СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ В СЕБЯ ТВЕРДЫЕ РАСТВОРЫ СЛАБООСНОВНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Российский патент 2011 года по МПК A61K9/16 A61K47/30 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Данная заявка испрашивает приоритет предварительных заявок США номер 60/841760 и 60/841893, зарегистрированных 31 августа 2006 г., каждая из которых включена в настоящий документ во всей полноте для любых целей в виде ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Изобретение относится к композициям с модифицированным высвобождением и улучшенной биодоступностью и к способам получения таких композиций. Композиции настоящего изобретения включают в себя твердые дисперсии по меньшей мере одного активного фармацевтического ингредиента и покрытие с регулируемым по времени импульсным высвобождением.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Многие терапевтические агенты являются наиболее эффективными, когда они высвобождаются с постоянными скоростями в участках абсорбции или рядом с ними. Абсорбция терапевтических агентов, высвобождаемых таким образом, обычно дает в результате желаемые плазматические концентрации, приводящие к максимальной эффективности и минимальным токсическим побочным эффектам. Однако часто сложно создать пероральные фармацевтические дозированные формы, которые дают желаемые плазматические концентрации терапевтического агента с постоянными скоростями, из-за сложности процесса абсорбции, многих взаимосвязанных композиционных показателей, которые влияют на скорость высвобождения терапевтического агента из дозированной формы, и физико-химических свойств самого агента. Например, когда перорально вводимая фармацевтическая дозированная форма проходит через пищеварительный тракт человека, то лекарственное средство должно высвобождаться из дозированной формы и быть доступным в растворимой форме в месте абсорбции или рядом с ним для абсорбции из желудочно-кишечного (GI) тракта. Дозированная форма и, следовательно, терапевтический агент подвергаются воздействию меняющихся значений pH во время прохождения GI-тракта, т.е. значений pH, меняющихся приблизительно от 1,2 (значение pH в желудке натощак) до значений pH 4,0 (после приема пищи) или до 7,4 (значение pH желчи: 7,0-7,4, и значение pH в кишечнике: от 5 до 7). Кроме того, время прохождения дозированной формы через отдельные части желудочно-кишечного тракта может существенно меняться в зависимости от размера дозированной формы и преобладающих местных условий (например, изменения проницаемости на протяжении GI-тракта; свойства содержимого просвета кишечника, такие как pH, поверхностное натяжение, объем, перемешивание и буферная емкость; и изменения после приема пищи). Физико-химические свойства самой лекарственной субстанции, которые влияют на концентрации в плазме, включают в себя ее pKa, растворимость и энергию кристаллической решетки и композиционные свойства, например, мультикорпускулярных дозированных форм, включая размер или определенную площадь поверхности частиц, содержащих лекарственные средства, и т.п. Поэтому часто сложно достичь высвобождения лекарственного средства с постоянной скоростью.

Кроме того, основные или кислотные лекарственные средства демонстрируют pH-зависимые профили растворимости, изменяющейся более чем на 2 порядка по величине в диапазоне физиологических значений pH. Среди них наиболее сложными лекарственными средствами для включения в формулу являются слабоосновные соединения, которые практически нерастворимы при pH>5 (например, имеют растворимость 50 мкг/мл или меньше) и требуют высоких доз (например, оптимальная дневная доза 10 мг или больше), чтобы быть терапевтически эффективными. При таких высоких дозах некоторые из растворенных лекарственных средств могут преципитировать после поступления в pH среды желудочно-кишечного тракта (Gl) за исключением случаев, когда скорость абсорбции выше, чем скорость высвобождения лекарственного средства. Альтернативно, лекарственное средство может оставаться в состоянии перенасыщенного раствора, которое обеспечивается, например, солями желчных кислот и лецитина в пищеварительном тракте, причем концентрация перенасыщенности значительно превышает известные уровни растворимости в воде. Однако перенасыщенные растворы могут преципитировать, и есть доказательства, что затем может происходить повторное растворение и абсорбция лекарственного средства с более низкой скоростью. Чтобы решить данные проблемы, были разработаны различные подходы для увеличения растворимости слабоосновных лекарственных средств, например включение органических кислот для образования кислых продуктов присоединения или применение твердых дисперсий или твердых растворов.

Однако данные подходы не являются абсолютно достаточными, поскольку растворимость лекарственных средств изменяется с физико-химическими свойствами самого лекарственного средства, а также в зависимости от способа приготовления фармацевтической композиции. Например, некоторые слабоосновные лекарственные средства, такие как нифедипин или лерканидипин, не демонстрируют значительного увеличения растворимости в насыщенных растворах органических кислот, и твердые дисперсии имеют склонность давать нежелательное немедленное высвобождение лекарственного средства после перорального приема внутрь.

Композиции настоящего изобретения обеспечивают улучшенную доставку слабоосновных терапевтических агентов (например, со значением pKa менее 14, которые требуют высоких доз для поддержания заданных плазматических концентраций) с профилями высвобождения лекарственных средств, пригодными для режима дозирования один раз в день.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном воплощении настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию, содержащую гранулы с РВиВ, где указанные гранулы с РВиВ содержат твердую дисперсию по меньшей мере одного активного фармацевтического ингредиента и по меньшей мере одного полимера, увеличивающего растворимость; и покрытие РВиВ, содержащее водонерастворимый полимер и энтеросолюбильный полимер; где активный фармацевтический ингредиент содержит слабоосновный активный фармацевтический ингредиент, имеющий растворимость не более 100 мкг/мл при pH 6,8.

В другом воплощении настоящее изобретение направлено на способ получения фармацевтической композиции, включающий в себя растворение активного фармацевтического ингредиента и полимера, достаточно увеличивающего растворимость в фармацевтически приемлемом растворителе; удаление фармацевтически приемлемого растворителя из раствора активного фармацевтического ингредиента и полимера, увеличивающего растворимость, в результате чего образуются частицы твердой дисперсии активного фармацевтического ингредиента в полимере, увеличивающем растворимость; растворение водонерастворимого полимера и энтеросолюбильного полимера в фармацевтически приемлемом растворителе покрытия, образование посредством этого раствора РВиВ-покрытия; покрытие твердой дисперсии раствором РВиВ-покрытия; удаление растворителя покрытия, формирование посредством этого гранул с РВиВ, содержащих РВиВ-покрытие, образованное на твердой дисперсии.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 иллюстрирует поперечное сечение одного воплощения гранулы с РВиВ настоящего изобретения.

Фиг.2 иллюстрирует профили pH - растворимость для (a) гидрохлорида ондансетрона, (b) карведилола, (c) дипиридамола и (d) клоназепама.

Фиг.3 иллюстрирует профили мутности для твердых растворов/дисперсий (A) лерканидипина HCl и (B) нифедипина.

Фиг.4 иллюстрирует истинные скорости растворения (IDR) лерканидипина HCl - (A) полиморфа I, (B) полиморфа II и (C) аморфных материалов (твердые растворы лекарственное средство-полимер).

Фиг.5 иллюстрирует порошковые рентгенограммы твердых дисперсий лерканидипина HCl и (A) Kollidona VA 64 или (B) Methocel E5.

Фиг.6 иллюстрирует порошковые рентгенограммы твердых дисперсий нифедипина и (A) Kollidona VA 64 или (B) Methocel E5.

Фиг.7 иллюстрирует эффект РВиВ-покрывающей композиции на высвобождение лекарственного средства из гранул с РВиВ, описанных в примере 4.

Фиг.8 иллюстрирует эффект нагрузки лекарственного средства на высвобождение лекарственного средства из гранул с РВиВ (т.е. 10% нагрузки лекарственного средства по сравнению с 5% нагрузкой лекарственного средства), описанных в примере 3.

Фиг.9 иллюстрирует эффект размера частиц на высвобождение лекарственного средства из гранул с РВиВ, покрытых из расчета нагрузки лекарственного средства 10% и покрытия Eudragit RL/L 15% по весу при 45/40, на сахарных шариках размером 60-80 меш примера 3В в сравнении со сходными гранулами с РВиВ, приготовленными из сахарных шариков 25-30 меш примера 4D.

Фиг.10 иллюстрирует эффект РВиВ-покрывающей композиции на высвобождение лекарственного средства из гранул с РВиВ примера 5.

Фиг.11 иллюстрирует профили высвобождения лекарственного средства из гранул с РВиВ лерканидипина HCl примера 8, содержащих Kollidon VA 64 и винную кислоту.

Фиг.12 иллюстрирует эффекты РВиВ-покрывающей композиции, а также разной толщины покрытия на высвобождение лекарственного средства из гранул с РВиВ примера 10.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции, включающие в себя комбинацию твердой дисперсии по меньшей мере одного активного фармацевтического ингредиента и по меньшей мере одного полимера, увеличивающего растворимость, с покрытием с регулируемым по времени импульсным высвобождением, содержащим водонерастворимый полимер и энтеросолюбильный полимер, где активный фармацевтический ингредиент включает в себя слабоосновный активный фармацевтический ингредиент, имеющий растворимость не более 100 мкг/мл при pH 6,8. Комбинация твердой дисперсии слабоосновного активного фармацевтического ингредиента и покрытия РВиВ обеспечивает улучшенный профиль высвобождения по сравнению с профилем высвобождения, получаемым с помощью общепринятых композиций, в которых слабоосновный активный фармацевтический ингредиент не представлен в форме твердой дисперсии и/или который не имеет РВиВ-покрытия. Например, с помощью подходящей обработки композиции, включающей в себя по меньшей мере одно РВиВ-покрытие, можно получить приблизительно постоянную скорость высвобождения в течение 12-18 часов, или время достижения максимальной скорости высвобождения может быть отложено по сравнению со временем, получаемым при использовании только одного полимера, увеличивающего растворимость.

Термины "твердая дисперсия" или "твердый раствор" относятся, главным образом, к аморфному активному фармацевтическому ингредиенту, диспергированному в полимерной матрице, и/или, более подробно, по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент и по меньшей мере один полимер, ингибирующий кристаллизацию, являются, главным образом, молекулярно диспергированными в твердом состоянии. Термин "главным образом аморфный" означает, что меньше 40% активного фармацевтического ингредиента образуют отдельную кристаллическую фазу в полимерной матрице. В других воплощениях термин "главным образом аморфный" означает, что меньше 30%, меньше 20%, меньше 10%, меньше 5% или меньше 1% активного фармацевтического ингредиента образуют отдельную кристаллическую фазу в полимерной матрице. Альтернативно, утверждается, что по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 99% активного фармацевтического ингредиента находится в аморфном состоянии. Термин "главным образом молекулярно диспергированный" означает, что меньше 40% активного фармацевтического ингредиента образуют отдельную кристаллическую фазу в полимерной матрице и остаток активного фармацевтического ингредиента растворен в полимерной матрице. В других воплощениях термин "главным образом молекулярно диспергированный" означает, что меньше 30%, меньше 20%, меньше 10%, меньше 5% или меньше 1% активного фармацевтического ингредиента образуют отдельную кристаллическую фазу в полимерной матрице. Твердые дисперсии настоящего изобретения включают в себя комбинации "главным образом молекулярно диспергированного" и "главным образом аморфного" активного фармацевтического ингредиента в полимерной матрице при условии, что не более 40% активного фармацевтического ингредиента и в некоторых воплощениях не более 30%, не более 20%, не более 10%, не более 5% или не более 1% активного фармацевтического ингредиента образуют отдельную кристаллическую фазу в полимерной матрице.

Термин "активный фармацевтический ингредиент" может быть использован взаимозаменяемо с термином "лекарственное средство", "терапевтический агент" и т.д. Применяемый в настоящем описании термин "слабоосновный фармацевтически активный ингредиент", а также ссылка на любое специфическое лекарственное средство, включает в себя основание, фармацевтически приемлемые соли, полиморфы, стереомеры, сольваты, сложные эфиры и их смеси. В одном воплощении слабоосновный активный фармацевтический ингредиент композиций настоящего изобретения может относиться к соединению, имеющему pKa меньше 14. В другом воплощении слабоосновный активный фармацевтический ингредиент имеет растворимость не более приблизительно 100 мкг/мл при pH 6,8. В другом воплощении слабоосновный активный фармацевтический ингредиент включает в себя по меньшей мере один основной атом азота. Еще в одном воплощении слабоосновный активный фармацевтический ингредиент имеет pKa меньше 14 и растворимость не более приблизительно 100 мкг/мл при pH 6,8. Еще в одном воплощении слабоосновный активный фармацевтический ингредиент имеет pKa меньше 14 и включает в себя по меньшей мере один основной атом азота. Еще в одном воплощении слабоосновный активный фармацевтический ингредиент имеет pKa меньше 14, растворимость не более 100 мкг/мл при pH 6,8 и включает в себя по меньшей мере один основной атом азота.

