ПРОЛЕКАРСТВА АБИРАТЕРОНА Российский патент 2024 года по МПК C07J43/00 A61K31/58 A61P5/28 A61P5/46 A61P35/00 

[001] Данная заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США №62/814568, поданной 6 марта 2019 г., и №62/849259, поданной 17 мая 2019 г., полное содержание каждой из которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

[002] Настоящее изобретение в целом относится к новым пролекарствам абиратерона и парентеральным депо-составам пролекарств абиратерона пролонгированного действия. Изобретение имеет широкий диапазон областей применения, например, для внутримышечной (в/м) инъекции пациенту, страдающему от доброкачественного или злокачественного заболевания, зависимого от гормонов андрогенов или эстрогенов, включая различные раковые заболевания (такие как рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярная карцинома, рак легкого, рак молочной железы, рак яичника и т.д.), а также для лечения неонкологических синдромов, обусловленных избыточной выработкой андрогенов (включая классическую и неклассическую врожденную гиперплазию надпочечников, эндометриоз, синдром поликистозных яичников, преждевременное половое созревание, гирсутизм и т.д.) или избыточной выработкой глюкокортикоидов, как правило, кортизола, при таких заболеваниях как синдром Кушинга или болезнь Кушинга.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[003] Абиратерон ((3β)-17-(пиридин-3-ил) андроста-5, 16-диен-3-ол; № CAS: 154229-19-3); формула: C₂₄H₃₁NO; мол. масса: 349,5 г/моль) представляет собой ингибитор CYP17A1 (который является членом суперсемейства ферментов цитохрома P450, которые катализируют синтез холестерина, стероидов и других липидов, участвующих в метаболизме лекарственных веществ). CYP17A1 обладает как активностью 17α-гидроксилазы, так и активностью 17,20-лиазы. Абиратерон мощно и селективно ингибирует как активность фермента 17α-гидроксилазы, так и активность фермента 17,20-лиазы гена CYP17A1. Активность 17α-гидроксилазы гена CYP17A1 необходима для выработки глюкокортикоидов, таких как кортизол. Однако как активность гидроксилазы, так и активность 17,20-лиазы гена CYP17A1 необходима для выработки андрогенных (например, андростендион, тестостерон и дигидротестостерон) и эстрогенных (эстрон, эстрадиол, эстратриол) стероидов путем превращения 17α-гидроксипрегненолона в предшественника половых стероидов дегидроэпиандростерона, см. ФИГ. 14D. Таким образом, абиратерон препятствует синтезу андрогенов и эстрогенов в гонадах (преимущественно яичках и яичниках) и за их пределами (например, в надпочечниках и самих опухолях).

[004] Несмотря на то что сам по себе абиратерон всасывается плохо, его можно вводить перорально в виде пролекарства абиратерона ацетата. Абиратерона ацетат также плохо всасывается, однако в кишечнике он может превратиться в абиратерон, который плохо всасывается в кровоток после расщепления пролекарства ацетата. Абиратерона ацетат ((3β)-17-(3-пиридил)андроста-5, ацетат; № CAS 154229-18-2) одобрен в Соединенных Штатах Америки для лечения кастрационно-резистентного или кастрационно-чувствительного рака предстательной железы под торговым названием Зитига^®. Абиратерона ацетат на сегодняшний день доступен и во всем мире.

[005] Известно, что вводимый перорально абиратерона ацетат не всасывается в желудочно-кишечном тракте (и не определяется в плазме крови). Вместо этого было показано, что абиратерона ацетат гидролизуется до абиратерона в кишечной среде, что приводит к возникновению перенасыщения абиратероном, которое отвечает за создание мощной движущей силы для всасывания абиратерона (Stappaerts et al., Eur. J. Pharmaceutics Biopharmaceutics 90:1, 2015).

[006] Поскольку абиратерон блокирует нормальную физиологическую выработку стероидов надпочечниками, его пролекарство часто назначают вместе с введением низкой дозы стероида, чтобы предотвратить недостаточность надпочечников. Действительно, таблетки Зитига^® (250 мг) одобрены в Соединенных Штатах Америки в комбинации с преднизоном для лечения пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы и пациентов с метастатическим кастрационно-чувствительным раком предстательной железы. В инструкции по применению к препарату Зитига^® рекомендуется пероральный прием 1000 мг (4 таблетки × 250 мг) один раз в день в комбинации с пероральным приемом преднизона (5 мг) два раза в день для пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы или один раз в день для пациентов с кастрационно-чувствительным раком предстательной железы. В Европе применение препарата Зитига^® одобрено в комбинации с преднизоном или преднизолоном.

[007] Поскольку введение абиратерона ацетата вместе с едой повышает всасывание абиратерона ацетата (и, таким образом, может потенциально привести к повышенному и высокопеременному воздействию, что потенциально может вызвать различные побочные эффекты, включая побочные кардиоваскулярные эффекты и/или гепатотоксичность и т.д.), пролекарство следует принимать на голодный желудок по меньшей мере за один час до еды или через два часа после еды. Действительно, в инструкции по применению препарата Зитига^® указано, что его необходимо принимать на голодный желудок и не следует употреблять пищу в течение по меньшей мере двух часов до перорального приема и по меньшей мере одного часа после перорального приема.

[008] В инструкции по применению препарата указано, что для суточной пероральной дозы 1000 мг препарата Зитига^® у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы значения C_max абиратерона в равновесном состоянии составляли 226±178 нг/мл (среднее ± СО), а значения его площади под кривой (AUC) составляли 1173±690 нг*ч/мл (среднее ± СО). Перекрестное исследование с однократным введением (1000 мг) препарата Зитига^® у здоровых субъектов показало, что системное воздействие абиратерона повышалось при приеме препарата Зитига^® во время еды. В частности, значения C_max и AUC абиратерона были приблизительно в 7 и 5 раз выше, соответственно, когда препарат Зитига^® принимался с пищей с низким содержанием жиров (7% жира, 300 калорий), и приблизительно в 17 и 10 раз выше, соответственно, когда препарат Зитига^® принимался с пищей с высоким содержанием жиров (57% жира, 825 калорий).

[009] Одобренная в настоящее время твердая лекарственная форма для перорального введения пролекарства абиратерона ацетата имеет несколько недостатков. Например, она имеет очень низкую биодоступность, что требует большого суточного количества принимаемых таблеток пациентами (4 таблетки × 250 мг один раз в сутки). Кроме того, она вызывает у пациентов высоковариабельные уровни в крови вследствие комбинации низкой биодоступности и значительной зависимости от приемов пищи. Более того, так как абиратерон быстро выводится, такая одобренная схема введения приводит к такому суточному значению C_min абиратерона, которое, как считается, связано с потерей терапевтического эффекта у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы.

[010] Отличные от перорального пути введения (например, парентеральное введение) были изучены для других классов препаратов. Однако на сегодняшний день отсутствуют инъекционные пролекарства абиратерона с замедленным высвобождением.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[011] В различных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены новые пролекарства абиратерона, составы пролекарств абиратерона пролонгированного действия и способы их использования, например, для лечения субъекта, имеющего зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание и/или синдром, вызванный избытком андрогенов и/или глюкокортикоидов. Как правило, новые пролекарства абиратерона в настоящем документе могут представлять собой сложный эфир жирной кислоты и абиратерона, который при расщеплении высвобождает абиратерон, а также безопасный и разлагаемый компонент жирной кислоты. Как подробно описано в настоящем документе, по сравнению с пероральным составом абиратерона ацетата новые пролекарства и составы абиратерона, описанные в настоящем документе, являются принципиально новыми, поскольку они обеспечивают повышенную биодоступность, исключают зависимость от приема пищи, снижают суточное количество принимаемых таблеток, уменьшают частоту дозирования и обеспечивают стабильные эффективные уровни абиратерона в плазме крови, например, постоянные концентрации в плазме выше суточных уровней C_min, наблюдаемых при пероральном введении абиратерона ацетата, например, в течение по меньшей мере одной недели, как правило, в течение по меньшей мере двух недель после введения состава пролекарства абиратерона. Более того, фармакокинетические и фармакодинамические исследования репрезентативных пролекарств абиратерона в настоящем документе, таких как абиратерона деканоат или абиратерона изокапроат, демонстрируют, что новые пролекарства и составы абиратерона, описанные в настоящем документе, пригодны для введения один раз в неделю, один раз в месяц или даже менее часто для лечения субъекта, имеющего зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, синдром, вызванный избытком андрогенов, и/или синдром, вызванный избытком глюкокортикоидов, описанные в настоящем документе. Это свойство само по себе является значительным улучшением по сравнению с продаваемыми в настоящее время таблетками Зитига^®, которые требуют большого суточного количества принимаемых таблеток пациентами (4 таблетки × 250 мг один раз в сутки).

[012] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения направлены на новые пролекарства абиратерона. В некоторых вариантах осуществления пролекарство абиратерона может представлять собой соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:

где R¹ определен в настоящем документе.

[013] В одном репрезентативном варианте осуществления состав пролекарства абиратерона предоставляется для парентерального введения субъекту, имеющему зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, синдром, вызванный избытком андрогенов, и/или синдром, вызванный избытком глюкокортикоидов (например, кортизола). В одном аспекте состав содержит липофильную сложноэфирную форму абиратерона и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ (таким образом что, например, состав пролекарства присутствует в виде раствора или суспензии в фармацевтически приемлемом масле, таком как масло растительного происхождения или синтетическое масло, включая синтетические моно- или диглицериды жирной кислоты; например, состав пролекарства может присутствовать в виде раствора или суспензии в растительном масле и других сорастворителях и вспомогательных веществах). В определенных репрезентативных вариантах осуществления липофильной сложноэфирной формой абиратерона может быть ацетат, пропионат, бутаноат, валерат, капроат, энантат, ципионат, изокапроат, буциклат, циклогексанкарбоксилат, фенилпропионат, деканоат или ундеканоат. В некоторых вариантах осуществления состав пролекарства абиратерона может включать в себя соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемую соль:

где R² определен в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления пролекарство абиратерона может быть составлено для внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемая соль могут присутствовать в составе в концентрации от около 25 мг/мл до около 500 мг/мл.

[014] Как правило, при введении состава (например, состава пролекарства абиратерона из настоящего документа) терапевтическая концентрация абиратерона в плазме крови достигается и сохраняется в течение по меньшей мере одной недели, например, по меньшей мере двух недель и вплоть до четырех или более недель. В одном аспекте терапевтическая концентрация абиратерона в плазме крови составляет по меньшей мере 1 нг/мл, например, по меньшей мере 1 нг/мл, по меньшей мере 2 нг/мл, по меньшей мере 4 нг/мл или по меньшей мере 8 нг/мл после парентерального введения состава пролекарства. В некоторых вариантах осуществления терапевтическая концентрация абиратерона в плазме крови также может составлять около 0,5 нг/мл или выше. Парентеральное введение может осуществляться посредством в/м инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции. В одном аспекте состав пригоден для лечения зависимых от половых гормонов доброкачественных или злокачественных заболеваний, таких как зависимые от андрогенов заболевания и зависимые от эстрогенов заболевания, такие как зависимые от андрогенов или зависимые от эстрогенов раковые заболевания. Зависимые от половых гормонов доброкачественные или злокачественные заболевания могут включать в себя рак предстательной железы и рак молочной железы. Рак предстательной железы может включать в себя кастрационно-резистентный рак предстательной железы и кастрационно-чувствительный рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления зависимые от половых гормонов доброкачественные или злокачественные заболевания могут включать в себя различные раковые заболевания, такие как рак яичника, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярная карцинома, рак легкого и т.д. Ожидается, что ингибирование CYP17A1 будет снижать избыточную выработку андрогенов и глюкокортикоидов (например, кортизола). Состав пролекарства абиратерона из настоящего документа не ограничивается лечением онкологических состояний, описанных в настоящем документе, он также может быть использован для лечения неонкологических синдромов, вызванных избытком андрогенов и глюкокортикоидов (например, кортизола). В одном аспекте состав пригоден для лечения неонкологических синдромов, вызванных избытком андрогенов, таких как эндометриоз, синдром поликистозных яичников, врожденная гиперплазия надпочечников (например, классическая или неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников), преждевременное половое созревание, гирсутизм и т.д., и/или синдромов, вызванных избытком глюкокортикоидов (например, кортизола), таких как синдром Кушинга или болезнь Кушинга.

[015] Парентеральные составы удовлетворяют давно назревшую потребность, обеспечивая альтернативу пероральным составам, которые обладают следующими недостатками: (1) низкая биодоступность, (2) взаимодействие с поглощаемой едой, (3) высоковариабельные уровни исходного лекарственного средства в крови с возможностью снижения эффективности и увеличения количества побочных эффектов, (4) необходимость ежедневного приема и большое суточное количество принимаемых таблеток, а также (5) плохое соблюдение пациентами режима приема вследствие необходимости воздерживаться от приема пищи в течение нескольких часов после введения, большого суточного количества принимаемых таблеток и необходимости дополнительного ежедневного приема преднизона или преднизолона с несовпадающим режимом введения, поскольку его следует принимать вместе с едой.

[016] Одна цель настоящего изобретения заключается в обеспечении способа ингибирования активности CYP17A1, например, ингибирования активности 17α-гидроксилазы и активности 17,20-лиазы, путем парентерального введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективной дозы по меньшей мере одного состава пролекарства абиратерона. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, синдрома, вызванного избытком андрогенов, и/или синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии, как описано в настоящем документе.

[017] Одна цель настоящего изобретения заключается в обеспечении способа снижения уровня глюкокортикоидов (например, кортизола) путем парентерального введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективной дозы по меньшей мере одного состава пролекарства абиратерона. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от синдрома Кушинга или болезни Кушинга.

[018] Одна цель настоящего изобретения заключается в обеспечении способа снижения уровня андрогенов (например, тестостерона и/или дигидротестостерона) и/или эстрогенов путем парентерального введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективной дозы по меньшей мере одного состава пролекарства абиратерона. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от синдрома, вызванного избытком андрогенов, например, классической или неклассической врожденной гиперплазии надпочечников, эндометриоза, синдрома поликистозных яичников, преждевременного полового созревания, гирсутизма и т.д. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от связанного с андрогенами и/или эстрогенами ракового заболевания, такого как рак предстательной железы или рак молочной железы.

[019] Другая цель заключается в обеспечении способа лечения зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, синдрома, вызванного избытком андрогенов, и/или синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии, путем парентерального введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы по меньшей мере одного состава пролекарства абиратерона. В одном репрезентативном варианте осуществления способ предназначен для лечения зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, которое представляет собой зависимое от андрогенов заболевание или зависимое от эстрогенов заболевание, такое как зависимое от андрогенов раковое заболевание или зависимое от эстрогенов раковое заболевание. Зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание может включать в себя рак предстательной железы или рак молочной железы. Рак предстательной железы может включать в себя кастрационно-резистентный рак предстательной железы и кастрационно-чувствительный рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание может также включать в себя рак яичника, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярную карциному, рак легкого и т.д. В одном репрезентативном варианте осуществления способ предназначен для лечения неонкологического синдрома, вызванного избытком андрогенов, такого как эндометриоз, синдром поликистозных яичников, врожденная гиперплазия надпочечников (например, классическая или неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников), преждевременное половое созревание, гирсутизм и т.д., и/или синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов (например, кортизола), такого как синдром Кушинга или болезнь Кушинга.

[020] В некоторых вариантах осуществления состав пролекарства абиратерона может включать в себя по меньшей мере одно соединение Формулы I или II или его фармацевтически приемлемую соль. В одном аспекте состав включает в себя липофильную сложноэфирную форму абиратерона и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ. В определенных репрезентативных вариантах осуществления липофильной сложноэфирной формой абиратерона может быть, например, ацетат, пропионат, бутаноат, валерат, капроат, энантат, ципионат, изокапроат, буциклат, циклогексанкарбоксилат, фенилпропионат, деканоат или ундеканоат. При введении состава нуждающемуся в этом субъекту терапевтическая концентрация абиратерона в плазме крови достигается и сохраняется в течение по меньшей мере одной недели, например, по меньшей мере двух недель и вплоть до четырех или более недель. В одном аспекте терапевтическая концентрация абиратерона в плазме крови составляет по меньшей мере 1 нг/мл, например, по меньшей мере 1 нг/мл, по меньшей мере 2 нг/мл, по меньшей мере 4 нг/мл или по меньшей мере 8 нг/мл после парентерального введения состава пролекарства. В некоторых вариантах осуществления терапевтическая концентрация абиратерона в плазме крови также может составлять около 0,5 нг/мл или выше. Парентеральное введение может осуществляться посредством в/м инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции. В определенных вариантах осуществления способ может включать в себя введение один раз в месяц по меньшей мере одного состава пролекарства абиратерона. В одном аспекте по меньшей мере один состав пролекарства абиратерона может вводиться в виде разделенной дозы. В другом репрезентативном варианте осуществления по меньшей мере один состав пролекарства абиратерона может вводиться одновременно с одним или более различными составами пролекарств и/или по меньшей мере одним другим лекарственным препаратом или агентом (например, другим противораковым химиотерапевтическим препаратом, гормон-заместительным препаратом или гормон-подавляющим препаратом). В определенных аспектах по меньшей мере один состав пролекарства абиратерона может вводиться до по меньшей мере одного другого лекарственного препарата или агента. Альтернативно, по меньшей мере один состав пролекарства абиратерона может вводиться после по меньшей мере одного другого лекарственного препарата или агента. В других репрезентативных вариантах осуществления может быть выполнено более одного введения одного или более составов в течение нескольких дней, недель, месяцев или лет для обеспечения первоначального и непрерывного лечения зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания (такого как рак предстательной железы), синдрома, вызванного избытком андрогенов, и/или синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии. В других репрезентативных вариантах осуществления по меньшей мере один состав пролекарства абиратерона может содержать по меньшей мере две различные липофильные сложноэфирные формы абиратерона, и состав может вводиться одновременно с одним или более различными составами пролекарства и/или по меньшей мере одним другим лекарственным препаратом или агентом (например, другим противораковым химиотерапевтическим препаратом, гормон-заместительным препаратом или гормон-подавляющим препаратом). В определенных аспектах по меньшей мере один состав пролекарства абиратерона может содержать по меньшей мере две различные липофильные сложноэфирные формы абиратерона, и состав может вводиться до по меньшей мере одного другого лекарственного препарата или агента. Альтернативно, по меньшей мере один состав пролекарства абиратерона может содержать по меньшей мере две различные липофильные сложноэфирные формы абиратерона, и состав может вводиться после по меньшей мере одного другого лекарственного препарата или агента. В других репрезентативных вариантах осуществления может быть выполнено более одного введения одного или более составов, содержащих по меньшей мере две различные липофильные сложноэфирные формы абиратерона, в течение нескольких дней, недель, месяцев или лет для обеспечения первоначального и непрерывного лечения зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания (такого как рак предстательной железы), синдрома, вызванного избытком андрогенов, и/или синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии. Липофильные сложноэфирные формы абиратерона могут быть выбраны, например, из ацетата, пропионата, бутаноата, валерата, капроата, энантата, ципионата, изокапроата, буциклата, циклогексанкарбоксилата, фенилпропионата, деканоата или ундеканоата.

[021] Другая цель заключается в обеспечении набора для лечения субъекта с зависимым от половых гормонов доброкачественным или злокачественным заболеванием (таким как рак предстательной железы), синдромом, вызванным избытком андрогенов, и/или синдромом, вызванным избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемией. В репрезентативном варианте осуществления набор включает в себя контейнер, такой как флакон, ампула или предварительно заполненный шприц, содержащий один или более составов. В другом репрезентативном варианте осуществления набор включает в себя контейнер, такой как флакон, ампула или предварительно заполненный шприц, содержащий один или более составов и по меньшей мере один другой лекарственный препарат или агент, способный повышать эффективность состава(-ов) или уменьшать нежелательный(-е) побочный(-е) эффект(-ы) состава(-ов). В других репрезентативных вариантах осуществления набор включает в себя контейнер, такой как флакон, ампула или предварительно заполненный шприц, содержащий один или более составов и по меньшей мере один другой лекарственный препарат или агент, способный повышать эффективность состава(-ов) или уменьшать нежелательный(-е) побочный(-е) эффект(-ы) составов. Следует понимать, что составы могут содержать одну липофильную сложноэфирную форму абиратерона или две или более различных липофильных сложноэфирных форм абиратерона. Специалисту в данной области техники будет понятно, что могут быть получены наборы и упаковки, включающие в себя одну, все или любую комбинацию состава, разбавителя, буфера, адъюванта, фармацевтически приемлемого носителя и по меньшей мере один другой лекарственный препарат или агент, способный повышать эффективность состава или уменьшать нежелательный побочный эффект состава.

[022] Другая цель заключается в обеспечении способа получения состава абиратерона деканоата, пригодного для парентерального введения субъекту, имеющему зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, синдром, вызванный избытком андрогенов, и/или синдром, вызванный избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемию.

[023] Эти и другие цели могут быть достигнуты в определенных вариантах осуществления.

[024] В некоторых вариантах осуществления в изобретении предложено:

[1] соединение Формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой R¹⁰, O-R¹⁰ или NHR¹⁰,

где R¹⁰ выбран из:

C_7-30 алкила; C_7-30 алкенила; C_7-30 алкинила; алкила, замещенного циклоалкилом, который имеет общее количество атомов углерода от 5 до 16; алкила, замещенного фенилом, который имеет общее количество атомов углерода от 7 до 16; циклоалкила, необязательно замещенного одним или более алкилами, которые имеют общее количество атомов углерода от 5 до 16; и

[2] соединение по п. [1], или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой C_7-16 алкил,

[3] соединение по п. [1] или [2], или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой алкил, имеющий формулу -(CH₂)_n-CH₃, где n представляет собой целое число, выбранное из 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12,

[4] соединение по п. [1], или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой алкил, имеющий формулу -(CH₂)₈-CH₃ или ;

[5] фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. [1]-[4], или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель;

[6] фармацевтическая композиция, содержащая абиратерона деканоат, имеющий формулу:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель,

[7] фармацевтическая композиция по п. [5] или [6], составленная для внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции,

[8] фармацевтическая композиция по любому из пп. [5]-[7], в которой фармацевтически приемлемый носитель содержит фармацевтически приемлемое масло и необязательно дополнительный фармацевтически приемлемый растворитель,

[9] фармацевтическая композиция по п. [8], в которой фармацевтически приемлемое масло содержит триглицерид (например, триглицериды с длинной и/или средней цепью), а дополнительный фармацевтически приемлемый растворитель, если он присутствует, содержит спирт, сложный эфир и/или кислый растворитель,

[10] фармацевтическая композиция по любому из пп. [8]-[9], в которой фармацевтически приемлемое масло выбрано из растительного масла, касторового масла, кукурузного масла, кунжутного масла, хлопкового масла, арахисового масла, макового масла, масла из семян чайного дерева и соевого масла, а дополнительный фармацевтически приемлемый растворитель, если он присутствует, содержит бензиловый спирт, бензилбензоат или их комбинацию,

[11] фармацевтическая композиция по любому из пп. [6]-[10], которая содержит абиратерона деканоат или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически эффективной концентрации абиратерона в плазме крови или концентрации абиратерона в плазме крови около 1 нг/мл или выше в течение периода, составляющего по меньшей мере две недели (например, по меньшей мере три недели, по меньшей мере четыре недели и вплоть до шести или восьми недель или более), после однократного введения субъекту, имеющему одно или более заболеваний, выбранных из зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, синдрома, вызванного избытком андрогенов, и синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии,

[12] способ лечения одного или более заболеваний, выбранных из зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, синдрома, вызванного избытком андрогенов, и синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии, включающий в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. [5]-[11],

[13] способ по п. [12], в котором введение осуществляется посредством внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции,

[14] способ по любому из пп. [12]-[13], в котором фармацевтическую композицию вводят субъекту с едой или без еды,

[15] способ по любому из пп. [12]-[14], в котором одно или более заболеваний выбраны из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичника, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярной карциномы, рака легкого, эндометриоза, синдрома поликистозных яичников, синдрома Кушинга, болезни Кушинга, классической врожденной гиперплазии надпочечников, неклассической врожденной гиперплазии надпочечников, преждевременного полового созревания, гирсутизма и их комбинации.

[16] способ по любому из пп. [12]-[14], в котором одно или более заболеваний представляют собой зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, выбранное из кастрационно-резистентного рака предстательной железы и кастрационно-чувствительного рака предстательной железы,

[17] способ по любому из пп. [12]-[14], в котором одно или более заболеваний представляют собой зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, выбранное из метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы и метастатического кастрационно-чувствительного рака предстательной железы,

18] способ по любому из пп. [12]-[17], в котором субъект получает лечение аналогом гонадотропин-высвобождающего гормона и/или путем двусторонней орхиэктомии,

[19] способ по любому из пп. [12]-[18], дополнительно включающий в себя введение субъекту кортикостероида,

[20] способ по любому из пп. [12]-[19], дополнительно включающий в себя введение субъекту преднизона, преднизолона и/или метилпреднизолона,

[21] способ по любому из пп. [12]-[20], в котором фармацевтическую композицию вводят субъекту один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю, например, частота дозирования варьируется от одного раза в неделю до одного раза каждые несколько месяцев, например, от одного раза в неделю до одного раза каждые восемь недель или от одного раза в неделю до одного раза каждые три месяца,

[22] способ по любому из пп. [12]-[21], в котором введение обеспечивает (а) концентрацию абиратерона в плазме крови выше 1,0 нг/мл в течение периода времени, составляющего по меньшей мере две недели; (b) C_max однократной дозы абиратерона или C_max абиратерона в равновесном состоянии от около 10 нг/мл до около 400 нг/мл; или (c) как (a), так и (b),

[23] фармацевтическая композиция, например, стандартная лекарственная форма, содержащая терапевтически эффективное количество абиратерона деканоата, имеющего формулу:

, фармацевтически приемлемое масло и фармацевтически приемлемый растворитель, причем абиратерона деканоат находится в своей основной форме, присутствующей в концентрации от около 25 мг/мл до около 500 мг/мл, причем фармацевтическая композиция, например, стандартная лекарственная форма, составлена для внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции, причем фармацевтическая композиция, например, стандартная лекарственная форма, содержит абиратерона деканоат в количестве от около 50 мг до около 2000 мг,

[24] фармацевтическая композиция, например, стандартная лекарственная форма, по п. [23], в которой фармацевтически приемлемое масло содержит триглицерид, а фармацевтически приемлемый растворитель содержит спирт, сложный эфир и/или кислый растворитель,

[25] фармацевтическая композиция, например, стандартная лекарственная форма, по п. [23] или [24], в которой фармацевтически приемлемое масло содержит растительное масло, касторовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, маковое масло, масло из семян чайного дерева или соевое масло, фармацевтически приемлемый растворитель содержит бензиловый спирт и/или бензилбензоат, и причем абиратерона деканоат присутствует в концентрации от около 50 мг/мл до около 300 мг/мл, например, от около 100 мг/мл до около 300 мг/мл,

[26] способ лечения рака предстательной железы, включающий в себя введение нуждающемуся в этом субъекту фармацевтической композиции, например, стандартной лекарственной формы, по любому из пп. [23]-[25] путем внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, например, частота дозирования варьируется от одного раза в месяц до одного раза каждые несколько месяцев, например, от одного раза в месяц до одного раза каждые два месяца или от одного раза в месяц до одного раза каждые три месяца и т.д.,

[27] способ по п. [26], в котором фармацевтическую композицию, например, стандартную лекарственную форму, вводят путем внутримышечной инъекции,

[28] способ получения состава абиратерона деканоата, например, пригодного для парентерального введения субъекту, имеющему зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, синдром, вызванный избытком андрогенов, и/или синдром, вызванный избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемию, при этом способ включает в себя:

a) смешивание абиратерона деканоата, который имеет формулу:

, в фармацевтически приемлемом носителе для образования смеси; и необязательно

b) стерилизацию смеси, образованной в a),

[29] способ по п. [28], в котором смешивание включает в себя смешивание кристаллической формы абиратерона деканоата в фармацевтически приемлемом носителе, причем кристаллическая форма характеризуется спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), имеющим один или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9) из следующих пиков: 4,6; 6,9; 8,7; 17,5; 18,3; 18,6; 19,1; 19,6 и 20,8, градусы 2-тета, ± 0,2°; картиной дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), имеющей эндотермический пик с начальной температурой около 69,0 °C; или их комбинацией,

[30] способ по п. [28] или [29], в котором фармацевтически приемлемый носитель содержит фармацевтически приемлемое масло и фармацевтически приемлемый растворитель, причем фармацевтически приемлемое масло содержит растительное масло, касторовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, маковое масло, масло из семян чайного дерева или соевое масло, фармацевтически приемлемый растворитель содержит бензиловый спирт или бензилбензоат, и причем абиратерона деканоат присутствует в концентрации от около 50 мг/мл до около 300 мг/мл, например, от около 100 мг/мл до около 300 мг/мл,

[025] Варианты осуществления настоящего изобретения могут удовлетворить давно назревшую потребность в области зависимых от половых гормонов заболеваний и онкологии, включая химиотерапию рака предстательной железы. Варианты осуществления настоящего изобретения могут также удовлетворить давно назревшую потребность в области лечения синдромов, вызванных избытком андрогенов, и/или синдромов, вызванных избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии. Варианты осуществления настоящего изобретения могут преодолеть основные недостатки и дефекты составов предшествующего уровня техники (включая коммерчески доступные пероральные лекарственные формы) абиратерона ацетата, обеспечив парентеральные депо-составы пролекарств абиратерона пролонгированного действия с замедленным высвобождением, способы их получения, способы лечения с их использованием, а также наборы для удобного введения составов субъектам, нуждающимся в терапии различных заболеваний, включая рак предстательной железы.

[026] Таким образом, в достаточно широком смысле были описаны признаки, чтобы их последующее подробное описание могло быть лучше понято и чтобы настоящий вклад в данную область техники мог быть лучше оценен. Конечно, существуют и дополнительные признаки, которые будут подробно описаны далее. Действительно, следует понимать, что предшествующее общее описание и последующее детальное описание являются иллюстративными и разъяснительными и предназначены для обеспечения более детального объяснения настоящего изобретения.

[027] В этом отношении, прежде чем подробно разъяснять по меньшей мере один вариант осуществления, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено в своем применении деталями конструкции и расположением компонентов, изложенными в следующем описании или проиллюстрированными на графических материалах. Изобретение может быть реализовано в других вариантах осуществления и может применяться на практике и выполняться различными способами. Также следует понимать, что используемая в настоящем документе фразеология и терминология применяется только для описания и не должна восприниматься как ограничивающая.

[028] Таким образом, специалистам в данной области техники будет понятно, что концепция, на которой основано настоящее изобретение, может быть легко использована как основание для разработки других составов, способов, систем, наборов и композиций для осуществления нескольких целей настоящего изобретения. Следовательно, очень важно, чтобы эквивалентные конструкции, если они не отступают от объема и сущности настоящего изобретения, были включены в настоящее изобретение.

[029] Сопроводительные графические материалы включены для лучшего понимания и составляют часть этого изобретения, иллюстрируют несколько вариантов осуществления и вместе с описанием служат для пояснения принципов изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[030] На ФИГ. 1 показаны средние концентрации абиратерона в плазме крови (нг/мл) у крыс в различные моменты времени (часы) после в/м введения различных составов абиратерона или абиратерона ацетата. На ФИГ. 1 показан профиль, полученный с помощью раствора абиратерона ацетата в касторовом масле (70 мг/мл); профиль, полученный с помощью суспензии абиратерона ацетата, натрий-фосфатного буфера, 0,1% Твина (70 мг/мл); профиль, полученный с помощью суспензии абиратерона в касторовом масле (62,5 мг/мл); и профиль, полученный с помощью суспензии абиратерона, натрий-фосфатного буфера, 0,1% Твина (62,5 мг/мл).

[031] На ФИГ. 2 показаны средние концентрации абиратерона в плазме крови (нг/мл) у собак в различные моменты времени (часы) после в/м или внутривенного (в/в) введения различных составов абиратерона ацетата. На ФИГ. 2 показан профиль, полученный при в/в введении раствора абиратерона ацетата (33% водн. ГП-бета-циклодекстрин) в дозе 10 мг/кг; профиль, полученный при в/м введении раствора абиратерона ацетата в касторовом масле (66 мг/мл) в дозе 21 мг/кг; профиль, полученный при в/м введении раствора абиратерона ацетата в касторовом масле с 10% бензилового спирта (91 мг/мл) в дозе 30 мг/кг; и профиль, полученный при в/м введении раствора абиратерона ацетата в касторовом масле с 50% бензилбензоата (124 мг/мл) в дозе 42 мг/кг.

[032] На ФИГ. 3 показаны средние концентрации в плазме крови абиратерона (верхняя линия) и абиратерона ацетата (нижняя линия) (нг/мл) у собак в различные моменты времени (часы) после в/в введения абиратерона ацетата (в дозе 10,3 мг/мл в виде раствора в 33% водном ГП-бета-циклодекстрине).

[033] На ФИГ. 4 показана средняя концентрация в плазме крови абиратерона (верхняя линия) и абиратерона ацетата (нижняя линия) (нг/мл) у собак в различные моменты времени (дни) после в/м введения раствора абиратерона ацетата в касторовом масле с 10% бензилового спирта (91 мг/мл) в дозе 30 мг/кг.

[034] На ФИГ. 5 показана средняя концентрация абиратерона и абиратерона деканоата в плазме в зависимости от времени после в/в введения 1,2 мг/кг абиратерона деканоата у собак. «Усы» представляют собой стандартное отклонение.

[035] На ФИГ. 6 показана средняя концентрация абиратерона и абиратерона пропионата в плазме в зависимости от времени после в/в введения 1 мг/кг абиратерона пропионата у собак. «Усы» представляют собой стандартное отклонение.

[036] На ФИГ. 7 показана средняя концентрация абиратерона и абиратерона деканоата в плазме в зависимости от времени после в/м введения 50 мг/кг абиратерона деканоата (90% касторового масла/10% бензилового спирта) у собак. «Усы» представляют собой стандартное отклонение.

[037] На ФИГ. 8 показана средняя концентрация абиратерона и абиратерона деканоата в плазме в зависимости от времени после в/м введения 50 мг/кг абиратерона деканоата (90% кукурузного масла/10% бензилового спирта) у собак. «Усы» представляют собой стандартное отклонение.

[038] На ФИГ. 9 показана средняя концентрация абиратерона и абиратерона пропионата в плазме в зависимости от времени после в/м введения 41 мг/кг абиратерона пропионата (90% касторового масла/10% бензилового спирта) у собак. «Усы» представляют собой стандартное отклонение.

[039] На ФИГ. 10 показана средняя концентрация абиратерона и абиратерона пропионата в плазме в зависимости от времени после в/м введения 41 мг/кг абиратерона пропионата (90% кукурузного масла/10% бензилового спирта) у собак. «Усы» представляют собой стандартное отклонение.

[040] На ФИГ. 11A, ФИГ. 11B, ФИГ. 11C и ФИГ. 11D показаны иллюстративные прогнозируемые концентрации абиратерона в плазме человека после внутримышечного введения абиратерона деканоата методом компьютерного моделирования у людей, используя период полужизни при всасывании, предположительно являющийся одинаковым с таким периодом у собак. На ФИГ. 11A показано прогнозирование с помощью компьютерного моделирования после в/м введения дозы 120 мг абиратерона деканоата каждые две недели, а на ФИГ. 11B показано прогнозирование с помощью компьютерного моделирования после в/м введения дозы 350 мг абиратерона деканоата каждые четыре недели. На ФИГ. 11C показано прогнозирование с помощью компьютерного моделирования после в/м введения дозы 1000 мг абиратерона деканоата каждые шесть недель. На ФИГ. 11D показано прогнозирование с помощью компьютерного моделирования после в/м введения дозы 1700 мг абиратерона деканоата каждые два месяца. Горизонтальные линии на ФИГ. 11A, ФИГ. 11B, ФИГ. 11C и ФИГ. 11D представляют целевое значение C_min абиратерона, составляющее около 8 нг/мл.

[041] На ФИГ. 12A представлен иллюстративный спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) твердой формы абиратерона деканоата, полученной в примере 6A.

[042] На ФИГ. 12B показан спектр дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) твердой формы абиратерона деканоата, полученной в примере 6A.

[043] На ФИГ. 12C показан термогравиметрический анализ (ТГА) твердой формы абиратерона деканоата, полученной в примере 6A.

[044] На ФИГ. 13A представлен график растворимости абиратерона деканоата в кукурузном масле в присутствии различного количества бензилового спирта и бензилбензоата. На ФИГ. 13B представлен контурный график растворимости абиратерона деканоата в кукурузном масле в присутствии различного количества бензилового спирта и бензилбензоата. На ФИГ. 13C показана вязкость (Па⋅с) для различных масляных носителей без добавки или с 10% бензилового спирта, 20% бензилбензоата или комбинацией 10% бензилового спирта и 20% бензилбензоата. На ФИГ. 13D и 13E показана сила трения скольжения (Н) для различных масляных носителей без добавки или с 10% бензилового спирта, 20% бензилбензоата или комбинацией 10% бензилового спирта и 20% бензилбензоата, протестированная с помощью шприца объемом 5 мл с размером иглы 23 или 27, соответственно.

[045] На ФИГ. 14A показана средняя концентрация абиратерона и абиратерона деканоата в плазме в зависимости от времени после в/в введения 1,2 мг/кг абиратерона деканоата (0,4 мг/мл раствор в 40% ГП-бета-циклодекстрине, 25 мМ Na-фосфатном буфере (pH 7,4)) у самцов яванских макак (n=3).

[046] На ФИГ. 14B показана средняя концентрация абиратерона и абиратерона деканоата в плазме в зависимости от времени после однократного в/м введения состава абиратерона деканоата (90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 192 мг/мл абиратерона деканоата) в дозе 90 мг/кг абиратерона деканоата у самцов яванских макак (n=3). На ФИГ. 14C показаны наблюдаемые уровни стероидов (уровни прогестерона, кортизола и тестостерона) в зависимости от времени после такого однократного в/м введения дозы. Как показано на ФИГ. 14C, после однократного в/м введения дозы было достигнуто длительное ингибирование CYP17A1, о чем свидетельствует устойчивое повышение уровня прогестерона и снижение уровня глюкокортикоидов (кортизола) и половых гормонов (тестостерона). На ФИГ. 14D представлены биохимические пути, демонстрирующие влияние ингибирования CYP17A1 на синтез андрогенов, эстрогенов, глюкокортикоидов, прогестерона и минералокортикоидов. Как показано на ФИГ. 14D, ингибирование активности 17α-гидроксилазы и С17,20-лиазы гена CYP17A1 приведет к: (1) повышению уровней прогестерона и минералокортикоидов; (2) снижению уровней глюкокортикоидов, таких как кортизол; и (3) снижению уровней половых гормонов, например, андрогенов, таких как тестостерон и дигидротестостерон, и эстрогенов, таких как эстрадиол.

