладают хорошей растворимостью, что позволяет улучшить биодоступность состава, приготовленного из пеллетов с энтеросолюбильным покрытием. Более предпочтительно, размер частиц D₉₀ илапразола и/или его фармацевтически приемлемой соли может находиться в диапазоне, выбранном из диапазонов между любыми двумя из следующих конечных точек: 10 мкм, 20 мкм, 30 мкм, 40 мкм, 50 мкм, 60 мкм, 70 мкм, 80 мкм, 90 мкм, 100 мкм, в частности D₉₀≤50 мкм, что позволяет получить улучшенную степень загрузки.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, вышеупомянутое пустое ядро пеллета является обычно используемым в уровне техники. В варианте осуществления настоящего изобретения пустое ядро пеллета может быть выбрано (но не ограничено этим) из ядра пеллета из микрокристаллической целлюлозы, ядра пеллета из сахарозы или ядра пеллета из маннитола и может иметь размер частиц 50-500 мкм, предпочтительно 100-400 мкм, более предпочтительно 250-350 мкм, наиболее предпочтительно около 300 мкм.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, указанный слой, содержащий лекарственное средство, может дополнительно содержать связующее вещество. Связующее вещество может быть выбрано из одного или более следующих веществ (но не ограничено ими): гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, сахарный сиропа и крахмал. В варианте осуществления настоящего изобретения связующее вещество может быть выбрано из одного или более следующих веществ: гидроксипропилцеллюлоза-SSL (например, из коммерчески доступных сериях от Nisso), гидроксипропилметилцеллюлоза Е5, поливинилпирролидон K30, поливиниловый спирт, метилцеллюлоза и полиэтиленгликоль.

Изолирующий слой пеллета с энтеросолюбильным покрытием:

Основная функция изолирующего слоя пеллета с энтеросолюбильным покрытием заключается в изоляции ядра в щелочной среде от слоя энтеросолюбильного покрытия, содержащего свободные карбоксильные группы, для предотвращения деградации или обесцвечивания илапразола и/или его фармацевтически приемлемой соли в процессе нанесения покрытия или во время хранения. В ходе изучения пеллетов илапразола с энтеросолюбильным покрытием и их составов авторы настоящего изобретения обнаружили, что использование нерастворимых в воде инертных веществ (например, тальк, диоксид кремния, диоксид титана и стеарат магния) и/или растворимых в воде основных соединений, способных предотвратить слипание пеллетов и обычно используемых в обычных способах приготовления, известных из уровня техники (например, при приготовлении изолирующего слоя, непосредственно прилегающего к ядру), и основных соединений, обычно используемых при приготовлении изолирующего слоя, тесно примыкающего к слою энтеросолюбильного покрытия, может снизить стабильность и/или кислотоустойчивость пеллетов с энтеросолюбильным покрытием и их составов, особенно для кислотонеустойчивых соединений с относительно низкой стабильностью, таких как илапразол, что приводит к тому, что пеллеты с энтеросолюбильным покрытием и их составы не будут удовлетворять требованиям стабильности и кислотоустойчивости. Под используемым в настоящем документе термином "тесно прилегающий" подразумевают отсутствие других слоев между ядром пеллета с энтеросолюбильным покрытием и его покрытием или покрывающими слоями или между этими двумя слоями.

Одна из причин этой технической проблемы, которую авторы настоящего изобретения экспериментально продемонстрировали и полагали (не ограничиваясь этим), заключается в том, что совместимость между способными предотвратить слипание пеллетов нерастворимыми в воде инертными веществами, содержащимися в изолирующем слое (соответствующем первому изолирующему слою согласно настоящему изобретению), тесно примыкающем к ядру, и кислотонеустойчивыми соединениями, содержащимися в ядре, различна в зависимости от стабильности кислотонеустойчивых соединений, то есть в пеллетах с энтеросолюбильным покрытием и их составах, приготовленных согласно уровню техники, совместимость между способными предотвратить слипание пеллетов нерастворимыми в воде инертными веществами (например, тальками), содержащимися в изолирующем слое, плотно прилегающем к ядру, и кислотонеустойчивыми соединениями, снижается соответственно при низкой стабильности кислотонеустойчивых соединений в ядре (например, илапразола). Следовательно, даже под защитой основных соединений, содержащихся в ядре и/или изолирующем слое, выступающих в качестве стабилизаторов, все равно наблюдается значительное увеличение интересующих веществ (т.е. примесей) в результатах ускоренных испытаний, что снижает стабильность пеллетов с энтеросолюбильным покрытием. Это в определенной степени ограничивает диапазон кислотонеустойчивых соединений, применимых к пеллетам с энтеросолюбильным покрытием и их составам, приготовленным на основе существующих технологий, т.е. рецепты или комбинации пеллетов с энтеросолюбильным покрытием и их составов, приготовленных на основе существующих технологий, не могут быть хорошо применены к илапразолу и/или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, когда растворимые в воде щелочные (основные) соединения содержатся в изолирующем слое (соответствующем первому изолирующему слою согласно настоящему изобретению), прилегающем к ядру, при длительных условиях высокой температуры и влажности изолирующий слой пеллета с энтеросолюбильным покрытием поглощает свободную воду, что приводит к растворению растворимых в воде щелочных (основных) соединений, в результате чего изолирующий слой, прилегающий к слою энтеросолюбильного покрытия, показывает щелочность за счет увеличения щелочности; и когда вода проникает в слой энтеросолюбильного покрытия в кислой среде, происходит преждевременное растворение слоя энтеросолюбильного покрытия, что приводит к снижению кислотоустойчивости пеллетов с энтеросолюбильным покрытием и их составов. Принцип преждевременного растворения слоя энтеросолюбильного покрытия в связи с проявлением щелочности изолирующего слоя, тесно прилегающего к слою энтеросолюбильного покрытия, также применим к случаю, когда щелочные (основные) соединения содержатся в изолирующем слое (соответствующем второму изолирующему слою согласно настоящему изобретению), тесно прилегающим к слою энтеросолюбильного покрытия.

Таким образом, согласно настоящему изобретению, пеллет с энтеросолюбильным покрытием содержит по меньшей мере два изолирующих слоя, содержащих инертное вещество, т.е. по меньшей мере первый изолирующий слой, расположенный рядом с ядром пеллета и тесно прилегающий к нему, и второй изолирующий слой, расположенный далеко от ядра по сравнению с первым изолирующим слоем или тесно примыкающий к слою энтеросолюбильного покрытия, в том числе первый изолирующий слой содержит нерастворимое в воде основное соединение и не содержит растворимых в воде щелочных соединений и нерастворимых в воде инертных веществ, способных предотвратить слипание пеллетов, второй изолирующий слой не содержит щелочных (основных) соединений. Когда пеллеты с энтеросолюбильным покрытием содержат три или более изолирующих слоев, другой изолирующий слой, расположенный между первым изолирующим слоем и вторым изолирующим слоем, могут быть изолирующим слоем, соответствующим определению первого изолирующего слоя или второго изолирующего слоя согласно настоящему изобретению, или могут быть изолирующим слоем, обычно используемым в существующих технологиях.

Согласно настоящему изобретению нерастворимое в воде основное соединение может быть нерастворимым в воде, обычно используемым в данной области техники для улучшения стабильности кислотонеустойчивых соединений. В варианте осуществления настоящего изобретения нерастворимое в воде основное соединение может быть выбрано из одного или более следующих веществ (но не ограничены этим): гидроокись магния, гидроокись алюминия, окись магния, карбонат магния, карбонат кальция и гидроокись кальция.

Согласно настоящему изобретению, нерастворимые в воде инертные вещества, способные предотвратить слипание пеллетов, могут быть выбраны из одного или более широко используемых в фармацевтике веществ, таких как смазывающие вещества, глиданты и антиадгезивы (т.е. антиадгезионные агенты, далее то же самое). В варианте осуществления настоящего изобретения нерастворимые в воде инертные вещества, способные предотвратить слипание пеллетов, могут быть выбраны (но не ограничены этим) из диоксида кремния, силиката кальция, коллоидного диоксида кремния, силиката алюминия, силиката алюминия-кальция, силиката магния, стеарата натрия, стеарата цинка, стеарата магния, талька, диоксида титана и др. В одном из вариантов осуществления пеллетов илапразола с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению, первый изолирующий слой пеллета илапразола с энтеросолюбильным покрытием не содержит одного или более способных предотвратить слипание нерастворимых в воде инертных веществ, таких как тальк, диоксид кремния, диоксид титана и стеарат магния.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения первый изолирующий слой в основном состоит из нерастворимого в воде основного соединения и связующего вещества, а второй изолирующий слой - из нерастворимого в воде инертного вещества, способного предотвратить слипание пеллетов, и связующего вещества. Согласно настоящему изобретению, на растворимость пеллетов с энтеросолюбильным покрытием и, следовательно, на их биодоступность, может влиять регулирование дозировки нерастворимых в воде основных соединений и связующих веществ, содержащихся в первом изолирующем слое, или регулирование дозировки нерастворимых в воде инертных веществ, способных предотвратить слипание пеллетов, и связующих веществ. Например, в предпочтительном варианте осуществления таблеток-пеллетов илапразола с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению соотношение компонентов может быть следующим: когда количество илапразола составляет 5-15 массовых частей, первый изолирующий слой содержит 5-36 массовых частей связующего вещества и 5-36 массовых частей нерастворимого в воде основного соединения; второй изолирующий слой содержит 4-26 массовых частей связующего вещества и 7-44 массовые части нерастворимого в воде инертного вещества, способного предотвратить слипание пеллетов.

Вышеупомянутые связующие вещества являются обычным связующим веществом, используемым в изолирующем слое в соответствии с уровнем техники. Согласно настоящему изобретению, связующее вещество может быть выбрано из одного или более фармацевтически приемлемых водорастворимых инертных соединений или полимеров, используемых в качестве покрывающей пленки, таких как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, сахарный сироп и крахмал.

Слой энтеросолюбильного покрытия пеллета с энтеросолюбильным покрытием:

Слой энтеросолюбильного покрытия, обычно используемый в пеллетах с энтеросолюбильным покрытием, приготовленных согласно уровню техники, также применим к настоящему изобретению, например, подробное описание слоя энтеросолюбильного покрытия приведено в CN 87103285 А (член китайского патентного семейства US 4786505); авторы изобретения используют указанный документ в качестве ссылки и включили его в настоящую заявку в отношении слоев энтеросолюбильного покрытия, а также соответствующее содержание всей цитируемой в ней литературы.

Согласно настоящему изобретению, слой энтеросолюбильного покрытия может быть выбран из одного или более следующих веществ: акриловая смола, гидроксиметилэтилцеллюлоза и другие целлюлозы, опадрай и другие энтеросолюбильные покрывающие материалы, а также одна или некоторые факультативные добавки, выбранные из пластификаторов, антиадгезивов, смазывающих веществ. В варианте осуществления настоящего изобретения слой энтеросолюбильного покрытия может содержать энтеросолюбильный покрывающий материал на основе акриловой смолы, пластификатор (например, полиэтиленгликоль, триацетин, триэтилцитрат, фталат и т.д.), антиадгезив (например, тальк, глицерил моностеарат и т.д.). Среди них, энтеросолюбильный покрывающий материал на основе акриловой смолы выбран из одного или более следующих веществ: раствор или диспергируемые средства L30D55 целлюлозы ацетат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, сополимер метакриловой кислоты, гидроксипропилметилцеллюлоза ацетата сукцината, поливинилацетат фталата и шеллака. В предпочтительном варианте осуществления пеллетов илапразола с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению, массовое соотношение энтеросолюбильного покрывающего материала, содержащегося в слое энтеросолюбильного покрытия, к илапразолу и его фармацевтически приемлемой соли составляет 2:1-20:1. В предпочтительном варианте осуществления пеллетов илапразола с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению, массовое соотношение пластификатора к илапразолу и его фармацевтически приемлемой соли составляет 0,6:1-6:1, предпочтительно 0,8:1-4:1, более предпочтительно 1:1-2:1.

Защитный слой пеллета с энтеросолюбильным покрытием:

Согласно настоящему изобретению, защитный слой может быть дополнительно нанесен вне слоя энтеросолюбильного покрытия пеллета с энтеросолюбильным покрытием, предпочтительно защитный слой тесно прилегает к слою энтеросолюбильного покрытия. Указанный защитный слой предотвращает возможное слипание, которое может возникнуть между различными полуфабрикатами/продуктами во время размещения перед приготовлением состава, или во время приготовления состава, или во время размещения после приготовления состава. Кроме того, нанесение защитного слоя позволяет эффективно улучшить растворимость пеллетов с энтеросолюбильным покрытием, тем самым улучшая биодоступность составов, приготовленных из пеллетов с энтеросолюбильным покрытием.

В варианте осуществления настоящего изобретения защитный слой может содержать связующие вещества и антиадгезивы. Связующее вещество может быть выбрано из одного или более следующих веществ: гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, метилцеллюлоза и полиэтиленгликоль. Антиадгезив может быть выбран из одного или более следующих веществ: тальк, стеарат магния, диоксид титана и диоксид кремния.

Согласно настоящему изобретению, кислотоустойчивость пеллетов с энтеросолюбильным покрытием может быть увеличена за счет увеличения количества антиадгезивов в защитном слое. В предпочтительном варианте осуществления пеллетов илапразола с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению, когда содержание илапразола и его фармацевтически приемлемой соли составляет 5-15 массовых частей, содержание антиадгезивов составляет 0,5-5 массовых частей.

Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения, предложен способ получения пеллетов с энтеросолюбильным покрытием, включающий по меньшей мере следующие стадии: 1) получение ядра, содержащего илапразол и его фармацевтически приемлемую соль и первое вспомогательное вещество; 2) покрытие первого изолирующего слоя с последующим покрытием второго изолирующего слоя; и 3) покрытие слоя энтеросолюбильного покрытия.

Предпочтительно, стадия 2) включает: приготовление первой суспензии, содержащей нерастворимое в воде основное соединение и не содержащей растворимых в воде щелочных соединений и нерастворимых в воде инертных веществ, способных предотвратить слипание пеллетов, с последующим покрытием первой суспензией ядра, полученного в ходе выполнения стадии 1); а также приготовления второй суспензии, не содержащей щелочных (основных) соединений, с последующим покрытием второй суспензией в качестве второго изолирующего слоя, предпочтительно в качестве второго изолирующего слоя, тесно примыкающего к слою энтеросолюбильного покрытия;

Предпочтительно, на стадии 1) первое вспомогательное вещество и нерастворимое в воде основное соединение, содержащееся в первом изолирующем слое, действуют совместно для обеспечения стабильности хранения илапразола и/или его фармацевтически приемлемой соли.

Предпочтительно, способ приготовления пеллетов с энтеросолюбильным покрытием также включает стадию 4): нанесение защитного слоя.

