РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Данная заявка испрашивает приоритет и преимущество по предварительной заявке на патент США № 62/726800, поданной 4 сентября 2018 г., содержание которой включено в данный документ во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0002] Настоящее изобретение относится к способам лечения боли, например, острой боли, хронической боли, токсической боли, невропатической боли, ноцицептивной боли, воспалительной боли, послеоперационной боли, висцеральной боли, боли, вызванной химиотерапией, или их комбинации.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Терапевтические варианты лечения боли часто неэффективны из-за побочных реакций, толерантности, зависимости и снижения качества жизни. Например, в США зависимость от опиоидов превратилась в чрезвычайную ситуацию в сфере общественного здравоохранения. В 2016 году, например, только в США было зарегистрировано 63 632 случая смерти от передозировки (Scholl, L. et al. “Drug and Opioid-Involved Overdose Deaths - United States, 2013-2017” MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2019 67(5152):1419-1427. Таким образом, необходима разработка дополнительных неопиоидных терапевтических возможностей для лечения боли.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] В одном аспекте эта заявка относится к способу лечения или предотвращения боли у субъекта, нуждающегося в лечении, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

[0005] В одном аспекте эта заявка относится к способу лечения боли у субъекта, нуждающемуся в лечении, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

[0006] В одном аспекте эта заявка относится к способу предотвращения боли у субъекта, нуждающегося в лечении, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

[0007] В одном варианте осуществления боль представляет собой острую боль, хроническую боль, токсическую боль, невропатическую боль, ноцицептивную боль, воспалительную боль, послеоперационную боль, висцеральную боль, боль, вызванную химиотерапией, или их комбинацию.

[0008] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию.

[0009] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию, которая представляет собой периферическую мононевропатию.

[0010] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию, которая представляет собой периферическую полиневропатию.

[0011] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию, вызванную химиотерапией.

[0012] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию, вызванную химиотерапией, при которой химиотерапия представляет собой паклитаксел.

[0013] В одном аспекте эта заявка относится к способу лечения или предотвращения фибромиалгии у субъекта, нуждающегося в лечении, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

[0014] В одном аспекте эта заявка относится к способу лечения или предотвращения невропатии у субъекта, нуждающегося в лечении, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

[0015] В одном варианте осуществления невропатия представляет собой периферическую невропатию.

[0016] В одном варианте осуществления невропатия представляет собой периферическую мононевропатию.

[0017] В одном варианте осуществления невропатия представляет собой периферическую полиневропатию.

[0018] В одном варианте осуществления невропатия вызвана химиотерапией.

[0019] В одном аспекте эта заявка относится к способу лечения или предотвращения боли, вызванной химиотерапией, у субъекта, нуждающегося в лечении, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

[0020] В одном варианте осуществления боль, вызванная химиотерапией, представляет собой периферическую невропатическую боль.

[0021] В одном варианте осуществления химиотерапия представляет собой паклитаксел.

[0022] В одном аспекте эта заявка относится к способу усиления антигипералгезического эффекта у субъекта, страдающего гипералгезией, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

[0023] В одном аспекте эта заявка относится к способу снижения чувствительности к боли у субъекта, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

[0024] В одном варианте осуществления для любого из способов заявки, раскрытых в данном документе, терапевтически эффективное количество соединения I составляет от 0,1 мг/кг до 100 мг/кг.

[0025] В одном варианте осуществления для любого из способов заявки, раскрытых в данном документе, терапевтически эффективное количество соединения I составляет около 10 мг/кг.

[0026] В одном варианте осуществления для любого из способов заявки, раскрытых в данном документе, терапевтически эффективное количество соединения I составляет от 1 мг до 1000 мг.

[0027] В одном варианте осуществления для любого из способов заявки, раскрытых в данном документе, терапевтически эффективное количество соединения I вводят субъекту один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки, четыре раза в сутки, один раз в двое суток, один раз в трое суток, один раз в четверо суток, один раз в пять суток, один раз в шесть суток, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели или один раз в месяц.

[0028] В одном варианте осуществления для любого из способов заявки, раскрытых в данном документе, соединение I составлено в виде фармацевтической композиции, содержащей одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительное терапевтическое средство для лечения боли.

[0029] В одном варианте осуществления для любого из способов заявки, описанных в данном документе, соединение I или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, или фармацевтическая композицию, содержащая соединение I, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, вводятся перорально, парентерально, внутривенно, внутримышечно, интратекально, подкожно, местно, системно, кожно, сублингвально, буккально, ректально, вагинально, через глаз, перорально, назально, путем вдыхания, путем распыления или трансдермально.

[0030] В одном варианте осуществления для любого из способов заявки, раскрытых в данном документе, соединение I или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, или фармацевтическая композицию, содержащая соединение I, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, вводятся субъекту перорально и составлены в виде таблетки, капсулы, жевательной массы, геля, пасты, множества частиц, наночастиц, леденца, пастилки, гранулы, порошка, раствора, спрея, эмульсии, суспензии, сиропа, жидкости для полоскания рта или капель.

[0031] В одном варианте осуществления для любого из способов применения, раскрытых в данном документе, соединение I или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, или фармацевтическая композицию, содержащая соединение I, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, вводятся субъекту местно и составлены в форме крема, пасты, лосьона, геля, пластыря или спрея.

[0032] В одном варианте осуществления для любого из способов заявки, раскрытых в данном документе, способ дополнительно включает введение дополнительного терапевтического средства для лечения боли. В одном варианте осуществления дополнительное терапевтическое средство и соединение I или фармацевтическая композиция, содержащая соединение I, вводят близко во времени.

[0033] В одном варианте осуществления для любого из способов заявки, раскрытых в данном документе, субъект представляет собой человека.

[0034] В одном варианте осуществления для любого из способов заявки, раскрытых в данном документе, после уменьшения боли, фибромиалгии, невропатии или боли, вызванной химиотерапией, у субъекта, после стимуляции антигипералгезического эффекта у субъекта или после снижения чувствительности субъекта к боли, субъекту вводят поддерживающую дозу соединения I и/или вспомогательного терапевтического средства для лечения боли. В одном варианте осуществления поддерживающая доза соединения I и/или вспомогательного терапевтического средства ниже, чем индукционная доза, вводится реже, чем индукционная доза, или ниже, чем индукционная доза, и вводится реже, чем индукционная доза.

[0035] В одном варианте осуществления для любого из способов заявки, раскрытых в данном документе, соединение I представляет собой хлористоводородную соль.

[0036] В одном аспекте эта заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение I,

, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, для применения при лечении или предотвращении боли у субъекта, нуждающегося в лечении.

[0037] В одном аспекте эта заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение I,

, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, для применения при лечении боли у субъекта, нуждающегося в лечении.

[0038] В одном аспекте эта заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение I,

, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, для применения при предотвращении боли у субъекта, нуждающегося в лечении.

[0039] В одном варианте осуществления боль представляет собой острую боль, хроническую боль, токсическую боль, невропатическую боль, ноцицептивную боль, воспалительную боль, послеоперационную боль, висцеральную боль, боль, вызванную химиотерапией, или их комбинацию.

[0040] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию.

[0041] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию, которая представляет собой периферическую мононевропатию.

[0042] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию, которая представляет собой периферическую полиневропатию.

[0043] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию, вызванную химиотерапией.

[0044] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию, вызванную химиотерапией, при которой химиотерапия представляет собой паклитаксел.

[0045] В одном аспекте эта заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение I,

, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, для применения при лечении или предотвращении фибромиалгии у субъекта, нуждающегося в лечении.

[0046] В одном аспекте эта заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение I,

, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, для применения при лечении или предотвращении невропатии у субъекта, нуждающегося в лечении.

[0047] В одном варианте осуществления невропатия представляет собой периферическую невропатию.

[0048] В одном варианте осуществления невропатия представляет собой периферическую мононевропатию.

[0049] В одном варианте осуществления невропатия представляет собой периферическую полиневропатию.

[0050] В одном варианте осуществления невропатия вызвана химиотерапией.

[0051] В одном аспекте эта заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение I,

, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, для применения при лечении или предотвращении боли, вызванной химиотерапией, у субъекта, нуждающегося в лечении.

[0052] В одном варианте осуществления боль, вызванная химиотерапией, представляет собой периферическую невропатическую боль.

[0053] В одном варианте осуществления химиотерапия представляет собой паклитаксел.

[0054] В одном аспекте эта заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение I,

, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство для применения при усилении антигипералгезического эффекта у субъекта, страдающего гипералгезией.

[0055] В одном аспекте эта заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение I,

, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, для применения при снижении чувствительности к боли у субъекта.

[0056] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей соединение I, составляет от 0,1 мг/кг до 100 мг/кг.

[0057] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей соединение I, составляет около 10 мг/кг.

[0058] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей соединение I, составляет от 1 мг до 1000 мг.

[0059] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей соединение I, вводят субъекту один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки, четыре раза в сутки, один раз в двое суток, один раз в трое суток, один раз в четверо суток, один раз в пять суток, один раз в шесть суток, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели или один раз в месяц.

[0060] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, фармацевтическая композиция, содержащая соединение I, составлена с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция дополнительно содержит дополнительное терапевтическое средство для лечения боли.

[0061] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, соединение I или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство составлены для перорального, парентерального, внутривенного, внутримышечного, интратекального, подкожного, местного, системного, кожного, сублингвального, буккального, ректального, вагинального введения, введения через глаз, через уши, назального или чрескожного введения или для вдыхания или распыления.

[0062] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, фармацевтическая композиция, содержащая соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, составлена для перорального введения в виде таблетки, капсулы, жевательной массы, геля, пасты, множества частиц, наночастиц, лепешки, пастилы, гранулы, порошка, раствора, спрея, эмульсии, суспензии, сиропа, жидкости для полоскания рта или капли.

[0063] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, фармацевтическая композиция, содержащая соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, составлена для местного применения в виде крема, пасты, лосьона, геля, пластыря или спрея.

[0064] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, применение дополнительно включает дополнительное терапевтическое средство для лечения боли. В одном варианте дополнительное терапевтическое средство и фармацевтическую композицию, содержащую соединение I, вводят близко во времени близости.

[0065] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, субъект представляет собой человека.

[0066] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, после уменьшения боли, фибромиалгии, невропатии или боли, вызванной химиотерапией, у субъекта, после стимуляции антигипералгезического эффекта у субъекта или после снижения чувствительности субъекта к боли субъекту вводят поддерживающую дозу фармацевтической композиции, содержащей соединение I и/или дополнительное терапевтическое средство для лечения боли. В одном варианте осуществления поддерживающая доза фармацевтической композиции, содержащей соединение I и/или дополнительное терапевтическое средство, ниже, чем индукционная доза, вводится реже, чем индукционная доза, или ниже, чем индукционная доза, и вводится реже, чем индукционная доза.

[0067] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, соединение I представляет собой хлористоводородную соль.

[0068] В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству для применения при лечении или предотвращении боли у субъекта, нуждающегося в лечении.

[0069] В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству для применения при лечении боли у субъекта, нуждающегося в лечении.

[0070] В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству для применения при предотвращении боли у субъекта, нуждающегося в лечении.

[0071] В одном варианте осуществления боль представляет собой острую боль, хроническую боль, токсическую боль, невропатическую боль, ноцицептивную боль, воспалительную боль, послеоперационную боль, висцеральную боль, боль, вызванную химиотерапией, или их комбинацию.

[0072] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию.

[0073] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию, которая представляет собой периферическую мононевропатию.

[0074] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию, которая представляет собой периферическую полиневропатию.

[0075] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию, вызванную химиотерапией.

[0076] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию, вызванную химиотерапией, при которой химиотерапия представляет собой паклитаксел.

[0077] В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству для применения при лечении или предотвращении фибромиалгии у субъекта, нуждающегося в лечении.

[0078] В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству для применения при лечении или предотвращении невропатии у субъекта, нуждающегося в лечении.

[0079] В одном варианте осуществления невропатия представляет собой периферическую невропатию.

[0080] В одном варианте осуществления невропатия представляет собой периферическую мононевропатию.

[0081] В одном варианте осуществления невропатия представляет собой периферическую полиневропатию.

[0082] В одном варианте осуществления невропатия вызвана химиотерапией.

[0083] В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству для применения при лечении или предотвращении боли, вызванной химиотерапией, у субъекта, нуждающегося в лечении.

[0084] В одном варианте осуществления боль, вызванная химиотерапией, представляет собой периферическую невропатическую боль.

[0085] В одном варианте осуществления химиотерапия представляет собой паклитаксел.

[0086] В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству для применения при усилении антигипералгезического эффекта у субъекта, страдающего гипералгезией.

[0087] В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству для применения при снижении чувствительности к боли у субъекта.

[0088] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, терапевтически эффективное количество соединения I составляет от 0,1 мг/кг до 100 мг/кг.

[0089] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, терапевтически эффективное количество соединения I составляет около 10 мг/кг.

[0090] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, терапевтически эффективное количество соединения I составляет от 1 мг до 1000 мг.

[0091] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытого в данном документе, терапевтически эффективное количество соединения I вводят субъекту один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки, четыре раза в сутки, один раз в двое суток, один раз в трое суток, раз в четверо суток, один раз в пять суток, один раз в шесть суток, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели или один раз в месяц.

[0092] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, соединение I составлено с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями. В одном варианте осуществления соединение I составлено с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями и дополнительным терапевтическим средством для лечения боли.

[0093] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, соединение I или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство составлены для перорального, парентерального, внутривенного, внутримышечного, интратекального, подкожного, местного, системного, кожного, сублингвального, буккального, ректального, вагинального введения, введения через глаз, через уши, назального или чрескожного введения или для вдыхания или распыления.

[0094] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, соединение I или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство составлены для перорального введения в виде таблетки, капсулы, жевательной массы, геля, пасты, множества частиц, наночастиц, лепешки, пастилы, гранулы, порошка, раствора, спрея, эмульсии, суспензии, сиропа, жидкости для полоскания рта или капли.

[0095] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, соединение I или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство составлены для местного применения в виде крема, пасты, лосьона, геля, пластыря или спрея.

[0096] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, применение дополнительно включает дополнительное терапевтическое средство для лечения боли. В одном варианте осуществления дополнительное терапевтическое средство и соединение I вводят близко во времени.

[0097] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, субъект представляет собой человека.

[0098] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытого в данном документе, после уменьшения боли у субъекта, фибромиалгии, невропатии или боли, вызванной химиотерапией, после стимуляции антигипералгезического эффекта у субъекта или после снижения чувствительности субъекта к боли субъекту вводят поддерживающую дозу соединения I и/или дополнительного терапевтического средства для лечения боли. В одном варианте осуществления поддерживающая доза соединения I и/или вспомогательного терапевтического средства ниже, чем индукционная доза, вводится реже, чем индукционная доза, или ниже, чем индукционная доза, и вводится реже, чем индукционная доза.

[0099] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, соединение I представляет собой хлористоводородную соль.

[00100] В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству для применения при изготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения боли у субъекта, нуждающегося в лечении.

[00101] В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству для применения при изготовлении лекарственного средства для лечения боли у субъекта, нуждающегося в лечении.

[00102] В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству, для применения при изготовлении лекарственного средства для предотвращения боли у субъекта, нуждающегося в лечении.

[00103] В одном варианте осуществления боль представляет собой острую боль, хроническую боль, токсическую боль, невропатическую боль, ноцицептивную боль, воспалительную боль, послеоперационную боль, висцеральную боль, боль, вызванную химиотерапией, или их комбинацию.

[00104] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию.

[00105] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию, которая представляет собой периферическую мононевропатию.

[00106] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию, которая представляет собой периферическую полиневропатию.

[00107] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию, вызванную химиотерапией.

[00108] В одном варианте осуществления боль представляет собой периферическую невропатию, вызванную химиотерапией, при которой химиотерапия представляет собой паклитаксел.

[00109] В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству для использования при изготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения фибромиалгии у субъекта, нуждающегося в лечении.

[00110] В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству для использования при изготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения невропатии у субъекта, нуждающегося в лечении.

[00111] В одном варианте осуществления невропатия представляет собой периферическую невропатию.

[00112] В одном варианте осуществления невропатия представляет собой периферическую мононевропатию.

[00113] В одном варианте осуществления невропатия представляет собой периферическую полиневропатию.

[00114] В одном варианте осуществления невропатия вызвана химиотерапией.

[00115] В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству, для применения при изготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения боли, вызванной химиотерапией, у субъекта, нуждающегося в лечении.

[00116] В одном варианте осуществления боль, вызванная химиотерапией, представляет собой периферическую невропатическую боль.

[00117] В одном варианте осуществления химиотерапия представляет собой паклитаксел.

[00118] В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству, для применения при изготовлении лекарственного средства для усиления антигипералгезического эффекта у субъекта, страдающего гипералгезией.

[00119] В одном аспекте настоящая заявка относится к соединению I,

, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству, для применения при изготовлении лекарственного средства для снижения чувствительности к боли у субъекта.

[00120] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, терапевтически эффективное количество лекарственного средства, содержащего соединение I, составляет от 0,1 мг/кг до 100 мг/кг.

[00121] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, терапевтически эффективное количество лекарственного средства, содержащего соединение I, составляет около 10 мг/кг.

[00122] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, терапевтически эффективное количество лекарственного средства, содержащего соединение I, составляет от 1 мг до 1000 мг.

[00123] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, лекарственное средство, содержащее соединение I, вводят субъекту один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки, четыре раза в сутки, один раз в двое суток, один раз в трое суток, раз в четверо суток, один раз в пять суток, один раз в шесть суток, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели или один раз в месяц.

[00124] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, лекарственное средство составлено с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями. В одном варианте осуществления лекарственное средство дополнительно содержит дополнительное терапевтическое средство для лечения боли.

[00125] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, лекарственное средство, содержащее соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, составлено для перорального, парентерального, внутривенного, внутримышечного, интратекального, подкожного, местного введения, системного, кожного, сублингвального, буккального, ректального, вагинального введения, введения через глаз, через уши, назального или чрескожного введения или для вдыхания или распыления.

[00126] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, лекарственное средство, содержащее соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, составлено для перорального введения в виде таблетки, капсулы, жевательной массы, геля, пасты, множества частиц, наночастиц, леденца, пастилки, гранулы, порошка, раствора, спрея, эмульсии, суспензии, сиропа, жидкости для полоскания рта или капель.

[00127] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, лекарственное средство, содержащее соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство, составлено для местного применения в виде крема, пасты, лосьона, геля, пластыря или спрея.

[00128] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, применение дополнительно включает дополнительное терапевтическое средство для лечения боли. В одном варианте осуществления дополнительное терапевтическое средство и лекарственное средство, содержащее соединение I, вводят с временной близостью.

[00129] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, субъект представляет собой человека.

[00130] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, после уменьшения боли у субъекта, фибромиалгии, невропатии или боли, вызванной химиотерапией, после стимуляции антигипералгезического эффекта у субъекта или после снижения чувствительности субъекта к боли субъекту вводят поддерживающую дозу лекарственного средства, содержащего соединение I и/или дополнительное терапевтическое средство для лечения боли. В одном варианте осуществления поддерживающая доза лекарственного средства, содержащего соединение I и/или дополнительное терапевтическое средство, ниже, чем индукционная доза, вводится реже, чем индукционная доза, или ниже, чем индукционная доза, и вводится реже, чем индукционная доза.

[00131] В одном варианте осуществления для любого из применений заявки, раскрытых в данном документе, соединение I представляет собой хлористоводородную соль.

[00132] Следует принимать во внимание, что все комбинации вышеупомянутых понятий и дополнительных понятий, обсуждаемых более подробно ниже (при условии, что такие понятия не являются взаимно несовместимыми), рассматриваются как часть раскрытого в данном документе объекта изобретения. В частности, все комбинации заявленного объекта изобретения, появляющиеся в конце этого раскрытия, рассматриваются как часть объекта изобретения, раскрытого в данном документе. Также следует принимать во внимание, что терминология, явно используемая в данном документе, которая также может появляться в любом раскрытии, включенном посредством ссылки, должна иметь значение, наиболее совместимое с конкретными понятиями, раскрытыми в данном документе.

[00133] Другие способы и признаки станут очевидными для специалистов в данной области техники после изучения следующих графических материалов и подробного описания. Предполагается, что все такие способы и признаки должны быть включены в это описание, находиться в пределах объема настоящего изобретения и быть защищенными прилагаемой формулой изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[00134] На фиг. 1 обобщены результаты эффекта однократного введения MIN-117 в дозах 0,1 мг/кг и 1 мг/кг внутрибрюшинно (в/б) в ALGOGram™.

[00135] На фиг. 2 представлен график, показывающий эффект однократного в/б введения MIN-117 (0,01, 0,1 и 1 мг/кг в/б), морфина (3 мг/кг в/б, положительный контроль) и носителя (отрицательный контроль) в модели вызванной каррагинаном механической гипералгезии (поврежденная лапа) у крыс. Результаты выражаются в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего. (###: p <0,05 по сравнению с контрольной (неповрежденной) лапой соответствующей группы, ранговый критерий Манна-Уитни.) (*: p <0,05 по сравнению с группой, получавшей носитель, критерий Тьюки после значимого одностороннего дисперсионного анализа Краскела-Уоллиса по рангам) ( p <0,001 по сравнению с исходным уровнем соответствующей группы, ранговый критерий Манна-Уитни).

[00136] На фиг. 3 представлен ряд столбчатых диаграмм, показывающих эффект однократного внутрибрюшинного введения MIN-117 в различных дозах, морфина и носителя на модели периферической невропатии у крыс. Ноцицептивный порог измеряли через 120 мин. после введения носителя или MIN-117 и через 30 мин. после инъекции морфина. Результаты выражаются в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего. Процент выражается как процент активности. (###: p <0,001 по сравнению с контрольной лапой соответствующей группы, ранговый критерий Манна-Уитни.) (*: p <0,05 по сравнению с группой, получавшей носитель, критерий Тьюки после значимого одностороннего дисперсионного анализа Краскела-Уоллиса по рангам). ($$: p <0,01 по сравнению с группой, получавшей носитель, ранговый критерий Манна-Уитни).

[00137] На фиг. 4 представлен ряд столбчатых диаграмм, показывающих эффект однократного внутрибрюшинного введения MIN-117 в различных дозах, морфина и носителя на модели вызванной каррагинаном механической гипералгезии у крыс. Ноцицептивный порог измеряли через 120 мин. после введения носителя или MIN-117 и через 30 мин. после инъекции морфина. Результаты выражаются в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего. Процент выражается как процент активности. ###: p <0,001 по сравнению с контрольной лапой соответствующей группы, ранговый критерий Манна-Уитни. *: p <0,05 по сравнению с группой, получавшей носитель, однофакторный дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса по рангам. $$: p <0,01 по сравнению с исходным уровнем соответствующей группы, критерий суммы рангов Уилкоксона. Результаты выражаются в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего. Процент изменения выражается как увеличение (+) или уменьшение (-) по сравнению с порогом перед введением лекарства, с группой, получавшей носитель, с контрольной лапой или как процент активности. ###: p <0,001 по сравнению с контрольной лапой соответствующей группы, ранговый критерий Манна-Уитни. *: p <0,05 по сравнению с группой, получавшей носитель, однофакторный дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса по рангам. $$: p <0,01 по сравнению с исходным уровнем соответствующей группы, критерий суммы рангов Уилкоксона. NS: Незначимо.