[047] На ФИГ. 14E показана средняя концентрация абиратерона и абиратерона деканоата в плазме в зависимости от времени после многократного в/м введения доз состава абиратерона деканоата (90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 192 мг/мл абиратерона деканоата) у самцов яванских макак (n=3) в день 0, день 7 и день 35. Каждая доза содержит 90 мг/кг абиратерона деканоата.

[048] На ФИГ. 14F показана средняя концентрация абиратерона в плазме в зависимости от времени после многократного в/м введения доз состава 1 абиратерона деканоата (90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 207 мг/мл абиратерона деканоата) или состава 2 (70% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 20% бензилбензоата, 209 мг/мл абиратерона деканоата) у самцов яванских макак (n=1) в день 0, день 7 и день 14. Каждая доза содержит 100 мг/кг абиратерона деканоата.

[049] На ФИГ. 15A показана средняя концентрация абиратерона и абиратерона деканоата в плазме в зависимости от времени после в/в введения 1,2 мг/кг абиратерона деканоата (0,4 мг/мл раствор в 40% ГП-бета-циклодекстрине, 25 мМ Na-фосфатном буфере (pH 7,4)) у самцов крыс (n=5).

[050] На ФИГ. 15B показана средняя концентрация абиратерона и абиратерона деканоата в плазме в зависимости от времени после однократного в/м введения состава абиратерона деканоата (90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 172 мг/мл абиратерона деканоата) в дозе 90 мг/кг абиратерона деканоата у самцов крыс (n=5).

[051] На ФИГ. 15C показана средняя концентрация абиратерона и абиратерона деканоата в плазме в зависимости от времени после многократного в/м введения доз состава абиратерона деканоата (90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 172 мг/мл абиратерона деканоата) у самцов крыс (n=5) в день 0, день 7 и день 35. Каждая доза содержит 90 мг/кг абиратерона деканоата.

[052] На ФИГ. 16A показано аллометрическое масштабирование объема распределения (Vss) абиратерона у крыс, собак и обезьян с прогнозированием у человека.

[053] На ФИГ. 16B показан прогнозируемый профиль абиратерона в плазме у человека после однократной внутримышечной дозы абиратерона 1 мг на основе биодоступности 56%.

[054] На ФИГ. 16C показан прогнозируемый профиль абиратерона в плазме у человека после повторных внутримышечных доз абиратерона деканоата 1000 мг каждые 4 недели на основе биодоступности 56%.

[055] На ФИГ. 16D показан прогнозируемый профиль абиратерона в плазме у человека после повторных внутримышечных доз абиратерона деканоата 1000 мг каждые 4 недели, предполагая полную биодоступность.

[056] На ФИГ. 17A показана средняя концентрация абиратерона и абиратерона изокапроата в плазме в зависимости от времени после в/в введения 1,0 мг/кг абиратерона изокапроата у собак. «Усы» представляют собой стандартное отклонение.

[057] На ФИГ. 17B показана средняя концентрация абиратерона и абиратерона изокапроата в плазме в зависимости от времени после в/м введения абиратерона изокапроата у собак. «Усы» представляют собой стандартное отклонение.

[058] На ФИГ. 17C показана средняя концентрация абиратерона и абиратерона деканоата в плазме в зависимости от времени после в/м введения абиратерона деканоата у собак. «Усы» представляют собой стандартное отклонение.

[059] На ФИГ. 17D показана средняя концентрация абиратерона в плазме в зависимости от времени после в/м введения абиратерона изокапроата или деканоата у собак. «Усы» представляют собой стандартное отклонение.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[060] Настоящее изобретение относится к соединениям и композициям, которые обеспечивают терапевтические уровни в плазме крови активного препарата абиратерона в течение длительного периода времени у субъекта. Первоначальные эксперименты на крысах определили, что внутримышечные инъекции суспензий активного препарата абиратерона не обеспечивали желаемых терапевтических уровней в плазме крови. Однако, как подробно описано в настоящем документе, было обнаружено, что репрезентативные новые пролекарства и составы абиратерона при введении парентерально (например, внутримышечно) обеспечивали желаемые терапевтические уровни в плазме крови в течение длительного периода времени.

[061] Соответственно, различные варианты осуществления настоящего изобретения направлены на такие новые пролекарства и составы абиратерона, которые могут иметь различные преимущества перед существующими составами абиратерона, такими как имеющийся на рынке пероральный состав абиратерона ацетата. Такие преимущества включают в себя, помимо прочего, повышенную биодоступность, отсутствие зависимости от приема пищи, связанной с пероральным составом абиратерона ацетата, меньшее суточное количество принимаемых таблеток, лучшее соблюдение пациентами режима приема, меньшую частоту дозирования, длительные стабильные уровни активного препарата в крови, пониженное значение C_max, что может уменьшить связанные с ним побочные эффекты, и т.д. В некоторых вариантах осуществления также предлагаются способы применения новых пролекарств и составов абиратерона, например, для лечения зависимых от половых гормонов доброкачественных или злокачественных заболеваний (таких как рак предстательной железы), синдромов, вызванных избытком андрогенов, и/или синдромов, вызванных избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии.

Соединения Формулы I

[062] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено новое пролекарство абиратерона. В некоторых вариантах осуществления новое пролекарство абиратерона представляет собой соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль:

Формула I.

[063] Различные группы подходят в качестве R¹ в Формуле I. В некоторых вариантах осуществления R¹ может быть выбран таким образом, что соединение Формулы I будет представлять собой сложный эфир (например, липофильный сложный эфир), карбамат или карбонат абиратерона. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой R¹⁰, O-R¹⁰ или NHR¹⁰, где R¹⁰ выбран из: C_7-30 алкила; C_7-30 алкенила; C_7-30 алкинила; алкила, замещенного циклоалкилом, который обычно имеет общее количество атомов углерода от 5 до 16; алкила, замещенного фенилом, который обычно имеет общее количество атомов углерода от 7 до 16; циклоалкила, необязательно замещенного одним или более алкилами, которые обычно имеют общее количество атомов углерода от 5 до 16; и разветвленного C5 или C6 алкила, такого как

[064] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой a C_7-30 алкил. Как используется в настоящем документе, если явно не указано, что алкил является замещенным, алкил следует понимать как незамещенный. Однако алкил может быть линейным или разветвленным. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой линейный C_7-30 алкил. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой разветвленный C_7-30 алкил. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой линейный C_7-16 алкил, например, R¹⁰ может иметь формулу -(CH₂)_n-CH₃, где n представляет собой целое число от 6 до 15 (например, от 6 до 12, такое как 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12). В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой разветвленный C_7-16 алкил.

[065] В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ также может представлять собой алкил, замещенный циклоалкилом. Как правило, в таких вариантах осуществления R¹⁰ имеет общее количество атомов углерода от 5 до 16, т.е. общее количество атомов углерода в алкильном фрагменте и циклоалкильном фрагменте составляет от 5 до 16. Циклоалкил, как правило, является незамещенным. Однако в некоторых вариантах осуществления циклоалкил необязательно может быть замещенным, например, одним или двумя низшими алкилами (например, C_1-4 алкилом). В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой алкил, замещенный C_3-6 циклоалкилом, который обычно имеет общее количество атомов углерода от 6 до 12. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой линейный алкил, замещенный C_3-6 циклоалкилом, например, R¹⁰ может иметь формулу -(CH₂)_n-Cy, где n представляет собой целое число 1-6 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), а Cy представляет собой C_3-6 циклоалкил (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил). В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ может иметь формулу -(CH₂)_n-Cy, где n равно 1 или 2, а Cy представляет собой циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ также может представлять собой разветвленный алкил (например, разветвленный C_2-6), замещенный C_3-6 циклоалкилом. Как используется в настоящем документе, разветвленный C2 алкил следует понимать как 1,1-дизамещенную этильную группу, например, -CH(CH₃)-Cy.

[066] В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ также может представлять собой алкил, замещенный фенилом. Как правило, в таких вариантах осуществления R¹⁰ имеет общее количество атомов углерода от 7 до 16, т.е. общее количество атомов углерода в алкильном фрагменте и фенильном фрагменте составляет от 5 до 16. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой линейный алкил, замещенный фенилом, например, R¹⁰ может иметь формулу -(CH₂)_n-Cy, где n представляет собой целое число 1-6 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), а Cy представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ может иметь формулу -(CH₂)_n-Cy, где n равно 1 или 2, а Cy представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ также может представлять собой разветвленный алкил (например, разветвленный C_2-6), замещенный фенилом. Фенил, как правило, является незамещенным. Однако в некоторых вариантах осуществления фенил необязательно может быть замещенным, например, одним или двумя низшими алкилами (например, C_1-4 алкилом).

[067] В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или более алкилами. В таких вариантах осуществления R¹⁰ обычно имеет общее количество атомов углерода от 5 до 16, т.е. общее количество атомов углерода в циклоалкиле и его необязательных заместителях составляет от 5 до 16. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой C_3-6 циклоалкил, незамещенный или замещенный C_1-4 алкилом. В некоторых конкретных вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой или .

[068] В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой разветвленный C5 или C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой . Другие разветвленные C5 или C6 алкилы также являются пригодными.

[069] В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ может представлять собой ненасыщенную алифатическую группу, такую как C_7-30 алкенил или C_7-30 алкинил.

[070] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соединение Формулы I представляет собой сложный эфир абиратерона, например, R¹ представляет собой R¹⁰, где R¹⁰ определен в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления R¹ в Формуле I может представлять собой C_7-16 алкил, например, алкил, имеющий формулу -(CH₂)_n-CH₃, где n представляет собой целое число от 6 до 12 (например, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12). В некоторых вариантах осуществления R¹ в Формуле I может быть представлен формулой -(CH₂)_n-Cy, где n представляет собой целое число 1-6, а Cy представляет собой C_3-6 циклоалкил или фенил, например, в более конкретных вариантах осуществления n может равняться 1 или 2, а Cy представляет собой циклопентил, циклогексил или фенил. В некоторых конкретных вариантах осуществления R¹ в Формуле I может представлять собой . В некоторых конкретных вариантах осуществления R¹ в Формуле I может представлять собой или . Другие подходящие группы для R¹ включают в себя любой из R¹⁰, определенный в настоящем документе.

[071] В некоторых вариантах осуществления R¹ в Формуле I также может представлять собой O-R¹⁰ или NHR¹⁰, где R¹⁰ определен в настоящем документе.

[072] Как правило, соединения Формулы I могут присутствовать в составе в основной форме, например, в неводном составе. Однако в некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые соли соединений Формулы I также являются пригодными. Если конкретно не указано, что соединение Формулы I находится в своей солевой форме, или это иным образом не противоречит контексту, соединение Формулы I может находиться в своей основной форме в составах пролекарств абиратерона, описанных в настоящем документе.

[073] Соединения Формулы I могут быть легко синтезированы специалистами в данной области техники согласно настоящему изобретению. Иллюстративные пути синтеза репрезентативных соединений описаны в разделе «Примеры». Например, как правило, сложные эфиры Формулы I могут быть получены путем введения в реакцию абиратерона с соответствующей карбоновой кислотой, или ее активированной формой, такой как соответствующий ацилхлорид, ангидрид и т.д. Иллюстративные условия реакции, в которых используется активированная форма, такая как ацилхлорид, показаны в разделе «Примеры».

Составы пролекарств абиратерона

[074] Пролекарства абиратерона из настоящего документа, включая соединения Формулы I, являются пригодными для доставки абиратерона нуждающемуся в этом субъекту, например, субъекту, имеющему зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, синдром, вызванный избытком андрогенов, и/или синдром, вызванный избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемию, описанные в настоящем документе. Как правило, пролекарства абиратерона могут быть составлены в виде парентеральных составов, таких как состав для внутримышечного, внутрикожного или подкожного введения, и в некоторых вариантах осуществления могут быть составлены для обеспечения терапевтически эффективной концентрации абиратерона в плазме в течение длительного периода времени, например, в течение по меньшей мере 1 недели, по меньшей мере 2 недель, по меньшей мере 3 недель, по меньшей мере 4 недель и вплоть до шести или восьми недель или более, и т.д.

[075] Различные пролекарства абиратерона, такие как сложные эфиры, карбаматы или карбонаты абиратерона, являются пригодными для композиций и способов по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция (иногда альтернативно называемая в настоящем документе составом пролекарства абиратерона), содержащая соединение Формулы I (например, любое одно или более, как определено в настоящем документе) или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть составлена для парентерального введения, например, внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции. Фармацевтическая композиция, как правило, содержит фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие носители включают в себя такие носители, которые известны в данной области техники, например, описанные в “Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (ранее “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa. (2005)) и в базе данных Центра по оценке и исследованию лекарственных средств Управления по контролю за продуктами и лекарствами США, содержащей неактивные ингредиенты, присутствующие в одобренных FDA лекарственных средствах. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой носитель, который одобрен FDA для использования в лекарственных препаратах для внутримышечного, внутрикожного или подкожного введения, например, перечисленные в базе данных неактивных ингредиентов FDA. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой любой подходящий неводный носитель, пригодный для инъекции, например, такой, который описан в Фармакопее США. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой фармацевтически приемлемое масло, например, растительное масло, касторовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, маковое масло, масло из семян чайного дерева или соевое масло. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло может представлять собой масла (например, описанные в настоящем документе), пригодные для применения в качестве носителей для инъекции, например, соответствующие критериям, как описано в соответствующей статье Фармакопеи США. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло может представлять собой масло растительного происхождения, пригодное для применения в качестве носителей для инъекции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло может представлять собой синтетическое масло, пригодное для применения в качестве носителей для инъекции, такое как синтетические моно- или диглицериды жирных кислот, например, те, которые являются жидкими, остаются прозрачными при охлаждении до 10 °С и имеют йодное число не выше чем 140. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло может представлять собой натуральное масло, синтетическое масло или полусинтетическое масло, такое как фракционированное кокосовое масло и триглицериды со средней цепью, такие как те, которые продаются под торговой маркой Miglyol. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель содержит триглицерид, полученный из жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель содержит триглицерид, полученный из жирных кислот с длинной и/или средней цепью, которые независимо могут являться полиненасыщенными, мононенасыщенными или насыщенными. В некоторых вариантах осуществления могут быть использованы два или более различных фармацевтически приемлемых масел. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой неводный раствор или суспензию. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый растворитель, такой как бензиловый спирт. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль может присутствовать в фармацевтической композиции в концентрации от около 25 мг/мл до около 500 мг/мл (например, около 25 мг/мл, около 50 мг/мл, около 100 мг/мл, около 150 мг/мл, около 200 мг/мл, около 250 мг/мл, около 300 мг/мл, около 400 мг/мл, около 500 мг/мл или в любых диапазонах между указанными значениями).

[076] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция (иногда альтернативно называемая в настоящем документе составом пролекарства абиратерона), содержащая соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемую соль.

где R² определен в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть составлена для внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемая соль может присутствовать в фармацевтической композиции в концентрации от около 25 мг/мл до около 500 мг/мл (например, около 25 мг/мл, около 50 мг/мл, около 100 мг/мл, около 150 мг/мл, около 200 мг/мл, около 250 мг/мл, около 300 мг/мл, около 400 мг/мл, около 500 мг/мл или в любых диапазонах между указанными значениями). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция представляет собой неводный раствор или суспензию. В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемую соль растворяют или суспендируют в фармацевтически приемлемом масле (например, описанном в настоящем документе), таком как растительное масло, касторовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, маковое масло, масло из семян чайного дерева или соевое масло. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый растворитель, такой как бензиловый спирт.

[077] Различные группы подходят в качестве R² в Формуле II. В некоторых вариантах осуществления R² может быть выбран таким образом, что соединение Формулы II будет представлять собой сложный эфир, карбамат или карбонат абиратерона. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой R²⁰, O-R²⁰ или NHR²⁰, а R²⁰ выбран из: C_1-30 алкила; C_2-30 алкенила; C_2-30 алкинила; алкила, замещенного циклоалкилом, который обычно имеет общее количество атомов углерода от 4 до 30; алкила, замещенного фенилом, который обычно имеет общее количество атомов углерода от 7 до 30; и циклоалкила, необязательно замещенного одним или более алкилами, которые обычно имеют общее количество атомов углерода от 3 до 30.

[078] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления R²⁰ представляет собой a C_1-16 алкил. В некоторых вариантах осуществления R²⁰ может представлять собой линейный C_1-16 алкил. В некоторых вариантах осуществления R²⁰ может представлять собой разветвленный C_3-16 алкил. В некоторых вариантах осуществления R²⁰ может представлять собой разветвленный C5 или C6 алкил. В некоторых вариантах осуществления R²⁰ может представлять собой . В некоторых вариантах осуществления R²⁰ может иметь формулу -(CH₂)_n-CH₃, где n представляет собой целое число от 0 до 12 (например, от 6 до 12, такое как 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12).

[079] В некоторых вариантах осуществления R²⁰ также может представлять собой алкил, замещенный циклоалкилом. Как правило, в таких вариантах осуществления R²⁰ имеет общее количество атомов углерода от 4 до 30, такое как от 5 до 16 (т.е. общее количество атомов углерода в алкильном фрагменте и циклоалкильном фрагменте составляет от 5 до 16). Циклоалкил, как правило, является незамещенным. Однако в некоторых вариантах осуществления циклоалкил необязательно может быть замещенным, например, одним или двумя низшими алкилами (например, C_1-4 алкилом). В некоторых вариантах осуществления R²⁰ может представлять собой алкил, замещенный C_3-6 циклоалкилом, который обычно имеет общее количество атомов углерода от 6 до 12. В некоторых вариантах осуществления R²⁰ может представлять собой линейный алкил, замещенный C_3-6 циклоалкилом, например, R²⁰ может иметь формулу -(CH₂)_n-Cy, где n представляет собой целое число 1-6 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), а Cy представляет собой C_3-6 циклоалкил (такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил). В некоторых вариантах осуществления R²⁰ может иметь формулу -(CH₂)_n-Cy, где n равно 1 или 2, а Cy представляет собой циклопентил или циклогексил. В некоторых вариантах осуществления R²⁰ также может представлять собой разветвленный алкил (например, разветвленный C_2-6), замещенный C_3-6 циклоалкилом.

[080] В некоторых вариантах осуществления R²⁰ также может представлять собой алкил, замещенный фенилом. Как правило, в таких вариантах осуществления R²⁰ имеет общее количество атомов углерода от 7 до 30, например, от 7 до 16 (т.е. общее количество атомов углерода в алкильном фрагменте и фенильном фрагменте составляет от 7 до 16). В некоторых вариантах осуществления R²⁰ может представлять собой линейный алкил, замещенный фенилом, например, R²⁰ может иметь формулу -(CH₂)_n-Cy, где n представляет собой целое число 1-6 (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6), а Cy представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления R²⁰ может иметь формулу -(CH₂)_n-Cy, где n равно 1 или 2, а Cy представляет собой фенил. В некоторых вариантах осуществления R²⁰ также может представлять собой разветвленный алкил (например, разветвленный C_2-6), замещенный фенилом. Фенил, как правило, является незамещенным. Однако в некоторых вариантах осуществления фенил необязательно может быть замещенным, например, одним или двумя низшими алкилами (например, C_1-4 алкилом).

[081] В некоторых вариантах осуществления R²⁰ может представлять собой циклоалкил, необязательно замещенный одним или более алкилами. В таких вариантах осуществления R²⁰ обычно имеет общее количество атомов углерода от 3 до 30, например, от 5 до 16 (т.е. общее количество атомов углерода в циклоалкиле и его необязательных заместителях составляет от 5 до 16). В некоторых вариантах осуществления R²⁰ может представлять собой C_3-6 циклоалкил, незамещенный или замещенный C_1-4 алкилом. В некоторых конкретных вариантах осуществления R²⁰ может представлять собой или .

[082] В некоторых вариантах осуществления R²⁰ может представлять собой ненасыщенную алифатическую группу, такую как C_2-30 алкенил или C_2-30 алкинил.

[083] В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соединение Формулы II представляет собой сложный эфир абиратерона, например, R² представляет собой R²⁰, где R²⁰ определен в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления R² в Формуле II может представлять собой C_1-16 алкил, например, алкил, имеющий формулу -(CH₂)_n-CH₃, где n представляет собой целое число от 0 до 12. В некоторых вариантах осуществления R² в Формуле II может быть представлен формулой -(CH₂)_n-Cy, где n представляет собой целое число 1-6, а Cy представляет собой C_3-6 циклоалкил или фенил, например, в более конкретных вариантах осуществления n может равняться 1 или 2, а Cy представляет собой циклопентил, циклогексил или фенил. В некоторых конкретных вариантах осуществления R² в Формуле II может представлять собой , или . Другие подходящие группы для R² включают в себя любой из R²⁰, определенный в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления сложный эфир абиратерона может представлять собой ацетат, пропионат, бутаноат, (валерат) пентаноат, изокапроат, буциклат, циклогексанкарбоксилат, фенилпропионат, капроат (гексаноат), энантат (гептаноат), ципионат, октаноат, нонканоат, деканоат, ундеканоат, додеканоат, тридеканоат, тетрадеканоат, пентадеканоаты или гексадеканоат абиратерона. В некоторых вариантах осуществления сложный эфир абиратерона может представлять собой абиратерона ацетат, абиратерона пропионат и абиратерона деканоат. В некоторых конкретных вариантах осуществления сложный эфир абиратерона может представлять собой абиратерона пентаноат, абиратерона гексаноат, абиратерона гептаноат, абиратерона деканоат, абиратерона изокапроат или абиратерона ципионат.

[084] В некоторых вариантах осуществления R² в Формуле II также может представлять собой O-R²⁰ или NHR²⁰, где R²⁰ определен в настоящем документе.

[085] Как правило, соединения Формулы II могут присутствовать в составе в основной форме, например, в неводном составе. Однако в некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые соли соединений Формулы II также являются пригодными. Если конкретно не указано, что соединение Формулы II находится в своей солевой форме, или это иным образом не противоречит контексту, соединение Формулы II может находиться в своей основной форме в составах пролекарств абиратерона, описанных в настоящем документе.

[086] Соединения Формулы II могут быть легко синтезированы специалистами в данной области техники согласно настоящему изобретению. Иллюстративные пути синтеза репрезентативных соединений описаны в разделе «Примеры». Например, как правило, сложные эфиры Формулы II могут быть получены путем введения в реакцию абиратерона с соответствующей карбоновой кислотой, или ее активированной формой, такой как соответствующий ацилхлорид, ангидрид и т.д. Иллюстративные условия реакции, в которых используется активированная форма, такая как ацилхлорид, показаны в разделе «Примеры».

[087] Как правило, пролекарства абиратерона по настоящему изобретению составлены в виде неводного раствора или суспензии. В некоторых вариантах осуществления неводный раствор или суспензия обеспечивает более высокие уровни абиратерона в плазме в течение более длительного периода времени по сравнению с водным раствором или суспензией. Например, как подробно описано в настоящем документе, в/м инъекции водной суспензии и раствора растительного масла пролекарства абиратерона ацетата были оценены у крыс. Неожиданно было определено, что раствор растительного масла (но не водная суспензия) пролекарства абиратерона ацетата обеспечил самые высокие уровни в плазме крови, а также самую высокую продолжительность воздействия активного препарата абиратерона (см. ФИГ. 1). Соответственно, в некоторых вариантах осуществления составы пролекарств абиратерона из настоящего документа могут включать в себя пролекарство абиратерона по настоящему изобретению (например, соединение Формулы I или II), растворенное или диспергированное в фармацевтически приемлемом носителе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой любой подходящий неводный носитель, пригодный для инъекции, например, такой, который описан в Фармакопее США. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой фармацевтически приемлемое масло, например, растительное масло, касторовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, маковое масло, масло из семян чайного дерева или соевое масло. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло может представлять собой масла (например, описанные в настоящем документе), пригодные для применения в качестве носителей для инъекции, например, соответствующие критериям, как описано в соответствующей статье Фармакопеи США. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло может представлять собой масло растительного происхождения, пригодное для применения в качестве носителей для инъекции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло может представлять собой синтетическое масло, пригодное для применения в качестве носителей для инъекции, такое как синтетические моно- или диглицериды жирных кислот, например, те, которые являются жидкими, остаются прозрачными при охлаждении до 10 °С и имеют йодное число не выше чем 140. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло может представлять собой натуральное масло, синтетическое масло или полусинтетическое масло, такое как фракционированное кокосовое масло и триглицериды со средней цепью, такие как те, которые продаются под торговой маркой Miglyol. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель содержит триглицерид, полученный из жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель содержит триглицерид, полученный из жирных кислот с длинной и/или средней цепью, которые независимо могут являться полиненасыщенными, мононенасыщенными или насыщенными. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло может представлять собой любое масло из тех, которые одобрены FDA для использования в лекарственных препаратах для внутримышечного, внутрикожного или подкожного введения, например, перечисленные в базе данных неактивных ингредиентов FDA. В некоторых конкретных вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло представляет собой касторовое масло или кукурузное масло. В некоторых вариантах осуществления могут быть использованы два или более различных фармацевтически приемлемых масел.

[088] Другие ингредиенты также могут быть необязательно включены в составы пролекарств абиратерона, описанные в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления состав пролекарств абиратерона может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый растворитель, такой как бензиловый спирт, бензилбензоат, этанол, глицерин, полиэтиленгликоль, полисорбат 80, уксусную кислоту и этилацетат. Было определено, что добавки/сорастворители бензиловый спирт и бензилбензоат обладают преимуществом повышения растворимости пролекарств, а также снижения вязкости и/или силы трения скольжения раствора, см., например, ФИГ. 13A-13E и таблицы 2A-2D, что обеспечивает более концентрированный раствор, который было легче вводить через иглу для в/м инъекций соответствующего размера (например, размер 20-27, такой как размер 22-25). Сорастворитель может быть выбран на основе своей способности снижать вязкость носителя, чтобы облегчить инъекцию через подходящие иглы или канюли для инъекции. Бензиловый спирт в качестве добавки при в/м или подкожных инъекциях также обладает тем преимуществом, что он способен действовать в качестве местного анестетика в месте инъекции (Wilson et al. Ann. Emer. Med. 33(5), 495, 1999). В некоторых вариантах осуществления состав пролекарства абиратерона дополнительно содержит бензиловый спирт. В некоторых вариантах осуществления сорастворитель, если он присутствует, может быть включен в таком количестве (например, около 0-50% растворителя, например, около 10%), что он не будет вызывать раздражение (или только минимальное или переносимое раздражение) в месте инъекции.

[089] В некоторых вариантах осуществления состав пролекарства абиратерона может содержать бензилбензоат в качестве сорастворителя, например, в количестве около 0-50% растворителя, обычно 0-35%, или 0-30%, или около 20%. В некоторых вариантах осуществления состав пролекарства абиратерона может содержать комбинацию бензилового спирта и бензилбензоата в качестве сорастворителей. В некоторых вариантах осуществления бензиловый спирт может присутствовать в количестве около 0-20% (например, 0-15% или 0-10%, например, около 10%) растворителя, а бензилбензоат может присутствовать в количестве около 0-50% (например, 0-35% или 0-30%, например, около 20%) растворителя, причем остальную часть растворителя может составлять любое одно или более фармацевтически приемлемых масел, описанных в настоящем документе, таких как кукурузное масло, касторовое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, хлопковое масло и/или Miglyol 812 и т.д. Как более подробно описано в разделе «Примеры», было обнаружено, что включение бензилбензоата в различные масляные носители является выгодным в различных аспектах. См., например, ФИГ. 13A-13E и таблицы 2A-2D. Например, было показано, что комбинация бензилового спирта и бензилбензоата обеспечивает более низкую вязкость и силу трения скольжения при сравнении с использованием только бензилового спирта или бензилбензоата. Более того, неожиданно было обнаружено, что репрезентативный состав пролекарства абиратерона (абиратерона деканоат), содержащий масло (кукурузное масло, 70%), бензиловый спирт (10%) и бензилбензоат (20%), обеспечивал намного более высокую концентрацию абиратерона в плазме у обезьян, если сравнивать с составом, содержащим такой же масляный носитель без бензилбензоата, т.е. 90% кукурузного масла и 10% бензилового спирта, который имеет по существу такую же концентрацию абиратерона деканоата и вводится в такой же дозе.

[090] Хотя масляные носители, описанные в настоящем документе, как правило, используются в пролекарствах абиратерона по настоящему изобретению, также предполагается, что такие масляные носители могут быть использованы для получения других активных ингредиентов. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен масляный носитель, содержащий бензиловый спирт в количестве около 0-20% (например, 0-15% или 0-10%, например, около 10%) масляного носителя и бензилбензоат в количестве около 0-50% (например, 0-35% или 0-30%, например, около 20%) масляного носителя, причем остальную часть масляного носителя может составлять любое одно или более фармацевтически приемлемых масел, описанных в настоящем документе, таких как кукурузное масло, касторовое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, хлопковое масло и/или Miglyol 812 и т.д.

[091] На растворимость сложных эфиров абиратерона может влиять добавление сорастворителя в носитель в виде растительного масла. В некоторых вариантах осуществления сложный эфир абиратерона полностью растворяется в композиции, а в других вариантах осуществления сложный эфир абиратерона частично диспергируется в композиции. В одном варианте осуществления сложные эфиры абиратерона полностью растворяются в носителе.

[092] Составы пролекарств абиратерона также могут содержать фармацевтически приемлемые консерванты, полимеры, антиоксиданты, антимикробные препараты, хелатирующие агенты и другие вспомогательные вещества, такие как лимонная кислота, декстроза, аскорбиновая кислота, бензалкония хлорид, бензойная кислота, бетадекс сульфобутиловый эфир натрия, хлорид кальция, карбометоксицеллюлоза натрия, хлорбутанол, креатин, кросскармелоза, двухосновный фосфат натрия, докузат натрия, эдетат натрия, глицерин, гиалуронат натрия, гидроксипропил бетадекс, молочная кислота, лактоза, лецитин, малеиновая кислота, маннит, меглумин, метилцеллюлоза, метилпарабен, микрокристаллическая целлюлоза, мирипирия хлорид, монотиоглицерин, фенол, полоксамер 188, полиглактин, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 80, пропилпарабен, ацетат натрия, бензоат натрия, цитрат натрия, монолаурат сорбитана, сорбит, сукроза, винная кислота, тринатрийцитрат, тромантадин, трометамин и мочевина.

[093] Составы пролекарств абиратерона могут быть стерилизованы с помощью способов, известных специалистам в данной области техники (например, гамма-излучение, микронная фильтрация и автоклавирование).

Длительное высвобождение абиратерона

[094] Пролекарства абиратерона и составы пролекарств абиратерона (например, такие, которые содержат соединения Формулы I или II, как описано в настоящем документе) по настоящему изобретению, как правило, составлены с возможностью обеспечивать длительное высвобождение абиратерона у нуждающегося в этом субъекта, например, имеющего зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, синдром, вызванный избытком андрогенов, и/или синдром, вызванный избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемию, предпочтительно в виде парентерального состава, такого как состав для внутримышечного, внутрикожного или подкожного введения. В некоторых вариантах осуществления пролекарства абиратерона и составы пролекарств абиратерона (например, такие, которые содержат соединения Формулы I или II, как описано в настоящем документе) по настоящему изобретению могут быть составлены с возможностью обеспечения терапевтических уровней абиратерона в плазме крови в течение длительного периода времени (например, по меньшей мере 1 недели, например, по меньшей мере двух недель, по меньшей мере 3 недель, по меньшей мере 4 недель и вплоть до шести или более недель или дольше и т.д.) у субъектов, имеющих зависимое от гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, синдром, вызванный избытком андрогенов, и/или синдром, вызванный избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемию, после однократного введения. В некоторых вариантах осуществления терапевтическая концентрация абиратерона в плазме крови может представлять собой концентрацию по меньшей мере 1 нг/мл, например, по меньшей мере 2 нг/мл, по меньшей мере 4 нг/мл, по меньшей мере 8 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления терапевтическая концентрация абиратерона в плазме крови также может составлять около 0,5 нг/мл или выше.

[095] Как показано в настоящем документе, в/м инъекции абиратерона ацетата в растительном масле оценивали у собак. Растворы абиратерона ацетата в касторовом масле и сорастворителях бензиловом спирте и бензилбензоате получали в различных концентрациях (66-124 мг/мл) и внутримышечно вводили собакам, уровни исходного препарата абиратерона в плазме крови измеряли в течение трех недель (см. ФИГ. 2). Данные исследования на собаках указывают на то, что абиратерон ацетат, вводимый в виде раствора в касторовом масле (с бензиловым спиртом или без него), обеспечивал измеримые уровни в крови в течение 504 часов. Было обнаружено, что абсолютная биодоступность этих составов находилась в диапазоне от 61,7 до 86,2%. Это дает первый результат о том, что возможно доставить абиратерон субъекту на длительный период времени путем однократной инъекции, что тем самым обеспечивает менее частое дозирование, такое как один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю, например, частота дозирования варьируется от одного раза в неделю до одного раза каждые несколько месяцев, например, от одного раза в неделю до одного раза каждые восемь недель или от одного раза в неделю до одного раза каждые три месяца.

[096] Не ограничиваясь теорией, считается, что продолжительность действия пролекарства зависит от выбора самого пролекарства (например, сложноэфирного фрагмента) и выбора масляного носителя, поскольку она контролируется как скоростью высвобождения пролекарства из масляного носителя в водянистую ткань, так и скоростью биоконверсии сложноэфирного пролекарства в исходный препарат абиратерона. В отличие от случая, когда абиратерона ацетат вводится перорально и биоконверсия происходит до всасывания препарата (и, таким образом, пролекарство не наблюдается в плазме крови), когда пролекарство абиратерона вводится парентерально собакам (в/в или в/м), пролекарство наблюдается в плазме крови (см., например, ФИГ. 3-10), где оно превращается в исходный препарат абиратерона. Таким образом, один аспект этого изобретения заключается в выборе сложноэфирного пролекарства и носителя в виде растительного масла/сорастворителя, чтобы обеспечить надлежащую растворимость сложноэфирного пролекарства в носителе для обеспечения введения, контролируемого высвобождения сложноэфирного пролекарства из масляного депо (зависит от коэффициента распределения лекарства между масляной и водной фазами), а затем биоконверсии сложноэфирного пролекарства в исходный препарат абиратерона. Был подготовлен ряд пролекарств абиратерона (ацетат, пропионат, бутаноат, пентаноат, гексаноат, гептаноат, изокапроат, ципионат и деканоат), а также была определена их растворимость в нескольких растительных маслах и сорастворителях (см. таблицу 2).

Стандартные лекарственные формы

[097] В некоторых вариантах осуществления пролекарства абиратерона и составы пролекарств абиратерона (например, такие, которые содержат соединения Формулы I или II, как описано в настоящем документе) по настоящему изобретению могут быть составлены в виде стандартной лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления стандартная лекарственная форма может включать в себя достаточное количество соответствующего пролекарства, так что после однократного введения (например, внутримышечной инъекции) субъекту, например, субъекту, имеющему зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание (например, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы или метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы), синдром, вызванный избытком андрогенов, и/или синдром, вызванный избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемию, стандартная лекарственная форма будет обеспечивать терапевтически эффективную концентрацию абиратерона в плазме крови у субъекта в течение периода времени, составляющего по меньшей мере две недели, например, по меньшей мере 3 недели, по меньшей мере 4 недели, по меньшей мере 5 недель и вплоть до шести или восьми недель или более и т.д. В некоторых вариантах осуществления терапевтическая концентрация абиратерона в плазме крови может представлять собой концентрацию по меньшей мере 1 нг/мл, например, по меньшей мере 2 нг/мл, по меньшей мере 4 нг/мл, по меньшей мере 8 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления терапевтическая концентрация абиратерона в плазме крови также может составлять около 0,5 нг/мл или выше. В некоторых вариантах осуществления стандартная лекарственная форма представляет собой парентеральный состав, такой как состав для внутримышечной, внутрикожной или подкожной инъекции. В некоторых вариантах осуществления стандартная лекарственная форма представляет собой неводный раствор или суспензию. В некоторых вариантах осуществления стандартная лекарственная форма содержит пролекарство абиратерона (например, соединение Формулы I или II), растворенное или суспендированное в фармацевтически приемлемом масле, например, растительном масле, таком как касторовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, маковое масло, масло из семян чайного дерева или соевое масло. В некоторых вариантах осуществления два или более различных фармацевтически приемлемых масел могут быть использованы в стандартной лекарственной форме. В некоторых вариантах осуществления стандартная лекарственная форма может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый растворитель, например, спирт, сложный эфир и/или кислоту, такие как бензиловый спирт, бензилбензоат или их комбинацию. Другие подходящие ингредиенты для стандартной лекарственной формы включают в себя такие, которые описаны в настоящем документе.

[098] Пролекарство абиратерона (например, соединение Формулы I или II) обычно присутствует в стандартной лекарственной форме в концентрации от около 25 мг/мл до около 500 мг/мл (например, около 25 мг/мл, около 50 мг/мл, около 100 мг/мл, около 150 мг/мл, около 200 мг/мл, около 250 мг/мл, около 300 мг/мл, около 400 мг/мл, около 500 мг/мл или в любых диапазонах между указанными значениями). Количество пролекарства абиратерона в стандартных лекарственных формах может варьироваться в зависимости от различных факторов, таких как скорость клиренса соответствующего пролекарства абиратерона, предполагаемая частота дозирования и желаемые уровни в плазме и т.д. Как правило, количество пролекарства абиратерона может находиться в диапазоне от около 50 мг до около 2000 мг, а если оно выражено как эквивалент абиратерона, то, как правило, может находиться в диапазоне от около 25 мг до около 1750 мг. В некоторых вариантах осуществления для достижения меньшей частоты дозирования, такой как один раз в месяц, пролекарство может быть включено в стандартную лекарственную форму в максимально высокой концентрации, которая будет безопасно переноситься субъектом. Как правило, стандартная лекарственная форма будет составлена с такой вязкостью, которая будет подходить для парентеральной инъекции, например, подходить для внутримышечной, внутрикожной или подкожной инъекции.