В варианте осуществления настоящего изобретения способ приготовления пеллетов с энтеросолюбильным покрытием может включать одну или более следующих стадий:

1) обеспечение покрытия на пустом ядре слоем, содержащим лекарственное средство, содержащим илапразол и/или его фармацевтически приемлемую соль, щелочные (основные) соединения в качестве первого вспомогательного вещества и связующие вещества, например, методом псевдоожиженного слоя с получением ядра пеллета;

2) обеспечение покрытия на ядре, полученном на стадии 1), последовательно изнутри наружу по меньшей мере первой суспензией и второй суспензией, например, методом псевдоожиженного слоя для образования первого изолирующего слоя и второго изолирующего слоя соответственно, чтобы получить изолирующий пеллет, в которой первая суспензия содержит нерастворимые в воде основные соединения и не содержит растворимых в воде щелочных соединений и нерастворимых в воде инертных веществ, способных предотвратить слипание пеллетов; и вторая суспензия не содержит щелочных соединений;

3) приготовление суспензии слоя энтеросолюбильного покрытия с получением энтеросолюбильного покрывающего материала и одного или более веществ, выбранных из пластификаторов, антиадгезивов, смазывающих веществ и эмульгаторов; обеспечение покрытия на изолирующем пеллете, полученном на стадии 2), суспензией слоя энтеросолюбильного покрытия, например, методом псевдоожиженного слоя с получением пеллетов с энтеросолюбильным покрытием.

Предпочтительно, приведенный выше способ получения пеллетов с энтеросолюбильным покрытием, может дополнительно включать стадию 4): добавления в очищенную воду одного или более связующих веществ, выбранных из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, карбоксиметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля, для получения пленкообразующего раствора защитного слоя, затем покрыть пленкообразующим раствором защитного слоя пеллеты с энтеросолюбильным покрытием, полученные на стадии 3), например, методом псевдоожиженного слоя для получения пеллетов с энтеросолюбильным покрытием с защитным слоем.

Согласно настоящему изобретению, необязательно, пеллеты илапразола с энтеросолюбильным покрытием могут быть получены с использованием вышеуказанных пеллетов с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению, в которых дозированная форма представляет собой таблетку, капсулу, сухую суспензию или гранулу.

Согласно пятому аспекту настоящего изобретения предложена таблетка-пеллет илапразола с энтеросолюбильным покрытием, в состав которого входят пеллеты с энтеросолюбильным покрытием и таблеточные вспомогательные вещества (второе вспомогательное вещество, отличающийся от вспомогательного вещества, описанного в разделе «Ядро пеллета с энтеросолюбильным покрытием») согласно настоящему изобретению.

Необязательно, таблетки-пеллеты с энтеросолюбильным покрытием дополнительно содержат пленочное покрытие.

Согласно настоящему изобретению пеллеты с энтеросолюбильным покрытием, используемые для получения таблетки, могут представлять собой пеллеты с энтеросолюбильным покрытием, содержащие защитный слой, и пеллеты с энтеросолюбильным покрытием, не содержащие защитного слоя.

Согласно настоящему изобретению, таблеточные вспомогательные вещества могут быть обычными таблеточными вспомогательными веществами, используемыми в уровне техники для таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием. В варианте осуществления настоящего изобретения таблеточные вспомогательные вещества включают наполнители, разбавители, разрыхлители и смазывающие вещества, среди которых наполнители и/или разбавители могут быть выбраны из одного или более следующих веществ (но не ограничены этим): крахмал, предварительно пептизированный крахмал, лактоза, маннитол и микрокристаллическая целлюлоза; разрыхлители могут быть выбраны из одного или более следующих веществ (но не ограничены этим): кросповидон, кроскарбоксиметилцеллюлоза натрия и сшитого кроскарбоксиметилцеллюлоза натрия; смазывающие вещества могут быть выбраны из одного или более следующих веществ (но не ограничены этим): тальк, стеарат магния, натрия стеарил фумарат и диоксид кремния.

Согласно настоящему изобретению, пленочное покрытие может быть обычным пленочным покрытием, используемым в уровне техники для таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием. В варианте осуществления настоящего изобретения пленочное покрытие содержит покрывающий порошок, который может быть выбран из одного или более следующих веществ (но не ограничен этим): гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, тальк, глазурь и желудочный растворимый опадрай.

Способ таблетирования таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению, и, необязательно, метод нанесения пленочного покрытия являются обычными методами таблетирования и нанесения покрытия таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием в уровне техники.

Согласно шестому аспекту настоящего изобретения предложена капсула-пеллет илапразола с энтеросолюбильным покрытием, в состав которого входят вышеуказанные пеллеты с энтеросолюбильным покрытием с защитным слоем, предусмотренным в соответствии с настоящим изобретением.

Согласно настоящему изобретению, капсулы могут быть обычно используемыми в данной области техники для наполнения пеллетов с энтеросолюбильным покрытием до требуемого количества или спецификации; например, капсула может быть капсульной оболочкой, запечатанной с помощью капсульного уплотняющего материала; при этом материал капсульной оболочки может быть выбран из одного или более следующих веществ (но не ограничен этим): желатин, крахмал, альгинат натрия и гидроксипропилметилцеллюлоза. Уплотнительные материалы для капсул могут быть выбраны из одного или более веществ (но не ограничены этим): желатин, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, акриловая смола, Р-циклодекстрин, этилцеллюлоза, модифицированный крахмал, ацетилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, карбоксиметилцеллюлоза натрия.

Способ приготовления пеллетов с энтеросолюбильным покрытием в капсулах в соответствии с настоящим изобретением может быть обычным методом приготовления капсул-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием, известным из уровня техники.

Согласно седьмому аспекту настоящего изобретения, предлагается сухая суспензия пеллетов илапразола, содержащая пеллеты с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с настоящим изобретением и частицы сухой суспензии.

Способ приготовления сухой суспензии пеллетов с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с настоящим изобретением может быть обычным способом приготовления сухой суспензии пеллетов с энтеросолюбильным покрытием, известным из уровня техники.

В проведенных экспериментальных исследованиях на животных авторы настоящего изобретения обнаружили, что составы, содержащие пеллеты с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению, оказывают благоприятное воздействие при лечении и/или профилактике желудочно-кишечных заболеваний, при этом желудочно-кишечные заболевания в основном включают изжогу, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, пептическую язву, стрессовую язву, кровоточащую пептическую язву, язву двенадцатиперстной кишки и рецидив язвы двенадцатиперстной кишки, НПВС-ассоциированную язвенную болезнь желудка, активную доброкачественную язву желудка у взрослых, инфекционный энтерит, колит, повышенную кислотность желудочного сока, диспепсию, гастропарез, синдром Золлингера-Эллисона, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), ассоциированные с Helicobacter pylori заболевания или эрадикацию helicobacter pylori, все степени эрозивного эзофагита, синдром короткой кишки или любая комбинация вышеперечисленных заболеваний.

Таким образом, согласно восьмому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения и/или профилактики желудочно-кишечных заболеваний. Данный способ включает этап введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически и/или профилактически эффективного количества составов пеллетов с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, составы пеллетов с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с настоящим изобретением представляют собой таблетки-пеллеты илапразола с энтеросолюбильным покрытием, капсулы-пеллеты илапразола с энтеросолюбильным покрытием или сухую суспензию илапразола с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с настоящим изобретением. Желудочно-кишечные заболевания, которые можно лечить и/или предотвращать с помощью данного способа, включают, но не ограничиваются ими, изжогу, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, пептическую язву, стрессовую язву, кровоточащую пептическую язву, язву двенадцатиперстной кишки и рецидив язвы двенадцатиперстной кишки, НПВС-ассоциированную язвенную болезнь желудка, активную доброкачественную язву желудка у взрослых, инфекционный энтерит, колит, повышенную кислотность желудочного сока, диспепсию, гастропарез, синдром Золлингера-Эллисона, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), ассоциированные с Helicobacter pylori заболевания или уничтожение helicobacter pylori, все степени эрозивного эзофагита, синдром короткой кишки или любая комбинация вышеперечисленных заболеваний.

Соответственно, согласно девятому аспекту настоящего изобретения, предложено применение пеллетов с энтеросолюбильным покрытием и их составов в приготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики желудочно-кишечных заболеваний в соответствии с настоящим изобретением. Указанные желудочно-кишечные заболевания включают, но не ограничиваются ими, изжогу, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, пептическую язву, стрессовую язву, кровоточащую пептическую язву, язву двенадцатиперстной кишки и рецидив язвы двенадцатиперстной кишки, НПВС-ассоциированную язвенную болезнь желудка, активную доброкачественную язву желудка у взрослых, инфекционный энтерит, колит, повышенную кислотность желудочного сока, диспепсию, гастропарез, синдром Золлингера-Эллисона, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), ассоциированные с Helicobacter pylori заболевания или уничтожение helicobacter pylori, все степени эрозивного эзофагита, синдром короткой кишки или любая комбинация вышеперечисленных заболеваний.

Кроме того, пеллеты с энтеросолюбильным покрытием и их составы, раскрытые в настоящем документе, используют для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики желудочно-кишечных заболеваний. Указанные желудочно-кишечные заболевания включают, но не ограничиваются ими, язву двенадцатиперстной кишки и рецидив язвы двенадцатиперстной кишки, язву желудка, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ) и ассоциированные с Helicobacter pylori заболевания; или лекарственное средство может быть использовано для уничтожения helicobacter pylori, а также может быть использовано для профилактики язвенной болезни, вызванной нестероидными противовоспалительными составами, и желудочно-кишечного кровотечения и связанных с ним язв, вызванных антитромбоцитарными препаратами (включая, но не ограничиваясь ими, клопидогрел, прасугрел и тикагрелор) и тому подобное.

В настоящем изобретении изобретатели выявили и устранили влияющие факторы, которые ограничивают способность пеллетов илапразола с энтеросолюбильным покрытием и их составов обладать как хорошей стабильностью, так и кислотоустойчивостью (особенно кислотоустойчивостью), и с помощью технических решений настоящего изобретения были достигнуты следующие положительные эффекты:

1) Пеллеты с энтеросолюбильным покрытием и их составы в соответствии с настоящим изобретением могут обладать как лучшей стабильностью, так и кислотоустойчивостью за счет нанесения по меньшей мере двух изолирующих слоев (первый изолирующий слой и второй изолирующий слой и, по желанию, другие изолирующие слои) в пеллетах илапразола с энтеросолюбильным покрытием и ограничения состава этих изолирующих слоев (особенно первого изолирующего слоя и второго изолирующего слоя).

2) Путем регулирования размера частиц илапразола и/или его фармацевтически приемлемой соли, массового соотношения нерастворимых в воде основных соединений к связующим веществам в первом изолирующем слое, или массового соотношения способных предотвратить слипание пеллетов нерастворимых в воде инертных веществ к связующим веществам во втором изолирующем слое, или дополнительного нанесения защитного слоя, пеллеты с энтеросолюбильным покрытием и их составы в соответствии с настоящим изобретением могут обладать улучшенной растворимостью активных ингредиентов, тем самым реализуя улучшенную биодоступность.

3) Пеллеты илапразола с энтеросолюбильным покрытием и их составы согласно настоящему изобретению обладают хорошим кислотоподавляющим эффектом в организме человека и могут ингибировать секрецию желудочной кислоты до рН 4 или более в течение 1 ч после приема, тем самым достигая клинического эффекта. Таблетки-пеллеты с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с настоящим изобретением могут быстро достигать эффекта, что позволяет быстрее облегчить страдания пациентов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фиг. 1 представлена кумулятивная растворимость в ускоренном испытании стабильности таблеток-пеллетов согласно настоящему изобретению и сравнительных таблеток-пеллетов 7 и 8 (известных на фигурах как таблеток-пеллетов 7 и 8), имеющих различные формулы изолирующего слоя.

На фиг. 2 представлена кумулятивная растворимость в ускоренном испытании стабильности таблеток-пеллетов согласно настоящему изобретению и сравнительных таблеток-пеллетов 11 и 16 (известных на фигурах как таблеток-пеллетов 11 и 16), имеющих различное ядро.

На фиг. 3 представлена кумулятивная растворимость в ускоренном испытании стабильности таблеток-пеллетов согласно настоящему изобретению и сравнительных таблеток-пеллетов 3 и 4 (известных на фигурах как таблеток-пеллет 3 и таблеток-пеллет 4), имеющих различные размеры частицы илапразола в формуле ядра.

На фиг. 4 представлена кумулятивная растворимость в ускоренном испытании стабильности таблеток-пеллетов согласно настоящему изобретению и сравнительной таблетки-пеллета 12 (известной на фигурах как таблетки-пеллета 12), не имеющей защитного слоя.

На фиг. 5 представлена средняя запись рН-значений в желудке человека в реальном времени для таблеток-пеллетов согласно настоящему изобретению и сравнительных таблеток-пеллетов 1 и 2 (известных на фигурах как таблетки-пеллеты 1 и 2), приготовленных в соответствии со способом, ивестным из уровня техники.

На фиг. 6 представлена кривая изменений концентрации плазмы крови у собак бигль для таблеток-пеллетов согласно настоящему изобретению и сравнительных таблеток-пеллетов 1 и 2 (известных на фигурах как таблетки-пеллеты 1 и 2), приготовленных в соответствии со способом, ивестным из уровня техники.

Подробное описание изобретения

В этом разделе приведены примеры составов таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и способа их приготовления, в основном в качестве предпочтительных примеров взяты таблетки-паллеты илапразола с энтеросолюбильным покрытием и сухая суспензия согласно настоящему изобретению.

Таблетки-пеллеты илапразола с энтеросолюбильным покрытием включают пеллеты (которые состоят из ядра, первого изолирующего слоя, второго изолирующего слоя, слоя энтеросолюбильного покрытия и защитного слоя в последовательности изнутри наружу), таблеточные эксципиенты и пленочное покрытие; среди них ядро содержит пустое ядро пеллета и слой загрузки лекарств, содержащий илапразол и/или его фармацевтически приемлемую соль (размером частиц D₉₀ предпочтительно ≤50 мкм), щелочные (основные) соединения, поверхностно-активные вещества и связующие вещества; первый изолирующий слой содержит нерастворимые в воде основные соединения и связующие вещества, и не содержит растворимых в воде щелочных соединений и нерастворимых в воде инертных веществ, способных предотвратить слипание пеллетов; и второй изолирующий слой в основном содержит связующие вещества и нерастворимые в воде инертные вещества (такие как тальк, кремнезем, диоксид титана и стеарат магния, которые могут быть использованы в качестве антиадгезива), способные предотвратить слипание пеллетов, но не содержит щелочных соединений.

Предпочтительно, основные соединения, содержащиеся в ядре, являются нерастворимыми в воде основными соединениями; и более предпочтительно, нерастворимые в воде основные соединения, содержащиеся в ядре, являются такими же, как нерастворимые в воде основные соединения, содержащиеся в первом изолирующем слое.

В частности, компоненты и пропорции таблетки-пеллета илапразола с энтеросолюбильным покрытием могут быть, но не ограничиваются следующими: (в массовых частях)

Пеллеты илапразола с энтеросолюбильным покрытием:

1) Ядро пеллета: Пустое ядро пеллета 5-15; Слой загрузки лекарственного средства, содержащий: Илапразол (или его фармацевтически приемлемая соль) 5-15; Основное соединение 5-15; Поверхностно-активное вещество 0,2-0,6; Связующее вещество 8-24; 2) Первый изолирующий слой: Связующее вещество 5-36; Растворимое в воде щелочное соединение 5-36; 3) Второй изолирующий слой: Связующее вещество 4-26; Антиадгезив 7-44; 4) Слой энтеросолюбильного покрытия: Энтеросолюбильные покрывающие материалы 30-100 (содержание твердого вещества); Антиадгезив 1-5; Пластификатор 9-30; 5) Защитный слой: Связующее вещество 0,5-4; Антиадгезив 0,5-5; Таблетка 6) вспомогательное вещество для таблетирования: Наполнитель 100-600; Разбавитель 50-200; Разрыхлитель 5-20; Смазывающее вещество 1-20; 7) Пленочное покрытие: Покрывающий порошок 10-40.