Применяемые в настоящем описании термины "полимер, увеличивающий растворимость" или "полимер, ингибирующий кристаллизацию" относятся к водорастворимому полимеру, способному в соответствующих концентрациях к образованию твердой дисперсии согласно настоящему описанию слабоосновного лекарственного средства в полимере, увеличивающем растворимость, например вначале растворение лекарственного средства и полимера в одной и той же системе растворителя и затем удаление растворителя в соответствующих условиях. Слабоосновное лекарственное средство сохраняется в основном в виде молекулярной дисперсии или в аморфной форме при хранении, транспортировке и при коммерческом распространении композиции, содержащей твердую дисперсию из полимера, усиливающего растворимость, и слабоосновного лекарственного средства.

Применяемый в настоящем описании термин "немедленное высвобождение" (НВ) относится к высвобождению более приблизительно 75%, в других воплощениях более приблизительно 85% активного фармацевтического ингредиента в течение одного часа после введения композиции. Объем высвобождения может быть измерен in vivo или in vitro (с применением общепринятых способов фармакопеи США, описанных в настоящем документе).

Термин "гранулы с НВ" относится к частицам, содержащим активный фармацевтический ингредиент, которые обладают свойствами немедленного высвобождения. Гранулы с НВ могут включать в себя любой вид частиц, содержащих фармацевтически активный ингредиент, например частицы твердой дисперсии активного фармацевтического ингредиента в полимере, увеличивающем растворимость, или инертное ядро, покрытое твердой дисперсией активного фармацевтического ингредиента в полимере, увеличивающем растворимость. Гранулы с НВ также включают в себя частицы, содержащие твердую дисперсию и затем покрытые изолирующим или защитным слоем, которые обладают свойствами немедленного высвобождения, как описано в настоящем документе.

Применяемый в настоящем описании термин "быстро диспергирующиеся микрогранулы" относится к агломерированным частицам, включающим в себя первичные частицы сахарного спирта (например, D-маннит) и/или сахарида (например, лактоза) в комбинации с разрыхлителем. Термины "мембранное покрытие с периодом задержки", "полимерное покрытие с периодом задержки", "мембранное покрытие с регулируемым по времени импульсным высвобождением", "РВиВ-полимерное покрытие" или РВиВ-покрытие, которые применяют взаимозаменяемо в настоящей заявке, относятся к покрытию, содержащему водонерастворимый полимер в комбинации с энтеросолюбильным полимером.

Термин "гранулы с регулируемым по времени импульсным высвобождением (РВиВ)" или просто "гранулы с РВиВ" относится к частице, содержащей активный фармацевтический ингредиент, покрытый РВиВ-покрытием. В некоторых воплощениях термин "гранулы с РВиВ" относится к гранулам с НВ, покрытым РВиВ-покрытием, и высвобождение слабоосновного фармацевтически активного ингредиента из гранул с РВиВ, приготовленных в соответствии с определенными воплощениями настоящего изобретения, характеризуется профилем с замедленным высвобождением после короткого периода задержки.

Термин "период задержки" относится к периоду времени, при котором высвобождается менее приблизительно 10%, более предпочтительно менее приблизительно 5%, более предпочтительно по существу 0% активного фармацевтического ингредиента и период задержки до приблизительно 4 часов может быть получен с помощью РВиВ-покрытий настоящего изобретения, включающих в себя комбинацию водонерастворимого и энтеросолюбильного полимеров (например, полимеры Eudragit RL и L).

Применяемые в настоящем документе термины "органическая кислота, регулирующая растворимость" или "органическая кислота" относятся к водорастворимой, фармацевтически приемлемой органической кислоте, которая способна увеличить скорость и/или величину растворения активного фармацевтического ингредиента в водном растворе органической кислоты.

Термин "скорость высвобождения" относится к количеству лекарственного средства, высвобождаемому in vitro или in vivo из композиции за единицу времени. Единицы количества часто выражают, например, в виде % общей дозы.

Термины "плазматический профиль", "концентрация в плазме крови", "C_max" или "C_min" применяют по отношению к концентрации лекарственного средства в плазме крови субъекта, как правило, выраженной в виде массы на единицу объема, обычно нанограммы на миллилитр (нг/мл).

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству активного фармацевтического ингредиента, необходимому для обеспечения желаемого фармакологического результата. На практике терапевтически эффективное количество будет значительно изменяться в зависимости от тяжести заболевания, возраста субъекта и желаемого терапевтического эффекта.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения включают в себя твердую дисперсию по меньшей мере одного активного фармацевтического ингредиента и по меньшей мере одного полимера, увеличивающего растворимость, и РВиВ-покрытие.

Специфические воплощения изобретения будут описаны более подробно со ссылкой на прилагаемую фиг.1. На фиг.1 представлена гранула 10 с РВиВ. Инертное ядро частицы 18, аморфный слой 16, включающий в себя слабоосновное лекарственное средство, полимер, ингибирующий кристаллизацию (также обозначаемый как полимер, увеличивающий растворимость), и органическую кислоту, усиливающую растворимость, защитный слой изоляционного покрытия 14 и покрытие с периодом задержки высвобождения (также обозначаемое как РВиВ или покрытие с регулируемым по времени импульсным высвобождением) 12 формируют гранулу 10 с РВиВ.

Подходящие активные фармацевтические ингредиенты для фармацевтических композиций настоящего изобретения включают в себя слабоосновные лекарственные средства. В одном воплощении активный фармацевтический ингредиент имеет значение pKa менее 14. В другом воплощении активный фармацевтический ингредиент имеет растворимость не более приблизительно 100 мкг/мл при pH 6,8. В другом воплощении активный фармацевтический ингредиент имеет элиминационный период полувыведения приблизительно 3 часа или более. В другом воплощении активный фармацевтический ингредиент имеет растворимость не более 50 мкг/мл при pH 6,8. В другом воплощении активный фармацевтический ингредиент имеет отношение оптимальной дневной дозы (в мг) к растворимости при pH 6,8 (в мг/мл) по меньшей мере 100. В еще одном воплощении активный фармацевтический ингредиент имеет значение pKa менее 14, растворимость не более приблизительно 100 мкг/мл при pH 6,8 и элиминационный период полувыведения приблизительно 3 часа или более. В еще одном воплощении активный фармацевтический ингредиент имеет растворимость приблизительно не более 100 мкг/мл при pH 6,8 и отношение оптимальной дневной дозы (в мг) к растворимости при pH 6,8 (в мг/мл) по меньшей мере 100. В еще одном воплощении активный фармацевтический ингредиент имеет растворимость приблизительно не более 50 мкг/мл при pH 6,8 и отношение оптимальной дневной дозы (в мг) к растворимости при pH 6,8 (в мг/мл) по меньшей мере 100.

Неограничивающие примеры классов подходящих активных фармацевтических ингредиентов включают в себя без ограничения анальгетики, гипотензивные средства, седативные агенты, противосвертывающие агенты, антиконвульсанты, противодиабетические агенты, гипогликемические агенты, средства, уменьшающие отеки, антигистаминные средства, противовоспалительные агенты, средства против кашля, противоопухолевые средства, бета-блокаторы, противоревматические агенты, противовоспалительные средства, нейролептические агенты, когнитивные энхансеры, антиатеросклеротические агенты, агенты против ожирения, агенты против импотенции, противоинфекционные агенты, снотворные агенты, противопаркинсонные агенты, агенты против болезни Альцгеймера, антидепрессанты и противовирусные агенты, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы белка-переносчика эфиров холестерина, стимуляторы ЦНС (центральная нервная система), агонисты рецепторов дофамина, противорвотные средства, желудочно-кишечные агенты, психотерапевтические агенты, опиоидые агонисты, опиоидые антагонисты, антиэпилептические лекарсвенные средства, антагонисты гистамина H₂, антиастматические агенты, релаксанты гладкой мускулатуры и релаксанты скелетной мускулатуры.

Специфические примеры анальгетиков включают в себя ацетоминофен, рофекоксиб, селекоксиб, морфин, кодеин, оксикодон, гирокодон, героин, петидин, трамадол, бупренорфен; гипотензивные средства включают в себя празозин, нифедипин, лерканидипин, амлодипин безилат, тримазозин и доксазозин; специфические примеры седативных агентов включают в себя гидроксизина гидрохлорид, лоразепам, буспирона гидрохлорид, пазепам, хлордиазепоксид, мепробамат, оксазепам, трифлуоперазина гидрохлорид, дикалия клоразепат, диазепам; специфические примеры противосвертывающих агентов включают в себя абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан, ламифибан, клопидогрел, тиклопидин, дикимарол, гепарин и варфарин; специфические примеры антиконвульсантов включают в себя фенобарбитал, метилфенобарбитал, клобазам, клоназепам, клорезепат, диазепам, мидазолам, лоразепам, фелбамат, карбамезепин, окскарбазепин, вигабатрин, прогабид, тиагабин, топирамат, габапентин, прегабалин, этотоин, фенитоин, мефенитоин, фосфенитоин, параметадион, триметадион, этадион, бекламид, примидон, бриварацетам, леветирацетам, селетрацетам, этосукцимид, фенсукцимид, мезуксимид, ацетазоламид, султиам, метазоламид, зонисамид, ламотригин, фенетурид, фенацемид, валпромид и валноктамид; специфические примеры противодиабетических агентов включают в себя репаглинид, натеглинид, метформин, фенформин, розиглитазон, пиоглитазон, троглитазон, миглитол, акарбоз, эксенатид, вилдаглиптин, и ситаглиптин; специфические примеры гипогликемических агентов включают в себя толбутамид, ацетогексамид, толазамид, глибурид, глимепирид, гликлазид, глипизид и хлорпропамид; специфические примеры противоотечных средств включают в себя псевдоэфедрин, фенилэфрин и оксиметазолин; специфические примеры антигистаминных средств включают в себя мепирамин, антазолин, дифенгидрамин, карбиноксамин, доксиламин, клемастин, дименгидринат, фенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, бромфенирамин, триполидин, циклизин, хлорциклизин, гидроксизин, меклизин, прометазин, тримепразин, ципрогептадин, азатадин и кетотифен; специфические примеры противокашлевых средств включают в себя декстрометорфан, носкапин, этилморфин и кодеин; специфические примеры антинеопластических средств включают в себя хлорамбуцил, ломустин, тубулазол и эхиномицин; специфические примеры противовоспалительных агентов включают в себя бетаметазон, преднизолон, аспирин, пироксикам, валдекоксиб, карпрофен, селекоксиб, флурбипрофен и (+)-N-{4-[3-(4-флуорофенокси)фенокси]-2-циклопентен-1-ил}-N-гироксимочевину; специфические примеры бета-блокаторов включают в себя тимолол и надолол; специфические примеры противокашлевых средств включают в себя декстрометорфан, носкапин, этилморфин, теобромин и кодеин; специфические примеры антинеопластических средств включают в себя актиномицин, дактиномицин, доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, блеомицин, пликамицин и митомицин; специфические примеры бета-блокаторов включают в себя альпренолол, картеолол, левобунолол, мепиндолол, метипранолол, надолол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол, ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол, метопролол, небиволол, карведилол, целипролол, лабеталол, и бутаксемин; специфические примеры противоревматических агентов включают в себя адалимумаб, азатиоприн, хлорохин, гидроксихлорохин, циклоспорин, D-пеницилламин, этанерсепт, натрия ауротиомалат, ауранофин, инфликсимаб, лефлуномид, метотрексат, миноциклин, сульфасалазин; специфические примеры противовоспалительных средств включают в себя стероидные и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, беклометазон, альдостерон, ацетаминофен, амоксиприн, бенорилат, дифлунизал, фаисламин, диклофенак, ацеклофенак, ацеметацин, бромфенак, этодолак, индометацин, набуметон, сулиндак, толметин, карпрофен, кеторолак, мефенамовая кислота, фенилбутазон, азапропазон, метамизол, оксифенбутазон, сульфинпиразон, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам, теноксикам, селекоксиб, эторикоксиб, лумирикоксиб, парекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб и нумесулид; специфические примеры нейролептических агентов включают в себя илоперидон, зипразидон, оланзапин, гидрохлорид тиотиксена, флуспирилен, рисперидон и пенфлуридол; специфический пример когнитивного энхансера включает в себя ампакин; специфические примеры противоатеросклеротических, кардиоваскулярных и/или снижающих холестерол агентов включают в себя аторвастатин кальция, церивастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин и симвастатин; специфические примеры агентов против ожирения включают в себя дексадрин, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, орлистат, акарбозу и римонабант; специфические примеры агентов против импотенции включают в себя силденафил и цитрат силденафила; специфические примеры противоинфекционных агентов, таких как антибактериальные, противовирусные, противопротозойные, антигельминтные и противогрибковые агенты, включают в себя карбенициллин натрия-индонил, гидрохлорид бакампициллина, тролеандромицин, хиклат доксицилина, ампициллин, пенициллин G, азитромицин, окситетрациклин, миноциклин, эритромицин, кларитромицин, спирамицин, ацикловир, нельфинавир, виразол, бензалкония хлорид, хлоргексидин, эконазол, терконазол, флуконазол, вориконазол, гризеофульвин, метронидазол, тиабендазол, оксфендазол, морантел, котримоксазол; специфические примеры снотворных агентов включают в себя альфаксалон и этомидат; специфические примеры противопаркинсонных агентов включают в себя леводопу, бромокриптин, прамипексол, ропинирол, перголид и селегилин; антихолинергетики, такие как тригексифенидил, бензтропина мезилат, проциклидин, бипериден, андетопропазин; антигистаминные средства, такие как дифенгидрамин и дорфенадрин; и амантадин; специфические примеры агентов против болезни Альцгеймера включают в себя донепецил, ривастигмин, галантамин, такрин; специфические примеры антибиотиков включают в себя миноциклин, рифампин, эритромицин, нафциллин, цефазолин, имипенем, азтреонам, гентамицин, сульфаметоксазол, ванкомицин, ципрофлоксацин, триметоприм, метронидазол, клиндамицин, тейкопланин, мупироцин, азитромицин, кларитромицин, офлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, налидиксовая кислота, спарфлоксацин, пефлоксацин, амифлоксацин, эноксацин, флероксацин, тернафлоксацин, тосуфлоксацин, клинафлоксацин, сульбактам, клавулановую кислоту, амфотерицин B, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, нистатин; специфические примеры антидепрессантов включают в себя изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин; специфические примеры противовирусных агентов включают в себя азидовудин (AZT), диданозин (дидеоксинозин, ddl), d4T, зальцитабин (дидеоксицитозин, ddC), невирапин, ламивудин (эпивир, 3TC), саквинавир (Инвираза), ритонавир (Норвир), индинавир (Криксиван), делавирдин (Рескриптор); специфические примеры ингибиторов гликогенфосфорилазы включают в себя [R-(R*S*)]-5-хлоро-N-[2-гидрокси-3-{метоксиметиламино}-3-оксо-1-(фенилметил)пропил-1H-индол-2-карбоксамид и 5-хлоро-1H-индол-2-карбоновая кислота [(1S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-((3R,4S)-дигидрокси-пирролидин-1-ил)-3-оксипропил]амид; специфические примеры ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина включают в себя [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-этиловый эфир карбоновой кислоты, [2R,4S] 4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметил-бензил)-амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-изопропиловый эфир карбоновой кислоты, [2R, 4S] 4-[(3,5-бис-трифторметил-бензил)-метоксикарбонил-амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-изопропиловый эфир карбоновой кислоты; специфические примеры стимуляторов ЦНС включают в себя кофеин и метилфенидат; специфические примеры агонистов рецепторов дофамина включают в себя каберголин и прамипексол; специфические примеры противорвотных средств включают в себя доласетрон, гранисетрон, ондансетрон, трописетрон, палоносетрон, домперидон, дроперидол, дименгидринат, галоперидол, хлорпромазин, прометазин, прохлорперизин прохлорперизин, метоклопрамид и ализаприд; специфические примеры желудочно-кишечных агентов включают в себя лоперамид и цисаприд; специфические примеры психотерапевтических агентов включают в себя хлорпромазин, тиоридазин, прохлорперизин, галоперидол, алпразолам, амитриптилин, бупропион, буспирон, хлордиазепоксид, циталопрам, клозапин, диазепам, флуоксетин, флуфеназин, флувоксамин, гидроксизин, лорезепам, локсапин, миртазепин, молиндон, нефазодон, нортриптилин, оланзапин, пароксетин, фенелзин, кветиапин, рисперидон, сертралин, тиотиксен, транилципромин, тразодон, венлафаксин и зипрасидон; специфические примеры опиоидных агонистов включают в себя гидроморфон, фентанил, метадон, морфин, оксикодон и оксиморфон; специфические примеры опиоидных антагонистов включают в себя налтрексон; специфические примеры противоэпилептических лекарственных средств включают в себя вальпроат натрия, нитразепам, фенитоин; специфические примеры антагонистов гистамина H₂ включают в себя фамотидин, низатидин, циметидин, ранитидин; специфические примеры антиастматических агентов включают в себя албутерол, монтелукаст натрия; специфические примеры релаксантов гладкой мускулатуры включают в себя никорандил, илоперидон и клоназепам; и специфические примеры релаксантов скелетной мускулатуры включают в себя диазепам, лоразепам, баклофен, карисопродол, хлорзоксазон, циклобензаприн, дантролен, ниэтаксалон, орфенадрин, панкурониум, тизанидин, дицикломин, клонидин и габапентин. Следует понимать, что каждое названное лекарственное средство включает в себя нейтральную форму лекарственного средства, а также его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарственные средства.