[099] В некоторых вариантах осуществления стандартная лекарственная форма может быть составлена для достижения определенных фармакокинетических (ФК) профилей, например, ФК профиля с по существу пологой кривой после первоначального периода подъема. Как правило, после введения стандартной лекарственной формы субъекту в течение первых нескольких часов и вплоть до нескольких дней (например, 5 дней или недели) после введения концентрация абиратерона в плазме у субъекта может быть повышена, а затем она постепенно выйдет на плато, см., например, ФИГ. 2-4. В некоторых вариантах осуществления после такого первоначального периода подъема концентрация абиратерона в плазме у субъекта может выйти на плато и оставаться по существу постоянной в течение длительного периода времени, например, в течение по меньшей мере нескольких дней (например, 2, 3, 4, 5 или 6 дней) или в течение по меньшей мере 1 недели, по меньшей мере 2 недель и т.д.

[0100] В некоторых вариантах осуществления стандартная лекарственная форма подходит для введения один раз в месяц (или реже, чем один раз в месяц), и после однократного введения (например, внутримышечно) нуждающемуся в этом субъекту стандартная лекарственная форма обеспечивает ФК профиль, характеризующийся одним или более из следующего: (a) стандартная лекарственная форма обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию абиратерона в плазме крови у субъекта в течение по меньшей мере 4 недель; (b) C_max однократной дозы абиратерона от около 10 нг/мг до около 400 нг/мл (например, от около 50 нг/мл до около 100 нг/мл или от около 15 нг/мл до около 160 нг/мл); (c) отсутствие зависимости от приема пищи; (d) C_max однократной дозы абиратерона снижена по меньшей мере на 30% по сравнению с C_max абиратерона, наблюдаемой в равновесном состоянии при пероральном приеме препарата Зитига^® один раз в день в дозе 1000 мг без пищи; (e) C_min однократной дозы абиратерона на 28-й день после введения от около 1 нг/мл до около 8 нг/мл или выше около 8 нг/мл; (f) концентрация абиратерона в плазме крови остается по существу постоянной, например, в течение по меньшей мере 1 недели, например, от около 1 недели до около 3 недель после введения. В некоторых вариантах осуществления по существу стабильная в течение определенного периода времени может означать, что самая высокая концентрация, наблюдаемая в любой день (т.е. в течение 24 часов) в течение этого периода времени, не будет превышать более чем в 4 раза, например, более чем в 2 раза, самую низкую концентрацию, наблюдаемую в этот же день. Отсутствие зависимости от приема пищи следует в целом понимать как отсутствие значительных отличий ФК, наблюдаемых при введении стандартной лекарственной формы субъекту вместе с едой или без нее, например, в некоторых вариантах осуществления отсутствие зависимости от приема пищи может означать, что значения C_max и AUC абиратерона являются по существу одинаковыми (например, от 80% до 125%) среди субъектов, получавших дозу препарата после еды или натощак. C_max однократной дозы, как используется в настоящем документе, следует понимать как C_max, достигнутую после однократного введения субъекту, ранее не получавшему лечение (обычно относится к субъекту, который не получал никаких препаратов абиратерона на протяжении по меньшей мере 3 дней, например, по меньшей мере 1 недели, до введения и у которого отсутствует наблюдаемый уровень абиратерона в плазме перед введением). C_min однократной дозы, как используется в настоящем документе, относится к минимальной концентрации, наблюдаемой в данный день после однократного введения субъекту, ранее не получавшему лечение, например, в день 28 после введения.

[0101] В некоторых вариантах осуществления стандартная лекарственная форма подходит для введения один раз в месяц (или реже, чем один раз в месяц) и после введения (например, внутримышечно) стандартной лекарственной формы один раз в месяц нуждающемуся в этом субъекту стандартная лекарственная форма обеспечивает (a) C_max абиратерона в равновесном состоянии от около 10 нг/мг до около 400 нг/мл (например, от около 50 нг/мл до около 100 нг/мл или от около 15 нг/мл до около 160 нг/мл); (b) отсутствие зависимости от приема пищи; (с) C_max абиратерона в равновесном состоянии, сниженную по меньшей мере на 30% по сравнению с C_max абиратерона, наблюдаемой в равновесном состоянии при пероральном приеме препарата Зитига^® один раз в день в дозе 1000 мг без пищи; (d) C_min абиратерона в равновесном состоянии от около 1 нг/мл до около 8 нг/мл или выше около 8 нг/мл; и (g) концентрацию абиратерона в плазме крови, остающуюся по существу постоянной, например, в течение по меньшей мере 1 недели, например, от около 1 недели до около 3 недель после каждого введения. C_max или C_min в равновесном состоянии, как используется в настоящем документе, следует понимать как C_max или C_min, наблюдаемые после достижения равновесного состояния, как правило, после нескольких введений субъекту.

[0102] В некоторых вариантах осуществления стандартная лекарственная форма может быть упакована в контейнер, такой как флакон или ампула. В некоторых вариантах осуществления стандартная лекарственная форма может содержаться в предварительно заполненном шприце или наборе со шприцем, таким как одноразовый шприц. Также являются пригодными и другие упаковки и/или контейнеры, известные специалистам в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления также предложен набор, содержащий множество стандартных лекарственных форм, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления набор может дополнительно содержать шприц. В то время как в некоторых вариантах осуществления предпочтительно получить составы пролекарств абиратерона в стандартных лекарственных формах, в некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложены составы пролекарств абиратерона, которые обеспечивают множество одноразовых использований, или составы пролекарств абиратерона, которые можно поделить на множество стандартных лекарственных форм.

Примеры конкретных составов

[0103] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложены некоторые конкретные составы пролекарств абиратерона, которые в некоторых вариантах осуществления могут быть в одной стандартной лекарственной форме или во множестве стандартных лекарственных форм. Например, в таблицах ниже (таблица А и В) показаны некоторые репрезентативные составы пролекарств сложных эфиров абиратерона в масляном носителе. Все числовые значения в таблицах следует понимать как такие, перед которыми стоит термин «около». Концентрация пролекарства абиратерона относится к количеству пролекарства абиратерона в мг на мл конечного состава, который может быть раствором или суспензией. Количество масла (первичный растворитель) и сорастворителя в таблицах выражено как объемное содержание в процентах растворителя, который включает в себя как масло, так и сорастворитель. Подходящее масло включает в себя любое фармацевтически приемлемое масло, как описано в настоящем документе. Подходящие сорастворители также включают в себя любые из описанных в настоящем документе, например, спирт, сложный эфир и/или кислоту, такие как бензиловый спирт, бензилбензоат или их комбинация, см., например, таблицу В. Одним примером подходящего сорастворителя является бензиловый спирт. Одним примером подходящего сорастворителя является комбинация бензилового спирта и бензилбензоата. В некоторых вариантах осуществления состав не содержит сорастворителей. В некоторых вариантах осуществления сорастворитель не включает в себя бензилбензоат. Другие необязательные ингредиенты описаны в настоящем документе.

Таблица A. Примеры составов Ингредиенты Количество/концентрация Обычно Пример диапазонов Дополнительный пример диапазонов Пролекарство абиратерона (например, абиратерона ацетат, абиратерона деканоат, абиратерона пентаноат, абиратерона гексаноат, абиратерона гептаноат, абиратерона изокапроат или абиратерона ципионат) от 25 мг/мл до 500 мг/мл от 50 мг/мл до 300 мг/мл; от 100 мг/мл до 300 мг/мл от 75 мг/мл до 300 мг/мл Масло (например, касторовое масло, кукурузное масло) от 50% до 100% растворителя от 70% до 100% растворителя от 80% до 100% растворителя, например, 90% Сорастворитель (например, бензиловый спирт, бензилбензоат или их комбинация) от 0% до 50% растворителя от 0% до 40% или от 0% до 30% растворителя от 0% до 30% или от 0% до 20% растворителя, например, 10% или 30% Другие необязательные ингредиенты

[0104] Как изображено на Фиг. 13A-13E и описано в разделе «Примеры», бензиловый спирт и/или бензилбензоат могут повышать растворимость пролекарств абиратерона по настоящему изобретению в масляных носителях, таких как кукурузное масло, и могут снижать вязкость и силу трения скольжения различных масляных носителей, включая кукурузное масло, кунжутное масло, арахисовое масло, хлопковое масло и Miglyol 812 (смесь триглицеридов со средней цепью, главным образом каприловых/каприновых триглицеридов). В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен состав пролекарства абиратерона, содержащий пролекарство абиратерона и фармацевтически приемлемый носитель, причем фармацевтически приемлемый носитель содержит фармацевтически приемлемое масло (например, описанное в настоящем документе), бензиловый спирт и бензилбензоат. В некоторых вариантах осуществления пролекарство абиратерона может представлять собой абиратерона деканоат. В некоторых вариантах осуществления пролекарство абиратерона может представлять собой абиратерона изокапроат. Фармацевтически приемлемое масло, как правило, содержит триглицерид, полученный из жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло может представлять собой натуральное масло, синтетическое масло или полусинтетическое масло, такое как фракционированное кокосовое масло и триглицериды со средней цепью, такие как те, которые продаются под торговой маркой Miglyol. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло может быть выбрано из растительного масла, касторового масла, кукурузного масла, кунжутного масла, хлопкового масла, арахисового масла, макового масла, масла из семян чайного дерева и соевого масла. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены определенные иллюстративные составы, приведенные в таблице В.

Таблица B. Дополнительные примеры составов Ингредиенты Количество/концентрация Обычно Пример диапазонов Дополнительный пример диапазонов Пролекарство абиратерона (например, абиратерона деканоат или абиратерона изокапроат) от 25 мг/мл до 500 мг/мл от 50 мг/мл до 300 мг/мл; от 100 мг/мл до 300 мг/мл от 75 мг/мл до 300 мг/мл, например, от 150 мг/мл до около 250 мг/мл Масло (например, кукурузное масло, кунжутное масло, арахисовое масло, хлопковое масло и/или Miglyol 812) от 30% до 100% растворителя от 50% до 90% растворителя от 60% до 90% растворителя, например, 70%

Сорастворитель 1 (например, бензиловый спирт) от 0% до 20% растворителя от 0% до 15% растворителя от 0% до 10% растворителя, например, 10% бензилбензоат от 0% до 50% растворителя от 0% до 35% растворителя от 0% до 30% растворителя, например, 20% Другие необязательные ингредиенты

[0105] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложены следующие конкретные составы: раствор абиратерона ацетата в касторовом масле в концентрации от около 50 мг/мл до около 200 мг/мл (например, 70 мг/мл); раствор абиратерона ацетата в 10% бензилового спирта/90% касторового масла в концентрации от около 50 мг/мл до около 200 мг/мл (например, около 90 мг/мл); раствор абиратерона ацетата в 50% бензилбензоата/50% касторового масла в концентрации от около 50 мг/мл до около 200 мг/мл (например, около 125 мг/мл); раствор абиратерона пропионата в 10% бензилового спирта/90% касторового масла в концентрации от около 50 мг/мл до около 300 мг/мл (например, около 200 мг/мл); раствор абиратерона пропионата в 10% бензилового спирта/90% кукурузного масла в концентрации от около 50 мг/мл до около 300 мг/мл (например, около 168 мг/мл); раствор абиратерона деканоата в касторовом масле в концентрации от около 100 мг/мл до около 300 мг/мл (например, 160 мг/мл или 170 мг/мл); раствор абиратерона деканоата в кукурузном масле в концентрации от около 100 мг/мл до около 300 мг/мл (например, 160 мг/мл или 170 мг/мл); раствор абиратерона деканоата в 10% бензилового спирта/90% касторового масла в концентрации от около 100 мг/мл до около 300 мг/мл (например, 160 мг/мл или 170 мг/мл); раствор абиратерона деканоата в 10% бензилового спирта/90% кукурузного масла в концентрации от около 100 мг/мл до около 300 мг/мл (например, 160 мг/мл или 170 мг/мл); раствор абиратерона деканоата в 70% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 20% бензилбензоата в концентрации от около 150 мг/мл до около 300 мг/мл (например, около 200 мг/мл или около 240 мг/мл); раствор абиратерона изокапроата в 90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта в концентрации от около 120 мг/мл до около 200 мг/мл (например, около 150 мг/мл или около 160 мг/мл). В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложены любые из конкретных составов, полученных в настоящем документе, например, в примерах 3A-3J. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен состав, описанный в настоящем документе в примере 1.

Способ лечения

[0106] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения направлены на способы доставки абиратерона субъекту, нуждающемуся в этом. В различных вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложены способы лечения или предотвращения заболеваний или нарушений, для которых будет полезно введение абиратерона.

[0107] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ доставки абиратерона субъекту, нуждающемуся в этом, причем способ включает в себя введение этому субъекту любого из пролекарств абиратерона или составов пролекарств абиратерона по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, например, зависимого от андрогенов или зависимого от эстрогенов заболевания, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от синдрома, вызванного избытком андрогенов, и/или синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии, например, как описано в настоящем документе. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, если это явно не противоречит, субъект может быть субъектом-человеком, например, пациентом-человеком, имеющим зависимое от гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, синдром, вызванный избытком андрогенов, и/или синдром, вызванный избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемию, например, как описано в настоящем документе. Зависимое от гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, как используется в настоящем документе, независимо от того, предшествует ли термину «гормоны» термин «половые», следует понимать как зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, такое как зависимое от андрогенов или зависимое от эстрогенов заболевание.

[0108] Как подробно описано в настоящем документе, в исследовании ФК на обезьянах было показано, что однократная внутримышечная инъекция репрезентативного пролекарства абиратерона, абиратерона деканоата, может обеспечить длительное ингибирование CYP17A1 с устойчивым повышением уровня прогестерона и снижением уровня кортизола и тестостерона в течение периода времени вплоть до восьми недель. Как показано на ФИГ. 14D, ожидается, что ингибирование активности 17α-гидроксилазы и С17,20-лиазы гена CYP17A1 приведет к: (1) повышению уровней прогестерона и минералокортикоидов; (2) снижению уровней глюкокортикоидов, таких как кортизол; и (3) снижению уровней половых гормонов, например, андрогенов, таких как тестостерон и дигидротестостерон, и эстрогенов, таких как эстрадиол. Таким образом, пролекарства абиратерона и составы пролекарств по настоящему изобретению могут быть преимущественно использованы для ингибирования активности CYP17A1, снижения уровней глюкокортикоидов, например, уровней кортизола, снижения уровней половых гормонов, например, уровней андрогенов и/или эстрогенов, и/или для лечения заболеваний, связанных с высокими уровнями глюкокортикоидов, например, уровнями кортизола, и/или для лечения заболеваний, вызванных высокими уровнями половых гормонов, например, уровнями андрогенов и/или эстрогенов.

[0109] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ ингибирования активности CYP17A1, например, ингибирования активности 17α-гидроксилазы и активности С17,20-лиазы, причем способ включает в себя введение субъекту любого из пролекарств абиратерона или составов пролекарств абиратерона по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, например, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от синдрома, вызванного избытком андрогенов, и/или синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии, например, как описано в настоящем документе.

[0110] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ снижения уровня глюкокортикоидов (например, кортизола) у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает в себя введение этому субъекту любого из пролекарств абиратерона или составов пролекарств абиратерона по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии, как описано в настоящем документе, например, синдрома Кушинга или болезни Кушинга.

[0111] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ снижения уровня андрогенов (например, тестостерона и/или дигидротестостерона) и/или эстрогенов у субъекта, нуждающегося в этом, причем способ включает в себя введение этому субъекту любого из пролекарств абиратерона или составов пролекарств абиратерона по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от синдрома, вызванного избытком андрогенов, например, врожденной гиперплазии надпочечников (например, классической или неклассической врожденной гиперплазии надпочечников), эндометриоза, синдрома поликистозных яичников, преждевременного полового созревания, гирсутизма и т.д. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от связанного с андрогенами и/или эстрогенами ракового заболевания, такого как рак предстательной железы или рак молочной железы.

[0112] В некоторых вариантах осуществления предложен способ лечения зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, синдрома, вызванного избытком андрогенов, и/или синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии. Как правило, способ включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из пролекарств абиратерона или составов пролекарств абиратерона по настоящему изобретению. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, если это явно не противоречит, субъект может быть субъектом-человеком, например, пациентом-человеком, имеющим зависимое от гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, синдром, вызванный избытком андрогенов, и/или синдром, вызванный избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемию, например, как описано в настоящем документе.

[0113] Введение в способах из настоящего документа не ограничивается каким-либо конкретным путем. Однако в некоторых предпочтительных вариантах осуществления введение может представлять собой парентеральное введение, такое как внутримышечная инъекция, внутрикожная инъекция или подкожная инъекция. Парентеральное введение может в некоторых вариантах осуществления давать преимущество. Например, в некоторых вариантах осуществления введение может представлять собой парентеральное введение, такое как внутримышечная инъекция, и осуществляться независимо от того, принимал ли субъект пищу. Другими словами, сытое или голодное состояние субъекта не имеет значения. Это снимает ограничение, связанное с продаваемым в настоящее время составом Зитига^®, в инструкции к которому указано, что препарат «следует принимать на голодный желудок, запивая его водой, по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после приема пищи». Таким образом, помимо других преимуществ, способы из настоящего документа могут улучшить соблюдение пациентами режима приема.

[0114] Различные зависимые от половых гормонов доброкачественные или злокачественные заболевания можно лечить способами из настоящего документа. В некоторых вариантах осуществления зависимые от гормонов доброкачественные или злокачественные заболевания могут представлять собой зависимые от андрогенов заболевания и зависимые от эстрогенов заболевания, такие как зависимые от андрогенов или эстрогенов раковые заболевания. В некоторых вариантах осуществления зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание может представлять собой рак предстательной железы или рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы или кастрационно-чувствительный рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание может представлять собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы или метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание также может представлять собой рак яичника, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярную карциному или рак легкого. Различные неонкологические синдромы, вызванные избытком андрогенов и/или избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемию, также можно лечить способами из настоящего документа, например, синдромы, вызванные избытком андрогенов, такие как эндометриоз, синдром поликистозных яичников, классическая или неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников, преждевременное половое созревание, гирсутизм и т.д., и/или синдромы, вызванные избытком кортизола, такие как синдром Кушинга, болезнь Кушинга и т.д.

[0115] Способы из настоящего документа можно использовать в сочетании с одной или более дополнительными видами терапии для соответствующего заболевания или нарушения. Например, на этикетке препарата Зитига^® (абиратерона ацетат) указано, что пациенты, принимающие этот препарат, также должны одновременно принимать аналог гонадотропин-высвобождающего гормона (GnRH) или должны были пройти процедуру двусторонней орхиэктомии. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления способов по настоящему изобретению субъект также может получать лечение аналогом гонадотропин-высвобождающего гормона и/или путем двусторонней орхиэктомии. В некоторых вариантах осуществления способ также включает в себя введение субъекту эффективного количества преднизона или преднизолона одновременно или последовательно. Однако в некоторых вариантах осуществления способы из настоящего документа также могут обеспечивать желаемый терапевтический эффект, не вызывая при этом недостаточность надпочечников, что тем самым позволит избежать совместного введения преднизона или преднизолона. В некоторых вариантах осуществления субъект не получает лечение аналогом гонадотропин-высвобождающего гормона и/или путем двусторонней орхиэктомии. В некоторых вариантах осуществления субъекту не вводят преднизон или преднизолон.

[0116] В некоторых вариантах осуществления способ может включать в себя введение одного или более других лекарственных препаратов или агентов (например, другого противоракового химиотерапевтического препарата, гормон-заместительного препарата или гормон-подавляющего препарата) субъекту одновременно или последовательно тем же путем или другим путем введения. В некоторых вариантах осуществления другой лекарственный препарат или агент может представлять собой стероид, такой как преднизон, преднизолон и/или метилпреднизолон. В некоторых вариантах осуществления другой лекарственный препарат или агент может представлять собой химиотерапевтический препарат, такой как паклитаксел, митоксантрон и/или доцетаксел. В некоторых вариантах осуществления другой агент или лекарственный препарат может представлять собой агонист GnRH, такой как лейпролид, дезлорелин, гозерелин или трипторелин, например, лейпролида ацетат (например, состав для в/м инъекций пролонгированного действия). В некоторых вариантах осуществления другой агент или лекарственный препарат может представлять собой сеокальцитол, бикалутамид, флутамид, глюкокортикоид, включая, помимо прочего, гидрокортизон, преднизон, преднизолон или дексаметазон. Количество других лекарственных препаратов или агентов, подлежащих введению, может варьироваться, как правило, это может быть количество, которое будет эффективным для лечения соответствующего заболевания или нарушения (например, рака предстательной железы) либо отдельно, либо в комбинации с пролекарством абиратерона или составом пролекарства абиратерона по настоящему изобретению.

[0117] Другие дополнительные подходящие лекарственные препараты или агенты включают в себя описанные в настоящем документе. Например, другие подходящие лекарственные препараты или агенты включают в себя, помимо прочего, противораковые средства, гормон-подавляющие агенты, антиандрогенные средства, дифференцирующие агенты, противоопухолевые средства, ингибиторы киназы, антиметаболиты, алкилирующие агенты, антибиотики, иммунологические препараты, агенты типа интерферонов, интеркалирующие агенты, ингибиторы фактора роста, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического ответа, митотические ингибиторы, ингибиторы матричной металлопротеазы, генетические препараты и антиандрогены.

[0118] Например, подходящие противораковые средства включают в себя, помимо прочего, ацеманнан, акларубицин, альдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, алтретамин, амифостин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, анцестим, бексаротен, броксуридин, капецитабин, целмолейкин, цетрореликс, кладрибин, клотримазол, даклизумаб, дексразоксан, дилазеп, докозанол, доксифлуридин, бромокриптин, кармустин, цитарабин, диклофенак, эдельфозин, эдреколомаб, эфлорнитин, эмитефур, эксеместан, эксисулинд, фадрозол, филграстим, финастерид, флударабинфосфат, форместан, фотемустин, нитрат галлия, гемцитабин, гликопин, гептаплатин, ибандроновую кислоту, имихимод, йобенгуан, иринотекан, ирсогладин, ланреотид, лефлуномид, ленограстим, лентинана сульфат, летрозол, лиарозол, лобаплатин, лонидамин, мазопрокол, меларсопрол, метоклопрамид, мифепристон, милтефозин, миримостим, митогуазон, митолактол, молграмостим, нафарелин, нартограстим, недаплатин, нилутамид, носкапин, опрелвекин, осатерон, оксалиплатин, памидроновую кислоту, пэгаспаргазу, пентозанполисульфат натрия, пентостатин, пицибанил, пирарубицин, порфимер натрия, ралоксифен, ралтитрексед, расбуриказу, ритуксимаб, ромуртид, сарграмостим, сизофиран, собузоксан, сонермин, сурамин, тазонермин, тазаротен, тегафур, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тетрахлордекаоксид, талидомид, тималфазин, тиреотропин альфа, топотекан, торемифен, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трилостан, триметрексат, убенимекс, валрубицин, вертепорфин, винорелбин. Подходящие антиандрогенные средства включают в себя, помимо прочего, бикалутамид, флутамид и нилутамид. Подходящие дифференцирующие агенты включают в себя, помимо прочего, ингибиторы полиамина; витамин D и его аналоги, такие как кальцитриол, доксеркальциферол и сеокальцитол; метаболиты витамина А, такие как ATRA, ретиноевая кислота, ретиноиды; короткоцепочечные жирные кислоты; фенилбутират и нестероидные противовоспалительные препараты; противоопухолевые средства, включая, помимо прочего тубулин-взаимодействующие агенты, ингибиторы топоизомеразы, ацитретин, алстонин, амонафид, амфетинил, амсакрин, анкиномицин, антинеопластон, афидиколина глицинат, аспарагиназу, бакхарин, батрацилин, бенфлурон, бензотрипт, бромофосфамид, карацемид, карметизол гидрохлорид, хлорсульфахиноксалон, кланфенур, клавириденон, криснатол, курадерм, цитарабин, цитоцитин, дакарбазин, дателлиптиний, сложный эфир дигематопорфирина, дигидроленперон, диналин, дистамицин, доцетаксел, эллипрабин, эллиптиния ацетат, эпотилоны, эрготамин, этопозид, этретинат, фенретинид, нитрат галлия, генквадафнин, гексадецилфосфохолин, гомогаррингтонин, гидроксимочевину, илмофозин, изоглутамин, изотретиноин, лейкорегулин, лонидамин, мербарон, производные мероцианина, метиланилиноакридин, минактивин, митонафид, митохидон, митоксантрон, мопидамол, мотретинид, N-(ретиноил)аминокислоты, N-ацилированные дегидроаланины, нафазатром, производные нокодазола, окреотид, охизаноцин, паклитаксел, панкратистатин, пазеллиптин, пироксантрон, полигематопорфирин, полипреиновую кислоту, пробиман, прокарбазин, проглумид, разоксан, ретеллиптин, спатол, производные спироциклопропана, спирогерманий, стриполдинон, супероксиддисмутазу, тенипозид, талибластин, токотриенол, топотекан, украин, винбластин сульфат, винкристин, виндезин, винестрамид, винорелбин, винтриптол, винзолидин и витанолиды; ингибитор киназы, включая ингибиторы p38 и ингибиторы CDK, ингибиторы ФНО, ингибиторы матриксных металлопротеиназ (MMP), ингибиторы COX-2, включая целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, валдекоксиб и эторикоксиб, имитаторы SOD или ингибиторы α_vβ₃. Подходящие антиметаболиты могут быть выбраны, помимо прочего, из 5-ФУ-фибриногена, акантифолиевой кислоты, аминотиадиазола, бреквинара натрия, кармофура, циклопентил цитозина, цитарабин фосфата стеарата, конъюгатов цитарабина, дезагуанина, дидеоксицитидина, дидеоксигуанозина, дидокса, доксифлуридина, фазарабина, флоксуридина, флударабин фосфата, 5-фторурацила, N-(2′-фуранидил)-5-фторурацила, изопропилпирролизина, метобензаприма, метотрексата, норспермидина, пентостатина, пиритрексима, пликамицина, тиогуанина, тиазофурина, триметрексата, ингибиторов тирозинкиназы и урицитина. Подходящие алкилирующие агенты могут быть выбраны, помимо прочего, из аналогов альдофосфамида, алтретамина, анаксирона, бестрабуцила, будотитана, карбоплатина, кармустина, хлорамбуцила, цисплатина, циклофосфамида, циплатата, дифенилспиромустина, диплатинового цитостатика, элмустина, эстрамустин фосфата натрия, фотемустина, гепсульфама, ифосфамида, ипроплатина, ломустина, мафосфамида, митолактола, оксалиплатина, преднимустина, ранимустина, семустина, спиромустина, тауромустина, темозоломида, тероксирона, тетраплатина и тримеламола. Подходящие антибиотики могут быть выбраны, помимо прочего, из акларубицина, актиномицина D, актинопланона, адриамицина, производных аэроплисинина, амрубицина, антрациклина, азиномицина-А, бисукаберина, блеомицин сульфата, бриостатина-1, калихемицина, хромохимицина, дактиномицина, даунорубицина, дитрисарубицина В, дексаметазона, доксорубицина, доксорубицин-фибриногена, элсамицина-А, эпирубицина, эрбстатина, эзорубицина, эсперамицина-А1, эсперамицина-A1b, фостриецина, глидобактина, грегатина-А, гринкамицина, гербимицина, кортикостероидов, таких как гидрокортизон, идарубицина, иллудинов, казусамицина, кесариродинса, меногарила, митомицина, неоенактина, оксализина, оксауномицина, пепломицина, пилатина, пирарубицина, поротрамицина, преднизона, преднизолона, пиринданицина А, рапамицина, ризоксина, родорубицина, сибаномицина, сивенмицина, сорангицина-А, спарсомицина, талисомицина, терпентецина, тразина, трикрозарина А и зорубицина. Неограничивающие примеры подходящих стероидов включают в себя гидрокортизон, преднизон, преднизолон или дексаметазон.

Схема введения

[0119] Пролекарства абиратерона и составы по настоящему изобретению могут в общем обеспечить длительное высвобождение абиратерона у субъекта. Такой профиль длительного высвобождения позволяет вводить абиратерон субъекту с низкой частотой дозирования, например, один раз в неделю или даже менее часто, что может улучшить соблюдение пациентами режима приема и уменьшить суточное количество принимаемых таблеток.

[0120] В некоторых вариантах осуществления способы из настоящего документа могут иметь схему введения один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю. Как правило, частота дозирования может варьироваться от одного раза в неделю до одного раза каждые несколько месяцев, например, от одного раза в неделю до одного раза каждые восемь недель или от одного раза в неделю до одного раза каждые три месяца. В некоторых вариантах осуществления размер каждой дозы составляет от около 50 мг до около 2000 мг (например, около 500 мг, около 1000 мг, около 1500 мг или в любых диапазонах между указанными значениями) пролекарства абиратерона. В некоторых вариантах осуществления количество пролекарства абиратерона в каждой дозе составляет от около 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг (например, около 0,5 мг/кг, около 1 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 20 мг/кг, около 30 мг/кг, около 50 мг/кг, около 90 мг/кг, около 100 мг/кг или в любых диапазонах между указанными значениями) массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления способы из настоящего документа могут включать в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, пролекарства абиратерона или состава пролекарства абиратерона по настоящему изобретению один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю, например, один раз в две недели, один раз в месяц, причем введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию в плазме (например, как описано в настоящем документе, такую как 0,5 нг/мл и выше, 1 нг/мл и выше, 8 нг/мл и выше или 8,4 нг/мл и выше) абиратерона у субъекта в течение длительного периода времени, например, более 1 недели, более 2 недель, более 3 недель, более 4 недель и вплоть до шести или восьми недель или более и т.д. В некоторых вариантах осуществления введение может обеспечить C_max однократной дозы абиратерона от около 10 нг/мл до около 400 нг/мл (например, от около 50 нг/мл до около 100 нг/мл или от около 15 нг/мл до около 160 нг/мл). В некоторых вариантах осуществления введение может обеспечить C_max абиратерона в равновесном состоянии от около 10 нг/мл до около 400 нг/мл (например, от около 50 нг/мл до около 100 нг/мл или от около 15 нг/мл до около 160 нг/мл). В некоторых вариантах осуществления введение может обеспечить C_min однократной дозы абиратерона от около 1 нг/мл до около 8 нг/мл или выше, чем около 8 нг/мл, например, выше 8,4 нг/мл, в каждый день с 1 дня по 7 день, или с 1 дня по 14 день, или с 1 дня по 21 день, или с 1 дня по 28 день после введения. В некоторых вариантах осуществления введение может обеспечить C_min абиратерона в равновесном состоянии от около 1 нг/мл до около 8 нг/мл или выше, чем около 8 нг/мл, например, выше 8,4 нг/мл.

[0121] Пролекарства абиратерона, подходящие для использования в описанных выше способах дозирования один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю, включают в себя способы, описанные в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления пролекарство абиратерона может представлять собой липофильный сложный эфир абиратерона, описанный в настоящем документе, например, ацетат, пропионат, бутаноат, (валерат) пентаноат, изокапроат, буциклат, циклогексанкарбоксилат, фенилпропионат, капроат (гексаноат), энантат (гептаноат), ципионат, октаноат, нонканоат, деканоат, ундеканоат, додеканоат, тридеканоат, тетрадеканоат, пентадеканоаты и гексадеканоат. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления пролекарство абиратерона может представлять собой соединение Формулы I, например, соединение Формулы I, где R¹ представляет собой C_7-16 алкил, например, алкил, имеющий формулу -(CH₂)_n-CH₃, где n представляет собой целое число от 6 до 12 (например, n равно 6, 7, 8, 9, 10); или R¹ представлен формулой -(CH₂)_n-Cy, где n представляет собой целое число 1-6, а Cy представляет собой C_3-6 циклоалкил или фенил, например, в более конкретных вариантах осуществления n может равняться 1 или 2, а Cy представляет собой циклопентил, циклогексил или фенил; или R¹ представляет собой ; или R¹ представляет собой или . В некоторых вариантах осуществления пролекарство абиратерона может представлять собой соединение Формулы II, где R² в Формуле II может представлять собой C_1-16 алкил, например, алкил, имеющий формулу -(CH₂)_n-CH₃, где n представляет собой целое число от 0 до 12; или R² в Формуле II может быть представлен формулой -(CH₂)_n-Cy, где n представляет собой целое число 1-6, а Cy представляет собой C_3-6 циклоалкил или фенил, например, в более конкретных вариантах осуществления n может равняться 1 или 2, а Cy представляет собой циклопентил, циклогексил или фенил; или R² в Формуле II может представлять собой , или . В некоторых вариантах осуществления пролекарство абиратерона также может представлять собой абиратерона ацетат или любой из примеров 2A-2H. В некоторых вариантах осуществления пролекарство абиратерона может представлять собой абиратерона ацетат, абиратерона пропионат или абиратерона деканоат. В некоторых конкретных вариантах осуществления сложный эфир абиратерона может представлять собой абиратерона пентаноат, абиратерона гексаноат, абиратерона гептаноат, абиратерона деканоат, абиратерона изокапроат или абиратерона ципионат. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, если не указано иное или это иным образом не противоречит контексту, пролекарство абиратерона может представлять собой абиратерона деканоат.

[0122] В некоторых вариантах осуществления желательным является дозирование один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, например, частота дозирования варьируется от одного раза в месяц до одного раза каждые несколько месяцев, например, от одного раза в месяц до одного раза каждые два месяца или от одного раза в месяц до одного раза каждые три месяца. В таких вариантах осуществления необходимо, чтобы пролекарство абиратерона не только медленно высвобождало абиратерон, но и чтобы оно высвобождало абиратерон в достаточной концентрации в плазме, чтобы таким образом это было полезным для субъекта. Дозирование один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, обычно представляет собой парентеральное введение, такое как внутримышечное, внутрикожное или подкожное. В любом из вариантов осуществления настоящего документа, если это явно не противоречит, введение может представлять собой внутримышечное введение.

[0123] Как подробно описано в настоящем документе, было обнаружено, что однократное внутримышечное введение абиратерона ацетата обеспечивает пролонгированное высвобождение абиратерона. Однако исследование ФК на собаках демонстрирует, что аналогичное введение абиратерона пропионата не улучшало пролонгированное высвобождение абиратерона ацетата, и по факту высвобождение абиратерона, наблюдаемое для пропионата, было хуже, чем высвобождение, наблюдаемое для ацетата, во все измеренные моменты времени. Более того, также было неожиданно обнаружено, что удлинение алкильной цепи до абиратерона бутаноата привело к резкому снижению растворимости в различных масляных носителях. Несмотря на неожиданную тенденцию, авторы настоящего изобретения обнаружили, что определенные пролекарства абиратерона или составы пролекарств абиратерона по настоящему изобретению, например, соединения Формулы I, такие как абиратерона деканоат, могут лучше подходить для применения при дозировании один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, чем ацетат, пропионат или бутаноат. Было также обнаружено, что ФК профиль, такой как t_1/2, определенных пролекарств абиратерона или составов пролекарств абиратерона по настоящему изобретению, например, соединений Формулы I, таких как абиратерона деканоат, значительно не меняется при использовании другого масляного носителя. Напротив, как подробно описано в примере 5B, наблюдались некоторые изменения ФК профилей для абиратерона пропионата в зависимости от того, был ли он составлен в касторовом масле или кукурузном масле.

[0124] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания (например, как описано в настоящем документе), синдрома, вызванного избытком андрогенов, и/или синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии, у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает в себя парентеральное введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения Формулы I (например, описанного в настоящем документе) или фармацевтической композиции, содержащей соединение Формулы I (например, описанное в настоящем документе), один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц. В некоторых вариантах осуществления парентеральное введение представляет собой внутримышечное, внутрикожное или подкожное введение. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления в соединении Формулы I R¹ представляет собой C_7-16 алкил, например, алкил, имеющий формулу -(CH₂)_n-CH₃, где n представляет собой целое число от 6 до 12 (например, n равно 6, 7, 8, 9, или 10); или R¹ представлен формулой -(CH₂)_n-Cy, где n представляет собой целое число 1-6, а Cy представляет собой C_3-6 циклоалкил или фенил, например, в более конкретных вариантах осуществления n может равняться 1 или 2, а Cy представляет собой циклопентил, циклогексил или фенил; или R¹ представляет собой ; или R¹ представляет собой или . В некоторых вариантах осуществления введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию абиратерона в плазме крови у субъекта в течение периода времени, составляющего по меньшей мере 4 недели, например, по меньшей мере 5 недель, и вплоть до шести или более недель и т.д. В некоторых вариантах осуществления терапевтическая концентрация абиратерона в плазме крови может представлять собой концентрацию по меньшей мере 1 нг/мл, например, по меньшей мере 2 нг/мл, по меньшей мере 4 нг/мл, по меньшей мере 8 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективная концентрация абиратерона в плазме крови также может составлять около 0,5 нг/мл или выше. В некоторых вариантах осуществления введение может обеспечить C_max однократной дозы абиратерона от около 10 нг/мл до около 400 нг/мл (например, от около 50 нг/мл до около 100 нг/мл или от около 15 нг/мл до около 160 нг/мл). В некоторых вариантах осуществления введение может обеспечить C_max абиратерона в равновесном состоянии от около 10 нг/мл до около 400 нг/мл (например, от около 50 нг/мл до около 100 нг/мл или от около 15 нг/мл до около 160 нг/мл). В некоторых вариантах осуществления введение может обеспечить C_min однократной дозы абиратерона на 28 день после введения от около 1 нг/мл до около 8 нг/мл или выше, чем около 8 нг/мл, например, выше, чем около 8,4 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления введение может обеспечить C_min абиратерона в равновесном состоянии от около 1 нг/мл до около 8 нг/мл или выше, чем около 8 нг/мл, например, выше, чем около 8,4 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления концентрация абиратерона в плазме крови у субъекта может оставаться по существу постоянной, например, в течение по меньшей мере 1 недели, например, от 1 недели до 3 недель после введения. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляется независимо от того, принимал ли субъект пищу. В некоторых вариантах осуществления введение обеспечивает C_max однократной дозы абиратерона, сниженную по меньшей мере на 30% по сравнению с C_max абиратерона, наблюдаемой в равновесном состоянии при пероральном приеме препарата Зитига^® один раз в день в дозе 1000 мг без пищи. В некоторых вариантах осуществления введение обеспечивает C_max абиратерона в равновесном состоянии, сниженную по меньшей мере на 30% по сравнению с C_max абиратерона, наблюдаемой в равновесном состоянии при пероральном приеме препарата Зитига^® один раз в день в дозе 1000 мг без пищи. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы I, может быть составлена в виде стандартной лекарственной формы, описанной в настоящем документе. Подходящие носители, масляные носители, вспомогательные вещества для таких фармацевтических композиций включают в себя описанные в настоящем документе.