Таблетки-пеллеты с энтеросолюбильным покрытием обладают высокой стабильностью и кислотоустойчивостью и подходят для илапразола с довольно низкой стабильностью. Кроме того, таблетка-пеллет илапразола с энтеросолюбильным покрытием также имеет хорошую степень загрузки лекарственного средства и высокую растворимость/биодоступность.

Настоящее изобретение будет описано ниже со ссылкой на конкретные примеры и фигуры, которые, однако, не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Методы, используемые в следующих примерах, являются обычными, если не указано иное. Выводы, которые могут быть показаны по результатам испытаний в приведенных ниже примерах, могут быть обоснованно выведены специалистами на основе общеизвестных знаний в данной области, и не ограничиваются следующим текстом.

Пример 1. Приготовление пеллетов с энтеросолюбильным покрытием

В данном примере 1, взяв в качестве примера илапразол и/или его фармацевтически приемлемую соль, приготовили пеллеты A-G с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с настоящим изобретением, и сравнительные пеллеты 3-18 приготовлены для сравнения влияния различных составов слоев компонентов пеллетов с энтеросолюбильным покрытием на свойства пеллетов с энтеросолюбильным покрытием и их составов. По сравнению с пеллетами A-G с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению, сравнительные пеллеты 3 и 4 имели разные размеры частиц илапразола в слое, содержащем лекарственное средство; сравнительные пеллеты 5-10 и 14-15 имеют различные изолирующие слои; сравнительные пеллеты 11, 16 и 17 имеют слои, содержащие лекарственное средство с измененным составом; сравнительные пеллеты 12-13 имели разные защитные слои; и сравнительный пеллет 18 имел измененное соотношение илапразола и/или его фармацевтически приемлемой соли к первому вспомогательному веществу.

(I) Состав для приготовления слоев пеллета с энтеросолюбильным покрытием:

1.1 Состав и способ приготовления ядра пеллета (W), и степень загрузки лекарственного средства

В данном примере готовили пеллет, содержащий лекарственное средство (т.е. ядро пеллета), состоящий из пустого ядра пеллета и слоя загрузки лекарственного средства.

1) Состав W1 пеллета, содержащего лекарственное средство (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 150 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL и 4 г полисорбата-80 и растворяли в 3000 г очищенной воды с получением раствора связующего гидроксипропилцеллюлозы, добавляли 100 г гидроксида магния в раствор связующего вещества и перемешивали их в течение 5 мин при высокой скорости сдвига 10000 об/мин, затем вводили 100 г исходного материала илапразола D₉₀ с размером частиц 46,8 мкм в связующее вещество, содержащее гидроксид магния, и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин, а затем распыляли суспензию илапразола на ядро пеллета из сахарозы через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

Степень загрузки лекарственного средства W₁ в ядро пеллета=(фактическое содержание ядра пеллета)/(теоретическое содержание ядра пеллета)×100%=95,6%.

2) Состав W2 пеллета, содержащего лекарственное средство (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 100 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL и 2 г додецилсульфата натрия согласно составу, растворяли в 2000 г очищенной воды, добавляли 150 г карбоната магния и диспергировали в течение 5 мин при высокой скорости сдвига 10000 об/мин; затем вводили 50 г илапразола магния в связующее вещество, содержащее карбонат магния, и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин, а затем распыляли суспензию илапразола магния на ядро пеллета из микрокристаллической целлюлозы через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

Степень загрузки лекарственного средства W2 в пеллет, содержащий лекарственное средство=(фактическое содержание пеллета, содержащего лекарственное средство)/(теоретическое содержание пеллета, содержащего лекарственное средство)×100%=91,4%.

3) Состав W3 пеллета, содержащего лекарственное средство (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 240 г поливинилпирролидона K30 и 6 г додецилсульфата натрия согласно составу и растворяли в 4800 г очищенной воды, добавляли 150 г карбоната кальция и равномерно диспергировали их при высокой скорости сдвига 10000 об/мин, затем вводили 150 г илапразол цинка в связующее вещество, содержащее карбонат кальция, и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин, а затем распыляли суспензию илапразола цинка на ядро пеллета из сахарозы через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

Степень загрузки лекарственного средства W3 в ядро пеллета=(фактическое содержание ядра пеллета)/(теоретическое содержание ядра пеллета)×100%=92,4%.

4) Состав W4 ядра пеллета (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 180 г поливинилпирролидона K30 и 6 г полисорбата-80 согласно составу и растворяли в 3000 г очищенной воды, добавляли 50 г оксида магния и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин, затем вводили 150 г илапразола в связующее вещество, содержащее оксид магния, и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин, а затем распыляли суспензию илапразола на ядро пеллета из маннитола через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

Степень загрузки лекарственного средства W₄ в ядро пеллета=(фактическое содержание ядра пеллета)/(теоретическое содержание ядра пеллета)×100%=93,3%.

5) Состав W5 ядра пеллета (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 80 г гидроксипропилметилцеллюлозы-Е5 и 6 г полисорбата-80 согласно составу и растворяли в 1600 г очищенной воды, добавляли 50 г гидроксида магния и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин; затем вводили 150 г илапразола в связующее вещество, содержащее гидроксид магния, и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин, а затем распыляли суспензию илапразола на ядро пеллета из сахарозы через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

Степень загрузки лекарственного средства W₅ в ядро пеллета=(фактическое содержание ядра пеллета)/(теоретическое содержание ядра пеллета)×100%=94,1%.

6) Состав W6 ядра пеллета (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 100 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL согласно составу, растворяли в 3000 г очищенной воды с получением раствора связующего средства гидроксипропилцеллюлозы, затем вводили 100 г исходного материала илапразола в раствор связующего вещества, и равномерно диспергировали его при высокой скорости сдвига 10000 об/мин, а затем распыляли суспензию илапразола на ядро пеллета из сахарозы через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

Степень загрузки лекарственного средства W₆ в ядро пеллета=(фактическое содержание ядра пеллета)/(теоретическое содержание ядра пеллета)×100%=93,4%.

7) Состав W7 ядра пеллета (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 100 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL по формуле, растворяли в 3000 г очищенной воды с получением раствора связующего средства гидроксипропилцеллюлозы, затем вводили 100 г исходного материала илапразола и 100 г гидроксида магния в раствор связующего вещества, и равномерно диспергировали его при высокой скорости сдвига 10000 об/мин, а затем распыляли суспензию илапразола на ядро пеллета из сахарозы через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

Степень загрузки лекарственного средства W₇ в ядро пеллета=(фактическое содержание ядра пеллета)/(теоретическое содержание ядра пеллета)×100%=95,4%.

8) Состав W8 ядра пеллета

Этот состав идентичен составу W1 ядра пеллета и, за исключением того, что размер частиц D₉₀ илапразола был больше или равен 80 мкм и меньше или равен 100 мкм. Степень загрузки лекарственного средства W₈ в ядро пеллета=(фактическое содержание ядра пеллета)/(теоретическое содержание ядра пеллета)×100%=87,2%.

9) Состав W9 ядра пеллета

Этот состав идентичен составу W1 ядра пеллета и, за исключением того, что размер частиц D₉₀ илапразола составлял 100 мкм. Степень загрузки лекарственного средства W₉ в ядро пеллета=(фактическое содержание ядра пеллета)/(теоретическое содержание ядра пеллета)×100%=79,3%.

10) Состав W10 ядра пеллета (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 150 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL и 4 г полисорбата-80 и растворяли в 3000 г очищенной воды с получением раствора связующего средства гидроксипропилцеллюлозы, вводили 100 г исходного материала илапразола D₉₀ с размером частиц 46,8 мкм в связующее средство, содержащее полисорбат-80, и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин, а затем распыляли суспензию илапразола на ядро пеллета из сахарозы через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

Степень загрузки лекарственного средства W₁₀ в ядро пеллета=(фактическое содержание ядра пеллета)/(теоретическое содержание ядра пеллета)×100%=97,6%.

Wl 1) Состав W11 ядра пеллета (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 100 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL и 2 г додецилсульфата натрия согласно составу, растворяли в 2000 г очищенной воды, добавляли 200 г карбоната магния и диспергировали в течение 5 мин при высокой скорости сдвига 10000 об/мин; затем вводили 50 г илапразола магния в связующее вещество, содержащее карбонат магния, и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин, а затем распыляли суспензию илапразола магния на ядро пеллета из микрокристаллической целлюлозы через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

Степень загрузки лекарственного средства W₁₁ в ядро пеллета=(фактическое содержание ядра пеллета)/(теоретическое содержание ядра пеллета)×100%=92,5%.

12) Состав W12 ядра пеллета (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 100 г гидроксипропилметилцеллюлозы-Е5 и 6 г полисорбата-80 согласно составу и растворяли в 2000 г очищенной воды, добавляли 50 г гидроксида магния и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин; затем вводили 200 г илапразола в связующее вещество, содержащее гидроксид магния, и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин, а затем распыляли суспензию илапразола на ядро пеллета из сахарозы через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

Степень загрузки лекарственного средства W₁₂ в ядро пеллета=(фактическое содержание ядра пеллета)/(теоретическое содержание ядра пеллета)×100%=93,8%.

13) Состав W13 ядра пеллета (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 100 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL и 2 г додецилсульфата натрия согласно составу, растворяли в 2000 г очищенной воды, добавляли 30 г карбоната магния и диспергировали в течение 5 мин при высокой скорости сдвига 10000 об/мин; затем вводили 180 г илапразола в связующее вещество, содержащее карбонат магния, и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин, а затем распыляли суспензию илапразола на ядро пеллета из микрокристаллической целлюлозы через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

Степень загрузки лекарственного средства W₁₃ в ядро пеллета=(фактическое содержание ядра пеллета)/(теоретическое содержание ядра пеллета)×100%=94,5%.

1.2 Состав для приготовления изолирующего слоя (G)

1) Состав G1 изолирующего слоя (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 10 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL по формуле и растворяли в 200 г очищенной воды, затем добавляли 10 г карбоната магния и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия первого изолирующего слоя. Взвешивали 8 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL и растворяли в 160 г очищенной воды, затем добавляли 14 г талька и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия второго изолирующего слоя. Последовательно распыляли суспензии покрытий двух изолирующих слоев на содержащее лекарство ядро пеллета через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

2) Состав G2 изолирующего слоя (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 23 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL согласно составу и растворяли в 460 г очищенной воды, затем добавляли 23 г карбоната магния и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия первого изолирующего слоя. Взвешивали 17,2 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL и растворяли в 344 г очищенной воды, затем добавляли 28,8 г талька и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия второго изолирующего слоя. Последовательно распыляли суспензии покрытий двух изолирующих слоев на содержащее лекарство ядро пеллета через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные технологические параметры см. состав G1 изолирующего слоя.

3) Состав G3 изолирующего слоя (для сравнительного пеллета 7) (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 88 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL по формуле и растворяли в 1140 г очищенной воды, затем добавляли 88 г карбоната магния и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия первого изолирующего слоя. Взвешивали 17,2 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL и растворяли в 520 г очищенной воды, затем добавляли 28,8 г талька и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия второго изолирующего слоя. Последовательно распыляли суспензии покрытий двух изолирующих слоев на ядро пеллета через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные технологические параметры см. состав G1 изолирующего слоя.

4) Состав G4 изолирующего слоя (для сравнительного пеллета 9) (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 23 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL по формуле и растворяли в 460 г очищенной воды, затем добавляли 23 г карбоната магния и 11,5 г талька и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия первого изолирующего слоя. Взвешивали 17,2 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL и растворяли в 344 г очищенной воды, затем добавляли 28,8 г талька и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия второго изолирующего слоя. Последовательно распыляли суспензии покрытий двух изолирующих слоев на ядро пеллета через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные технологические параметры см. состав G1 изолирующего слоя.

5) Состав G5 изолирующего слоя (для сравнительного пеллета 10) (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 23 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL по формуле и растворяли в 460 г очищенной воды, затем добавляли 23 г карбоната натрия и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия первого изолирующего слоя. Взвешивали 17,2 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL и растворяли в 344 г очищенной воды, затем добавляли 28,8 г талька и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия второго изолирующего слоя. Последовательно распыляли суспензии покрытий двух изолирующих слоев на ядро пеллета через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные технологические параметры см. состав G1 изолирующего слоя.

6) Состав G6 изолирующего слоя (для сравнительного пеллета 5) (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 33 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL по формуле и растворяли в 890 г очищенной воды, затем добавляли 57 г талька и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия изолирующего слоя. Распыляли суспензии покрытий изолирующего слоя на содержащее лекарство ядро пеллета через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные технологические параметры см. состав G1 изолирующего слоя.

7) Состав G7 изолирующего слоя (для сравнительного пеллета 6) (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 23 г повидона K30 по формуле и растворяли в 460 г очищенной воды, затем добавляли 23 г диоксида титана и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия первого изолирующего слоя. Взвешивали 26 г повидона K30 и растворяли в 520 г очищенной воды, затем добавляли 44 г диоксида кремния и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия первого изолирующего слоя; последовательно распыляли суспензии двух изолирующих слоев на содержащее лекарство ядро пеллета через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные технологические параметры см. состав G1 изолирующего слоя.

8) Состав G8 изолирующего слоя (для сравнительного пеллета 8) (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 23 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL по формуле и растворяли в 720 г очищенной воды, затем добавляли 23 г карбоната магния и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия первого изолирующего слоя. Взвешивали 52 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL и растворяли в 1040 г очищенной воды, затем добавляли 100 г талька и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия второго изолирующего слоя. Последовательно распыляли суспензии покрытий двух изолирующих слоев на ядро пеллета через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные технологические параметры см. состав G1 изолирующего слоя.

9) Состав G9 изолирующего слоя (для сравнительного пеллета 14) (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 10 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL, 5 г карбоната натрия и 5 г талька по формуле и растворяли в 200 г очищенной воды с получением суспензии покрытия первого изолирующего слоя. Взвешивали 8 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL и растворяли в 160 г очищенной воды, затем добавляли 14 г талька и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия второго изолирующего слоя. Последовательно распыляли суспензии покрытий двух изолирующих слоев на ядро пеллета через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные технологические параметры см. состав G1 изолирующего слоя.

10) Состав G10 изолирующего слоя (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 15 гидроксипропилметилцеллюлозы-Е5 по формуле и растворяли в 300 г очищенной воды, затем добавляли 15 г оксида магния и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия первого изолирующего слоя. Взвешивали 12 г гидроксипропилметилцеллюлозы-Е5 и растворяли в 240 г очищенной воды, затем добавляли 21 диоксида титана и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия второго изолирующего слоя. Последовательно распыляли суспензии покрытий двух изолирующих слоев на ядро пеллета через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные технологические параметры см. состав G1 изолирующего слоя.

11) Состав G11 изолирующего слоя (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 20 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL по формуле и растворяли в 400 г очищенной воды, затем добавляли 20 г гидроксида магния и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия первого изолирующего слоя. Взвешивали 8 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL и растворяли в 160 г очищенной воды, затем добавляли 14 г талька и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия второго изолирующего слоя. Последовательно распыляли суспензии покрытий двух изолирующих слоев на ядро пеллета через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные технологические параметры см. состав G1 изолирующего слоя.