Как обсуждалось выше, растворимость некоторых лекарственных средств является pH-зависимой и может быть увеличена путем добавления органической кислоты. Однако растворимость других лекарственных средств лишь немного изменяется при добавлении органических кислот, как показано ниже в таблицах 1 и 2 и на фиг.2.

В таблице 1 приведено увеличение растворимости слабоосновных лекарственных средств в буферах органических кислот (также смотрите фиг.2). Можно выделить три отдельные группы. Лекарственные средства группы A, которая представлена гидрохлоридом ондансетрона, демонстрируют значительное увеличение растворимости слабоосновного активного фармацевтического ингредиента в буфере, содержащем минимальное количество фумаровой кислоты. Например, растворимость ондансетрона, равная приблизительно 26 мг/мл, в буфере, содержащем всего лишь 0,05 мг/мл фумаровой кислоты, остается неизменной после увеличения концентрации фумаровой кислоты в буфере до 5 мг/мл. В группе B, представленной дипиридамолом, карведилолом и илоперидоном, растворимость слабоосновного лекарственного средства возрастает с увеличением концентрации кислоты. В группе C, представленной клоназепамом, органическая кислота имеет очень ограниченное действие, т.е. значения растворимости обычно увеличиваются менее чем в 3 раза. Например, растворимости клоназепама составляют приблизительно 11,6 и 6,9 мкг/мл в буферах с pH 2,3 и 6,8, содержащих более высокую и более низкую концентрации фумаровой кислоты соответственно.

Таблица 1
Растворимости слабоосновных лекарственных средств
в органических кислотах Концентрация фумаровой кислоты
(мг/мл) Начальное рН Конечное рН Растворимость (мг/мл) гидрохлорида ондансетрона в фумаровой кислоте Начальное рН Растворимость (мг/мл) дипиридамола в фумаровой кислоте 5 2,13 2,01 26,9 2,98 6,24 2,5 2,26 2,14 27,0 3,42 1,80 1 2,48 2,40 26,1 3,68 0,93 0,25 2,79 2,75 26,2 3,88 0,65 0,05 3,19 3,49 26,0 4,33 0,27 0,01 3,64 4,05 26,1 4,71 0,13 0,0025 4,15 4,33 26,1 6,28 0,006

Растворимость (мг/мл) карвелилола в винной кислоте Растворимость (мг/мл) клоназепама в фумаровой кислоте Растворимость (мг/мл) клоназепама в аспарагиновой кислоте рН буфера (мг/мл) рН буфера (мг/мл) рН буфера (мг/мл) 2,12 2,51 2,3 0,0116     2,28 1,36 2,8 0,0103 2,84 0,029 2,54 0,731 3,2 0,0096 2,92 0,023 2,94 0,508 3,7 0,0098 3,00 0,022 3,64 0,121 4,8 0,0095 3,32 0,021 5,46 0,105 5,5 0,0093 4,21 0,018 5,90 0,028 6,2 0,0072 6,39 0,018     6,8 0,0069    

Таблица 2
Растворимость нифедипина в буферах Фосфатный буфер Фумаровая кислота Аспарагиновая кислота рН мкг/мл рН мкг/мл рН мкг/мл 4,45 5,1 2,20 7,1 2,88 5,7 5,4 5,2 3,28 6,2 3,90 5,7 6,52 5,2 4,24 5,6 4,84 5,3 7,53 5,2 5,22 5,3 5,83 5,4

В одном воплощении фармацевтических композиций настоящего изобретения активный фармацевтический ингредиент представляет собой нифедипин. В другом воплощении активный фармацевтический ингредиент представляет собой лерканидипин. Однако следует понимать, что рамки настоящего изобретения не ограничены любым конкретным активным фармацевтическим ингредиентом.

Подходящие полимеры, увеличивающие растворимость, применяемые в фармацевтических композициях настоящего изобретения, включают в себя без ограничения поливинилпирролидон (PVP или повидон), сополимеры винилацетата/винилпирролидона (например, Kollidon VA 64), метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (гипромеллоза), сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата (СГПМЦА), полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль и циклодекстрин.

Тип и количество полимера, увеличивающего растворимость, выбирают таким образом, чтобы комбинация активного фармацевтического ингредиента и полимера, увеличивающего растворимость, образовывала твердую дисперсию, как описано в настоящем документе. Некоторые полимеры, увеличивающие растворимость, которые применяют для получения твердых растворов/дисперсий, обычно используют в качестве связующих веществ. Однако для получения твердой дисперсии активного фармацевтического ингредиента отношение полимера, увеличивающего растворимость, к активному фармацевтическому ингредиенту является в целом значительно выше, чем отношение полимерного связующего вещества к активному фармацевтическому ингредиенту в общепринятых фармацевтических композициях. (В общепринятых фармацевтических композициях отношение полимерного связующего вещества к активному фармацевтическому ингредиенту обычно составляет менее 1/9, например от приблизительно 1/50 до приблизительно 1/20.) В одном воплощении отношение полимера, увеличивающего растворимость, к активному фармацевтическому ингредиенту в твердой дисперсии изменяется в пределах от 9/1 до 1/6 (по весу). В другом воплощении отношение полимера, увеличивающего растворимость, к активному фармацевтическому ингредиенту в твердой дисперсии изменяется в пределах от приблизительно 3/1 до приблизительно 1/3 (по весу). В еще одном воплощении отношение полимера, увеличивающего растворимость, к активному фармацевтическому ингредиенту в твердой дисперсии изменяется в пределах от приблизительно 2/1 до приблизительно 1/2 (по весу) или составляет приблизительно 1/1.

Твердая дисперсия может быть в форме частиц (например, гранулы, пеллеты, шарики и т.п.) или, альтернативно, может быть нанесена слоем на инертное ядро. Например, активный фармацевтический ингредиент и полимер, увеличивающий растворимость, могут быть растворены в фармацевтически приемлемом растворителе (или смеси растворителей) и нанесены на инертное ядро. После удаления растворителя твердая дисперсия образуется в виде покрытия на инертном ядре. В качестве инертного ядра может быть применен любой фармацевтически приемлемый инертный материал, например сахарные шарики или гранулы (например, Celphere®), целлюлозные шарики, шарики из диоксида кремния или т.п., с подходящим распределением размера частиц (например, сахарные шарики от приблизительно 20-25 меш до 35-40 меш для получения покрытых гранул для включения в композицию капсул и сахарные шарики или целлюлозные шарики, имеющие ограниченное распределение размера частиц в диапазоне приблизительно 50-100 меш для получения покрытых гранул для включения в композицию ПРТ). Толщина слоя твердой дисперсии и относительные количества активного фармацевтического ингредиента и полимера, увеличивающего растворимость, могут быть установлены для обеспечения терапевтически эффективного количества активного фармацевтического ингредиента. Например, инертные ядра, покрытые твердой дисперсией активного фармацевтического ингредиента, могут содержать от 2% до приблизительно 50% по весу активного фармацевтического ингредиента (относительно общего веса инертного ядра, покрытого лекарственным средством).

Твердую дисперсию фармацевтических композиций настоящего изобретения покрывают РВиВ-покрытием, содержащим водонерастворимый полимер и энтеросолюбильный полимер, например РВиВ-покрытиями, описанными в патенте США 6627223, включенном в настоящее описание полностью в виде ссылки. РВиВ-покрытие регулирует высвобождение активного фармацевтического ингредиента для обеспечения терапевтически эффективного уровня активного фармацевтического ингредиента в плазме крови пациента, например, в течение периода времени 12-24 ч. В некоторых воплощениях РВиВ-покрытие может откладывать высвобождение активного фармацевтического ингредиента на короткий период задержки (например, до приблизительно четырех часов). Кроме того, РВиВ-покрытие может обеспечить устойчивый терапевтический уровень лекарственного средства в течение длительного периода времени, например до приблизительно 12, до приблизительно 18 или до приблизительно 24 часов.

Подходящие водонерастворимые полимеры включают в себя производные целлюлозы (например, этилцеллюлозу), поливинилацетата (Kollicoat SR30D от BASF), нейтральные сополимеры на основе этилакрилата и метилметакрилата, сополимеры сложных эфиров акриловой и метакриловой кислоты с четвертичными аммониевыми группами, такие как Eudragit NE, RS или RS30D, RL или RL30D и т.п. Энтеросолюбильные полимеры нерастворимы при низких значениях pH, создаваемых в желудке, но относительно растворимы при более высоких значениях pH, обнаруживаеых в кишечнике. Подходящий энтеросолюбильный полимер включает в себя сложные замещенные эфиры целлюлозы и кислот (например, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы), фталат поливинилацетата, pH-чувствительные сополимеры метакриловой кислоты-метакрилата и шеллак. Коммерчески доступные энтеросолюбильные полимеры продают под торговой маркой "Eudragit" (например, Eudragit L100, S100, L30D) от Rhom Pharma, Cellacefate (ацетофталат целлюлозы) от Eastman Chemical Co., Aquateric (водная дисперсия ацетофталата целлюлозы) от FMC Corp. и Aqoat (водная дисперсия ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы) от Shin Etsu K.K. Отношение водонерастворимого полимера к энтеросолюбильному полимеру в РВиВ-покрытии может варьировать от приблизительно 1/9 до приблизительно 9/1 (по весу). В одном воплощении отношение водонерастворимого полимера к энтеросолюбильному полимеру может варьировать от приблизительно 1/4 до приблизительно 4/1 или от приблизительно 1/3 до приблизительно 3/1 (по весу). Общий вес энтеросолюбильного покрытия может изменяться в пределах 5-50% общего веса гранулы с РВиВ. В одном воплощении общий вес РВиВ-покрытия на грануле с РВиВ изменяется в пределах от приблизительно 10% до приблизительно 25% по весу из расчета общего веса гранулы с РВиВ.