[0125] Пролекарства абиратерона и составы пролекарств абиратерона по настоящему изобретению могут вводиться субъекту, нуждающемуся в этом, как единственный источник абиратерона. Однако в некоторых вариантах осуществления не исключаются другие препараты/составы абиратерона. Например, в некоторых вариантах осуществления введение по настоящему документу может быть скомбинировано, одновременно или последовательно в любом порядке, с пероральным введением абиратерона ацетата, такого как состав Зитига^®. В некоторых вариантах осуществления субъект может использовать пролекарства абиратерона и составы пролекарств абиратерона в качестве добавки к существующей терапии абиратероном. Более того, введение по настоящему документу не ограничивается введением одного пролекарства абиратерона или состава пролекарства абиратерона по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления два или более пролекарств абиратерона или составов пролекарств абиратерона по настоящему изобретению могут вводиться субъекту.

[0126] В некоторых вариантах осуществления перед дозированием один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, способы из настоящего документа могут включать в себя первоначальный период лечения с более высокой частотой дозирования, такой как один раз в неделю или один раз в две недели. Первоначальный период лечения может включать в себя введение такого же пролекарства абиратерона или другого препарата абиратерона, например, другого пролекарства абиратерона. Как правило, первоначальный период лечения может использоваться для достижения концентрации абиратерона в плазме крови от около 1 нг/мл до около 8 нг/мл или выше, чем около 8 нг/мл, перед дозированием один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, как описано в настоящем документе. Однако в некоторых вариантах осуществления способы из настоящего документа не включают в себя такого первоначального периода лечения.

[0127] Как обсуждается в настоящем документе, пролекарства абиратерона и составы пролекарств абиратерона по настоящему изобретению имеют много преимуществ перед продаваемым в настоящее время препаратом Зитига^®. Например, введение пролекарств абиратерона и составов пролекарств абиратерона по настоящему изобретению субъекту, как правило, приводит к снижению C_max абиратерона (например, снижению по меньшей мере на 30% по сравнению с C_max абиратерона, наблюдаемой в равновесном состоянии при пероральном приеме препарата Зитига® один раз в день в дозе 1000 мг без пищи).

[0128] Таким образом, в некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения субъектов, имеющих побочные эффекты, связанные с высоким воздействием абиратерона, например, имеющих побочные эффекты, связанные с C_max абиратерона, причем способ включает в себя введение пролекарств абиратерона и составов пролекарств абиратерона по настоящему изобретению субъекту, причем введение уменьшает побочные эффекты по сравнению с пероральным приемом препарата Зитига^® один раз в день в дозе 1000 мг без пищи. Подходящие пути введения, размеры доз, частота дозирования включают в себя описанные в настоящем документе. Различные побочные эффекты или нежелательные эффекты описаны в инструкции по медицинскому применению препарата Зитига^®, одобренной FDA, см., например, версию, датируемую февралем 2018 г. или июнем 2019 г. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения субъектов, которым также вводят лекарственное средство, метаболизм которого ингибируется абиратероном, например, лекарственные средства, которые представляют собой субстраты CYP2D6 и/или CYP2C8, причем способ включает в себя введение субъекту пролекарств абиратерона и составов пролекарств абиратерона по настоящему изобретению, причем введение снижает ингибирование метаболизма лекарственного средства по сравнению с пероральным приемом препарата Зитига^® один раз в день в дозе 1000 мг без пищи. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения субъекта, который имеет или подвержен риску развития гипертензии, гипокалиемии или удержания жидкости вследствие избытка минералокортикоидов, причем способ включает в себя введение субъекту пролекарств абиратерона и составов пролекарств абиратерона по настоящему изобретению, причем введение снижает гипертензию, гипокалиемию и удержание жидкости или снижает риск развития гипертензии, гипокалиемии или удержания жидкости по сравнению с пероральным приемом препарата Зитига^® один раз в день в дозе 1000 мг без пищи. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения субъекта, который имеет или подвержен риску развития недостаточности надпочечников, причем способ включает в себя введение субъекту пролекарств абиратерона и составов пролекарств абиратерона по настоящему изобретению, причем введение уменьшает недостаточность надпочечников или снижает риск развития недостаточности надпочечников по сравнению с пероральным приемом препарата Зитига^® один раз в день в дозе 1000 мг без пищи. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения субъекта, который имеет тяжелую или неизлечимую гепатотоксичность после приема препарата Зитига^®, причем способ включает в себя введение субъекту пролекарств абиратерона и составов пролекарств абиратерона по настоящему изобретению, причем введение уменьшает гепатотоксичность.

Не ограничиваясь теорией, считается, что введение пролекарств абиратерона и составов пролекарств абиратерона по настоящему изобретению, как правило, приводит к пониженному, но эффективному воздействию абиратерона и тем самым является полезным для субъектов, которые нуждаются в более низкой дозе абиратерона, например, как описано выше. Подходящие схемы применения, пути введения включают в себя описанные в настоящем документе.

Абиратерона деканоат

[0129] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения конкретно направлены на абиратерона деканоат. Как более подробно обсуждается в разделе «Примеры», фармакокинетические исследования показывают, что внутримышечная инъекция составов абиратерона деканоата может обеспечить терапевтически эффективное количество абиратерона в плазме в течение длительного периода времени в различных животных моделях. В исследованиях ФК на обезьянах было дополнительно показано, что однократная внутримышечная инъекция состава абиратерона деканоата может обеспечить длительное ингибирование CYP17A1 с устойчивым повышением уровня прогестерона и снижением уровня кортизола и тестостерона. Более того, на основании исследований ФК на крысах, собаках и мышах была спрогнозирована ФК у людей на основании аллометрического масштабирования. Как показано на ФИГ. 16C, на основании аллометрического масштабирования было спрогнозировано, что после внутримышечного введения человеку доз абиратерона деканоата в размере 1000 мг каждая один раз каждые 4 недели ожидается, что C_min будет составлять 5 нг/мл в равновесном состоянии. Кроме того, как подробно описано в разделе «Примеры» и показано на ФИГ. 14F, было неожиданно обнаружено, что составы абиратерона деканоата с определенной комбинацией масла и растворителей могут обеспечить значительно более высокие концентрации абиратерона в плазме у обезьян после в/м инъекций по сравнению с составом абиратерона деканоата в 90% кукурузного масла и 10% бензилового спирта в такой же дозе, при этом концентрация абиратерона деканоата по существу одинаковая. Таким образом, размер дозы абиратерона деканоата, необходимый для достижения прогнозируемой C_min 5 нг/мл в равновесном состоянии, может быть уменьшен. Альтернативно, C_min в равновесном состоянии также можно увеличить выше прогнозируемого уровня 5 нг/мл. Эти данные демонстрируют, что абиратерон можно доставлять в терапевтически эффективном количестве субъекту (например, субъекту-человеку) путем инъекции пролекарства абиратерона, такого как липофильное сложноэфирное пролекарство абиратерона, более конкретно абиратерона деканоат, при дозировании реже, чем один раз в неделю, например, один раз в две недели, один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц. Как правило, частота дозирования может варьироваться от одного раза в неделю до одного раза каждые несколько месяцев, например, от одного раза в неделю до одного раза каждые восемь недель или от одного раза в неделю до одного раза каждые три месяца, например, один раз в месяц, один раз каждые восемь недель, и т.д.

[0130] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложено соединение, которое представляет собой абиратерона деканоат, имеющий формулу:

,

или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления абиратерона деканоат может находиться в своей основной форме. В некоторых вариантах осуществления абиратерона деканоат также может находиться в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как оксалатная соль, хлористоводородная соль, бензолсульфонатная соль, п-толуолсульфоновая соль, фосфатная соль и т.д. В некоторых вариантах осуществления соли абиратерона деканоата могут использовать как синтетическое промежуточное соединение для получения и очистки абиратерона деканоата в его основной форме. Как обсуждается в настоящем документе, абиратерона деканоат обычно присутствует в составе пролекарства абиратерона в настоящем документе в своей основной форме. Если конкретно не указано, что абиратерона деканоат находится в своей солевой форме, или это иным образом не противоречит контексту, следует понимать, что абиратерона деканоат находится в своей основной форме.

[0131] Абиратерона деканоат или его фармацевтически приемлемые соли могут быть легко получены специалистами в данной области техники согласно настоящему изобретению. Некоторые иллюстративные способы синтеза описаны в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ синтеза абиратерона деканоата, который включает в себя введение в реакцию абиратерона с декановой кислотой, или ее активированной формой, такой как соответствующий ацилхлорид, ангидрид (например, смешанный ангидрид) и т.д. Реакцию, как правило, могут проводить в присутствии сочетающего агента, такого как карбодиимид. Как показано в разделе «Примеры», реакцию сочетания абиратерона с декановой кислотой можно проводить в присутствии 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, основания (такого как триэтиламин) и каталитического количества DMAP. Соли абиратерона деканоата можно получать путем введения в реакцию абиратерона деканоата с подходящей кислотой, такой как щавелевая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, соляная кислота или фосфорная кислота, как правило, в органическом растворителе, таком как изопропилацетат, этилацетат и т.д.

[0132] В некоторых вариантах осуществления абиратерона деканоат может существовать в твердой форме, такой как кристаллическая форма, аморфной форме или их комбинации. Например, в некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен абиратерона деканоат в кристаллической форме. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма может характеризоваться спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), имеющим один или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9) из следующих пиков: 4,6; 6,9; 8,7; 17,5; 18,3; 18,6; 19,1; 19,6 и 20,8, градусы 2-тета, ± 0,2°; картиной дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), имеющей эндотермический пик с начальной температурой около 69,0 °C; или их комбинацией. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма может характеризоваться спектром XRPD, по существу таким, как показано на ФИГ. 12A, например, спектр XRPD демонстрирует пики при соответствующих углах дифракции (градусы 2-тета, ±0,2°), что соответствует пикам, как показано на ФИГ. 12A, независимо от их относительных интенсивностей. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма может характеризоваться спектром DSC, по существу таким, как показано на ФИГ. 12B.

[0133] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен способ получения кристаллической формы абиратерона деканоата. В некоторых вариантах осуществления способ может включать в себя перекристаллизацию абиратерона деканоата в подходящем растворителе, таком как ацетон и вода. В типичном способе абиратерона деканоат можно сначала растворить в первом растворителе, таком как ацетон, при комнатной температуре или при нагревании (например до около 40 °С) для образования раствора; раствор затем можно охладить для образования суспензии; и после этого необязательно может следовать разведение суспензии вторым растворителем (как правило, антирастворителем, в котором абиратерона деканоат имеет низкую растворимость), таким как вода, и перемешивание в течение определенного периода времени (такого как около 12 часов) для образования кристаллической формы. Количество растворителя, концентрацию и т.д. могут регулировать специалисты в данной области техники согласно настоящему изобретению. Пример процедуры также показан в примере 6A.

[0134] Абиратерона деканоат, как правило, получают в форме высокой степени чистоты, например, пригодной для фармацевтического применения. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен абиратерона деканоат в по существу чистой форме, например, он имеет чистоту более чем 80%, предпочтительно более чем 90% (например, более чем 95%, более чем 97%, более чем 98%, более чем 99%, более чем 99,5%) по массе, по площади ВЭЖХ или по обоим параметрам. В некоторых вариантах осуществления абиратерона деканоат может характеризоваться чистотой по массе и/или по площади ВЭЖХ около 95%, около 97%, около 99%, около 99,5%, около 99,9% или в любых диапазонах между указанными значениями. Например, в некоторых вариантах осуществления абиратерона деканоат может характеризоваться чистотой по массе около 95%, около 97%, около 99%, около 99,5%, около 99,9% или в любых диапазонах между указанными значениями. Иллюстративные процедуры получения по существу чистого абиратерона деканоата описаны в разделе «Примеры». Способы ВЭЖХ, пригодные для измерения чистоты абиратерона деканоата, также описаны в разделе «Примеры». По существу чистый абиратерона деканоат может находиться в твердой форме (например, кристаллической форме, описанной в настоящем документе, аморфной форме или их комбинации) или в форме раствора, суспензии или в другой форме. Во избежание сомнений состав пролекарства абиратерона, содержащий по существу чистый абиратерона деканоат, описанный в настоящем документе, и один или более других ингредиентов, следует понимать как смесь по существу чистого абиратерона деканоата, описанного в настоящем документе, и одного или более других ингредиентов, например, такой состав может быть получен прямо или косвенно в результате смешивания (например, растворения, суспендирования или образования смеси иным образом) по существу чистого абиратерона деканоата с одним или более другими ингредиентами, такими как фармацевтически приемлемое масло, растворитель и т.д.

[0135] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая абиратерона деканоат, имеющий формулу:

,

или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, Абиратерона деканоат, как правило, присутствует в фармацевтической композиции в своей основной форме и его следует понимать именно так, если иное не очевидно из контекста. В некоторых вариантах осуществления абиратерона деканоат также может находиться в по существу чистой форме, описанной в настоящем документе. Например, фармацевтическую композицию можно получить в результате смешивания по существу чистого абиратерона деканоата с фармацевтически приемлемым носителем и необязательными другими ингредиентами. В некоторых конкретных вариантах осуществления по существу чистый абиратерона деканоат находится в кристаллической форме, описанной в настоящем документе, а фармацевтическую композицию можно получить в результате смешивания (например, растворения, суспендирования или образования смеси иным образом) кристаллической формы с фармацевтически приемлемым носителем и необязательными другими ингредиентами.

[0136] Как правило, фармацевтическая композиция составлена для парентерального введения. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может быть составлена для внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции.

[0137] Фармацевтическая композиция обычно представляет собой неводный состав, например, масляный состав, и включает в себя неводный фармацевтически приемлемый носитель (например, описанный в настоящем документе). Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель содержит фармацевтически приемлемое масло, такое как фармацевтически приемлемое масло для инъекции, включая масла растительного происхождения или синтетические моно- или диглицериды жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло может представлять собой натуральное масло, синтетическое масло или полусинтетическое масло, такое как фракционированное кокосовое масло и триглицериды со средней цепью, такие как те, которые продаются под торговой маркой Miglyol. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель содержит триглицерид, полученный из жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель содержит триглицерид, полученный из жирных кислот с длинной и/или средней цепью, которые независимо могут являться полиненасыщенными, мононенасыщенными или насыщенными. Как будет понятно специалистам в данной области техники, жирные кислоты со средней цепью, как правило, содержат 6-12 атомов углерода, например, капроновая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота и т.д.; жирные кислоты с короткой цепью, как правило, содержат менее 6 атомов углерода; тогда как жирные кислоты с длинной цепью, как правило, содержат 13-21 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель содержит фармацевтически приемлемое масло, которое может быть выбрано из растительного масла, касторового масла, кукурузного масла, кунжутного масла, хлопкового масла, арахисового масла, макового масла, масла из семян чайного дерева и соевого масла. В некоторых конкретных вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель может содержать кукурузное масло, которое содержит триглицерид, в котором жирнокислотные компоненты преимущественно представляют собой линолевую кислоту, олеиновую кислоту, пальмитиновую кислоту и стеариновую кислоту.

[0138] В некоторых вариантах осуществления в дополнение к фармацевтически приемлемому маслу фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый растворитель (или сорастворитель, если масло считается растворителем), такой как спирт, сложный эфир, кислота и т.д. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый растворитель может содержать бензиловый спирт, бензилбензоат, этанол, глицерин, полиэтиленгликоль, полисорбат 80, уксусную кислоту и/или этилацетат. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый растворитель может представлять собой бензиловый спирт и/или бензилбензоат. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый растворитель может представлять собой бензиловый спирт. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый растворитель может представлять собой комбинацию бензилового спирта и бензилбензоата. Как обсуждается в настоящем документе, растворимость абиратерона деканоата в фармацевтически приемлемом масле может быть значительно повышена с помощью комбинации бензилового спирта и бензилбензоата.

[0139] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая абиратерона деканоат, фармацевтически приемлемое масло (например, описанное в настоящем документе), бензиловый спирт и бензилбензоат. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло представляет собой кукурузное масло. В некоторых вариантах осуществления бензиловый спирт присутствует в количестве около 5-10% по объему, бензилбензоат присутствует в количестве около 10-20% по объему, а кукурузное масло присутствует в количестве около 70-85% по объему, при этом общий объем бензилового спирта, бензилбензоата и кукурузного масла составляет 100%.

[0140] Фармацевтическая композиция, как правило, включает в себя абиратерона деканоат в концентрации от около 25 мг/мл до около 500 мг/мл. В некоторых вариантах осуществления абиратерона деканоат может присутствовать в концентрации около 50 мг/мл, около 100 мг/мл, около 150 мг/мл, около 200 мг/мл, около 250 мг/мл, около 300 мг/мл, около 350 мг/мл, около 400 мг/мл, около 500 мг/мл или в любых диапазонах между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления абиратерона деканоат может присутствовать в концентрации от около 100 мг/мл до около 300 мг/мл, например, от около 150 мг/мл до около 250 мг/мл, от около 200 мг/мл до около 300 мг/мл и т.д.

[0141] Абиратерона деканоат в фармацевтической композиции, как правило, содержится в терапевтически эффективном количестве для лечения заболевания или нарушения, описанного в настоящем документе, такого как рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления абиратерона деканоат может присутствовать в фармацевтической композиции в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически эффективной концентрации абиратерона в плазме крови в течение периода, составляющего по меньшей мере одну неделю, например, по меньшей мере две недели, по меньшей мере четыре недели и вплоть до шести или восьми недель или более, после однократного введения субъекту, имеющему зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, синдром, вызванный избытком андрогенов, и/или синдром, вызванный избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемию. В некоторых вариантах осуществления абиратерона деканоат может присутствовать в фармацевтической композиции в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически эффективной концентрации абиратерона в плазме крови около 1 нг/мл или выше, например, около 2 нг/мл или выше, около 4 нг/мл или выше, около 5 нг/мл или выше, около 8 нг/мл или выше и т.д., в течение периода, составляющего по меньшей мере одну неделю, например, по меньшей мере две недели, по меньшей мере четыре недели и вплоть до шести или восьми недель или более, после однократного введения субъекту, имеющему зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, синдром, вызванный избытком андрогенов, и/или синдром, вызванный избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемию. В некоторых вариантах осуществления абиратерона деканоат может присутствовать в фармацевтической композиции в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически эффективной концентрации абиратерона в плазме крови около 0,5 нг/мл или выше в течение периода, составляющего по меньшей мере четыре недели, например, по меньшей мере шесть недель и вплоть до восьми недель или более, после однократного введения субъекту, имеющему зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, синдром, вызванный избытком андрогенов, и/или синдром, вызванный избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемию.

[0142] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, например, стандартная лекарственная форма, содержащая терапевтически эффективное количество абиратерона деканоата, имеющего формулу:

, фармацевтически приемлемое масло и фармацевтически приемлемый растворитель, причем абиратерона деканоат находится в своей основной форме, которая присутствует в концентрации от около 25 мг/мл до около 500 мг/мл, например, около 50 мг/мл, около 100 мг/мл, около 150 мг/мл, около 200 мг/мл, около 250 мг/мл, около 300 мг/мл, около 350 мг/мл, около 400 мг/мл, около 500 мг/мл, или в любых диапазонах между указанными значениями, причем фармацевтическая композиция, например, стандартная лекарственная форма, составлена для парентеральной инъекции, такой как внутримышечная инъекция, внутрикожная инъекция или подкожная инъекция, причем фармацевтическая композиция, например, стандартная лекарственная форма, содержит абиратерона деканоат в количестве от около 50 мг до около 2000 мг, например, около 100 мг, около 350 мг, около 500 мг, около 1000 мг, около 1500 мг, около 2000 мг или в любых диапазонах между указанными значениями. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция может находиться в стандартной лекарственной форме. Как правило, в зависимости от размера дозы одна или более (например, 1) стандартных лекарственных форм могут вводиться субъекту, нуждающемуся в этом. Фармацевтически приемлемое масло в фармацевтической композиции, например, стандартной лекарственной форме, может представлять собой любое из описанных в настоящем документе. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло представляет собой фармацевтически приемлемое масло для инъекции, включая масла растительного происхождения или синтетические моно- или диглицериды жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло может представлять собой натуральное масло, синтетическое масло или полусинтетическое масло, такое как фракционированное кокосовое масло и триглицериды со средней цепью, такие как те, которые продаются под торговой маркой Miglyol. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло может содержать триглицерид, полученный из жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло может содержать триглицерид, полученный из жирных кислот с длинной и/или средней цепью, которые независимо могут являться полиненасыщенными, мононенасыщенными или насыщенными. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло может быть выбрано из растительного масла, касторового масла, кукурузного масла, кунжутного масла, хлопкового масла, арахисового масла, макового масла, масла из семян чайного дерева и соевого масла. В некоторых конкретных вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло может содержать кукурузное масло, которое содержит триглицерид, в котором жирнокислотные компоненты преимущественно представляют собой линолевую кислоту, олеиновую кислоту, пальмитиновую кислоту и стеариновую кислоту. Фармацевтически приемлемый растворитель в фармацевтической композиции, например, стандартной лекарственной форме, также включает в себя любой из описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый растворитель (или сорастворитель, если масло считается растворителем), такой как спирт, сложный эфир, кислота и т.д. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый растворитель может содержать бензиловый спирт, бензилбензоат, этанол, глицерин, полиэтиленгликоль, полисорбат 80, уксусную кислоту и/или этилацетат. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый растворитель может представлять собой бензиловый спирт и/или бензилбензоат. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, например, стандартная лекарственная форма, содержит абиратерона деканоат, фармацевтически приемлемое масло (например, описанное в настоящем документе), бензиловый спирт и бензилбензоат. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемое масло представляет собой кукурузное масло. В некоторых вариантах осуществления бензиловый спирт присутствует в количестве около 5-10% по объему, бензилбензоат присутствует в количестве около 10-20% по объему, а кукурузное масло присутствует в количестве около 70-85% по объему, при этом общий объем бензилового спирта, бензилбензоата и кукурузного масла составляет 100%.

[0143] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложены иллюстративные составы абиратерона деканоата, как показано в таблице С. Все числовые значения в таблице следует понимать как такие, перед которыми стоит термин «около». Концентрация абиратерона деканоата относится к количеству абиратерона деканоата в мг на мл конечного состава, который может быть раствором или суспензией. Количество масла (первичный растворитель) и сорастворителя (бензиловый спирт и/или бензилбензоат) в таблицах выражено как объемное содержание в процентах растворителя, что включает в себя как масло, так и сорастворитель. Подходящее масло включает в себя любое фармацевтически приемлемое масло, как описано в настоящем документе, такое как кукурузное масло. Необязательные дополнительные ингредиенты не показаны в таблице С. В примерах 3F-3H в настоящем документе показаны процедуры получения репрезентативных составов абиратерона деканоата из таблицы С.

Таблица С. Примеры составов абиратерона деканоата Ингредиенты Количество/концентрация Обычно Пример диапазонов Дополнительный пример диапазонов Абиратерона деканоат от 25 мг/мл до 500 мг/мл от 50 мг/мл до 300 мг/мл; от 100 мг/мл до 300 мг/мл от 75 мг/мл до 300 мг/мл, например, от 150 мг/мл до около 250 мг/мл Масло (например, кукурузное масло, касторовое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, хлопковое масло и/или Miglyol 812) от 30% до 100% растворителя от 50% до 90% растворителя от 60% до 90% растворителя, например, 70% бензиловый спирт от 0% до 20% растворителя от 0% до 15% растворителя от 0% до 10% растворителя, например, 10% бензилбензоат от 0% до 50% растворителя от 0% до 35% растворителя от 0% до 30% растворителя, например, 20%

[0144] Фармацевтическая композиция или стандартная лекарственная форма в настоящем документе могут быть получены специалистами в данной области техники согласно способам, описанным в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении предложен способ получения состава абиратерона деканоата, пригодного для парентерального введения субъекту, имеющему зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, синдром, вызванный избытком андрогенов, и/или синдром, вызванный избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемию. В некоторых вариантах осуществления способ включает в себя смешивание (например, растворение или суспендирование) абиратерона деканоата, имеющего формулу:

, в фармацевтически приемлемом носителе для образования смеси (такой как раствор или суспензия). В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает в себя стерилизацию смеси (например, раствора или суспензии). В некоторых вариантах осуществления растворение или суспендирование может включать в себя смешивание (например, растворение или суспендирование) кристаллической формы абиратерона деканоата, описанного в настоящем документе, в фармацевтически приемлемом носителе. В некоторых вариантах осуществления смешивание (например, растворение или суспендирование) может включать в себя смешивание (например, растворение или суспендирование) по существу чистого абиратерона деканоата, описанного в настоящем документе, в фармацевтически приемлемом носителе. Подходящие фармацевтически приемлемые носители и количества, количество абиратерона деканоата, концентрация абиратерона деканоата включают в себя любые из описанных в настоящем документе. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель содержит фармацевтически приемлемое масло и фармацевтически приемлемый растворитель, причем фармацевтически приемлемое масло содержит растительное масло, касторовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, маковое масло, масло из семян чайного дерева или соевое масло, фармацевтически приемлемый растворитель содержит бензиловый спирт и/или бензилбензоат, и причем деканоат абиратерона присутствует в концентрации от около 50 мг/мл до около 300 мг/мл, например, от около 100 мг/мл до около 300 мг/мл.

[0145] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен способ лечения зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, синдрома, вызванного избытком андрогенов, и/или синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии, включающий в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей абиратерона деканоат, описанный в настоящем документе (например, стандартную лекарственную форму, описанную в настоящем документе). Введение не ограничивается каким-либо конкретным путем. Однако абиратерона деканоат обычно вводят парентерально, например, путем внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют путем внутримышечной инъекции. В отличие от перорального введения абиратерона ацетата, фармацевтическая композиция, содержащая абиратерона деканоат, описанный в настоящем документе (например, стандартная лекарственная форма, описанная в настоящем документе), может вводиться нуждающемуся субъекту с пищей или без нее.

[0146] Зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, которое можно лечить способами, включает в себя любое из описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления зависимые от половых гормонов доброкачественные или злокачественные заболевания могут быть выбраны из зависимых от андрогенов заболеваний и зависимых от эстрогенов заболеваний, таких как зависимые от андрогенов или зависимые от эстрогенов раковые заболевания. В некоторых вариантах осуществления зависимые от половых гормонов доброкачественные или злокачественные заболевания могут быть выбраны из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичника, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярной карциномы, рака легкого и т.д. В некоторых вариантах осуществления зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание может представлять собой рак предстательной железы или рак молочной железы. В некоторых вариантах осуществления зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы или кастрационно-чувствительный рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание может представлять собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы или метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы. Синдромы, вызванные избытком андрогенов, и/или синдромы, вызванные избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемия, которые можно лечить способами, включают в себя любые из описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления способ из настоящего документа может представлять собой способ лечения неонкологического синдрома у субъекта, вызванного избытком андрогенов, такого как эндометриоз, синдром поликистозных яичников, врожденная гиперплазия надпочечников (например, классическая или неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников), преждевременное половое созревание, гирсутизм и т.д. В некоторых вариантах осуществления способ из настоящего документа может представлять собой способ лечения неонкологического синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов (например, кортизола), такого как синдром Кушинга или болезнь Кушинга.

[0147] Способы из настоящего документа можно использовать в сочетании с одной или более дополнительными видами терапии для соответствующего заболевания или нарушения. Например, способ может включать в себя введение одного или более других лекарственных препаратов или агентов (например, как описано в настоящем документе, такого как другой противораковый химиотерапевтический препарат, гормон-заместительный препарат или гормон-подавляющий препарат) субъекту одновременно или последовательно тем же путем или другим путем введения. В некоторых вариантах осуществления субъект также может получать лечение аналогом гонадотропин-высвобождающего гормона и/или путем двусторонней орхиэктомии.

[0148] Как обсуждается в настоящем документе, абиратерон является ингибитором 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17), что может приводить к снижению биосинтеза андрогенов (таких как тестостерон), снижению уровня глюкокортикоидов (таких как кортизол) и избытку минералокортикоидов (например, повышению уровня прогестерона). Также было отмечено, что недостаточность надпочечников связана с терапией абиратероном, таким как препарат Зитига®. Было показано, что внутримышечное введение фармацевтической композиции, содержащей абиратерона деканоат из настоящего документа, обеспечивает эффективный уровень абиратерона в плазме и ингибирует CYP17A1 in vivo в течение длительного периода времени с повышением уровня прогестерона и снижением уровня кортизола.

[0149] В некоторых вариантах осуществления способ из настоящего документа (например, лечения рака предстательной железы или лечения классической или неклассической врожденной гиперплазии надпочечников) может включать в себя введение субъекту агента, который компенсирует снижение уровня глюкокортикоида(-ов), связанное с введением абиратерона деканоата, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления способ может включать в себя введение нуждающемуся субъекту агента, эффективного при лечении одного или более симптомов, связанных с недостаточностью надпочечников, таких как острый стресс, усталость и т.д. В некоторых конкретных вариантах осуществления способ может включать в себя введение субъекту стероида, такого как кортикостероид. В некоторых вариантах осуществления способ может включать в себя введение субъекту глюкокортикоида. В некоторых конкретных вариантах осуществления способ также включает в себя введение субъекту преднизона, преднизолона и/или метилпреднизолона. В некоторых вариантах осуществления способ также включает в себя введение субъекту агента, эффективного при лечении дефицита кортизола, например, гидрокортизона, преднизона, преднизолона, метилпреднизолона и/или дексаметазона. В любом таком варианте осуществления агент можно вводить субъекту одновременно или последовательно в любом порядке одним и тем же или разными путями введения.

[0150] В некоторых вариантах осуществления способ из настоящего документа может характеризоваться частотой дозирования один раз в неделю или даже менее часто. Как правило, частота дозирования может варьироваться от одного раза в неделю до одного раза каждые несколько месяцев, например, от одного раза в неделю до одного раза каждые три месяца или от одного раза в неделю до одного раза каждые восемь недель, например, один раз в месяц. В некоторых вариантах осуществления способ включает в себя введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей абиратерона деканоат (например, стандартная лекарственная форма, описанная в настоящем документе), один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели, один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц. В некоторых вариантах осуществления способ включает в себя введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей абиратерона деканоат (например, стандартная лекарственная форма, описанная в настоящем документе), один раз в две недели, один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц. В некоторых вариантах осуществления размер каждой дозы составляет от около 50 мг до около 2000 мг (например, около 100 мг, около 350 мг, около 500 мг, около 1000 мг, около 1500 мг или в любых диапазонах между указанными значениями) абиратерона деканоата. В некоторых вариантах осуществления количество абиратерона деканоата в каждой дозе составляет от около 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг (например, около 0,5 мг/кг, около 1 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 20 мг/кг, около 30 мг/кг, около 50 мг/кг, около 90 мг/кг, около 100 мг/кг или в любых диапазонах между указанными значениями) массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют путем внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления введение обеспечивает терапевтически эффективную концентрацию абиратерона в плазме крови в течение периода, составляющего по меньшей мере одну неделю, например, по меньшей мере две недели, например, по меньшей мере три недели, по меньшей мере четыре недели и вплоть до шести или восьми недель или более, и т.д. В некоторых вариантах осуществления введение обеспечивает концентрацию абиратерона в плазме крови выше 1,0 нг/мл (например, от около 1 нг/мл до около 8 нг/мл, или около 2 нг/мл или выше, около 4 нг/мл или выше, около 5 нг/мл или выше или около 8 нг/мл или выше) в течение периода, составляющего по меньшей мере одну неделю, например, по меньшей мере две недели, например, по меньшей мере три недели, по меньшей мере четыре недели и вплоть до шести или восьми недель или более, и т.д. В некоторых вариантах осуществления введение обеспечивает C_min абиратерона в равновесном состоянии выше 1,0 нг/мл (например, от около 1 нг/мл до около 8 нг/мл, около 2 нг/мл или выше, около 4 нг/мл или выше, около 5 нг/мл или выше или около 8 нг/мл или выше). В некоторых вариантах осуществления введение обеспечивает C_max однократной дозы абиратерона или C_max абиратерона в равновесном состоянии от около 10 нг/мл до около 400 нг/мл, например, около 10 нг/мл, около 15 нг/мл, около 20 нг/мл, около 30 нг/мл, около 50 нг/мл, около 60 нг/мл, около 100 нг/мл, около 150 нг/мл, около 160 нг/мл или в любых диапазонах между указанными значениями, например, около 10-30 нг/мл, около 20-60 нг/мл, около 15-160 нг/мл или около 50-100 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления состав абиратерона деканоата может вводиться субъекту, нуждающемуся в этом, как единственный источник абиратерона. Однако в некоторых вариантах осуществления состав абиратерона деканоата также может вводиться субъекту, нуждающемуся в этом, в качестве добавки к другой терапии абиратероном.

[0151] В некотором конкретном примере в настоящем изобретении предложен способ лечения рака предстательной железы, причем способ включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, абиратерона деканоата путем внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю, например, один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, при этом каждая доза составляет от около 50 мг до около 2000 мг (например, около 100 мг, около 350 мг, около 500 мг, около 1000 мг, около 1500 мг или в любых диапазонах между указанными значениями) абиратерона деканоата. В некоторых вариантах осуществления абиратерона деканоат вводят путем внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы или кастрационно-чувствительный рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы или метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы.

[0152] В некотором конкретном примере в настоящем изобретении предложен способ лечения рака предстательной железы, причем способ включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей абиратерона деканоат, описанный в настоящем документе (например, стандартная лекарственная форма, описанная в настоящем документе), путем внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю, например, один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, при этом каждая доза составляет от около 50 мг до около 2000 мг (например, около 100 мг, около 350 мг, около 500 мг, около 1000 мг, около 1500 мг или в любых диапазонах между указанными значениями) абиратерона деканоата или каждая доза абиратерона деканоата составляет от около 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг (например, около 0,5 мг/кг, около 1 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 20 мг/кг, около 30 мг/кг, около 50 мг/кг, около 90 мг/кг, около 100 мг/кг или в любых диапазонах между указанными значениями) массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы или кастрационно-чувствительный рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы или метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы.

[0153] В некотором конкретном примере в настоящем изобретении предложен способ лечения рака предстательной железы, причем способ включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, стандартной лекарственной формы, описанной в настоящем документе, путем внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю, например, один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, при этом каждая доза составляет от около 50 мг до около 2000 мг (например, около 100 мг, около 350 мг, около 500 мг, около 1000 мг, около 1500 мг или в любых диапазонах между указанными значениями) абиратерона деканоата или каждая доза абиратерона деканоата составляет от около 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг (например, около 0,5 мг/кг, около 1 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 20 мг/кг, около 30 мг/кг, около 50 мг/кг, около 90 мг/кг, около 100 мг/кг или в любых диапазонах между указанными значениями) массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления стандартную лекарственную форму вводят путем внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы или кастрационно-чувствительный рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы или метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы.

[0154] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен способ доставки абиратерона нуждающемуся в этом субъекту, причем способ включает в себя введение этому субъекту фармацевтической композиции, содержащей абиратерона деканоат, описанный в настоящем документе (например, стандартная лекарственная форма, описанная в настоящем документе), путем внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю, например, один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, при этом каждая доза составляет от около 50 мг до около 2000 мг (например, около 100 мг, около 350 мг, около 500 мг, около 1000 мг, около 1500 мг или в любых диапазонах между указанными значениями) абиратерона деканоата или каждая доза абиратерона деканоата составляет от около 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг (например, около 0,5 мг/кг, около 1 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 20 мг/кг, около 30 мг/кг, около 50 мг/кг, около 90 мг/кг, около 100 мг/кг или в любых диапазонах между указанными значениями) массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от зависимого от гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, синдрома, вызванного избытком андрогенов, и/или синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии, например, как описано в настоящем документе.

[0155] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен способ ингибирования активности CYP17A1 у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает в себя введение этому субъекту фармацевтической композиции, содержащей абиратерона деканоат, описанный в настоящем документе (например, стандартная лекарственная форма, описанная в настоящем документе), путем внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю, например, один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, при этом каждая доза составляет от около 50 мг до около 2000 мг (например, около 100 мг, около 350 мг, около 500 мг, около 1000 мг, около 1500 мг или в любых диапазонах между указанными значениями) абиратерона деканоата или каждая доза абиратерона деканоата составляет от около 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг (например, около 0,5 мг/кг, около 1 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 20 мг/кг, около 30 мг/кг, около 50 мг/кг, около 90 мг/кг, около 100 мг/кг или в любых диапазонах между указанными значениями) массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, например, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от синдрома, вызванного избытком андрогенов, и/или синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии, например, как описано в настоящем документе.

[0156] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен способ снижения уровня глюкокортикоидов (например, кортизола) у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает в себя введение этому субъекту фармацевтической композиции, содержащей абиратерона деканоат, описанный в настоящем документе (например, стандартная лекарственная форма, описанная в настоящем документе), путем внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю, например, один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, при этом каждая доза составляет от около 50 мг до около 2000 мг (например, около 100 мг, около 350 мг, около 500 мг, около 1000 мг, около 1500 мг или в любых диапазонах между указанными значениями) абиратерона деканоата или каждая доза абиратерона деканоата составляет от около 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг (например, около 0,5 мг/кг, около 1 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 20 мг/кг, около 30 мг/кг, около 50 мг/кг, около 90 мг/кг, около 100 мг/кг или в любых диапазонах между указанными значениями) массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от гиперкортизолемии, например, как описано в настоящем документе, например, синдрома Кушинга или болезни Кушинга.