12) Состав G12 изолирующего слоя (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 23 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL по формуле и растворяли в 460 г очищенной воды, затем добавляли 23 г гидроксида магния и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 10000 об/мин с получением суспензии покрытия первого изолирующего слоя. Взвешивали 46 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL и растворяли в 920 г очищенной воды с получением суспензии покрытия второго изолирующего слоя. Последовательно распыляли суспензии покрытий двух изолирующих слоев на ядро пеллета через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные технологические параметры см. состав G1 изолирующего слоя.

1.3 Состав для приготовления слоя энтеросолюбильного покрытия (С) Состав С1 слоя энтеросолюбильного покрытия (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 20,1 г триэтилцитрата по формуле, растворяли в 447,6 г очищенной воды, добавляли 3,4 г талька, равномерно диспергируют при высокой скорости сдвига 10000 об/мин; затем добавляли 223,8 г эудрагит L30D-55, диспергировали в течение 45 минут с получением раствора энтеросолюбильного покрытия, распыляли пленкообразующий раствор энтеросолюбильного покрытия на изолирующий пеллет через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

1.4 Приготовление защитного слоя (В)

1) Состав защитного слоя В1 (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 2,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы-Е5 по формуле и растворяли в 50 г очищенной воды, затем добавляли 1,2 г стеарата магния и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 5000 об/мин с получением пленкообразующего раствора защитного слоя. Распыляли пленкообразующий раствор защитного слоя на ядро пеллета с энтеросолюбильным покрытием через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

2) Состав защитного слоя В2 (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 0,5 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL по формуле и растворяли в 10 г очищенной воды, затем добавляли 0,5 г стеарата магния и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 3000 об/мин с получением пленкообразующего раствора защитного слоя. Распыляли пленкообразующий раствор защитного слоя на ядро пеллета с энтеросолюбильным покрытием через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные технологические параметры см. состав В1 защитного слоя.

3) Состав защитного слоя ВЗ (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 4 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL по формуле и растворяли в 80 г очищенной воды, затем добавляли 5 г стеарата магния и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 5000 об/мин с получением пленкообразующего раствора защитного слоя. Распыляли пленкообразующий раствор защитного слоя на ядро пеллета с энтеросолюбильным покрытием через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные технологические параметры см. состав В1 защитного слоя.

4) Состав защитного слоя В4 (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 2,5 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL по формуле и растворяли в 50 г очищенной воды, затем добавляли 1,2 г талька и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 5000 об/мин с получением пленкообразующего раствора защитного слоя. Распыляли пленкообразующий раствор защитного слоя на ядро пеллета с энтеросолюбильным покрытием через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные технологические параметры см. состав В1 защитного слоя.

5) Состав защитного слоя В5 (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 2,5 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL по формуле, растворяли в 50 г очищенной воды, затем добавляли 1,2 г диоксида титана и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 5000 об/мин с получением пленкообразующего раствора защитного слоя. Распыляли пленкообразующий раствор защитного слоя на ядро пеллета с энтеросолюбильным покрытием через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные технологические параметры см. состав В1 защитного слоя.

6) Состав В6 защитного слоя (для сравнительного пеллета 13) (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 2,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы-Е5 по формуле и растворяли в 50 г очищенной воды, затем добавляли 0,2 г стеарата магния и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 5000 об/мин с получением пленкообразующего раствора защитного слоя. Распыляли пленкообразующий раствор защитного слоя на ядро пеллета с энтеросолюбильным покрытием через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные технологические параметры см. состав В1 защитного слоя.

(II) Приготовление пеллета с энтеросолюбильным покрытием:

1) Приготовление пеллета с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с настоящим изобретением:

Пеллеты с энтеросолюбильным покрытием A-G согласно настоящему изобретению, как показано в табл. 1 ниже, приготовлены в соответствии с составами компонентных слоев пеллетов с энтеросолюбильным покрытием, перечисленных в вышеприведенном разделе (I).

Среди них: Степень загрузки лекарственного средства W₄ в ядро пеллета=(фактическое содержание ядра пеллета)/(теоретическое содержание ядра пеллета)×100%

2) Приготовление сравнительных пеллетов 3-16:

Сравнительные пеллеты 3-15, приведенные в табл. 2-1 и табл. 2-2 ниже, приготовлены по формуле компонентных слоев пеллетов с энтеросолюбильным покрытием, перечисленных в вышеприведенном разделе (I).

Пример 2. Приготовление таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием

В этом примере 2, пеллеты с энтеросолюбильным покрытием A-G согласно настоящему изобретению и сравнительные пеллеты 3-18, приведенные в примере 1, приготовлены в таблетки-пеллеты с энтеросолюбильным покрытием A-G согласно настоящему изобретению и сравнительные таблетки-пеллеты 3-18. Кроме того, сравнительная таблетка-пеллет 1 (согласно CN 1134666 А) и сравнительная таблетка-пеллет 2 (согласно CN 102525990 А) также приготовлены в соответствии со способом приготовления таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием на основе существующих технологий, при этом илапразол (размер частиц D₉₀ 46,8 мкм, для удобства сравнения данных) служил в качестве фармацевтически активного вещества.

2.1 Приготовление таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием A-G согласно настоящему изобретению и сравнительных таблеток-пеллетов 3-18

Пеллеты с энтеросолюбильным покрытием, показанные в табл. 1, 2-1 и 2-2 выше, приготовлены в таблетки-пеллеты с энтеросолюбильным покрытием путем следующих этапов таблетирования и нанесения покрытия соответственно.

1) Приготовление таблетки-пеллета (ед. изм.: г)

Процесс приготовления таблеток:

Добавляли в бункерный смеситель емкостью 3 л пеллет илапразола с энтеросолюбильным покрытием, микрокристаллическую целлюлозу РН102, кросповидон-XL, натрию стеарил фумарат по вышеуказанной формуле и диспергировали при скорости 10 об/мин в течение 15 мин, затем помещали смесь в таблеточный пресс для таблетирования и получали таблетки твердостью 8-12 кг массой, эквивалентной 5 мг илапразола, содержащегося в каждой таблетке.

2) Покрытие таблетки-пеллета (ед. изм.: г)

Процесс приготовления покрывающего порошка:

Взвешивали 20 г покрывающего раствора опадрай, раствояют в 166,5 г очищенной воды, и покрывали таблетки-пеллеты илапразола с использованием эффективной установки для нанесения покрытия.

2.2 Приготовление сравнительной таблетки-пеллета 1:

Согласно способу и процессу получения таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием, приведенным в примере 16 из CN 1134666 А, сравнительная таблетка-пеллет 1 приготовлена с использованием внешнего покрытия, описанного в примере 15, с илапразолом в качестве фармацевтически активного вещества и поверхностно-активным веществом, добавленным в слой загрузки лекарственного средства. Способ приведен ниже:

1) Приготовление ядра пеллета

Состав ядра пеллета (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 150 г гидроксипропилметилцеллюлозы-Е5 и 3 г Твин-80, растворяли в очищенной воде с получением раствора связующего средства гидроксипропилметилцеллюлозы, вводили исходный материал илапразола D₉₀ с размером частиц менее 50 мкм в связующее средство, и диспергируют при высокой скорости сдвига 10000 об/мин в течение 5 мин, а затем распыляли суспензию илапразола на ядро пеллета из сахарозы через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

2) Приготовление изолирующего пеллета

Состав изолирующего пеллета (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 103 г гидроксипропилцеллюлозы-SSL, растворяли в 387,5 г очищенной воды с получением раствора связующего средства гидроксипропилцеллюлозы, затем вводили 42,5 г талька и 2,75 г стеарата магния в раствор связующего вещества, и диспергируют его в течение 5 мин при высокой скорости сдвига 10000 об/мин, а затем распыляли покрывающий раствор изолирующего слоя на ядро пеллета илапразола через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1. Конкретные параметры процесса приведены ниже:

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

3) Приготовление пеллета с энтеросолюбильным покрытием

Состав пеллета с энтеросолюбильным покрытием (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 1,8 г полисорбата-80, 3,8 г триэтилцитрата и 1,9 г глицерила моностеарат, растворяли в 50 г очищенной воды при температуре 70°С, диспергируют в течение 5 мин при высокой скорости сдвига 5000 об/мин, оставляют до комнатной температуры; затем добавляли 127 г эудрагита L30D-55, диспергировали смесь в течение 45 мин для последующего использования, распыляли покрывающий раствор энтеросолюбильного покрытия на изолирующий пеллет через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

4) Приготовление пеллета с защитным слоем

Состав защитного слоя (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Взвешивали 2,5 г гидроксипропилцеллюлозы-Е5 и растворяли в 51,3 г очищенной воды, затем добавляли 0,08 г стеарата магния и равномерно диспергировали при высокой скорости сдвига 5000 об/мин с получением пленкообразующего раствора защитного слоя. Распыляли пленкообразующий раствор защитного слоя на ядро пеллета с энтеросолюбильным покрытием через псевдоожиженный слой GLATT GPCG-1.

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

5) Приготовление таблеток-пеллетов (ед. изм.: г)

Процесс приготовления таблеток:

Добавляли в бункерный смеситель емкостью 3 л пеллет илапразола с энтеросолюбильным покрытием, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, натрию стеарил фумарат по вышеуказанной формуле и диспергировали при скорости 10 об/мин в течение 15 мин, затем помещали смесь в таблеточный пресс для таблетирования и получали таблетки твердостью 8-12 кг массой, эквивалентной 5 мг илапразола, содержащегося в каждой таблетке.

6) Приготовление покрытия таблетки-пеллета (ед. изм.: г)

Взвешивали 40 г покрывающего раствора опадрай, растворяли в 333 г очищенной воды, и покрывали таблетки-пеллеты илапразола с использованием эффективной установки для нанесения покрытия. Была приготовлена сравнительная таблетка-пеллет 1.

2.3 Приготолвение сравнительной таблетки-пеллета 2:

Сравнительная таблетка-пеллет 2 приготовлена в соответствии с методом приготовления таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием, описанным в CN 102525990 А, с илапразолом в качестве фармацевтически активного вещества.

1) Приготовление содержащего лекарственного средства ядра пеллета

Состав содержащего лекарство ядра пеллета (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Просеивали пустые ядра сахарозы (0,25-0,3 мм) с помощью сито 50 меш и сито 60 меш соответственно, и возьмут ядра между 50 меш и 60 меш для нанесения лекарств. Способ приготовления раствора для нанесения лекарственного средства: гидроксипропилметилцеллюлозу и оксид магния согласно формуле растворяли в 80% (об./об.) водно-этанольный раствор, и полученный раствор доводят до рН 12 с помощью 4% (масс/об.) раствора гидроксида натрия; затем добавляли илапразол по формуле, и смесь равномерно диспергировали. Вязкость раствора для нанесения лекарственного средства составляла 13,22 сП.

Конкретные параметры процесса приведены ниже:

Приготовлено 310 г пеллета илапразола светло-желтого цвета с выходом 90,3%.

2) Приготовление изолирующего пеллета

Состав изолирующего пеллета (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

После доведения рН изолирующего раствора до более 10,5, в том числе вязкость изолирующего раствора составляет 15,24 ср, покрыть раствором изолирующего слоя 300 г содержащего лекарство пеллета. Рабочие параметры приведены в таблице:

Приготовлено 345 г пеллета с выходом 94,5%.

3) Приготовление пеллета с энтеросолюбильным покрытием

Состав пеллета с энтеросолюбильным покрытием (ед. изм.: г)

Процесс приготовления:

Добавляли 6,5 мл 4% (м/в) водного раствора гидроксида натрия к эудрагиту L30D-55, добавляли полиэтиленгликоль 6000 при перемешивании, и смесь просеивали с помощью сито 80 меш. Обволакивали изолирующий пеллет энтеросолюбильным покрытием. Основные параметры: температура материала 25-30°С, температура поступающего воздуха 28-35°С, скорость распыления 10-30 об/мин, частота вентилятора 30-40. Приготовлено 214,1 г пеллета с выходом 99,9%.

4) Приготовление таблеток-пеллетов

Состав таблеток-пеллетов (ед. изм.: г)

Материалы смешивали и прессовали согласно составу, приведенному в таблице, с получением таблеток, масса каждой таблетки составляет 314,9 мг. Приготовлена сравнительная таблетка-пеллет 2.

Пример 3. Приготовление капсул-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием

Загружали 600 г пеллетов A (W₁+G₂+C₁+B₁), покрытых защитным слоем илапразола пеллет, в оболочки капсул №3 с помощью капсульного наполнителя, причем каждая капсула содержала 5 мг илапразола.

Пример 4. Испытание на свойства таблеток-пеллетов и капсул-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием

В примере 4 таблетки-пеллеты и капсулы-пеллеты с энтеросолюбильным покрытием, приготовленные в вышеприведенных примерах, протестировали на содержание, растворимость, сопутствующие вещества и т.д., и сравнительные таблетки-пеллеты 3-16 сравнены по результатам тестирования, причем таблетки-пеллеты согласно настоящему изобретению служат в качестве илапразола.

Метод испытания:

1. Определение содержания:

1) Метод работы: общий метод см. «Китайская фармакопея», том IV, издание 2015 года, глава 0512.

Конкретный метод:

Приготовление раствора образца: точно отмеряли 5 мл раствора образца в соответствии с разделом испытания сопутствующего вещества, помещали в мерную колбу 50 мл, разбавляли до объема подвижной фазой, встряхивали и фильтровали, использовали последующий фильтрат в качестве раствора образца.

Приготовление контрольного раствора: точно взвешивали соответствующее количество контрольного вещества илапразола, добавляли разбавитель, разбавляли до раствора, содержащего около 20 мкг контрольного илапразола на 1 мл. В качестве контрольного раствора использовали разбавляющий раствор.

Раствор для определения пригодности системы: взвешивали соответствующее количество контрольного вещества примеси I (илапразол сульфон, химическое наименование: 2-[[(4-метокси-3-метил)-2-пиридил]метил]-сульфонил-5-(1H-пиррол-1-ил)-1Н-бензимидазол) и контрольное вещество илапразола, добавляли разбавитель, и разбавляли до раствора, содержащего 20 мкг примеси I и илапразола на 1 мл.

Условия хроматографии: в качестве наполнителя используют октадецилсиликагель, разбавляли 400 мл ацетонитрила фосфатным буфером (2,28 г гидроокиси калия растворяли в воде, полученный раствор разбавляли водой до 1000 мл и корректируют до рН 7,5 фосфорной кислотой) до 1000 мл для использования в качестве подвижной фазы, скорость течения составляла 1,0 мл/мин, длина волны контроля - 237 нм, температура колонки - 25°С.

Требование к пригодности системы: в хроматограмме раствора пригодности системы число теоретических тарелок должно быть не менее 2500, рассчитанное по пику илапразола, а разрешение между пиком примеси I и пиком илапразола должно соответствовать стандарту.

Метод определения: точно отмеряли 20 мкл каждого из контрольного раствора и раствора образца и вводили в жидкостный хроматограф, после чего записывали хроматограмму.

2) Метод расчета: среднее содержание в 10 таблетках рассчитывали по пиковой площади методом внешнего стандарта.

3) Стандарт: содержание илапразола (C₁₉H₁₈N₄O₂S) должно составлять 90,0%-110,0% от маркированного количества.

