Способ получения 1,6-бис-[алкил(арил)сульфониламино]-2,5-дитиагексана Российский патент 2024 года по МПК C07C319/08 C07C321/14 C07C321/16 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 1,6-бис-[алкил(арил)сульфониламино]-2,5-дитиагексана общей формулы (1):

Ациклические производные сульфамидов могут выступать в качестве эффективных органических катализаторов [S. Tortoioli, S. Bacchi, C. Tortoreto, John B. Strachan, A. Perboni. Chiral sulfamide-catalyzed asymmetric Michael addition of protected 3-hydroxypropanal to b-nitrostyrenes. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 1878-1881; L. Pantaine, F.Е. Richard, J. Marrot, X. Moreau, V. Coeffard, Ch. Greck. Efficient Synthesis of Unsymmetrical Sulfamides via a Lossen-Like Rearrangement Adv. Synth. Catal. 2016, 358, 2012 - 2016]; также азот- и серасодержащие ациклические производные амидов кислот сравнимы по структуре с азаподандами и перспективны при адресной доставке лекарств [Е. С. Переяславская, В. А. Потемкин, Е. В. Барташевич, М. А. Гришина, Г. Л. Русинов, О. В. Федорова, М. С. Жидовинова, И. Г. Овчинникова. Теоретическое исследование туберкулостатической активности соединений дигидропиримидинового ряда. Хим.-фарм. журн., 2008, 42(11), 18 - 21], в качестве ингибиторов кинезина Eg5 [E. Klein, S. DeBonis, B. Thiede, D. A. Skoufias, F. Kozielski, L. Lebeau. New chemical tools for investigating human mitotic kinesin Eg5. Bioorg. & Med. Chem., 2007, 15, p. 6474 - 6488], в том числе в качестве комплексообразующих агентов по отношению к радиоактивным и редкоземельным элементам, щелочным и переходным металлам [I. S. Ivanova, A. B. Ilyukhin, G. S. Tsebrikova, I. N. Polyakova, E. N. Pyatova, V. P. Solov'ev, V. E. Baulin, A. Yu. Tsivadze. 2,4,6-Tris[2-(diphenylphosphoryl)-4-ethylphenoxy]-1,3,5-triazine: A new ligand for lithium binding. Inorg. Chim. Acta, 2019, 497, p. 119095; А. М. Сафиулина, Д. В. Иванец, Е. М. Кудрявцев, Д. В. Баулин, В. Е. Баулин, А. Ю. Цивадзе. Жидкостная и твердофазная экстракция урана (VI), тория (IV) и редкоземельных элементов (III) из азотнокислых растворов с использованием фосфорилсодержащих подандов кислотного типа. Журн. неорган. химии, 2019, 64(4), с. 430 - 437; Ю. Э. Ибрагимова, О. Ф. Ходжаев, Н. А. Парпиев. Координационные соединения некоторых металлов с N,N'-бис(м-этоксикарбонилфенил)мочевиной. Журн. общ. химии, 2013, 83(7), 1170 - 1174].

Известен способ [В. А. О. Мамедов, А. А. Калинин, А. Т. Губайдуллин, Е. А. Хафизова. Хиноксалино-бензимидазольная перегруппировка в синтезе бензимидазолмоноподандов. ЖОрХ, 2006, 42(10), с. 1543 - 1554] получения хиноксалиномоноподандов (2) взаимодействием 3-бензоилхиноксалинона с α,ω-дигалогеналканами при кипячении в 1,4-диоксане в присутствии эквимольного количества KOH с выходами 30 - 70% соответственно.

Известный способ не позволяет получать 1,6-бис-[алкил(арил)сульфониламино]-2,5-дитиагексан общей формулы (1).

Известен способ [Р.Р.Хайруллина, А.Р. Гениятова, Е.С. Мещерякова, Т.В. Тюмкина, Л.М. Халилов, А.Г.Ибрагимов, У.М. Джемилев. Каталитическое тиометилирование N-замещенных мочевин и тиомочевин с помощью N,N,N',N'-тетраметилметандиамина и α,ω-алкандитиолов. ЖОрХ, 2017, 53(3), с. 319-325] получения бис-[аллил(бензил,фенил)(тио)карбамоил]-дитиаалканов (3) взаимодействием (тио)карбамидов с бис-(N,N-диметиламино)метаном и α,ω-алкандитиолами с выходами 40 - 65% соответственно.