[0157] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен способ снижения уровня андрогенов (например, тестостерона и/или дигидротестостерона) и/или эстрогенов у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает в себя введение этому субъекту фармацевтической композиции, содержащей абиратерона деканоат, описанный в настоящем документе (например, стандартная лекарственная форма, описанная в настоящем документе), путем внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю, например, один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, при этом каждая доза составляет от около 50 мг до около 2000 мг (например, около 100 мг, около 350 мг, около 500 мг, около 1000 мг, около 1500 мг или в любых диапазонах между указанными значениями) абиратерона деканоата или каждая доза абиратерона деканоата составляет от около 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг (например, около 0,5 мг/кг, около 1 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 20 мг/кг, около 30 мг/кг, около 50 мг/кг, около 90 мг/кг, около 100 мг/кг или в любых диапазонах между указанными значениями) массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от синдрома, вызванного избытком андрогенов, например, врожденной гиперплазии надпочечников (например, классической или неклассической врожденной гиперплазии надпочечников), эндометриоза, синдрома поликистозных яичников, преждевременного полового созревания, гирсутизма и т.д. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от связанного с андрогенами и/или эстрогенами ракового заболевания, такого как рак предстательной железы или рак молочной железы.

Другие пролекарства абиратерона

[0158] Несмотря на то что в настоящем изобретении более подробно описаны варианты осуществления, относящиеся к абиратерона деканоату, специалистам в данной области техники будет понятно, что аналогичные варианты осуществления также применимы к другим пролекарствам абиратерона по настоящему изобретению согласно описанию в настоящем документе. Например, как и в случае с абиратерона деканоатом, фармакокинетические исследования показывают, что внутримышечная инъекция составов абиратерона изокапроата также может обеспечить терапевтически эффективное количество абиратерона в плазме в течение длительного периода времени. Таким образом, варианты осуществления, описанные в настоящем документе, в частности касающиеся составов абиратерона деканоата и способов лечения, также могут быть аналогичным образом применимы к абиратерона изокапроату, при этом абиратерона деканоат заменен на абиратерона изокапроат.

[0159] Например, в некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен способ лечения зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, синдрома, вызванного избытком андрогенов, и/или синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии, включающий в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей абиратерона изокапроат, описанный в настоящем документе (например, стандартную лекарственную форму, описанную в настоящем документе). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая абиратерона изокапроат, описанный в настоящем документе (например, стандартная лекарственная форма, описанная в настоящем документе), может вводиться нуждающемуся субъекту с пищей или без нее. Подходящие зависимые от половых гормонов доброкачественные или злокачественные заболевания, синдромы, вызванные избытком андрогенов, синдромы, вызванные избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемия, схема введения, комбинированные терапии и т.д. включают в себя описанные в настоящем документе, например, в связи с абиратерона деканоатом.

[0160] В некотором конкретном примере в настоящем изобретении предложен способ лечения рака предстательной железы, причем способ включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей абиратерона изокапроат, описанный в настоящем документе, путем внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю, например, один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, при этом каждая доза составляет от около 50 мг до около 2000 мг (например, около 100 мг, около 350 мг, около 500 мг, около 1000 мг, около 1500 мг или в любых диапазонах между указанными значениями) абиратерона изокапроата или каждая доза абиратерона изокапроата составляет от около 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг (например, около 0,5 мг/кг, около 1 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 20 мг/кг, около 30 мг/кг, около 50 мг/кг, около 90 мг/кг, около 100 мг/кг или в любых диапазонах между указанными значениями) массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы или кастрационно-чувствительный рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы или метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы.

[0161] В некотором конкретном примере в настоящем изобретении предложен способ лечения рака предстательной железы, причем способ включает в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, стандартной лекарственной формы, содержащей абиратерона изокапроат, описанный в настоящем документе, путем внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю, например, один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, при этом каждая доза составляет от около 50 мг до около 2000 мг (например, около 100 мг, около 350 мг, около 500 мг, около 1000 мг, около 1500 мг или в любых диапазонах между указанными значениями) абиратерона изокапроата или каждая доза абиратерона изокапроата составляет от около 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг (например, около 0,5 мг/кг, около 1 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 20 мг/кг, около 30 мг/кг, около 50 мг/кг, около 90 мг/кг, около 100 мг/кг или в любых диапазонах между указанными значениями) массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления стандартную лекарственную форму вводят путем внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы или кастрационно-чувствительный рак предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления рак предстательной железы представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы или метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы.

[0162] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен способ доставки абиратерона нуждающемуся в этом субъекту, причем способ включает в себя введение этому субъекту фармацевтической композиции, содержащей абиратерона изокапроат, описанный в настоящем документе (например, стандартная лекарственная форма, описанная в настоящем документе), путем внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю, например, один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, при этом каждая доза составляет от около 50 мг до около 2000 мг (например, около 100 мг, около 350 мг, около 500 мг, около 1000 мг, около 1500 мг или в любых диапазонах между указанными значениями) абиратерона изокапроата или каждая доза абиратерона изокапроата составляет от около 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг (например, около 0,5 мг/кг, около 1 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 20 мг/кг, около 30 мг/кг, около 50 мг/кг, около 90 мг/кг, около 100 мг/кг или в любых диапазонах между указанными значениями) массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от зависимого от гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, синдрома, вызванного избытком андрогенов, и/или синдрома, вызванного избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии, например, как описано в настоящем документе.

[0163] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен способ ингибирования активности CYP17A1 у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает в себя введение этому субъекту фармацевтической композиции, содержащей абиратерона изокапроат, описанный в настоящем документе (например, стандартная лекарственная форма, описанная в настоящем документе), путем внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю, например, один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, при этом каждая доза составляет от около 50 мг до около 2000 мг (например, около 100 мг, около 350 мг, около 500 мг, около 1000 мг, около 1500 мг или в любых диапазонах между указанными значениями) абиратерона изокапроата или каждая доза абиратерона изокапроата составляет от около 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг (например, около 0,5 мг/кг, около 1 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 20 мг/кг, около 30 мг/кг, около 50 мг/кг, около 90 мг/кг, около 100 мг/кг или в любых диапазонах между указанными значениями) массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, например, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от синдромов, вызванных избытком андрогенов, и/или синдромов, вызванных избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии, например, как описано в настоящем документе.

[0164] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен способ снижения уровня глюкокортикоидов (например, кортизола) у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает в себя введение этому субъекту фармацевтической композиции, содержащей абиратерона изокапроат, описанный в настоящем документе (например, стандартная лекарственная форма, описанная в настоящем документе), путем внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю, например, один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, при этом каждая доза составляет от около 50 мг до около 2000 мг (например, около 100 мг, около 350 мг, около 500 мг, около 1000 мг, около 1500 мг или в любых диапазонах между указанными значениями) абиратерона изокапроата или каждая доза абиратерона изокапроата составляет от около 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг (например, около 0,5 мг/кг, около 1 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 20 мг/кг, около 30 мг/кг, около 50 мг/кг, около 90 мг/кг, около 100 мг/кг или в любых диапазонах между указанными значениями) массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от гиперкортизолемии, например, как описано в настоящем документе, например, синдрома Кушинга или болезни Кушинга.

[0165] В некоторых конкретных вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложен способ снижения уровня андрогенов (например, тестостерона и/или дигидротестостерона) и/или эстрогенов у нуждающегося в этом субъекта, причем способ включает в себя введение этому субъекту фармацевтической композиции, содержащей абиратерона изокапроат, описанный в настоящем документе (например, стандартная лекарственная форма, описанная в настоящем документе), путем внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю, например, один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, при этом каждая доза составляет от около 50 мг до около 2000 мг (например, около 100 мг, около 350 мг, около 500 мг, около 1000 мг, около 1500 мг или в любых диапазонах между указанными значениями) абиратерона изокапроата или каждая доза абиратерона изокапроата составляет от около 0,5 мг/кг до около 100 мг/кг (например, около 0,5 мг/кг, около 1 мг/кг, около 5 мг/кг, около 10 мг/кг, около 20 мг/кг, около 30 мг/кг, около 50 мг/кг, около 90 мг/кг, около 100 мг/кг или в любых диапазонах между указанными значениями) массы тела субъекта. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от синдрома, вызванного избытком андрогенов, например, врожденной гиперплазии надпочечников (например, классической или неклассической врожденной гиперплазии надпочечников), эндометриоза, синдрома поликистозных яичников, преждевременного полового созревания, гирсутизма и т.д. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает от связанного с андрогенами и/или эстрогенами ракового заболевания, такого как рак предстательной железы или рак молочной железы.

Неограничивающие иллюстративные варианты осуществления

[0166] В некоторых вариантах осуществления в настоящем изобретении также предложены неограничивающие иллюстративные варианты осуществления 1-66, как показано ниже:

Вариант осуществления 1. Состав пролекарства абиратерона, пригодный для парентерального введения субъекту, имеющему зависимое от гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, содержащий:

(a) одну или более липофильных сложноэфирных форм абиратерона и

(b) один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ,

причем при указанном введении указанному субъекту указанный состав пролекарства абиратерона обеспечивает терапевтическую концентрацию абиратерона в плазме крови.

Вариант осуществления 2. Состав пролекарства абиратерона по варианту осуществления 1, в котором указанная терапевтическая концентрация абиратерона в плазме крови составляет по меньшей мере 1,0 нг/мл.

Вариант осуществления 3. Состав пролекарства абиратерона по варианту осуществления 1, в котором указанная терапевтическая концентрация абиратерона в плазме крови составляет по меньшей мере 8 нг/мл.

Вариант осуществления 4. Состав пролекарства абиратерона по варианту осуществления 1, в котором указанная терапевтическая концентрация абиратерона в плазме крови сохраняется в течение по меньшей мере двух недель.

Вариант осуществления 5. Состав пролекарства абиратерона по варианту осуществления 1, в котором указанное парентеральное введение выбрано из группы, состоящей из внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции и подкожной инъекции.

Вариант осуществления 6. Состав пролекарства абиратерона по варианту осуществления 1, в котором указанная липофильная сложноэфирная форма выбрана из группы, состоящей из ацетата, пропионата, бутаноата, валерата, капроата, энантата, ципионата, изокапроата, буциклата, циклогексанкарбоксилата, фенилпропионата, деканоата и ундеканоата.

Вариант осуществления 7. Состав пролекарства абиратерона по варианту осуществления 1, в котором указанное зависимое от гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание выбрано из группы, состоящей из зависимых от андрогенов заболеваний и зависимых от эстрогенов заболеваний.

Вариант осуществления 8. Состав пролекарства абиратерона по варианту осуществления 1, в котором указанное зависимое от гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание выбрано из группы, состоящей из рака предстательной железы и рака молочной железы.

Вариант осуществления 9. Состав пролекарства абиратерона по варианту осуществления 8, в котором указанный рак предстательной железы выбран из группы, состоящей из кастрационно-резистентного рака предстательной железы и кастрационно-чувствительного рака предстательной железы.

Вариант осуществления 10. Способ лечения зависимого от гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, включающий в себя парентеральное введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективной дозы по меньшей мере одного состава пролекарства абиратерона, содержащего:

(a) одну или более липофильных сложноэфирных форм абиратерона и

(b) один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ,

причем при указанном введении указанный по меньшей мере один состав пролекарства абиратерона обеспечивает терапевтическую концентрацию абиратерона в плазме крови.

Вариант осуществления 11. Способ по варианту осуществления 10, в котором указанная терапевтическая концентрация абиратерона в плазме крови составляет по меньшей мере 1,0 нг/мл.

Вариант осуществления 12. Способ по варианту осуществления 10, в котором указанная терапевтическая концентрация абиратерона в плазме крови составляет по меньшей мере 8,0 нг/мл.

Вариант осуществления 13. Способ по варианту осуществления 10, в котором указанная терапевтическая концентрация абиратерона в плазме крови сохраняется в течение по меньшей мере двух недель.

Вариант осуществления 14. Способ по варианту осуществления 10, в котором указанное парентеральное введение выбрано из группы, состоящей из внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции и подкожной инъекции.

Вариант осуществления 15. Способ по варианту осуществления 10, в котором указанная липофильная сложноэфирная форма выбрана из группы, состоящей из ацетата, пропионата, бутаноата, валерата, капроата, энантата, ципионата, изокапроата, буциклата, циклогексанкарбоксилата, фенилпропионата, деканоата и ундеканоата.

Вариант осуществления 16. Способ по варианту осуществления 10, в котором указанное зависимое от гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание выбрано из группы, состоящей из зависимых от андрогенов заболеваний и зависимых от эстрогенов заболеваний.

Вариант осуществления 17. Способ по варианту осуществления 10, в котором указанное зависимое от гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание выбрано из группы, состоящей из рака предстательной железы и рака молочной железы.

Вариант осуществления 18. Способ по варианту осуществления 17, в котором указанный рак предстательной железы выбран из группы, состоящей из кастрационно-резистентного рака предстательной железы и кастрационно-чувствительного рака предстательной железы.

Вариант осуществления 19. Способ по варианту осуществления 10, в котором способ дополнительно включает в себя введение один раз в месяц указанного по меньшей мере одного состава пролекарства абиратерона.

Вариант осуществления 20. Способ по варианту осуществления 10, в котором указанный по меньшей мере один состав пролекарства абиратерона вводят в виде разделенной дозы.

Вариант осуществления 21. Способ по варианту осуществления 10, в котором указанный по меньшей мере один состав пролекарства абиратерона вводят одновременно с по меньшей мере одним другим лекарственным препаратом или агентом.

Вариант осуществления 22. Способ по варианту осуществления 10, в котором указанный по меньшей мере один состав пролекарства абиратерона вводят перед по меньшей мере одним другим лекарственным препаратом или агентом.

Вариант осуществления 23. Способ по варианту осуществления 10, в котором указанный по меньшей мере один состав пролекарства абиратерона вводят после по меньшей мере одного другого лекарственного препарата или агента.

Вариант осуществления 24. Набор для лечения зависимого от гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания по варианту осуществления 10, содержащий по меньшей мере один состав пролекарства абиратерона.

Вариант осуществления 25. Способ получения состава абиратерона деканоата, пригодного для парентерального введения субъекту, имеющему зависимое от гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, включающий в себя этапы:

(a) получения и очистки абиратерона деканоата,

(b) получения смеси масла и сорастворителя,

(c) объединения указанного полученного и очищенного абиратерона деканоата с одной из указанных смесей масла и спирта из этапа (b),

(d) стерилизации смеси, образованной на этапе (c), и

(e) необязательно объединения стерилизованной смеси из этапа (d) с одним или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ.

Вариант осуществления 26. Способ по варианту осуществления 25, в котором указанный полученный и очищенный абиратерона деканоат имеет следующие химические свойства: ЖХМС м/z 504.4 (M+H); ¹H ЯМР (CDCl₃, 200МГц): δH 0.877 (3H, т, J = 7 Гц), 1.043 (3H, с), 1.082 (3H, с), 1.268 (16H, м), 1.643 (15H, м), 1.842 (3H, м), 2.065 (3H, м), 2.290 (5H, м), 4.602 (1H, м) , 5.404 (1H, д, J = 5 Гц), 5.998 (1H, к, J = 5 Гц), 7.215 (1H, ддд, J = 1,5,8 Гц), 7.643 (1H, дт, J = 2,8 Гц), 8.455 (1H, дд, J = 2,5 Гц), 8.617 (1H, дд, J = 1,2 Гц).

Вариант осуществления 27. Способ по варианту осуществления 25, в котором указанная смесь масла и сорастворителя выбрана из группы, состоящей из 90% касторового масла/10% бензилового спирта и 90% кукурузного масла/10% бензилового спирта.

Вариант осуществления 28. Соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль,

Формула I

где R¹ представляет собой R¹⁰, O-R¹⁰ или NHR¹⁰,

где R¹⁰ выбран из:

C_7-30 алкила; C_7-30 алкенила; C_7-30 алкинила; алкила, замещенного циклоалкилом, который имеет общее количество атомов углерода от 5 до 16; алкила, замещенного фенилом, который имеет общее количество атомов углерода от 7 до 16; циклоалкила, необязательно замещенного одним или более алкилами, которые имеют общее количество атомов углерода от 5 до 16; и .

Вариант осуществления 29. Соединение по варианту осуществления 28, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹⁰ представляет собой C_7-16 алкил.

Вариант осуществления 30. Соединение по варианту осуществления 28, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹⁰ представляет собой алкил, замещенный C_3-6 циклоалкилом, который имеет общее количество атомов углерода от 6 до 12.

Вариант осуществления 31. Соединение по варианту осуществления 28, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой C_7-16 алкил.

Вариант осуществления 32. Соединение по варианту осуществления 28, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой алкил, имеющий формулу -(CH₂)_n-CH₃, где n представляет собой целое число от 6 до 12, такое как 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12.

Вариант осуществления 33. Соединение по варианту осуществления 28, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представлен формулой -(CH₂)_n-Cy, где n представляет собой целое число 1-6, а Cy представляет собой C_3-6 циклоалкил или фенил.

Вариант осуществления 34. Соединение по варианту осуществления 33, или его фармацевтически приемлемая соль, где n равно 1 или 2, а Cy представляет собой циклопентил, циклогексил или фенил.

Вариант осуществления 35. Соединение по варианту осуществления 28, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой .

Вариант осуществления 36. Соединение по варианту осуществления 28, или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет собой или .

Вариант осуществления 37. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из вариантов осуществления 28-36 или его фармацевтически приемлемую соль.

Вариант осуществления 38. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 37, составленная для парентерального введения.

Вариант осуществления 39. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 38, составленная для внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции,

Вариант осуществления 40. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 37, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.

Вариант осуществления 41. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 40, в котором фармацевтически приемлемый носитель содержит фармацевтически приемлемое масло, например, масло, пригодное для применения в качестве носителей для инъекции, такое как масло растительного происхождения или синтетические моно- или диглицериды жирных кислот, например, растительное масло, касторовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, маковое масло, масло из семян чайного дерева или соевое масло.

Вариант осуществления 42. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 40 или 41, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый растворитель, например, бензиловый спирт.

Вариант осуществления 43. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 37-42, которая представляет собой неводный раствор или суспензию.

Вариант осуществления 44. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение Формулы II, или его фармацевтически приемлемую соль,

Формула II,

где R² представляет собой R²⁰, OR²⁰ или NHR²⁰,

где R²⁰ выбран из:

C_1-30 алкила; C_2-30 алкенила; C_2-30 алкинила; алкила, замещенного циклоалкилом, который имеет общее количество атомов углерода от 4 до 30; алкила, замещенного фенилом, который имеет общее количество атомов углерода от 7 до 30; и циклоалкила, необязательно замещенного одним или более алкилами, которые имеют общее количество атомов углерода от 3 до 30,

причем фармацевтическая композиция составлена для внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции, а соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в фармацевтической композиции в концентрации от около 25 мг/мл до около 500 мг/мл.

Вариант осуществления 45. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 44, где R² в Формуле II выбран из C_1-16 алкила; алкила, замещенного циклоалкилом, который имеет общее количество атомов углерода от 5 до 16; алкила, замещенного фенилом, который имеет общее количество атомов углерода от 7 до 16; и циклоалкила, необязательно замещенного одним или более алкилами, которые имеют общее количество атомов углерода от 5 до 16.

Вариант осуществления 46. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 44, где R² в Формуле II представляет собой алкил, имеющий формулу -(CH₂)_n-CH₃, где n представляет собой целое число от 0 до 12.

Вариант осуществления 47. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 44, где R² в Формуле II представлен формулой -(CH₂)_n-Cy, где n представляет собой целое число 1-6, а Cy представляет собой C_3-6 циклоалкил или фенил.

Вариант осуществления 48. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 44, где R² в Формуле II представляет собой , или .

Вариант осуществления 49. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 44-48, которая представляет собой неводный раствор или суспензию.

Вариант осуществления 50. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 44-49, в которой соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемую соль растворяют или суспендируют в фармацевтически приемлемом масле, например, масле, пригодном для применения в качестве носителей для инъекции, таком как масло растительного происхождения или синтетические моно- или диглицериды жирных кислот, например, растительное масло, касторовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, маковое масло, масло из семян чайного дерева или соевое масло.

Вариант осуществления 51. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 44-50, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый растворитель, например, бензиловый спирт.

Вариант осуществления 52. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления 44-51, которая содержит соединение Формулы II или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически эффективной концентрации абиратерона в плазме крови в течение периода времени, составляющего по меньшей мере две недели, после однократного введения субъекту, имеющему зависимое от гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание (например, метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы или метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы).

Вариант осуществления 53. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 52, в которой терапевтически эффективная концентрация абиратерона в плазме крови составляет около 1 нг/мл или выше.

Вариант осуществления 54. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления 53, в которой терапевтически эффективная концентрация абиратерона в плазме крови составляет около 8 нг/мл или выше.

Вариант осуществления 55. Способ лечения зависимого от гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, включающий в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из вариантов осуществления 28-36, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 37-54.

Вариант осуществления 56. Способ по варианту осуществления 55, в котором введение осуществляется посредством внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции.

Вариант осуществления 57. Способ по варианту осуществления 55 или 56, в котором введение осуществляется независимо от того, принимал ли субъект пищу, т.е. соединение или фармацевтическую композицию вводят с пищей или без нее.

Вариант осуществления 58. Способ по любому из вариантов осуществления 55-57, в котором зависимое от гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание представляет собой рак предстательной железы или рак молочной железы.

Вариант осуществления 59. Способ по любому из вариантов осуществления 55-57, в котором зависимое от гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы или кастрационно-чувствительный рак предстательной железы.

Вариант осуществления 60. Способ по любому из вариантов осуществления 55-57, в котором зависимое от гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание представляет собой метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы или метастатический кастрационно-чувствительный рак предстательной железы.

Вариант осуществления 61. Способ по любому из вариантов осуществления 55-60, в котором субъект получает лечение аналогом гонадотропин-высвобождающего гормона и/или путем двусторонней орхиэктомии.

Вариант осуществления 62. Способ по любому из вариантов осуществления 55-61, дополнительно включающий в себя введение субъекту эффективного количества преднизона или преднизолона.

Вариант осуществления 63. Способ по любому из вариантов осуществления 55-62, в котором фармацевтическую композицию вводят субъекту один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю, например, частота дозирования варьируется от одного раза в неделю до одного раза каждые несколько месяцев, например, от одного раза в неделю до одного раза каждые восемь недель или от одного раза в неделю до одного раза каждые три месяца.

Вариант осуществления 64. Способ по любому из вариантов осуществления 55-63, в котором введение обеспечивает концентрацию абиратерона в плазме крови выше 1,0 нг/мл в течение периода, составляющего по меньшей мере две недели.

Вариант осуществления 65. Способ по любому из вариантов осуществления 55-63, в котором введение обеспечивает концентрацию абиратерона в плазме крови выше 8,4 нг/мл в течение периода, составляющего по меньшей мере две недели.

Вариант осуществления 66. Способ по любому из вариантов осуществления 55-65, в котором введение обеспечивает C_max однократной дозы абиратерона или C_max абиратерона в равновесном состоянии от около 10 нг/мл до около 400 нг/мл (например, от около 50 нг/мл до около 100 нг/мл или от около 15 нг/мл до около 160 нг/мл).

[0167] В настоящем документе предложены составы, способы и наборы для лечения субъекта с зависимым от половых гормонов доброкачественным или злокачественным заболеванием, таким как рак предстательной железы. Также предложены способы получения составов, пригодных для лечения субъекта с зависимым от половых гормонов доброкачественным или злокачественным заболеванием (таким как рак предстательной железы), синдромом, вызванным избытком андрогенов, и/или синдромом, вызванным избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемией. Теперь будет сделана подробная ссылка на репрезентативные варианты осуществления изобретения, примеры которых проиллюстрированы в прилагаемых графических материалах.

[0168] Термин «субъект», как используется в настоящем документе, означает, помимо прочего, животное или человека, нуждающихся или способных получать химиотерапию зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, такого как, например, зависимого от андрогенов заболевания или зависимого от эстрогенов заболевания (включая рак предстательной железы и рак молочной железы), животное или человека, нуждающихся или способных получать терапию неонкологических синдромов, вызванных избытком андрогенов, таких как эндометриоз, синдром поликистозных яичников, врожденная гиперплазия надпочечников (например, классическая или неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников), преждевременное половое созревание, гирсутизм и т.д., и/или синдромов, вызванных избытком глюкокортикоидов, таких как гиперкортизолемия, таких как синдром Кушинга или болезнь Кушинга. В предпочтительных вариантах осуществления субъект представляет собой субъекта-человека.

[0169] Термин «другой лекарственный препарат или агент», как используется в настоящем документе (например, когда речь идет о введении по меньшей мере одного другого лекарственного препарата или агента до, одновременно или после введения по меньшей мере одного состава пролекарства абиратерона), означает по меньшей мере одно другое соединение, состав, молекулу, биопрепарат и т.п., способные повышать эффективность состава(-ов), снижать нежелательный(-е) побочный(-е) эффект(-ы) состава(-ов) или улучшать лечение конкретного заболевания. Можно использовать любые подходящие пути введения такого «другого лекарственного препарата или агента», например, пероральное введение, парентеральное введение и т.д. Специалисту в области лечения субъекта, имеющего зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание (такое как зависимое от андрогенов заболевание или зависимое от эстрогенов заболевание), синдромы, вызванные избытком андрогенов, и/или синдромы, вызванные избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемию, будет известно и понятно, как выбирать и использовать такой «другой лекарственный препарат или агент» в предполагаемых целях.

[0170] Составы могут необязательно вводиться с помощью устройства или способа модифицированного высвобождения. Термин «модифицированное высвобождение», как используется в настоящем документе, следует понимать как включающий в себя отсроченное высвобождение, пролонгированное или продленное высвобождение, замедленное высвобождение или направленное высвобождение и т.д. Например, в некоторых вариантах осуществления устройство или способ модифицированного высвобождения может дополнительно продлевать высвобождение абиратерона из пролекарств и составов по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления устройство или способ модифицированного высвобождения могут также включать в себя любое устройство или способ, способные высвобождать агент или продукт (например, лекарство или биопрепарат) позже, чем непосредственно после его введения (и могут включать в себя, например, имплантаты). Различные устройства модифицированного высвобождения были описаны (Stubbe et al., Pharm. Res. 21:1732, 2004) и могут быть применимы к репрезентативным вариантам осуществления. Устройства и способы модифицированного высвобождения могут быть идентифицированы и использованы без излишних экспериментов специалистом в данной области техники после учета всех критериев и принятия правильного решения в отношении субъекта.

[0171] Составы и агенты по вариантам осуществления вводят в фармакологически или физиологически приемлемом и эффективном количестве для уменьшения или устранения присутствия, например, ткани опухоли предстательной железы и аномальных или злокачественных клеток предстательной железы у субъекта с наблюдаемым раком предстательной железы. Аналогично, составы и агенты по вариантам осуществления вводят отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами или терапевтическими методами (например, радиотерапия и хирургическое вмешательство) в профилактически или терапевтически эффективных количествах, которые следует понимать как количества, удовлетворяющие предполагаемым профилактическим или терапевтическим целям и обеспечивающие преимущества, доступные в результате введения таких составов и агентов.

[0172] Термины «эффективное количество», «эффективная доза» и «терапевтическая концентрация в плазме крови», как используется в настоящем документе, означают, помимо прочего, количество, дозу или концентрацию, способные лечить, задерживать, замедлять, ингибировать или устранять появление, существование или прогрессирование нарушения, заболевания или состояния. Например, «эффективное количество», «эффективная доза» или «терапевтическая концентрация в плазме крови» способны уменьшить или устранить присутствие ткани опухоли предстательной железы и аномальных или злокачественных клеток предстательной железы у субъекта с наблюдаемым раком предстательной железы, их будет достаточно для лечения (частично или полностью) заболевания или предотвращения появления или дальнейшего распространения нарушения, заболевания или состояния. В качестве дополнительного примера, эффективное количество состава относится к количеству, вводимому отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами или терапевтическими методами (например, радиотерапия и хирургическое вмешательство) для достижения клинически значимого уменьшения опухолевой нагрузки. Специалисту в данной области техники будет понятно, когда наступит клинически значимое уменьшение опухолевой нагрузки (или улучшение зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания или другого нарушения или синдрома, описанных в настоящем документе) после введения состава. «Эффективное количество», «эффективную дозу» или «терапевтическую концентрацию в плазме крови» следует понимать как количество, дозу или концентрацию, которые не являются критически вредными для субъекта, и в которых в любом случае любые вредные побочные эффекты перевешиваются преимуществами. Исключительно в качестве примера, эффективное количество или доза состава пролекарства абиратерона означают количество, способное обеспечивать концентрации в плазме крови по меньшей мере 1 нг/мл, например, по меньшей мере 1 нг/мл, по меньшей мере 2 нг/мл, по меньшей мере 4 нг/мл или по меньшей мере 8 нг/мл, абиратерона у субъекта после парентерального введения состава пролекарства, и эффективные концентрации в плазме крови достигаются в течение по меньшей мере одной недели, например, по меньшей мере двух недель (например, четырех, шести, восьми или более недель) после введения.

[0173] В целом, диапазоны доз для введения состава согласно настоящему изобретению представляют собой такие диапазоны, которые дают желаемый(-е) эффект(-ы). Подходящая дозировка для введения будет варьироваться в зависимости от возраста, массы тела и состояния здоровья субъекта, которого лечат, способа, пути и схемы введения, ответа отдельного субъекта, а также от типа или стадии рака предстательной железы (или степени тяжести зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания или другого синдрома или нарушения, описанных в настоящем документе), лечение которого должно осуществляться с помощью этого состава. Дозировка также будет варьироваться в зависимости от характера или степени тяжести первичной опухоли и других основных заболеваний, от эпидемиологического состояния, от одновременного применения других активных соединений, а также от пути введения. Кроме того, дозировка будет определяться по наличию любых неблагоприятных побочных эффектов, таких как местная реакция гиперчувствительности, системные побочные эффекты и иммунная толерантность.

[0174] Эффективную дозу составов (и других агентов) может определить без излишних экспериментов (например, благодаря фармакокинетическим исследованиям) специалист в данной области техники после учета всех критериев и принятия правильного решения в отношении субъекта (и чаще всего она будет зависеть от конкретного используемого состава). Дозировка для введения будет зависеть от конкретного случая, но при любых обстоятельствах она представляет собой количество, достаточное для индуцирования клинической пользы, или улучшения, при зависимом от половых гормонов доброкачественном или злокачественном заболевании (таком как рак предстательной железы), синдроме, вызванном избытком андрогенов, и/или синдроме, вызванном избытком глюкокортикоидов, например, гиперкортизолемии.

[0175] Составы и агенты по вариантам осуществления могут необязательно вводиться в комбинации с (или могут включать в себя) одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами. Составы, способы введения, фармацевтические композиции, способы получения фармацевтических композиций и фармацевтически приемлемые носители, разбавители или вспомогательные вещества известны в данной области техники и описаны, например, в “Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (ранее “Remington’s Pharmaceutical Sciences,” University of the Sciences in Philadelphia, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa. (2005)), описание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Специалист в данной области техники может использовать известные физиологически приемлемые стерильные растворы для инъекций. Для получения готового к использованию раствора для парентеральных инъекций или инфузий легко доступны водные изотонические растворы, например, физиологический раствор, фосфатно-солевой буфер (ФСБ) или соответствующие растворы плазменных белков. Составы могут присутствовать в виде лиофилизатов или сухих препаратов, которые можно восстанавливать с помощью известного раствора для инъекций непосредственно перед использованием в стерильных условиях, например, как набор частей. Кроме того, составы могут включать в себя один или более приемлемых носителей (которые могут включать в себя, например, растворители, дисперсионные среды, покрытия, адъюванты, стабилизирующие агенты, разбавители, консерванты, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические средства, средства, модифицирующие абсорбцию, и т. п. «Разбавители» могут включать в себя воду, физиологический раствор, фосфатно-солевой буфер (ФСБ), декстрозу, этанол, глицерин и т.п. Изотонические средства могут включать в себя хлорид натрия, декстрозу, маннит, сорбит и лактозу, среди прочего. Стабилизаторы включают в себя альбумин и щелочные соли этилендиаминтетрауксусной кислоты, среди прочего.

[0176] Может использоваться любой подходящий путь введения для обеспечения субъекту эффективного количества/дозы состава и агентов согласно репрезентативным вариантам осуществления. Подходящий путь введения может быть легко определен специалистом в области фармакологии, иммунологии, медицины, онкологии и т.п. без излишних экспериментов. Однако ожидается, что составы в основном подходят для парентерального введения, например, путем в/м инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции.

[0177] Используемые здесь аббревиатуры имеют общепринятое значение в химическом и биологическом уровне техники.

[0178] Также следует понимать, что конкретный вариант осуществления вариабельного фрагмента из настоящего документа может быть таким же или отличаться от другого конкретного варианта осуществления, имеющего такой же идентификатор.

[0179] Определения конкретных функциональных групп и химических терминов описаны более подробно ниже. Химические элементы идентифицируются в соответствии с Периодической таблицей элементов, версией CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed., внутри обложки, и конкретные функциональные группы обычно определяются, как описано в ней. Кроме того, общие принципы органической химии, а также конкретные функциональные группы и реакционная способность, описаны в Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March Advanced Organic Chemistry, 5-е изд., John Wiley & Sons, Inc., Нью-Йорк, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Нью-Йорк, 1989; и Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3-е изд., Cambridge University Press, Кембридж, 1987. Данное описание не предназначено для ограничения каким-либо образом иллюстративного примера перечня заместителей, описанных в настоящем документе.

[0180] Как используется в настоящем документе, термин «алкил» сам по себе или как часть другой группы относится к насыщенному алифатическому углеводороду с прямой или разветвленной цепью. В некоторых вариантах осуществления алкил может включать в себя от одного до тридцати атомов углерода (т.е. C_1-30 алкил или альтернативно обозначаемый как C₁-C₃₀ алкил) или обозначенное число атомов углерода (т.е. C₁ алкил, такой как метил, C₂ алкил, такой как этил, C₃ алкил, такой как пропил или изопропил и т.д.). В одном варианте осуществления алкильная группа представляет собой C_1-16 алкильную группу с прямой цепью. В другом варианте осуществления алкильная группа представляет собой C_3-16 алкильную группу с разветвленной цепью.

[0181] Как используется в настоящем документе, термин «циклоалкил» сам по себе или как часть другой группы относится к насыщенным или частично ненасыщенным (например, содержащим одну или две двойных связи) циклическим алифатическим углеводородам, содержащим от одного до трех колец, имеющих от трех до двенадцати атомов углерода (т.е. C_3-12 циклоалкил) или обозначенное число атомов углерода. В одном варианте осуществления циклоалкильная группа имеет два кольца. В одном варианте осуществления циклоалкильная группа имеет одно кольцо. В другом варианте осуществления циклоалкильная группа представляет собой C_3-8 циклоалкильную группу. В другом варианте осуществления циклоалкильная группа представляет собой C_3-6 циклоалкильную группу. «Циклоалкил» также включает в себя кольцевые системы, в которых циклоалкильное кольцо, как определено выше, слито с одной или более арильными или гетероарильными группами, где точка присоединения находится на циклоалкильном кольце, и в таких случаях количество атомов углерода по-прежнему указывает количество атомов углерода в циклоалкильной кольцевой системе. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборнил, декалин, адамантил, циклопентенил и циклогексенил.

[0182] Как используется в настоящем документе, термин «алкенил» сам по себе или как часть другой группы относится к алифатическому углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему одну или более (например, 1, 2 или 3) углерод-углеродных двойных связей. В одном варианте осуществления алкенильная группа представляет собой C_2-16 алкенильную группу.

[0183] Как используется в настоящем документе, термин «алкинил» сам по себе или как часть другой группы относится к алифатическому углеводороду с прямой или разветвленной цепью, содержащему одну или более (например, 1, 2 или 3) углерод-углеродных тройных связей. В одном варианте осуществления алкинил имеет одну углерод-углеродную тройную связь. В одном варианте осуществления алкинильная группа представляет собой C_2-16 алкинильную группу.

[0184] Как используется в настоящем документе, термин «пролекарство(-а) абиратерона по настоящему изобретению» относится к любому из соединений, описанных в настоящем документе, согласно Формуле I или II, липофильному сложному эфиру пролекарства абиратерона или любому из примеров №№2A-2H, их изотипически меченым соединениям (например, соединениям, обогащенным дейтерием), их возможным стереоизомерам (включая диастереоизомеры, энантиомеры и рацемические смеси), их таутомерам, их конформационным изомерам и/или их фармацевтически приемлемым солям (например, солям присоединения кислоты, таким как соль HCl). Гидраты и сольваты пролекарств по настоящему изобретению считаются композициями по настоящему изобретению, причем пролекарство(-а) связано с водой или растворителем, соответственно. Некоторые из пролекарств по настоящему изобретению также могут существовать в различных полиморфных формах или аморфных формах. Пролекарства, описанные в настоящем документе, включают в себя те соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях для получения активного абиратерона. Кроме того, пролекарства могут быть превращены химическими или биохимическими методами в среде ex vivo. Как используется в настоящем документе, термин «состав(-ы) пролекарства абиратерона по настоящему изобретению» относится к любой из фармацевтических композиций или составов, содержащих любое одно или более пролекарств абиратерона по настоящему изобретению, например, любой из составов, полученных в примерах 3A-3J. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, если это явным образом не противоречит контексту, пролекарство абиратерона по настоящему изобретению может представлять собой абиратерона деканоат. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, если это явным образом не противоречит контексту, состав пролекарства абиратерона по настоящему изобретению может представлять собой любую фармацевтическую композицию, содержащую абиратерона деканоат, как описано в настоящем документе. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, если это явным образом не противоречит контексту, пролекарство абиратерона по настоящему изобретению также может представлять собой абиратерона изокапроат. В любом из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, если это явным образом не противоречит контексту, состав пролекарства абиратерона по настоящему изобретению также может представлять собой любую фармацевтическую композицию, содержащую абиратерона изокапроат, как описано в настоящем документе.

[0185] Пролекарства абиратерона по настоящему изобретению могут существовать в меченой или обогащенной изотопами форме, содержащей один или более атомов, имеющих атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающихся в природе. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными изотопами. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, кислород и азот, включают в себя, помимо прочего, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N и ¹⁸O. Соединения, которые содержат другие изотопы этих и/или других атомов, входят в объем настоящего изобретения.

[0186] Сплошные и пунктирные клиновые связи обозначают стереохимию согласно обычной практике в данной области техники.