Энтеросолюбильный и водонерастворимые полимеры, применяемые для получения РВиВ-покрытия, могут быть пластифицированы. Показательные примеры подходящих пластификаторов, которые могут быть применены для пластифицирования слоя РВиВ-покрытия, включают в себя триацетин, трибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетил-три-n-бутилцитрат, диэтилфталат, касторовое масло, дибутилсебацинат, ацетилированные моноглицериды и т.п. или их смеси. Пластификатор в тех случаях, когда он представлен, может составлять от приблизительно 3 до 30% общего веса РВиВ-покрытия. В одном воплощении пластификатор включает в себя от приблизительно 10 до 25% общего веса РВиВ-покрытия. Тип и количество пластификатора зависят от природы водонерастворимого и энтеросолюбильного полимеров слоя РВиВ и от природы покрывающей системы (например, на основе воды или растворителя, на основе раствора или дисперсии и от общего содержания твердой фазы покрывающей системы).

В дополнение к твердой дисперсии (содержащей по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент и по меньшей мере один полимер, увеличивающий растворимость) и РВиВ-покрытию фармацевтические композиции настоящего изобретения далее могут включать в себя дополнительные фармацевтически приемлемые ингредиенты или вспомогательные вещества. Примеры подходящих вспомогательных веществ для применения в композициях или дозированных формах настоящего изобретения включают в себя наполнители, растворители, вещества, улучшающие скольжение, разрыхлители, связующие вещества, смачивающие вещества и т.д. Другие фармацевтически приемлемые дополнительные вещества включают в себя подкислители, подщелачивающие агенты, консерванты, антиоксиданты, буферные агенты, хелирующие агенты, красители, комплексообразующие агенты, эмульгирующие и/или солюбилизирующие агенты, вкусоароматические добавки и отдушки, увлажнители, подсластители, смачивающие агенты и т.д. Примеры подходящих наполнителей, растворителей и/или связующих веществ включают в себя лактозу (например, высушенная распылением лактоза, α-лактоза, β-лактоза, Tabletose®, различные сорта Pharmatose®, Microtose® или Fast-Floc®), микрокристаллическую целлюлозу (различные сорта Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® или Solka-Floc®), гидроксипропилцеллюлозу, L-гидроксипропилцеллюлозу (с низкой степенью замещения), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) (например, Methocel E, F и K, Metolose SH от Shin-Etsu Ltd, такая как, например, 4000 cps сортов Methocel E и Metolose 60 SH, 4000 cps сортов Methocel F и Metolose 65 SH, 4000, 15000 и 100000 cps сортов Methocel K и 4000, 15000, 39000 и 100000 cps сортов Metolose 90 SH), полимеры метилцеллюлозы (такие как, например, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилен, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, сахарозу, агарозу, сорбитол, маннитол, декстрины, мальтодекстрины, крахмалы или модифицированные крахмалы (включая картофельный крахмал, кукурузный крахмал и рисовый крахмал), фосфат кальция (например, основной фосфат кальция, вторичный кислый фосфат кальция, гидрат вторичного кислого фосфата кальция), сульфат кальция, карбонат кальция, альгинат натрия, коллаген и т.д.

Конкретные примеры растворителей включают в себя, например, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраны, декстрин, декстрозу, фруктозу, каолин, лактозу, маннитол, сорбитол, крахмал, пептизированный крахмал, сахарозу, сахар и т.д.

Конкретные примеры разрыхлителей включают в себя, например, альгиновую кислоту или альгинаты, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и другие производные целлюлозы, кроскармелезу натрия, кросповидон, полакриллин калия, гликолят натрий-крахмала, крахмал, пептизированный крахмал, карбоксиметилированный крахмал (например, Primogel® и Explotab®) и т.д. Конкретные примеры связующих веществ включают в себя, например, камедь, альгиновую кислоту, агар, каррагенан кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия, микрокристаллическую целлюлозу, декстрин, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, гуаровую камедь, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, пектин, ПЭГ, полиэтиленоксиды, повидон, пептизированный крахмал и т.д.

Конкретные примеры веществ, улучшающих скольжение, и смазывающих веществ включают в себя стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция или другие стеараты металлов, тальк, воски и глицериды, легкое минеральное масло, ПЭГ, глицерилбегенат, коллоидную окись кремния, гидрогенизированные растительные масла, кукурузный крахмал, стеарилфумарат натрия, полиэтиленгликоли, алкилсульфаты, бензоат натрия, ацетат натрия и т.д.

Другие вспомогательные вещества включают в себя, например, ароматизаторы, окрашивающие агенты, вещества, корригирующие вкус лекарственного средства, агенты, регулирующие pH, буферные агенты, консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, смачивающие агенты, агенты, регулирующие влагосодержание, поверхностно-активные агенты, суспендирующие агенты, агенты, увеличивающие абсорбцию, агенты, модифицирующие скорость высвобождения, и т.д.

Антиоксиданты, применяемые для улучшения долговременной химической стабильности аморфного твердого раствора/дисперсии, включают в себя, например, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуен, гипофосфористую кислоту, монотиоглицерин, метабисульфит калия, пропилгаллат, сульфоксилат формальдегида натрия, метабисульфит натрия, тиосульфат натрия, диоксид серы, токоферол, ацетат токоферола, гемисукцинат токоферола, TPGS или другие производные токоферола и т.д.

Кроме того, фармацевтические композиции настоящего изобретения далее могут включать в себя фармацевтически приемлемую органическую кислоту. Фармацевтически приемлемая органическая кислота далее может улучшать или изменять профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента (например, скорость и объем высвобождения). Подходящие фармацевтически приемлемые органические кислоты, применяемые в композициях настоящего изобретения, включают в себя без ограничения лимонную кислоту, фумаровую кислоту, аспарагиновую кислоту, винную кислоту и янтарную кислоту. В некоторых воплощениях твердая дисперсия активного фармацевтического ингредиента и полимера, увеличивающего растворимость, включает в себя по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую органическую кислоту в количестве, изменяющемся в пределах приблизительно 10-90% веса твердой дисперсии. В других воплощениях количество органической кислоты изменяется в пределах 25-75% по весу твердой дисперсии.

Композиции настоящего изобретения также могут включать в себя один или более дополнительных покрывающих слоев (например, защитный или изолирующий слои, сжимаемые покрытия, энтеросолюбильные слои, слои, улучшающие вкус, и т.д.). Например, дополнительный покрывающий слой (слои) может включать в себя одно или более защитных или изолирующих покрытий, содержащих, например, Opadry Clear или Pharmacoat 603 (покрывающие композиции гидроксипропилметилцеллюлозы), или гидроксипропилцеллюлозу, или этилцеллюлозу. Защитное или изолирующее покрытие может быть нанесено между твердой дисперсией и РВиВ-покрытием, поверх РВиВ-покрытия, или множественными защитными являлись изолирующие покрытия, например, между твердой дисперсией в РВиВ-покрытии, а также поверх РВиВ-покрытия. Дополнительный покрывающий слой (слои) также может включать в себя сжимаемое покрытие, например слой высокопластифицированной этилцеллюлозы или гидроксипропилцеллюлозы, нанесенный на гранулы с НВ, гранулы с НВ, исправляющие вкус лекарственного средства, или гранулы с РВиВ, содержащие твердые дисперсии.

Другие воплощения фармацевтической композиции настоящего изобретения могут включать в себя один или более энтеросолюбильных слоев, содержащих один или более энтеросолюбильных полимеров согласно настоящему описанию. Дополнительные энтеросолюбильные слои могут быть нанесены между твердой дисперсией и РВиВ-покрытием и/или нанесены на РВиВ-покрытие.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут включать в себя любую комбинацию защитных или изолирующих слоев, сжимаемых покрытий и энтеросолюбильных слоев, которые обеспечивают желаемые свойства для транспортировки и хранения и свойства высвобождения лекарственного средства.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть включены в различные пероральные дозированные формы, например капсулы (например, желатиновые или капсулы ГПМЦ), таблетки или перорально разрушающиеся таблетки (ПРТ). Таблетки отличаются от дозированных форм ПРТ тем, что таблетки предназначены для проглатывания целиком и быстрого рассасывания после поступления в желудок, в то время как ПРТ быстро разрушаются при контакте со слюной в ротовой полости, образуя равномерную суспензию частиц, которую легко глотать.

В некоторых воплощениях дозированные формы настоящего изобретения включают в себя только гранулы с РВиВ. В других воплощениях дозированные формы настоящего изобретения могут включать в себя смеси гранул с немедленным высвобождением (НВ) и гранул с РВиВ (т.e. согласно настоящему описанию). Гранулы с НВ включают в себя твердую дисперсию активного фармацевтического ингредиента в полимере, увеличивающем растворимость, и высвобождают активный фармацевтический ингредиент главным образом немедленно (например, ≥75% лекарственного средства высвобождается приблизительно в течение 60 минут после введения). Гранулы с НВ могут включать в себя частицы твердой дисперсии или твердую дисперсию активного фармацевтического ингредиента в полимере, увеличивающем растворимость, который "наслоен" на инертное ядро согласно настоящему описанию. По желанию гранулы с НВ также могут включать в себя один или более защитных или выбранных слоев. Затем гранулы с НВ могут быть превращены в гранулы с РВиВ путем добавления РВиВ-покрытия.

Если дозированные формы настоящего изобретения включают в себя гранулы с НВ и с РВиВ, то гранулы с НВ могут быть не покрыты, при желании покрыты изолирующим или защитным покрытием и/или покрыты слоем, исправляющим вкус лекарственного средства. Слой, исправляющий вкус лекарственного средства, может включать в себя, например, любые композиции, исправляющие вкус лекарственного средства, описанные в патентных заявках США №№ 11/213266, 11/248596 и 11/256653, каждая из которых включена в настоящее описание во всей полноте в виде ссылки. В частности, подходящие слои, исправляющие вкус лекарственного средства, включают в себя один или более фармацевтически приемлемых водонерастворимых полимеров, объединенных с одним или более порообразующими агентами. Неограничивающие примеры подходящих фармацевтически приемлемых водонерастворимых полимеров для слоя, исправляющего вкус лекарственного средства, включают в себя, например, этилцеллюлозу, ацетатцеллюлозу, бутират ацетатцеллюлозы, поливинилацетат и метакрилатные полимеры (например, Eudragit RL, RS и NE и 30D). Неограничивающие примеры подходящих порообразующих агентов включают в себя хлорид натрия, карбонат кальция, фосфат кальция, сахарид кальция, сукцинат кальция, тартрат кальция, ацетат железа, гидрат окиси железа, фосфат железа, карбонат магния, цитрат магния, гидроксид магния, фосфат магния, поливинилпирролидон, кросполивидон, Eudragit E100, Eudragit EPO и их смеси. Отношение водонерастворимого полимера к порообразователю в слое, исправляющем вкус лекарственного средства, изменяется в пределах от приблизительно 95/5 до приблизительно 50/50 или в некоторых воплощениях от приблизительно 85/15 до приблизительно 65/35. Количество слоя, исправляющего вкус лекарственного средства, нанесенного на гранулу с НВ, может изменяться от приблизительно 5% до приблизительно 50% общего веса покрытой гранулы с НВ, в некоторых воплощениях от приблизительно 10% до приблизительно 50% общего веса покрытой гранулы с НВ.

Если дозированные формы настоящего изобретения включают в себя смеси гранул с НВ и с РВиВ, то отношение гранул с НВ к гранулам с РВиВ изменяется в пределах от приблизительно 1/9 до приблизительно 5/5 и в некоторых воплощениях от приблизительно 1/4 до приблизительно 1/1 (по весу).

Если фармацевтические композиции настоящего изобретения включены в дозированную форму ПРТ, то тогда композиции включают в себя разрыхлитель. Разрыхлитель может быть в форме быстро диспергирующихся микрогранул, содержащих по меньшей мере один разрыхлитель в комбинации с по меньшей мере одним сахарным спиртом и/или сахаридом. Неограничивающие примеры подходящих разрыхлителей включают в себя кросповидон (сшитый поливинилпирролидон), крахмал, целлюлозу, гликолят натрия-крахмала и карбоксиметилцеллюлозу натрия. Неограничивающие примеры сахарных спиртов включают в себя арабит, эритрит, лактитол, мальтит, маннитол, сорбитол и ксилит. Неограничивающие примеры подходящих сахаридов включают в себя лактозу, сахарозу и мальтозу.