[00138] На фиг. 5 представлен ряд столбчатых диаграмм, которые представляют исходную массу тела крыс до инъекций паклитаксела в исследовании невропатической боли, вызванной химиотерапией. (Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего). Дисперсионный анализ с повторными измерениями не обнаружил значимых различий между группами.

[00139] На фиг. 6 представлен ряд линейных диаграмм, которые представляют массу тела крыс во время исследования невропатической боли, вызванной химиотерапией, описанной в примере 5. Стрелки на 1, 3, 5 и 7 дни указывают дни инъекций паклитаксела, а стрелка на 14 день указывает день введения MIN-117 или габапентина (положительный контроль). (Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего). Дисперсионный анализ с повторными измерениями не обнаружил значимых различий между группами.

[00140] На фиг. 7 представлен ряд столбчатых диаграмм, показывающих влияние порога отдергивания лапы исходного уровня до и после инъекций паклитаксела между различными группами лечения (носитель, габапентин и различные дозы MIN-117). (Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего). Дисперсионный анализ с повторными измерениями не обнаружил значимых различий между группами до получения.

[00141] На фиг. 8 представлен ряд столбчатых диаграмм, показывающих эффект габапентина, различных доз MIN-117 и носителя на пороги отдергивания лапы на 14 день после первого получения паклитаксела. (Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего) * p <0,05 по сравнению с носителем.

[00142] На фиг. 9 представлена схема, обобщающая эксперименты по определению эффективности MIN-117 в предотвращении вызванной паклитакселом периферической невропатической боли.

[00143] На фиг. 10 представлена схема, обобщающая эксперименты по определению эффективности MIN-117 в предотвращении вызванной паклитакселом периферической невропатической боли.

[00144] На фиг. 11 представлен ряд линейных диаграмм, которые представляют эффект паклитаксела и тестируемых соединений на массу тела крыс во время исследования вызванной паклитакселом периферической невропатической боли, описанного в примере 6. (Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего).

[00145] На фиг. 12 представлен ряд столбчатых диаграмм, показывающих эффект габапентина, различных доз MIN-117 и носителя на пороги отдергивания лапы на 8, 10, 14 и 21 дни после получения паклитаксела в дни 1, 3, 5 и 7. (Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего.) * p <0,05 по сравнению с носителем.

[00146] На фиг. 13 представлен ряд линейных диаграмм, которые представляют эффект паклитаксела и тестируемых соединений на массу тела крыс во время изменения порядка исследования вызванной паклитакселом периферической невропатической боли, описанного в примере 6. (Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего).

[00147] На фиг. 14 представлен ряд столбчатых диаграмм, показывающих эффект получения паклитаксела на пороги отдергивания лапы исходного уровня. (Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего).

[00148] На фиг. 15 представлен ряд столбчатых диаграмм, показывающих эффект габапентина, различных доз MIN-117 и носителя на пороги отдергивания лапы на 14, 21, 28 и 35 дни после получения паклитаксела в дни 1, 3, 5 и 7. (Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего.) * p <0,05 по сравнению с носителем.

[00149] На фиг. 16 представлен ряд столбчатых диаграмм, показывающих эффект носителя и различных доз дулоксетина на пороги отдергивания лапы (до получения и через 60 минут после получения). (Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего). *p <0,05 по сравнению с носителем/носителем.

[00150] На фиг. 17 представлен ряд столбчатых диаграмм, показывающих эффект носителя и различных доз амитриптилина на пороги отдергивания лапы (до получения и через 60 минут после получения). (Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего). *p <0,05 по сравнению с носителем/носителем. #p <0,05 по сравнению с паклитакселом/носителем.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[00151] Все определения, как они определены и используются в данном документе, следует понимать как контролирующие определения словаря, определения в документах, включенных посредством ссылки, и/или общепринятые значения определенных терминов.

[00152] Термин «около», используемый в данном документе, и если явно не указано иное, относится к приведенным значениям +/- 10%, +/- 5%, +/- 2,5%, +/- 1%, +/- 0,5% или +/- 0%. Например, «около» может относиться к приведенному значению +/- 5%. В качестве альтернативы в другом варианте осуществления «около» может относиться к приведенному значению +/- 0%.

[00153] Упоминания единственного числа в описании и формуле изобретения, если явно не указано иное, следует понимать следует понимать как означающие «по меньшей мере один».

[00154] Фразу «и/или», употребляемую в данном документе в описании и в формуле изобретения, следует понимать как означающую «любой из или оба вместе» для элементов, соединенных таким образом, т. е. элементов, которые в одних случаях присутствуют вместе, а в других - раздельно. Множественные элементы, перечисленные с помощью «и/или», должны толковаться одинаково, то есть «один или более» из элементов, соединенных таким образом. Необязательно могут присутствовать другие элементы, отличные от элементов, конкретно обозначенных фразой «и/или», независимо от того, связаны они или не связаны с этими конкретно указанными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера ссылка на «А и/или В» при использовании в сочетании с неограничивающей формулировкой, такой как «содержащий», может относиться в одном варианте осуществления только к А (необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте осуществления только к B (необязательно включая элементы, отличные от A); в еще одном варианте осуществления как к A, так и к B (необязательно включая другие элементы); и т. п.

[00155] Используемые в данном документе фразы, содержащие термин «и/или», такие как «A, B и/или C», относятся к любому из следующего: только A; только B; только C; А и В; А и С; B и C; А, В и С.

[00156] Используемый в данном документе в описании и в формуле изобретения «или» следует понимать как имеющий то же значение, что и «и/или», как определено выше. Например, при разделении элементов в списке «или» или «и/или» следует интерпретировать как включающее, т. е., включение по меньшей мере одного, но также и более одного, из количества или списка элементов, и, необязательно, дополнительных элементов, не внесенных в список. Только термины, явно указывающие на обратное, такие как «только один из» или «ровно один из» или, при использовании в формуле изобретения, «состоящий из» будут относиться к включению ровно одного элемента из количества или списка элементов. Как правило, термин «или», используемый в данном документе, должен интерпретироваться только как указывающий на исключительные альтернативы (то есть «один или другой, но не оба»), когда ему предшествуют условия исключительности, такие как «либо», «один из», «только один из» или «ровно один из». «Состоящий по существу из» при использовании в формуле изобретения имеет свое обычное значение, используемое в области патентного права.

[00157] Используемая в данном документе в описании и формуле изобретения фраза «по меньшей мере один» в отношении списка из одного или более элементов должна пониматься как означающая по меньшей мере один элемент, выбранный из любого одного или более элементов в списке элементов, но не обязательно включая по меньшей мере один из каждого элемента, конкретно перечисленного в списке элементов, и не исключая любые комбинации элементов в списке элементов. Это определение также допускает, что могут необязательно присутствовать другие элементы помимо элементов, специально указанных в списке элементов, к которым относится фраза «по меньшей мере один», независимо от того, связаны они или не связаны с этими конкретно указанными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера «по меньшей мере один из A и B» (или, эквивалентно, «по меньшей мере один из A или B» или, что эквивалентно, «по меньшей мере один из A и/или B») может относиться в одном варианте осуществления по меньшей мере к одному, необязательно включающему более одного, A, при отсутствии B (и необязательно включая элементы, отличные от B); в другом варианте осуществления по меньшей мере к одному, необязательно включающему более одного, B, при отсутствии A (и необязательно включая элементы, отличные от A); в еще одном варианте осуществления по меньшей мере к одному, необязательно включающему более одного, A, и по меньшей мере к одному, необязательно включающему более одного, B (и необязательно включающему другие элементы); и т.п.

[00158] В формуле изобретения, а также в описании выше, все переходные фразы, такие как «содержащий», «включающий», «несущий», «имеющий», «содержащий», «вмещающий», «удерживающий», «состоящий из» и т. п. следует понимать как неограниченные, т. е., что означает, помимо прочего, включение. Только переходные фразы «состоящий из» и «состоящий по существу из» должны быть закрытыми или полузакрытыми переходными фразами соответственно, как указано в Руководстве Патентного ведомства США по процедурам патентной экспертизы, раздел 2111.03.

[00159] «Пролекарство», как используется в данном документе, означает соединение, которое превращается in vivo метаболическими средствами (например, гидролизом) с образованием любого соединения, описанного формулами настоящей заявки. В данной области техники известны различные формы пролекарств, например, как описано в Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al., (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002).

[00160] Термин «фармацевтически приемлемые пролекарства», используемый в данном документе, относится к тем пролекарствам соединения I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, которые в рамках здравого медицинского заключения подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных с чрезмерной токсичностью, раздражением, аллергической реакцией и т.п., соизмеримыми с разумным соотношением польза/риск и эффективными для их предполагаемого использования.

[00161] В одном варианте осуществления «фармацевтически приемлемые пролекарства» включают «фармацевтически приемлемые сложные эфиры».

[00162] Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемый сложный эфир» относится к сложному эфиру соединения I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, который гидролизует in vivo и включает те, которые легко расщепляются в организме человека, чтобы оставить исходное соединение или его соль. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, группы, полученные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности, алкановой, алкеновой, циклоалкановой и алкандиовой кислот, в которых каждый алкильный или алкенильный фрагмент преимущественно имеет не более 6 атомов углерода. Примеры конкретных сложных эфиров включают, помимо прочего, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.

[00163] Фраза «фармацевтически приемлемый наполнитель» относится к любому из следующих классов ингредиентов: заполнители, связующие, смазывающие вещества, разрыхлители, вещества, способствующие скольжению (например, диоксид кремния), ароматизаторы и красители. Подходящие связующие включают, например, микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel PH200 LM, PH112, PH101, PH102, PH103, PH113, PH105, PH200, DG), маннит, дикальция фосфат, безводный раствор дикальция фосфат, повидон, лактозу, глюкозу, крахмал, желатин, аравийскую камедь, трагакантовую камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и т. п. Смазывающие вещества включают, например, глицерилдибегенат, гидрогенизированное растительное масло, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, диоксид кремния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т. п. Другие наполнители включают, например, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь, натрия крахмалгликолят, кросповидон, кроскармеллозу натрия и т. п. Дополнительные наполнители для капсул включают макроголы или липиды и/или любые другие наполнители, известные в данной области.

[00164] Используемый в данном документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям соединения I, которые, в рамках здравого медицинского заключения, подходят для использования в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т. п., и соизмеримы разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S. M. Berge, et al., подробно описывает фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Соли могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединения I или отдельно путем взаимодействия с подходящей кислотой.

[00165] «Временная близость» означает, что введение вспомогательного терапевтического средства происходит в течение периода времени до или после введения соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, так что терапевтический эффект вспомогательного терапевтического средства или терапии перекрывается с терапевтическим эффектом соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. В некоторых вариантах осуществления терапевтический эффект вспомогательного терапевтического средства полностью перекрывается терапевтическим эффектом соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. В некоторых вариантах осуществления «временная близость» означает, что введение вспомогательного терапевтического средства происходит в течение периода времени до или после введения соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, так что существует синергетический эффект между вспомогательным терапевтическим средством и соединением I или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарством.

[00166] «Временная близость» может варьироваться в зависимости от различных факторов, включая, помимо прочего, возраст, пол, вес, генетическое происхождение, медицинское состояние, историю болезни и историю лечения субъекта, которому должны вводиться терапевтические средства; заболевание или состояние, подлежащее лечению или улучшению; терапевтический результат, который должен быть достигнут; дозировку, частоту дозирования и продолжительность дозирования терапевтических средств; фармакокинетику и фармакодинамику терапевтических средств; и путь(-и) введения терапевтических средств. В некоторых вариантах осуществления «временная близость» означает в пределах 15 минут, в пределах 30 минут, в пределах часа, в пределах двух часов, в пределах четырех часов, в пределах шести часов, в пределах восьми часов, в пределах 12 часов, в пределах 18 часов, в пределах 24 часов, в пределах 36 часов, в течение 2 дней, в течение 3 дней, в течение 4 дней, в течение 5 дней, в течение 6 дней, в течение недели, в течение 2 недель, в течение 3 недель, в течение 4 недель, в течение 6 недель или в течение 8 недель. В некоторых вариантах осуществления многократное введение одного терапевтического средства может происходить близко во времени от однократного введения другого терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления временная близость может изменяться во время цикла лечения или в рамках режима дозирования.

[00167] Используемые в данном документе взаимозаменяемо термины «контролируемое высвобождение» или «замедленное высвобождение» относятся к фармацевтическим композициям, которые получают способом, предназначенным для высвобождения одного или более активных соединений с заданной скоростью. Активное(-ые) соединение(-я) может (могут) быть получено(-ы) с фармацевтически приемлемыми носителями, которые будут защищать соединение от быстрого всасывания или быстрого выведения из организма, например, состав с контролируемым высвобождением, включая имплантаты и микрокапсулированные системы доставки. Можно применять биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы приготовления таких составов будут очевидны специалистам в данной области техники. Липосомальные суспензии (включая липосомы, нацеленные на инфицированные клетки с помощью моноклональных антител к вирусным антигенам) также могут использоваться в качестве фармацевтически приемлемых носителей. Их можно приготовить способами, известными специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США № 4522811, который полностью включен в настоящий документ посредством ссылки.

[00168] Фраза «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» в контексте данного документа обозначает количество, необходимое для введения субъекту или клетке, ткани или органу субъекта для достижения терапевтического эффекта, такого как улучшение, или в качестве альтернативы лечебного эффекта.

[00169] В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства представляет собой количество, необходимое для лечения боли у субъекта.

[00170] В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства представляет собой количество, необходимое для предотвращения боли у субъекта.

[00171] В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства представляет собой количество, необходимое для облегчения боли у субъекта.

[00172] В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства представляет собой количество, необходимое для устранения боли у субъекта.

[00173] В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства представляет собой количество, необходимое для уменьшения симптомов боли у субъекта.

[00174] В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства представляет собой количество, необходимое для лечения, предотвращения, устранения или уменьшения фибромиалгии или симптомов фибромиалгии у субъекта.

[00175] В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства представляет собой количество, необходимое для лечения, предотвращения, устранения или уменьшения невропатии или симптомов невропатии у субъекта.

[00176] В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства представляет собой количество, необходимое для лечения, предотвращения, устранения или уменьшения боли, вызванной химиотерапией, у субъекта.

[00177] В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства представляет собой количество, необходимое для усиления антигипералгезического эффекта у субъекта, страдающего гипералгезией.

[00178] В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства представляет собой количество, необходимое для снижения чувствительности к боли у субъекта.

[00179] Используемый в данном документе термин «субъект» относится к любому теплокровному животному, такому как, помимо прочего, мышь, крыса, морская свинка, собака, кошка, лошадь или человек. В одном варианте осуществления субъект представляет собой человека.

[00180] В одном варианте осуществления субъект находится в «состоянии голода» или «состоянии натощак». «Состояние голода» или «состояние натощак», используемые для описания субъекта, означает, что субъект не ел в течение по меньшей мере 4 часов до интересующей точки времени, такой как время введения соединения I. В одном из вариантов осуществления субъект в голодном состоянии не ел по меньшей мере в течение 6, 8, 10 или 12 часов до введения соединения I.

[00181] В одном варианте осуществления субъект находится в «состоянии сытости» или «состоянии после приема еды». «Состояние сытости» или «состояние после приема еды», используемые для описания субъекта в данном документе, означают, что субъект поел менее чем за 4 часа до интересующей точки времени, такой как время введения соединения I. В одном из вариантов осуществления субъект в сытом состоянии не ел по меньшей мере в течение 3, 2, 1 или 0,5 часа до введения соединения I.

[00182] Фраза «терапевтическое средство для лечения боли» в контексте настоящего документа относится к любому средству, отличному от соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, используемых при лечении и/или предотвращении любого из типов боли, раскрытых в данном документе.

[00183] В одном варианте осуществления соединение I и дополнительное терапевтическое средство для лечения боли составлены в виде единой фармацевтической композиции, дополнительно содержащей одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

[00184] В одном варианте осуществления любой из способов, раскрытых в данном документе, дополнительно включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении, вспомогательного терапевтического средства для лечения боли. В одном варианте осуществления соединение I и дополнительное терапевтическое средство для лечения боли вводят одновременно. В одном варианте осуществления соединение I вводят перед вспомогательным терапевтическим средством для лечения боли. В одном варианте осуществления соединение I вводят после вспомогательного терапевтического средства для лечения боли. В одном варианте осуществления соединение I и дополнительное терапевтический средство для лечения боли вводят с временной близостью.

[00185] В одном варианте осуществления дополнительное терапевтическое средство для лечения боли представляет собой опиоид, такой как морфин, кодеин, папаверин, тебаин и т. п.; полусинтетический опиоид, такой как оксикодон, диаморфин, дигидрокодеин и т. п.; синтетический опиоид, такой как производное фенилпиридина, например, метиламид 6-амино-5- (2,3,5-трихлорфенил)-пиридин-2-карбоновой кислоты и т. п.; производное фенилпиперидина, например, фентанил, сульфентанил, альфентанил и т. п.; производное морфинана, например, леворфанол, буторфанол и т. п.; производное дифенилгептана, например, метадон, пропоксифен и т. п.; производное бензоморфана, например, пентазоцин, феназоцин и т. п.; лекарственные средства, которые действуют на опиатный рецептор и/или на переносчиков обратного захвата моноамина, то есть трамадол и т. п.; НПВП, такие как аспирин, индометацин, сулиндак, этодолак, толметин, кеторолак, набуметон, диклофенак, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, флурбипрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, теноксикам, мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, флуфенамовая кислота и фармацевтически приемлемые соли вышеперечисленных.

СОЕДИНЕНИЕ I

[00186] Соединение I, т. е. (2S)-1-(4-(3,4-дихлорфенил)пиперидин-1-ил)-3-((2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензофуран-4-ил)окси)пропан-2-ол, имеет следующую структуру:

.

[00187] Хлористоводородная соль соединения I, т. е. (2S)-1-(4-(3,4-дихлорфенил)пиперидин-1-ил)-3-((2-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензофуран-4-ил)окси)пропан-2-ола гидрохлорид, также обозначается как MIN-117 или MIN117.

[00188] Соединение I и его соли, включая MIN-17, могут быть получены в соответствии со способами, описанными в патентах США №№ 6720320 и 7196199, оба из которых включены в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте. Дополнительные публикации, раскрывающие применения соединения I и его солей, включают публикации патентных заявок США №№ 2014/0206722 и 2019/0183874, обе из которых полностью включены в настоящий документ посредством ссылки.

[00189] В одном варианте осуществления соединение I может существовать в форме фармацевтически приемлемой соли. Например, хлористоводородная соль (MIN-117).

[00190] Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, помимо прочего, соли присоединения нетоксичных кислот, представляющих собой соли аминогруппы, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота или с использованием других методов, используемых в данной области, таких как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают, помимо прочего, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т. д. Типовые соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т. д. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, в соответствующих случаях, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, образуемые с участием противоионов, такие как галид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, алкил с 1-6 атомами углерода, сульфонат и арилсульфонат.

[00191] Кроме того, соединение I или соль соединения I могут существовать в виде сольвата, означая, что формы добавления растворителя содержат стехиометрические или нестехиометрические количества растворителя. Некоторые соединения имеют тенденцию улавливать фиксированное молярное соотношение молекул растворителя в кристаллическом твердом состоянии, образуя таким образом сольват. Если растворителем является вода, образующийся сольват представляет собой гидрат; и если растворителем является спирт, образующийся сольват представляет собой алкоголят. Гидраты образуются комбинацией одной или нескольких молекул воды с одной молекулой вещества, в котором вода сохраняет свое молекулярное состояние в виде H₂O либо в гидратированной, либо в негидратированной (безводной) форме или в виде сольватов с другими молекулами растворителя. Неограничивающие примеры гидратов включают моногидраты, дигидраты и т. д. Неограничивающие примеры сольватов включают сольваты этанола, сольваты ацетона и т. д.

СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ

[00192] В одном аспекте настоящая заявка относится к способам лечения и предотвращения боли, включающим введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

[00193] В одном аспекте настоящая заявка относится к способам лечения и предотвращения боли, включающим введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения I.

[00194] В одном аспекте настоящая заявка относится к способам лечения и предотвращения боли, включающим введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества хлористоводородной соли соединения I, то есть MIN-117.

[00195] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой острую боль.

[00196] Острая боль включает, помимо прочего, ноцицептивную или воспалительную боль, возникающую в результате термического, механического или химического раздражения сенсорных нервных волокон, реагирующих на раздражители, приближающиеся или превышающие вредную интенсивность, вызванные повреждением и/или висцеральной болью, включая, помимо прочего, синдром раздраженного кишечника (СРК) с синдромом хронической усталости (CFS) или без него, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), болезнь Крона, пищевое отравление, пищевую аллергию, боль, связанную с газами, грыжу, боль, связанную с желчными камнями и/или камнями в почках, эндометриоз, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), аппендицит, интерстициальный цистит, глубокую соматическую боль (например, растяжение связок, переломы костей), невропатическую боль, вызванную повреждением, или заболевание, поражающее соматосенсорную нервную систему, и поверхностную соматическую боль (например, ожоги).

[00197] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают с помощью способов настоящей заявки, представляет собой ноцицептивную боль.

[00198] Ноцицептивная боль включает, помимо прочего, боль, возникающую в результате физического повреждения тела теплом, холодом, давлением, защемлением, скручиванием, трением, химическими веществами и прочим. Конкретные примеры ноцицептивной боли включают растяжения, переломы костей, ожоги, синяки, ушибы, воспаление, непроходимость и миофасциальную боль.

[00199] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой воспалительную боль.

[00200] Воспалительная боль включает, помимо прочего, боль, возникающую из-за воспаления, включая артрит.

[00201] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой висцеральную боль.

[00202] Висцеральная боль включает, помимо прочего, боль, возникающую из-за растяжения, ишемии и воспаления ноцицепторов грудных, тазовых или брюшных органов.

[00203] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, является хронической, т. е. постоянной болью.