2. Определение растворимости:

1) Метод работы: определения растворимости по методу определения однородности содержимого (общий метод см. «Китайская фармакопея», том IV, издание 2015 года, глава 0931, второй метод 1). Конкретный метод:

Растворяли продукт в 300 мл раствора соляной кислоты 0,1 мол/л (раствор растворения, 9,0 мл соляной кислоты разбавляли водой до 1000 мл) по методу определения однородности содержания при скорости 100 об/мин; сразу же после 120 минут добавляли в стакан для растворения 700 мл раствора гидроксида натрия 0,086 мол/л (30,8 г гидрофосфата динатрия и 7 г Твин-80 разбавляли водой до 1000 мл), предварительно нагретый до 37±0,5°С, и равномерно перемешивали при постоянной скорости вращения по данному методу; через 45 минут смесь отбирают на пробу.

Раствор образца: отфильтровывали соответствующее количество раствора для растворения, точно отмеряли 5 мл последующего фильтрата; и сразу же точно добавляли 1 мл раствора гидроксида натрия 0,15 моль/л, равномерно встряхивали и фильтровали, и последующий фильтрат используют в качестве раствора образца.

Контрольный раствор: точно взвешивали около 10 мг контрольного вещества илапразола, добавляли в 20 мл мерную колбу, растворяли в соответствующем количестве ацетонитрила, разбавляли до объема ацетонитрилом и равномерно встряхивали; точно отмеряли 1 мл разбавленного раствора, помещали в мерную колбу объемом 100 мл, разбавляли до объема фосфатным буферным раствором (рН 6,8) (700 мл раствора гидрофосфата натрия 0,086 моль/л перемешивали равномерно с 300 мл раствора соляной кислоты 0,1 моль/л) и равномерно взбалтывали; точно взвешивали 5 мл разбавленного раствора, немедленно и точно добавляли 1 мл раствора гидроксида натрия 0,05 моль/л, равномерно взбалтывали и фильтровали полученную смесь, а последующий фильтрат используют в качестве контрольного раствора.

Расчет растворимости таблеток производили методом, описанным в разделе определения содержания.

3. Испытание сопутствующего вещества:

1) Метод работы: определение в соответствии с высокоэффективной жидкостной хроматографией (общий метод см. «Китайская фармакопея», том IV, издание 2015 года, глава 0512).

Конкретный метод:

Разбавитель: 0,05 моль/л гидроксид натрия-метанол-вода=50:20:30.

Раствор пробы: помещали 10 таблеток продукта в мерную колбу объемом 250 мл, добавляли 125 мл раствора гидроксида натрия 0,05 моль/л, и полученную смесь встряхивали на осцилляторе (250 об/мин) в течение 20 мин; и добавляли 50 мл метанола, и полученную смесь встряхивали в течение 10 мин, разбавляли водой до метки, равномерно встряхивали и центрифугируют с получением супернатанта.

Контрольный раствор: точно отмеряли соответствующее количество раствора пробы и разбавляли разбавителем с получением раствора, содержащего около 1 мкг илапразола на 1 мл.

Раствор для определения чувствительности: точно отмеряли 1 мл контрольного раствора, добавляли в мерную колбу объемом 10 мл, разбавляли до объема разбавителем и равномерно встряхивали.

Основной раствор контрольного вещества примеси I: взвешивали около 6 мг примеси I, добавляли в мерную колбу объемом 100 мл и разбавляли до объема разбавителем.

Раствор для определения пригодности системы: взвешивали около 3 мг контрольного вещества илапразола, помещали в мерную колбу объемом 10 мл, растворяли в соответствующем количестве разбавителя, точно добавляли 1 мл основного раствора контрольного вещества примеси I, полученную смесь разбавляли до объема разбавителем и равномерно встряхивали.

Условия хроматографии: в качестве наполнителя используовали октадецилсиликагель (Gemini-NX С18 150×4,6 мм, 5 мкм или эквивалентная хроматографическая колонка), раствор гидроокиси калия 0,01 моль/л (доведенный до рН 7,5 с помощью 10% фосфорной кислоты) использовали в качестве подвижной фазы А, ацетонитрил использовали в качестве подвижной фазы В, и линейная градиентная элюция проводилась в соответствии со следующей таблицей; скорость течения составляет 1,0 мл/мин; длина волны контроля составляет 237 нм; температура колонки - 25°С.

Требование к раствору для определения пригодности системы: в хроматограмме раствора пригодности системы разрешение между пиком примеси I и пиком илапразола должно быть более 2,0. В хроматограмме раствора для определения чувствительности соотношение сигнал/шум пика илапразола должно быть больше 10.

Метод определения: точно отмеряли 20 мкл каждого из раствора пробы и контрольного раствора и вводили в жидкостный хроматограф, после чего записывалт хроматограмму.

4.1 Испытание стабильности и кислотоустойчивости таблеток-пеллетов и капсул-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием

1) В этом примере таблетки-пеллеты с энтеросолюбильным покрытием A-G согласно настоящему изобретению и капсулы в примере 3 подвергали ускоренному испытанию стабильности.

Конкретные методы приведены ниже:

Вариант испытания: таблетки-пеллеты с энтеросолюбильным покрытием A-G и капсулы в примере 3 упакованы в ПНД-флаконы по 14 таблеток (капсул) соответственно, и упакованные таблетки-пеллеты или капсулы помещены в камеру для ускоренного испытания стабильности при 40°C/RH75% и отобраны через 1/3/6 месяцев для обнаружения родственных веществ таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием или капсул по различным составам. Данные по стабильности таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием A-G и капсулы в примере 3, полученные в результате испытания, приведены в табл. 3-1 ниже.

Как видно из табл. 3-1, таблетки-пеллеты A-G и капсулы, приготовленные из пеллетов с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению, обладают хорошуей стабильностью и общим содержанием примесей не более 1,5%.

2) В этом примере таблетки-пеллеты с энтеросолюбильным покрытием A-G согласно настоящему изобретению и капсулы в примере 3 были подвергнуты испытанию кислотоустойчивости.

Конкретные методы приведены ниже:

6 таблеток из таблеток-гранул с энтеросолюбильным покрытием A-G и образцов капсулы растворяли в 300 мл раствора соляной кислоты 0,1 моль/л (среда растворения, 9,0 мл соляной кислоты разбавляли водой до 1000 мл) со скоростью 100 об/мин; через 120 мин вынимали чашку для растворения, отфильтровывали соляную кислоту с помощью фильтрационного устройства, собирали оставшиеся таблетки в объемную колбу объемом 50 мл; добавили 20 мл раствора гидроксида натрия 0,05 моль/л, встряхивали полученную смесь в осцилляторе (250 об/мин) в течение 20 минут; добавили 30 мл метанола, и полученную смесь сонировали в течение 10 мин, разбавили до метки водой, равномерно встряхнули и центрифугировали с получением супернатанта. Определено оставшееся содержание лекарственного средства в пеллетах, т.е. кислотоустойчивость образцов.

Как видно из табл. 3-2, таблетки-пеллеты A-G и капсулы, приготовленные из пеллетов с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с настоящим изобретением, обладают хорошей кислотоустойчивостью выше 90%.

4.2 Испытание стабильности и кислотоустойчивости таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием

В этом примере 4.2, взяв в качестве примера таблетки-пеллеты с энтеросолюбильным покрытием, сравнивали влияние компонентов и их соотношения в таблетках-пеллетах с энтеросолюбильным покрытием на их стабильность и кислотоустойчивость.

4.2.1 Влияние компонентов изолирующего слоя, входящих в состав таблеток с энтеросолюбильным покрытием, приведено ниже:

1) Сравнение между таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительными таблетками-пеллетами 5, 6, 9, 10 и14 с точки зрения стабильности:

В этом примере таблетка-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительные таблетки-пеллеты 5, 6, 9, 10 и 14 были подвергнуты ускоренному испытанию стабильности. В этом испытании, по сравнению с таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению, сравнительная таблетка-пеллет 5 имеет только один изолирующий слой инертного вещества, не содержащий щелочных соединений; сравнительные таблетки 6, 9, 10 и 14 имеют первый изолирующий слой, непосредственно прилегающий к ядру пеллета, и второй изолирующий слой, непосредственно прилегающий к слою энтеросолюбильного покрытия; однако в сравнительной таблетке-пеллете 6 первый изолирующий слой содержит связующих веществ и антиадгезивов, но не содержит щелочных соединений; в сравнительной таблетке-пеллете 9 первый изолирующий слой представляет собой смешанный слой (под которой подразумевается слой, содержащих, помимо связующих веществ, щелочные соединения и нерастворимые в воде инертные вещества, способные предотвратить слипание пеллетов), и содержит нерастворимые в воде основные соединения в качестве основных соединений; в сравнительной таблетке-пеллете 10 первый изолирующий слой представляет собой щелочной слой, содержит в основном связующие вещества и растворимые в воде щелочные (основные) соединения; в сравнительной таблетке-пеллете 14 первый изолирующий слой представляет собой смешанный слой, содержит растворимые в воде щелочные (основные) соединения в качестве щелочных соединений.

Вариант испытания: таблетка-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительные таблетки-пеллеты 5, 6, 9, 10 и 14 упакованы в ПНД-флаконы по 14 таблеток соответственно, и упакованные таблетки-пеллеты помещены в камеру для ускоренного испытания стабильности при 40°C/RH75% и отобраны через 1/3/6 месяцев для контроля сопутствующих веществ в таблетках-пеллетов с различными составами. Данные по стабильности таблеток-пеллетов, полученные в результате испытания, приведены в табл. 4-1 ниже.

Как видно из табл. 4-1, требование к стабильности (т.е. общее содержание примесей не должно превышать 1,5%) не может быть выполнено для илапразола с низкой стабильностью, когда его таблетка-пеллет с энтеросолюбильным покрытием содержит только один изолирующий слой (т.е. сравнительная таблетка-пеллет 5). Когда таблетка-пеллет с энтеросолюбильным покрытием содержит по меньшей мере первый изолирующий слой и второй изолирующий слой, на ее стабильность также могут влиять компоненты этих изолирующих слоев, например: когда первый изолирующий слой представляет собой смешанный слой, содержащий щелочные (основные) соединения и нерастворимые в воде инертные вещества, способные предотвратить слипание пеллетов (например, сравнительные таблетки-пеллеты 9 и 14), содержание сопутствующих веществ все еще значительно увеличивается (общее содержание примесей составляет 1,79% и 1,68%, соответственно) даже под защитой щелочных (основных) соединений, и требование к стабильности не может быть выполнено; напротив, когда первый изолирующий слой представляет собой щелочной слой, содержащий щелочные (основные) соединения и не содержащий нерастворимых в воде инертных веществ, способных предотвратить слипание пеллетов (например, таблетка-пеллет А и сравнительная таблетка-пеллет10), таблетка-пеллет с энтеросолюбильным покрытием обладает хорошей стабильностью; кроме того, требование к стабильности (т.е. общее содержание примесей не должно превышать 1,5%) не может быть выполнено для илапразола с низкой стабильностью, когда его таблетка-пеллет с энтеросолюбильным покрытием содержит щелочные (основные) соединения только в ядре пеллета (т.е. сравнительная таблетка-пеллет 6).

2) Сравнение между таблеткой-пеллета с энтеросолюбильным покрытием А согласно настоящему изобретению и сравнительными таблетками-пеллетами 10, 14 и 15 с точки зрения кислотоустойчивости: В этом примере таблетка-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительные таблетки-пеллеты 10, 14 и 15 были подвергнуты испытанию кислотоустойчивости. В этом испытании сравнительная таблетка-пеллет 15 отличается от таблетки-пеллета А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению тем, что: второй изолирующий слой сравнительной таблетки-пеллета 15 не содержит нерастворимых в воде инертных веществ, способных предотвратить слипание пеллетов.

Конкретный метод:

Таблетку-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительные таблетки-пеллеты 10, 14 и 15 упаковывали в ПНД-флаконы по 14 таблеток, соответственно; и упакованные таблетки-пеллеты помещали в камеру для ускоренного испытания стабильности при 40°C/RH75% и отбирали образцы через 1/3/6 месяцев; затем согласно способу, таблетки-пеллеты растворяли в 300 мл раствора соляной кислоты 0,1 моль/л (среда растворения, 9,0 мл соляной кислоты разбавляли водой до 1000 мл) со скорость. 100 об/мин; через 120 мин вынимали чашку для растворения, отфильтровывали соляную кислоту с помощью фильтрационного устройства, собирали оставшиеся таблетки в объемную колбу объемом 50 мл; добавляли 20 мл раствора гидроксида натрия 0,05 моль/л, встряхивали полученную смесь в осцилляторе (250 об/мин) в течение 20 минут; добавляли 30 мл метанола, и полученную смесь сонировали в течение 10 мин, разбавляли до метки водой, равномерно встряхивали и центрифугировали с получением супернатанта. Определено оставшееся содержание лекарственного средства в пеллетах, т.е. кислотоустойчивость образцов. Данные по кислотоустойчивости таблеток-пеллетов, полученные в результате испытания, приведены в табл. 4-2 ниже.

Как видно из результатов, приведенных в табл. 4-2, сравнительная таблетка-пеллет (например, сравнительная таблетка-пеллет 14), которая уже имела более низкую стабильность в испытании стабильности, также имела более низкую кислотоустойчивость в ускоренных условиях; сравнительная таблетка-пеллет 10 с первым изолирующим слоем, содержащим различные щелочные соединения (например, растворимые в воде щелочные соединения) стала менее кислотоустойчивой (содержание оставшегося илапразола в сравнительной таблетке-пеллете 10 на 6-м месяце составляло 85,6%) по сравнению с таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению, и кислотоустойчивость была ниже требуемой нормы (т.е. средняя кислотоустойчивость 6 таблеток должна составлять не менее 90%).То есть, хотя щелочные соединения в качестве первого изолирующего слоя могут обеспечить хорошую стабильность таблетки-пеллета с энтеросолюбильным покрытием, виды щелочных соединений влияют на кислотоустойчивость таблетки-пеллета энтеросолюбильным покрытием. По сравнению с первым изолирующим слоем, содержащим растворимые в воде щелочные соединения, изолирующий слой, содержащий нерастворимые в воде основные соединения, в качестве первого изолирующего слоя таблетки-пеллета с энтеросолюбильным покрытием может улучшить и повысить кислотоустойчивость таблетки-пеллета с энтеросолюбильным покрытием. Кроме того, из табл. 4-2 также видно, что кислотоустойчивость сравнительной таблетки-пеллета 15, в которой второй изолирующий слой не содержит нерастворимых в воде инертных веществ, способных предотвратить слипание пеллетов, не изменяется.

Как видно из вышеизложенного, в отношении компонентов различных изолирующих слоев, входящих в состав таблетки-пеллета с энтеросолюбильным покрытием, нанесено по меньшей мере два изолирующих слоя, причем для первого изолирующего слоя, непосредственно прилегающего к ядру пеллета, когда первый изолирующий слой содержит нерастворимые в воде основные соединения, и не содержит растворимых в воде щелочных соединений и нерастворимых в воде инертных веществ, способных предотвратить слипание пеллетов, таблетка илапразола с энтеросолюбильным покрытием, приготовленная из пеллетов с энтеросолюбильным покрытием, может иметь хорошую стабильность и кислотоустойчивость.