Отношение разрыхлителя к сахарному спирту и/или сахариду в быстро диспергирующихся микрогранулах изменяется в пределах от приблизительно 1/99 до приблизительно 10/90 и в некоторых воплощениях составляет приблизительно 5/95 (по весу).

Отношение покрытых гранул, содержащих лекарственное средство (т.e. покрытых гранул, включающих в себя твердый раствор), к быстро диспергирующимся микрогранулам в дозированной форме ПРТ варьирует от приблизительно 1/9 до 1/1 и в некоторых воплощениях от приблизительно 1:4 до приблизительно 1:2.

Поскольку дозированные формы ПРТ быстро разрушаются в ротовой полости пациента, органолептические свойства ПРТ являются важным фактором. Например, ПРТ должно быть составлено таким образом, чтобы обеспечивать хорошее "вкусовое впечатление" и вкусовые показатели. "Вкусовое впечатление" описывает, как продукт ощущается во рту. Чтобы получить "вкусовое впечатление", которое не имеет зернистой консистенции, гранулы с РВиВ, быстро диспергирующиеся микрогранулы и по желанию гранулы с НВ должны иметь средний размер частиц 400 мкм или меньше, в некоторых воплощениях 300 мкм или меньше и в других воплощениях 200 мкм или меньше. В одном воплощении первичные частицы, содержащие быстро диспергирующиеся микрогранулы (т.e. частицы разрыхлителя и сахарного спирта и/или сахарида, которые скреплены для формирования быстро диспергирующихся микрогранул), имеют средний размер частиц 30 мкм или меньше, в других воплощениях 25 мкм или меньше и в других воплощениях 20 мкм или меньше.

В одном воплощении дозированная форма ПРТ, содержащая композицию настоящего изобретения, включает в себя гранулы с РВиВ и быстро диспергирующиеся микрогранулы согласно настоящему описанию. Дозированная форма ПРТ может далее включать в себя дополнительные вспомогательные вещества, например добавки для сжатия (например, мелкокристаллическая целлюлоза) и/или дополнительные разрыхлители (которые могут быть теми же самыми или отличаться от разрыхлителей быстро диспергирующихся микрогранул). Дозированная форма ПРТ также может включать в себя смазывающее вещество (например, стеарат магния) или может не содержать смазывающих веществ, если дозированную форму прессовали в смазанной извне штамповочной системе. В одном воплощении дозированная форма ПРТ настоящего изобретения разрушается при контакте со слюной в ротовой полости приблизительно за 60 секунд, образуя легко проглатываемую суспензию с хорошим "вкусовым ощущением". В другом воплощении дозированная форма ПРТ настоящего изобретения разрушается при контакте со слюной в ротовой полости приблизительно за 30 секунд, образуя легко проглатываемую суспензию с хорошим "вкусовым ощущением". В одном воплощении гранулы с РВиВ дозированной формы (например, таблетка, ПРТ или капсула) могут включать в себя инертное ядро, покрытое твердой дисперсией лекарственного средства и полимера, увеличивающего растворимость, затем покрыты слоем РВиВ и по желанию покрыты одним или более изолирующими слоями или энтеросолюбильными слоями.

Если представлены гранулы с НВ дозированной формы (например, таблетка, ПРТ или капсула), то они могут включать в себя инертное ядро, покрытое твердой дисперсией лекарственного средства, и полимер, увеличивающий растворимость, и по желанию могут быть покрыты изолирующим слоем и/или слоем, исправляющим вкус лекарственного средства, согласно настоящему описанию. Данные гранулы также могут служить в качестве "интермедиата" для получения гранул с РВиВ - при покрытии РВиВ-слоем гранулы с НВ превращаются в гранулы с РВиВ.

Альтернативно, гранулы с НВ могут быть получены путем формирования частиц твердой дисперсии (например, с помощью сушки распылением, размалывания "массы" или более крупных дисперсных форм твердой дисперсии или гранулирования одного или более фармацевтически приемлемого вспомогательного вещества (например, наполнитель, связующее вещество, разрыхлитель и т.д.) с твердой дисперсией, которые затем могут быть по желанию подвергнуты экструзии и сфероидизации). Данные частицы/гранулы/пеллеты с НВ затем могут быть превращены в гранулы с РВиВ после покрытия слоем РВиВ.

Дозированные формы настоящего изобретения могут включать в себя один или более различных типов гранул с РВиВ (например, гранулы с РВиВ с различными слоями РВиВ или с различными комбинациями изолирующих и/или энтеросолюбильных слоев). Например, гранулы с РВиВ, имеющие различные слои РВиВ, могут демонстрировать разные показатели периода задержки и/или разные показатели скорости высвобождения, таким образом предоставляя дозированную форму с разными общими показателями высвобождения лекарственного средства. Существуют формы, которые включают в себя различные типы гранул с РВиВ и могут также по желанию включать в себя гранулы с НВ для предоставления некоторых показателей немедленного высвобождения. Например, в одном воплощении дозированная форма для однократного приема в день включает в себя смесь гранул с НВ (содержащих активный фармацевтический ингредиент с элиминационным периодом полувыведения приблизительно 7 часов), которая обеспечивает немедленное высвобождение, и вторую популяцию гранул с РВиВ с периодом задержки до приблизительно 4 часов, которая обеспечивает отложенный профиль с замедленным высвобождением лекарственного средства в течение приблизительно 12-20 часов и поддерживает терапевтически эффективные плазматические концентрации в течение приблизительно 18-24 часов.

Твердый раствор или дисперсия активного фармацевтического ингредиента в полимере, увеличивающем растворимость, могут быть получены путем растворения активного фармацевтического ингредиента и полимера, увеличивающего растворимость, в фармацевтически приемлемом растворителе или смеси растворителей. Раствор активного фармацевтического ингредиента и полимера, увеличивающего растворимость, затем высушивают в условиях, которые активируют образование твердого раствора активного фармацевтического ингредиента в полимере, увеличивающем растворимость. Как обсуждалось выше, образованию молекулярно диспергированной твердой дисперсии способствуют относительно высокие концентрации полимера, увеличивающего растворимость, по сравнению с активным фармацевтическим ингредиентом. Кроме того, твердые дисперсии также могут быть получены путем быстрого удаления растворителя из раствора активного фармацевтического ингредиента и полимера, увеличивающего растворимость, например, с помощью сушки распылением или нанесения раствора активного фармацевтического ингредиента и полимера, увеличивающего растворимость, на инертное ядро (получение гранулы, покрытой слоем лекарственного средства), например, с применением способов нанесения покрытия в псевдоожиженном слое. Альтернативно, твердые дисперсии также могут быть получены растворением активного фармацевтического ингредиента в расплаве полимера, увеличивающего растворимость, например, с помощью методов экструзии полимеров, таких как приготовление смеси в двухшнековом экструдере. Если необходимо получить соответствующий размер частиц (например, размер частиц меньше 400 мкм для дозированных форм ПРТ), то частицы твердой дисперсии могут быть при желании смолоты (для уменьшения размера частиц) или гранулированы (например, ротационное гранулирование или гранулирование с последующей экструзией и сфероидизацией) в присутствии подходящих вспомогательных веществ. Твердая дисперсия также может быть получена в "мини-таблетках" диаметром 1-2 мм, например, сформированных путем прессования частиц твердой дисперсии при желании со вспомогательными веществами, такими как компрессионные средства, смазывающие вещества и т.д., с применением штампов с круглыми скосами соответствующих размеров.

В одном воплощении твердую дисперсию получают гранулированием полимера, увеличивающего растворимость, слабоосновного лекарственного средства и при желании других фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ (например, связующих веществ, растворителей, наполнителей) в грануляторе с большими сдвиговыми усилиями или в грануляторе с псевдоожиженным слоем, таком как гранулятор Glatt GPCG, и гранулируют для формирования агломератов. Жидкая масса из гранулятора с большими сдвиговыми усилиями также может быть подвергнута экструдии и сфероидизации для получения сферических частиц (пеллеты).

Если твердую дисперсию получают способами обработки растворов, как обсуждалось выше, то фармацевтически приемлемый растворитель может быть одним растворителем или смесью растворителей. Неограничивающие примеры подходящих растворителей включают в себя воду, кетоны, такие как ацетон, спирты, такие как этанол, и их смеси (например, водный ацетон, 95% этанол и т.д.).

После приготовления частицы твердой дисперсии (например, высушенная распылением твердая дисперсия лекарственного средства/полимера, гранулы, покрытые слоем лекарственного средства, гранулированная твердая дисперсия, минитаблетки и т.д.) по желанию могут быть покрыты защитным изолирующим покрытием (например, Pharmacoat^TM 603 или Opadry® Clear).

Частицы твердой дисперсии, приготовленные, как описано выше, могут быть рассмотрены как гранулы или частицы с НВ (немедленное высвобождение), поскольку при введении в данной форме указанные гранулы или частицы в основном высвобождали бы активный фармацевтический ингредиент немедленно. Гранулы или частицы с НВ, полученные, как описано выше, затем покрывают раствором РВиВ-покрытия, включающим в себя водонерастворимый полимер и энтеросолюбильный полимер, растворенный в фармацевтически приемлемом растворителе. Любой подходящий способ покрытия может быть применен для нанесения РВиВ-покрытия, например способы нанесения покрытия в псевдоожиженном слое и т.д.

В некоторых воплощениях желательно нанести некоторое количество покрытий на гранулы с НВ или частицы в дополнение к РВиВ-покрытию. Например, в некоторых воплощениях гранулы с НВ вначале покрывают энтеросолюбильным покрытием (например, включающим в себя по меньшей мере один энтеросолюбильный полимер согласно описанию, растворенный в фармацевтически приемлемом растворителе), высушивают для удаления растворителей покрытия, затем покрывают РВиВ-покрытием, как описано выше. В других воплощениях гранулы с НВ покрывают покрытием энтеросолюбильного полимера, РВиВ-покрытием и затем вторым покрытием энтеросолюбильного полимера. В других воплощениях гранулы с НВ покрывают первым РВиВ-покрытием, покрытием энтеросолюбильного полимера и затем вторым РВиВ-покрытием, где первое и второе РВиВ-покрытия являются независимо либо одинаковыми, либо различными. В других воплощениях изолирующие слои (согласно описанию) наносят на гранулы с НВ до нанесения покрывающих слоев РВиВ и/или энтеросолюбильного полимера. В других воплощениях изолирующий слой может быть нанесен после нанесения покрывающих слоев РВиВ и/или энтеросолюбильного полимера.

В фармацевтических дозированных формах, которые содержат смесь гранул с РВиВ и с НВ, гранулы с НВ могут быть покрыты слоем, исправляющим вкус лекарственного средства. Например, любые гранулы с НВ, описанные в настоящем документе, могут быть покрыты раствором, включающим в себя фармацевтически приемлемый растворитель, водонерастворимый полимер и по желанию порообразователь, с помощью любой подходящей техники покрытия, такой как нанесение покрытия в псевдоожиженном слое или коацервация.

Кроме того, фармацевтические дозированные формы могут быть приготовлены из гранул с РВиВ, например, путем прессования гранул с РВиВ в таблетки, прессования гранул с РВиВ и разрыхлителя (например, быстро диспергирующиеся микрогранулы) в ПРТ или путем наполнения капсулы гранулами с РВиВ с помощью общепринятых способов. Данные фармацевтические дозированные формы могут содержать по желанию дополнительные вспомогательные вещества, а также гранулы с НВ согласно описанию. В одном воплощении композиция настоящего изобретения и по желанию дополнительные вспомогательные вещества и/или гранулы с НВ прессуют в таблетки с помощью таблеточного пресса со внешней смазкой. В другом воплощении композицию настоящего изобретения, быстро дизинтегррующиеся микрогранулы, по желанию дополнительные вспомогательные вещества и/или гранулы с НВ прессуют в ПРТ.

Фармацевтические дозированные формы, включающие в себя композиции настоящего изобретения, высвобождают терапевтически эффективные концентрации активного фармацевтического ингредиента в течение периода времени 12-18 часов, например, как показано на фиг.7-12. Профиль высвобождения лекарственного средства для композиций рабочих дозированных форм настоящего изобретения можно оценить in vitro с помощью различных способов тестирования растворения, таких как аппарат 1 (вращение лопастей 100 об/мин) или аппарат 2 (вращение лопастей 50 об/мин) фармакопеи США и метод двухстадийного растворения (тестирование в 700 мл 0,1 н. HCl (соляная кислота) в течение первых 2 часов и затем в 900 мл при значении pH 6,8, получаемом при добавлении 200 мл модификатора pH). Высвобождение лекарственного средства в кислую среду оценивают по времени с помощью ВЭЖХ в образцах, полученных в выбранные интервалы.

В одном воплощении композиции настоящего изобретения обеспечивают терапевтически эффективную плазматическую концентрацию активного фармацевтического ингредиента в течение периода времени по меньшей мере приблизительно 12 часов в тех случаях, когда растворение тестируют по методике растворения фармакопеи США (USP) с применением двухстадийной среды растворения (первые 2 часа в 0,1 н. HCl с последующим тестированием в буфере при pH 6,8).