[00204] Хроническая боль включает, помимо прочего, послеоперационную боль, боль при раке (например, боль, вызванную химиотерапией), боль при дегенеративных основных заболеваниях суставов (например, остеоартрит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, синдром Рейтера, псориатический артрит, подагра, псевдоподагра, инфекционный артрит, тендинит, бурсит, поражения костей и воспаление мягких тканей суставов), головные боли (например, гистаминовые головные боли, мигрени, головные боли напряжения), сосудистые боли (например, облитерирующий артериосклероз, облитерирующий тромбангит, острая окклюзия артерий, эмболия, врожденная артериовенозная аневризма, вазоспастическое заболевание, болезнь Рейно, акроцианоз, острая венозная окклюзия, тромбофлебит, варикозное расширение вен и лимфедема), миофасциальную или мышечную боль (например, заболевание/синдром височно-нижнечелюстного сустава (TMJ), хроническая скелетно-мышечная боль, фибромиалгия с синдромом хронической усталости или без него, миофасциальный болевой синдром или отраженная боль), невралгии (невралгия тройничного нерва, постгерпетическая невралгия, невралгия языкоглоточного нерва), опоясывающий герпес, невропатию, центральный болевой синдром, комплексный региональный болевой синдром, гипералгезию, аллодинию, центральную сенсибилизацию, периферическую сенсибилизацию, расторможенность и усиленную фасилитацию.

[00205] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают с помощью способов по настоящей заявке, представляет собой боль, вызванную химиотерапией.

[00206] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой послеоперационную боль.

[00207] Послеоперационная боль включает, помимо прочего, повреждение ткани вместе, возможно, в сочетании с мышечным спазмом после операции.

[00208] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой фибромиалгию и/или симптом фибромиалгии. Фибромиалгия представляет собой расстройство, характеризующееся широко распространенной скелетно-мышечной болью, часто сопровождающейся утомляемостью и/или нарушениями сна.

[00209] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой фибромиалгию с синдромом хронической усталости и/или симптом фибромиалгии с синдромом хронической усталости.

[00210] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой невропатическую боль, т. е. невропатию. В одном варианте осуществления невропатическая боль может быть вызвана повреждением или заболеванием любой части нервной системы или соматосенсорной системы. Типы невропатической боли включают, помимо прочего, диабетическую невропатию, периферическую невропатию и диабетическую периферическую невропатию, то есть диабетическую периферическую невропатическую боль.

[00211] Невропатическая боль, вызванная повреждением или заболеванием любой части соматосенсорной системы, включает, помимо прочего, фантомную боль в конечностях, множественную химическую чувствительность, синдром вредного помещения, повторяющееся стрессовое повреждение, хроническую хлыстовую травму, хроническую известковую болезнь, побочные эффекты силиконовых грудных имплантов, гиперчувствительность к кандидозу, синдром войны в Персидском заливе, пищевую аллергию, пролапс митрального клапана и гипогликемию.

[00212] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой диабетическую невропатию, т. е. повреждение нервов, вызванное диабетом.

[00213] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой периферическую невропатию, то есть периферическую невропатическая боль, которая представляет собой повреждение или заболевание, затрагивающее сенсорные, двигательные и/или вегетативные нервы периферической нервной системы.

[00214] Периферическая невропатическая боль возникает, когда периферические нервы не могут передавать информацию к головному и спинному мозгу и от них, что приводит к боли, потере чувствительности или неспособности контролировать мышцы. В некоторых случаях отказ нервов, контролирующих кровеносные сосуды, кишечник и другие органы, приводит к аномальному кровяному давлению, проблемам с пищеварением и потере других основных процессов организма. Симптомы также зависят от того, влияет ли заболевание на весь организм или только на один нерв. Факторы риска невропатии включают диабет, злоупотребление алкоголем, воздействие определенных химических веществ и лекарственных средств, длительное давление на нерв. Некоторые люди имеют наследственную предрасположенность к периферической невропатии.

[00215] В одном варианте осуществления периферическая невропатия у субъекта возникает в результате воздействия токсинов, злоупотребления алкоголем, недоедания, диабета, синдрома Гийена-Барре или осложнений от почечной недостаточности, осложнений от рака, инфекций (например, СПИДа, опоясывающего лишая, болезни Лайма), заболевания почек, заболевания щитовидной железы, заболевания паращитовидной железы и/или синдрома запястного канала.

[00216] Причины периферической невропатической боли включают, помимо прочего, невропатии, связанные с системным заболеванием, таким как диабетическая невропатия, невропатии, связанные с метаболическими состояниями, такими как алкогольная невропатия и синдром жжения ног, невропатии, связанные с вирусными инфекциями, такими как опоясывающий лишай и ВИЧ, невропатии, связанные с недостаточностью питания, невропатии связанные с токсинами, невропатии, связанные со сдавлением опухолями, невропатии, связанные с отдаленными проявлениями злокачественных новообразований, невропатии, связанные с лекарственными средствами, такими как химиотерапия, невропатии, связанные с радиацией, невропатии, связанные с иммунно-опосредованными нарушениями, и невропатии, связанные с физической травмой нервного ствола.

[00217] Четыре основных паттерна периферической невропатической боли - это мононевропатия, множественная мононевропатия, полиневропатия и вегетативная невропатия.

[00218] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой периферическую невропатию, т. е. периферическую мононевропатию. Мононевропатия представляет собой периферическую невропатию, включающую функциональную потерю или патологическое изменение, затрагивающее один нерв или группу нервов. Мононевропатия чаще всего вызывается повреждением локальной области в результате повреждения или травмы, хотя иногда системные нарушения могут вызывать изолированное повреждение нервов. Обычными причинами являются прямая травма, продолжительное давление на нерв и сдавление нерва из-за отека или повреждения близлежащих структур организма.

[00219] В одном варианте осуществления повреждение от мононевропатии включает разрушение миелиновой оболочки (покрытия) нерва или части нервной клетки (аксона). Это повреждение замедляет или препятствует прохождению импульсов по нерву. Мононевропатия может поражать любую часть тела. Мононевропатическая боль связана, например, с дисфункцией седалищного нерва, общей дисфункцией малоберцового нерва, дисфункцией лучевого нерва, дисфункцией локтевого нерва, мононевропатией черепных нервов VI, мононевропатией черепных нервов VII, мононевропатией черепных нервов III (компрессионного типа), мононевропатией черепных нервов III (диабетический тип), дисфункцией подмышечного нерва, синдромом запястного канала, дисфункцией бедренного нерва, дисфункцией большеберцового нерва, периферическим параличем лицевого нерва, синдромом грудного выхода, синдромом запястного канала или другой фокальной невропатией защемления, а также параличем шестого (черепного) нерва. Например, мононевропатия - это паралич локтевого нерва, паралич лучевого нерва или паралич малоберцового нерва.

[00220] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой периферическую невропатию, которая является множественной мононевропатией. Множественная мононевропатия - это периферическая невропатия, включающая функциональную потерю или патологическое изменение, которое последовательно или одновременно асимметрично поражает несколько несмежных нервов. Невропатическая боль, основанная на множественной мононевропатии, может развиваться в течение нескольких дней или лет и обычно проявляется острой или подострой потерей сенсорной и моторной функции отдельных нервов. Паттерн вовлечения асимметричен; однако по мере прогрессирования заболевания дефицит(-ы) становится более конфлюентным и симметричным, что затрудняет дифференциацию от полиневропатии. Множественная мононевропатия может также вызывать боль, характеризующуюся глубокой ноющей болью, которая усиливается ночью и часто проявляется в пояснице, бедре или ноге. Множественная мононевропатия может также вызывать боль, характеризующуюся острой, односторонней, сильной болью в конечностях, за которой следует слабость передней мышцы и потеря коленного рефлекса. Множественная мононевропатическая боль связана, например, с сахарным диабетом, инфекциями, такими как, например, гансениаз, болезнь Лайма, ВИЧ и токсичность.

[00221] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой периферическую невропатию, которая представляет собой периферическую полиневропатию, которая представляет собой периферическую невропатию, включающую функциональную потерю или патологическое изменение, затрагивающее несколько нервов по всему телу симметричным образом. Полиневропатия может быть острой и возникать без предупреждения или хронической и постепенно развиваться в течение длительного периода времени. Многие полиневропатии имеют как моторное, так и сенсорное поражение, а некоторые также связаны с дисфункцией вегетативной нервной системы. Эти расстройства часто являются симметричными и обычно связаны с различными систематическими заболеваниями и болезненными процессами, которые влияют на периферическую нервную систему в целом. Полиневропатия часто поражает ноги и руки, вызывая слабость, потерю чувствительности, ощущение укола иглой или жгучую боль. Полиневропатии можно классифицировать по-разному, например, по причине, по скорости прогрессирования или по вовлеченным частям организма. Классы полиневропатии также различаются по тому, какая часть нервной клетки поражается главным образом: аксон, миелиновая оболочка или тело клетки.

[00222] Причины полиневропатической боли включают, помимо прочего, постполиомиелитный синдром, постмастэктомический синдром, диабетическую невропатию, алкогольную невропатию, амилоид, токсины, СПИД, гипотиреоз, уремию, дефицит витаминов, боль, вызванную химиотерапией, 2',3'-дидеоксицитидин (ddC), синдром Гийена-Барре и диффузную ангиокератому туловища.

[00223] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой периферическую невропатию, которая является вегетативную невропатию. Вегетативная невропатия - это периферическая невропатия, включающая функциональную потерю или патологическое изменение, влияющее на непроизвольную, несенсорную нервную систему (то есть вегетативную нервную систему). Вегетативная невропатия - это форма полиневропатии, которая поражает в основном внутренние органы, такие как мочевой пузырь, мышцы, сердечно-сосудистая система, пищеварительный тракт и половые органы.

[00224] В одном варианте осуществления лечение и/или предотвращение боли у субъекта с периферической и/или диабетической невропатией включает уменьшение одного или более симптомов у субъекта, выбранного из группы, состоящей из покалывания, онемения, потери чувствительности (например, руки и/или ноги) и ощущения жжения (например, в ногах и/или руках).

[00225] В одном варианте осуществления боль, которую лечат способами по настоящей заявке, представляет собой невропатию, вызванную химиотерапией.

[00226] В одном варианте осуществления боль, предотвращаемая способами по настоящей заявке, представляет собой невропатию, вызванную химиотерапией.

[00227] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой невропатию, вызванную химиотерапией таксаном. Например, паклитаксел, доцетаксел, абраксан или таксотер.

[00228] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой невропатию, вызванную химиотерапией алкилирующим агентом. Например, циклофосфамид, мехлорэтанмин, хлорамбуцил, мелфалан, декарбазин, нитрозомочевины или темозоломид.

[00229] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой невропатию, вызванную химиотерапией антрациклином. Например, даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон или валрубицин.

[0001] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой невропатию, вызванную химиотерапией антиметаболитом или аналогом нуклеозида. Например, фторурацил (Adrucil); капецитабин (Xeloda); гидроксимочевина (Hydrea); меркаптопурин (Purinethol); пеметрексед (Alimta); флударабин (Fludara); неларабин (Arranon); кладрибин (Cladribine Novaplus); клофарабин (Clolar); цитарабин (Cytosar-U); децитабин (Dacogen); цитарабин липосомный (DepoCyt); гидроксимочевина (Droxia); пралатрексат (Folotyn); флоксуридин (FUDR); гемцитабин (Gemzar); кладрибин (Leustatin); флударабин (Oforta); метотрексат (MTX; Rheumatrex); метотрексат (Trexall); тиогуанин (Tabloid); TS-1 или цитарабин (Tarabine PFS).

[00230] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой невропатию, вызванную химиотерапией ингибитором CDK. Например, палбоциклиб, динациклиб, P276-00, ронициклиб, рибоциклиб, P1446A-05, AT7519M, SNS-032, SCH 727965, AG-024322, гигролидин, фаскаплизин, абемациклиб, арцириафлавин A, CINK4, AM-5992, игибитор CDK4 № (CAS 546102-60-7), ингибитор III CDK4 (№ CAS 265312-55-8), ингибитор IV Cdk4/6 (№ CAS 359886-84-3), MM-D37K, NSC 625987 или ON-123300 (см. Law, M. E. et al. “Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors as Anticancer Therapeutics” Mol. Pharmacol. 88:846-852 (2015), который полностью включен в настоящий документ посредством ссылки.)

[00231] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой невропатию, вызванную химиотерапией алкалоидом барвинка или его производным. Например, винбластин, винкристин, виндезин или винорелбин.

[00232] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой невропатию, вызванную химиотерапией средством на основе платины. Например, цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин.

[00233] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой невропатию, вызванную химиотерапией аналогом нуклеотида или аналогом предшественника нуклеотида. Например, азацитидин, азатиоприн, капецитабин, цитарабин, доксифлуридин, фторурацил, гемцитабин, гидроксимочевина, меркаптопурин, метотрексат или тиогуанин.

[00234] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой невропатию, вызванную химиотерапией ингибитором топоизомеразы, например, ингибитором топоизомеразы I или ингибитор топоизомеразы II. Например, иринотекан, топотекан, этопозид, тенипозид или тафлупозид.

[00235] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой невропатию, вызванную химиотерапией дактиномицином, блеомицином, сорафенибом, ленватинибом, регорафенибом, сунитинибом, палбоциклибом, афатинибом, алектинибом, акситинибом, бортезомибом, босутинибом, кабозантинибом, карфилзомибом, церитинибом, кобиметинибом, кризотинибом, дабрафенибом, эрлотинибом, гефитинибом, ибрутинибом, иделалисибом, иматинибом, иксазомибом, лапатинибом, нилотинибом, нинтеданибом, нирапарибом, осимертинибом, пазопанибом, пегаптанибом, понатинибом, рукапарибом, руксолитинибом, сонидегибом, тофацитинибом, траметинибом, вандетанибом, вемурафенибом, висмодегибором, нецитумумабом, цетуксимабом, нератинибом, панитумумабом или дакомитинибом.

[00236] В одном варианте осуществления боль, которую лечат и/или предотвращают способами по настоящей заявке, представляет собой токсическую боль.

[00237] Токсическая боль включает, помимо прочего, боль, связанную с контактом с токсинами, ядами и химическими веществами. В одном варианте осуществления это может происходить в результате злоупотребления наркотиками или химическими веществами или в результате воздействия промышленных химикатов на рабочем месте или в окружающей среде (после ограниченного или длительного воздействия). Например, токсин, яд и/или химическое вещество может быть обнаружено в инсектициде, растворителе, клее или лекарствах на травах.

[00238] В одном варианте осуществления токсическая боль возникает при контакте с одним или более из следующих веществ: акриламида, спирта, мышьяка, бреветоксина (через моллюсков), токсина ягод крушины, оранжевого агента, сероуглерода, токсина сигуатеры (через моллюсков), диоксина, этанола, этиленгликоля (антифриз), гексауглеродов, тетродотоксина (через фугу), свинца, ртути, закиси азота, органофосфатов, сакситоксинов (через моллюсков), таллия или цинка.

[00239] В одном аспекте настоящая заявка относится к способу лечения боли, включающему введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, при этом боль лечат, уменьшают или устраняют у субъекта, или симптомы боли уменьшают у субъекта менее чем через 8 часов после введения. Например, менее чем через 7 часов, 6 часов, 5 часов, 4 часа, 3 часа, 2 часа, 1 час, 45 минут, 30 минут, 20 минут, 15 минут, 10 минут или 5 минут после введения терапевтического эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

[00240] В одном аспекте боль, подлежащая лечению, может представлять собой любой тип боли, описанной в настоящем документе, включая, например, острую боль, хроническую боль, токсическую боль, невропатическую боль, ноцицептивную боль, воспалительную боль, послеоперационную боль, висцеральную боль, боль, вызванную химиотерапией, или их комбинацию.

[00241] В одном аспекте настоящая заявка относится к способу предотвращения боли, то есть профилактическому лечению боли. Например, субъекту, которому предстоит пройти химиотерапию, может быть введено соединение I или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство, чтобы предотвратить возникновение невропатии, вызванной химиотерапией, до того, когда начнется боль.

[00242] В одном варианте осуществления для любого из способов предотвращения боли, раскрытых в данном документе, способ включает введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, где соединение I вводят субъекту до начала химиотерапии. Например, за 8 часов до введения химиотерапии, за 7 часов до введения химиотерапии, за 6 часов до введения химиотерапии, за 5 часов до введения химиотерапии, за 4 часа до введения химиотерапии, за 3 часа до введения химиотерапии, за 2 часа до введения химиотерапии, за 1 час до введения химиотерапии, за 45 минут до введения химиотерапии, за 30 минут до введения химиотерапии, за 20 минут до введения химиотерапии, за 15 минут до введения химиотерапии, за 10 минут до введения химиотерапии или за 5 минут до введения химиотерапии.

[00243] В одном аспекте боль, подлежащая предотвращению, может представлять собой любой тип боли, описанной в настоящем документе, включая, например, острую боль, хроническую боль, токсическую боль, невропатическую боль, ноцицептивную боль, воспалительную боль, послеоперационную боль, висцеральную боль, боль, вызванную химиотерапией, или их комбинацию.

[00244] В одном аспекте заявка относится к одновременному лечению текущей боли, испытываемой субъектом, и предотвращению возникновения боли в будущем у субъекта.

[00245] Например, субъекту, который проходит химиотерапию, может быть введено терапевтически эффективное количество соединения I для лечения невропатии, вызванной химиотерапией. Этому же субъекту можно вводить соединение I для предотвращения будущей невропатии, вызванной химиотерапией или болью любого другого типа, раскрытого в данном документе, например, острой болью, хронической болью, токсической болью, ноцицептивной болью, воспалительной болью, послеоперационной болью, висцеральной болью и болью, вызванной химиотерапией.

[00246] Ноцицепторы могут стать чрезмерно возбудимыми (сенсибилизированными) с помощью различных механизмов при наличии повреждения периферических тканей. Отдельные сенсибилизированные ноцицепторы могут быть активированы раздражителями, которые ранее не были достаточно интенсивными, чтобы вызвать активацию (аллодинию), а также предварительно болевыми раздражителями, которые теперь вызывают еще более сильное болевое ощущение (гипералгезию). Электрофизиологические соотношения этого измененного вызванного болевого ответа включают пониженный порог активации ноцицептора и повышенную частоту возбуждения в ответ на сверхпороговый раздражитель, соответственно. Более того, клинические симптомы спонтанной боли могут быть напрямую связаны со спонтанным спайком в ноцицепторах. Периферическая сенсибилизация часто приводит к центральной сенсибилизации или повышению силы синапса и спонтанной активности нейронов заднего рога в спинном мозге.

[00247] Термин «гипералгезия» в контексте данного документа относится к крайней или повышенной чувствительности к боли у субъекта.

[00248] Используемый в данном документе термин «антигипералгезический эффект» относится к снижению чувствительности субъекта к боли.

[00249] В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства вызывает или способствует антигипералгезическому эффекту, то есть снижает чувствительность субъекта к боли. Таким образом, в другом аспекте настоящая заявка относится к способу снижения чувствительности субъекта к боли, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

[00250] В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства вызывает или способствует антигипералгезическому эффекту у субъекта менее чем через 8 часов после введения. Например, менее чем через 7 часов, 6 часов, 5 часов, 4 часа, 3 часа, 2 часа, 1 час, 45 минут, 30 минут, 20 минут, 15 минут, 10 минут или 5 минут после введения терапевтического эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

[00251] В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства вызывает или способствует антигипералгезическому эффекту, то есть снижает чувствительность субъекта к боли, вызванной употреблением опиоидов субъектом для лечения боли.

[00252] В одном варианте осуществления антигипералгезический эффект терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства снижает или усиливает чувствительность субъекта к боли на около 10%, около 20%, около 30%, около 40%, около 50%, около 60%, около 70%, около 80%, около 90% или около 100%.

[00253] В любом из способов, раскрытых в данном документе, лечение или облегчение боли, фибромиалгии, невропатии или боли, вызванной химиотерапией, у субъекта, усиление антигипералгезического эффекта у субъекта или снижение чувствительности субъекта к боли можно определить до и после оценки субъекта, выполненной практикующим врачом с использованием любого из многих методов, известных в данной области техники. (Haefeli, M. “Pain Assessment” Eur. Spine J. 2006 Jan; 15(Suppl 1): S17-S24; Stewart, J. “The Challenges of Cancer Pain Assessment” Ulster Med. J. 2014 Jan; 83(1): 44-46.)

[00254] В описанных в данном документе примерах при тестировании ноцицептивного порога к субъекту преднамеренно применяется болевой раздражитель для изучения боли, эффективности анальгетических лекарственных средств, а также для установления уровней дозирования и периода действия. После установления исходного уровня вводится исследуемое лекарственное средство и регистрируется повышение порогового значения в определенные моменты времени. Порог должен вернуться к исходному значению (до лечения) после того, как действие исследуемого лекарственного средства (средств) прекратится.

[00255] Например, внутриподошвенная инъекция раствора каррагинана в заднюю лапу животного (например, крысы) вызывает механическую гипералгезию, о чем свидетельствует заметное и значительное снижение ноцицептивного порога. Морфин, используемый в качестве положительного контроля, полностью устраняет механическую гипералгезию с максимальным эффектом, достигаемым через 30 мин. после введения дозы.

[00256] В других примерах перевязка седалищного нерва вызывает механическую гипералгезию, о чем свидетельствует заметное и значительное снижение ноцицептивного порога, значительно сниженного морфином, который может использоваться в качестве положительного контроля.

[00257] В других примерах оценивалась эффективность системного введения соединения I при невропатической боли, вызванной паклитакселом, для устранения болевой реакции, вызванной паклитакселом, или ее предотвращения. В одном варианте осуществления соединение I в дозе 1, 3 и 10 мг/кг продемонстрировало значительное увеличение боли с порогом, тем самым предполагая, что соединение I является эффективным при лечении и предотвращении периферической невропатической боли, вызванной химиотерапией.

[00258] Согласно способам лечения и/или предотвращения по настоящей заявке боль у субъекта лечат, уменьшают, излечивают или предотвращают путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в таких количествах и в течение такого времени, которые необходимы для достижения желаемого результата.

[00259] В соответствии со способами лечения по настоящей заявке боль у субъекта лечится путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в таких количествах и на протяжении такого времени, необходимых для достижения желаемого результата.

[00260] В соответствии со способами лечения по настоящей заявке один или более симптомов боли у субъекта уменьшаются путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в таких количествах и на протяжении такого времени, необходимых для достижения желаемого результата.

[00261] В соответствии со способами лечения по настоящей заявке боль у субъекта устраняют путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в таких количествах и на протяжении такого времени, необходимых для достижения желаемого результата.

[00262] В соответствии со способами лечения по настоящей заявке боль у субъекта излечивают путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в таких количествах и в течение такого времени, необходимых для достижения желаемого результата.

[00263] В соответствии со способами лечения по настоящей заявке боль у субъекта предотвращают путем введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в таких количествах и на протяжении такого времени, необходимых для достижения желаемого результата.

[00264] Как хорошо известно в области медицины, терапевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства будет иметь разумное соотношение польза/риск, применимое к любому медицинскому лечению.

[00265] В одном аспекте настоящая заявка относится к эффективности соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в различных областях боли, включая, помимо прочего, острую и токсическую боль; невропатическую боль; воспалительную боль; послеоперационную боль; висцеральную боль; и поведение и острую токсичность, которые могут быть оценены с использованием высокопроизводительного скрининга на крысах (т. е. ALGOGram^TM) и сравнения данных для различных доз соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства с известными контролями. Например, морфин (при острой боли, токсической боли, невропатической боли и послеоперационной боли); габапентин (при невропатической боли); индометацин (при воспалительной боли) и U-50488 (при острой боли, токсической боли и висцеральной боли).