[0187] Следующие примеры являются исключительно иллюстративными и никоим образом не подразумевают ограничения объема заявленного объекта изобретения.

ПРИМЕР 1. СОСТАВЫ ПРОЛЕКАРСТВ АБИРАТЕРОНА ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ

[0188] Составы включают в себя масляные составы липофильных пролекарств абиратерона пролонгированного действия для инъекций, такие как (1) абиратерона 3β-алканоаты и (2) линейные, разветвленные, циклические и ароматические алканоаты из C-2-C-16 атомов углерода (то есть алифатические и ароматические сложные эфиры, состоящие из 2-16 атомов углерода). Сложные эфиры абиратерона могут включать в себя, например, следующие сложные эфиры: ацетат, пропионат, бутаноат, (валерат) пентаноат, изокапроат, буциклат, циклогексанкарбоксилат, фенилпропионат, капроат (гексаноат), энантат (гептаноат), ципионат, октаноат, нонканоат, деканоат, ундеканоат, додеканоат, тридеканоат, тетрадеканоат, пентадеканоаты и гексадеканоат. В репрезентативных вариантах осуществления сложные эфиры абиратерона представляют собой абиратерона ацетат, абиратерона пропионат и абиратерона деканоат.

[0189] Составы могут содержать раствор или суспензию пролекарства абиратерона в фармацевтически приемлемых маслах, таких как фармацевтически приемлемые масла для инъекции, включая масла растительного происхождения или синтетические моно- или диглицериды жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые масла могут включать в себя триглицериды жирных кислот (полиненасыщенные, мононенасыщенные и насыщенные), такие как следующие масла: растительное масло, касторовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, маковое масло, масло из семян чайного дерева и соевое масло. Растительные масла были выбраны, исходя из растворимости пролекарства в масле. Было определено, что абиратерона ацетат лучше всего растворяется в касторовом масле, которое включает в себя триглицерид, в котором жирнокислотный компонент преимущественно богат олеиновой кислотой (гидроксилированная мононенасыщенная жирная кислота). И наоборот, было определено, что другие липофильные пролекарства (абиратерона пропионат и абиратерона деканоат) лучше растворяются в кукурузном масле, которое включает в себя триглицерид, в котором жирнокислотные компоненты преимущественно представляют собой линолевую кислоту (негидроксилированная полиненасыщенная жирная кислота), олеиновую кислоту (негидроксилированная ненасыщенная жирная кислота), пальмитиновую кислоту (негидроксилированная насыщенная жирная кислота) и стеариновую кислоту (негидроксилированная насыщенная жирная кислота). Неожиданно было определено, что абиратерона бутаноат имеет более низкую растворимость в касторовом масле и кукурузном масле, чем пролекарства ацетата, пропионата или деканоата. Также было отмечено, что существует обратная корреляция между температурами плавления и растворимостью пролекарств в растительных маслах. Температуры плавления различных пролекарств абиратерона были определены с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии, как показано в таблице 1.

[0190] Таблица 1: Температуры плавления пролекарств абиратерона.

Пролекарство абиратерона Температура плавления Ацетат 127-130°C Пропионат 102°C Бутаноат 147°C Деканоат 38°C

[0191] Составы могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как сорастворители (то есть солюбилизирующие агенты), такие как бензиловый спирт, бензилбензоат, этанол, глицерин, полиэтиленгликоль, полисорбат 80, уксусная кислота и этилацетат. Было определено, что добавки/сорастворители бензиловый спирт и бензилбензоат обладают преимуществом повышения растворимости пролекарств, а также снижения вязкости и силы трения скольжения раствора, см., например, ФИГ. 13A-13E и таблицы 2A-2D, что обеспечивает более концентрированный раствор, который было легче вводить через иглу для в/м инъекций соответствующего размера (например, размер 20-27, такой как размер 22-25). Действительно, сорастворитель выбирают на основе его способности снижать вязкость носителя, чтобы облегчить инъекцию через подходящие иглы или канюли для инъекции. Бензиловый спирт в качестве добавки при в/м или подкожных инъекциях также обладает тем преимуществом, что он способен действовать в качестве местного анестетика в месте инъекции (Wilson et al. Ann. Emer. Med. 33(5), 495, 1999).

[0192] На растворимость сложных эфиров абиратерона может влиять добавление сорастворителя в носитель в виде растительного масла. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления сложный эфир абиратерона полностью растворяется в композиции, а в других вариантах осуществления сложный эфир абиратерона частично диспергируется в композиции. В одном варианте осуществления сложные эфиры абиратерона полностью растворяются в носителе.

[0193] Составы также могут содержать фармацевтически приемлемые консерванты, полимеры, антиоксиданты, антимикробные препараты, хелатирующие агенты и другие вспомогательные вещества, такие как лимонная кислота, декстроза, аскорбиновая кислота, бензалкония хлорид, бензойная кислота, бетадекс сульфобутиловый эфир натрия, хлорид кальция, карбометоксицеллюлоза натрия, хлорбутанол, креатин, кросскармелоза, двухосновный фосфат натрия, докузат натрия, эдетат натрия, глицерин, гиалуронат натрия, гидроксипропил бетадекс, молочная кислота, лактоза, лецитин, малеиновая кислота, маннит, меглумин, метилцеллюлоза, метилпарабен, микрокристаллическая целлюлоза, мирипирия хлорид, монотиоглицерин, фенол, полоксамер 188, полиглактин, полисорбат 20, полисорбат 40, полисорбат 80, пропилпарабен, ацетат натрия, бензоат натрия, цитрат натрия, монолаурат сорбитана, сорбит, сукроза, винная кислота, тринатрийцитрат, тромантадин, трометамин и мочевина.

[0194] Составы могут быть стерилизованы с помощью способов, известных специалистам в данной области техники (например, гамма-излучение, микронная фильтрация и автоклавирование).

[0195] Составы пролекарств абиратерона могут быть получены в различных концентрациях, включая, например, от 25 мг/мл до 500 мг/мл. В репрезентативных вариантах осуществления эти концентрации составляют от 50 мг/мл до 300 мг/мл.

[0196] Составы после в/м или подкожной инъекции высвобождают эффективное количество абиратерона в течение периода времени, составляющего по меньшей мере одну неделю и вплоть до двух, трех, четырех или более недель. Терапевтические уровни абиратерона в плазме крови, достигнутые после введения составов пролекарств абиратерона, могут составлять, например, 6-15 нг/мл в течение 14-28 дней после парентерального введения. В репрезентативных вариантах осуществления терапевтические уровни составляют 8-12 нг/мл в течение 14-28 дней после парентерального введения. Было продемонстрировано, что C_min абиратерона >8,4 нг/мл связана с благоприятным ответом простатспецифического антигена и может быть важнейшим прогнозирующим фактором для выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы (Carton et al., Eur. J. Cancer, 72:54, 2017).

ПРИМЕР 2. СИНТЕЗ ПРОЛЕКАРСТВ АБИРАТЕРОНА

Абиратерона ацетат

[0197] Абиратерона ацетат был получен от Hetero Labs Limited, Индия.

[0198] Другие сложные эфиры абиратерона могут быть синтезированы, как правило, путем введения в реакцию абиратерона с R²COOH или его соответствующей активированной формой, такой как R²COCl. Реакцию обычно проводят в апротонном растворителе, таком как CHCl₃, с соответствующим основанием, таким как триэтиламин. Примеры получения абиратерона пропионата, абиратерона бутаноата, абиратерона пентаноата, абиратерона гексаноата, абиратерона гептаноата, абиратерона изокапроата, абиратерона ципионта и абиратерона деканоата показаны ниже.

ПРИМЕР 2A. Получение абиратерона пропионата

[0199] Абиратерона пропионат получали следующим образом:

[0200] 15,0 г (42,9 ммоль) абиратерона добавляли в круглодонную колбу емкостью 500 мл с последующим добавлением 450 мл хлороформа и 11,96 мл (85,8 ммоль, 2,0 экв.) триэтиламина. Колбу продували азотом и смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане. После перемешивания смеси в течение 15 минут по каплям добавляли 4,12 мл (47,2 ммоль, 1,1 экв.) пропаноилхлорида с последующим добавлением дополнительных 6,57 мл (47,2 ммоль, 1,1 экв.) триэтиламина. Ледяную баню удаляли и раствор перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакцию снова охлаждали до 0°C и медленно добавляли дополнительные 4,12 мл пропаноилхлорида и 6,57 мл триэтиламина. Ледяную баню снова удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 16 часов. Раствор затем дважды промывали 300 мл воды и один раз 300 мл солевого раствора. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и загружали на силикагель. Неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией с использованием системы растворителей этилацетат/гексан. Желаемое соединение элюировали приблизительно 30% этилацетатом. Чистые фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением 8,2 г абиратерона пропионата в виде твердого вещества желтого цвета, которое было на 97,8% чистым согласно анализу ВЭЖХ. Другие химические свойства были следующими: ЖХМС м/z 406.3 (M+H); ¹H ЯМР (CDCl₃, 200 МГц): δH 1.096 (11H, м), 1.625 (11H, м), 1.846 (3H, м), 2.067 (3H, м), 2.323 (5H, м), 4.627 (1H, м) , 5.415 (1H, д, J = 5 Гц), 5.992 (1H, к, J = 5 Гц), 7.215 (1H, ддд, J = 1,5,8 Гц), 7.677 (1H, дт, J = 2,8 Гц), 8.456 (1H, дд, J = 2,5 Гц), 8.619 (1H, дд, J = 1,2 Гц); температура плавления (DSC) 101°C.

ПРИМЕР 2B. Получение абиратерона бутаноата

[0201] Абиратерона бутаноат получали следующим образом:

[0202] 7,0 г (20,0 ммоль) абиратерона добавляли в круглодонную колбу емкостью 500 мл с последующим добавлением 210 мл хлороформа и 5,58 мл (40,0 ммоль, 2,0 экв.) триэтиламина. Колбу продували азотом и смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане. После перемешивания смеси в течение 15 минут по каплям добавляли 2,28 мл (22,0 ммоль, 1,1 экв.) бутаноилхлорида с последующим добавлением дополнительных 3,07 мл (22,0 ммоль, 1,1 экв.) триэтиламина. Ледяную баню удаляли и раствор перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакцию снова охлаждали до 0°C и медленно добавляли дополнительные 2,28 мл бутаноилхлорида и 3,07 мл триэтиламина. Ледяную баню снова удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 16 часов. В ходе реакции цвет быстро изменился с белой смеси на желтый раствор, а затем медленно изменился на красный раствор. После подтверждения с помощью ТСХ и ЖХ-МС, что реакция завершилась, раствор затем дважды промывали 150 мл воды и один раз 150 мл солевого раствора. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и загружали на силикагель. Неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией с использованием системы растворителей этилацетат/гексан. Желаемое соединение элюировали приблизительно 25% этилацетатом. Чистые фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением 5,5 г абиратерона бутаноата в виде твердого вещества желтого цвета. Химические свойства были следующими: ЖХМС м/z 420.4 (M+H); ¹H ЯМР (CDCl₃, 200МГц): δH 0.948 (3H, т, J = 7 Гц), 1.043 (3H, с), 1.090 (3H, с), 1.633 (15H, м), 1.842 (3H, м), 2.065 (3H, м), 2.297 (5H, м), 4.608 (1H, м) , 5.413 (1H, д, J = 5 Гц), 5.990 (1H, к, J = 5 Гц), 7.215 (1H, ддд, J = 1,5,8 Гц), 7.643 (1H, дт, J = 2,8 Гц), 8.455 (1H, дд, J = 2,5 Гц), 8.615 (1H, дд, J = 1,2 Гц); температура плавления (DSC) 147°C.

ПРИМЕР 2C. Получение абиратерона деканоата

[0203] Абиратерона деканоат получали следующим образом:

[0204] 10,0 г (28,6 ммоль) абиратерона добавляли в круглодонную колбу емкостью 500 мл с последующим добавлением 300 мл хлороформа и 7,97 мл (57,2 ммоль, 2,0 экв.) триэтиламина. Колбу продували азотом и смесь охлаждали до 0°C на ледяной бане. После перемешивания смеси в течение 15 минут по каплям добавляли 6,53 мл (31,5 ммоль, 1,1 экв.) деканоилхлорида с последующим добавлением дополнительных 4,39 мл (31,5 ммоль, 1,1 экв.) триэтиламина. Ледяную баню удаляли и раствор перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Реакцию снова охлаждали до 0°C и медленно добавляли дополнительные 6,53 мл деканоилхлорида и 4,39 мл триэтиламина. Ледяную баню снова удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 16 часов. В ходе реакции цвет быстро изменился с белой смеси на желтый раствор, а затем медленно изменился на красный раствор. После подтверждения с помощью ТСХ и ЖХ-МС, что реакция завершилась, раствор затем дважды промывали 200 мл воды и один раз 200 мл солевого раствора. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали под вакуумом и загружали на силикагель. Неочищенное соединение очищали флэш-хроматографией с использованием системы растворителей этилацетат/гексан. Желаемое соединение элюировали приблизительно 20% этилацетатом. Чистые фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением 8,0 г абиратерона деканоата в виде твердого вещества желтого цвета. Химические свойства были следующими: ЖХМС м/z 504.4 (M+H); ¹H ЯМР (CDCl₃, 200МГц): δH 0.877 (3H, т, J = 7 Гц), 1.043 (3H, с), 1.082 (3H, с), 1.268 (16H, м), 1.643 (15H, м), 1.842 (3H, м), 2.065 (3H, м), 2.290 (5H, м), 4.602 (1H, м) , 5.404 (1H, д, J = 5 Гц), 5.998 (1H, к, J = 5 Гц), 7.215 (1H, ддд, J = 1,5,8 Гц), 7.643 (1H, дт, J = 2,8 Гц), 8.455 (1H, дд, J = 2,5 Гц), 8.617 (1H, дд, J = 1,2 Гц); температура плавления (DSC) 38°C.

ПРИМЕР 2D. Получение абиратерона пентаноата

[0205] Абиратерона пентаноат получали с использованием методики, аналогичной получению абиратерона деканоата (пример 2C), за исключением того, что валероилхлорид использовали вместо деканоилхлорида. ЖХМС м/z 434.3 (M+H); ¹H ЯМР (CDCl₃, 200МГц): δ_H 0.9-2.2 (32H, м), 4.61 (1H, м), 5.41 (1H, д, J = 5 Гц), 5.99 (1H, к, J = 5 Гц), 7.22 (1H, ддд, J = 1,5,8 Гц), 7.63 (1H, дт, J = 2,8 Гц), 8.45 (1H, дд, J = 2,5 Гц), 8.62 (1H, дд, J = 1,2 Гц).

ПРИМЕР 2E. Получение абиратерона гексаноата

[0206] Абиратерона гексаноат получали с использованием методики, аналогичной получению абиратерона деканоата (пример 2C), за исключением того, что гексаноилхлорид использовали вместо деканоилхлорида. ЖХМС м/z 448.4 (M+H); ¹H ЯМР (CDCl₃, 200МГц): δ_H 0.9-2.2 (34H, м), 4.60 (1H, м), 5.40 (1H, д, J = 5 Гц), 5.98 (1H, к, J = 5 Гц), 7.21 (1H, ддд, J = 1,5,8 Гц), 7.62 (1H, дт, J = 2,8 Гц), 8.43 (1H, дд, J = 2,5 Гц), 8.60 (1H, дд, J = 1,2 Гц).

ПРИМЕР 2F. Получение абиратерона гептаноата

[0207] Абиратерона гептаноат получали с использованием методики, аналогичной получению абиратерона деканоата (пример 2C), за исключением того, что гептаноилхлорид использовали вместо деканоилхлорида. ЖХМС м/z 462.4 (M+H); ¹H ЯМР (CDCl₃, 200МГц): δ_H 0.9-2.2 (36H, м), 4.61 (1H, м), 5.40 (1H, д, J = 5 Гц), 6.00 (1H, к, J = 5 Гц), 7.21 (1H, ддд, J = 1,5,8 Гц), 7.64 (1H, дт, J = 2,8 Гц), 8.45 (1H, дд, J = 2,5 Гц), 8.61 (1H, дд, J = 1,2 Гц).

ПРИМЕР 2G. Получение абиратерона изокапроата

[0208] Абиратерона изокапроат получали с использованием методики, аналогичной получению абиратерона деканоата (пример 2C), за исключением того, что 4-метилвалерилхлорид использовали вместо деканоилхлорида. ЖХМС м/z 448.4 (M+H); ¹H ЯМР (CDCl₃, 200МГц): δ_H 0.9-2.2 (34H, м), 4.61 (1H, м), 5.40 (1H, д, J = 5 Гц), 6.00 (1H, к, J = 5 Гц), 7.22 (1H, ддд, J = 1,5,8 Гц), 7.64 (1H, дт, J = 2,8 Гц), 8.45 (1H, дд, J = 2,5 Гц), 8.62 (1H, дд, J = 1,2 Гц).

ПРИМЕР 2H. Получение абиратерона ципионата

[0209] Абиратерона ципионат получали с использованием методики, аналогичной получению абиратерона деканоата (пример 2C), за исключением того, что 3-циклопентилпропаноилхлорид использовали вместо деканоилхлорида. ЖХМС м/z 474.4 (M+H); ¹H ЯМР (CDCl₃, 200МГц): δ_H ¹H ЯМР (CDCl₃, 200МГц): δ_H 0.9-2.3 (36H, м), 4.62 (1H, м), 5.41 (1H, д, J = 5 Гц), 6.00 (1H, к, J = 5 Гц), 7.22 (1H, ддд, J = 1,5,8 Гц), 7.63 (1H, дт, J = 2,8 Гц), 8.45 (1H, дд, J = 2,5 Гц), 8.62 (1H, дд, J = 1,2 Гц).

ПРИМЕР 3. ПОЛУЧЕНИЕ СОСТАВОВ ПРОЛЕКАРСТВ АБИРАТЕРОНА

ПРИМЕР 3A. Получение раствора абиратерона ацетата в касторовом масле

[0210] Раствор абиратерона ацетата в касторовом масле для инъекций (в/м депо) получали следующим образом:

[0211] Взвешивали 490 мг абиратерона ацетата и помещали в пенициллиновый флакон емкостью 10 мл с обжимной пробкой. 8 мл касторового масла помещали в отдельный пенициллиновый флакон емкостью 10 мл с обжимной пробкой. Два флакона затем оборачивали алюминиевой фольгой и стерилизовали в автоклаве с использованием 30-минутного цикла с жидкостью. После стерилизации флаконы перемещали в вытяжной шкаф с ламинарным потоком. Затем 7 мл стерильного касторового масла удаляли и добавляли к стерильному абиратерона ацетату, а флакон повторно закрывали пробкой и обжимали. Абиратерона ацетат затем растворяли путем обработки ультразвуком, перемешиванием на вортексе и размещением флаконов на ротационном шейкере. Конечная концентрация стерильного раствора абиратерона ацетата составляла 70 мг/мл.

ПРИМЕР 3B. Получение раствора абиратерона ацетата в 90% касторового масла, 10% бензилового спирта

[0212] Раствор абиратерона ацетата в 90% касторового масла, 10% бензилового спирта для инъекций (в/м депо) получали следующим образом:

[0213] Взвешивали 700 мг абиратерона ацетата и помещали в пенициллиновый флакон емкостью 10 мл с обжимной пробкой. 8 мл смеси 90% касторового масла/10% бензилового спирта помещали в отдельный пенициллиновый флакон емкостью 10 мл с обжимной пробкой. Два флакона затем оборачивали алюминиевой фольгой и стерилизовали в автоклаве с использованием 30-минутного цикла с жидкостью. После стерилизации флаконы перемещали в вытяжной шкаф с ламинарным потоком. Затем 7 мл стерильного раствора 90% касторового масла/10% бензилового спирта удаляли и добавляли к стерильному абиратерона ацетату, а флакон повторно закрывали пробкой и обжимали. Абиратерона ацетат затем растворяли путем обработки ультразвуком, перемешиванием на вортексе и размещением флаконов на ротационном шейкере. Конечная концентрация стерильного раствора абиратерона ацетата составляла 91 мг/мл.

ПРИМЕР 3C. Получение раствора абиратерона ацетата в 50% касторового масла, 50% бензилбензоата

[0214] Раствор абиратерона ацетата в 50% касторового масла, 50% бензилбензоата для инъекций (в/м депо) получали следующим образом:

[0215] Взвешивали 980 мг абиратерона ацетата и помещали в пенициллиновый флакон емкостью 10 мл с обжимной пробкой. 8 мл смеси 50% касторового масла/50% бензилбензоата помещали в отдельный пенициллиновый флакон емкостью 10 мл с обжимной пробкой. Два флакона затем оборачивали алюминиевой фольгой и стерилизовали в автоклаве с использованием 30-минутного цикла с жидкостью. После стерилизации флаконы перемещали в вытяжной шкаф с ламинарным потоком. Затем 7 мл стерильного раствора смеси 50% касторового масла/50% бензилбензоата удаляли и добавляли к стерильному абиратерона ацетату, а флакон повторно закрывали пробкой и обжимали. Абиратерона ацетат затем растворяли путем обработки ультразвуком, перемешиванием на вортексе и размещением флаконов на ротационном шейкере. Конечная концентрация стерильного раствора абиратерона ацетата составляла 124 мг/мл.

ПРИМЕР 3D. Получение раствора абиратерона пропионата в 90% касторового масла, 10% бензилового спирта

[0216] Раствор абиратерона пропионата в 90% касторового масла, 10% бензилового спирта для инъекций (в/м депо) получали следующим образом:

[0217] Взвешивали 1050 мг абиратерона пропионата и помещали в пенициллиновый флакон емкостью 10 мл с обжимной пробкой. 8 мл смеси 90% касторового масла/10% бензилового спирта помещали в отдельный пенициллиновый флакон емкостью 10 мл с обжимной пробкой. Флакон с носителем затем оборачивали алюминиевой фольгой и стерилизовали в автоклаве с использованием 30-минутного цикла с жидкостью. После стерилизации флаконы перемещали в вытяжной шкаф с ламинарным потоком. Затем 8 мл стерильного раствора 90% касторового масла/10% бензилового спирта удаляли и добавляли к абиратерона пропионату, а флакон повторно закрывали пробкой и обжимали. Абиратерона пропионат затем растворяли путем обработки ультразвуком, перемешиванием на вортексе и размещением флаконов на ротационном шейкере. Конечная концентрация стерильного раствора абиратерона пропионата составляла 197 мг/мл.

ПРИМЕР 3E. Получение раствора абиратерона пропионата в 90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта

[0218] Раствор абиратерона пропионата в 90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта для инъекций (в/м депо) получали следующим образом:

[0219] Взвешивали 1050 мг абиратерона пропионата и помещали в пенициллиновый флакон емкостью 10 мл с обжимной пробкой. 8 мл смеси 90% кукурузного масла/10% бензилового спирта помещали в отдельный пенициллиновый флакон емкостью 10 мл с обжимной пробкой. Флакон с носителем затем оборачивали алюминиевой фольгой и стерилизовали в автоклаве с использованием 30-минутного цикла с жидкостью. После стерилизации флаконы перемещали в вытяжной шкаф с ламинарным потоком. Затем 8 мл стерильного раствора 90% кукурузного масла/10% бензилового спирта удаляли и добавляли к абиратерона пропионату, а флакон повторно закрывали пробкой и обжимали. Абиратерона пропионат затем растворяли путем обработки ультразвуком, перемешиванием на вортексе и размещением флаконов на ротационном шейкере. Конечная концентрация стерильного раствора абиратерона пропионата составляла 168 мг/мл.

ПРИМЕР 3F. Получение раствора абиратерона деканоата в 90% касторового масла, 10% бензилового спирта

[0220] Раствор абиратерона деканоата в 90% касторового масла, 10% бензилового спирта для инъекций (в/м депо) получали следующим образом:

[0221] Взвешивали 1260 мг абиратерона деканоата и помещали в пенициллиновый флакон емкостью 10 мл с обжимной пробкой. 8 мл смеси 90% касторового масла/10% бензилового спирта помещали в отдельный пенициллиновый флакон емкостью 10 мл с обжимной пробкой. Флакон с носителем затем оборачивали алюминиевой фольгой и стерилизовали в автоклаве с использованием 30-минутного цикла с жидкостью. После стерилизации флаконы перемещали в вытяжной шкаф с ламинарным потоком. Затем 8 мл стерильного раствора 90% касторового масла/10% бензилового спирта удаляли и добавляли к абиратерона деканоату, а флакон повторно закрывали пробкой и обжимали. Абиратерона деканоат затем растворяли путем обработки ультразвуком, перемешиванием на вортексе и размещением флаконов на ротационном шейкере. Конечная концентрация стерильного раствора абиратерона деканоата составляла 160 мг/мл.

ПРИМЕР 3G. Получение раствора абиратерона деканоата в 90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта

[0222] Раствор абиратерона деканоата в 90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта для инъекций (в/м депо) получали следующим образом:

[0223] Взвешивали 1260 мг абиратерона деканоата и помещали в пенициллиновый флакон емкостью 10 мл с обжимной пробкой. 8 мл смеси 90% кукурузного масла/10% бензилового спирта помещали в отдельный пенициллиновый флакон емкостью 10 мл с обжимной пробкой. Флакон с носителем затем оборачивали алюминиевой фольгой и стерилизовали в автоклаве с использованием 30-минутного цикла с жидкостью. После стерилизации флаконы перемещали в вытяжной шкаф с ламинарным потоком. Затем 8 мл стерильного раствора 90% кукурузного масла/10% бензилового спирта удаляли и добавляли к абиратерона деканоату, а флакон повторно закрывали пробкой и обжимали. Абиратерона деканоат затем растворяли путем обработки ультразвуком, перемешиванием на вортексе и размещением флаконов на ротационном шейкере. Конечная концентрация стерильного раствора абиратерона деканоата составляла 170 мг/мл.

ПРИМЕР 3H. Получение раствора абиратерона деканоата (~200 мг/мл) в 70% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 20% бензилбензоата

[0224] Раствор абиратерона деканоата в 70% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 20% бензилбензоата для инъекций (в/м депо ~200 мг/мл) получали следующим образом:

[0225] Взвешивали 2500 мг абиратерона деканоата и помещали в пенициллиновый флакон емкостью 20 мл с обжимной пробкой. 60 мл смеси 70% кукурузного масла/10% бензилового спирта/20% бензилбензоата помещали в отдельный пенициллиновый флакон емкостью 100 мл с обжимной пробкой. Флакон с носителем затем оборачивали алюминиевой фольгой и стерилизовали в автоклаве с использованием 30-минутного цикла с жидкостью. После стерилизации флаконы перемещали в вытяжной шкаф с ламинарным потоком. Затем 10 мл стерильного раствора 70% кукурузного масла/10% бензилового спирта/20% бензилбензоата удаляли и добавляли к абиратерона деканоату, а флакон повторно закрывали пробкой и обжимали. Абиратерона деканоат затем растворяли путем обработки ультразвуком, перемешиванием на вортексе и размещением флаконов на ротационном шейкере. Конечная концентрация стерильного раствора абиратерона деканоата составляла 209 мг/мл.

Пример 3I. Получение раствора абиратерона деканоата (~240 мг/мл) в 70% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 20% бензилбензоата

[0226] Раствор абиратерона деканоата в 70% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 20% бензилбензоата для инъекций (в/м депо ~240 мг/мл) получали следующим образом:

[0227] Взвешивали 3125 мг абиратерона деканоата и помещали в пенициллиновый флакон емкостью 20 мл с обжимной пробкой. 60 мл смеси 70% кукурузного масла/10% бензилового спирта/20% бензилбензоата помещали в отдельный пенициллиновый флакон емкостью 100 мл с обжимной пробкой. Флакон с носителем затем оборачивали алюминиевой фольгой и стерилизовали в автоклаве с использованием 30-минутного цикла с жидкостью. После стерилизации флаконы перемещали в вытяжной шкаф с ламинарным потоком. Затем 10 мл стерильного раствора 70% кукурузного масла/10% бензилового спирта/20% бензилбензоата удаляли и добавляли к абиратерона деканоату, а флакон повторно закрывали пробкой и обжимали. Абиратерона деканоат затем растворяли путем обработки ультразвуком, перемешиванием на вортексе и размещением флаконов на ротационном шейкере. Конечная концентрация стерильного раствора абиратерона деканоата составляла 242 мг/мл.

Пример 3J. Получение раствора абиратерона изокапроата в 90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта

[0228] Раствор абиратерона изокапроата в 90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта для инъекций (в/м депо) получали следующим образом:

[0229] Взвешивали 1190 мг абиратерона изокапроата и помещали в пенициллиновый флакон емкостью 10 мл с обжимной пробкой. 8 мл смеси 90% кукурузного масла/10% бензилового спирта помещали в отдельный пенициллиновый флакон емкостью 10 мл с обжимной пробкой. Флакон с носителем затем оборачивали алюминиевой фольгой и стерилизовали в автоклаве с использованием 30-минутного цикла с жидкостью. После стерилизации флаконы перемещали в вытяжной шкаф с ламинарным потоком. Затем 6,4 мл стерильного раствора 90% кукурузного масла/10% бензилового спирта удаляли и добавляли к абиратерона изокапроату, а флакон повторно закрывали пробкой и обжимали. Абиратерона изокапроат затем растворяли путем обработки ультразвуком, перемешиванием на вортексе и размещением флаконов на ротационном шейкере. Конечная концентрация стерильного раствора абиратерона изокапроата составляла 158 мг/мл.

ПРИМЕР 4A. ИССЛЕДОВАНИЯ РАСТВОРИМОСТИ ПРОЛЕКАРСТВ АБИРАТЕРОНА

[0230] Растворимость различных пролекарств абиратерона исследовали, как описано далее. Результаты показаны в таблице 2.

[0231] Для каждого исследуемого растворителя в отдельный стеклянный флакон взвешивали достаточное количество пролекарства и добавляли 1-2 мл растворителя. Полученную суспензию обрабатывали ультразвуком и перемешивали на вортексе. Если пролекарство полностью растворялось, его добавляли еще до тех пор, пока не наблюдали избыток материала. Если присутствовал значительный избыток нерастворенного пролекарства, могли добавить дополнительный разбавитель. Записывали общую использованную массу и объем. Каждый флакон плотно укупоривали и оборачивали фольгой, чтобы защитить от воздействия солнечного света при необходимости. Флаконы помещали в лабораторный ротационный шейкер в инкубатор при 25°C (или при любой другой температуре, которая была необходима). Образцы оставляли уравновешиваться в течение как минимум 1 дня, прежде чем оценить растворимость. Более поздний второй момент времени, как правило, через около 1 неделю, также учитывали для подтверждения растворимости каждого пролекарства.

[0232] В соответствующий момент времени флаконы доставали из инкубатора. Небольшое количество супернатанта из каждого флакона переносили в микроцентрифужную пробирку, содержащую 0,22 или 0,45 мкм фильтр. Пробирку центрифугировали со скоростью 10 000 об./мин., пока вся жидкость не проходила через фильтр на дно пробирки. Альтернативно, образцы фильтровали с использованием 0,22 или 0,45 мкм шприцевого фильтра. Отфильтрованную жидкость анализировали с помощью ВЭЖХ. Образцы при необходимости разбавляли, чтобы концентрации образцов соответствовали стандартам.

[0233] Таблица 2: Растворимость пролекарств абиратерона.

Носитель Растворимость пролекарств абиратерона (мг/мл) Ацетат Пропионат Бутаноат Деканоат Касторовое масло 74 154 36 188 Касторовое масло, 10% бензилового спирта 112 188 52 190 Касторовое масло, 10% бензилбензоата 91 - - - Касторовое масло, 50% бензилбензоата 148 - - - Кунжутное масло 27 86 17 130 Хлопковое масло 27 85 17 152 Кукурузное масло 56 134 30 183 Кукурузное масло, 10% бензилового спирта - 223 - 277

[0234] Таблица 2: Растворимость пролекарств абиратерона (продолжение).

Носитель Растворимость пролекарств абиратерона (мг/мл) Ципионат Изокапроат Гептаноат Гексаноат Пентаноат Касторовое масло 48 120 124 173 89 Касторовое масло, 10% бензилового спирта 108 160 171 188 121 Кукурузное масло 70 103 124 133 81 Кукурузное масло, 10% бензилового спирта 121 183 189 204 146

[0235] Парентеральные составы должны быть стерилизованы перед введением. Этого можно достичь с помощью различных способов, включая тепловую стерилизацию (например, сухим жаром или паром), радиационную стерилизацию (например, гамма-излучением), стерилизацию фильтрованием (например, с помощью 0,22 мкм мембранных фильтров) или стерилизацию газом (например, формальдегидом или этиленоксидом).

ПРИМЕР 4B. ИССЛЕДОВАНИЯ РАСТВОРИМОСТИ, ВЯЗКОСТИ И СИЛЫ ТРЕНИЯ СКОЛЬЖЕНИЯ СОСТАВОВ АБИРАТЕРОНА ДЕКАНОАТА ИЛИ МАСЛЯНЫХ НОСИТЕЛЕЙ

[0236] В данном примере исследуют свойства различных составов абиратерона деканоата и масляных носителей.

[0237] Сначала дополнительные исследования растворимости показывают преимущества растворимости состава абиратерона деканоата в 70% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 20% бензилбензоата. См. таблицу 2A ниже. Абиратерона деканоат, используемый для исследований в таблице 2A, получали из примера 6A.

Таблица 2A. Исследования растворимости абиратерона деканоата в различных носителях

Состав Растворимость при равновесном насыщении
(КТ, мг/мл) Кукурузное масло Бензиловый спирт Бензилбензоат 100% - - 63 90% - 10% 79 80% - 20% 94 95% 5% - 108 90% 10% - 170 85% 5% 10% 148 70% 10% 20% 240

[0238] Как видно из данного исследования, комбинация бензилового спирта и бензилбензоата может значительно повышать растворимость абиратерона деканоата в кукурузном масле. См. также ФИГ. 13A и 13B.

[0239] Дополнительные эксперименты также показывают, что включение бензилбензоата снижает вязкость и силу трения скольжения масляных носителей. Ожидается, что такие масляные носители могут быть преимущественно использованы при составлении пролекарств абиратерона из настоящего документа, чтобы обеспечить при желании составы пролекарств абиратерона с более низкой вязкостью и более низкой силой трения скольжения.

[0240] Исследование силы трения скольжения было проведено с помощью машины для испытаний на растяжение и сжатие (например, пресс Lloyd или аналогичный), программного обеспечения для испытания материалов NEXYGEN Plus, или аналогичного Load cell 250N. шприца с люэровским наконечником на 5 мл (например, Becton, Dickinson and Company/BD, № по кат. 309646), или эквивалентного с 23 размером иглы, длиной 1,5 дюйма, с тонкими стенками, иглы Precision Glide (например, Becton, Dickinson and Company/BD, № по кат. 305194), или эквивалентной 27 размера, длиной 1,5 дюйма с обычными стенками, иглы Precision Glide (например, Becton, Dickinson and Company/BD, № по кат. 301629), или эквивалентной.

[0241] В таблице 2B показана вязкость различных масляных носителей без добавок или с 10% бензилового спирта, 20% бензилбензоата или комбинацией 10% бензилового спирта и 20% бензилбензоата. См. также ФИГ. 13C.

Таблица 2B. Вязкость (Па⋅с) различных масел с добавками

Растворитель Нет 10% бензилового спирта 20% бензилбензоата 20% бензилбензоата с 10% бензилового спирта Кукурузное масло 0,0550 0,0386 0,0371 0,0267 Кунжутное масло 0,0594 0,0409 0,0395 0,0277 Арахисовое масло 0,0671 0,0458 0,0434 0,0302 Хлопковое масло 0,0591 0,0408 0,0396 0,0280 Miglyol 812 0,0259 0,0193 0,0204 0,0154

[0242] В таблицах 2C и 2D показана сила трения скольжения (Н) различных масляных носителей без добавок или с 10% бензилового спирта, 20% бензилбензоата или комбинацией 10% бензилового спирта и 20% бензилбензоата, при использовании иглы 23 размера или иглы 27 размера, соответственно. См. также ФИГ. 13D и 13E.

Таблица 2C. Сила трения скольжения (Н) различных масел с добавками, игла 23 размера

Растворитель Нет 10% бензилового спирта 20% бензилбензоата 20% бензилбензоата с 10% бензилового спирта Кукурузное масло 13,4 8,7 8,0 7,5 Кунжутное масло 12,4 9,7 8,7 6,1 Арахисовое масло 14,6 12,9 10,9 6,6 Хлопковое масло 11,9 10,8 10,1 5,7 Miglyol 812 12,4 6,7 6,5 4,1

Таблица 2D. Сила трения скольжения (Н) различных масел с добавками, игла 27 размера

Растворитель Нет 10% бензилового спирта 20% бензилбензоата 20% бензилбензоата с 10% бензилового спирта Кукурузное масло 91,5 66,4 53,0 48,5 Кунжутное масло 92,6 68,0 63,2 46,1 Арахисовое масло 85,6 74,0 58,2 49,2 Хлопковое масло 99,3 68,4 63,8 45,0 Miglyol 812 46,8 35,4 37,7 27,2

ПРИМЕР 5

ФАРМАКОКИНЕТИКА АБИРАТЕРОНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ У КРЫС И СОБАК ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ СОСТАВОВ ПРОЛЕКАРСТВ АБИРАТЕРОНА

ПРИМЕР 5A. ФК исследования абиратерона и абиратерона ацетата на крысах и собаках

[0243] В первоначальном исследовании на крысах было рассмотрено несколько составов. Эти составы содержали абиратерона ацетат в виде раствора в касторовом масле, или в виде суспензии в натрий-фосфатном буфере, 0,1% Твине, а также суспензии абиратерона в касторовом масле, или в виде водной смеси натрий-фосфатного буфера, 0,1% Твина. Производство таких в/м составов пролонгированного действия следует общему процессу размещения лекарственного средства в одном флаконе, солюбилизации раствора в другом флаконе и стерилизации каждого флакона. После стерилизации компонентов они смешиваются вместе в стерильных условиях для получения конечного продукта. Стерилизация выполняется отдельно, так как лекарственное средство может разложиться в процессе стерилизации, когда лекарственное средство будет находиться в растворе. Кроме того, такому процессу стерилизации было отдано предпочтение по сравнению со стерилизацией фильтрованием из-за вязкости масел или характера суспензии двух составов.

