Способ получения 2-{ [({ 2-[({ [2-(аминокарбонил)фенил]амино} метил)тио]алкил} тио)-метил]амино} бензамидов Российский патент 2022 года по МПК C07C319/02 C07C323/42 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 2-{[({2-[({[2-(аминокарбонил)фенил] амино} метил)тио] алкил}-тио)метил]амино}бензамидов общей формулы (1):

Ациклические азот- и серасодержащие производные амидов кислот близки по структуре к азаподандам, которые обеспечивают адресную доставку формакофора [L. R. Staben, S. G. Koenig, S. Lehar, R. Vandlen, D. Zhang, J. Chuh, Sh.-F. Yu, C. Ng, J. Guo, Ya. Liu, A. Fourie-O’Donohue, M. Go, X. Linghu, N. L. Segraves, T. Wang, J. Chen, B. Wei, G. D. L. Phillips, K. Xu, K. R. Kozak, S. Mariathasan, J. A. Flygare, T. H. Pillow. Targeted drug delivery through the traceless release of tertiary and heteroaryl amines from antibody-drug conju-gates. Nature Chem., 2016, 8, p. 1112 - 1119; X. Chen, L. Liu, Ch. Jiang. Charge-reversal nanoparticles: novel targeted drug delivery carriers. Acta Pharm. Sinica B, 2016, 6(4), p. 261 - 267; E. С. Переяславская, В. А. Потемкин, E. В. Барташевич, М. А. Гришина, Г. Л. Русинов, О. В. Федорова, М. С. Жидовинова, И. Г. Овчинникова. Теоретическое исследование туберкулостатической активности соединений дигидропиримидинового ряда. Хим.-фарм. жури., 2008, 42(11), 18 - 21], проявляют ингибирующую способность к кинезину Eg5 [Е. Klein, S. DeBonis, В. Thiede, D. A. Skoufias, F. Kozielski, L. Lebeau. New chemical tools for investigating human mitotic kinesin Eg5. Bioorg. & Med. Chem., 2007, 15, p. 6474 - 6488], а также комплексообразующие свойства по отношению к радиоактивным и редкоземельным элементам, щелочным и переходным металлам [I.S. Ivanova, А.В. Ilyukhin, G.S. Tsebrikova, I.N. Polyakova, E.N. Pyatova, V.P. Solov'ev, V.E. Baulin, A. Yu. Tsivadze. 2,4,6-Tris[2-(diphenylphosphoryl)-4-ethylphenoxy]-1,3,5-triazine: A new ligand for lithium binding. Inorg. Chim. Acta, 2019, 497, p. 119095; A.M. Сафиулина, Д.В. Иванец, Е.М. Кудрявцев, Д.В. Баулин, В.Е. Баулин, А.Ю. Цивадзе. Жидкостная и твердофазная экстракция урана (VI), тория (IV) и редкоземельных элементов (III) из азотнокислых растворов с использованием фосфорилсодержащих подандов кислотного типа. Журн. неорган. химии, 2019, 64(4), с. 430-437; Ю.Э. Ибрагимова, О.Ф. Ходжаев, Н.А. Парпиев. Координационные соединения некоторых металлов с N,N'-бис(м-этоксикарбонилфенил)мочевиной. Журн. общ. химии, 2013, 83(7), 1170-1174].

Известен способ [В. А. О. Мамедов, А.А. Калинин, А.Т. Губайдуллин, Е.А. Хафизова. Хиноксалино-бензимидазольная перегруппировка в синтезе бензимидазолмоноподандов. ЖОрХ, 2006, 42(10), с. 1543-1554] получения хиноксалиномоноподандов (2) взаимодействием 3-бензоилхиноксалинона с α,ω-дигалогеналканами при кипячении в 1,4-диоксане в присутствии эквимольного количества KOH с выходами 30-70% соответственно.

Известный способ не позволяет получать 2-{[({2-[({[2-(аминокарбонил)фенил]амино}метил)тио]алкил}тио)метил]амино}бензамиды общей формулы (1).

Известен способ [Р.Р. Хайруллина, А.Р. Гениятова, Е.С. Мещерякова, Т.В. Тюмкина, Л.М. Халилов, А.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. Каталитическое тиометилирование N-замещенных мочевин и тиомочевин с помощью N,N,N',N'-тетраметилметандиамина и α,ω-алкандитиолов. ЖОрХ, 2017, 53(3), с. 319-325] получения бис-[аллил(бензил,фенил)(тио)карбамоил]-дитиаалканов (3) взаимодействием (тио)карбамидов с бис-(N,N-диметиламино)метаном и α,ω-алкандитиолами с выходами 40-65% соответственно.