Для оценки in vitro типа профиля высвобождения, требуемого для получения профиля концентрации в плазме крови при введении лекарственного средства один раз в день, обычно проводят модельный эксперимент с применением фармакокинетических параметров лекарственного средства с помощью программного обеспечения WinNonlin^TM, стандартная версия 2.1, или эквивалентной программы (например, GastroPlus®) для соответствия однокомпартментной модели первого порядка со временем задержки, предполагающим кинетику элеминации первого порядка. Затем первичные параметры вводят в другую программу, Stella, версия 6.01, применяя ранее устанавливаемую модель с незначительными модификациями. Создают различные профили высвобождения in vitro и из расчетных профилей высвобождения для однократного приема лекарственного средства создают путем деконволюции желаемые профили высвобождения in vitro (среднее, искомое и быстрое).

Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют инкапсулированные лекарственные формы, которые демонстрируют один или более "импульсов" высвобождения лекарственного средства и заранее установленное начало действия. Профиль высвобождения лекарственного средства in vitro или соответствующий профиль плазматической концентрации in vivo после перорального введения дозированной лекарственной формы разработан, чтобы получить желаемый профиль для достижения максимальной терапевтической эффективности и улучшения соблюдения больным режима лечения (например, путем предоставления дозированной формы для однократного приема в день) путем регулирования количества или толщины РВиВ-слоев и по желанию путем регулирования количества и типа дополнительных слоев (например, энтеросолюбильный или изолирующий слои). Дозированные формы настоящего изобретения обеспечивают улучшенные профили высвобождения лекарственных средств, которые поддерживают концентрации лекарственного средства в плазме крови на уровнях, которые минимизируют побочные эффекты, связанные с профилем высвобождения общепринятых лекарственных форм.

Пример 1

Измерения мутности

Концентрированный раствор (3 мл) гидрохлорида лерканидипина в ацетоне (0,5 мг/мл) добавляли к 200 мл буферного раствора (pH 6,0), содержащего Kollidon VA 64, Methocel E5 (гипромеллозу), полиэтиленгликоль (ПЭГ 6000), циклодекстрин или Kollidon 14 PF (поливинилпирролидон) в отношении 1:2 по весу с учетом полимера. Из фиг.3A очевидно, что растворы лекарственного средства демонстрировали улучшенную стабильность, таким образом, сильно снижая риск кристаллизации сопряженного основания лерканидипина HCl.

Измерения истинной скорости растворения

Истинные скорости растворения оценивали для двух различных полиморфов гидрохлорида лерканидипина, а также для аморфных материалов (например, аморфное лекарственное средство и 1:2 твердые растворы гидрохлорида лерканидипина с Methocel E5 и Kollidon VA 64). Данные представлены на фиг.4. В то время как кристаллические полиморфы демонстрируют низкие скорости растворения, а также низкую степень растворения, твердые растворы демонстрируют значительно более высокие скорости растворения и степень растворения.

Порошковая рентгеновская дифракция

Гидрохлорид лерканидипина и Methocel E5 (гипромеллоза) в отношении 1:1 и 1:2 растворяли в смеси растворителей дихлорметан-метанол (1 к 1, об/об) и высушивали растворы до остаточного уровня растворителя менее 1% (мас./мас.). Аналогично получали 1:1 и 1:2 сопреципитаты гидрохлорида лерканидипина и Kollidon VA 64. Примеры порошковой рентгеновской дифракции (XRD) получали для всех четырех образцов. Примеры XRD для твердых растворов лерканидипин - Kollidon VA 64 представлены на фиг.5, которая демонстрирует что твердый раствор лерканидипина HCl и Kollidon VA 64 в отношении 1:2 является почти полностью аморфным.

Пример 2

Измерения мутности

Концентрированный раствор (3 мл) гидрохлорида лерканидипина в ацетоне (0,5 мг/мл) добавляли к 200 мл буферного раствора (pH 6,0), содержащего Kollidon VA 64, Methocel E5 (гипромеллоза), полиэтиленгликоль (ПЭГ 6000), циклодекстрин или Kollidon 14 PF (поливинилпирролидон) в отношении 1:2 по весу. Коэффициент пропускания растворов нифедипин/полимер наблюдали в динамике по времени, как показано на фиг.3B. Более стабильные растворы демонстрировали более медленное снижение коэффициента пропускания с течением времени вследствие более медленной кристаллизации нифедипина из раствора. Methocel E5, Kollidon VA 64 и Kollidon 14 PF показали большую стабилизацию.

Порошковая рентгеновская дифракция

Два сопреципитата нифедипина и Methocel E5 (гипромеллоза) получали в отношении нифедипин/Methocel 1:1 и 1:2 путем растворения нифедипина и Methocel в смеси дихлорметан-метанол (1:1, об/об), затем высушивали растворы до остаточного уровня растворителя менее 1% (мас./мас.). Копрецепитаты нифедипина и Kollidon VA 64 1:1 и 1:2 были также получены с применением того же самого способа. Все четыре образца анализировали с помощью порошковой рентгеновской дифракции; примеры XRD твердых растворов нифедипин-Kollidon VA 64 показаны на фиг.6. Наличие острых пиков на примере XRD для коприцепитата 1:1 показывает, что нифедипин представлен в кристаллической форме. Широкий относительно плоский пример XRD коприципитата 1:2 показывает, что нифедипин является почти полностью некристаллическим и образует твердую дисперсию в Kollidon VA 64.

Пример 3

3A - Гранулы с НВ нифедипина (номинальная нагрузка нифедипина: 10%)

Kollidon VA 64 (800 г) медленно добавляли к 72,5/22,5/5 смеси 95% этанол/ацетон/вода (4930 г/1530 г/340 г) при энергичном перемешивании до растворения и затем медленно добавляли нифедипин (400 г) до растворения. Аппарат Glatt GPCG 3, снабженный колонной Вустера с соплом 7 "расположение снизу/8", 20 мм щелевой зазор, воздухораспределительная решетка B (сито 250 мкм), отверстие сопла 1,0 мм, давление воздуха при распылении 1,5 бар и внутренний диаметр трубки 3,2 мм, наполняли 2584 г сахарных шариков 25-30 меш. Гомогенизировали приблизительно 40 г талька в растворе нифедипин/полимер для минимизации накопления статического электричества. Раствор нифедипина из расчета содержания твердых веществ по весу 15% распыляли на сахарные шарики при интенсивности опрыскивания 8-17 г/мин и с выходным клапаном ~60-80% (скорость воздушного потока: ~85-115 м³/ч) при поддержании температуры продукта приблизительно 36-40°C. Получаемые гранулы, покрытые слоем нифедипина (объем партии: 3724 г), высушивали в аппарате Glatt при 40°C в течение 45 мин для минимизации остаточного уровня растворителя в продукте. Получали выход продукции 98,5% используемых гранул (600-1200 мкм).

Гранулы, покрытые слоем нифедипина, 2800 г, обеспечивали весом покрытия 2% (т.е. вес покрытия по отношению к весу непокрытых гранул) защитного изолирующего покрытия Opadry® Clear (8% по весу твердых веществ; температура продукта: 37-41°C; скорость распыления: 5-12 г/мин) и затем сушили при 40°C в аппарате Glatt в течение 45 мин для удаления остатков растворителя/влаги. Измеренное содержание действующего вещества составило 9,81% (% нифедипина) по сравнению с заданным содержанием действующего вещества 10% нифедипина.

3B - Гранулы с РВиВ нифедипина (РВиВ-покрытие: Eudragit RL/Eudragit L/TEC/тальк в отношении 45/40/10/5)

Гранулы с НВ нифедипина (700 г), имеющие номинальную лекарственную нагрузку 10%, приготовленные, как описано выше в 3A, были покрыты распылением 45/40/10/5 раствора Eudragit RL/Eudragit L/TEC/тальк в 45/55 смеси ацетон/этанол (тальк суспендировали в растворе с помощью гомогенизатора Ultraturrex) из расчета содержания твердых веществ 10%, чтобы обеспечить покрытия до 20% по весу (извлекали образцы с весом покрытия 5%, 10% и 15%).

Раствор РВиВ-покрытия получали путем медленного добавления вначале полимера Eudragit RL к смеси растворителей, чтобы получить прозрачный раствор при перемешивании. Следующим шагом медленно добавляли полимер Eudragit L и затем пластификатор (триэтилцитрат или "TEC") и давали им раствориться в растворе. Тальк гомогенизировали отдельно в смеси растворителей перед добавлением к растворенным полимерам и пластификатору. Аппарат Glatt GPCG 1, снабженный колонной Вустера с соплом 4 "расположение снизу", щелевой зазор 20 мм, воздухораспределительная решетка B (сито 250 мкм), 1,0 мм отверстие сопла, давление воздуха при распылении 1,5 бар и внутренний диаметр трубки 3,2 мм, специальный фильтровальный мешок T165P, применяли для нанесения раствора РВиВ-покрытия на гранулы с НВ нифедипина. Раствор РВиВ-покрытия распыляли со скоростью распыления 4-11 г/мин, выходной клапан ~20-30% (скорость воздуха: ~2,0-2,5 м/сек), и при температуре продукта 35-38°C. Покрытые гранулы сушили в аппарате Glatt при 40°C в течение 45 минут для удаления избыточных растворителей. Высушенные гранулы просеивали, чтобы удалить любые дубли (т.е. две или более гранул, склеившихся вместе при помощи РВиВ-покрытия) в случае их образования. Гранулы с РВиВ, имеющие вес покрытия 5% и 15%, тестировали на содержание действующего вещества и профиль высвобождения лекарственного средства с помощью метода ВЭЖХ.

3C - Гранулы с НВ нифедипина (номинальная нагрузка нифедипина: 5% по весу)

Гранулы с НВ нифедипина, имеющие номинальную загрузку лекарственного средства 5% по весу, получали, следуя процедурам, описанным выше в 3A. Нифедипин, 190 г, и 380 г Kollidon VA 64 наносили на 3154 г сахарных сфер 25-30 меш. Измеренное содержание действующего вещества составляло 4,81% нифедипина (по сравнению с теоретическим номинальным содержанием действующего вещества 5% нифедипина).

3D - Гранулы с РВиВ нифедипина (покрытие: 40/45/10/5 Eudragit RL/L/TEC/тальк)

Гранулы с НВ нифедипина (700 г), имеющие номинальную нагрузку нифедипина 5%, полученные, как описано выше в 3C, покрывали раствором РВиВ-покрытия 45/40/10/5 Eudragit RL/Eudragit L/TEC/тальк в аппарате Glatt GPCG 1, следуя процедурам, описанным выше в 3B, при концентрациях покрытия 5%, 10%, 15% и 20% по весу. Гранулы с РВиВ, имеющие вес покрытия 5% и 15%, тестировали на содержание действующего вещества и профиль высвобождения лекарственного средства с помощью метода ВЭЖХ.

Пример 4

4A - Гранулы с НВ нифедипина (сахарные сферы 60-80 меш)

Гранулы с НВ нифедипина (номинальная нагрузка нифедипина: 10% по весу) получали распылением раствора 1:2 нифедипин/Kollidon VA 64 на сахарные сферы 60-80 меш в аппарате Glatt GPCG 3, следуя процедурам, сходным с процедурами, описанными выше в 3A.

4B - Гранулы с РВиВ нифедипина (РВиВ-покрытие: 35/50/10/5 Eudragit RL/Eudragit L/TEC/тальк)

Гранулы с НВ нифедипина (700 г), полученные, как описано выше в 4A, покрывали распылением раствора 35/50/10/5 Eudragit RL/Eudragit L/TEC/тальк из расчета веса покрытия 20% в аппарате Glatt GPCG 1, следуя процедурам, описанным выше в 3B, и сушили в Glatt при 40°C в течение 10 минут для удаления избыточного остаточного растворителя. Высушенные гранулы просеивали для удаления любых дублей, если они формировались. Гранулы с РВиВ, имеющие вес покрытия 5%, 10% и 15%, тестировали на содержание действующего вещества и профиль высвобождения лекарственного средства с помощью метода ВЭЖХ.

4C - Гранулы с РВиВ нифедипина (покрытие РВиВ: 40/45/10/5 Eudragit RL/Eudragit L/TEC/тальк)

Гранулы с НВ нифедипина (700 г), полученные, как описано выше в 4A, покрывали распылением раствора 40/45/10/5 Eudragit RL/Eudragit L/TEC/тальк из расчета веса покрытия 20% в Glatt GPCG 1, следуя процедурам, сходным с процедурами, описанными выше в 3B.

4D - Гранулы с РВиВ нифедипина (покрытие РВиВ: 45/40/10/5 Eudragit RL/Eudragit L/TEC/тальк)

Гранулы с НВ нифедипина (700 г), полученные, как описано выше в 3B, покрывали распылением раствора 45/40/10/5 Eudragit RL/Eudragit L/TEC/тальк из расчета веса покрытия 20% в аппарате Glatt GPCG 1, следуя процедурам, сходным с процедурами, описанными выше в 2A, и сушили в Glatt при 40°C в течение 10 минут для удаления избыточного остаточного растворителя. Гранулы с РВиВ, имеющие вес покрытия 15% и 20%, тестировали на содержание действующего вещества и профиль высвобождения лекарственного средства с помощью метода ВЭЖХ.