[0244] Дополнительное исследование было проведено на собаках в качестве животной модели вместо крыс. В это исследование вошли четыре состава, и они включали в себя раствор абиратерона ацетата в водной системе (вводимый в/в) и растворы абиратерона ацетата в касторовом масле, 90% касторового масла и 10% бензилового спирта или абиратерона ацетат в 50% касторового масла и 50% бензилбензоата.

[0245] Указанные выше составы вводили крысам или собакам в виде в/в инъекции или в/м инъекций в заднюю лапу каждого животного. Образцы плазмы собирали на протяжении всего исследования и анализировали в отношении как пролекарства, так и абиратерона. Результаты исследования на крысах показаны в таблице 3 и на ФИГ. 1.

[0246] Таблица 3: Средние групповые фармакокинетические параметры в плазме абиратерона после в/м инъекции различных составов абиратерона или абиратерона ацетата у крыс.

Группа Животное T_max
(ч) C_max
(нг/мл) AUC_last
(нг*ч/мл) 1 N 5 5 5 Среднее значение 39,2 21,6 934 Станд. откл. 35,3 26,1 332 КВ% 90,2 121 35,5 2 N 5 5 5 Среднее значение 8,00 3,84 329 Станд. откл. 0,00 2,40 71,6 КВ% 0,00 62,6 21,8 3 N 5 5 4 Среднее значение 2,60 13,3 163 Станд. откл. 1,34 16,0 174 КВ% 51,6 120 107 4 N 3 3 0 Среднее значение 1,67 1,43 Станд. откл. 0,577 0,261

Группа 1: раствор абиратерона ацетата в касторовом масле (70 мг/мл); Группа 2: суспензия абиратерона ацетата, натрий-фосфатный буфер, 0,1% Твин (70 мг/мл); Группа 3: суспензия абиратерона в касторовом масле (62,5 мг/мл); Группа 4: суспензия абиратерона, натрий-фосфатный буфер, 0,1% Твин (62,5 мг/мл)

[0247] Данные исследования на крысах указывают на то, что составы, содержащие абиратерона ацетат, показали значительно лучшие результаты, чем составы, содержащие абиратерон. Кроме того, состав Группы 1, который содержал абиратерона ацетат в растворе, показал лучшие результаты, чем состав Группы 2, который содержал абиратерона ацетат в виде суспензии по сравнению с раствором.

[0248] На ФИГ. 1 показаны средние концентрации абиратерона в плазме в зависимости от времени у крыс после в/м инъекции состава абиратерона ацетата в мышцу бедра пяти самцов крыс в дозе 35 мг/кг. Образцы крови для оценки системного воздействия после введения в/м депо абиратерона ацетата собирали через 1, 2, 4, 8, 24, 48, 72 и 168 часов после введения и анализировали в отношении абиратерона, а также абиратерона ацетата. В этом исследовании состав раствора абиратерона ацетата в касторовом масле сравнивали с составом водной суспензии абиратерона ацетата и суспензиями абиратерона в воде и касторовом масле.

[0249] Первоначально мы предприняли попытку вводить абиратерон крысам внутримышечно в виде суспензии, содержащей растительные масла и воду. Неожиданно, были достигнуты очень низкие уровни в плазме крови для абиратерона самого по себе (см. ФИГ. 1). Также, неожиданно, использование абиратерона ацетата в водной суспензии привело к низким уровням в плазме крови (см. ФИГ. 1). И наоборот, раствор абиратерона ацетата в растительном масле обеспечил не только самые высокие уровни в плазме крови, но также и самые длительные концентрации абиратерона в плазме крови у крыс при введении внутримышечно (см. ФИГ. 1).

[0250] Состав раствора в/м депо абиратерона ацетата в касторовом масле продемонстрировал более высокие концентрации в плазме абиратерона по сравнению с суспензиями абиратерона и абиратерона ацетата в воде и касторовом масле в течение 168-часового периода.

[0251] Результаты исследования на собаках показаны в таблице 4 и на ФИГ. 2.

Таблица 4: Средние групповые фармакокинетические параметры в плазме абиратерона после в/в и в/м инъекции абиратерона ацетата у собак.

Группа Доза (мг/кг) Животное T_max
(ч) C_max
(нг/мл) C_max/
доза AUC_last
(ч∙нг/мл) AUC_last /
доза AUC_INF
(ч∙нг/мл) AUC_INF /
доза t_1/2
(ч) %F 110 N 9 9 9 9 9 9 9 9 Среднее значение 0,0830 8560 856 5920 592 5990 599 4,64 Станд. откл. 0,00 2170 217 1590 159 1630 163 1,33 КВ% 0,00 25,4 25,4 26,9 26,9 27,3 27,3 28,6 2 19 N 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Среднее значение 56,0 60,6 2,89 8910 469 8990 473 78,4 86,2 Станд. откл. 13,9 14,4 0,684 1830 96,3 1790 94,2 10,2 9,58 КВ% 24,7 23,7 23,7 20,5 20,5 19,9 19,92 13,1 11,1 3 27 N 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Среднее значение 56,0 97,7 3,26 14900 551 15000 555 87,3 85,7 Станд. откл. 13,9 39,2 1,45 3940 146 3940 146 3,73 2,11 КВ% 24,7 40,1 40,1 26,5 26,5 26,3 26,3 4,27 2,46 4 38 N 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Среднее значение 21,3 153 4,04 12400 327 12500 329 66,0 61,7 Станд. откл. 23,1 33,5 0,882 3350 88,2 3370 88,6 13,4 28,8 КВ% 108 21,8 21,8 26,9 26,9 27,0 27,0 20,2 46,7

Группа 1: в/в введение раствора абиратерона ацетата (33% водн. ГП-бета-циклодекстрин) в дозе 10 мг/кг; Группа 2: в/м введение раствора абиратерона ацетата в касторовом масле (66 мг/мл) в дозе 21 мг/кг; Группа 3: в/м введение раствора абиратерона ацетата в касторовом масле с 10% бензилового спирта (91 мг/мл) в дозе 30 мг/кг; Группа 4: в/м введение раствора абиратерона ацетата в касторовом масле с 50% бензилбензоата (124 мг/мл) в дозе 42 мг/кг.

[0252] Данные исследования на собаках указывают на то, что абиратерон ацетат, вводимый в виде раствора в касторовом масле (с бензиловым спиртом или без него), обеспечивал измеримые уровни в крови в течение 504 часов. Кроме того, несмотря на то что состав с бензилбензоатом обеспечивал измеримые уровни абиратерона ацетата, было обнаружено, что состав вызывал раздражение у собак в месте инъекции; одна или две собаки облизывали и кусали место инъекции, что привело к образованию открытой раны. Это вызвало значительное уменьшение фракции пролекарства, всасываемого у этих животных, и значительное уменьшение средней всасываемой фракции (61,7%) в этой группе дозы. Было обнаружено, что абсолютная биодоступность этих составов находилась в диапазоне от 61,7 до 86,2%.

[0253] На ФИГ. 2 показаны средние концентрации абиратерона в плазме в зависимости от времени у собак после в/м инъекции различных составов абиратерона ацетата в мышцу бедра самцов собак (по три собаки на каждый состав) в дозах 19, 27 и 38 мг/кг. Образцы крови для оценки системного воздействия после введения в/м депо абиратерона ацетата собирали через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 8, 24, 48, 60, 120, 168, 336 и 504 часа после введения и анализировали в отношении абиратерона, а также абиратерона ацетата.

[0254] Составы растворов в/м депо абиратерона ацетата в касторовом масле, касторовом масле/бензиловом спирте и касторовом масле/бензилбензоате показали длительные концентрации в плазме абиратерона в течение 504-часового периода.

[0255] В/в введение абиратерона ацетата было включено в это исследование (доза 10 мг/кг) для измерения биодоступности в/м составов депо. Было установлено, что биодоступность составляет 86,2%; 85,7% и 61,7%.

[0256] Компьютерное моделирование использовали для прогнозирования у человека фармакокинетического профиля пролекарств абиратерона, вводимых в/м людям, на основе данных, полученных из исследований в/м введения на крысах и собаках. В результате моделирования спрогнозировали, что в/м доза от 600 мг до 2000 мг абиратерона ацетата, вводимая субъектам-людям каждые две-четыре недели, будет обеспечивать желаемый фармакокинетический профиль в плазме у субъектов-людей (то есть биодоступность будет выше чем 80%, значение C_min абиратерона выше чем от 1,0 нг/мл до 8,4 нг/мл, например, выше чем 1 нг/мл, выше чем 2 нг/мл, выше чем 4 нг/мл или выше чем 8,4 нг/мл, а значение C_max абиратерона будет составлять приблизительно от 10 нг/мл до 400 нг/мл в течение по меньшей мере двух недель). Прогнозируемую в/м дозу 600 мг абиратерона ацетата, вводимую каждые две недели, следует сравнить с существующей пероральной дозой препарата Зитига® 1000 мг/день (что составит 14 000 мг за двухнедельный период дозирования). Более высокая биодоступность в/м доставки вместе с исключением зависимости от приема пищи приведут к более низкой вариабельности у пациентов, что вместе с более высокими и менее частыми остаточными уровнями должно привести к лучшей эффективности (реф. C_min > 8,4 нг/мл, связанная с лучшим ответом простатспецифического антигена и лучшей выживаемостью без прогрессирования у пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы) (Carton et al., Eur. J. Can. 72:54, 2017).

ПРИМЕР 5B. ФК исследования абиратерона пропионата и абиратерона деканоата на собаках

[0257] Исследование представляет собой исследование с однократным введением для оценки биодоступности нескольких пролекарств абиратерона (пропионата и деканоата), вводимых путем внутримышечных (в/м) инъекций и внутривенных инъекций собакам породы бигль.

[0258] Составы и дозы, используемые в этом исследовании, являются следующими:

1) Внутримышечно (в/м); раствор абиратерона пропионата 197 мг/мл в 10% бензилового спирта/90% касторового масла в дозе 41 мг/кг;

2) Внутримышечно (в/м); раствор абиратерона пропионата 168 мг/мл в 10% бензилового спирта/90% кукурузного масла в дозе 41 мг/кг;

3) Внутримышечно (в/м); раствор абиратерона деканоата 160 мг/мл в 10% бензилового спирта/90% касторового масла в дозе 50 мг/кг;

4) Внутримышечно (в/м); раствор абиратерона деканоата 170 мг/мл в 10% бензилового спирта/90% кукурузного масла в дозе 50 мг/кг;

5) Внутривенно (в/в); раствор абиратерона пропионата 0,57 мг/мл в 40% HP-b-CD/25 мМ Na-фосфате (pH 7,4) в дозе 1 мг/кг; и

6) Внутривенно (в/в); раствор абиратерона деканоата 0,37 мг/мл в 40% HP-b-CD/25 мМ Na-фосфате (pH 7,4) в дозе 1,2 мг/кг.

[0259] В таблице 5 ниже обобщен дизайн исследования:

Таблица 5. Дизайн экспериментального исследования Группа Исследуемый препарат Способ введения Уровень дозы (мг/кг)* Конц. дозы
(мг/мл) Кол-во животных 1 Абиратерона пропионат
в 40% ГП-бета-циклодекстрине в/в 1 0,57 6 2 Абиратерона деканоат
в 40% ГП-бета-циклодекстрине в/в 1,2 0,37 6 3 Абиратерона пропионат в 90% касторового масла/10% бензилового спирта в/м 41 197 3 4 Абиратерона пропионат в 90% кукурузного масла/10% бензилового спирта в/м 41 168 3 5 Абиратерона деканоат в 90% касторового масла/10% бензилового спирта в/м 50 160 3 6 Абиратерона деканоат в 90% кукурузного масла/10% бензилового спирта в/м 50 170 3 *доза представляет собой концентрацию пролекарства.
Эквивалентная активная доза абиратерона составляла 0,82 мг/кг для в/в введения и 35 мг/кг для в/м введения

[0260] Все животные получали дозы путем в/в введения. После периода вымывания, составляющего 72 часа, всем собакам вводили дозу в/м путем. Дозы были основаны на предполагаемой массе тела 10 кг. После в/в введения образцы крови отбирали через 0,083, 0,1667, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения дозы. После в/м введения образцы крови отбирали через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 8 и 12 часов, а также 1, 2, 3, 5, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56 (только деканоат) и 63 (только деканоат) дня после введения дозы (время забора для аппроксимации времени введения дозы). Кровь обрабатывали для получения плазмы и полученные образцы плазмы анализировали в отношении пролекарства и абиратерона.

[0261] После в/в введения абиратерона пропионата у животных наблюдалась только 1 или 2 поддающихся количественной оценке концентраций в плазме, в связи с этим невозможно было выполнить надежную оценку фармакокинетических параметров.

[0262] Были выполнены фармакокинетические анализы концентрации в плазме в зависимости от времени с использованием функции некомпартментного анализа Phoenix WinNonlin (верс. 8.1) (линейное правило трапеций для расчетов AUC). Значения номинальной дозы и времени отбора проб использовали для расчетов. В целях выполнения ФК расчетов все концентрации, регистрируемые как «BLQ», устанавливали равными нулю.

[0263] Значения C_max и соответствующие значения T_max определяли путем прямой оценки концентрации в зависимости от времени. Все расчеты AUC выполняли с использованием линейного правила трапеций.

[0264] Если это позволяли данные, рассчитывали концевую константу скорости выведения (лямбда z, λz). Значение λz определяли по наклону регрессионной линии преобразованных на основе натурального логарифма концентраций в зависимости от времени со следующими ограничениями:

- точки данных должны быть случайным образом распределены около одной прямой линии;

- по меньшей мере три точки данных после C_max должны быть использованы в регрессии;

- коэффициент корреляции (R²) регрессии должен составлять > 0,80.

[0265] Чтобы оптимизировать надежность идентифицированной конечной фазы (λz), где это возможно, точки данных, используемые для определения λz, были выбраны вручную. Профили лямбда z, которые не соответствовали указанным выше рекомендациям, исключали параметры AUC_INF, t_1/2, CL/F и Vz/F для этого профиля животного со звездочкой и исключали результаты из описательной сводной статистики.

[0266] Значение AUC_INF рассчитывали следующим образом: AUC_last + (C_last / λz). Значение CL/F рассчитывали следующим образом: Доза в интервал дозирования / (AUC_INF), а значение Vz/F рассчитывали следующим образом: Доза в интервал дозирования / (AUC_INF * λz). Значение конечного t_1/2 рассчитывали следующим образом: ln(2) / λz. Если интервал лямбда z не был по меньшей мере в 2 раза больше, чем рассчитанный период полужизни, значение периода полужизни помечали как ненадежное с помощью звездочки и исключали из описательной статистики.

[0267] Средняя концентрация в плазме в зависимости от времени представлена со стандартным отклонением (СО) и процентным коэффициентом вариации (КВ%) и регистрируется в виде трех важных показателей. Значения ФК параметров представлены со средним значением, СО и КВ%. Отдельные значения T_max регистрировались в виде двух важных показателей, тогда как все остальные значения и описательная статистика регистрировались в виде трех важных показателей.

[0268] Средние ФК параметры отдельных животных и групп для пролекарств и абиратерона после в/в введения представлены в таблице 6 и таблице 7. Средние ФК параметры отдельных животных и групп для пролекарств и абиратерона после в/м введения представлены в таблице 8 и таблице 9. Средние групповые концентрации в плазме в зависимости от временных профилей после введения у собак нанесены на графики на Фиг. 5 - Фиг. 10.

[0269] Результаты после в/в введения. После в/в введения абиратерона деканоата (пролекарство) для пролекарства рассчитали среднее значение CL 8,88 мл/мин/кг, которое считалось очень низким клиренсом. Используя значение дозы 0,84 мг/кг (предполагая 100% конверсию пролекарства в абиратерон), среднее значение CL/F составляло 97,8 мл/мин/кг для абиратерона. Среднее значение Vz составляло 0,659 л/кг для пролекарства, а для абиратерона среднее значение Vz/F составляло 13,0 л/кг. Среднее значение t_1/2 для пролекарства и абиратерона составляло 0,86 часа и 1,5 часа, соответственно.

[0270] Воздействие абиратерона пропионата наблюдалось только в двух первых временных точках после введения дозы, поэтому надежно рассчитать ФК параметры было невозможно. После в/в введения абиратерона пропионата (пролекарство) среднее значение CL/F для абиратерона составляло 114 мл/мин/кг, при этом среднее значение Vz/F составляло 20,8 л/кг. Среднее значение t_1/2 для абиратерона составляло 2,1 часа.

[0271] Хотя значение Cmax абиратерона было почти в 4 раза выше после в/в введения абиратерона пропионата, значения AUC были сопоставимыми (в пределах 2-кратного значения), что свидетельствует о незначительных отличиях между пролекарствами.

[0272] Результаты после в/м введения. После в/м введения двух составов деканоата среднее значение T_max абиратерона составляло 5,0 дней для каждого из двух составов, а средние значения T_max деканоата находились в диапазоне 0,11-0,26 дня для этих составов. Среднее воздействие пролекарства и абиратерона (что подтверждается значениями C_max и AUC) находилось в пределах 2-кратного значения для 2 составов. Конечная фаза элиминации для пролекарства не достигла стабильного отрицательного наклона после временных точек дня 7, поэтому провести оценку дополнительных фармакокинетических параметров было невозможно. Для абиратерона среднее значение t_1/2 (конечное t_1/2) составляло 23 и 24 дня после введения в 2 носителях. Оценки абсолютной биодоступности для абиратерона рассчитывают с использованием средних значений AUC_INF после в/в введения (145 ч*нг/мл) и в/м введения (с поправкой на единицы дозы и времени = 104 ч*нг/мл для Группы 5 и 134 ч*нг/мл для группы 6). Биодоступность составляла 72 и 92% для Группы 5 и 6, соответственно.

[0273] После в/м введения двух составов пропионата средние значения T_max абиратерона находились в диапазоне 0,56-0,61 дня, а средние значения T_max пропионата находились в диапазоне 0,11-0,26 дня (2,3-6,2 часа) для этих составов. Среднее воздействие пролекарства и абиратерона (что подтверждается значениями C_max и AUC) находилось в пределах 2-кратного значения для 2 составов. За исключением временной точки дня 7 (после дня 7 значения отсутствуют), средние значения t1/2 для пролекарства составляли от 0,98 до 1,7 дня после введения 2 разных носителей. Для абиратерона среднее значение t_1/2 составляло 1,8 и 4,5 дня после введения в 2 носителях. Оценки абсолютной биодоступности для абиратерона рассчитывают с использованием средних значений AUC_INF после в/в введения (127 ч*нг/мл) и в/м введения (с поправкой на единицы дозы и времени = 105 ч*нг/мл для Группы 3 и 94,1 ч*нг/мл для группы 4). Биодоступность составляла 83 и 74% для Группы 3 и 4, соответственно.

[0274] В таблицах 6-9 и на Фиг. 5-10 представлены обобщенные данные ФК исследований из данного примера.

[0275] Компьютерное моделирование также использовали для прогнозирования у человека фармакокинетического профиля абиратерона деканоата, вводимого в/м людям, на основе данных, полученных из исследований на крысах и собаках. Фармакокинетическое (ФК) моделирование выполняли с использованием полностью подтвержденной версии (8.1) WinNonlin Phoenix. Линейные ФК (экспоненциальные) модели были адаптированы к профилям зависимости концентрации абиратерона в плазме от времени после в/в введения абиратерона (составов ацетата или деканоата) крысам и собакам. Полученные ФК параметры клиренса (CL) и объема распределения (Vss) были спрогнозированы у людей с помощью аллометрического масштабирования. Скорость (K01) и степень (F) биодоступности абиратерона после в/м введения собакам оценивали с помощью деконволюции; значения K01 и F предполагались эквивалентными значениям у людей. Прогнозируемые ФК параметры (CL, Vss, K01 и F) использовали для моделирования профилей зависимости концентрации в плазме от времени у людей после в/м введения при различных назначенных схемах введения (предполагая линейную кинетику абиратерона). В результате моделирования было спрогнозировано, что в/м доза всего лишь 120 мг абиратерона деканоата каждые две недели может обеспечить терапевтически эффективную концентрацию абиратерона в плазме у человека, при этом значение C_min абиратерона в равновесном состоянии будет выше чем около 8 нг/мл, при этом значение C_max абиратерона в равновесном состоянии будет составлять около 14 нг/мл. В результате моделирования также было спрогнозировано, что в/м доза абиратерона деканоата подходит для схемы введения один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц, у человека и может обеспечить терапевтически эффективную концентрацию абиратерона в плазме. Например, в/м доза около 350 мг абиратерона деканоата один раз каждые 4 недели является достаточной для обеспечения значения C_min абиратерона в равновесном состоянии выше чем около 8 нг/мл. Значение C_max абиратерона в равновесном состоянии, как правило, пропорционально дозе. См. также ФИГ. 11A, ФИГ. 11B, ФИГ. 11C и ФИГ. 11D. В свете настоящего раскрытия в некоторых случаях схема введения также может включать в себя первоначальный период дозирования с более высокой частотой дозирования или с другим препаратом абиратерона для достижения определенного воздействия абиратерона у получающего лечение субъекта, после чего следует схема введения один раз в месяц (или реже, чем один раз в месяц), как описано в настоящем документе. Например, в некоторых случаях схема введения может включать в себя первоначальные в/м дозы абиратерона деканоата один раз в две недели, например, для около 2-3 доз, после чего следует введение абиратерона деканоата один раз в месяц. В результате компьютерного моделирования было спрогнозировано, что такая схема введения может обеспечить значение C_min абиратерона в равновесном состоянии выше чем около 8 нг/мл в течение периода лечения.

Таблица 6. Средние групповые ФК параметры в плазме абиратерона или абиратерона деканоата после в/в введения 1,2 мг/кг деканоата абиратерона у собак (N=6) Анализируемое вещество
Доза
(мг/кг)
T_max
(ч) C_max
(нг/мл) AUC_0-8
(ч*нг/мл) AUC_last
(ч*нг/мл) AUC_INF
(ч*нг/мл) Vz или
Vz/F
(л/кг) CL или
CL/F
(мл/мин/кг) t_1/2
(ч) Абиратерон
0,83 Среднее значение 0,833 57,2 135 143 145 13,0 97,8 1,54 Станд. откл. 0,129 5,78 21,7 28,0 26,9 2,86 17,6 0,202 КВ% 15,5 10,1 16,0 19,6 18,5 22,0 18,0 13,1 Абиратерона
деканоат
1,2 Среднее значение 0,0833 1890 2250 2260 2260 0,659 8,88 0,858 Станд. откл. 0,00 220 143 141 142 0,0329 0,577 0,0202 КВ% 0,00 11,6 6,35 6,26 6,27 5,00 6,50 2,36

Таблица 7. Средние групповые ФК параметры в плазме абиратерона или абиратерона пропионата после в/в введения 1 мг/кг абиратерона пропионата у собак (N=6) Анализируемое вещество
Доза
(мг/кг) T_max
(ч) C_max
(нг/мл) AUC_0-8
(ч*нг/мл) AUC_last
(ч*нг/мл) AUC_INF
(ч*нг/мл) Vz/F
(л/кг) CL/F
(мл/мин/кг) t_1/2
(дни) Абиратерон
0,86 Среднее значение 0,0833 222 112 126 127 20,8 114 2,11 Станд. откл. 0,00 30,8 11,9 14,1 14,2 2,53 12,9 0,142 КВ% 0,00 13,9 10,7 11,2 11,2 12,2 11,3 6,76 Абиратерона
пропионат
1,0 Среднее значение 0,0833 27,1 Станд. откл. 0,00 5,47 КВ% 0,00 20,2

Таблица 8. Средние ФК параметры в плазме абиратерона или абиратерона деканоата у отдельных животных и в группе после в/м введения 41 мг/кг абиратерона деканоата у собак Анализируемое вещество Группа T_max
(д.) C_max
(нг/мл) AUC_0-28
(д*нг/мл) AUC_last
(д*нг/мл) AUC_INF
(д*нг/мл) Vz/F
(л/кг) CL/F
(мл/мин/кг) t_1/2
(д.) Абиратерон 5 N 3 3 3 3 2 2 2 2 Среднее значение 5,0 5,66 99,2 141 178 6560 138 23 Станд. откл. 0,0 1,25 13,3 19,8 21,9 1170 17,0 1,3 КВ% 0,00 22,1 13,4 14,1 12,3 17,8 12,3 5,53 Абиратерон 6 N 3 3 3 3 2 2 2 2 Среднее значение 5,0 8,99 135 184 229 5330 107 24 Станд. откл. 0,0 0,760 14,1 4,28 28,0 300 13,0 4,3 КВ% 0,00 8,45 10,5 2,33 12,2 5,62 12,2 17,8 Абиратерона
деканоат 5 N 3 3 3 3 0 0 0 0 Среднее значение 0,26 4,15 16,6 30,0 Станд. откл. 0,21 0,673 1,72 8,07 КВ% 81,2 16,2 10,3 26,9 Абиратерона
деканоат 6 N 3 3 3 3 0 0 0 0 Среднее значение 0,11 6,61 21,9 35,9 Станд. откл. 0,024 2,70 6,12 1,40 КВ% 21,8 40,9 27,9 3,89

Таблица 9. Средние ФК параметры в плазме абиратерона или абиратерона пропионата у отдельных животных и в группе после в/м введения 50 мг/кг абиратерона пропионата у собак (N=3) Анализируемое вещество Группа T_max
(д.) C_max
(нг/мл) AUC_0-28
(д*нг/мл) AUC_last
(д*нг/мл) AUC_INF
(д*нг/мл) Vz/F
(л/кг) CL/F
(мл/мин/кг) t_1/2
(д.) Абиратерон 3 Среднее значение 0,556 22,8 215 217 219 1050 112 4,53 Станд. откл. 0,419 1,55 19,1 19,9 19,6 219 10,5 0,949 КВ% 75,5 6,79 8,88 9,20 8,92 20,9 9,38 21,0 Абиратерон 4 Среднее значение 0,611 74,9 198 190 196 467 124 1,81 Станд. откл. 0,347 29,0 12,0 14,5 11,7 36,8 7,45 0,135 КВ% 56,8 38,7 6,05 7,60 5,98 7,88 6,00 7,44 Абиратерона пропионат 3 Среднее значение 0,111 7,15 15,7 13,0 14,9 6870 1980 1,71 Станд. откл. 0,0485 1,02 3,08 2,82 3,29 1570 481 0,502 КВ% 43,7 14,3 19,6 21,7 22,1 22,9 24,3 29,3 Абиратерона пропионат 4 Среднее значение 0,104 31,6 28,6 28,0 29,0 2110 1000 0,983 Станд. откл. 0,0953 18,4 5,67 5,97 5,29 937 181 0,264 КВ% 91,6 58,3 19,8 21,3 18,2 44,4 18,0 26,9

ПРИМЕР 6A. Крупномасштабное получение абиратерона деканоата из декановой кислоты

[0276] К суспензии абиратерона (381,9 г, 1,09 моль) в дихлорметане (3500 мл) добавляли триэтиламин (165 г, 1,64 моль) и каталитическое количество DMAP (13,35 г, 0,109 моль). Декановую кислоту (225 г, 1,31 моль) в виде раствора в дихлорметане (500 мл) добавляли к суспензии с последующим добавлением EDCI (293 г, 1,53 моль) и реакционную смесь затем перемешивали в течение 19 часов при 20-25°C.

[0277] Затем добавляли 10 масс. % водн. NaH₂PO₄ (4000 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Органический слой отделяли и экстрагировали 10 масс. % водн. NaH₂PO₄ (2000 мл) и солевым раствором (2000 мл). Для органического слоя производили замену растворителя на ацетонитрил (4750 мл) и органический слой концентрировали до 3100 г, поддерживая температуру бани <40°C. Суспензию разбавляли ацетонитрилом (900 г). Твердые вещества выделяли фильтрованием с получением 510 г неочищенного абиратерона деканоата.

[0278] 510 г неочищенного абиратерона деканоата растворяли в ацетоне (4000 мл) при 40°C. Раствор фильтровали через бумажный фильтр. Фильтрат переносили в 3-горлую колбу емкостью 12 л, разбавляли до 5100 г и повторно нагревали до 40 °C для образования раствора. Раствор медленно охлаждали до 20°C для образования суспензии. Ее разбавляли водой (1020 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Твердое вещество фильтровали, колбу промывали фильтратом и переносили в фильтровальную воронку. Влажный осадок переносили в сушильный лоток и сушили при 40-45°C в вакуумной печи в течение ночи с получением 457,1 г (выход 90%) твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): d_H 8.62 (д, 1H, J=1.9 Гц), 8.31 (дд, 1H, J = 4.9, 1.6 Гц), 7.64 (дт, 1H, J= 7.9, 1.9 Гц), 7.21 (ддд, 1H, J = 8.0, 4.9, 0.8 Гц), 6.01-5.97 (м, 1H), 5.44-5.40 (м, 1H), 4.68-4.58 (м, 1H), 2.39-2.23 (м, 3H), 2.27 (т, 2H, J = 7.6 Гц), 2.12-2.00 (м, 3H), 1.91-1.54 (м, 10H), 1.49 (дт, 1H, J = 11.9, 5.1 Гц), 1.35-1.23 (м, 12H), 1.20-1.07 (м, 2H), 1.08 (с, 3H), 1.05 (с, 3H), 0.88 (т, 3H, J = 6.8 Гц). Элементный анализ, теоретический (с поправкой на 0,055% уровень содержания влаги): C, 81,0%, H, 9,8%, N, 2,8%; наблюдаемое: C, 81,1%, H, 10,2%, N, 2,8%.

[0279] Было определено, что абиратерона деканоат, полученный в данном примере, имеет чистоту 99,7% по массе с помощью метода ВЭЖХ. Для анализа ВЭЖХ образцы абиратерона деканоата получали в метаноле в концентрации 0,05 мг/мл (для количественного анализа) или 5 мг/мл (для анализа на содержание примесей). Условия ВЭЖХ представлены ниже: Колонка для ВЭЖХ: Halo C8 (2,7 мкм, 100 x 3,0 мм); объем введения: 5 мкл; температура колонки: 40℃; температура образца: температура окружающей среды; обнаружение: 210 нм; подвижная фаза: 25 мМ ацетата аммония, pH 8,0 (MPA) и 95/5 ацетонитрил/тетрагидрофуран (MPB); скорость потока: 0,6 мл/мин.; градиент: начиная с 65/35 MPA/MPB, за 35 минут достигает 100% MPB, удерживает 100% MPB на протяжении 40 минут, на 40,10 минуты возвращается к 65/35 MPA/MPB и удерживает 65/35 MPA/MPB до конца на 45 минуте.

[0280] Белое твердое вещество, полученное в данном примере, также было охарактеризовано с помощью порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) и дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC). XRPD проводили на рентгеновском дифрактометре Bruker’s D8 Discover с вертикальным тета/тета гониометром, используя Vantec-500 в качестве детектора. Стандартные условия: напряжение 40 кВ, ток 40 мА, излучение, Cu, температура, окружающей среды, размер выходной щели источника рентгеновского излучения, отверстие 0,5 мм, конусный коллиматор, 0,5 мм, держатель для образцов, пластина из кварцевой муки. Рабочие условия: расстояние детектора, 30 см, диапазон интегрирования хи, 4-40 градусов 2θ, время счета, 120 секунд/рамка; кол-во рамок: 3, положение тета 1, 4 градуса, положение тета 2, 4 градуса, ширина рамки, 12, ось сканирования, спаренная. Использованное программное обеспечение включает в себя программное обеспечение GADDs, General Area Detector Diffraction System, версия 4.1.50; и DIFFRAC.EVA, версия 4.0. DSC выполняли на приборе TA Instruments Q2000 (Thermal Advantage V 5.0.0 - квалифицированный) с размером образца 2-10 мг, диапазоном нагрева от 25 °С до 250 °С при скорости нагрева 10 °С /мин. Репрезентативные спектры XRPD и DSC показаны на ФИГ. 12A-12B. Термогравиметрический анализ (ТГА) также выполняли для этого образца. ТГА выполняли на приборе TA Instruments TGA Q500 (Thermal Advantage V5.2.5 - квалифицированный) с размером образца 5-20 мг, диапазоном нагрева от 25 °С до 150 °С при скорости нагрева 10 °С /мин. Репрезентативный след ТГА показан на ФИГ. 12C.

ПРИМЕР 6B. Получение солей абиратерона деканоата

Получение оксалатной соли абиратерона деканоата

[0281] Раствор абиратерона деканоата (374 г, 744 ммоль), растворяли в изопропилацетате до 5200 г и помещали в реактор на 12 л. Щавелевую кислоту (18,0 г) загружали и перемешивали в течение 2 ч. Суспензию нагревали до 72 °C и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до 60°C загружали щавелевую кислоту (20 г) и изопропилацетат (1000 г). Нагревания продолжали до 60°C в течение 30 мин. Загружали дополнительную щавелевую кислоту (20 г) и изопропилацетат (600 г) и нагревание продолжали при 60 °C. Через 30 мин. загружали дополнительную щавелевую кислоту (15,7 г) и изопропилацетат (600 г). Температуру реакции повышали до 72 °C и нагревание продолжали в течение 18 ч.

[0282] Затем реакцию охлаждали до КТ и далее до 5-10°C, а суспензию перемешивали в течение 2 часов при такой же температуре. Твердые вещества фильтровали и промывали холодным изопропилацетатом (520 мл). Влажный осадок переносили в сушильные лотки и сушили в вакуумной печи при 45-50 °C до достижения постоянной массы 410 г (выход 92,8%). ВЭЖХ оксалата АБИРАТЕРОНА ДЕКАНОАТА продемонстрировала чистоту 99,62A%. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): d_H 12.62 (шир. с, 2H), 8.84 (д, 1H, J=1.8 Гц), 8.69 (д, 1H, J = 5.5, 1.1 Гц), 8.24 (дт, 1H, J = 8.3, 1.7 Гц), 7.75 (дт, 1H, J = 8.2, 5.5), 6.32-6.29 (м, 1H), 5.44-5.39 (м, 1H), 4.68-4.58 (м, 1H), 2.42-2.31 (м, 3H), 2.28 (т, 2H, J = 7.5 Гц), 2.20-2.00 (м, 3H), 1.93-1.47 (м, 11H), 1.38-1.11 (м, 14H),1.10 (с, 6H), 0.88 (т, 3H, J =6.9 Гц).

Получение соли HCl абиратерона деканоата

[0283] Раствор абиратерона деканоата (20 ммоль) в EtOAc (140 мл) обрабатывали 2 M HCl/эфиром (12 мл; 24 ммоль; 1,2 экв.). Суспензию нагревали при 50 °C в течение ночи; затем охлаждали до 0-5 °C в течение 2 ч. Твердые вещества фильтровали относительно быстро и промывали EtOAc с получением 7,97 г (14,76 ммоль; выход 74%) соли HCl АБИРАТЕРОНА ДЕКАНОАТА в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): d_H 8.70 (д, 1H, J=1.6 Гц), 8.58 (дд, 1H, J = 1.6, 5.6 Гц), 8.34 (дт, 1H, J = 8.3, 1.6 Гц), 7.84 (дд, 1H, J = 8.3, 5.6 Гц), 6.37-6.33 (м, 1H), 5.44-5.39 (м, 1H), 4.68-4.58 (м, 1H), 4.43-2.31 (м, 3H), 2.27 (т, 2H, J = 7.5 Гц), 2.20-2.00 (м, 3H), 1.92-1.45 (м, 13H), 1.36-1.23 (м, 13H), 1.21-1.10 (м, 2H), 1.09 (с, 3H), 1.08 (с, 3H), 0.88 (т, 3H, J =6.9 Гц).

Получение бензолсульфоновой соли абиратерона деканоата

[0284] Раствор АБИРАТЕРОНА ДЕКАНОАТА (0,57 ммоль) в этилацетате (10 мл) обрабатывали бензолсульфоновой кислотой (0,72 ммоль). Полученную бензолсульфоновую соль АБИРАТЕРОНА ДЕКАНОАТА в виде твердого вещества (0,72 ммоль) выделяли фильтрованием (выход 74%). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): d_H 8.87 (д, 1H, J=1.7 Гц), 8.81 (шир. д, 1H, J = 5.6 Гц), 8.32 (дт, 1H, J = 8.1, 1.4 Гц), 7.97-7.92 (м, 2H), 7.86 (дд, 1H, J = 8.1, 5.6 Гц), 7.41-7.36 (м, 3H), 6.36-6.32 (м, 1H), 5.44-5.38 (м, 1H), 4.68-4.56 (м, 1H), 2.59-2.30 (м, 3H), 2.27 (т, 2H, J = 7.5 Гц), 2.17-2.00 (м, 4H), 1.91-1.54 (м, 10H), 1.47 (дт, 1H, J = 12.1, 4.7 Гц), 1.35-1.22 (м, 15H), 1.20-1.10 (м, 1H), 1.08 (с, 3H), 1.06 (с, 3H), 0.88 (т, 3H, J =7.2 Гц).

Получение п-толуолсульфоновой соли абиратерона деканоата

[0285] Раствор АБИРАТЕРОНА ДЕКАНОАТА (0,57 ммоль) в этилацетате (10 мл) обрабатывали п-толуолсульфоновой кислотой (0,72 ммоль). Полученную п-толуолсульфоновую соль АБИРАТЕРОНА ДЕКАНОАТА в виде твердого вещества выделяли фильтрованием (выход 64%). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): d_H 8.85 (д, 1H, J=1.7 Гц), 8.81 (шир. д, 1H, J = 5.6 Гц), 8.31 (дт, 1H, J = 8.4, 1.6 Гц), 7.85 (дд, 1H, J=8.3, 5.8 Гц), 7.82 (дт, 1H, J = 8.3, 1.6 Гц), 7.18 (д, 2H, J = 8.0 Гц), 6.36-6.31 (м, 1H), 5.45-5.39 (м, 1H), 4.69-4.57 (м, 1H), 2.57-2.30 (м, 6H), 2.28 (т, 2H, J = 7.5 Гц), 2.19-2.00 (м, 4H), 1.93-1.54 (м, 10H), 1.46 (дт, 1H, J = 4.8, 1.20 Гц), 1.36-1.10 (м, 16H), 1.08 (с, 3H), 1.06 (с, 3H), 0.88 (т, 3H, J =6.9 Гц).