Известный способ не позволяет получать 2-{[({2-[({[2-(аминокарбонил)фенил]амино}метил)тио]алкил}тио)метил]амино}бензамиды общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о 2-{[({2-[({[2-(аминокарбонил)фенил]амино}метил)тио]алкил}тио)метил]амино}бензамидах общей формулы (1) и их получении.

Предлагается новый способ селективного получения 2-{[({2-[({[2-(аминокарбонил)фенил]амино}метил)тио]алкил}тио)метил]амино}бензамидов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии 2-аминобензамида (2-АБА) с формальдегидом (параформ) и α,ω-алкандитиолами, а именно 1,2-этан-, или 1,3-пропан-, или 1,4-бутандитиолами в присутствии в качестве катализатора SmCl₃⋅6H₂O, взятых в мольном соотношении 2-АБА: параформ: α,ω-алкандитиол: [SmCl₃⋅6H₂O] = (1-3):(1-3):1:(0.05-0.15), предпочтительно 2:2:1:0.1, при температуре 70-90°С, предпочтительно 80°С, в течение 10-16 ч, предпочтительно 13 ч, в смеси растворителей МеОН: CHCl₃ (2:1, объемные). Выход 2-{[({2-[({[2-(аминокарбонил)фенил]амино}метил)тио]этил}тио)-метил]амино}бензамидов общей формулы (1) составляет 20-60%. Реакция проходит по схеме:

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора SmCl₃⋅6H₂O больше 0.15 ммолей не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора SmCl₃⋅6H₂O менее 0.05 ммолей снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Без катализатора выход] целевого продукта (1) не превышает 5%.

Способ поясняется примерами:

Пример 1. В стеклянный реактор помещали 1 ммоль 1,2-этандитиола (0.082 мл), 2 ммоля формальдегида (0.06 г), 20 мл растворителя (смесь 20 мл MeOH и CHCl₃) и перемешивали в течение 1 часа при температуре 80°С. Затем добавляли 0.1 ммоль катализатора (SmCl₃⋅6H₂O, 0.04 г) и 2 ммоля 2-аминобензамида (2-АБА, 0.272 г), растворенного в 10 мл МеОН. Реакционную массу перемешивали в течение 12 часов при заданной температуре. Затем методом колоночной хроматографии на SiO₂ выделяли 2-{[({2-[({[2-(аминокарбонил)фенил]амино}метил)тио]этил}тио)-метил]амино}бензамид (1а). Элюент гексан: этилацетат = 1:1. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.

Реакции проводились в смеси растворителей МеОН: CHCl₃ (2:1, объемные)

Спектральные характеристики 2-{[({2-[({[2-(аминокарбонил)фенил]-амиино}метил)тио]алкан}тио)метил]амино}бензамидов общей формулы (1)

2-{[({2-[({[2-(Аминокарбонил)фенил]амино}метил)тио]этил}тио)метил]-амино}бензамид (1а).

Выход 0.24 г (60%), т. пл. 204-208°С. ИК-спектр (KBr), ν/cm^-1: 3344, 3167 (N-Н); 2951-2855 (СН); 1667 (С=O); 1617 (С=С); 1579, 1511 (NH); 1377 (СН); 1298 (C-S); 1170, 1062 (C-N); 744 (СН); 662 (C-S). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 2.70 (с, 4Н, CH₂S); 4.56 (д, 4Н, NCH₂S, ³J=4.0); 6.63 (т, 2Н, СН, ³J=8.0); 6.85 (д, 2Н, СН, ³J=8.0); 7.31 (т, 2Н, СН, ³J=8.0); 7.63 (д, 2Н, СН, ³J=8.0); 7.26, 7.90 (оба уш.с, 4Н, NH₂); 8.72 (т, 2Н, NH, ³J=4.0). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 30.81 (CH₂S); 45.43 (NCH₂S); 113.51, 115.85 (СН); 115.93 (C(CONH₂)); 129.44, 132.63 (СН); 147.91 (C(NHCH₂)); 171.92 (С=O). Масс-спектр: найдено: m/z 413.076 [М+Na]⁺; вычислено для C₁₈H₂₂N₄NaO₂S₂⁺ 413.108; найдено: m/z 429.030 [М+K]⁺; вычислено для C₁₈H₂₂N₄KO₂S₂⁺ 429.082.