[00266] В одном аспекте эта заявка относится к антигиперанальгетическому эффекту соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в модели вызванной каррагинаном механической гипералгезии у крыс. В этой модели воспаление вызвано внутриподошвенной инъекцией каррагинана в правую заднюю лапу крысы. Каррагинан представляет собой полисахарид, полученный из различных морских водорослей. При введении в подошвенную лапу или коленный сустав каррагинан вызывает локальное воспаление, поэтому снижает весовую нагрузку, изменяет защиту обработанной конечности и вызывает термическую и механическую гипералгезию/аллодинию. Этот тип модели широко и надежно используется для выявления эффективности новых анальгетиков. В одном варианте осуществления внутрибрюшинное введение различных доз соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства вызывает повышение ноцицептивного порога по сравнению с контрольной группой.

[00267] В одном аспекте эта заявка относится к антигипералгезическому эффекту соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в модели периферической мононевропатии у крыс. В этой модели односторонняя периферическая мононевропатия была вызвана хирургической перевязкой седалищного нерва правой задней лапы крысы под наркозом. В одном варианте осуществления внутрибрюшинное введение различных доз соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства вызывает повышение ноцицептивного порога по сравнению с контрольной группой.

[00268] В одном аспекте настоящая заявка относится к анальгетической эффективности соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства в модели вызванной химиотерапией периферической невропатической боли у крыс. В одном варианте осуществления лечение соединением I или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарством значительно снижало невропатическую боль у крыс по сравнению с контрольной группой.

[00269] Как правило, соединение I или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство вводят в терапевтически эффективных количествах любым из обычных и приемлемых способов, известных в данной области техники, либо по отдельности, либо в комбинации с одним или более терапевтическими средствами. Терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от тяжести боли, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, клинического состояния субъекта-реципиента, а также опыта и решения лечащего врача или практикующего врача, проводящего терапию, среди других факторов, влияющих на выбранную дозировку.

[00270] В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения I можно вводить субъекту ежедневно (например, 1, 2 или 3 раза в сутки), еженедельно (например, 1, 2, 3, 4 или 5 раз в неделю) или ежемесячно (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 раз в месяц). Определение подходящей схемы дозирования находится в пределах обычного уровня квалификации в данной области техники.

[00271] Терапевтически эффективное количество соединения I можно вводить один или более раз в течение дня на протяжении до 30 или более дней с последующими 1 или более днями отсутствия введения соединения I. Схема лечения этого типа, т. е. введение соединения I в последовательные дни с последующим отсутствием введения соединения I в последовательные дни, может называться циклом лечения. Цикл лечения можно повторять столько раз, сколько необходимо для достижения желаемого эффекта.

[00272] В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения I составляет 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675 , 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1000, 1025, 1050, 1075, 1100, 1125, 1150, 1175, 1200, 1225, 1250, 1275, 1300 , 1325, 1350, 1375, 1400, 1425, 1450, 1475, 1500, 1525, 1550, 1575, 1600, 1625, 1650, 1675, 1700, 1725, 1750, 1775, 1800, 1825, 1850, 1875, 1900, 1925 , 1950, 1975 или 2000 мг, вводимые один, два, три, четыре или более раз в сутки в течение одного, двух, трех, четырех, пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти, одиннадцати, двенадцати, тринадцати, четырнадцати, пятнадцать, тридцати дней подряд или один, два, три, четыре или более раз в сутки в течение 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев, 5 месяцев, 6 месяцев или дольше.

[00273] В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения I составляет от около 10 до около 40 мг, от около 20 до около 50 мг, от около 30 до около 60 мг, от около 40 до около 70 мг, от около 50 до около 80 мг, от около 60 до от около 90 мг, от около 70 до около 100 мг, от около 80 до около 110 мг, от около 90 до около 120 мг, от около 100 до около 130 мг, от около 110 до около 140 мг, от около 120 до около 150 мг, от около 130 до около 160 мг, от около 140 до около 170 мг, от около 150 до около 180 мг, от около 160 до около 190 мг, от около 170 до около 200 мг, от около 180 до около 210 мг, от около 190 до около 220 мг, от около 200 до около 230 мг, от около 210 до около 240 мг, от около 220 до около 250 мг, от около 230 до около 260 мг, от около 240 до около 270 мг, от около 250 до около 280 мг, от около 260 до около 290 мг, от около 270 до около 300 мг от около 280 до около 310 мг, от около 290 до около 320 мг, от около 300 до около 330 мг, от около 310 до около 340 мг, от около 320 до около 350 мг, от около 330 до около 360 мг, от около 340 до около 370 мг, от около 350 до около 380 мг, от около 360 до около 390 мг или от около 370 до около 400 мг, вводимые один, два, три, четыре или более раз в сутки однократной или разделенной дозой (эта доза может быть скорректирована в зависимости от веса пациента в кг, площади поверхности тела в м² и возраста в годах).

[00274] Терапевтически эффективное количество соединения I также может находиться в диапазоне от около 0,001 мг/кг в сутки до около 1000 мг/кг в сутки. В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I может находиться в диапазоне от около 0,01 мг/кг в сутки до около 100 мг/кг в сутки. В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I может находиться в диапазоне от около 0,05 мг/кг в сутки до около 50 мг/кг в сутки. В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I может находиться в диапазоне от около 0,1 мг/кг в сутки до около 25 мг/кг в сутки. В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I может находиться в диапазоне от около 0,25 мг/кг в сутки до около 20 мг/кг в сутки. В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I может находиться в диапазоне от около 0,5 мг/кг в сутки до около 10 мг/кг в сутки. В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I может находиться в диапазоне от около 0,75 мг/кг в сутки до около 5 мг/кг в сутки. В одном аспекте терапевтически эффективное количество соединения I может находиться в диапазоне от около 0,10 мг/кг в сутки до около 1 мг/кг в сутки. Терапевтически эффективное количество соединения I может быть удобно введено, например, разделено на меньшие дозы и введено два, три или четыре раза в сутки в форме с контролируемым высвобождением или замедленным высвобождением.

[00275] В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения I составляет около 0,05 мг/кг в сутки, около 0,10 мг/кг в сутки, около 0,15 мг/кг в сутки, около 0,20 мг/кг в сутки, около 0,25 мг/кг в сутки, около 0,30 мг/кг в сутки, около 0,35 мг/кг в сутки, около 0,40 мг/кг в сутки, около 0,45 мг/кг в сутки, около 0,50 мг/кг в сутки, около 0,55 мг/кг в сутки, около 0,60 мг/кг в сутки, около 0,65 мг/кг в сутки, около 0,70 мг/кг в сутки, около 0,75 мг/кг в сутки, около 0,80 мг/кг в сутки, около 0,85 мг/кг в сутки, около 0,90 мг/кг в сутки, около 0,95 мг/кг в сутки или около 1,00 мг/кг в сутки. Терапевтически эффективное количество соединения I может быть удобно введено, например, разделено на меньшие дозы и введено два, три или четыре раза в сутки в форме с контролируемым высвобождением или замедленным высвобождением.

[00276] В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения I составляет около 1,05 мг/кг в сутки, около 1,10 мг/кг в сутки, около 1,15 мг/кг в сутки, около 1,20 мг/кг в сутки, около 1,25 мг/кг в сутки, около 1,30 мг/кг в сутки, около 1,35 мг/кг в сутки, около 1,40 мг/кг в сутки, около 1,45 мг/кг в сутки, около 1,50 мг/кг в сутки, около 1,55 мг/кг в сутки, около 1,60 мг/кг в сутки, около 1,65 мг/кг в сутки, около 1,70 мг/кг в сутки, около 1,75 мг/кг в сутки, около 1,80 мг/кг в сутки, около 1,85 мг/кг в сутки, около 1,90 мг/кг в сутки, около 1,95 мг/кг в сутки или около 2,00 мг/кг в сутки. Терапевтически эффективное количество соединения I может быть удобно введено, например, разделено на меньшие дозы и введено два, три или четыре раза в сутки в форме с контролируемым высвобождением или замедленным высвобождением.

[00277] В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения I составляет около 2,05 мг/кг в сутки, около 2,10 мг/кг в сутки, около 2,15 мг/кг в сутки, около 2,20 мг/кг в сутки, около 2,25 мг/кг в сутки, около 2,30 мг/кг в сутки, около 2,35 мг/кг в сутки, около 2,40 мг/кг в сутки, около 2,45 мг/кг в сутки, около 2,50 мг/кг в сутки, около 2,55 мг/кг в сутки, около 2,60 мг/кг в сутки, около 2,65 мг/кг в сутки, около 2,70 мг/кг в сутки, около 2,75 мг/кг в сутки, около 2,80 мг/кг в сутки, около 2,85 мг/кг в сутки, около 2,90 мг/кг в сутки, около 2,95 мг/кг в сутки или около 3,00 мг/кг в сутки. Терапевтически эффективное количество соединения I может быть удобно введено, например, разделено на меньшие дозы и введено два, три или четыре раза в сутки в форме с контролируемым высвобождением или замедленным высвобождением.

[00278] В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения I составляет около 3,05 мг/кг в сутки, около 3,10 мг/кг в сутки, около 3,15 мг/кг в сутки, около 3,20 мг/кг в сутки, около 3,25 мг/кг в сутки, около 3,30 мг/кг в сутки, около 3,35 мг/кг в сутки, около 3,40 мг/кг в сутки, около 3,45 мг/кг в сутки, около 3,50 мг/кг в сутки, около 3,55 мг/кг в сутки, около 3,60 мг/кг в сутки, около 3,65 мг/кг в сутки, около 3,70 мг/кг в сутки, около 3,75 мг/кг в сутки, около 3,80 мг/кг в сутки, около 3,85 мг/кг в сутки, около 3,90 мг/кг в сутки, около 3,95 мг/кг в сутки или около 4,00 мг/кг в сутки. Терапевтически эффективное количество соединения I может быть удобно введено, например, разделено на меньшие дозы и введено два, три или четыре раза в сутки в форме с контролируемым высвобождением или замедленным высвобождением.

[00279] В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения I составляет около 4,05 мг/кг в сутки, около 4,10 мг/кг в сутки, около 4,15 мг/кг в сутки, около 4,20 мг/кг в сутки, около 4,25 мг/кг в сутки, около 4,30 мг/кг в сутки, около 4,35 мг/кг в сутки, около 4,40 мг/кг в сутки, около 4,45 мг/кг в сутки, около 4,50 мг/кг в сутки, около 4,55 мг/кг в сутки, около 4,60 мг/кг в сутки, около 4,65 мг/кг в сутки, около 4,70 мг/кг в сутки, около 4,75 мг/кг в сутки, около 4,80 мг/кг в сутки, около 4,85 мг/кг в сутки, около 4,90 мг/кг в сутки, около 4,95 мг/кг в сутки или около 5,00 мг/кг в сутки. Терапевтически эффективное количество соединения I может быть удобно введено, например, разделено на меньшие дозы и введено два, три или четыре раза в сутки в форме с контролируемым высвобождением или замедленным высвобождением.

[00280] В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения I составляет около 5,05 мг/кг в сутки, около 5,10 мг/кг в сутки, около 5,15 мг/кг в сутки, около 5,20 мг/кг в сутки, около 5,25 мг/кг в сутки, около 5,30 мг/кг в сутки, около 5,35 мг/кг в сутки, около 5,40 мг/кг в сутки, около 5,45 мг/кг в сутки, около 5,50 мг/кг в сутки, около 5,55 мг/кг в сутки, около 5,60 мг/кг в сутки, около 5,65 мг/кг в сутки, около 5,70 мг/кг в сутки, около 5,75 мг/кг в сутки, около 5,80 мг/кг в сутки, около 5,85 мг/кг в сутки, около 5,90 мг/кг в сутки, около 5,95 мг/кг в сутки или около 6,00 мг/кг в сутки. Терапевтически эффективное количество соединения I может быть удобно введено, например, разделено на меньшие дозы и введено два, три или четыре раза в сутки в форме с контролируемым высвобождением или замедленным высвобождением.

[00281] В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения I составляет около 6,05 мг/кг в сутки, около 6,10 мг/кг в сутки, около 6,15 мг/кг в сутки, около 6,20 мг/кг в сутки, около 6,25 мг/кг в сутки, около 6,30 мг/кг в сутки, около 6,35 мг/кг в сутки, около 6,40 мг/кг в сутки, около 6,45 мг/кг в сутки, около 6,50 мг/кг в сутки, около 6,55 мг/кг в сутки, около 6,60 мг/кг в сутки, около 6,65 мг/кг в сутки, около 6,70 мг/кг в сутки, около 6,75 мг/кг в сутки, около 6,80 мг/кг в сутки, около 6,85 мг/кг в сутки, около 6,90 мг/кг в сутки, около 6,95 мг/кг в сутки или около 7,00 мг/кг в сутки. Терапевтически эффективное количество соединения I может быть удобно введено, например, разделено на меньшие дозы и введено два, три или четыре раза в сутки в форме с контролируемым высвобождением или замедленным высвобождением.

[00282] В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения I составляет около 7,05 мг/кг в сутки, около 7,10 мг/кг в сутки, около 7,15 мг/кг в сутки, около 7,20 мг/кг в сутки, около 7,25 мг/кг в сутки, около 7,30 мг/кг в сутки, около 7,35 мг/кг в сутки, около 7,40 мг/кг в сутки, около 7,45 мг/кг в сутки, около 7,50 мг/кг в сутки, около 7,55 мг/кг в сутки, около 7,60 мг/кг в сутки, около 7,65 мг/кг в сутки, около 7,70 мг/кг в сутки, около 7,75 мг/кг в сутки, около 7,80 мг/кг в сутки, около 7,85 мг/кг в сутки, около 7,90 мг/кг в сутки, около 7,95 мг/кг в сутки или около 8,00 мг/кг в сутки. Терапевтически эффективное количество соединения I может быть удобно введено, например, разделено на меньшие дозы и введено два, три или четыре раза в сутки в форме с контролируемым высвобождением или замедленным высвобождением.

[00283] В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения I составляет около 8,05 мг/кг в сутки, около 8,10 мг/кг в сутки, около 8,15 мг/кг в сутки, около 8,20 мг/кг в сутки, около 8,25 мг/кг в сутки, около 8,30 мг/кг в сутки, около 8,35 мг/кг в сутки, около 8,40 мг/кг в сутки, около 8,45 мг/кг в сутки, около 8,50 мг/кг в сутки, около 8,55 мг/кг в сутки, около 8,60 мг/кг в сутки, около 8,65 мг/кг в сутки, около 8,70 мг/кг в сутки, около 8,75 мг/кг в сутки, около 8,80 мг/кг в сутки, около 8,85 мг/кг в сутки, около 8,90 мг/кг в сутки, около 8,95 мг/кг в сутки или около 9,00 мг/кг в сутки. Терапевтически эффективное количество соединения I может быть удобно введено, например, разделено на меньшие дозы и введено два, три или четыре раза в сутки в форме с контролируемым высвобождением или замедленным высвобождением.

[00284] В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество соединения I составляет около 9,05 мг/кг в сутки, около 9,10 мг/кг в сутки, около 9,15 мг/кг в сутки, около 9,20 мг/кг в сутки, около 9,25 мг/кг в сутки, около 9,30 мг/кг в сутки, около 9,35 мг/кг в сутки, около 9,40 мг/кг в сутки, около 9,45 мг/кг в сутки, около 9,50 мг/кг в сутки, около 9,55 мг/кг в сутки, около 9,60 мг/кг в сутки, около 9,65 мг/кг в сутки, около 9,70 мг/кг в сутки, около 9,75 мг/кг в сутки, около 9,80 мг/кг в сутки, около 9,85 мг/кг в сутки, около 9,90 мг/кг в сутки, около 9,95 мг/кг в сутки или около 10,00 мг/кг в сутки. Терапевтически эффективное количество соединения I может быть удобно введено, например, разделено на меньшие дозы и введено два, три или четыре раза в сутки в форме с контролируемым высвобождением или замедленным высвобождением.

[00285] Терапевтически эффективное количество соединения I можно первоначально оценить либо на животных моделях, обычно на крысах, мышах, кроликах, собаках или свиньях. Модель на животных также может быть использована для определения подходящего диапазона концентраций и пути введения. Такую информацию затем можно использовать для определения пригодных доз и способов введения людям. Терапевтическая/профилактическая эффективность и токсичность могут быть определены стандартными фармацевтическими процедурами на экспериментальных животных. Дозировка может варьироваться в этом диапазоне в зависимости от используемой лекарственной формы, чувствительности пациента и пути введения.

[00286] После уменьшения боли у субъекта после начального получения индукционной дозой соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства поддерживающая доза соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства может быть введена, при необходимости. Впоследствии дозировка или частота введения соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, или того и другого, могут быть снижены в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние, т.е. поддерживающая доза. Кроме того, если и когда симптомы уменьшились до желаемого уровня, лечение соединением I или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарством следует прекратить. Однако субъекту может потребоваться периодическое лечение соединением I или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарством на длительной основе при любом рецидиве симптомов заболевания или для предотвращения его рецидива.

[00287] После уменьшения боли, фибромиалгии, невропатии или боли, вызванной химиотерапией, у субъекта, после стимуляции антигипералгезического эффекта у субъекта или после снижения чувствительности субъекта к боли после начального лечения индукционной дозой соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, можно вводить, при необходимости, поддерживающую дозу соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства. Впоследствии поддерживающая доза соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства может быть снижена в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшенное состояние. Кроме того, если и когда симптомы уменьшились до желаемого уровня, лечение соединением I или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарством следует прекратить. Однако субъекту может потребоваться периодическое лечение соединением I или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарством на длительной основе при любом рецидиве симптомов заболевания или для предотвращения его рецидива.

[00288] После уменьшения боли, фибромиалгии, невропатии или боли, вызванной химиотерапией, у субъекта, после стимуляции антигипералгезического эффекта у субъекта или после снижения чувствительности субъекта к боли после начального лечения индукционной дозой соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, может быть введена при необходимости поддерживающая доза с соединением I, вспомогательным терапевтическим средством для лечения боли или их комбинации. Поддерживающая доза соединения I и/или вспомогательного терапевтического средства может быть ниже, чем индукционная доза, может вводиться реже, чем индукционная доза, или может быть и ниже, и вводиться реже, чем индукционная доза.

[00289] Впоследствии поддерживающая доза соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, вспомогательного терапевтического средства или их комбинаций может быть снижена в зависимости от симптомов субъекта до уровня, при котором улучшенное состояние сохраняется. Кроме того, если и когда симптомы уменьшились до желаемого уровня, лечение соединением I или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарством, вспомогательным терапевтическим средством или их комбинациями должно быть прекращено. Однако субъекту может потребоваться периодическое лечение соединением I или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или пролекарством, вспомогательным терапевтическим средством или их комбинациями на долгосрочной основе для предотвращения рецидива симптомов заболевания или для лечения симптомов заболевания при их рецидиве.

[00290] Однако следует понимать, что решение об общем суточном применении соединений и композиций по настоящей заявке будет приниматься лечащим врачом в рамках обоснованного медицинского заключения. Конкретная ингибирующая доза для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, подлежащее лечению, и тяжесть расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретный используемый состав; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; время введения, способ введения и скорость выведения конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно с конкретным применяемым соединением; и подобные факторы, хорошо известные в медицине.

[00291] Способы по настоящей заявке для лечения боли могут дополнительно включать введение одного или более вспомогательных терапевтических средств, которые могут включать, помимо прочего, противосудорожные препараты, антидепрессанты, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, глюкокортикоиды, габапентин, прегабалин, каннабиноиды, ботулинический токсин, пищевые добавки (например, альфа-липоевая кислота, бенфотиамин), нейромодуляторы и местные средства (например, лидокаин).

[00292] Способы по настоящей заявке для лечения боли могут дополнительно включать дополнительные виды терапии, включая, помимо прочего, иглоукалывание, электрическую стимуляцию нервов, минимально инвазивные процедуры на позвоночнике и психологическое лечение.

[00293] Заявка также предусматривает фармацевтические комбинации, например, набор, содержащий: (а) первое средство, которое представляет собой соединение I по настоящей заявке, как раскрыто в данном документе, в чистой форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно (b) по меньшей мере одно совместно применяемое средство. Набор может содержать инструкции по его введению.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

[00294] Любая из описанных в данном документе композиций или фармацевтических композиций может быть составлена с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными адъювантами и наполнителями в соответствии с традиционными методами, такими как те, что описаны в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^stEdition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, который полностью включен в настоящий документ. В одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение I, которая находится в форме таблеток, капсул, пероральных препаратов, порошков, гранул, пилюль, жидкости для инъекций или инфузий, растворов, суспензий, эмульсий, суппозиториев, мазей, кремов, лосьонов, пастилок, жевательных таблеток, гелей, паст, множества частиц и наночастиц, гелей, твердых растворов, липосом, наночастиц, пленок, капсул, спреев, инъекций и жидких составов или устройств для трансдермальной доставки.

[00295] Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в настоящем уровне техники, например, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло зародышей пшеницы, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, а также их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

[00296] Инъекционные формы, например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, могут быть приготовлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор для инъекций, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, - вода, раствор Рингера, U.S.P. (Фармакопея США) и изотонический раствор хлорида натрия. В дополнение, стерильные, нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для данной цели можно использовать любое нелетучее масло со слабовыраженным вкусом, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в препарате инъекционных лекарственных форм используются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

[00297] Для продления действия лекарственного средства часто желательно замедлять абсорбцию лекарственного средства от подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществлять посредством применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции лекарственного средства зависит от скорости его растворения, которая в свою очередь может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно замедленное всасывание парентерально вводимой лекарственной формы осуществляют путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе.

[00298] Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно приготовить путем смешивания соединений по настоящей заявке с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела, и поэтому тают в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.

[00299] Твердые композиции подобного типа также могут применяться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах с применением таких наполнителей как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное

[00300] Активные соединения также могут быть в микрокапсулированной форме с одним или более наполнителями, как указано выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, покрытия, контролирующие высвобождение, и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтических препаратов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано с по меньшей мере одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также содержать, как это принято на практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие вещества для таблетирования и другие вспомогательные вещества для таблетирования, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные агенты.

[00301] Лекарственные формы для местного или трансдермального применения соединения по настоящей заявке включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, средства для ингаляции или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут потребоваться. Офтальмологический состав, ушные капли, глазные мази, порошки и растворы также рассматриваются как входящие в объем настоящей заявки.

[00302] Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в дополнение к активному соединению по настоящей заявке, наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка, или их смеси.

[00303] Порошки и спреи могут содержать, помимо соединений по настоящей заявке, наполнители, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошок полиамида или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.

[00304] Дополнительным преимуществом трансдермальных пластырей является обеспечение контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Усилители абсорбции также могут быть использованы для увеличения потока соединения через кожу. Скорость может контролироваться либо предоставлением регулирующей скорость мембраны, либо диспергированием соединения в полимерной матрице или геле.