4.2.2 Влияние соотношения компонентов изолирующего слоя, входящего в состав пеллетов с энтеросолюбильным покрытием по настоящему изобретению:

1) Сравнение между таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительными таблетками-пеллетами 7 и 8 с точки зрения стабильности:

В этом примере таблетка-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительные таблетки-пеллеты 7 и 8 были подвергнуты ускоренному испытанию стабильности. В том числе, по сравнению с таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению сравнительная таблетка-пеллет 7 имеет большее количество нерастворимых в воде основных соединений, содержащихся в первом изолирующем слое; например, когда количество илапразола составляет 10 массовых частях, количество нерастворимых в воде основных соединений, содержащихся в первом изолирующем слое, составляет более 36 массовых частях; сравнительная таблетка-пеллет 8 имеет большее количество антиадгезива (эквивалент нерастворимых в воде инертных веществ, способных предотвратить адгезия пеллетов в соответствии с настоящим изобретением), содержащихся во втором изолирующем слое; например, когда количество илапразола составляет 10 м.д., количество антиадгезива во втором изолирующем слое составляет более 44 массовых частях.

Конкретные методы показаны ниже:

Таблетку-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительные таблетки-пеллеты 7 и 8 упакованы в ПНД-флаконы по 14 таблеток, и упакованные таблетки-пеллеты помещали в камеру для ускоренного испытания стабильности в условиях 40°C/RH75%, через 1/3/6 месяцев отбирали пробы для контроля сопутствующих веществ из таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием с различными составами. Данные по стабильности таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием, полученные в результате испытания, приведены в табл. 5-1.

Из табл. 5-1 видно, что стабильность сравнительных таблеток-пеллетов 7 (с различными пропорциями в первом изолирующем слое) и 8 (с различными пропорциями во втором изолирующем слое) с различными пропорциями компонентов в изолирующем слое по сравнению с таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению оставалась в пределах стандартного диапазона (общее содержание примесей не более 1,5%). Иными словами, изменение пропорции компонентов в изолирующем слое не влияет на стабильность данных пеллетов с энтеросолюбильным покрытием.

2) Сравнение между таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительными таблетками-пеллетами 7 и 8 с точки зрения кислотоустойчивости:

В этом примере таблетка-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительные таблетки-пеллеты 7 и 8 были подвергнуты испытанию кислотоустойчивости. Для конкретного метода проведено испытание кислотоустойчивости, описанное в разделе 4.2.1.

Полученные результаты приведены в табл. 5-2 ниже.

Как видно из результатов, приведенных в табл. 5-2, кислотоустойчивость сравнительной таблетки-пеллета 7 (с различными пропорциями компонентов в первом изолирующем слое) и 8 (с различными пропорциями компонентов во втором изолирующем слое) с различными пропорциями компонентов в изолирующем слое по сравнению с таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению все еще находилась в пределах стандартного диапазона (т.е. среднее значение кислотоустойчивости 6 таблеток не менее 90%). Иными словами, изменение соотношения компонентов в изолирующем слое не повлияет на кислотоустойчивость данных таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием.

Как выше изложено, изменение соотношения компонентов в изолирующем слое пеллетов с энтеросолюбильным покрытием не влияет на стабильность и кислотоустойчивость таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием, приготовленных из данных пеллетов с энтеросолюбильным покрытием.

4.2.3 Сравнение между таблетками-пеллетами A, F и G с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительными таблетками-пеллетами 17 и 18 сточки зрения кислотоустойчивости:

В этом примере таблетки-пеллеты A, F и G с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительные таблетки-пеллеты 17 и 18 были подвергнуты испытанию кислотоустойчивости. Для конкретного метода проведено испытание кислотоустойчивости, описанное в разделе 4.2.1.

Полученные результаты приведены в табл. 5-3 ниже.

Как видно из результатов, приведенных в табл. 5-3, кислотоустойчивость сравнительной таблетки-пеллета 17 была снижена деградации в условиях ускоренной стабильности, что приводит к снижению измеренного значения кислотоустойчивости. Снижение кислотоустойчивости таблеток-пеллетов 18 также обусловлено частичной деградацией илапразола в процессе ускорения. Таблетки-пеллеты A, G, Н, приготовленные по формуле ядра пеллета настоящего изобретения, могут получить хорошие значения кислотоустойчивости.

4.3 Влияние состава ядра пеллета, включенного в состав пеллетов с энтеросолюбильным покрытием, на стабильность их таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием:

В данном примере 4.3 на примере таблетки-пеллета илапразола с энтеросолюбильным покрытием выполнено сравнение влияния состава ядра пеллета, включенного в пеллеты с энтеросолюбильным покрытием, и размера частиц илапразола на их стабильность.

Влияние компонентов ядра пеллета, содержащегося в пеллетах с энтеросолюбильным покрытием:

Сравнение между таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительными таблетками-пеллетами 11, 16 и 17 с точки зрения стабильности:

В этом примере таблетка-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительные таблетки-пеллеты 11, 16 и 17 были подвергнуты ускоренному испытанию стабильности. В частности, ядро сравнительной таблетки-пеллета 11 не содержит щелочных (основных) соединений и поверхностно-активных веществ, ядро сравнительной таблетки-пеллета 16 не содержит поверхностно-активных веществ, но содержит щелочные соединения, а ядро сравнительной таблетки-пеллета 17 не содержит щелочных соединений, но содержит поверхностно-активные вещества.

Вариант испытания: таблетка-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием и сравнительные таблетки-пеллеты 11 и 16 упакованы в ПНД-флаконы по 14 таблеток, и упакованные таблетки-пеллеты помещены в камеру для ускоренного испытания стабильности в условиях 40°C/RH75%, через 1/3/6 месяцев отбирать пробы для контроля сопутствующих веществ из таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием с различными составами. Данные по стабильности таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием, полученные в результате испытания, приведены в табл. 6.

Как видно из результатов, приведенных в табл. 6, когда ядро пеллета илапразола с энтеросолюбильным покрытием не содержат щелочных (основных) соединений и поверхностно-активных веществ (т.е. сравнительная таблетка-пеллет 11), таблетка-пеллет с энтеросолюбильным покрытием не может удовлетворять требованиям к стабильности (общее содержание примесей не более 1,5%); Когда ядро пеллета илапразола с энтеросолюбильным покрытием не содержит щелочных соединений (т.е. сравнительная таблетка-пеллет 17), содержание сопутствующих веществ было очень высоким, более 1,5%, в свежеприготовленных таблетках-пеллетов. Напротив, сравнительная таблетка-пеллет 16, в которой ядро содержит только щелочные соединение и не содержит поверхностно-активных веществ, показала хорошие результаты стабильности при ускоренном испытании.

Из вышесказанного видно, что требование к стабильности (т.е. общее содержание примесей не должно превышать 1,5%) не может быть выполнено для илапразола с низкой стабильностью, когда его таблетка-пеллет с энтеросолюбильным покрытием содержит только нерастворимые в воде основные соединения в первом изолирующем слое (т.е. сравнительная таблетка-пеллет 11); кроме того, таблетки-пеллеты, полученные в случае, когда ядро пеллета не содержит щелочных (основных) соединений, а содержит только поверхностно-активные вещества, также не удовлетворяют требованиям к стабильности.

4.3.2 Влияние размера частиц илапразола в ядре пеллета, включенном в пеллеты с энтеросолюбильным покрытием, на стабильность таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием:

Сравнение между таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительными таблетками-пеллетами 3 и 4 с точки зрения стабильности:

В этом примере таблетка-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительные таблетки-пеллеты 3 и 4 были подвергнуты ускоренному испытанию стабильности. В этом испытании размер частиц D₉₀ илапразола в ядре пеллета с энтеросолюбильным покрытием в сравнительной таблетке-пеллете 3 был больше или равен 80 мкм и меньше или равен 100 мкм, а размер частиц D₉₀ илапразола в ядре пеллета с энтеросолюбильным покрытием в сравнительной таблетке-пеллете 4 больше 100 мкм, по сравнению с таковым в таблетке-пеллете А с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с настоящим изобретением. Конкретные методы показаны ниже:

Вариант испытания: таблетка-пеллет А и таблетки-пеллеты 3 и 4 упаковывали в ПНД-флаконы по 14 таблеток, упакованные таблетки-пеллеты помещали в камеру для ускоренного испытания стабильности в условиях 40°C/RH75%, через 1/3/6 месяцев отбирали пробы для контроля сопутствующих веществ из таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием с различными составами. Измеренные данные по стабильности таблеток-пеллетов приведены в табл. 7.

Как видно из результатов, приведенных в табл. 7, стабильность сравнительные таблетки-пеллеты 3 (размер частиц D₉₀ илапразола больше или равен 80 мкм и меньше или равен 100 мкм) и 4 (размер частиц D₉₀ илапразола больше 100 мкм), содержащих ядра пеллета с различными размерами частиц D₉₀ илапразола, оставалась в пределах стандартного диапазона (общее содержание примесей не должно превышать 1.5%) по сравнению с таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению.

Как выше изложено, размер частицы илапразола, содержащегося в ядре пеллета с энтеросолюбильным покрытием, не влияет на стабильность и кислотоустойчивость таблетки-пеллета с энтеросолюбильным покрытием, приготовленного из данного пеллета с энтеросолюбильным покрытием.

4.4 Влияние защитного слоя в пеллете с энтеросолюбильным покрытием на стабильность и кислотоустойчивость таблетки-пеллета с энтеросолюбильным покрытием:

В данном примере 4.4 на примере таблетки-пеллета илапразола с энтеросолюбильным покрытием выполнено сравнение влияния устройства защитного слоя в пеллете с энтеросолюбильным покрытием и количества его компонентов на его стабильность и кислотоустойчивость.

4.4.1 Влияние устройства защитного слоя в пеллете с энтеросолюбильным покрытием: 1) Сравнение между таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительной таблеткой-пеллетом 12 с точки зрения стабильности:

В этом примере таблетка-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительная таблетка-пеллет 12 были подвергнуты ускоренному испытанию стабильности. В этом испытании пеллеты с энтеросолюбильным покрытием, приготовленные в виде сравнительной таблетки-пеллета 12, не содержат защитного слоя.

Вариант испытания: таблетка-пеллет А и таблетки-пеллеты 12 упакованы в ПНД-флаконы по 14 таблеток, упакованные таблетки-пеллеты помещены в камеру для ускоренного испытания стабильности в условиях 40°C/RH75%, через 1/3/6 месяцев отбирать пробы для контроля сопутствующих веществ из таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием с различными составами. Измеренные данные по стабильности таблеток-пеллетов приведены в табл. 8-1.

Как видно из результатов, представленных в табл. 8-1, стабильность сравнительной таблетки-пеллета 12, в которой пеллет с энтеросолюбильным покрытием не содержит защитного слоя, все еще находилась в пределах стандартного диапазона (общее содержание примесей не должно превышать 1,5%) по сравнению со стабильностью таблетки-пеллета А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению. Иными словами, наличие защитного слоя в пеллете с энтеросолюбильным покрытием не влияет на стабильность данного таблетки-пеллета с энтеросолюбильным покрытием.

2) Сравнение между таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительной таблеткой-пеллетом 12 с точки зрения кислотоустойчивости:

В этом примере таблетка-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительная таблетка-пеллет 12 были подвергнуты испытанию кислотоустойчивости. Для конкретного метода проведено испытание кислотоустойчивости, описанное в разделе 4.2.1.

Полученные результаты приведены в табл. 8-2 ниже.

Как видно из табл. 8-2, кислотоустойчивость сравнительной таблетки-пеллета 12, не содержащей защитного слоя на внешней стороне слоя энтеросолюбильного покрытия была немного ниже стандартного диапазона (т.е. средняя кислотоустойчивость 6 таблеток должна быть не менее 90%). Однако в ходе эксперимента изобретатели обнаружили, что низкие измеренные данные по кислотоустойчивости связаны с тем, что пеллеты с энтеросолюбильным покрытием без защитного слоя легко прилипают друг к другу, частично деградируют в процессе обработки. Таким образом, здесь специалисты в данной области будут понимать, что наличие защитного слоя не повлияет на кислотоустойчивость состава, если при приготовлении данного состава можно предотвратить слипание между пеллетами с энтеросолюбильным покрытием не только с помощью защитного слоя, например, путем своевременного смешивания со вспомогательными веществами состава.

4.4.2 Влияние содержания компонентов защитного слоя в пеллетах с энтеросолюбильным покрытием:

В этом примере таблетка-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительная таблетка-пеллет 13 были протестированы и сравнены по кислотоустойчивости:

В этом примере таблетка-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительная таблетка-пеллет 13 были подвергнуты ускоренному испытанию стабильности. В этом испытании содержание антиадгезива (такого как стеарат магния) в защитном слое пеллета с энтеросолюбильным покрытием, приготовленных в сравнительную таблетку-пеллет 13, осталось низким; например, когда количество илапразола составляло 5-15 массовых частях, количество антиадгезива было менее 0,5 массовые части.

Вариант испытания: таблетка-пеллета А с энтеросолюбильным покрытием и таблетка-пеллет 13 упакованы в ПНД-флаконы по 14 таблеток, упакованные таблетки-пеллеты помещены в камеру для укоренного испытания стабильности в условиях 40°C/RH75%, через 1/3/6 месяцев отбирать пробы для контроля кислотоустойчивости пеллета, а именно: таблетки-пеллеты в помещены растворе соляной кислоты 0,1М, через 2 часа собраны пеллеты и определено содержание оставшегося илапразола. Измеренные данные по кислотоустойчивости таблеток-пеллетов приведены в табл. 9.

Результаты в табл. 9 показывают, что кислотоустойчивость таблетки-пеллета с энтеросолюбильным покрытием 13 также имеют тенденцию к снижению кислотоустойчивости после ускорения в течение шести месяцев длительного испытания (т.е. с 96,9% в начале до 91,6% через шесть месяцев). Изобретатели обнаружили, что после 6 месяцев ускорения в испытании кислотоустойчивости часть пеллетов с энтеросолюбильным покрытием сравнительной таблетки-пеллета 13 прилипла ко дну чашки для растворения, что привело к снижению кислотоустойчивости. Это показывает, что слишком низкое содержание нерастворимых в воде инертных веществ (например, талька, стеарата магния, диоксида титана) в защитном слое, способных предотвратить слипание пеллетов, приводит к ухудшению защитного эффекта, и не позволяет эффективно предотвратить слипание между пеллетами с энтеросолюбильным покрытием, что влияет на кислотоустойчивость.

4.5 Испытание на растворимость таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием

4.5.1 Сравнение между таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительной таблеткой-пеллетом 15 с точки зрения растворимости:

В этом примере таблетка-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительная таблетка-пеллет 15 сравнивались по растворимости в соответствии с методом, описанным в разделе 4.1 выше. Измеренные данные по растворимости таблеток-пеллетов приведены в табл. 10.

Из результатов растворимости, приведенных в табл. 10, видно, что таблетки-пеллеты А с энтеросолюбильным покрытием по настоящему изобретению и таблетка-пеллет 15 имеют хорошую растворимость (растворимость не менее 80%). Это показывает, что если второй изолирующий слой содержит только связующее вещество, но не содержит нерастворимых в воде инертных веществ (например, антиадгезивы), способных предотвратить слипание пеллетов, это не влияет на растворимость состава данных пеллетов с энтеросолюбильным покрытием и, следовательно, не должно влиять на их биодоступность в организме.