Известный способ не позволяет получать 1,6-бис-[алкил(арил)сульфониламино]-2,5-дитиагексан общей формулы (1).

Известен способ [Р. Р. Хайруллина, Т. В. Тюмкина, А. Г. Ибрагимов. Каталитическое тиометилирование региоизомерных аминобензамидов с помощью бис(N,N-диметиламино)метана и α,ω-алкандитиолов. Изв. АН. Сер. хим. 2021. 70(4). с 757-762] получения 2-{[({2-[({[2-(аминокарбонил)фенил]-амино}метил)тио]этил}тио)метил]амино}бензамидов общей формулы (4) взаимодействием 2-аминобензамида с параформальдегидом и α,ω-алкандитиолами с выходами 20-60% соответственно. Реакция проходит по схеме:

Известный способ не позволяет получать 1,6-бис-[алкил(арил)сульфониламино]-2,5-дитиагексан общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о способах получения 1,6-бис-[алкил(арил)сульфониламино]-2,5-дитиагексана общей формулы (1).

Предлагается способ получения 1,6-бис-[алкил(арил)сульфониламино]-2,5-дитиагексана общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии алкил(арил)сульфамидов, а именно метилсульфамида, бензилсульфамида и толилсульфамида (сульфамид) с 1,6-бис-(гидрокси-2,5-дитио)гексаном в присутствие в качестве катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O, взятых в мольном соотношении сульфамид : 1,6-бис-(гидрокси-2,5-дитио)гексан: [Sm(NO₃)₃·6H₂O] = (1.5-2.5):1:(0.05-0.15), предпочтительно 2:1:0.1, при температуре 50 - 70°С, предпочтительно 60°С, в течение 9 - 15 ч, предпочтительно 12 ч, в смеси растворителей EtOH: CHCl₃ (2:1, объемные). Выход 1,6-бис-[алкил(арил)сульфониламино]-2,5-дитиагексана составил 25 - 82%. Реакция проходит по схеме:

Проведение реакции в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O менее 0.05 ммолей снижает выход целевого продукта (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе, тогда как использование катализатора больше 0.15 ммолей не приводит к существенному увеличению выхода (1). Без катализатора выход целевого продукта (1) не превышает 5%.

Способ поясняется примерами:

Пример 1. В круглодонную колбу помещали 1 ммоль 1,6-бис-(гидрокси-2,5-дитио)гексана (0,154 г), 2 ммоль метилсульфамида (0.190 г) и 0.1 ммоль катализатора (Sm(NO₃)₃·6H₂O, 0.04 г) в 15 мл растворителя (10 мл EtOH и 5 мл CHCl₃) и перемешивали при температуре 60°С в течение 12 ч. Затем методом колоночной хроматографии на SiO₂ выделили 1,6-бис-[метилсульфониламино]-2,5-дитиагексан (1а) с выходом 73%. Элюент гексан : этилацетат = 1 : 1. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.

Таблица. Влияние соотношения исходных реагентов, катализатора, температуры и времени реакции на выход 1,6-бис-[алкил(арил)сульфониламино]-2,5-дитиагексана общей формулы (1)

№№
п/п Исходный
сульфамид Cоотношение
сульфамид: 1,6-бис-(гидрокси-2,5-дитио)гексан : [Sm(NO₃)₃·6H₂O], ммоль Температура реакции, °С Время реакции, ч Выход
(1), % 1 метилсульфамид 2:1:0.1 60 12 73 2 2:2:0.1 «-« «-« 75 3 2:0.5:0.1 «-« «-« 28 4 2:1:0.05 «-« «-« 25 5 2:1:0.15 «-« «-« 79 6 2:1:0.1 80 «-« 76 7 «-« 50 «-« 61 8 «-« 60 15 74 9 «-« «-« 9 59 10 бензилсульфамид «-« «-« 12 82 11 пара-толилсульфамид «-« «-« «-« 64

Реакции проводились в смеси растворителей EtOH : CHCl₃ (2:1, объемные)