[00305] Обычно к композициям прилагаются письменные или печатные инструкции по применению при рассматриваемом лечении.

[00306] Композиции по настоящей заявке могут дополнительно содержать один или более терапевтических средств. В одном варианте осуществления терапевтическое средство также может использоваться для лечения боли у субъекта. Терапевтическое средство включает, помимо прочего, противосудорожные препараты, антидепрессанты, нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды, габапентин, прегабалин, каннабиноиды, ботулинический токсин, пищевые добавки (например, альфа-липоевую кислоту, бенфотиамин), нейромодуляторы и местные средства (например, лидокаин).

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ПРИМЕРОВ

[00307] Эффект однократного введения 0,1 мг/кг MIN-117 и 1,0 мг/кг MIN-117 оценивался в ALGOGram™ в различных областях боли, включая острую и токсическую боль; невропатическая боль; воспалительную боль; послеоперационную боль; висцеральную боль; поведение и острая токсичность оценивались с использованием модельного испытания при 0,1 мг/кг MIN-117 и 1,0 мг/кг MIN-117 (в/б). Для каждого испытания стандартный образец (например, морфин) использовался в качестве контроля для сравнения. Испытание проводилось через 2 часа после лечения.

[00308] Оценивали антигипералгезический эффект однократного внутрибрюшинного введения MIN-117 на модели вызванной каррагинаном механической гипералгезии у крыс. Каррагинан представляет собой полисахарид, полученный из различных морских водорослей. При введении в подошвенную лапу или коленный сустав каррагинан вызывает локальное воспаление, поэтому снижает весовую нагрузку, изменяет защиту обработанной конечности и вызывает термическую и механическую гипералгезию/аллодинию.

[00309] В этой модели воспаление вызвано внутриподошвенной инъекцией каррагинана (2%) в правую заднюю лапу крысы. Через три часа пороги реакции измеряют с помощью теста "сдавливания задней лапы". Давление постепенно прикладывают к обеим задним лапам (воспаленным и контрольным) крысы, и пороги реакции определяют как давление (g), необходимое для того, чтобы вызвать отдергивание лапы или звукообразование. Морфин (3 мг/кг, п/к) использовали в качестве положительного контроля.

[00310] Этот анализ широко и надежно используется для выявления эффективности новых анальгетиков на модели воспалительной боли у крыс, находящихся в сознании.

[00311] Статическая механическая гипералгезия оценивалась с помощью теста "сдавливания задней лапы" или теста Рэндалла-Селитто. Этот тест требует приложения увеличивающегося давления на задние лапы между плоской поверхностью и тупым указательным пальцем. Это испытание обычно используется с животными, у которых одна задняя лапа воспалена в результате инъекции или повреждена перевязкой, и одна нормальная задняя лапа, для оценки лекарственных средств в отношении обезболивающего действия. Устройство оказывает постоянно возрастающую силу, и порог реакции определяют как давление (g), необходимое для того, чтобы вызвать отдергивание лапы и/или звукообразование. В одном эксперименте оценивали статическую механическую гипералгезию. Каждое измерение порога реакции проводили для обеих задних лап.

[00312] Использовали пять групп сравнения по 10 крыс в каждой. Каждой группе сначала вводили 100 мкл 2% суспензии каррагинана в подошвенную часть правой задней лапы. Через три часа после инъекции каррагинана порог отдергивания лапы измеряли с помощью теста "сдавливания задней лапы" (исходный уровень). Затем 5 группам вводили следующее: носитель (0,5% ГПМЦ, в/б); MIN-117 (0,01 мг/кг, в/б); MIN-117 (0,1 мг/кг, в/б); MIN-117 (1 мг/кг, в/б); и морфин (3 мг/кг, п/к).

[00313] После введения носителя, MIN-117 или морфина антигипералгезический эффект соединений оценивали с помощью теста "сдавливания задней лапы" через 0 мин. (T₀), 30 мин., 60 мин., 120 мин. и 240 мин.

[00314] Носитель и MIN-117 вводили внутрибрюшинно в дозе 10 мл/кг. Морфин вводили подкожно в дозе 5 мл/кг. Дозирование и испытание проводились в случайном порядке исследователем, работающим с обезличенными данными, за исключением группы, получавшей морфин. Дозы выражены в пересчете на чистое активное вещество. Крыс умерщвляли в конце эксперимента путем вдыхания СО₂ до последующего удаления сертифицированной компанией.

[00315] Во всех группах лечения наблюдалось значительное снижение ноцицептивного порога поврежденной лапы по сравнению с контрольной лапой. Крысы из группы, получавшей носитель, демонстрировали для поврежденной лапы пониженные и стабильные ноцицептивные пороги по сравнению с контрольной лапой на протяжении всего периода наблюдения в исследовании. Морфин, вводимый подкожно в дозе 3 мг/кг, вызывал заметное и значительное повышение порога отдергивания поврежденной лапы с 30 мин. до 120 мин. после введения с достижением максимального эффекта через 30 мин. после получения по сравнению с группой, получавшей носитель. MIN-117, вводимая внутрибрюшинно в дозе 0,01 или 0,1 мг/кг, не вызывала какого-либо значительного повышения порога отдергивания лапы на протяжении всего времени проведения исследования. Однако введение MIN-117 внутрибрюшинно в дозе 1 мг/кг вызывало небольшое повышение ноцицептивного порога, которое становилось значимым через 120 мин. после инъекции по сравнению с группой, получавшей носитель.

[00316] Оценивали антигипералгезический эффект однократного внутрибрюшинного введения MIN-117 на модели периферической мононевропатии (модель Беннета) у крыс.

[00317] Модель хронической компрессии (CCI) основана на отдельном повреждении периферического нерва и может быть связана с посттравматической/послеоперационной невропатической болью, испытываемой пациентами. Односторонняя периферическая мононевропатия была вызвана перевязкой седалищного нерва правой задней лапы крысы под наркозом (ксилазин 10 мг/кг в/б, кетамин 60 мг/кг в/б). Общий седалищный нерв обнажали на уровне середины бедра путем тупого рассечения двуглавой мышцы бедра. Со стороны трифуркации седалищного нерва вокруг него свободно завязывались четыре нитки для перевязки с интервалом около 1 мм. Было уделено особое внимание завязке ниток для перевязки, так что диаметр нерва был виден как едва суженный.

[00318] Через четырнадцать дней статическую механическую гипералгезию оценивали с помощью теста "сдавливания задней лапы" Этот тест требует приложения увеличивающегося давления на задние лапы между плоской поверхностью и тупым указательным пальцем. Это испытание обычно используется с животными, у которых одна задняя лапа воспалена в результате инъекции или повреждена перевязкой, и одна нормальная задняя лапа, для оценки лекарственных средств в отношении обезболивающего действия. Устройство оказывает постоянно возрастающую силу, и порог реакции определяют как давление (г), необходимое для того, чтобы вызвать отдергивание лапы и/или звукообразование.

[00319] Через четырнадцать дней после операции измеряли ноцицептивные пороги реакции, чтобы выбрать животных, соответствующих критериям включения: 20 г <порог отдергивания лапы <240 г (исходный уровень).

[00320] В эксперименте оценивали статическую механическую гипералгезию. Каждый порог реакции измеряли для обеих задних лап.

[00321] Использовали пять групп сравнения по 10 крыс в каждой: CCI (хроническая компрессия)/носитель (0,5% ГМПЦ, в/б); CCI/MIN-117 (1 мг/кг, в/б); CCI/MIN-117 (3 мг/кг, в/б); CCI/MIN-117 (10 мг/кг, в/б); и CCI/морфин (3 мг/кг, п/к).

[00322] Носитель и MIN-117 вводили внутрибрюшинно в дозе 10 мл/кг. Морфин вводили подкожно в дозе 5 мл/кг. Дозирование и испытание проводились в случайном порядке исследователем, работающим с обезличенными данными, за исключением группы, получавшей морфин.

[00323] Через 30 минут после инъекции морфина антигипералгезический эффект морфина оценивали с помощью теста "сдавливания задней лапы". Для введения носителя и MIN-117 антигипералгезический эффект оценивали через 120 мин. с помощью теста "сдавливания задней лапы".

[00324] Крыс умерщвляли в конце эксперимента путем вдыхания CO₂.

[00325] Через 14 дней перевязка седалищного нерва вызвала заметное, значительное и однородное снижение ноцицептивных порогов в 5 группах сравнения.

[00326] Группа, получавшая 0,5% ГПМЦ, продемонстрировала стабильный ноцицептивный порог для поврежденной лапы через 120 мин. после получения.

[00327] Морфин, вводимый подкожно в дозе 3 мг/кг, вызывал выраженное и значительное повышение ноцицептивного порога через 30 мин. после введения.

[00328] Внутрибрюшинное введение MIN-117 в дозе 1 мг/кг не вызывало какого-либо значительного повышения ноцицептивного порога через 120 мин. после получения. Однако, когда MIN-117 вводили в дозе 3 и 10 мг/кг, через 120 мин. она вызывала значительное увеличение ноцицептивных порогов.

[00329] Также оценивали антигипералгезический эффект однократного внутрибрюшинного введения MIN-117 на модели вызванной каррагинаном механической гипералгезии у крыс.

[00330] В этой модели воспаление вызвано внутриподошвенной инъекцией каррагинана (2%) в правую заднюю лапу крысы. Через три часа пороги реакции измеряют с помощью теста "сдавливания задней лапы". Давление постепенно прикладывают к обеим задним лапам (воспаленным и контрольным) крысы, и пороги реакции определяют как давление (g), необходимое для того, чтобы вызвать отдергивание лапы или звукообразование. Морфин (3 мг/кг, п/к) использовали в качестве положительного контроля.

[00331] Этот анализ широко и надежно используется для выявления эффективности новых анальгетиков на модели воспалительной боли у крыс, находящихся в сознании.

[00332] Использовали пять групп сравнения по 10 крыс в каждой. Каждой группе сначала вводили 100 мкл 2% суспензии каррагинана, вводимой в подошвенную часть правой задней лапы. Через три часа после инъекции каррагинана измеряли ноцицептивные пороги реакции (звукообразование или отдергивание лапы), чтобы выбрать животных, соответствующих критериям включения: 20 г < порог отдергивания лапы <240 г (исходный уровень). Затем 5 группам вводили следующее: носитель (0,5% ГПМЦ, в/б); MIN-117 (1 мг/кг, в/б); MIN-117 (3 мг/кг, в/б); MIN-117 (10 мг/кг, в/б); и морфин (3 мг/кг, п/к).

[00333] Через 30 минут после инъекции морфина антигипералгезический эффект морфина оценивали с помощью теста "сдавливания задней лапы". Для введения носителя и MIN-117 антигипералгезический эффект оценивали через 120 мин. с помощью теста "сдавливания задней лапы".

[00334] Носитель и MIN-117 вводили внутрибрюшинно в дозе 10 мл/кг. Морфин вводили подкожно в дозе 5 мл/кг. Дозирование и испытание проводились в случайном порядке исследователем, работающим с обезличенными данными, за исключением группы, получавшей морфин. Дозы выражены в пересчете на чистое активное вещество.

[00335] Перед введением дозы все группы продемонстрировали значительно сниженный ноцицептивный порог для поврежденной лапы по сравнению с контрольной лапой через 3 ч. после инъекции 2% суспензии каррагинана. Крысы из группы, получавшей носитель, демонстрировали стабильный ноцицептивный порог для поврежденной лапы через 120 мин. после получения. При подкожном введении в дозе 3 мг/кг морфин вызывал заметное и значительное повышение ноцицептивного порога через 30 мин. после инъекции.

[00336] Внутрибрюшинное введение MIN-117 в дозе 1 мг/кг не вызывало какого-либо значительного повышения ноцицептивного порога. Однако при введении в дозах 3 и 10 мг/кг MIN-117 вызывала через 120 мин. значительное повышение ноцицептивных порогов.

[00337] Также была проведена оценка невропатической боли с использованием нитей фон Фрея. Крысам вводили паклитаксел (2 мг/кг) через день (дни 1, 3, 5 и 7). Пороги отдергивания лапы (PWT) исходного уровня и после получения оценивались с использованием нитей фон Фрея.

[00338] Животных помещали на перфорированную металлическую платформу и давали им адаптироваться к окружающей среде в течение минимум 15 минут перед каждой сессией тестирования. Каждую нить подавали перпендикулярно подошвенной поверхности с достаточной силой, чтобы вызвать легкое искривление лапы, а затем удерживали до тех пор, пока не будет отмечен положительный ответ (лапа резко отдернута). Как описано Chaplan, S.R. et al., как только порог был пересечен, 2 реакции, охватывающие порог, ретроспективно обозначаются как первые 2 реакции. Были измерены четыре дополнительных реакции на раздражители, которые изменялись последовательно в большую или меньшую сторону в зависимости от реакции животного.

[00339] Паклитаксел вводили инъекцией в/б (2 мг/кг) через день (день 1, 3, 5 и 7), всего 4 инъекции с объемом дозы 1 мл/кг.

[00340] На 14 день измеряли реакции исходного уровня фон Фрея, чтобы убедиться, что у всех крыс наблюдается стабильная невропатическая болевая реакция. Впоследствии крыс сбалансировали и распределили в группы лечения на основании значений PWT после введения паклитаксела. В день испытания PWT оценивали через два часа после инъекций носителя или MIN-117 и через один час после введения габапентина.

[00341] Оценивали эффект габапентина или MIN-117 на PWT на 14 день. Габапентин вводили перорально за 60 минут до испытания в дозе объемом 1 мл/кг. MIN-117 (1, 3 и 10 мг/кг) вводили в/б при объеме дозы 1 мл/кг. MIN-117 вводили за 2 часа до испытания.

[00342] Односторонний дисперсионный анализ показал значительные различия между группами. Габапентин показал значительное увеличение PWT по сравнению с носителем. Животные, получавшие MIN-117 (3 и 10 мг/кг), также продемонстрировали значительное увеличение PWT по сравнению с носителем.

[00343] Была оценена анальгетическая эффективность MIN-117 на крысиной модели вызванной химиотерапией периферической невропатической боли после системной инъекции. Эталонные составы: паклитаксел (2 мг/кг) вводили в/б через день (день 1, 3, 5 и 7), всего 4 инъекции с объемом дозы 1 мл/кг. Габапентин (100 мг/кг) растворяли в физиологическом растворе и вводили перорально в дозе объемом 1 мл/кг. В исследовании предотвращения MIN-117 (10 мг/кг) вводили в/б один раз в сутки в течение 7 или 14 дней в дозе объемом 1 мл/кг. В дни испытания MIN-117 вводили за 2 часа до испытания.

[00344] В обратном исследовании MIN-117 (1, 3 и 10 мг/кг) вводили в/б один раз в сутки в течение 2 недель при объеме дозы 1 мл/кг. В дни испытания MIN-117 вводили за 2 часа до испытания.

[00345] Для исследования предотвращения была протестирована разовая доза (10 мг/кг), которую вводили в течение 7 или 14 дней, начиная за день до введения паклитаксела. При таком режиме лечения через 10 и 14 дней после введения наблюдалось значительное увеличение PWT по сравнению с носителем.

[00346] Для обратного исследования MIN-117 испытывали в дозе 1, 3 и 10 мг/кг после 2-недельного введения. Все дозы продемонстрировали значительное увеличение PWT при тестировании на 1, 7 и 14 дни получения MIN-117, соответствующие 14, 21 и 28 дням от начала исследования.

[00347] Когда крыс испытывали через неделю после прекращения лечения, не наблюдалось аналгетических эффектов ни при одной из доз MIN-117 в обоих исследованиях, что позволяет предположить, что эффекты были непродолжительными.

[00348] Габапентин при системном или остром введении показал значительное увеличение PWT. Анальгетические эффекты габапентина также были непродолжительными, и после прекращения лечения не наблюдалось значительного влияния на PWT по сравнению с носителем.

[00349] Два класса антидепрессантов также оценивались в экспериментах с порогом отдергивания лапы (PWT): дулоксетин, избирательный ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина, и амитриптилин, трициклический антидепрессант. Было показано, что дулоксетин не влиял на PWT у крыс, получавших паклитаксел, то есть не было обнаружено, что дулоксетин устраняет вызванную паклитакселом невропатию у крыс. Было показано, что амитриптилин только частично устранил невропатию, но только в самой высокой тестируемой дозе (30 мг/кг).

[00350] Дополнительные аспекты настоящей заявки включают следующее.

Способ лечения боли, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Способ лечения боли, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения I.

Способ лечения боли, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества хлористоводородной соли соединения I.

Способ лечения боли, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, при этом боль является острой, хронической, токсической, невропатической, ноцицептивной, воспалительной, послеоперационной, висцеральной, болью, вызванной химиотерапией, или их комбинацией. Например, боль представляет собой вызванную химиотерапией периферическую невропатическую боль.

Способ лечения фибромиалгии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Способ лечения фибромиалгии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения I.

Способ лечения фибромиалгии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества хлористоводородной соли соединения I.

Способ лечения невропатии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Способ лечения невропатии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения I.

Способ лечения невропатии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества хлористоводородной соли соединения I. Например, невропатия представляет собой периферическую невропатию. Например, невропатия вызвана химиотерапией.

Способ лечения вызванной химиотерапией периферической невропатической боли, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

Способ лечения вызванной химиотерапией периферической невропатической боли, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой соли соединения I.

Способ лечения индуцированной химиотерапией периферической невропатической боли, включающий введение субъекту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества хлористоводородной соли соединения I.

Любой из способов, раскрытых в данном документе, лечение терапевтически эффективным количеством соединения I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата способствуют антигипералгезическому эффекту у субъекта.

Любой из описанных в данном документе способов, включая способы в аспектах A-N, где терапевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата составляет от 0,1 мг/кг до 100 мг/кг. Например, 10 мг/кг.

Любой из способов, раскрытых в данном документе, включая способы в аспектах A-N, где терапевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата составляет от 0,5 мг/кг до 50 мг/кг.

Любой из способов, раскрытых в данном документе, включая способы в аспектах A-N, где терапевтически эффективное количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата составляет от 1 мг/кг до 20 мг/кг.

Любой из способов, раскрытых в данном документе, включая способы в аспектах A-N, где количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, вводимое субъекту, составляет от 0,1 мг до 6000 мг.

Любой из способов, раскрытых в данном документе, включая способы в аспектах A-N, где количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, вводимое субъекту, составляет от 1 мг до 1000 мг.

Любой из способов, раскрытых в данном документе, включая способы в аспектах A-N, где количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, вводимое субъекту, составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг.

Любой из описанных в данном документе способов, включая способы в аспектах A-N, где количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, вводимое субъекту, составляет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100 мг.

Любой из способов, раскрытых в данном документе, включая способы в аспектах A-N, где количество соединения I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата вводят субъекту один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки, один раз в двое суток, один раз в трое суток, один раз в четверо суток, один раз в пять суток, один раз в шесть суток, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели или один раз в месяц.

Любой из способов, раскрытых в данном документе, включая способы в аспектах A-N, в которых соединение I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват составлены в виде фармацевтической композиции, содержащей одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

Любой из способов, раскрытых в данном документе, включая способы в аспектах A-N, где фармацевтическая композиция дополнительно включает дополнительное терапевтическое средство для лечения боли.

Любой из способов, раскрытых в данном документе, включая способы в аспектах A-N, где соединение I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или фармацевтическая композицию, содержащая соединение I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, вводят перорально, парентерально, внутривенно, внутримышечно, интратекально, подкожно, местно, системно, кожно, сублингвально, буккально, ректально, вагинально, через глаз, через ухо, назально, путем ингаляции или распылением, или трансдермально.

Любой из описанных в данном документе способов, включая способы в аспектах A-N, где соединение I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или фармацевтическая композиция, содержащая соединение I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, вводят субъекту перорально и составлены в виде таблетки, капсулы, жевательной массы, геля, пасты, множества частиц, наночастиц, леденца, пастилки, гранулы, порошка, раствора, спрея, эмульсии, суспензии, сиропа, жидкости для полоскания рта или капель.

Любой из способов, раскрытых в данном документе, включая способы в аспектах A-N, где соединение I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или фармацевтическая композицию, содержащая соединение I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, вводятся субъекту местно и они имеют форму крема, пасты, лосьона, геля, пластыря или спрея.

Любой из способов, раскрытых в данном документе, включая способы в аспектах A-N, дополнительно включает введение вспомогательного терапевтического средства для лечения боли.

Любой из способов, раскрытых в данном документе, включая способы в аспектах A-N, дополнительно включает введение вспомогательного терапевтического средства для лечения боли, при этом дополнительное терапевтическое средство для лечения боли и соединение I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или фармацевтическая композицию, содержащая соединение I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, вводят близко во времени.

Любой из способов, раскрытых в данном документе, включая способы в аспектах A-N, где субъект представляет собой человека.

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения при лечении боли у субъекта, нуждающегося в лечении. Например, фармацевтическая композиция, содержащая хлористоводородную соль соединения I, для применения при лечении боли у субъекта, нуждающегося в лечении.

Соединение I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении боли у субъекта, нуждающегося в лечении. Например, хлористоводородная соль соединения I для применения при лечении боли у субъекта, нуждающегося в лечении.

Соединение I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват при изготовлении лекарственного средства для лечения боли у субъекта, нуждающегося в лечении. Например, хлористоводородная соль соединения I при изготовлении лекарственного средства для лечения боли у субъекта, нуждающегося в лечении.

Эквиваленты

[00351] Специалисты в данной области техники узнают или смогут установить, используя не более чем обычные эксперименты, многие эквиваленты конкретных вариантов осуществления и способов, описанных в данном документе. Предполагается, что такие эквиваленты входят в объем настоящей заявки. Все патенты, заявки на патенты и ссылки на литературу, цитируемые в данном документе, полностью явно включены в настоящее описание посредством ссылки.

[00352] Цитирование публикаций и патентных документов не является признанием того, что они относятся к предшествующему уровню техники, а также не является признанием их содержания или даты.

[00353] Теперь изобретение было описано посредством письменного описания, специалисты в данной области техники поймут, что изобретение может быть реализовано на практике в различных вариантах осуществления, и что приведенное выше описание и примеры, приведенные ниже, предназначены для целей иллюстрации, а не ограничения следующей формулы изобретения.

Примеры

Пример 1. Оценка эффективности однократного введения MIN-117 в 2 дозах в ALGOGram™ (высокопроизводительный скрининг на крысах).

[00354] Эффект однократного введения MIN-117 в 2 дозах в ALGOGram™ обобщен на фиг 1. Различные области боли (острая и токсическая боль; невропатическая боль; воспалительная боль; послеоперационная боль; висцеральная боль; поведение и острая токсичность) оценивались с помощью теста на модели при 0,1 мг/кг MIN-117 и 1,0 мг/кг MIN-117 (в/б). Для каждого испытания стандартный образец (например, морфин) использовался в качестве контроля для сравнения. Испытание проводилось через 2 часа после получения. n=4/модель/испытание. Результаты выражаются для каждой группы в виде процента активности, рассчитанного из среднего значения для животных, получавших носитель, и по сравнению с животными, не использовавшимися ранее в опытах, контрольной лапой или пороговым значением, в зависимости от теста.