4.5.2 Сравнение между таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительными таблетками-пеллетами 7 и 8 с точки зрения растворимости:

В этом примере таблетка-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительные таблетки-пеллеты 7 и 8 сравнивались по растворимости в соответствии с методом, описанным в разделе 4.1 выше. Измеренные данные по растворимости таблеток-пеллетов приведены в табл. 11 и на фиг. 1.

Из результатов, приведенных на фиг 1 и в табл. 11, видно, что таблетка-пеллета А с энтеросолюбильным покрытием по настоящему изобретению имеет хорошую растворимость (растворимость не менее 80%). По сравнению с таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием по настоящему изобретению, растворимость сравнительных таблеток-пеллетов 7 и 8 значительно ниже требуемого стандартного диапазона (растворимость не менее 80%), что показывает заметное замедление высвобождения этих таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием, что приведет к задержке их действия в организме, что, в свою очередь, повлияет на биодоступность в организме.

Как выше изложено, изменение соотношения компонентов в изолирующем слое пеллетов с энтеросолюбильным покрытием не влияет на стабильность и кислотоустойчивость таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием, приготовленных из данных пеллетов с энтеросолюбильным покрытием. Однако изменение соотношения компонентов в изолирующем слое пеллетов с энтеросолюбильным покрытием влияет на растворимость соответствующих таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием, в свою очередь, влияет на биодоступность состава в организме. Таким образом, для дальнейшего улучшения биодоступности в организме, в соответствии с настоящим изобретением соотношение компонентов в изолирующем слое пеллетов с энтеросолюбильным покрытием может быть следующим: при содержании илапразола 5-15 в первом изолирующем слое присутстсвует 5-36 массовых частей связующего вещества, 5-36 массовых частей нерастворимого в воде основного соединения, во втором изолирующем слое содержатся 4-26 массовых частях связующего вещества, 7-44 массовые части нерастворимого в воде инертного вещества, способного предотвратить слипание пеллетов.

4.5.3 Сравнение между таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительными таблетками-пеллетами 11 и 16 с точки зрения растворимости:

В этом примере таблетка-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительные таблетки-пеллеты 11 и 16 сравнивались по растворимости в соответствии с методом, описанным в разделе 4.1 выше. Измеренные данные по растворимости таблеток-пеллетов приведены в табл. 12 и на фиг. 2.

Как видно из результатов, приведенных на фиг 2 и в табл. 12, растворимость сравнительной таблетки-пеллета 11 была значительно ниже требуемой нормы (растворимость должна быть не менее 80%) по сравнению со растворимостью таблетки-пеллета А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению. В сравнительной таблетке-пеллете 16 ядро не содержит поверхностно-активных веществ, и растворимость лекарственного средства состава находилась в пределах стандартного диапазона, но осталась ниже, чем у таблетки-пеллета А с энтеросолюбильным покрытием, и растворимость составляла менее 85%.

Как выше изложено, поверхностно-активные вещества, содержащиеся в ядре пеллета с энтеросолюбильным покрытием, не влияет на ее стабильность, но влияет на растворимость состава, т.е. добавление поверхностно-активных веществ в ядро таблетки-пеллета с энтеросолюбильным покрытием может эффективно повысить растворимость данного состава, что, в свою очередь, эффективно улучшает биодоступность.

4.5.4 Сравнение между таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительными таблетками-пеллетами 3 и 4 с точки зрения растворимости:

В этом примере таблетка-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительные таблетки-пеллеты 3 и 4 сравнивались по растворимости в соответствии с методом, описанным в разделе 4.1 выше. Измеренные данные по растворимости таблеток-пеллетов приведены в табл. 13 и на фиг. 3.

Как видно из результатов растворимости, приведенных на фиг. 3 и в табл. 13, растворимость сравнительных таблеток-пеллетов 3 и 4 была значительно снижена по сравнению с растворимостью таблетки-пеллета А с энтеросолюбильным покрытием в соответствии с настоящим изобретением, при этом, когда размер частиц D₉₀ илапразола в ядре пеллета с энтеросолюбильным покрытием был больше 100 мкм (т.е., например, сравнительная таблетка-пеллет 4), растворимость была ниже стандартного диапазона (т.е. растворимость должна быть не менее 80%).

4.5.5 Сравнение между таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительной таблеткой-пеллетом 12 с точки зрения растворимости:

В этом примере таблетка-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием согласно настоящему изобретению и сравнительная таблетка-пеллет 12 сравнивались по растворимости в соответствии с методом, описанным в разделе 4.1 выше. Измеренные данные по растворимости таблеток-пеллетов приведены в табл. 14 и на фиг. 4.

Из результатов, приведенные на фиг. 4 и в табл. 14, видно, что по сравнению с таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием по настоящему изобретению растворимость сравнительной таблетки-пеллета 12 без защитного слоя значительно снижается примерно до нормативных значений (растворимость не менее 80%). В ходе эксперимента изобретатели обнаружили, что причиной заметного снижения растворимости является склонность к адгезии между пеллетами с энтеросолюбильным покрытием по настоящему изобретению без защитного слоя, что влияет на скорость их высвобождения в растворяемой среде. Таким образом, при наличии защитного слоя таблетки-пеллеты А с энтеросолюбильным покрытием не прилипают друг с другом в растворяемой среде и высвобождаются более высоко; сравнительная таблетка-пеллет 12 без защитного слоя создает слипание в среде и, следовательно, имеют более низкую скорость высвобождения. Таким образом, здесь специалисты в данной области будут понимать, что наличие защитного слоя не повлияет на растворимость состава, если при приготовлении данного состава можно предотвратить слипание между пеллетами с энтеросолюбильным покрытием не только с помощью защитного слоя, например, путем своевременного смешивания с вспомогательными веществами состава, или добавления других изолирующих слоев между первым и вторым изолирующими слоями.

4.6 Влияние размера частиц илапразола в ядре пеллета, включенном в пеллеты с энтеросолюбильным покрытием, на степень загрузки таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием

Как видно из сравнения степени загрузки W лекарственного средства, приведенных в разделе «Состав и способ приготовления ядра пеллета (W), и степень загрузки лекарственного средства» в примере 1, степень загрузки W₈ и W₉ в ядрах пеллета W8 и W9, содержащихся в сравнительных пеллетах 3 и 4, составляют 87,2% и 79,3%, соответственно. По сравнению с этим, при размерах частиц илапразола D9 ≤50 мкм, содержащегося в ядре таблетки-пеллета с энтеросолюбильным покрытием, степень загрузки его ядра пеллета (например, W1-W5) более 90%.

Как выше изложено, размер частицы илапразола, содержащегося в ядре пеллета с энтеросолюбильным покрытием, не влияет на стабильность и кислотоустойчивость таблетки-пеллета с энтеросолюбильным покрытием, приготовленного из данного пеллета с энтеросолюбильным покрытием; размер частицы илапразола, содержащегося в ядре пеллета с энтеросолюбильным покрытием, влияет на растворимость данных таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием, в свою очередь, влияет на биодоступность в организме. Кроме того, размер частицы илапразола, содержащегося в ядре данного пеллета с энтеросолюбильным покрытием, влияет на степень загрузки ядра данных пеллетов с энтеросолюбильным покрытием.

Таким образом, для дальнейшего улучшения биодоступности в организме, предпочтительно, размер частиц илапразола D₉₀ в слое пеллета с энтеросолюбильным покрытием по настоящему изобретению может составлять ≤100 мкм; более предпочтительно, размер частиц илапразола D₉₀ в слое пеллета с энтеросолюбильным покрытием по настоящему изобретению может составлять ≤50 мкм, при этом не только скорость высвобождения состава его таблетки-пеллета с энтеросолюбильным покрытием относительно высока, то есть в течение 30 мин объем высвобождения достигает более 90%, но и ядро пеллета имеет высокую степень загрузки (более 90%).

Пример 5: Эффект подавления кислоты таблеток-пеллетов с энтеросолюбильным покрытием по настоящему изобретению

Цель исследования: наблюдение и сравнение эффекта подавления кислоты таблеток-пеллетов А с энтеросолюбильным покрытием и сравнительных таблеток-пеллетов 1 и 2 в первый день перорального приема в здоровых субъектах.

Схема испытаний: данное исследование представляет собой одноцентровое исследование случайного, открытого и перекрестного дизайна, включающее 18 случаев со здоровыми субъектами. В течение одного цикла испытаний 18 субъектов были случайным образом разделены на три группы по 6 человек в каждой, которые получали таблетку-пеллет А, таблетку-пеллет 1 и таблетку-пеллет 2. Каждый человек принимает лекарство один раз натощак и измеряют значение рН в желудке за 24 часа.

Запись значения рН в желудке: для записи значения рН в желудке будет использоваться испытательная система рН датской компании Medtronic. Катетер помещается в желудок через носовую полость, а один конец катетера соединяется с записывающим устройством Digitrapper MKIII. С помощью микропроцессора в записывающем устройстве можно непрерывно записывать значение рН в желудке субъекта. Катетер размещается на расстоянии 8-10 см от нижнего сфинктера пищевода, его положение указывается шкалой на поверхности катетера. Зонд находится в одном и том же положении при каждой записи значения рН, и перед каждым контролем значения рН он должен быть откалиброван в 2 точках с использованием буфера рН 7,01 и рН 1,07. После каждой записи данные из Digitrapper MKIII загружаются в компьютер для дальнейшего анализа.

Результаты испытаний: для каждой группы субъектов были обработаны зарегистрированные значения рН в желудке, а средние значения рН в каждый момент времени для нескольких проанализированных субъектов были построены в виде кривых, как показано на фиг. 5.

Как видно из фиг. 5, таблетка-пеллет А с энтеросолюбильным покрытием по настоящему изобретению действует быстро, в течение 1 часа после приема может подавлять желудочную кислоту до значения рН 4 или выше, что достигает клинического эффекта. По сравнению с таблеткой-пеллетом А с энтеросолюбильным покрытием сравнительная таблетка-пеллет 1 достигла клинического эффекта примерно через 3 часа после приема; а сравнительная таблетка-пеллет 2 достигла клинического эффекта через 2,5 часа после приема. Таким образом, таблетки-пеллеты с энтеросолюбильным покрытием по настоящему изобретению способны быстро достичь эффекта и тем самым быстрее облегчить страдания пациента.

Кроме того, в этом примере стабильность и кислотоустойчивость сравнительной таблетки-пеллета 1 и сравнительной таблетки-пеллета 2 также были проверены в соответствии с методами, приведенными в вышеуказанных примерах, конкретные результаты приведены в табл. 15 и табл. 16.

Как видно из таблиц 15 и 16, стабильность и кислотоустойчивость таблеток-пеллетов илапразола с энтеросолюбильным покрытием (т.е. сравнительная таблетка-пеллет 1 и сравнительная таблетка-пеллет 2), приготовленных по существующей технологии, при испытании на ускоренную устойчивость значительно ниже требуемых норм (критерий стабильности: общее содержание примесей не более 1,5%; критерий кислотоустойчивости: устойчивость не менее 90%).

Пример 6: фармакокинетическое в организме бигля испытание таблеток-пеллетов илапразола с энтеросолюбильным покрытием по настоящему изобретению

1) Испытываемое животное: Бигль.

Количество: всего 12 собак, по половине самцов и самок, разделены на 3 группы (таблетка-пеллет А, сравнительная таблетка-пеллет 1, сравнительная таблетка-пеллет 2).

Способ и частота введения: 1 раз вводить перорально и в желудок (за полчаса до введения внутримышечно вводить пентапептид 0,25 мг/мл в дозе 0,024 мл/кг).

Точки забора крови: 0 ч до введения, 1, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8 ч после введения, всего 12 точек забора крови.

Дозировка: одна таблетка.

2) Период проведения эксперимента: введение одной таблетки, три цикла и три перекрестка, период очистки 7 дней, всего 15 дней. Схема введения таблеток биглю приведена ниже.

3) Анализ проб: измерение концентрации илапразола в плазме (при обработке проб плазмы добавляется раствор NaOH в 1 моль/л для щелочения плазмы). Метод анализа: ВЭЖХ-МС/МС (HPLC-MS/MS).

4) Результаты эксперимента приведены на фиг. 6.

Из диаграммы фармакокинетических данных в организме бигля, приведенной на фиг. 6, видно, что таблетки-пеллеты А с энтеросолюбильным покрытием по настоящему изобретению имеют более высокую биодоступность в организме бигля и быстрее достигают эффекта подавления секреции желудочной кислоты. По сравнению с ним, кумулятивная концентрация составов сравнительной таблетки-пеллета 1 и сравнительной таблетки-пеллета 2 в плазме в организме бигля была низкой, что указывало на низкую биодоступность сравнительной таблетки-пеллета 1 и сравнительной таблетки-пеллета 2.

Пример 7: сравнение стабильности празолов:

Исследование стабильности сырья составов разных празолов в средах рН 6,8 и 8,0:

Приготовить фосфатную буферную солевую среду рН 6,8 и буферную солевую среду рН 8,0 с содержанием 0,5% масс./масс. додецилсульфата натрия, положить их в стакан для растворения по 1000 мл, взвесить илапразол, омепразол магния, эзомепразол магния, рабепразол натрия, пантопразол и лансопразол по 0,5 мг, добавить их в стакан для растворения и перемешивать их весловым методом в 150 об/мин, обеспечить погружение сырье празола в среду для растворения, и отобрать пробу 5 мл для добавления в стабилизированную среду гидроксида натрия 20 мл в течение 15, 30, 45 и 60 мин, затем зафиксировать объем до 50 мл с помощью подвижной фазы.

Содержание проб, отобранных в среде, определялось по методу определения омеразола магния, эзомепразола магния, рабепразола натрия, пантопразола натрия и лансопразола в Томе II «Китайской фармакопеи» 2015 года с целью определения стабильности каждого празола в средах рН 6,8 и 8,0. Измеренные результаты приведены в табл. 17 и табл. 18 ниже.

Как видно из табл. 17 и 18, стабильность различных празолов в среде рН 6,8 является низкой, из них наихудшая - илапразол, а наилучшая - эзомепразол магния.

Пример 8: приготовление сухой суспензии пеллетов илапразола

В данном примере 8 на примере пеллета илапразола с энтеросолюбильным покрытием по настоящему изобретению будет получена сухая суспензия пеллетов илапразола.

1) Состав сухих взвешенных частиц V (ед. изм.: г)

Способ приготовления: после однородного смешивания ксантановой камеди, хитозана, CCNA и аспартама добавляли сухой гранулятор для грануляции. Технологические параметры: шаг между прижимными роликами 0,2 мм, скорость подачи: 30 об/мин, обороты прижимного ролика 5 об/мин, скорость вращения всей частицы 10 об/мин. После гранулирования следует просеивать, контрольный размер частиц составляет 0,5-0,7 мм. То получены сухие взвешенные частицы V.

2) Приготовление сухой суспензии E-V

60,5 мг пеллета илапразола с энтеросолюбильным покрытием Е и 2,0 г сухой взвешенной частицы V смешивали и упаковывали во флаконы с получением сухой суспензии илапразола с энтеросолюбильным покрытием E-V со спецификацией 5 мг.