Спектральные характеристики 1,6-бис-[алкил(арил)сульфониламино]-2,5-дитиагексанов общей формулы (1)

1,6-бис-[метилсульфониламино]-2,5-дитиагексан (1а)

Выход 0.12 г (76%), аморфное вещество белого цвета, т.пл. 140-142 °С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 2.85 (с, 4 H, CH₂S); 3.00 (с, 6 H, CH₃); 4.26 (д, 4 H, NCH₂S, ³J = 6.0); 7.83 (т, 2 H, NH₂, ³J = 6.0). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 30.05 (-CH₂S-); 42.20 (CH₃); 44.91 (NCH₂S). Масс-спектр: найдено: m/z 330.9819 [M+Na]⁺; вычислено для C₆H₁₆N₂NaO₄S₄ [M+Na]⁺, 330.9891.

1,6-бис[бензилсульфониламино]-2,5-дитиагексан (1б)

Выход 0.18 г (82%), аморфное вещество белого цвета, т.пл. 114-116 °С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 2.61 (с, 4 H, CH₂S); 4.13 (д, 4 H, NCH₂S, ³J = 6.0); 7.57 - 7.63 (м, 6 H, CH); 7.83 (д, 4 H, CH, ³J = 6.0); 8.37 (т, 2 H, NH, ³J = 6.0). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 30.18 (-CH₂S-); 44.94 (NCH₂S); 126.85, 129.61, 132.93, 141.85 (CH). Масс-спектр: найдено: m/z 455.0070 [M+Na]⁺; вычислено для C₁₆H₂₀N₂NaO₄S₄ [M+Na]⁺, 455.0204.

1,6-бис[4-толилсульфониламино]-2,5-дитиагексан (1в)

Выход 0.15 г (64%), аморфное вещество белого цвета, т.пл. 80-84 °С. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 2.37 (с, 6 H, CH₃); 2.63 (с, 4 H, CH₂S); 4.11 (д, 4 H, NCH₂S, ³J = 6.0); 7.36 - 7.39 (м, 4 H, CH); 7.71 - 7.75 (м, 4 H, CH); 7.29 (д, 2 H, NH, ³J = 6.0). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 21.44 (CH₃); 30.21 (-CH₂S-); 44.90 (NCH₂S); 126.10, 129.76, 138.97, 143.19 (CH). Масс-спектр: найдено: m/z 483.0510 [M+Na]⁺; вычислено для C₁₈H₂₄N₂NaO₄S₄ [M+Na]⁺, 483.0517.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 1,6-бис-[алкил(арил)сульфониламино]-2,5-дитиагексана общей формулы (1). Сущность способа заключается во взаимодействии алкил(арил)сульфамидов, а именно метилсульфамида, бензилсульфамида или толилсульфамида с 1,6-бис-(гидрокси-2,5-дитио)гексаном в присутствии в качестве катализатора Sm(NO₃)₃⋅6H₂O, взятых в мольном соотношении сульфамид:1,6-бис-(гидрокси-2,5-дитио)гексан:[Sm(NO₃)₃⋅6H₂O] = (1.5÷2.5):1:(0.05÷0.15) при температуре 50÷70 °С в течение 9-15 ч в смеси растворителей EtOH:CHCl₃ (2:1, объемные). Технический результат заключается в получении 1,6-бис-[алкил(арил)сульфониламино]-2,5-дитиагексана, который может применяться в качестве катализаторов, а также использоваться для адресной доставки лекарств. 1 табл., 1 пр.

Способ получения 1,6-бис-[алкил(арил)сульфониламино]-2,5-дитиагексана общей формулы (1):

отличающийся тем, что алкил(арил)сульфамиды, а именно метилсульфамид, бензилсульфамид или толилсульфамид, подвергаются взаимодействию с 1,6-бис-(гидрокси-2,5-дитио)гексаном в присутствии в качестве катализатора Sm(NO₃)₃⋅6H₂O, взятых в мольном соотношении алкил(арил)сульфамид:1,6-бис-(гидрокси-2,5-дитио)гексан:[Sm(NO₃)₃⋅6H₂O] = (1.5÷2.5):1:(0.05÷0.15) при температуре 50÷70°С в течение 9-15 ч в смеси растворителей EtOH:CHCl₃ (2:1, объемные).