Пример 2. Оценка антигипералгезического эффекта однократного внутрибрюшинного введения MIN-117 на модели вызванной каррагинаном механической гипералгезии у крыс.

[00355] Оценивали антигипералгезический эффект однократного внутрибрюшинного введения MIN-117 на модели вызванной каррагинаном механической гипералгезии у крыс.

[00356] Каррагинан представляет собой полисахарид, полученный из различных морских водорослей. При введении в подошвенную лапу или коленный сустав каррагинан вызывает локальное воспаление, поэтому снижает весовую нагрузку, изменяет защиту обработанной конечности и вызывает термическую и механическую гипералгезию/аллодинию.

[00357] В этой модели воспаление вызвано внутриподошвенной инъекцией каррагинана (2%) в правую заднюю лапу крысы. Через три часа пороги реакции измеряют с помощью теста "сдавливания задней лапы". Давление постепенно прикладывают к обеим задним лапам (воспаленным и контрольным) крысы, и пороги реакции определяют как давление (g), необходимое для того, чтобы вызвать отдергивание лапы или звукообразование. Морфин (3 мг/кг, п/к) использовали в качестве положительного контроля.

[00358] Этот анализ широко и надежно используется для выявления эффективности новых анальгетиков на модели воспалительной боли у крыс, находящихся в сознании.

[00359] В экспериментах в этом исследовании использовали пятьдесят (50) самцов крыс Спрег-Доули (статус SPF, Janvier, Франция), каждый из которых весил 204-260 г Крыс содержали в помещении с контролируемой температурой (20-24°C) и относительной влажностью (45-65%) и акклиматизировали к искусственному циклу день/ночь, состоящему из 12 часов света (с 6:30 до 18:30)/12 часов темноты. Крысы имели свободный доступ к стерилизованной водопроводной воде и получали неограниченное количество гранулированной полноценной диеты (исходный образец A04, S.A.F.E.). Животных размещали по 4 в каждой клетке (клетки типа E) и акклиматизировали в течение по меньшей мере 5 дней перед любым тестированием. Каждую крысу идентифицировали по маркировке на хвосте. Основываясь на статусе SPF животноводческих помещений, нет оснований ожидать, что загрязнители присутствовали в пище, воде или подстилке в количествах, способных повлиять на результаты тестов.

[00360] MIN-117 поставлялась компанией Minerva Neuroscience, Inc. в виде порошка белого или бледно-желтоватого цвета или кристаллического порошка и хранилась при комнатной температуре перед использованием.

[00361] Морфин поставлялся Francopia (номер по каталогу 3695, партия № HR00002) и хранился при комнатной температуре перед использованием.

[00362] Носители (ГПМЦ, вода, физиологический раствор) хранили при 4°C. 0,5% (масс./об.) гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) 80-120 сантипуаз в воде для инъекций использовали в качестве носителя для MIN-117. 0,9% NaCl использовали в качестве носителя для морфина.

[00363] Каррагинан поставлялся Sigma-Aldrich (номер по каталогу C1013, партия № SLBD1934V) и хранился в суспензии при 4°C. 0,9 NaCl (масс./об.) использовали носитель для 2% суспензии каррагинана.

[00364] Для теста "сдавливания задней лапы" использовали алгезиметр Ugo Basile (Ugo Basile, Италия).

[00365] Для обработки данных использовали программное обеспечение SigmaStat версии 3.5 (SPSS Science Software, Эркрат, Германия) и программное обеспечение Lab X direct версии 2.4 (Mettler Toledo, Франция).

[00366] Испытание на боль: статическую механическую гипералгезию оценивали с помощью теста "сдавливания задней лапы" или теста Рэндалла-Селитто (Randall, L. O. and Selitto, J. J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue, Arch Int Pharmacodyn, 1957(111): 409-419). Этот тест требует приложения увеличивающегося давления на задние лапы между плоской поверхностью и тупым указательным пальцем. Это испытание обычно используется с животными, у которых одна задняя лапа воспалена в результате инъекции или повреждена перевязкой, и одна нормальная задняя лапа, для оценки лекарственных средств в отношении обезболивающего действия. Устройство оказывает постоянно возрастающую силу, и порог реакции определяют как давление (g), необходимое для того, чтобы вызвать отдергивание лапы и/или звукообразование. В эксперименте исследователь осторожно обращался с животными и оценивал статическую механическую гипералгезию. Каждое измерение порога реакции проводили для обеих задних лап.

[00367] Использовали пять (5) групп сравнения по 10 крыс в каждой. Каждой группе сначала вводили 100 мкл 2% суспензии каррагинана в подошвенную часть правой задней лапы. Через три часа после инъекции каррагинана порог отдергивания лапы измеряли с помощью теста "сдавливания задней лапы" (исходный уровень). Затем 5 группам вводили следующее.

Группа 1: носитель (0,5% ГПМЦ), в/б, раствор (отрицательный контроль);

Группа 2: MIN-117 (0,01 мг/кг, в/б) в 0,5% ГПМЦ, суспензия;

Группа 3: MIN-117 (0,1 мг/кг, в/б) в 0,5% ГПМЦ, суспензия;

Группа 4: MIN-117 (1 мг/кг, в/б) в 0,5% ГПМЦ, суспензия; и

Группа 5: морфин (3 мг/кг, п/к) в 0,9% растворе NaCl (положительный контроль).

[00368] После введения носителя, MIN-117 или морфина антигипералгезический эффект соединений оценивали с помощью теста "сдавливания задней лапы" через 0 мин. (T₀), 30 мин., 60 мин., 120 мин. и 240 мин.

[00369] Носитель и MIN-117 вводили внутрибрюшинно в дозе 10 мл/кг. Морфин вводили подкожно в дозе 5 мл/кг. Дозирование и испытание проводились в случайном порядке исследователем, работающим с обезличенными данными, за исключением группы, получавшей морфин. Дозы выражены в пересчете на чистое активное вещество. Крыс умерщвляли в конце эксперимента путем вдыхания CO₂ до последующего удаления сертифицированной компанией.

[00370] Результаты оценивали как: порог отдергивания лапы (среднее значение ± стандартная ошибка среднего) в граммах контактного давления для каждой группы, рассчитанный на основе отдельных порогов отдергивания лапы; процент изменения порога отдергивания лапы, рассчитанный из среднего значения для группы, получавшей носитель; и/или процент активности. Для определения статистического эффекта исследуемого вещества и эталонного вещества данные были проанализированы с помощью непараметрического критерия. Уровень значимости составлял p <0,05.

[00371] Как обобщено в таблице 1 и на фиг. 2, исходные данные в таблице 2 показывают, что перед введением дозы во всех группах лечения наблюдалось значительное снижение ноцицептивного порога поврежденной лапы в диапазоне от 50% до 53% (p <0,001) по сравнению с контрольной лапой. Крысы из группы, получавшей носитель (0,5% ГПМЦ), демонстрировали для поврежденной лапы пониженные и стабильные ноцицептивные пороги по сравнению с контрольной лапой на протяжении всего периода наблюдения (в диапазоне от 178 ± 7,0 г при T₀+30 мин. до 188 ± 6,1 г при T₀+60 мин). Морфин, вводимый подкожно в дозе 3 мг/кг, вызывал заметное и значительное повышение порога отдергивания поврежденной лапы с 30 мин. до 120 мин. после введения с достижением максимального эффекта через 30 мин. после получения (592 ± 31,3 г по сравнению с 178 ± 7,0 г, + 233%, p <0,05) по сравнению с группой, получавшей носитель. MIN-117, вводимый внутрибрюшинно в дозе 0,01 или 0,1 мг/кг, не вызывал какого-либо значительного повышения порога отдергивания лапы на протяжении всего времени проведения исследования. Однако введение MIN-117 внутрибрюшинно в дозе 1 мг/кг вызывало небольшое повышение ноцицептивного порога, которое становилось значимым через 120 мин. после инъекции (см. на фиг. 2) по сравнению с группой, получавшей носитель (232 ± 7,4 г по сравнению с 186 ± 7,3, +25%, p <0,001, ранговый критерий Манна-Уитни).

[00372] Таблица 1.

T0 Контрольная лапа Реагент Каррагинан 2% Каррагинан 2% Каррагинан 2% Каррагинан 2% Каррагинан 2% Вещество ГПМЦ MIN-117 MIN-117 MIN-117 Морфин Доза 0,5% 0,01 мг/кг 0,1 мг/кг 1 мг/кг 3 мг/кг Путь введения в/б в/б в/б в/б п/к Ноцицептивный порог (г) 388,0 ± 14,7 370,0 ± 9,1 378,0 ± 10,5 374,0 ± 12,7 390,0 ± 15,6 n 10 10 10 10 10 Поврежденная лапа Реагент Каррагинан 2% Каррагинан 2% Каррагинан 2% Каррагинан 2% Каррагинан 2% Вещество ГПМЦ MIN-117 MIN-117 MIN-117 Морфин Доза 0,5% 0,01 мг/кг 0,1 мг/кг 1 мг/кг 3 мг/кг Путь введения в/б в/б в/б в/б п/к Ноцицептивный порог (г) 182 ± 5,5 186 ± 7,3 178 ± 5,5 188 ± 9,0 192 ± 5,3 % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - 2% -2% 3% 5% % изменения по сравнению с контрольной лапой -53% -50% -53% -50% -51% % активности - 2% -2% 3% 2% Статистический анализ ### ### ### ### ### T0+30 мин. Поврежденная лапа Реагент Каррагинан 2% Каррагинан 2% Каррагинан 2% Каррагинан 2% Каррагинан 2% Вещество ГПМЦ MIN-117 MIN-117 MIN-117 Морфин Доза 0,5% 0,01 мг/кг 0,1 мг/кг 1 мг/кг 3 мг/кг Путь введения в/б в/б в/б в/б п/к Ноцицептивный порог (г) 178 ± 7,0 176 ± 8,3 184 ± 5,0 180 ± 7,3 592 ± 31,3 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства -2% -5% 3% -4% 208% % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - -1% 3% 1% 233% % изменения по сравнению с контрольной лапой -50% -51% -48% -49% -11% % активности - -1% 3% 1% 230% Статистический анализ - NS NS NS *

[00373] Таблица 1, продолжение

Поврежденная лапа T0+60 мин. Реагент Каррагинан 2% Каррагинан 2% Каррагинан 2% Каррагинан 2% Каррагинан 2% Вещество ГПМЦ MIN-117 MIN-117 MIN-117 Морфин Доза 0,5% 0,01 мг/кг 0,1 мг/кг 1 мг/кг 3 мг/кг Путь введения в/б в/б в/б в/б п/к Ноцицептивный порог (г) 188 ± 6,1 178 ± 10,1 180 ± 7,9 212 ± 12,4 548 ± 31,3 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства 3% -4% 1% 13% 185% % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - -5% -4% 13% 191% % изменения по сравнению с контрольной лапой -47% -49% -48% -45% -16% % активности - -6% -5% 14% 214% Статистический анализ - NS NS NS * Поврежденная лапа T0+120 мин. Реагент Каррагинан 2% Каррагинан 2% Каррагинан 2% Каррагинан 2% Каррагинан 2% Вещество ГПМЦ MIN-117 MIN-117 MIN-117 Морфин Доза 0,5% 0,01 мг/кг 0,1 мг/кг 1 мг/кг 3 мг/кг Путь введения в/б в/б в/б в/б п/к Ноцицептивный порог (г) 186 ± 7,3 200 ± 12,6 178 ± 7,6 232 ± 7,4 300 ± 23,5 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства 2% 8% 0% 23% 56% % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - 8% -4% 25% 61% % изменения по сравнению с контрольной лапой -46% -48% -50% -41% -31% % активности - 9% -5% 29% 72% Статистический анализ - NS NS * Поврежденная лапа T0+240 мин. Реагент Каррагинан 2% Каррагинан 2% Каррагинан 2% Каррагинан 2% Каррагинан 2% Вещество ГПМЦ MIN-117 MIN-117 MIN-117 Морфин Доза 0,5% 0,01 мг/кг 0,1 мг/кг 1 мг/кг 3 мг/кг Путь введения в/б в/б в/б в/б п/к Ноцицептивный порог (г) 186 ± 6,0 178 ± 6,3 180 ± 8,4 188 ± 6,1 180 ± 8,9 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства 2% -4% 1% 0% -6% % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - -4% -3% 1% -3% % изменения по сравнению с контрольной лапой -47% -49% -49% -49% -49% % активности - -5% -4% 1% -4% Статистический анализ - NS NS NS NS

[00374] Таблица 2.

Вещества Крыса Масса (г) Исходный уровень 30 60 120 240 Контрольная лапа Поврежденная лапа Контрольная лапа Поврежденная лапа Контрольная лапа Поврежденная лапа Контрольная лапа Поврежденная лапа Контрольная лапа Поврежденная лапа 3 204 360 180 300 200 320 160 340 180 340 180 7 223 400 180 360 140 340 180 340 200 320 160 11 214 400 140 340 180 360 180 320 160 340 180 Каррагинан 2% / 16 205 300 180 320 160 300 180 280 140 320 180 ГПМЦ 22 235 400 180 340 180 380 180 340 200 380 160 0,50% 27 207 460 180 420 180 400 200 360 220 340 200 в/б 38 230 440 200 360 180 360 180 320 180 400 220 n=10 41 248 380 200 380 220 420 220 380 200 400 200 46 214 400 180 380 180 360 220 340 180 340 180 55 226 340 200 380 160 320 180 420 200 360 200 Среднее значение 220,6 388 182 358 178 356 188 344 186 354 186 Стандартная ошибка среднего 4,6 14,7 5,5 10,9 7,0 11,9 6,1 11,9 7,3 9,5 6,0 n 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства - - - -2% - 3% - 2% - 2% % изменения по сравнению с контрольной лапой - -53% - -50% - -47% - -46% - -47% 4 221 400 240 360 180 380 220 440 300 340 200 10 221 380 180 360 180 340 160 360 180 360 180 15 232 320 180 380 220 320 180 340 160 380 180 Каррагинан 2% / 17 206 380 180 380 160 320 140 320 160 300 160 MIN-117 25 229 360 200 360 140 340 160 400 200 320 140 0,01 мг/кг 30 245 400 180 380 160 360 220 420 200 360 160 в/б 34 221 400 160 420 200 420 220 360 220 420 200 n=10 36 222 340 180 360 200 360 180 420 200 380 200 42 246 340 200 340 180 340 140 380 180 320 180 48 247 380 160 280 140 300 160 400 200 320 180 Среднее значение 229 370 186 362 176 348 178 384 200 350 178 Стандартная ошибка среднего 4,3 9,1 7,3 11,3 8,3 10,8 10,1 12,2 12,6 11,6 6,3 n 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства - - - -5% - -4% - 8% - -4% % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - 2% - 1% - 5% - 8% - -4% % изменения по сравнению с контрольной лапой - -50% - -51% - -49% - -48% - -49% % активности - 2% - -1% - -6% - 9% - -5% Вещества Крыса Масса (г) Исходный уровень 30 60 120 240 Контрольная лапа Поврежденная лапа Контрольная лапа Поврежденная лапа Контрольная лапа Поврежденная лапа Контрольная лапа Поврежденная лапа Контрольная лапа Поврежденная лапа 5 234 420 200 440 200 360 180 380 160 400 180 8 222 380 180 320 160 300 140 280 140 320 160 18 221 400 180 460 200 420 180 420 160 340 180 Каррагинан 2% / 23 205 360 200 300 160 300 160 300 160 280 140 MIN-117 51 219 420 160 320 180 400 160 420 220 400 220 0,1 мг/кг 26 223 380 180 320 180 320 200 340 200 360 180 в/б 33 229 400 200 360 200 360 200 360 200 360 220 n=10 45 217 340 160 340 200 360 200 340 180 380 200 47 226 320 160 340 180 340 220 340 180 300 160 56 230 360 160 340 180 320 160 360 180 360 160 Среднее значение 222,6 378 178 354 184 348 180 354 178 350 180 Стандартная ошибка среднего 2,6 10,5 5,5 16,9 5,0 12,7 7,9 14,3 7,6 12,7 8,4 n 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства - - - 3% - 1% - 0% - 1% % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - -2% - 3% - -4% - -4% - -3% % изменения по сравнению с контрольной лапой - -53% - -48% - -48% - -50% - -49% % активности - -2% - 3% - -5% - -5% - -4%

[00375] Таблица 2, продолжение

Вещества Крыса Масса (г) Исходный уровень 30 60 120 240 Контрольная лапа Поврежденная лапа Контрольная лапа Поврежденная лапа Контрольная лапа Поврежденная лапа Контрольная лапа Поврежденная лапа Контрольная лапа Поврежденная лапа 2 205 340 220 320 160 360 180 420 240 360 180 9 207 360 220 320 160 360 180 360 200 320 180 13 229 420 160 320 180 320 220 400 240 360 200 Каррагинан 2%; 19 221 340 140 300 140 320 140 320 200 280 160 MIN-117 52 227 440 200 360 180 380 220 340 220 360 180 1 мг/кг 29 260 380 220 360 220 360 200 440 220 420 180 в/б 35 252 420 180 320 180 360 240 360 220 340 180 n=10 37 249 320 160 400 200 400 220 420 260 440 220 44 259 360 180 440 200 520 280 460 260 400 180 49 222 360 200 420 180 480 240 400 260 420 220 Среднее значение 233,1 374 188 356 180 380 212 392 232 370 188 Стандартная ошибка среднего 6,5 12,7 9,0 15,4 7,3 20,7 12,4 14,4 7,4 15,8 6,1 n 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства - - - 4% - 13% - 23% - 0% % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - 3% - 1% - 13% - 25% - 1% % изменения по сравнению с контрольной лапой - -50% - -49% - -45% - -41% - -49% % активности - 3% - 1% - 14% - 29% - 1% 1 210 320 160 680 600 580 440 480 280 320 160 6 246 440 200 680 620 680 600 320 280 360 180 14 205 420 220 680 560 680 460 440 260 320 160 Каррагинан 2% / 20 241 360 200 680 640 680 620 500 400 360 200 Морфин HCI 24 221 460 180 680 680 680 680 440 320 360 240 3 мг/кг 28 229 380 200 680 680 680 620 380 280 400 160 п/к 31 232 360 200 680 440 680 480 520 440 320 140 n=10 39 255 420 180 680 620 680 600 460 320 420 200 43 227 320 180 520 400 520 380 360 220 360 180 50 238 420 200 680 680 680 600 440 200 320 180 Среднее значение 230,4 390, 192 664 592 654 548 434 300 354 180 Стандартная ошибка среднего 4,9 15,6 5,3 16,0 31,3 17,9 31,3 20,0 23,5 11,2 8,9 n 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства - - 208% - 185% - 56% - -6% % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - 5% - 233% - 191% - 61% - -3% % изменения по сравнению с контрольной лапой - -51% - -11% - -16% - -31% - -49% % активности - 2% - 230% - 214% - 72% - -4%

Пример 3. Оценка антигипералгезического эффекта однократного внутрибрюшинного введения MIN-117 на модели периферической мононевропатии (модель Беннета) у крыс.

[00376] Оценивали антигипералгезический эффект однократного внутрибрюшинного введения MIN-117 на модели периферической мононевропатии (модель Беннета) у крыс.

[00377] Модель хронической компрессии (CCI) основана на отдельном повреждении периферического нерва и может быть связана с посттравматической/послеоперационной невропатической болью, испытываемой пациентами (Bennett, G. J. and Xie, Y. K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain, 1988(33):87-107). Односторонняя периферическая мононевропатия была вызвана перевязкой седалищного нерва правой задней лапы крысы под наркозом (ксилазин 10 мг/кг в/б, кетамин 60 мг/кг в/б). Общий седалищный нерв обнажали на уровне середины бедра путем тупого рассечения двуглавой мышцы бедра. Со стороны трифуркации седалищного нерва вокруг него свободно завязывались четыре нитки для перевязки с интервалом около 1 мм. Было уделено особое внимание завязке ниток для перевязки, так что диаметр нерва был виден как едва суженный.

[00378] Через четырнадцать дней статическую механическую гипералгезию оценивали с помощью теста "сдавливания задней лапы" (andall, L. O. and Selitto, J. J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue, Arch Int Pharmacodyn, 1957(111):409-419). Этот тест требует приложения увеличивающегося давления на задние лапы между плоской поверхностью и тупым указательным пальцем. Это испытание обычно используется с животными, у которых одна задняя лапа воспалена в результате инъекции или повреждена перевязкой, и одна нормальная задняя лапа, для оценки лекарственных средств в отношении обезболивающего действия. Устройство оказывает постоянно возрастающую силу, и порог реакции определяют как давление (g), необходимое для того, чтобы вызвать отдергивание лапы и/или звукообразование. Для теста "сдавливания задней лапы" использовали алгезиметр Ugo Basile (Ugo Basile, Италия).

[00379] Через четырнадцать дней (D₀) после операции измеряли ноцицептивные пороги реакции (звукообразование и отдергивание лапы), чтобы выбрать животных, соответствующих критериям включения: 20 г <порог отдергивания лапы <240 г (исходный уровень).

[00380] Использовали пятьдесят (50) самцов крыс Спрег-Доули (статус SPF, Janvier, Франция) весом 133-181 г в день операции. Крыс содержали в помещении с контролируемой температурой (20-24°C) и относительной влажностью (45-65%) и акклиматизировали к искусственному циклу день/ночь, состоящему из 12 часов света (с 6:30 до 18:30)/12 часов темноты. Крысы имели свободный доступ к стерилизованной водопроводной воде и получали неограниченное количество гранулированной полноценной диеты (исходный образец A04, S.A.F.E.). Животных размещали по 4 в каждой клетке (клетки типа E) и акклиматизировали в течение по меньшей мере 5 дней перед любым тестированием. Каждую крысу идентифицировали по маркировке на хвосте. Основываясь на статусе SPF животноводческих помещений, нет оснований ожидать, что загрязнители присутствовали в пище, воде или подстилке в количествах, способных повлиять на результаты тестов.

[00381] В эксперименте исследователь осторожно обращался с животными и оценивал статическую механическую гипералгезию. Каждый порог реакции измеряли для обеих задних лап.

[00382] Использовали пять (5) групп сравнения по 10 крыс в каждой:

Группа 1: CCI (хроническая компрессия)/носитель (0,5% ГПМЦ), и/п, раствор (отрицательный контроль);

Группа 2: CCI/MIN-117 (1 мг/кг, в/б) в 0,5% ГПМЦ, суспензия;

Группа 3: CCI/MIN-117 (3 мг/кг, в/б) в 0,5% ГПМЦ, суспензия;

Группа 4: CCI/MIN-117 (10 мг/кг, в/б) в 0,5% ГПМЦ, суспензия; и

Группа 5: CCI/морфин (3 мг/кг, п/к) в 0,9% NaCl, раствор (положительный контроль).