Профили высвобождения лекарственного средства примеров 3 и 4

Фиг.7 иллюстрирует эффект композиций РВиВ-покрытия на высвобождение нифедипина из гранулы с РВиВ примера 4. Увеличение содержания энтеросолюбильного полимера (Eudragit L) в РВиВ-покрытии увеличивает скорость высвобожения нифедипина. Фиг.8 иллюстрирует эффект нагрузки нифедипина на высвобождение нифедипина из гранулы с РВиВ примера 3. Увеличение нагрузки нифедипина с 5% до 10% снижает скорость высвобождения нифедипина. Фиг.9 иллюстрирует эффект размера частиц на высвобождение лекарственного средства из гранул с РВиВ примеров 3B и 4D (25-30 меш или 600-700 мкм и 60-80 меш или 170-250 мкм соответственно) при одинаковой композиции РВиВ-покрытия и при одинаковом весе покрытия. Более мелкие гранулы примера 4D показали более быстрое высвобождение нифедипина.

Пример 5

5A - Модель гранул с НВ лекарственного средства (нагрузка лекарственного средства: 10%)

Повидон (PVP K29/32, 128,2 г) медленно добавляли к 72,5/22,5/5 смеси 95% этанол/ацетон/вода из расчета 6% твердых веществ при энергичном перемешивании до растворения, затем добавляли слабоосновный аналог ламотригина (128,2 г) до растворения. В аппарат Glatt GPCG 3, снабженный колонной Вустера с соплом 6 "расположение снизу/8", щелевой зазор 20 мм, воздухораспределительная решетка D (сито 200 меш), отверстие наконечника 1,0 мм, давление воздуха при распылении 1,0 бар и трубка с одной головкой 14 мм, загружали 1000 г сахарных сфер (Chris Hansen) 25-30 меш. Сахарные сферы покрывали раствором лекарственного средства со скоростью распыления 8 мл/мин, выходной клапан 28-30% (скорость воздуха: 3,6-4,2 м/сек/давление: 10,5-8 Па), при поддержании температуры продукта приблизительно 32,5-33,5°C. Гранулы с нанесенным слоем лекарственного средства затем покрывали защитным изоляционным покрытием Pharmacoat 603 из расчета веса покрытия 2% и сушили в аппарате Glatt в течение 10 мин для удаления остаточного растворителя/влаги. Затем покрытые гранулы просеивали через сита 20-30 меш.

5B - Модель гранул с РВиВ лекарственного средства (РВиВ-покрытие: 50/35/15 EC-10/HP-55/TEC)

Гранулы с НВ (1000 г), полученные, как описано выше в 4A, покрывали распылением раствора 50/35/15 EC-10/HP-55/TEC, растворенных в смеси 90/10 ацетон/вода (7400/822,2; 7,5% твердых веществ), из расчета веса покрытия до 40% по весу (вынимали образцы с концентрациями покрытия 20%, 25%, 30% и 35%). EC-10 (этилцеллюлоза, Ethocel Premium 10 cps от Dow Chemicals, 333,3 г) медленно добавляли к смеси 90/10 ацетон/вода при непрерывном перемешивании в течение не менее 30 минут до растворения. Затем добавляли HP-55 (гидроксипропилметилцеллюлоза от Shin Etsu, 233,3 г) и TEC (100 г) к раствору EC-10 до растворения. Раствор РВиВ-покрытия наносили с помощью аппарата Glatt GPCG 3, снабженного колонной Вустера с соплом 6 "расположение снизу/8", 20 мм щелевой зазор, воздухораспределительная решетка D (сито 200 меш), отверстие наконечника 0,8 мм, давление воздуха при распылении 1,0 бар и трубка с одной головкой 14 мм, специальный фильтровальный мешок PB 3%. Раствор РВиВ-покрытия распыляли на гранулы с НВ со скоростью распыления 10-15 мл/мин, выходной клапан 28% (скорость воздуха: 3,4-3,8 м/сек/давление: 7-7,5 Па), при поддержании температуры продукта приблизительно 32-34°C и сушили в Glatt при той же самой температуре в течение 10 минут для удаления избыточного остаточного растворителя. Высушенные гранулы просеивали для удаления любых дублей в случае их образования.

5C - Модель гранул с РВиВ лекарственного средства (покрытие: 35/50/15 EC-10/HP-55/TEC)

Гранулы с НВ (1000 г), полученные, как описано выше в 5A, покрывали раствором РВиВ-покрытия 35/50/15 EC-10/HP-55/TEC из расчета веса покрытия 20%, 25%, 30%, 35% и 40%, следуя процедурам, сходным с процедурами, описанными выше.

5D - Модель гранул с РВиВ лекарственного средства (покрытие: 60/25/15 EC-10/HP-55/TEC)

Гранулы с НВ (1000 г), полученные, как описано выше в 4A, покрывали раствором РВиВ-покрытия 60/25/15 EC-10/HP-55/TEC из расчета веса покрытия 5%, 10%, 15% и 20%, следуя процедурам, сходным с процедурами, описанными выше.

Фиг.10 иллюстрирует действие композиции покрытия и/или концентрации покрытия на высвобождение лекарственного средства из гранулы с РВиВ из расчета той же самой нагрузки лекарственного средства примера 5. Увеличение содержания энтеросолюбильного полимера в РВиВ-покрытии с 25 до 50% по весу приводит к значительному увеличению скорости высвобождения лекарственного средства из гранулы с РВиВ.

Пример 6

6A - Гранулы с НВ нифедипина (нифедипин/VA 64/фумаровая кислота)

Гранулы с НВ нифедипина получали путем наслаивания 1/2/1 раствора нифедипин/VA 64/фумаровая кислота, растворенных в смеси этанол/ацетон/вода, на сахарные сферы 25-30 меш в аппарате Glatt GPCG 3 с номинальной нагрузкой нифедипина 10% по весу, применяя процедуры, сходные с процедурами, описанными выше.

6B - Гранулы с НВ нифедипина (покрытие: Eudragit RL/L/TEC/тальк)

Гранулы с НВ (700 г), полученные, как описано выше в 6A, покрывали РВиВ-покрытием 35/50/10/5 Eudragit RL/Eudragit L/TEC/тальк из расчета веса покрытия до 30% (вынимали образцы с концентрациями покрытия 10%, 15%, 20% и 25%), применяя процедуры, сходные с процедурами, описанными выше. Гранулы с РВиВ, имеющие вес покрытия 15% и 20%, тестировали на содержание действующего вещества и профиль высвобождения лекарственного средства с помощью метода ВЭЖХ.

6C - Гранулы с РВиВ нифедипина (двойное покрытие)

В устройстве для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем GPCG 1 гранулы с НВ (700 г), полученные, как описано в 6A выше, покрывали внутренним слоем энтеросолюбильного покрытия, включающим в себя 85/10/5 Eudragit L/TEC/тальк, из расчета веса покрытия 10%. Добавляли медленно Eudragit L100 к этанолу при энергичном перемешивании до растворения в течение приблизительно 90 минут. Затем медленно добавляли TEC (триэтилцитрат) к раствору до растворения с последующим добавлением при постоянном перемешивании суспендированного талька. Затем данные гранулы с энтеросолюбильным покрытием покрывали слоем РВиВ 35/50/10/5 Eudragit RL/Eudragit L/TEC/тальк из расчета веса покрытия вплоть до 30% (вынимали образцы с концентрацией покрытия 10%, 15%, 20% и 25%). Каждый слой наносили с применением процедур и условий обработки, сходных с процедурами и условиями, описанными выше. Гранулы с РВиВ, имеющие вес РВиВ-покрытия 15% и 20%, тестировали на содержание действующего вещества и профиль высвобождения лекарственного средства с помощью метода ВЭЖХ.

Пример 7

7A - Гранулы с НВ нифедипина (нифедипин/VA 64/аспарагиновая кислота)

Гранулы с НВ нифедипина получали путем нанесения раствора 1/2/1 нифедипин/VA 64/аспарагиновая кислота в смеси 72,5/22,5/5 этанол/ацетон/вода на сахарные сферы 25-30 меш в аппарате Glatt GPCG 3, применяя процедуры, сходные с процедурами, описанными выше, чтобы обеспечить номинальную нагрузку нифедипина 10% по весу. Поскольку аспарагиновая кислота нерастворима в растворе покрытия, ее гомогенизировали в растворителе покрытия, применяя гомогенизатор Ultraturrex, перед добавлением к раствору нифедипина и Kollidon VA 64 и затем гомогенизировали.

7B - Гранулы с РВиВ нифедипина (покрытие 35/50/15 RL/L-55/TEC)

Гранулы с НВ нифедипина (700 г), полученные, как описано выше в 7A, покрывали 35/50/10/5 Eudragit RL/Eudragit L/TEC/тальк из расчета веса покрытия до 30% (вынимали образцы с концентрацией покрытия 10%, 15%, 20% и 25%), применяя процедуры, сходные с процедурами, описанными выше. Гранулы с РВиВ, имеющие вес покрытия 15% и 20%, тестировали на содержание действующего вещества и профиль высвобождения лекарственного средства с помощью метода ВЭЖХ.

Пример 8

8A - Гранулы с НВ лерканидипина HCl (лерканидипин/VA 64/винная кислота)

Лерканидипин HCl (93 г) медленно добавляли к этанолу (4808 г) и перемешивали до растворения. Затем добавляли Kollidon VA 64 (186 г) с последующим медленным добавлением винной кислоты (21 г) до растворения. Аппарат Glatt GPCG 1, снабженный колонной Вустера с соплом 6 "расположение снизу", щелевой зазор 200 мм, воздухораспределительная решетка C (сито 50 меш), отверстие наконечника 0,8 мм, давление воздуха при распылении 1,5 бар, заполняли 2100 г сахарных сфер 30-35 меш (2322 г). Сахарные сферы покрывали покрывающим раствором лерканидипин/VA 64/винная кислота путем распыления со скоростью распыления 11 г/мин, выходной клапан 45-50% (поток воздуха: 90-105 м³/час), при поддержании температуры продукта приблизительно 32-34°C. Гранулы с нанесенным лерканидипином покрывали защитным изоляционным покрытием Opadry Clear из расчета веса покрытия 2% и сушили в аппарате Glatt в течение приблизительно 15 мин при 45°C для удаления остаточного сольвента/влаги, затем просеивали через сита 25 меш.

8B - Гранулы с РВиВ лерканидипина (покрытие: EC-10/HP-55/DEP из расчета 1:4:1)

Гранулы с НВ лерканидипина HCl (930 г), полученные, как описано выше в 8A, покрывали путем распрыскивания на гранулы с НВ в грануляторе с псевдоожиженном слоем Glatt раствора 1/4/1 EC-10/HP-55/DEP в смеси 98/2 ацетон/вода из расчета веса покрытия 27%, применяя процедуры, сходные с процедурами, описанными выше. Композиция конечного РВиВ-покрытия представляла собой 16,4% EC-10, 65,6% HP-55, 18% DEP (диэтилфталат).

8C - Гранулы с РВиВ лерканидипина (двухслойное покрытие)

Eudragit L100 медленно добавляли к этанолу при энергичном перемешивании до растворения в течение приблизительно 90 минут. Затем TEC (триэтилцитрат) медленно добавляли к раствору до растворения с последующим добавлением при постоянном перемешивании суспендированного талька. Внутреннее энтеросолюбильное покрытие 74,1/7,4/18,5 Eudragit L100/TEC/тальк, приготовленное, как описано выше, наносили на гранулы с НВ, полученные, как описано выше в 8A, из расчета веса покрытия 20%. Полученные гранулы с НВ с энтеросолюбильным покрытием затем покрывали раствором РВиВ-покрытия 16,4/65,6/18 EC-10/HP-55/DEP с весом покрытия 10%, применяя процедуры, сходные с процедурами, описанными выше в 8B.

8D - Гранулы с РВиВ лерканидипина (трехслойное покрытие)

Внутреннее энтеросолюбильное покрытие 80/20 HP-55/DEP наносили из расчета веса покрытия 20% на гранулы с НВ, полученные, как описано выше в 8A, применяя процедуры, сходные с процедурами, описанными выше. Гранулы с энтеросолюбильным покрытием затем покрывали раствором РВиВ-покрытия 16,4/65,6/18 EC-10/HP-55/DEP из расчета веса покрытия 25%, следуя процедурам, сходным с процедурами, описанными выше. Затем данные гранулы дополнительно покрывали внешним слоем энтеросолюбильного покрытия Eudragit S100/TEC/тальк в отношении 74,1/7,4/18,5 из расчета веса покрытия 10%, применяя процедуры, сходные с процедурами, описанными выше. Внешний слой энтеросолюбильного покрытия получали путем медленного добавления Eudragit S100 к этанолу при энергичном перемешивании до растворения в течение приблизительно 90 минут. Затем TEC (триэтилцитрат) медленно добавляли к Eudragit S100 до растворения с последующим добавлением при постоянном перемешивании суспендированного талька. Профили высвобождения лекарственного средства для гранул с РВиВ примеров 8B, 8C и 8D тестировали на растворение с помощью 2-стадийной методики (т.е. первые 2 часа в 0,1 н. HCl и 0,3% Tween 80 и затем при pH 6,8). Результаты проверки растворимости представлены на фиг.11.