Получение фосфатной соли абиратерона деканоата

[0286] Раствор АБИРАТЕРОНА ДЕКАНОАТА (1,0 ммоль) в изопропилацетате (10 мл) обрабатывали фосфорной кислотой (69,6 мг, 0,61 ммоль). Полученную фосфатную соль АБИРАТЕРОНА ДЕКАНОАТА в виде твердого вещества выделяли фильтрованием (0,39 г, выход 65%). 1H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): d_H 9.75 (шир. с, 4H), 8.60 (шир. с, 2H), 8.00 (шир. д, 1H, J = 7.7), 7.65 (шир. с, 1H), 6.17 (шир. с, 1H), 5.37 (шир. с, 1H),4.59 (шир. с, 1H), 2.45-2.16 (м, 6H), 2.09-1.78 (м, 5H), 1.73-1.44 (м, 9H), 1.35-1.21 (м, 16H), 1.03 (с, 3H), 0.95 (с, 3H), 0.88 (т, 3H, J =6.9 Гц).

ПРИМЕР 7. ИССЛЕДОВАНИЯ АБИРАТЕРОНА ДЕКАНОАТА НА КРЫСАХ И ОБЕЗЬЯНАХ, А ТАКЖЕ АЛЛОМЕТРИЧЕСКОЕ МАСШТАБИРОВАНИЕ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ПРОФИЛЯ В ПЛАЗМЕ У ЧЕЛОВЕКА

ПРИМЕР 7A. Исследования абиратерона деканоата на обезьянах

[0287] В ФК исследованиях на обезьянах состав абиратерона деканоата (90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 192 мг/мл абиратерона деканоата) вводили внутримышечно в дозе 90 мг/кг самцам яванских макак (n=3).

[0288] В/в дозу абиратерона деканоата (раствор 0,4 мг/мл в 40% ГП-бета-циклодекстрине, 25 мМ Na-фосфатном буфере (pH 7,4) в размере 1,2 мг/кг (среднее n=3) использовали для сравнения. В случае в/в дозы образцы крови отбирали через 0 ч, 0,083 ч, 0,17 ч, 0,25 ч, 0,5 ч, 0,75 ч, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 8 ч и 24 ч. Результаты представлены в таблице 10A и на ФИГ. 14A.

Таблица 10A. ФК параметры у обезьян после в/в введения (среднее арифметическое)

T_max (ч) C_max (нг/мл) AUC_inf (нг*ч/мл) t_1/2 (ч) Абиратерона деканоат 0,083 2450 2860 2,27 Абиратерон 0,83 123 376 2,59

[0289] ФК исследования с однократным введением проводили путем инъекции состава абиратерона деканоата (90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 192 мг/мл абиратерона деканоата) внутримышечно в дозе 90 мг/кг самцам яванских макак (n=3). Состав абиратерона деканоата вводили внутримышечно с разделением на 2 инъекции в бедро каждой задней лапы, используя иглу 27 размера. Образцы крови отбирали через 0 ч, 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 8 ч, 24 ч, 48 ч, 72 ч, 120 ч, 168 ч, 336 ч, 504 ч, 672 ч, 840 ч, 1008 ч, 1176 ч, 1344 ч. Определяли концентрацию абиратерона деканоата и абиратерона в плазме. Результаты представлены в таблице 10B и на ФИГ. 14B.

Таблица 10B. ФК параметры однократной дозы у обезьян (среднее геометрическое; Tmax представляет собой медианное значение)

T_max (дни) C_max (нг/мл) AUC (нг.дни/мл) t_1/2 (дни) F (%) Абиратерона деканоат 0,74 11 69,6 10 0,8 Абиратерон 6,3 10 156 16 14

[0290] Уровни прогестерона, кортизола и тестостерона также были проанализированы в данном ФК исследовании с однократным введением. Как показано на ФИГ. 14C, после однократного в/м введения дозы было достигнуто длительное ингибирование CYP17A1, о чем свидетельствует устойчивое повышение уровня прогестерона и снижение уровня кортизола и тестостерона. Снижение уровня тестостерона является умеренным, поскольку обезьяны в данном исследовании не были кастрированными.

[0291] Также были проведены ФК исследования с многократным введением. В данном исследовании многократные дозы (каждая доза составляет 90 мг/кг) состава абиратерона деканоата (90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 192 мг/мл абиратерона деканоата) вводили внутримышечно самцам яванских макак (n=3) в день 0, день 7 и день 35. Каждую дозу состава абиратерона деканоата вводили внутримышечно с разделением на 2 инъекции в бедро каждой задней лапы, используя иглу 27 размера. Образцы крови отбирали через 0 ч, 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 8 ч, 24 ч, 48 ч, 72 ч, 120 ч, 168 ч, 192 ч, 216 ч, 240 ч, 288 ч, 336 ч, 504 ч, 672 ч, 840 ч, 864 ч, 888 ч, 912 ч, 960 ч, 1008 ч, 1176 ч, 1344 ч, 1512 ч, 1680 ч. Определяли концентрацию абиратерона деканоата и абиратерона в плазме. Результаты показаны на ФИГ. 14E.

ПРИМЕР 7B. Исследования влияния бензилбензоата на воздействие абиратерона у обезьян.

[0292] В этом примере сравнивается фармакокинетическое поведение в/м инъекций двух разных составов абиратерона деканоата:

- Состав 1, абиратерона деканоат в 90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта с концентрацией абиратерона деканоата 207 мг/мл

- Состав 2 - абиратерона деканоат в 70% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 20% бензилбензоата с концентрацией абиратерона деканоата 209 мг/мл.

[0293] Составы 1 и 2 внутримышечно вводили самцам яванских макак (n=1) в дозе 100 мг/кг. Инъекции вводили в день 0, день 7 и день 14. Образцы крови отбирали через 0 ч, 1 ч, 2,5 ч, 5 ч, 7,5 ч, 10 ч, 24 ч, 48 ч, 72 ч, 120 ч и 168 ч после каждой инъекции. Концентрации абиратерона в плазме показаны на ФИГ. 14F.

[0294] Как показано на ФИГ. 14F, в/м инъекция состава 2 неожиданно обеспечила значительно более высокие концентрации абиратерона в плазме у обезьян по сравнению с в/м инъекцией состава 1 в такой же дозе. Данная тенденция была также подтверждена параллельными исследованиями с различными уровнями доз.

ПРИМЕР 7C. Исследования абиратерона деканоата на крысах

[0295] В ФК исследованиях на крысах состав абиратерона деканоата (90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 172 мг/мл абиратерона деканоата) вводили внутримышечно в дозе 90 мг/кг самцам крыс (n=5).

[0296] В/в дозу абиратерона деканоата (раствор 0,4 мг/мл в 40% ГП-бета-циклодекстрине, 25 мМ Na-фосфатном буфере (pH 7,4) в размере 1,2 мг/кг (среднее n=5) использовали для сравнения. В случае в/в дозы образцы крови отбирали через 0 ч, 0,083 ч, 0,17 ч, 0,25 ч, 0,5 ч, 0,75 ч, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 8 ч и 24 ч. Результаты представлены в таблице 11A и на ФИГ. 15A.

Таблица 11A. ФК параметры после в/в введения у крыс

T_max (ч) C_max (нг/мл) AUC_inf (нг*ч/мл) t_1/2 (ч) Абиратерона деканоат 0,083 1800 1020 3,2 Абиратерон 0,167 55,1 75,6 1,5

[0297] ФК исследования с однократным введением проводили путем инъекции состава абиратерона деканоата (90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 172 мг/мл абиратерона деканоата) внутримышечно в дозе 90 мг/кг самцам крыс (n=5). Состав абиратерона деканоата вводили внутримышечно в бедро задней лапы, используя иглу 27 размера. Образцы крови отбирали через 0 ч, 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 8 ч, 24 ч, 48 ч, 72 ч, 120 ч, 168 ч, 336 ч, 504 ч, 672 ч, 840 ч, 1008 ч, 1176 ч, 1344 ч. Определяли концентрацию абиратерона деканоата и абиратерона в плазме. Результаты представлены в таблице 11B и на ФИГ. 15B.

Таблица 11B. ФК параметры однократной в/м дозы у крыс

T_max (дни) C_max (нг/мл) AUC (нг.дни/мл) t_1/2 (дни) F (%) Абиратерона деканоат 0,46 1,3 25 33 0,8 Абиратерон 11 1,19 53 23 22

[0298] Также были проведены ФК исследования с многократным введением. В данном исследовании многократные дозы (каждая доза составляет 90 мг/кг) состава абиратерона деканоата (90% кукурузного масла, 10% бензилового спирта, 172 мг/мл абиратерона деканоата) вводили внутримышечно самцам крыс (n=5) в день 0, день 7 и день 35. Каждую дозу состава абиратерона деканоата вводили внутримышечно в бедро задней лапы, используя иглу 27 размера. Образцы крови отбирали через 0 ч, 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 5 ч, 8 ч, 24 ч, 48 ч, 72 ч, 120 ч, 168 ч, 192 ч, 216 ч, 240 ч, 288 ч, 336 ч, 504 ч, 672 ч, 840 ч, 864 ч, 888 ч, 912 ч, 960 ч, 1008 ч, 1176 ч, 1344 ч, 1512 ч, 1680 ч. Определяли концентрацию абиратерона деканоата и абиратерона в плазме. Результаты показаны на фиг. 15C.

ПРИМЕР 7D. Аллометрическое масштабирование и прогнозирование профиля абиратерона в плазме у человека

[0299] Данный фармакокинетический (ФК) анализ имеет дело с моделированием концентраций в плазме абиратерона после однократного внутривенного (в/в) и внутримышечного (в/м) введения абиратерона крысам, собакам и обезьянам. ФК параметры были получены на основе ФК модели после в/в введения и в/м введения дозы крысам, собакам и обезьянам с целью спрогнозировать с помощью деконволюции и аллометрического масштабирования профиль в плазме абиратерона у человека после в/м введения дозы абиратерона деканоата.

[0300] Абиратерона деканоат вводили в/в (1,2 мг/кг) и в/м (90 мг/кг) крысам и обезьянам; каждое животное получило в/в и в/м дозы. Абиратерона деканоат вводили в/в (1,2 мг/кг) и в/м (50 мг/кг) собакам и в/м (87 мг/кг) собакам. После однократного в/в введения крысам, собакам и обезьянам и однократного внутримышечного введения собакам образцы плазмы отбирали в течение 24 ч. После однократного в/м введения крысам, собакам и обезьянам образцы плазмы отбирали в течение 1344 ч. ФК результаты представлены в настоящем документе.

[0301] Фармакокинетическое моделирование: Фармакокинетические модели (одно- и двухкамерные со всасыванием нулевого порядка) подгоняли (со взвешиванием прогнозируемого 1/C или без него) под профили концентрации в плазме абиратерона у отдельных животных после однократного внутривенного введения абиратерона крысам, собакам и обезьянам, используя WinNonlin Phoenix, версия 8.2. Моделирование было основано на предположениях о линейной (дозозависимой) и независимой от времени кинетике и о том, что имела место полная конверсия пролекарства абиратерона деканоата в абиратерон. Функция (представляющая однокамерное расположение со всасыванием нулевого порядка) представляла собой WinNonlin Model 2, а функция (представляющая двухкамерное расположение со всасыванием нулевого порядка) представляла собой WinNonlin Model 10. Взвешивание было включено и зависело от паттерна остатков (остаточный Y против прогнозируемой концентрации или времени) и точности оцениваемых параметров. Соответствующую модель выбирали на основании: (i) визуальной проверки соответствия модели данным, (ii) самого низкого значения информационного критерия Акаике (Akaike Information Criterion - AIC) и (iii) точности оцениваемых параметров (КВ). Системный клиренс (CL) и кажущийся объем распределения (V_ss) были получены из экспоненциальных функций.

[0302] Деконволюция: Скорость и степень всасывания после внутримышечного введения моделировали с помощью деконволюции, используя WinNonlin Phoenix, версия 8.2. Деконволюция основана на линейном системном анализе и определяется интегралом свертки: G(t) = R(t)*H(t). G(t) представляет собой измеренный профиль концентрации в плазме после внутримышечного введения, H(t) представлен экспоненциальной функцией, описанной в разделе 3.2, а R(t), скорость всасывания из в/м депо со временем, получают с помощью деконволюции приведенного выше выражения. Наклон скорости всасывания в зависимости от времени дает константу скорости всасывания (K₀₁). Интеграция скорости всасывания в зависимости от времени дает кумулятивную функцию всасывания и оценку абсолютной биодоступности.

[0303] Аллометрическое масштабирование у человека: Профиль концентрации в плазме у человека после внутримышечного введения дозы моделировали на основе прогнозирования CL и Vss (для описания распределения абиратерона), а также скорости и степени всасывания (абсорбции) в системный кровоток (биодоступность). Распределение абиратерона у животных характеризовалось ФК параметрами (CL и V_ss), полученными из экспоненциальной модели. CL и V_ss у человека были спрогнозированы на основе CL и V_ss у животных с помощью аллометрического подхода. V_ss = a·W^x, где a представляет собой точку пересечения, W представляет собой массу тела, а x представляет собой аллометрический показатель; таким образом, log V_ss = x·log W+log a (полученный из графика в логарифмическом масштабе по обеим осям массы тела в зависимости от V_ss у 3 видов). CL у человека был получен с помощью основанного на данных метода Tang ^[5]; т.е. CLчеловека/кг = 0,407·CL обезьян/кг. Скорость и степень всасывания были получены путем деконволюции.

[0304] Результаты. Считалось, что биэкспоненциальная функция наилучшим образом представляет профили зависимости концентрации в плазме от времени абиратерона после однократного внутривенного введения крысам, собакам и обезьянам, соответственно. Клиренс в плазме (CL) абиратерона составлял 11414, 6469 и 2578 мл/ч/кг у крыс, собак и обезьян, соответственно. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) абиратерона составлял 22313, 14205 и 5732 мл/кг у крыс, собак и обезьян, соответственно. См. таблицу 12A ниже.

Таблица 12A. Сводные данные ФК параметров абиратерона у крыс, собак и обезьян после внутривенного и внутримышечного введения абиратерона деканоата

Вид CL Vss K01 F   (мл/ч/кг) (мл/кг) (/ч) (%) Крысы 11414 22313 0,00213 19 Собаки 6469 14205 0,00217 56 Обезьяны 2578 5732 0,00213 14

[0305] В результате аллометрического масштабирования спрогнозировали CL (от обезьян, только учитывая очень высокие значения CL у крыс и собак) и V_ss (от крыс, собак и обезьян) у человека 73 л/ч и 437 л, соответственно. Прогнозируемый V_ss у человека был значительно выше, чем общий объем воды в организме (42 л), что указывает на обширное распределение в тканях. Прогнозируемый CL у человека существенно не отличался от печеночного кровотока (80 л/ч).

[0306] Деконволюция в/м профилей с помощью в/в профилей обеспечила оценки скорости и степени биодоступности абиратерона. В/м биодоступность у крыс, собак и обезьян составляла 19, 56 и 14%, соответственно. Период полужизни при всасывании (высвобождении из в/м депо) после в/м введения дозы у крыс, собак и обезьян составил 325, 319 и 325 ч, соответственно.

[0307] Таким образом, параметры CL (73 л/ч), V_ss (437 л), K01 (0,00213 ч^-1) и F (56%) были использованы для моделирования профиля в плазме у людей. См. таблицу 12B, ФИГ. 16A и 16B.

Таблица 12B. Прогнозируемые параметры абиратерона у человека после внутримышечного введения абиратерона деканоата*

Параметр Оценка CL (л/ч) 73 V_ss (л) 437 K01 (/ч) 0,00213 t_½ (ч) 325 F (%) 56

*Прогнозирование предполагает однокамерную модель распределения со всасыванием первого порядка и линейную кинетику у человека.

[0308] После внутримышечного введения дозы абиратерона 1000 мг один раз в месяц (т.е. каждые 4 недели) человеку прогнозируемое значение C_min составило 5 нг/мл в равновесном состоянии. См. ФИГ. 16C. Авторы изобретения полагают, что биодоступность у человека в результате внутримышечного введения один раз в месяц при таком уровне дозы может быть выше, чем 56%, как использовалось для прогнозирования на ФИГ. 16C, и приближаться к полной биодоступности. Предполагая полную биодоступность, авторы изобретения полагают, что после внутримышечного введения один раз в месяц дозы абиратерона 1000 мг человеку прогнозируемое значение C_min будет составлять 9,3 нг/мл в равновесном состоянии. См. ФИГ. 16D.

[0309] Вывод. Объем распределения (V_ss) у человека (437 л) был спрогнозирован с помощью аллометрии с адекватной корреляцией между крысами, собаками и обезьянами. V_ss указывает на обширное распределение в тканях у человека. Системный клиренс (CL) у человека (73 л/ч) был спрогнозирован с помощью аллометрии у обезьян. CL у человека существенно не отличался от печеночного кровотока. Скорость всасывания (период полужизни при всасывании, равный 325 ч.) и биодоступность (F 56%) были спрогнозированы с помощью деконволюции данных внутримышечного и внутривенного введения. После внутримышечного введения дозы абиратерона деканоата 1000 мг один раз каждые четыре недели человеку прогнозируемая C_min составляла 5 нг/мл в равновесном состоянии.

ПРИМЕР 8. ИССЛЕДОВАНИЯ АБИРАТЕРОНА изокапроата и ДЕКАНОАТА У собак

[0310] Целью данного исследования было сравнить фармакокинетику (ФК) двух разных сложных эфиров абиратерона (изокапроата и деканоата) в составах для внутримышечных (в/м) инъекций после однократного введения собакам породы бигль по сравнению с однократным внутривенным (в/в) введением состава абиратерона изокапроата, используемого для обеспечения расчета абсолютной биодоступности сложного эфира изокапроата.

[0311] Не получавшие лечения собаки породы бигль были получены от Marshall Bioresources, North Rose, штат Нью-Йорк, для использования в данном исследовании. Возраст животных составлял 6-7 месяцев, а их вес - 7,0-7,9 килограмм на момент введения первой дозы.

[0312] Две группы из трех самцов собак/группу прошли стандартную оценку, такую как определение массы тела, клинические наблюдения и забор крови для ФК. Одной группе из трех собак в день 1 в/в вводили дозу абиратерона изокапроата (исследуемый препарат № 1, абиратерона изокапроат в 40% ГП-бета-циклодекстрине). После минимального периода вымывания, составляющего 72 часа, всем шести собакам вводили дозу в/м путем. Трем собакам, получившим в/в дозу абиратерона изокапроата, вводили в/м препарат абиратерона изокапроата (исследуемый препарат № 2, абиратерона изокапроат в 90% кукурузного масла/10% бензилового спирта), а оставшимся трем собакам вводили дозу в/м препарата абиратерона деканоата (исследуемый препарат № 3, абиратерона деканоат в 90% кукурузного масла/10% бензилового спирта). Дозы были основаны на предполагаемой массе тела 10 кг, что могло повлиять на рассчитанные значения CL (или CL/F), Vz (или Vz/F) и оценку биодоступности. Дизайн исследования обобщен в таблице ниже:

Исследуемая группа Исследуемый препарат Путь введения дозы Доза (мг/кг) Конц. дозы* (мг/мл) Объем дозы (мл/кг) Количество животных 1 № 1 в/в 1,0 0,3 3,3 3 2 № 2 в/м 77 158 0,49 3 3 № 3 в/м 87 155 0,56 3

*Концентрация пролекарства.

[0313] Образцы крови отбирали до введения дозы и после в/в введения через 0,083, 0,1667, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4 и 24 часа после введения дозы. Образцы крови отбирали непосредственно перед введением дозы и после в/м введения через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 8 и 24 часа, а также через 2, 3, 5, 7, 14, 21, 28, 35 и 49 дней после введения дозы (время забора для аппроксимации времени введения дозы). Кровь обрабатывали для получения плазмы и полученные образцы плазмы анализировали в отношении пролекарства и абиратерона.

[0314] Были выполнены фармакокинетические анализы концентрации в плазме в зависимости от времени с использованием функции некомпартментного анализа Phoenix WinNonlin (верс. 8.1) (линейное правило трапеций для расчетов AUC). См., например, пример 5B.

[0315] Результаты. Фармакокинетика однократной дозы абиратерона и абиратерона изокапроата после в/в введения 1 мг/кг абиратерона изокапроата. Признаки системного воздействия абиратерона и абиратерона изокапроата наблюдали у всех получавших лечение собак после в/в введения (таблица 13A и Фиг. 17A). После в/в введения абиратерона изокапроата (пролекарство) для пролекарства рассчитали среднее значение CL 62,8 мл/мин/кг, которое считалось высоким клиренсом. Используя значение дозы 0,78 мг/кг (предполагая 100% конверсию пролекарства в абиратерон), среднее значение CL/F составляло 63,3 мл/мин/кг для абиратерона. Среднее значение Vz составляло 1,91 л/кг для пролекарства, а для абиратерона среднее значение Vz/F составляло 4,22 л/кг. Среднее значение t_1/2 для пролекарства и абиратерона составляло 0,350 часа и 0,773 часа, соответственно.

[0316] Фармакокинетика однократной дозы абиратерона и абиратерона изокапроата после в/м введения абиратерона изокапроата. Признаки системного воздействия абиратерона и абиратерона изокапроата наблюдали у всех получавших лечение собак после в/м введения (таблица 13B и Фиг. 17B), хотя следует отметить, что имела место высокая вариабельность параметров воздействия (значения C_max и AUC), так как значения КВ% находились в диапазоне от 60 до 70%. После в/м введения средние значения T_max составляли 1,7 и 0,19 дня для абиратерона и пролекарства изокапроата, соответственно. Средние значения C_max составляли 20,2 и 106 нг/мл для абиратерона и пролекарства изокапроата, соответственно. Средние значения AUC_last составляли 266 и 281 день*нг/мл для абиратерона и пролекарства изокапроата, соответственно. Средние значения t_1/2 составляли 9,3 и 7,4 дня для абиратерона и пролекарства изокапроата, соответственно.

[0317] Оценки абсолютной биодоступности для абиратерона были рассчитаны с использованием средних значений AUC_INF после в/в введения 0,78 мг/кг абиратерона изокапроата (206 ч*нг/мл или 131 ч*нг/мл с поправкой на дозу) и в/м введения 60 мг/кг абиратерона изокапроата (с поправкой на единицы дозы и времени = 114 ч*нг/мл). Оцениваемая биодоступность абиратерона из сложного эфира изокапроата была рассчитана как 87%, хотя эти данные следует интерпретировать с осторожностью, поскольку доза была основана на предполагаемой массе тела 10 кг.

[0318] Фармакокинетика однократной дозы абиратерона и абиратерона деканоата после в/м введения абиратерона деканоата. Признаки системного воздействия абиратерона и абиратерона деканоата наблюдали у всех получавших лечение собак после в/м введения (таблица 13B и Фиг. 17C). Вариабельность параметров воздействия абиратерона (значения C_max и AUC) находилась в диапазоне от 60 до 70%, тогда как параметры воздействия деканоата имели низкую вариабельность со значениями КВ% < 27%. После в/м введения средние значения T_max составляли 5,7 и 0,71 дня для абиратерона и пролекарства деканоата, соответственно. Средние значения C_max составляли 7,82 и 45,0 нг/мл для абиратерона и пролекарства деканоата, соответственно. Средние значения AUC_last составляли 176 и 298 дней*нг/мл для абиратерона и пролекарства деканоата, соответственно. Средние значения t_1/2 составляли 14 и 6,7 дня для абиратерона и пролекарства деканоата, соответственно. Оценки абсолютной биодоступности для абиратерона рассчитываются с использованием средних значений AUC_INF после в/в введения 0,86 мг/кг абиратерона деканоата (145 ч*нг/мл или 169 ч*нг/мл с поправкой на дозу) и в/м введения 60 мг/кг (с поправкой на единицы дозы и времени = 70,4 ч*нг/мл). Оцениваемая биодоступность абиратерона была рассчитана как 42%, хотя эти данные следует интерпретировать с осторожностью, поскольку доза была основана на предполагаемой массе тела 10 кг. Сравнение среднего профиля концентрации абиратерона в плазме после в/м введения абиратерона изокапроата или абиратерона деканоата показано на ФИГ. 17D.

Таблица 13A. Сводные данные ФК параметров абиратерона или абиратерона изокапроата в плазме после в/в введения у собак.

Анализируемое вещество Доза (мг/кг) Tmax Cmax
(ч) (нг/мл) AUC0-4
(ч*нг/мл) AUClast (ч*нг/мл) AUCINF
(ч*нг/мл) Vz или Vz/F (л/кг) CL или CL/F
(мл/мин/кг) t1/2 (ч) Абиратерон 0,78 N 3 3 3 3 3 3 3 3 Среднее значение 0,17 165 159 206 206 4,22 63,3 0,773 Станд. откл. 0,0 17,2 3,48 12,5 12,5 0,125 3,85 0,0653 КВ% 0,00 10,5 2,18 6,08 6,09 2,97 6,08 8,45 Изокапроат 1,0 N 3 3 3 3 3 3 3 3 Среднее значение 0,083 751 269 269 269 1,91 62,8 0,350 Станд. откл. 0,0 158 40,0 40,0 40,0 0,349 8,61 0,0228 КВ% 0,00 21,0 14,9 14,9 14,9 18,3 13,7 6,52

Таблица 13B. Сводные данные ФК параметров абиратерона или пролекарств абиратерона в плазме после в/м введения у собак

Группа Анализируемое вещество Tmax Cmax (дн.) (нг/мл) AUClast (дн*нг/мл) AUCINF
(д*нг/мл) Vz/F (л/кг) CL/F
(мл/мин/кг) t1/2 (дн.) 2 Изокапроат N 3 3 3 3 3 3 3 Среднее значение 0,19 106 281 285 3640 238 7,40 Станд. откл. 0,12 67,2 186 188 1950 114 1,36 КВ% 61,9 63,5 66,1 65,9 53,6 47,8 18,4 2 Абиратерон N 3 3 3 3 3 3 3 Среднее значение 1,7 20,2 266 275 3910 201 9,31 Станд. откл. 1,2 13,2 192 197 2060 105 0,845 КВ% 69,3 65,4 72,2 71,6 52,7 52,4 9,07 3 Деканоат N 3 3 3 3 3 3 3 Среднее значение 0,71 45,0 295 299 2850 207 6,68 Станд. откл. 0,51 12,0 50,2 51,4 426 38,0 0,723 КВ% 71,3 26,6 17,0 17,2 15,0 18,4 10,8 3 Абиратерон N 3 3 3 3 3 3 3 Среднее значение 5,7 7,82 157 176 10900 386 13,8 Станд. откл. 1,2 4,48 105 121 9600 350 0,466 КВ% 20,4 57,3 67,1 68,8 88,1 90,5 3,37

[0319] Вывод примера 8. Признаки системного воздействия абиратерона наблюдали у всех получавших лечение собак после введения дозы. Сравнение средних значений T_max и C_max свидетельствует о том, что пролекарство изокапроата всасывается быстрее, при этом значения T_max ниже, а значения C_max выше по сравнению с пролекарством деканоата. Средние значения AUC абиратерона оказались менее чем в 2 раза выше после в/м введения пролекарства изокапроата по сравнению с пролекарством деканоата. Большие значения периода полужизни, наблюдаемые после в/м введения, по сравнению с такими значениями, наблюдаемыми после в/в введения, свидетельствуют о том, что пролекарство имеет профиль медленного высвобождения/всасывания при введении в/м путем. Имелись некоторые доказательства того, что период полужизни абиратерона оказался более длительным после введения деканоата, что, вероятно, связано с более медленным всасыванием пролекарства деканоата.

[0320] Все материалы, на которые делается ссылка в настоящем описании, включены в настоящий документ во всей своей полноте.

[0321] Как используется в настоящем документе, термин «около», изменяющий количество, связанное с данным описанием, относится к вариации численной величины, которая может иметь место, например, при обычных исследованиях и манипуляциях; вследствие неизбежных ошибок во время таких исследований и манипуляций; вследствие отличий в производстве, источнике или степени чистоты ингредиентов/материалов, используемых в настоящем изобретении и т.п. Как используется в настоящем документе, «около» конкретного значения также включает в себя это конкретное значение, например, около 10% включает в себя 10%. Независимо от модификации термином «около», формула изобретения включает в себя эквиваленты указанных величин. В одном варианте осуществления термин «около» означает в пределах 20% от зарегистрированного числового значения.

[0322] По отношению к аспектам изобретения, описанным как род, все отдельные виды в индивидуальном порядке считаются отдельными аспектами изобретения. Если аспекты изобретения описаны как «содержащие» какой-либо признак, варианты осуществления также рассматриваются как «состоящие из» или «состоящие по существу из» этого признака.

[0323] Все различные аспекты, варианты осуществления и опции, описанные в настоящем документе, можно комбинировать в любых вариантах.

[0324] После описания нескольких вариантов осуществления изобретения специалистам в данной области техники должно быть понятно, что вышеприведенное является всего лишь иллюстративным и не ограничивающим и представлено только в качестве примера. Многочисленные модификации и другие варианты осуществления находятся в пределах компетенции специалиста в данной области техники и рассматриваются как такие, которые входят в объем настоящего изобретения и любого его эквивалента. Следует понимать, что вариации настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники, и настоящее изобретение предназначено для включения таких альтернативных вариантов. Кроме того, поскольку многочисленные модификации будут очевидны специалистам в данной области техники, не желательно ограничивать изобретение конкретной конструкцией и принципом работы, которые проиллюстрированны и описаны, и соответственно, могут быть использованы все подходящие модификации и эквиваленты, попадающие в объем настоящего изобретения.

Изобретение относится к соединению Формулы I

где R¹ представляет собой алкил, имеющий формулу -(CH₂)_n-CH₃, где n представляет собой целое число, выбранное из 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12; или R¹ представляет собой а также к абиратерону деканоату, имеющему формулу:

а также к фармацевтическим композициям на его основе, способам лечения зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания. Технический результат: получены новые пролекарства абиратерона пролонгированного действия, которые могут быть применимы для лечения зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания. 11 н. и 22 з.п. ф-лы, 8 пр.,13 табл., 17 ил.

1. Абиратерона деканоат, имеющий формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Фармацевтическая композиция для лечения зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, содержащая эффективное количество абиратерона деканоата по п. 1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

3. Фармацевтическая композиция для лечения зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, содержащая эффективное количество абиратерона деканоата по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.

4. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 3, составленная для внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции.

5. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 3, в которой фармацевтически приемлемый носитель содержит фармацевтически приемлемое масло и необязательно дополнительный фармацевтически приемлемый растворитель.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, в которой фармацевтически приемлемое масло содержит триглицерид, а дополнительный фармацевтически приемлемый растворитель, если он присутствует, содержит спирт, сложный эфир и/или кислый растворитель.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, в которой фармацевтически приемлемое масло выбрано из растительного масла, касторового масла, кукурузного масла, кунжутного масла, хлопкового масла, арахисового масла, макового масла, масла из семян чайного дерева и соевого масла, а дополнительный фармацевтически приемлемый растворитель, если он присутствует, содержит бензиловый спирт, бензилбензоат или их комбинацию.

8. Фармацевтическая композиция по п. 2 или 3, которая содержит абиратерона деканоат или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, достаточном для обеспечения терапевтически эффективной концентрации абиратерона в плазме крови или концентрации абиратерона в плазме крови 1 нг/мл или выше в течение периода, составляющего по меньшей мере две недели, после однократного введения субъекту, имеющему зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание.

9. Способ лечения зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, включающий в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 2.

10. Способ по п. 9, в котором введение осуществляется посредством внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции, предпочтительно введение субъекту осуществляют с едой или без еды.

11. Способ по п. 9 или 10, в котором зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание выбрано из рака предстательной железы, рака молочной железы, рака яичника, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярной карциномы, рака легкого, эндометриоза, синдрома поликистозных яичников, классической или неклассической врожденной гиперплазии надпочечников, преждевременного полового созревания, гирсутизма и их комбинации.

12. Способ по п. 9 или 10, в котором зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание выбрано из кастрационно-резистентного рака предстательной железы и кастрационно-чувствительного рака предстательной железы.

13. Способ по п. 9 или 10, в котором зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание выбрано из метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы и метастатического кастрационно-чувствительного рака предстательной железы.

14. Способ по любому из пп. 9-13, в котором субъект получает лечение аналогом гонадотропин-высвобождающего гормона и/или путем двусторонней орхиэктомии.

15. Способ по любому из пп. 9-14, дополнительно включающий в себя введение субъекту кортикостероида.

16. Способ по любому из пп. 9-15, дополнительно включающий в себя введение субъекту гидрокортизона, преднизона, преднизолона, метилпреднизолона и/или дексаметазона.

17. Способ по любому из пп. 9-16, в котором фармацевтическую композицию вводят субъекту один раз в неделю или реже, чем один раз в неделю.

18. Способ по любому из пп. 9-17, в котором введение обеспечивает (а) концентрацию абиратерона в плазме крови выше 1,0 нг/мл в течение периода времени, составляющего по меньшей мере две недели; (b) C_max однократной дозы абиратерона или C_max абиратерона в равновесном состоянии от 10 нг/мл до 400 нг/мл; или (c) как (a), так и (b).

19. Фармацевтическая композиция для лечения зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, содержащая эффективное количество абиратерона деканоата по п. 1, фармацевтически приемлемое масло и фармацевтически приемлемый растворитель, причем абиратерона деканоат находится в своей основной форме, присутствующей в концентрации от 25 мг/мл до 500 мг/мл, причем фармацевтическая композиция составлена для внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции, причем фармацевтическая композиция содержит абиратерона деканоат в количестве от 50 мг до 2000 мг.

20. Фармацевтическая композиция по п. 19, в которой фармацевтически приемлемое масло содержит триглицерид, а фармацевтически приемлемый растворитель содержит спирт, сложный эфир и/или кислый растворитель.

21. Фармацевтическая композиция по п. 20, в которой фармацевтически приемлемое масло содержит растительное масло, касторовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, маковое масло, масло из семян чайного дерева или соевое масло, фармацевтически приемлемый растворитель содержит бензиловый спирт и/или бензилбензоат, и причем абиратерона деканоат присутствует в концентрации от 50 мг/мл до 300 мг/мл.

22. Способ лечения рака предстательной железы, включающий в себя введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по любому из пп. 19-21 путем внутримышечной инъекции, внутрикожной инъекции или подкожной инъекции от одного раза в месяц до одного раза каждые три месяца.

23. Способ по п. 22, в котором фармацевтическую композицию вводят путем внутримышечной инъекции.

24. Абиратерона деканоат по п. 1, в кристаллической форме, характеризуемой спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), имеющим следующие пики: 4,6; 6,9; 8,7; 17,5; 18,3; 18,6; 19,1; 19,6 и 20,8, градусы 2-тета, ± 0,2°; картиной дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), имеющей эндотермический пик с начальной температурой 69,0 °C; или их комбинацией.

25. Способ получения состава абиратерона деканоата, пригодного для парентерального введения субъекту, имеющему зависимое от половых гормонов доброкачественное или злокачественное заболевание, синдром, вызванный избытком андрогенов, и синдром, вызванный избытком глюкокортикоидов, при этом способ включает в себя:

a) смешивание абиратерона деканоата, который имеет формулу:

в фармацевтически приемлемом носителе для образования смеси; и необязательно

b) стерилизацию смеси, образованной в a).

26. Способ по п. 25, в котором смешивание включает в себя смешивание кристаллической формы абиратерона деканоата в фармацевтически приемлемом носителе, причем кристаллическая форма характеризуется спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), имеющим один или более из следующих пиков: 4,6; 6,9; 8,7; 17,5; 18,3; 18,6; 19,1; 19,6 и 20,8, градусы 2-тета, ± 0,2°; картиной дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), имеющей эндотермический пик с начальной температурой 69,0 °C; или их комбинацией.

27. Способ по п. 25 или 26, в котором фармацевтически приемлемый носитель содержит фармацевтически приемлемое масло и фармацевтически приемлемый растворитель, причем фармацевтически приемлемое масло содержит растительное масло, касторовое масло, кукурузное масло, кунжутное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, маковое масло, масло из семян чайного дерева или соевое масло, фармацевтически приемлемый растворитель содержит бензиловый спирт или бензилбензоат, и причем абиратерона деканоат присутствует в концентрации от 50 мг/мл до 300 мг/мл.

28. Фармацевтическая композиция для лечения зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, содержащая:

1) эффективное количество абиратерона деканоата по п. 1,

2) фармацевтически приемлемое масло и

3) бензиловый спирт и/или бензилбензоат,

причем абиратерона деканоат находится в своей основной форме, и фармацевтическая композиция характеризуется одним или несколькими из следующих признаков: (i) фармацевтически приемлемое масло представляет собой кукурузное масло, (ii) фармацевтическая композиция содержит бензиловый спирт и бензилбензоат, при этом бензиловый спирт присутствует в количестве 5-10 об.%, бензилбензоат присутствует в количестве 10-20 об.%, и кукурузное масло присутствует в количестве 70-85 об.%, при этом общий объем бензилового спирта, бензилбензоата и кукурузного масла составляет 100 %; и (iii) абиратерона деканоат присутствует в концентрации от 100 мг/мл до 300 мг/мл.

29. Стандартная лекарственная форма для лечения зависимого от половых гормонов доброкачественного или злокачественного заболевания, содержащая:

1) от 50 мг до 2000 мг абиратерона деканоата по п. 1,

2) фармацевтически приемлемое масло и

3) фармацевтически приемлемый растворитель,

причем абиратерона деканоат находится в своей основной форме, которая присутствует в концентрации от 25 мг/мл до 500 мг/мл, и дозированная форма характеризуется одним или несколькими из следующих признаков: (i) фармацевтически приемлемое масло представляет собой кукурузное масло, (ii) фармацевтически приемлемый растворитель содержит бензиловый спирт и бензилбензоат, (iii) дозированная форма содержит бензиловый спирт в количестве 5-10 об.%, бензилбензоат в количестве 10-20 об.%, и кукурузное масло в количестве 70-85 об.%, при этом общий объем бензилового спирта, бензилбензоата и кукурузного масла составляет 100 %; и (iv) абиратерона деканоат присутствует в концентрации от 100 мг/мл до 300 мг/мл.

30. Способ лечения рака предстательной железы, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 28 или стандартной лекарственной формы по п. 29.

31. Способ по п. 30, который включает внутримышечную инъекцию субъекту фармацевтической композиции или стандартной лекарственной формы один раз в месяц или реже, чем один раз в месяц.

32. Способ по п. 30 или п. 31, где субъекта дополнительно лечат гидрокортизоном, преднизоном, преднизолоном, метилпреднизолоном и/или дексаметазоном.

33. Соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ представляет собой алкил, имеющий формулу -(CH₂)_n-CH₃, где n представляет собой целое число, выбранное из 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12; или R¹ представляет собой