[00383] MIN-117 поставлялся Minerva Neuroscience, Inc. в виде порошка белого или бледно-желтоватого цвета или кристаллического порошка и хранился при комнатной температуре перед использованием. Морфин использовался в качестве эталонного вещества в качестве положительного контроля и поставлялся Francopia (номер по каталогу 3695, партия № HR00002) и хранился при комнатной температуре перед использованием. Носители (ГПМЦ, вода, физиологический раствор) хранили при 4°C. 0,5% (масс./об.) гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) 80-120 сантипуаз в воде для инъекций использовали в качестве носителя для MIN-117. 0,9% NaCl использовали в качестве носителя для морфина.

[00384] Носитель и MIN-117 вводили внутрибрюшинно в дозе 10 мл/кг. Морфин вводили подкожно в дозе 5 мл/кг. Дозирование и испытание проводились в случайном порядке исследователем, работающим с обезличенными данными, за исключением группы, получавшей морфин.

[00385] Через 30 минут после инъекции морфина антигипералгезический эффект морфина оценивали с помощью теста "сдавливания задней лапы". Для введения носителя и MIN-117 антигипералгезический эффект оценивали через 120 мин. с помощью теста "сдавливания задней лапы".

[00386] Крыс умерщвляли в конце эксперимента путем вдыхания CO₂ до последующего удаления сертифицированной компанией.

[00387] Результаты были выражены следующим образом.

Порог отдергивания лапы (среднее значение ± стандартная ошибка среднего) в граммах контактного давления для каждой группы, рассчитанный на основе отдельных порогов отдергивания лапы.

Процент изменения порога отдергивания лапы, рассчитанный на основе среднего значения для группы, получавшей носитель.

Процент активности соединения в отношении механической гипералгезии, вызванной перевязкой седалищного нерва, рассчитанный следующим образом:

[00388] Для определения статистического эффекта исследуемого вещества и эталонного вещества данные были проанализированы с помощью непараметрического критерия. Для обработки данных использовали программное обеспечение SigmaStat версии 3.5 (SPSS Science Software, Эркрат, Германия) и программное обеспечение Lab X direct версии 2.4 (Mettler Toledo, Франция). Уровень значимости составлял p <0,05.

[00389] Как обобщено в таблице 3 и на фиг. 3, исходные данные в таблице 4 показывают, что через 14 дней перевязка седалищного нерва вызвала заметное, значительное и однородное снижение ноцицептивных порогов в 5 группах сравнения в диапазоне от 49% до 55% по сравнению с контрольной лапой (р <0,001).

[00390] Группа, получавшая 0,5% ГПМЦ, продемонстрировала (крайние левые столбцы на фиг. 3) для поврежденной лапы стабильный ноцицептивный порог через 120 мин. после получения (166 ± 6,7 г по сравнению с 178 ± 6,3 г при T₀).

[00391] Морфин, вводимый подкожно в дозе 3 мг/кг (крайние правые столбцы на фиг. 3), вызывал выраженное и значительное повышение ноцицептивного порога через 30 мин. после введения с процентом активности +165% (486 ± 42,8 г по сравнению с 188 ± 10,4 г, p <0,01, по сравнению с исходной предварительной обработкой).

[00392] Внутрибрюшинное введение MIN-117 в дозе 1 мг/кг (вторые столбцы слева на фиг. 3) не вызывало какого-либо значительного повышения ноцицептивного порога через 120 мин. после получения по сравнению с группой, получавшей носитель (процент активности: +9%). Однако, когда MIN-117 вводили в дозе 3 и 10 мг/кг (средние столбцы и вторые столбцы справа на фиг. 3 соответственно), через 120 мин. она вызывала значительное увеличение ноцицептивных порогов по сравнению с группой, получавшей носитель (соответственно 222 ± 9,2 г и 280 ± 20,9 г по сравнению с 166 ± 6,7 г) с процентом активности +29% и +59% соответственно.

[00393] Таблица 3.

Контрольная лапа T0 Реагент Вещество Доза Путь введения CCI ГПМЦ 0,5% В/Б CCI MIN-117 1 мг/кг В/Б CCI MIN-117 3 мг/кг В/Б CCI MIN-117 10 мг/кг В/Б CCI Морфин 3 мг/кг П/К Ноцицептивный порог (г) 350 ± 10,9 366 ± 16,1 364 ± 9,8 368 ± 16,9 372 ± 20,7 n 10 10 10 10 10 Поврежденная лапа Реагент Вещество Доза Путь введения CCI ГПМЦ 0,5% В/Б CCI MIN-117 1 мг/кг В/Б CCI MIN-117 3 мг/кг В/Б CCI MIN-117 10 мг/кг В/Б CCI Морфин 3 мг/кг П/К Ноцицептивный порог (г) 178 ± 6,3 168 ± 8,0 164 ± 5,8 164 ± 7,2 188 ± 10,4 % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - -6% -8% -8% 6% % изменения по сравнению с контрольной лапой -49% -54% -55% -55% -49% Статистический анализ ### ### ### ### ### Поврежденная лапа T0+30 мин. Реагент Вещество Доза Путь введения CCI ГПМЦ 0,5% В/Б CCI MIN-117 1 мг/кг В/Б CCI MIN-117 3 мг/кг В/Б CCI MIN-117 10 мг/кг В/Б CCI Морфин 3 мг/кг П/К Ноцицептивный порог (г) - - - - 486 ± 42,8 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства - - - - 159% % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - - - - - % изменения по сравнению с контрольной лапой - - - - -23% % активности - - - - 165% Статистический анализ - - - - $$ Поврежденная лапа T0+120 мин. Реагент Вещество Доза Путь введения CCI ГПМЦ 0,5% В/Б CCI MIN-117 1 мг/кг В/Б CCI MIN-117 3 мг/кг В/Б CCI MIN-117 10 мг/кг В/Б CCI Морфин 3 мг/кг П/К Ноцицептивный порог (г) 166 ± 6,7 184 ± 6,5 222 ± 9,2 280 ± 20,9 - ± - % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства -7% 10% 35% 71% - % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - 11% 34% 69% - % изменения по сравнению с контрольной лапой -54% -47% -40% -33% - % активности - 9% 29% 59% - Статистический анализ - NS * * -

[00394] Таблица 4.

Вещества Крыса Масса (г) Исходный уровень 30 120 Контрольная лапа Поврежденная лапа Контрольная лапа Поврежденная лапа Контрольная лапа Поврежденная лапа CCI ГПМЦ 0,50% В/Б n= 10 9 274 300 160 420 140 11 274 360 200 340 160 17 279 360 220 380 180 21 289 340 180 380 180 51 310 300 160 300 140 26 298 360 180 340 200 35 282 360 180 400 180 39 286 360 180 320 180 42 270 420 160 400 160 49 287 340 160 320 140 Среднее значение 284,9 350 178 360 166 Стандартная ошибка среднего 3,8 10,9 6,3 13,0 6,7 n 10,0 10,0 10,0 10,0 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства - - - -7% % изменения по сравнению с контрольной лапой - -49% - -54% CCI MIN-117 1 мг/кг В/Б n=10 2 301 420 120 400 200 10 283 320 160 300 180 18 268 400 140 400 160 25 322 340 180 360 180 52 302 320 160 320 160 30 281 380 160 440 160 37 270 400 180 320 200 41 290 440 180 300 200 47 273 280 200 320 220 57 273 360 200 320 180 Среднее значение 286 366 168 348 184 Стандартная ошибка среднего 5,5 16,1 8,0 15,5 6,5 n 10,0 10,0 10,0 10,0 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства - - - 10% % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - -6% - 11% % изменения по сравнению с контрольной лапой - -54% - -47% % активности - - - 9%

[00395] Таблица 4, продолжение

CCI MIN-117 3 мг/кг В/Б n= 10 1 290 340 160 440 280 6 248 360 160 420 220 12 296 360 180 420 200 16 285 340 140 300 200 54 280 360 160 360 220 29 315 380 200 340 180 31 282 340 180 360 240 36 303 340 140 460 240 43 305 440 160 280 240 48 258 380 160 340 200 Среднее значение 286,3 364 164 372 222 Стандартная ошибка среднего 6,6 9,8 5,8 19,1 9,2 n 10,0 10,0 10,0 10,0 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства - - - 35% % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - -8% - 34% % изменения по сравнению с контрольной лапой - -55% - -40% % активности - - - 29% CCI MIN-117 10 мг/кг В/Б n= 10 5 288 440 180 600 440 7 271 300 160 320 320 15 264 440 160 440 260 20 262 320 140 400 220 53 295 320 120 280 240 27 281 420 200 440 240 33 264 360 180 480 320 44 270 360 160 440 280 50 266 320 160 360 240 58 285 400 180 440 240 Среднее значение 274,6 368 164 420 280 Стандартная ошибка среднего 3,7 16,9 7,2 28,1 20,9 n 10,0 10,0 10,0 10,0 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства - - - 71% % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - -8% - 69% % изменения по сравнению с контрольной лапой - -55% - -33% % активности - - - 59% CCI Морфин 3 мг/кг В/Б n= 10 3 293 440 220 680 680 8 292 400 180 640 600 14 305 400 180 600 480 19 285 300 180 640 560 24 292 300 140 640 320 28 273 360 200 680 500 34 300 460 180 600 240 38 288 440 240 560 400 45 271 340 220 660 600 59 266 280 140 600 480 Среднее значение 286,5 372 188 630 486 Стандартная ошибка среднего 4,0 20,7 10,4 12,4 42,8 n 10,0 10,0 10,0 10,0 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства - - - 159% % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - 6% - - % изменения по сравнению с контрольной лапой - -49% - -23% % активности - - - 165%

Пример 4. Оценка антигипералгезического эффекта однократного внутрибрюшинного введения MIN-117 на модели индуцированной каррагинаном механической гипералгезии у крыс.

[00396] Оценивали антигипералгезический эффект однократного внутрибрюшинного введения MIN-117 на модели вызванной каррагинаном механической гипералгезии у крыс.

[00397] В этой модели воспаление вызвано внутриподошвенной инъекцией каррагинана (2%) в правую заднюю лапу крысы. Через три часа пороги реакции измеряют с помощью теста "сдавливания задней лапы". Давление постепенно прикладывают к обеим задним лапам (воспаленным и контрольным) крысы, и пороги реакции определяют как давление (g), необходимое для того, чтобы вызвать отдергивание лапы или звукообразование. Морфин (3 мг/кг, п/к) использовали в качестве положительного контроля.

[00398] Этот анализ широко и надежно используется для выявления эффективности новых анальгетиков на модели воспалительной боли у крыс, находящихся в сознании.

[00399] В экспериментах в этом исследовании использовали пятьдесят (50) самцов крыс Спрег-Доули (статус SPF, Janvier, Франция), каждый из которых весил 183-244 г во время фазы эксперимента. Крыс содержали в помещении с контролируемой температурой (20-24°C) и относительной влажностью (45-65%) и акклиматизировали к искусственному циклу день/ночь, состоящему из 12 часов света (с 6:30 до 18:30)/12 часов темноты. Крысы имели свободный доступ к стерилизованной водопроводной воде и получали неограниченное количество гранулированной полноценной диеты (исходный образец A04, S.A.F.E.). Животных размещали по 4 в каждой клетке (клетки типа E) и акклиматизировали в течение по меньшей мере 5 дней перед любым тестированием. Каждую крысу идентифицировали по маркировке на хвосте. Основываясь на статусе SPF животноводческих помещений, нет оснований ожидать, что загрязнители присутствовали в пище, воде или подстилке в количествах, способных повлиять на результаты тестов.

[00400] MIN-117 поставлялась Minerva Neuroscience, Inc. в виде порошка белого или бледно-желтоватого цвета или кристаллического порошка и хранилась при комнатной температуре перед использованием.

[00401] Морфин поставлялся Francopia (номер по каталогу 3695, партия № HR00002) и хранился при комнатной температуре перед использованием.

[00402] Носители (ГПМЦ, вода, физиологический раствор) хранили при 4°C. 0,5% (масс./об.) гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) 80-120 сантипуаз в воде для инъекций использовали в качестве носителя для MIN-117. 0,9% NaCl использовали в качестве носителя для морфина.

[00403] Каррагинан поставлялся Sigma-Aldrich (номер по каталогу C1013, партия № SLBD1934V) и хранился в суспензии при 4 °C. 0,9 NaCl (масс./об.) использовали носитель для 2% суспензии каррагинана.

[00404] Для теста "сдавливания задней лапы" использовали алгезиметр Ugo Basile (Ugo Basile, Италия).

[00405] Для обработки данных использовали программное обеспечение SigmaStat версии 3.5 (SPSS Science Software, Эркрат, Германия) и программное обеспечение Lab X direct версии 2.4 (Mettler Toledo, Франция).

[00406] Статическую механическую гипералгезию оценивали с помощью теста "сдавливания задней лапы" или теста Рэндалла-Селитто (Randall, L. O. and Selitto, J. J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue, Arch Int Pharmacodyn, 1957(111): 409-419). Этот тест требует приложения увеличивающегося давления на задние лапы между плоской поверхностью и тупым указательным пальцем. Это испытание обычно используется с животными, у которых одна задняя лапа воспалена в результате инъекции или повреждена перевязкой, и одна нормальная задняя лапа, для оценки лекарственных средств в отношении обезболивающего действия. Устройство оказывает постоянно возрастающую силу, и порог реакции определяют как давление (g), необходимое для того, чтобы вызвать отдергивание лапы и/или звукообразование. В эксперименте исследователь осторожно обращался с животными и оценивал статическую механическую гипералгезию. Каждое измерение порога реакции проводили для обеих задних лап.

[00407] Использовали пять (5) групп сравнения по 10 крыс в каждой. Каждой группе сначала вводили 100 мкл 2% суспензии каррагинана, вводимой в подошвенную часть правой задней лапы. Через три часа после инъекции каррагинана измеряли ноцицептивные пороги реакции (звукообразование или отдергивание лапы), чтобы выбрать животных, соответствующих критериям включения: 20 г < порог отдергивания лапы <240 г (исходный уровень). Затем 5 группам вводили следующее.

Группа 1: носитель (0,5% ГПМЦ), в/б, раствор (отрицательный контроль);

Группа 2: MIN-117 (1 мг/кг, в/б) в 0,5% ГПМЦ, суспензия;

Группа 3: MIN-117 (3 мг/кг, в/б) в 0,5% ГПМЦ, суспензия;

Группа 4: MIN-117 (10 мг/кг, в/б) в 0,5% ГПМЦ, суспензия; и

Группа 5: морфин (3 мг/кг, п/к) в 0,9% NaCl, раствор (положительный контроль).

[00408] Через 30 минут после инъекции морфина антигипералгезический эффект морфина оценивали с помощью теста "сдавливания задней лапы". Для введения носителя и MIN-117 антигипералгезический эффект оценивали через 120 мин. с помощью теста "сдавливания задней лапы".

[00409] Носитель и MIN-117 вводили внутрибрюшинно в дозе 10 мл/кг. Морфин вводили подкожно в дозе 5 мл/кг. Дозирование и испытание проводились в случайном порядке исследователем, работающим с обезличенными данными, за исключением группы, получавшей морфин. Дозы выражены в пересчете на чистое активное вещество.

[00410] Крыс умерщвляли в конце эксперимента путем вдыхания CO₂ до последующего удаления сертифицированной компанией.

[00411] Результаты были выражены следующим образом.

• Порог отдергивания лапы (среднее значение ± стандартная ошибка среднего) в граммах контактного давления для каждой группы, рассчитанный на основе отдельных порогов отдергивания лапы.

• Процент изменения порога отдергивания лапы, рассчитанный на основе среднего значения для группы, получавшей носитель.

• Процент активности соединения в отношении механической гипералгезии, вызванной перевязкой седалищного нерва, рассчитанный следующим образом.

[00412] Для определения статистического эффекта исследуемого вещества и эталонного вещества данные были проанализированы с помощью непараметрического критерия. Уровень значимости составлял p <0,05.

[00413] Как обобщено в таблице 5 и на фиг. 4, исходные данные в таблице 6 показывают, что перед введением дозы во всех группах лечения наблюдалось значительное снижение ноцицептивного порога поврежденной лапы в диапазоне от 46% до 50% (p <0,001) по сравнению с контрольной лапой через 3 ч. после инъекции 2% суспензии каррагинана. Крысы из группы, получавшей носитель (0,5% ГПМЦ, крайние левые столбцы на фиг. 4), демонстрировали для поврежденной лапы стабильный ноцицептивный порог через 120 мин. после получения (204 ± 6,5 г по сравнению с 200 ± 7,3 г при T₀). При подкожном введении в дозе 3 мг/кг (крайние правые столбцы на фиг. 4) морфин вызывал заметное и значительное повышение ноцицептивного порога через 30 мин. после инъекции с процентом активности +190% (524 ± 35,6 г по сравнению с 200 ± 6,7 г, p <0,01, по сравнению с исходным предварительным получением).

[00414] Внутрибрюшинное введение MIN-117 в дозе 1 мг/кг (вторые столбцы слева на фиг. 4) не вызывало какого-либо значительного повышения ноцицептичного порога через 120 мин. после получения по сравнению с группой, получавшей носитель (процент активности: +15%). Однако при введении в дозах 3 и 10 мг/кг (средние столбцы и вторые столбцы справа на фиг. 4 соответственно) MIN-117 вызывала через 120 мин. значительное увеличение ноцицептивных порогов по сравнению с группой, получавшей носитель (соответственно 296 ± 20,8 г и 312 ± 22,7 г по сравнению с 204 ± 6,5 г) с процентом активности +55% и +64% соответственно (p <0,05). Результаты выражаются в виде среднего значения ± стандартная ошибка среднего. Процент выражается как процент активности. ###: p <0,001 по сравнению с контрольной лапой соответствующей группы, ранговый критерий Манна-Уитни. *: p <0,05 по сравнению с группой, получавшей носитель, однофакторный дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса по рангам. $$: p <0,01 по сравнению с исходным уровнем соответствующей группы, критерий суммы рангов Уилкоксона.

[00415] Таблица 5.

Контрольная лапа T0 Реагент Вещество Доза Путь введения Каррагинан 2%/ ГПМЦ 0,5% в/б Каррагинан 2%/ MIN-117 1 мг/кг в/б Каррагинан 2%/ MIN-117 3 мг/кг в/б Каррагинан 2%/ MIN-117 10 мг/кг в/б Каррагинан 2%/ Морфин 3 мг/кг п/к Ноцицептивный порог (г) 372 ± 11,2 402 ± 19,9 392 ± 18,4 384 ± 10,2 376 ± 14,5 n 10 10 10 10 10 Поврежденная лапа Реагент Вещество Доза Путь введения Каррагинан 2%/ ГПМЦ 0,5% в/б Каррагинан 2%/ MIN-117 1 мг/кг в/б Каррагинан 2%/ MIN-117 3 мг/кг в/б Каррагинан 2%/ MIN-117 10 мг/кг в/б Каррагинан 2%/ Морфин 3 мг/кг п/к Ноцицептивный порог (г) 200 ± 7,3 202 ± 8,7 208 ± 7,4 204 ± 6,5 200 ± 6,7 % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - 1% 4% 2% 0% % изменения по сравнению с контрольной лапой -46% -50% -47% -47% -47% Статистический анализ ### ### ### ### ### Поврежденная лапа T0+30 мин. Реагент Вещество Доза Путь введения Каррагинан 2%/ ГПМЦ 0,5% в/б Каррагинан 2%/ MIN-117 1 мг/кг в/б Каррагинан 2%/ MIN-117 3 мг/кг в/б Каррагинан 2%/ MIN-117 10 мг/кг в/б Каррагинан 2%/ Морфин 3 мг/кг п/к Ноцицептивный порог (г) - - - - 524 ± 35,6 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства - - - - 162% % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - - - - - % изменения по сравнению с контрольной лапой - - - - -17% % активности - - - - 190% Статистический анализ - - - - $$ Поврежденная лапа T0+120 мин. Реагент Вещество Доза Путь введения Каррагинан 2%/ ГПМЦ 0,5% в/б Каррагинан 2%/ MIN-117 1 мг/кг в/б Каррагинан 2%/ MIN-117 3 мг/кг в/б Каррагинан 2%/ MIN-117 10 мг/кг в/б Каррагинан 2%/ Морфин 3 мг/кг п/к Ноцицептивный порог (г) 204 ± 6,4 230 ± 9,5 296 ± 20,8 312 ± 22,7 - % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства 2% 14% 42% 53% - % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - 13% 45% 53% - % изменения по сравнению с контрольной лапой -45% -39% -23% -27% - % активности - 15% 55% 64% - Статистический анализ - NS * * -

[00416] Таблица 6.

Вещества Крыса Масса (г) Исходный уровень 30 120 Контрольная лапа Поврежденная лапа Контрольная лапа Поврежденная лапа Контрольная лапа Поврежденная лапа Каррагинан 2%/ ГПМЦ 0,5% в/б n= 10 4 204 340 180 360 200 7 221 420 220 420 220 15 189 320 160 340 180 20 195 380 200 360 180 21 202 340 220 380 220 27 205 400 200 460 220 33 233 420 240 320 200 30 218 340 200 380 240 43 202 380 180 380 200 47 211 380 200 320 180 Среднее значение 208 372 200 372 204 Стандартная ошибка среднего 4,1 11,2 7,3 13,7 6,5 n 10,0 10,0 10,0 10,0 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства - - - 35% % изменения по сравнению с контрольной лапой - -46% - -45% Каррагинан 2%/ MIN-117 1 мг/кг в/б n= 10 3 217 440 240 400 260 6 229 460 220 440 260 12 214 360 220 340 220 18 227 420 200 480 240 22 197 360 160 360 260 28 196 460 220 380 260 32 188 420 180 360 200 37 197 300 160 320 200 41 244 480 220 360 220 46 209 320 200 360 180 Среднее значение 212 402 202 380 230 Стандартная ошибка среднего 5,6 19,9 8,7 15,2 9,5 n 10,0 10,0 10,0 10,0 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства - - - 14% % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - 1% - 13% % изменения по сравнению с контрольной лапой - -50% - -39% % активности - - - 15% Каррагинан 2%/ MIN-117 3 мг/кг в/б n= 10 2 215 400 240 380 360 10 219 400 200 360 220 14 183 440 220 360 420 16 188 320 180 360 280 24 199 400 200 440 340 29 215 380 220 500 280 36 207 320 180 320 280 49 217 320 180 360 320 55 217 480 220 360 260 56 210 460 240 420 200 Среднее значение 207 392 208 368 296 Стандартная ошибка среднего 4,1 18,4 7,4 16,6 20,8 n 10,0 10,0 10,0 10,0 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства - - -- 42% % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - 4% 45% % изменения по сравнению с контрольной лапой - -47% - -23% % активности - - - 55%

[00417] Таблица 6, продолжение

Вещества Крыса Масса (г) Исходный уровень 30 120 Контрольная лапа Поврежденная лапа Контрольная лапа Поврежденная лапа Контрольная лапа Поврежденная лапа Каррагинан 2%/ MIN-117 10 мг/кг в/б n= 10 5 217 400 240 440 320 9 205 420 200 440 280 17 206 360 180 480 340 26 209 420 200 440 360 34 207 400 220 520 480 40 217 320 220 400 260 45 200 360 180 340 240 50 193 360 180 320 280 51 205 400 220 360 240 54 206 400 200 540 320 Среднее значение 207 384 204 428 312 Стандартная ошибка среднего 2,3 10,2 6,5 23,3 22,7 n 10,0 10,0 10,0 10,0 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства - - - 53% % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - 2% - 53% % изменения по сравнению с контрольной лапой - -47% - -27% % активности - - - 64% Каррагинан 2%/ Морфин 3 мг/кг п/к n= 10 1 222 440 220 680 680 8 206 360 180 680 600 19 225 340 200 640 500 25 197 440 200 680 640 30 208 320 160 640 320 35 223 360 180 600 400 38 236 360 220 620 600 44 206 360 220 560 540 53 188 440 220 680 440 57 212 340 200 520 520 Среднее значение 212 376 200 630 524 Стандартная ошибка среднего 4,5 14,5 6,7 17,7 35,6 n 10,0 10,0 10,0 10,0 % изменения по сравнению с порогом до введения лекарственного средства - - - 162% % изменения по сравнению с группой, получавшей носитель - 0% - - % изменения по сравнению с контрольной лапой - -47% - -17% % активности - - - 190%

Пример 5. Оценка анальгетической эффективности MIN-117 при невропатической боли после внутрибрюшинного введения MIN-117 на модели вызванной химиотерапией периферической невропатической боли на крысах Спрег-Доули.