Пример 9

9A - Гранулы с НВ нифедипина (нифедипин/VA 64/винная кислота)

Гранулы с НВ нифедипина получали нанесением слоя раствора 1/2/1 нифедипин/VA 64/виннокаменная кислота, растворенных в смеси этанол/ацетон/вода, на сахарные сферы 25-30 меш в аппарате Glatt GPCG 3 с номинальной нагрузкой нифедипина 10% по весу.

9B - Гранулы с РВиВ нифедипина (покрытие 35/50/15 RL/L-55/TEC)

На гранулы с НВ нифедипина (1000 г), полученные, как описано выше в 9A, наносили 35/50/15 Eudragit RL/Eudragit L/TEC с весом покрытия до 30% (вынимали образцы с концентрацией покрытия 10%, 15%, 20% и 25%) в грануляторе с псевдоожиженным слоем Glatt, применяя процедуры, сходные с процедурами, описанными выше.

Пример 10

10A - Гранулы с НВ (нагрузка лекарственного средства: 16,67%)

Повидон (PVP K29/32, 666,7 г) медленно добавляли к смеси 16,6/83,4 этанол/ацетон при энергичном перемешивании до растворения. Илоперидон (333,3 г) медленно добавляли до растворения. Затем сахарные сферы 25-30 меш (1000 г) покрывали раствором лекарственного средства (8,17% твердых веществ) в аппарате Glatt GPCG 3, применяя процедуры, сходные с процедурами, описанными выше. Гранулы, покрытые слоем лекарственного средства, покрывали защитным изоляционным покрытием Pharmacoat 603 из расчета веса покрытия 2%. Гранулы с НВ сушили в аппарате в течение приблизительно 10 мин для удаления остаточного сольвента/влаги и просеивали для удаления дублей в случае их возникновения.

10B - Гранулы с РВиВ (двойное покрытие: 45/40/15 EC-10/HP-55/TEC поверх HP-55/TEC)

Гранулы с НВ (1800 г), полученные, как описано выше в 10A, покрывали распрыскиванием раствора энтеросолюбильного покрытия 80/20 раствора HP-55/TEC в смеси 95/5 ацетон/вода из расчета веса покрытия 8%. Затем гранулы с энтеросолюбильным покрытием (850 г) покрывали раствором РВиВ-покрытия 45/40/15 EC-10/HP-55/TEC в смеси 90/10 ацетон/вода (7,5% твердых веществ) из расчета веса покрытия вплоть до 50% (вынимали образцы с концентрацией покрытия 20%, 30% и 40%) в аппарате Glatt GPCG 3, применяя процедуры, сходные с процедурами, описанными выше, сушили в аппарате Glatt при приблизительно 50°C в течение 10 минут для удаления избыточного остаточного растворителя и просеивали для удаления любых дублей в случае их образования.

10C - Гранулы с РВиВ (двойное покрытие: 30/55/15 EC-10/HP-55/TEC поверх HP-55/TEC)

Гранулы с энтеросолюбильным покрытием (530 г), полученные, как описано выше в 10B, покрывали путем распыления раствора РВиВ-покрытия 30/55/15 EC-10/HP-55/TEC в смеси 90/10 ацетон/вода (7,5% твердых веществ) из расчета веса покрытия до 50% (вынимали образцы с концентрацией покрытия 20%, 30% и 40%) в аппарате Glatt GPCG 3, применяя процедуры, сходные с процедурами, описанными выше. Показательные профили высвобождения лекарственных средств из гранул с РВиВ, покрытых двумя различными композициями РВиВ/концентрациями, представлены на фиг.12.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтическим композициям и дозированным формам, включающим в себя гранулы с регулируемым по времени импульсным высвобождением (РВиВ), где указанные гранулы с РВиВ включают в себя твердую дисперсию по меньшей мере одного активного фармацевтического ингредиента в поменьшей мере одном полимере, увеличивающем растворимость, и РВиВ-покрытие, содержащее водонерастворимый полимер и энтеросолюбильный полимер, где активный фармацевтический ингредиент включает в себя слабоосновный активный фармацевтический ингредиент, имеющий растворимость не больше 100 мкг/мл при рН 6,8. 2 н. и 23 з.п. ф-лы, 12 ил., 2 табл.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая гранулы с регулируемым по времени импульсным высвобождением (РВиВ), где указанные гранулы с РВиВ включают в себя твердую дисперсию из по меньшей мере одного активного фармацевтического ингредиента в по меньшей мере одном полимере, увеличивающем растворимость; и РВиВ-покрытие, содержащее водонерастворимый полимер и энтеросолюбильный полимер; где активный фармацевтический ингредиент включает в себя слабоосновный активный фармацевтический ингредиент, имеющий растворимость не более 100 мкг/мл при рН 6,8.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где композиция обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в плазме крови активного фармацевтического ингредиента в течение периода времени по меньшей мере приблизительно 18 ч.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где отношение водонерастворимого полимера к энтеросолюбильному полимеру в РВиВ-покрытии изменяется в пределах от приблизительно 9:1 до приблизительно 1:9.

4. Фармацевтическая дозированная форма по п.3, где РВиВ-покрытие дополнительно включает в себя от приблизительно 3% до приблизительно 30% по весу пластификатора (по сравнению с общим весом РВиВ-покрытия).

5. Фармацевтическая композиция по п.1, где твердая дисперсия активного фармацевтического ингредиента и полимера, увеличивающего растворимость, нанесена на инертное ядро.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, где полимер, увеличивающий растворимость, выбран из группы, состоящей из поливинилпирролидона, сополимеров винилацетат/винилпирролидон, метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленоксида, полиэтиленгликоля и циклодекстринов.

7. Фармацевтическая композиция по п.5, где твердая дисперсия дополнительно включает в себя фармацевтически приемлемую органическую кислоту.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, где отношение органической кислоты к активному фармацевтическому ингредиенту изменяется в пределах от приблизительно 4/1 до приблизительно 1/9 по весу.

9. Фармацевтическая композиция по п.5, где водонерастворимый полимер выбран из группы, состоящей из полимеров или сополимеров сложных эфиров метакриловой кислоты, имеющих четвертичные аммониевые группы, полимеров или сополимеров поливинилацетата, ацетат-целлюлозы, бутирата ацетат-целлюлозы, этилцеллюлозы и их смеси.

10. Фармацевтическая композиция по п.5, где гранулы с РВиВ включают в себя гранулы с немедленным высвобождением (НВ), покрытые РВиВ-покрытием; и гранулы с НВ содержат инертные ядра, покрытые твердой дисперсией.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, где отношение активного фармацевтического ингредиента к полимеру, увеличивающему растворимость, изменяется в пределах от приблизительно 6:1 до приблизительно 1:9.

12. Фармацевтическая композиция по п.10, где гранулы с РВиВ дополнительно включают в себя энтеросолюбильное покрытие, нанесенное поверх твердой дисперсии; энтеросолюбильное покрытие составляет до приблизительно 40% общего веса гранул с РВиВ; и гранулы с РВиВ обеспечивают период задержки приблизительно 1-4 ч.

13. Фармацевтическая композиция по п.10, где гранулы с РВиВ дополнительно включают в себя энтеросолюбильное покрытие, нанесенное поверх РВиВ-покрытия; энтеросолюбильное покрытие составляет до приблизительно 40% веса гранул с РВиВ; и гранулы с РВиВ обеспечивают период задержки до приблизительно 4 ч.

14. Фармацевтическая композиция по п.10, где гранулы с РВиВ дополнительно включают в себя первое энтеросолюбильное покрытие, нанесенное поверх твердой дисперсии; и второе энтеросолюбильное покрытие, нанесенное поверх РВиВ-покрытия; причем первое и второе энтеросолюбильные покрытия, каждое, составляет до приблизительно 40% веса гранул с РВиВ; и гранулы с РВиВ обеспечивают период задержки до приблизительно 4 ч.

15. Фармацевтическая композиция по п.11, включающая в себя комбинацию гранул с НВ и с РВиВ, где отношение гранул с НВ к гранулам с РВиВ составляет от 1:9 до 5:5.

16. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанная композиция представляет собой перорально разрушающуюся таблетку, содержащую гранулы с РВиВ и быстрорастворимые микрогранулы; где средний размер частиц гранул с РВиВ и быстрорастворимых микрогранул составляет не более 400 мкм; быстрорастворимые микрогранулы включают в себя частицы по меньшей мере одного разрыхлителя и сахарный спирт и/или сахарид, указанные частицы имеют средний размер частиц не более 30 мкм.

17. Фармацевтическая композиция по п.10, включающая в себя гранулы с РВиВ, быстрорастворимые микрогранулы и гранулы с НВ, где отношение гранул с НВ к гранулам с РВиВ изменяется в пределах от приблизительно 10:90 до приблизительно 50:50.

18. Фармацевтическая композиция по п.17, где гранулы с НВ дополнительно включают в себя слой, маскирующий вкус, покрытый сверху твердой дисперсией; и где слой, маскирующий вкус, включает в себя водонерастворимый полимер или водонерастворимый полимер в комбинации с водорастворимой или желудочно-растворимым порообразователем.

19. Фармацевтическая композиция по п.1, где один или более активных фармацевтических ингредиентов выбраны из группы, состоящей из анальгетиков, антиконвульсантов, антидеабетических агентов, противоинфекционных агентов, антинеопластических агентов, противопаркинсонных агентов, противоревматических агентов, кардиоваскулярных агентов, стимуляторов ЦНС (центральной нервной системы), агонистов рецепторов дофамина, противорвотных средств, желудочно-кишечных агентов, психотерапевтических агентов, опиоидных агонистов, опиоидных антагонистов, противоэпилептических лекарственных средств, антагонистов гистамина Н₂, антиастматических агентов и релаксантов скелетной мускулатуры.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, где активный фармацевтический ингредиент представляет собой лерканидипин или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и/или сложные эфиры.

21. Фармацевтическая композиция по п.17, где гранулы с НВ дополнительно включают в себя защитный слой, содержащий гипромеллозу, нанесенный поверх твердой дисперсии; полимер, увеличивающий растворимость, включает в себя сополимер винилпирролидон-винилацетат или поливинилпирролидон; покрытие РВиВ включает в себя фармацевтически приемлемый сополимер эфир метакрилата/эфир метилметакрилата и рН-чувствительный сополимер метакриловая кислота - метилметакрилат в отношении от 9:1 до 1:9; вес РВиВ-покрытия составляет приблизительно до 50% веса гранул с РВиВ; и активный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из нифедипина, никорандила, лерканидипина, илоперидона, клоназепама и их фармацевтически приемлемых солей, сольватов и/или сложных эфиров.

22. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, включающий в себя: растворение активного фармацевтического ингредиента и достаточного количества полимера, увеличивающего растворимость, в фармацевтически приемлемом растворителе; удаление фармацевтически приемлемого растворителя из раствора активного фармацевтического ингредиента и полимера, увеличивающего растворимость, в результате чего образуются частицы твердой дисперсии, содержащие молекулярно диспергированный активный фармацевтический ингредиент и полимер, увеличивающий растворимость; растворение водонерастворимого полимера и энтеросолюбильного полимера в растворителе фармацевтически приемлемого покрытия, формирование при этом раствора РВиВ-покрытия; покрытие частиц твердой дисперсии раствором РВиВ-покрытия; удаление растворителя покрытия, формирование в результате этого гранул с РВиВ, содержащих РВиВ-покрытие, образованное на частицах твердой дисперсии.

23. Способ по п.22, где раствор активного фармацевтического ингредиента и полимера, увеличивающего растворимость, нанесен на инертные ядра до образования твердых дисперсных частиц путем удаления фармацевтически приемлемого растворителя, при этом получают гранулы с НВ; покрытие гранул с НВ раствором РВиВ-покрытия, при этом получают гранулы с РВиВ.

24. Способ по п.23, дополнительно включающий в себя: гранулирование по меньшей мере одного разрыхлителя с по меньшей мере одним сахарным спиртом и/или по меньшей мере одним сахаридом, формирование вследствие этого быстрорастворимых микрогранул; смешивание гранул с РВиВ с быстрорастворимыми микрогранулами; прессование смеси, в результате чего получают перорально разрушающуюся таблетку.

25. Способ по п.23, дополнительно включающий в себя: гранулирование по меньшей мере одного разрыхлителя с по меньшей мере одним сахарным спиртом и/или по меньшей мере одним сахаридом, формирование вследствие этого быстрорастворимых микрогранул; смешивание гранул с РВиВ, гранул с НВ и быстрорастворимых микрогранул; прессование смеси, в результате чего получают перорально разрушающуюся таблетку.