2-{[({2-[({[2-(Аминокарбонил)фенил]амино}метил)тио]пропил}тио)-метил]амино}бензамид (1б)

Выход 0.19 г (47%), т. пл. 114-120°С. ИК-спектр (KBr), ν/cm^-1: 3336, 3160 (N-Н); 2951-2854 (СН); 1663 (С=O); 1615 (С=С); 1580, 1510 (NH); 1377 (СН); 1295 (C-S); 1168, 1070 (C-N); 748 (СН); 638 (C-S). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 1.79-1.87 (м, 2Н, СН₂); 2.51-2.59 (наложение сигнала растворителя, м, 4Н, CH₂S); 4.50 (уш.с, 4Н, NCH₂S); 6.63 (т, 2Н, СН, ³J=8.0); 6.84 (д, 2Н, СН, ³J=8.0); 7.31 (т, 2Н, СН, ³J=8.0); 7.64 (д, 2Н, СН, ³J=8.0); 7.24, 7.90 (оба уш.с, 4Н, NH₂); 8.70 (уш.с, 2Н, NH). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 29.08 (СН₂); 30.18 (CH₂S); 45.29 (NCH₂S); 113.38, 115.77 (СН); 115.93 (C(CONH₂)); 129.45, 132.65 (СН); 148.13 (C(NHCH₂)); 171.92 (С=O). Масс-спектр: найдено: m/z 427.117 [М+Na]⁺; вычислено для C₁₉H₂₄N₄NaO₂S₂⁺ 427.124.

2-{[({2-[({[2-(Аминокарбонил)фенил]амино}метил)тио]бутил}тио)метил]-амино}бензамид (1в)

Выход 0.14 г (33%), т. пл. 130-134°С. ИК-спектр (KBr), ν/cm^-1: 3347, 3172 (N-Н); 2924-2854 (СН); 1659 (С=O); 1615 (С=С); 1579, 1509 (NH); 1377 (СН); 1294 (C-S); 1168, 1060 (C-N); 746 (СН); 637 (C-S). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆, δ, м.д., J/Гц): 1.58-1.60 (м, 4 Н, СН₂); 2.45-2.50 (наложение сигнала растворителя, м, 2 Н, CH₂S); 4.43 (уш.с, 4 Н, NCH₂S); 6.61 (т, 2 Н, СН, ³J=8.0); 6.70 (д, 2 Н, СН, ³J=8.0); 7.27 (т, 2 Н, СН, ³J=8.0); 7.64 (д, 2 Н, СН, ³J=8.0); 7.06 и 7.81 (оба уш.с, 4 Н, NH₂). Спектр ЯМР ¹³С (ДМСО-d₆, δ, м.д.): 28.87 (СН₂); 29.70 (CH₂S); 45.37 (NCH₂S); 113.15, 115.70 (СН); 115.71 (C(CONH₂)); 129.39, 132.51 (СН); 148.10 (C(NHCH₂)); 172.00 (С=O). Масс-спектр: найдено: m/z 456.152 [М+K-Н]⁺; вычислено для C₂₀H₂₅N₄KO₂S₂⁺ 456.106.

Настоящее изобретение относится к способу получения 2-{[({2-[({[2-(аминокарбонил)фенил]амино}-метил)тио]алкил}тио)метил]амино}бензамидов общей формулы (1)

,

которые близки по структуре к азаподандам, которые обеспечивают адресную доставку формакофора, проявляют ингибирующую способность к кинезину Eg5, а также комплексообразующие свойства по отношению к радиоактивным и редкоземельным элементам, щелочным и переходным металлам. Предлагаемый способ заключается в том, что 2-аминобензамид подвергается взаимодействию с параформом и α,ω-алкандитиолами, выбранными из ряда 1,2-этан-, или 1,3-пропан-, или 1,4-бутандитиол, в присутствии в качестве катализатора SmCl₃⋅6H₂O. При этом реагенты используют в мольном соотношении 2-аминобензамид:параформ:α,ω-алкандитиол:[SmCl₃⋅6H₂O]=(1-3):(1-3):1:(0.05-0.15) и взаимодействие осуществляют при температуре 70-90°С в течение 10-16 ч в смеси растворителей МеОН:CHCl₃ (2:1, объемные). Предлагаемый способ позволяет получить целевые соединения с выходом 20-60%. 1 табл., 13 пр.

Способ получения 2-{[({2-[({[2-(аминокарбонил)фенил]амино}-метил)тио]алкил}тио)метил]амино}бензамидов общей формулы (1)

,

отличающийся тем, что 2-аминобензамид подвергается взаимодействию с параформом и α,ω-алкандитиолами, выбранными из ряда 1,2-этан-, или 1,3-пропан-, или 1,4-бутандитиол, в присутствии в качестве катализатора SmCl₃⋅6H₂O, взятыми в мольном соотношении 2-аминобензамид:параформ:α,ω-алкандитиол:[SmCl₃⋅6H₂O]=(1-3):(1-3):1:(0.05-0.15) при температуре 70-90°С в течение 10-16 ч в смеси растворителей МеОН:CHCl₃ (2:1, объемные).