Для целей конкретного и подробного описания приведенные выше примеры осуществления показывают только несколько вариантов реализации настоящего изобретения, но не должны истолковываться как ограничивающее сферу действия патента на настоящее изобретение. Следует отметить, что рядовые специалисты в данной области, не отрываясь от идеи настоящего изобретения, могут осуществить ряд изменений и усовершенствований, которые подпадают под его защиту. Таким образом, сфера защиты патента на настоящее изобретение должна определяться приложенной формуле изобретения.

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к пеллетам илапразола с энтеросолюбильным покрытием, способу получения пеллетов, фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний, способу лечения и/или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний и применению пеллета с энтеросолюбильным покрытием для приготовления лекарственного средства. Пеллет с энтеросолюбильным покрытием для лечения и/или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний, содержащий последовательно изнутри наружу ядро пеллета, первый изолирующий слой, второй изолирующий слой и слой энтеросолюбильного покрытия, при этом ядро пеллета содержит илапразол и/или фармацевтически приемлемую соль илапразола и нерастворимое в воде основное соединение в качестве первого вспомогательного вещества, при этом пеллет с энтеросолюбильным покрытием характеризуется тем, что первый изолирующий слой содержит нерастворимое в воде основное соединение; при этом пеллет илапразола с энтеросолюбильным покрытием содержит следующие компоненты в указанных диапазонах в массовых частях:

1) ядро пеллета: пустое ядро пеллета 5-15 слой загрузки лекарственного средства, содержащий: илапразол (или его фармацевтически приемлемую соль) 5-15 нерастворимое в воде основное соединение 5-15 поверхностно-активное вещество 0,2-0,6 связующее вещество 8-24 2) первый изолирующий слой: связующее вещество 5-36 нерастворимое в воде основное соединение 5-36 3) второй изолирующий слой: 4) связующее вещество 4-26 5) антиадгезив 7-44 6) слой энтеросолюбильного покрытия: энтеросолюбильные покрывающие материалы 30-100 (содержание твердого вещества) антиадгезив 1-5 пластификатор 9-30 7) защитный слой: 8) связующее вещество 0,5-4 9) антиадгезив 0,5-5;

при этом нерастворимое в воде основное соединение выбрано из одного или более из гидроксида магния, оксида магния, карбоната магния, карбоната кальция и гидроксида кальция; при этом связующее вещество выбрано из одного или более из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, метилцеллюлозы и полиэтиленгликоля; при этом антиадгезив выбран из одного или более из талька, стеарата магния, диоксида титана и диоксида кремния. При этом массовое соотношение первого вспомогательного вещества к илапразолу и/или фармацевтически приемлемой соли илапразола составляет 0,2:1-5:1; при этом нерастворимое в воде основное соединение, содержащееся в первом изолирующем слое, и нерастворимое в воде основное соединение первого вспомогательного вещества могут быть одинаковыми или различными; при этом пеллет с энтеросолюбильным покрытием характеризуется тем, что размер частиц D₉₀ илапразола и/или фармацевтически приемлемой соли илапразола меньше или равны 100 мкм, и второй изолирующий слой не содержит основных веществ. Способ получения пеллета с энтеросолюбильным покрытием включает стадии: 1) получение ядра пеллета, содержащего илапразол и/или фармацевтически приемлемую соль илапразола и первое вспомогательное вещество; 2) нанесение первого изолирующего слоя, а затем нанесение второго изолирующего слоя; 3) нанесение слоя энтеросолюбильного покрытия; и 4) нанесение защитного слоя. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний, выбранная из таблетки-пеллета с энтеросолюбильным покрытием, содержащей пеллет с энтеросолюбильным покрытием и второе вспомогательное вещество и, необязательно пленочное покрытие; капсулы, содержащей пеллет с энтеросолюбильным покрытием с защитным слоем, и сухой суспензии, содержащей пеллет с энтеросолюбильным покрытием, и сухие взвешенные частицы. Способ лечения и/или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний включает стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или предотвращении, терапевтического и/или профилактического эффективного количества пеллета с энтеросолюбильным покрытием или фармацевтической композиции. Применение пеллета с энтеросолюбильным покрытием или фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний, при этом указанные желудочно-кишечные заболевания выбраны из изжоги, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника, язвенного колита, пептической язвы, стрессовой язвы, кровоточащей пептической язвы, язвы двенадцатиперстной кишки и рецидива язвы двенадцатиперстной кишки, НПВС-ассоциированной язвенной болезни желудка, активной доброкачественной язвы желудка у взрослых, инфекционного энтерита, колита, повышенной кислотности желудочного сока, диспепсии, гастропареза, синдрома Золлингера-Эллисона, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), ассоциированного с Helicobacter pylori заболевания или уничтожения helicobacter pylori, всех степеней эрозивного эзофагита, синдрома короткой кишки, язвы желудка, язвенной болезни, вызванной нестероидными противовоспалительными составами, и желудочно-кишечного кровотечения и связанных с ним язв, вызванных антитромбоцитарными препаратами, а также любой комбинации вышеперечисленных заболеваний. Вышеописанная группа решений позволяет получить пеллеты, которые обладают хорошей стабильностью, хорошей кислотоустойчивостью, повышенной растворимостью и/или улучшенной степенью загрузки лекарственного средства и биодоступностью. 7 н. и 7 з.п. ф-лы, 6 ил., 18 табл., 5 пр.

1. Пеллет с энтеросолюбильным покрытием для лечения и/или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний, содержащий последовательно изнутри наружу ядро пеллета, первый изолирующий слой, второй изолирующий слой и слой энтеросолюбильного покрытия, при этом ядро пеллета содержит илапразол и/или фармацевтически приемлемую соль илапразола и нерастворимое в воде основное соединение в качестве первого вспомогательного вещества, при этом пеллет с энтеросолюбильным покрытием характеризуется тем, что первый изолирующий слой содержит нерастворимое в воде основное соединение, при этом массовое соотношение первого вспомогательного вещества к илапразолу и/или фармацевтически приемлемой соли илапразола составляет 0,2:1-5:1;

при этом пеллет илапразола с энтеросолюбильным покрытием содержит следующие компоненты в указанных диапазонах в массовых частях:

1) ядро пеллета: пустое ядро пеллета 5-15 слой загрузки лекарственного средства, содержащий: илапразол (или его фармацевтически приемлемую соль) 5-15 нерастворимое в воде основное соединение 5-15 поверхностно-активное вещество 0,2-0,6 связующее вещество 8-24 2) первый изолирующий слой: связующее вещество 5-36 нерастворимое в воде основное соединение 5-36 3) второй изолирующий слой: связующее вещество 4-26 антиадгезив 7-44 4) слой энтеросолюбильного покрытия: энтеросолюбильные покрывающие материалы 30-100 (содержание твердого вещества) антиадгезив 1-5 пластификатор 9-30 5) защитный слой: связующее вещество 0,5-4 антиадгезив 0,5-5;

при этом нерастворимое в воде основное соединение выбрано из одного или более из гидроксида магния, оксида магния, карбоната магния, карбоната кальция и гидроксида кальция;

при этом связующее вещество выбрано из одного или более из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, метилцеллюлозы и полиэтиленгликоля;

при этом антиадгезив выбран из одного или более из талька, стеарата магния, диоксида титана и диоксида кремния.

2. Пеллет с энтеросолюбильным покрытием для лечения и/или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний, содержащий последовательно изнутри наружу ядро пеллета, первый изолирующий слой, второй изолирующий слой и слой энтеросолюбильного покрытия, при этом ядро пеллета содержит илапразол и/или фармацевтически приемлемую соль илапразола и нерастворимое в воде основное соединение в качестве первого вспомогательного вещества, при этом пеллет с энтеросолюбильным покрытием характеризуется тем, что первый изолирующий слой содержит нерастворимое в воде основное соединение, при этом первое вспомогательное вещество представляет собой нерастворимое в воде основное соединение, при этом нерастворимое в воде основное соединение, содержащееся в первом изолирующем слое, и нерастворимое в воде основное соединение первого вспомогательного вещества могут быть одинаковыми или различными;

при этом пеллет илапразола с энтеросолюбильным покрытием содержит следующие компоненты в указанных диапазонах в массовых частях:

1) ядро пеллета: пустое ядро пеллета 5-15 слой загрузки лекарственного средства, содержащий: илапразол (или его фармацевтически приемлемую соль) 5-15 нерастворимое в воде основное соединение 5-15 поверхностно-активное вещество 0,2-0,6 связующее вещество 8-24 2) первый изолирующий слой: связующее вещество 5-36 нерастворимое в воде основное соединение 5-36 3) второй изолирующий слой: связующее вещество 4-26 антиадгезив 7-44 4) слой энтеросолюбильного покрытия: энтеросолюбильные покрывающие материалы 30-100 (содержание твердого вещества) антиадгезив 1-5 пластификатор 9-30 5) защитный слой: связующее вещество 0,5-4 антиадгезив 0,5-5;

при этом нерастворимое в воде основное соединение выбрано из одного или более из гидроксида магния, оксида магния, карбоната магния, карбоната кальция и гидроксида кальция;

при этом связующее вещество выбрано из одного или более из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, метилцеллюлозы и полиэтиленгликоля;

при этом антиадгезив выбран из одного или более из талька, стеарата магния, диоксида титана и диоксида кремния.

3. Пеллет с энтеросолюбильным покрытием для лечения и/или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний, содержащий последовательно изнутри наружу ядро пеллета, первый изолирующий слой, второй изолирующий слой и слой энтеросолюбильного покрытия, при этом ядро пеллета содержит илапразол и/или фармацевтически приемлемую соль илапразола и нерастворимое в воде основное соединение в качестве первого вспомогательного вещества, при этом пеллет с энтеросолюбильным покрытием характеризуется тем, что размер частиц D₉₀ илапразола и/или фармацевтически приемлемой соли илапразола меньше или равны 100 мкм, и второй изолирующий слой не содержит основных веществ;

при этом пеллет илапразола с энтеросолюбильным покрытием содержит следующие компоненты в указанных диапазонах в массовых частях:

1) ядро пеллета: пустое ядро пеллета 5-15 слой загрузки лекарственного средства, содержащий: илапразол (или его фармацевтически приемлемую соль) 5-15 нерастворимое в воде основное соединение 5-15 поверхностно-активное вещество 0,2-0,6 связующее вещество 8-24 2) первый изолирующий слой: связующее вещество 5-36 нерастворимое в воде основное соединение 5-36 3) второй изолирующий слой: связующее вещество 4-26 антиадгезив 7-44 4) слой энтеросолюбильного покрытия: энтеросолюбильные покрывающие материалы 30-100 (содержание твердого вещества) антиадгезив 1-5 пластификатор 9-30 5) защитный слой: связующее вещество 0,5-4 антиадгезив 0,5-5;

при этом нерастворимое в воде основное соединение выбрано из одного или более из гидроксида магния, оксида магния, карбоната магния, карбоната кальция и гидроксида кальция;

при этом связующее вещество выбрано из одного или более из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, поливинилового спирта, метилцеллюлозы и полиэтиленгликоля;

при этом антиадгезив выбран из одного или более из талька, стеарата магния, диоксида титана и диоксида кремния.

4. Пеллет с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп. 1-3, характеризующийся тем, что между ядром пеллета и указанным первым изолирующим слоем отсутствует другой слой, и/или между первым и вторым изолирующими слоями отсутствует другой слой, и/или между вторым изолирующим слоем и слоем энтеросолюбильного покрытия отсутствует другой слой.

5. Пеллет с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп. 1-4, характеризующийся тем, что фармацевтически приемлемая соль илапразола может быть выбрана из илапразола натрия, илапразола магния, илапразола цинка, илапразола калия, илапразола лития или илапразола кальция.

6. Пеллет с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп. 1-4, характеризующийся тем, что ядро пеллета дополнительно содержит поверхностно-активное вещество; предпочтительно, поверхностно-активное вещество представляет собой Твин-80 или додецилсульфат натрия.

7. Пеллет с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп. 1 или 2, характеризующийся тем, что массовое соотношение нерастворимого в воде основного соединения к илапразолу и/или его фармацевтически приемлемой соли в первом изолирующем слое составляет 0,2:1-5:1, предпочтительно 0,25:1-4:1, более предпочтительнее 0,3:1-3:1, более предпочтительно 0,5:1-2:1, наиболее предпочтительно 0,8:1-1,2:1, например 1:1.

8. Пеллет с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп. 1 или 2, характеризующийся тем, что массовое соотношение антиадгезива к связующему веществу находится в диапазоне 1-8:1,5-10, или 1-10:1-20, или 4-26:7-44.

9. Пеллет с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп. 1-8, характеризующийся тем, что размер частиц D₉₀ илапразола и/или фармацевтически приемлемой соли илапразола выбран из диапазонов из двух любых следующих конечных точек: > 0 мкм, 10 мкм, 20 мкм, 30 мкм, 40 мкм, 50 мкм, 60 мкм, 70 мкм, 80 мкм, 90 мкм, 100 мкм.

10. Способ получения пеллета с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп. 1-9, включающий следующие стадии:

1) получение ядра пеллета, содержащего илапразол и/или фармацевтически приемлемую соль илапразола и первое вспомогательное вещество;

2) нанесение первого изолирующего слоя, а затем нанесение второго изолирующего слоя;

3) нанесение слоя энтеросолюбильного покрытия; и

4) нанесение защитного слоя.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что стадия 2) включает:

получение первой суспензии, содержащей нерастворимое в воде основное соединение и не содержащей растворимого в воде основного соединения и нерастворимого в воде инертного вещества, способного предотвратить слипание пеллетов, и нанесение покрытия на ядро пеллета, полученного на стадии 1) с использованием первой суспензии; получение второй суспензии, не содержащей основного соединения, и нанесение покрытия с использованием второй суспензии в качестве второго изолирующего слоя, при этом предпочтительно второй изолирующий слой находится в непосредственной близости к слою энтеросолюбильного покрытия.

12. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний, выбранная из

таблетки-пеллета с энтеросолюбильным покрытием, содержащей пеллет с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп. 1-9 и второе вспомогательное вещество и, необязательно пленочное покрытие,

капсулы, содержащей пеллет с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп. 1-9 с защитным слоем, и

сухой суспензии, содержащей пеллет с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп. 1-9 и сухие взвешенные частицы.

13. Способ лечения и/или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или предотвращении, терапевтического и/или профилактического эффективного количества пеллета с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп. 1-9, или фармацевтической композиции по п. 12.

14. Применение пеллета с энтеросолюбильным покрытием по любому из пп. 1-9 или фармацевтической композиции по п. 12 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения желудочно-кишечных заболеваний, при этом указанные желудочно-кишечные заболевания выбраны из изжоги, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника, язвенного колита, пептической язвы, стрессовой язвы, кровоточащей пептической язвы, язвы двенадцатиперстной кишки и рецидива язвы двенадцатиперстной кишки, НПВС-ассоциированной язвенной болезни желудка, активной доброкачественной язвы желудка у взрослых, инфекционного энтерита, колита, повышенной кислотности желудочного сока, диспепсии, гастропареза, синдрома Золлингера-Эллисона, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), ассоциированного с Helicobacter pylori заболевания или уничтожения helicobacter pylori, всех степеней эрозивного эзофагита, синдрома короткой кишки, язвы желудка, язвенной болезни, вызванной нестероидными противовоспалительными составами, и желудочно-кишечного кровотечения и связанных с ним язв, вызванных антитромбоцитарными препаратами, а также любой комбинации вышеперечисленных заболеваний.