[00418] Также была проведена оценка невропатической боли с использованием нитей фон Фрея. Крысам вводили паклитаксел (2 мг/кг) через день (дни 1, 3, 5 и 7). Порог отдергивания лапы (PWT) исходного уровня и после лечения оценивали с использованием нитей фон Фрея (нити Семмеса-Вайнштейна, Stoelting, Вуд Дейл, Иллинойс, США) различной жесткости (0,4, 0,7, 1,2, 2,0, 3,6, 5,5, 8,5, 10, 15, 26 г). Животных помещали на перфорированную металлическую платформу и давали им адаптироваться к окружающей среде в течение минимум 15 минут перед каждой сессией тестирования. Каждую нить подавали перпендикулярно подошвенной поверхности с достаточной силой, чтобы вызвать легкое искривление лапы, а затем удерживали до тех пор, пока не будет отмечен положительный ответ (лапа резко отдернута). Как описано Chaplan, S.R. et al. “Qualitative Assessment of Tactile Allodynia in the Rat Paw” Journal of Neuroscience Methods, 53 (1994), 55-63 (“Chaplan”), после того, как порог был пересечен, 2 реакции, охватывающие порог, ретроспективно обозначаются как первые 2 реакции. Были измерены четыре дополнительных реакции на раздражители, которые изменялись последовательно в большую или меньшую сторону в зависимости от реакции животного. 6 реакций в непосредственной близости от порога были использованы для расчета порога 50%:

.

[00419] Xf представляет собой последнюю использованную нить (в логарифмических единицах). Параметр k взят из Приложения 1 в Chaplan и был определен по образцу реакций фон Фрея (например, OXOXOX, где «O» означает отсутствие реакции, а «X» означает отдергивание). Параметр d представляет собой разницу между раздражителями, для которых Chaplan использовал константу d=0,224. Чтобы приспособиться к использованию нитей 10 г и 26 г, использовалась точная разница между раздражителями.

[00420] В исследовании использовали самцов крыс Спрег-Доули (от Envigo, Индиана, США). Животных получали примерно весом 250 г и размещали по 3 на клетку по прибытии. Все крысы были осмотрены, обработаны и взвешены до начала исследования, чтобы гарантировать адекватное состояние здоровья и пригодность. В ходе исследования поддерживались циклы 12 часов/12 часов света/темноты. Комнатную температуру поддерживали от 20 до 23°C с относительной влажностью около 50%. Корм и воду давали в достаточном количестве на время исследования. Все испытания проводились во время фазы светового цикла животного. Было сделано все возможное, чтобы минимизировать страдания животных. Крысы с PWT исходного уровня менее 12 г не были включены в исследование. Крыс уравновешивали по массе тела и значениям PWT перед введением паклитаксела. Исходная масса тела (BW) всех крыс до инъекций паклитаксела показана на фиг. 5. ANOVA не обнаружил существенных различий между группами лечения.

[00421] Паклитаксел (2 мг/кг) был приобретен у Biolyse Pharma и вводился в/б через день (день 1, 3, 5 и 7) всего 4 инъекции с объемом дозы 1 мл/кг.

[00422] На 14 день измеряли реакции исходного уровня VF, чтобы убедиться, что у всех крыс наблюдается стабильная невропатическая болевая реакция. Впоследствии крыс сбалансировали и распределили в группы лечения на основании значений PWT после введения паклитаксела. В день испытания PWT оценивали через два часа после инъекций носителя или MIN-117 и через один час после введения габапентина.

[00423] Масса тела всех крыс во время получения паклитаксела и введения MIN-117 показана на фиг. 6. Дисперсионный анализ с повторными измерениями не обнаружил значительных различий между группами.

[00424] Порог отдергивания лапы (PWT) исходного уровня до и после инъекций паклитаксела показан на фиг. 7. ANOVA не обнаружил существенных различий между группами лечения до лечения.

[00425] Эффект габапентина или MIN-117 на PWT на 14-й день показаны на фиг. 8. Габапентин был приобретен у Toronto Research Chemicals, растворен в физиологическом растворе и введен перорально за 60 минут до испытания в дозе объемом 1 мл/кг. MIN-117 (1, 3 и 10 мг/кг), составленный в 0,5% (масс./об.) гидроксипропилметилцеллюлозе (ГПМЦ, Sigma-Aldrich), вводили в/б при объеме дозы 1 мл/кг. MIN-117 вводили за 2 часа до испытания.

[00426] Односторонний дисперсионный анализ показал значительные различия между группами. Габапентин (второй столбец слева на фиг. 8) показал значительное увеличение PWT по сравнению с носителем (крайний левый столбец на фиг. 8). Животные, получавшие MIN-117 в дозе 3 мг/кг (второй столбец справа на фиг. 8) и MIN-117 в дозе 10 мг/кг (крайний правый столбец на фиг. 8), также показали значительное увеличение PWT по сравнению с носителем. Животные, получавшие MIN-117 в дозе 1 мг/кг (средний столбец на фиг. 8), не показали значительного увеличения PWT по сравнению с носителем. Исходные данные для этих экспериментов приведены ниже в таблице 7.

[00427] Таблица 7.

Таблица ANOVA для дня 14, среднее значение

DF Суммарная среднеквадратическая ошибка Средняя квадратическая F-значение P-значение Лямбда Мощность Получение 4 1891,683 472,921 58,467 <,0001 233,867 1,000 Остаток 55 444,880 8,089

Таблица средних значений для 14 дня, средне значение

Эффект: получение

Количество Среднее значение Стандартное отклонение Стандартная ошибка Паклитаксел+
носитель 12 3,874 1,745 ,504 Паклитаксел+
габапентин
(100 мг/кг) 12 19,633 1,861 ,537 Паклитаксел+
MIN-117 (1 мг/кг) 12 5,433 3,257 ,940 Паклитаксел+
MIN-117 (3 мг/кг) 12 6,858 2,775 ,801 Паклитаксел+
MIN-117
(10 мг/кг) 12 7,832 3,953 1,141

Тест PLSD Фишера для дня 14, среднее значение

Эффект: лечение

Уровень значимости: 5%

Средняя разность Наименьшая достоверность P-значение Паклитаксел+носитель, паклитаксел+габапентин (100 мг/кг) -15,759 2,327 <,0001 Паклитаксел+носитель, паклитаксел+MIN-117 (1 мг/кг) -1,558 2,327 ,1850 Паклитаксел+носитель, паклитаксел+MIN-117 (3 мг/кг) -2,984 2,327 ,0129 Паклитаксел+носитель, паклитаксел+MIN-117 (10 мг/кг) -3,957 2,327 ,0012 Паклитаксел+габапентин (100 мг/кг), паклитаксел+MIN-117 (1 мг/кг) 14,200 2,327 <,0001 Паклитаксел+габапентин (100 мг/кг), паклитаксел+MIN-117 (3 мг/кг) 12,775 2,327 <,0001 Паклитаксел+габапентин (100 мг/кг), паклитаксел+MIN-117 (10 мг/кг) 11,802 2,327 <,0001 Паклитаксел+MIN-117 (1 мг/кг), паклитаксел+MIN-117 (3 мг/кг) -1,425 2,327 ,2249 Паклитаксел+MIN-117 (1 мг/кг), паклитаксел+MIN-117 (10 мг/кг) -2,399 2,327 ,0436 Паклитаксел+MIN-117 (3 мг/кг), паклитаксел+MIN-117 (10 мг/кг) -,973 2,327 ,4055

[00428] Лечение MIN-117 (3 и 10 мг/кг) значительно уменьшало невропатическую боль, на что указывало значительно увеличенное PWT по сравнению с группой, получавшей паклитаксел.

Пример 6. Оценка анальгетической эффективности MIN-117 после системного введения на модели вызванной химиотерапией периферической невропатической боли у крыс.

[00429] Целью этого исследования было оценить анальгетическую эффективность MIN-117 на крысиной модели вызванной химиотерапией периферической невропатической боли после системной инъекции.

[00430] В исследовании использовали самцов крыс Спрег-Доули от Envigo. Животных получали примерно весом 250 г и размещали по 3 на клетку по прибытии. Все крысы были осмотрены, обработаны и взвешены до начала исследования, чтобы гарантировать адекватное состояние здоровья и пригодность. В ходе исследования поддерживались циклы 12/12 свет/темнота. Комнатную температуру поддерживали от 20 до 23°C с относительной влажностью около 50%. Корм и воду давали в достаточном количестве на время исследования. Все испытания проводились во время фазы светового цикла животного.

Эталонные составы:

[00431] Паклитаксел (2 мг/кг) был приобретен у Biolyse Pharma и вводился в/б через день (день 1, 3, 5 и 7) всего 4 инъекции с объемом дозы 1 мл/кг.

[00432] Габапентин (100 мг/кг) растворяли в физиологическом растворе и вводили перорально в дозе объемом 1 мл/кг. Для исследования предотвращения габапентин вводили на 14-й день, за шестьдесят минут до испытания. Для обратного исследования габапентин вводили один раз в сутки в течение 2 недель. В дни испытаний его вводили за 60 минут до испытания.

Испытуемый образец спонсора

[00433] Исследование предотвращения: MIN-117 (10 мг/кг) была составлена в 0,5% (масс./об.) гидроксипропилметилцеллюлозе (ГПМЦ) 8° -120 сантипуаз в воде и введена в/б один раз в сутки в течение 7 или 14 дней при объеме дозы 1 мл/кг. В дни испытания MIN-117 вводили за 2 часа до испытания.

[00434] Обратное исследование: MIN-117 (1, 3 и 10 мг/кг) была составлена в 0,5% (масс./об.) гидроксипропилметилцеллюлозе (ГПМЦ) 8° -120 сантипуаз в воде и была введена в/б один раз в сутки в течение 2 недель при объеме дозы 1 мл/кг. В дни испытания MIN-117 вводили за 2 часа до испытания.

Поведенческое тестирование

[00435] Массу тела (BW) измеряли ежедневно во время получения и дважды в неделю после прекращения приема.

[00436] Порог отдергивания лапы с использованием нитей фон Фрея

[00437] Крысам вводили паклитаксел (2 мг/кг) через день (дни 1, 3, 5 и 7). Порог отдергивания лапы (PWT) исходного уровня и после лечения оценивали с использованием нитей фон Фрея (нити Семмеса-Вайнштейна, Stoelting, Вуд Дейл, Иллинойс, США) различной жесткости (0,4, 0,7, 1,2, 2,0, 3,6, 5,5, 8,5, 10, 15, 26 г). Животных помещали на перфорированную металлическую платформу и давали им адаптироваться к окружающей среде в течение минимум 15 минут перед каждой сессией тестирования. Каждую нить подавали перпендикулярно подошвенной поверхности с достаточной силой, чтобы вызвать легкое искривление лапы, а затем удерживали до тех пор, пока не будет отмечен положительный ответ (лапа резко отдернута). Как описано Chaplan et al. 1994, когда порог был пересечен, 2 реакции, перекрывающие порог, ретроспективно обозначаются как первые 2 реакции. Были измерены четыре дополнительных реакции на раздражители, которые изменялись последовательно в большую или меньшую сторону в зависимости от реакции животного. 6 реакций в непосредственной близости от порога были использованы для расчета порога 50%:

Xf представляет собой последнюю использованную нить (в логарифмических единицах). Параметр k взят из Приложения 1 в Chaplan и был определен по образцу реакций фон Фрея (например, OXOXOX, где «O» означает отсутствие реакции, а «X» означает отдергивание). Параметр d представляет собой разницу между раздражителями, для которых Chaplan использовал константу d=0,224. Чтобы приспособиться к использованию нитей 10 г и 26 г, использовалась точная разница между раздражителями.

[00438] Крысы с показателем фон Фрея перед введением паклитаксела менее 12 г не были включены в исследование. PWT измеряли согласно схемам на фиг. 9 (предотвращение) и фиг. 10 (обратное исследование).

Статистический анализ

[00439] Данные были проанализированы с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) с последующими апостериорными сравнениями, где это необходимо. Эффект будет считаться значительным, если p <0,05. Данные были представлены как среднее значение и стандартная ошибка среднего (s.e.m). Статистические резко выделяющиеся наблюдения, которые попали выше или ниже 2 стандартных отклонений от среднего, были идентифицированы, но не удалены из окончательного анализа.

РЕЗУЛЬТАТЫ

[00440] Масса тела

[00441] Исходной уровень массы тела - однофакторный дисперсионный анализ не обнаружил различий в массе тела среди групп до получения.

[00442] Масса тела во время получения - влияние паклитаксела и тестируемых соединений на массу тела на протяжении всего исследования показано на фиг. 11. Дисперсионный анализ с повторными измерениями обнаружил значительный лечебный эффект и взаимодействия лечения в день x. По сравнению с носителем (линия с на фиг. 11) крысы, получавшие MIN-117 в дозе 10 мг/кг (линии с и на фиг. 11), продемонстрировали снижение массы тела. Эффект наблюдался со 2 по 11 день.

[00443] Порог отдергивания лапы (PWT)

[00444] ANOVA не обнаружил различий в PWT исходного уровня среди групп лечения. С другой стороны, эффект MIN-117 на PWT на 8, 10, 14 и 21 дни показан на фиг. 12. ANOVA обнаружил значительный эффект лечения на 10 и 14 дни. По сравнению с носителем (крайние левые столбцы на фиг. 12) крысы, получавшие MIN-117 в дозе 10 мг/кг либо в течение одной (вторые столбцы справа на фиг. 12), либо в течение двух недель (крайние правые столбцы на фиг. 12), продемонстрировали значительно более высокий PWT при тестировании через 2 часа после введения дозы. Габапентин, протестированный на 14-й день, также показал значительно более высокий PWT по сравнению с носителем (вторые столбцы слева на фиг. 12).

[00445] В день 21 через одну неделю или две недели после прекращения получения, реакции PWT групп, получавших MIN-117 в дозе 10 мг/кг, вернулись к уровням носителя, и не было обнаружено значительных различий между различными группами лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ОБРАТНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

[00446] Масса тела

[00447] Исходной уровень массы тела - однофакторный дисперсионный анализ не обнаружил различий в массе тела среди групп до получения.

[00448] Исходная масса тела после приема паклитаксела - однофакторный дисперсионный анализ не обнаружил различий в массе тела среди групп до получения.

[00449] Масса тела во время получения - влияние паклитаксела и MIN-117 на массу тела на протяжении всего исследования показано на фиг. 13. Дисперсионный анализ с повторными измерениями не обнаружил значительный лечебный эффект. Несмотря на то, что наблюдались значительные взаимодействия лечения день x, по сравнению с носителем ни одно лечение не оказало значительного воздействия на BW.

[00450] Порог отдергивания лапы (PWT)

[00451] Дисперсионный анализ не обнаружил различий в PWT исходного уровня среди групп лечения. (Фиг. 14).

[00452] Эффект MIN-117 на PWT на 14, 21, 28 и 35 дни показан на фиг. 15. ANOVA обнаружил значительный эффект лечения на 14, 21 и 28 дни. По сравнению с носителем (крайние левые столбцы на фиг. 15), крысы, получавшие MIN-117 в дозах 1 мг/кг (средние столбцы на фиг. 15), 3 мг/кг (вторые столбцы справа на фиг. 15) и 10 мг/кг (крайние правые столбцы на фиг. 15) или габапентин в дозе 100 мг/кг (вторые столбцы слева на фиг. 15), продемонстрировали значительно более высокий PWT при испытании через 2 часа после введения дозы. (Габапентин тестировали через 1 час после введения дозы.) На 35 день, через одну неделю после прекращения получения, реакции PWT в группах, получавших MIN-117 или габапентин, вернулись к уровням носителя, и не было обнаружено значительных различий между различными группами лечения.

[00453] СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[00454] В этом исследовании оценивалась эффективность систематического введения MIN-117 при невропатической боли, вызванной паклитакселом, для устранения или предотвращения болевой реакции, вызванной паклитакселом.

[00455] Для исследования предотвращения была протестирована однократная доза (10 мг/кг), которую вводили в течение 7 или 14 дней, начиная за один день до паклитаксела. При таком режиме лечения наблюдалось значительное увеличение PWT через 10 и 14 дней после введения по сравнению с носителем.

[00456] Для обратного исследования MIN-117 испытывали в дозе 1, 3 и 10 мг/кг после 2-недельного введения. Все дозы показали значительное увеличение PWT при тестировании на 1, 7 и 14 дни получения MIN-117, соответствующие 14, 21 и 28 дням от начала исследования.

[00457] Когда крыс испытывали через неделю после прекращения лечения, не наблюдалось обезболивающих эффектов ни при одной из доз MIN-117 в обоих исследованиях, что позволяет предположить, что эффекты были непродолжительными.

[00458] Габапентин при систематическом или срочном введении продемонстрировал значительное увеличение PWT. Аналгезические эффекты габапентина также были непродолжительными, и после прекращения лечения не наблюдалось значительного влияния на PWT по сравнению с носителем.

Пример 7. Оценка других антидепрессантов при лечении невропатии, вызванной химиотерапией.

[00459] В экспериментах с порогом отдергивания лапы (PWT) также оценивали два класса антидепрессантов: дулоксетин, избирательный ингибитор обратного захвата серотонина-норэпинефрина, и амитриптилин, трициклический антидепрессант. Эти эксперименты проводились аналогично экспериментам, описанным в примере 6.

[00460] На 22 день после введения паклитаксела (крайние левые столбцы на фиг. 16 соответствуют крысам, которым не вводили паклитаксел) крысам вводили носитель (вторые столбцы слева на фиг. 16) или дулоксетин (перорально), и через 60 мин. оценивали PWT после инъекции. Данные представляют собой среднее значение ± стандартная ошибка среднего. (*р <0,05 по сравнению с носителем/носителем).

[00461] Было показано, что дулоксетин в дозах 3 мг/кг (средние столбцы на фиг. 16), 10 мг/кг (вторые столбцы справа на фиг. 16) и 30 мг/кг (крайние правые столбцы на фиг. 16) не влиял на PWT у крыс, получавших паклитаксел, т.е. не было обнаружено, что дулоксетин устраняет вызванную паклитакселом невропатию у крыс.

[00462] На 27 день после введения паклитаксела (крайние левые столбцы на фиг. 17 соответствуют крысам, которым не вводили паклитаксел) крысам вводили носитель (вторые столбцы слева на фиг. 17) или амитриптилин (перорально), и PWT оценивали через 60 мин. после инъекции. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего. (*р <0,05 по сравнению с носителем/носителем, #р <0,05 по сравнению с паклитакселом/носителем).

[00463] Было показано, что амитриптилин только частично устранил эту невропатию, но только при максимальной испытанной дозе, то есть 30 мг/кг (крайние правые столбцы на фиг. 17). Не было обнаружено, что амитриптилин устраняет вызванную паклитакселом невропатию у крыс в дозах 3 мг/кг (средние столбцы на фиг. 17) и 10 мг/кг (вторые столбцы справа на фиг. 17).

Настоящее изобретение относится к области медицины и раскрывает способ лечения или предотвращения боли, вызванной химиотерапией, у субъекта, нуждающегося в лечении, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли. Техническим результатом заявленного изобретения является лечение боли, вызванной химиотерапией. 14 з.п. ф-лы, 7 табл., 17 ил., 7 пр.

(I)

1. Способ лечения или предотвращения боли, вызванной химиотерапией, у субъекта, нуждающегося в лечении, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения I, , или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п. 1, где боль, вызванная химиотерапией, представляет собой периферическую невропатическую боль.

3. Способ по п. 1 или 2, где химиотерапия представляет собой паклитаксел.

4. Способ по любому из пп. 1-3, где терапевтически эффективное количество соединения I составляет от 0,1 мг/кг до 100 мг/кг.

5. Способ по п. 4, где терапевтически эффективное количество соединения I составляет около 10 мг/кг.

6. Способ по любому из пп. 1-3, где терапевтически эффективное количество соединения I составляет от 1 мг до 1000 мг.

7. Способ по любому из пп. 1-6, где терапевтически эффективное количество соединения I вводят субъекту один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки, четыре раза в сутки, один раз в двое суток, один раз в трое суток, один раз в четверо суток, один раз в пять суток, один раз в шесть суток, один раз в неделю, один раз в две недели, один раз в три недели или один раз в месяц.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где соединение I составлено в виде фармацевтической композиции, содержащей одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

9. Способ по любому из пп. 1-8, где соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, содержащую соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, вводят перорально, парентерально, внутривенно, внутримышечно, интратекально, подкожно, местно, системно, кожно, сублингвально, буккально, ректально, вагинально, через глаз, через ухо, назально, путем ингаляции, путем распыления или трансдермально.

10. Способ по любому из пп. 1-9, где соединение I или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, содержащая соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, вводятся субъекту перорально и составлены в виде таблетки, капсулы, жевательной массы, геля, пасты, множества частиц, наночастиц, леденца, пастилки, гранул, порошка, раствора, спрея, эмульсии, суспензии, сиропа, жидкости для полоскания рта или капель.

11. Способ по любому из пп. 1-9, где соединение I или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция, содержащая соединение I или его фармацевтически приемлемую соль, вводятся субъекту местно и составлены в виде крема, пасты, лосьона, геля, пластыря или спрея.

12. Способ по любому из пп. 1-11, где субъект представляет собой человека.

13. Способ по любому из пп. 1-12, где после уменьшения боли, вызванной химиотерапией, субъекту вводят поддерживающую дозу соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения боли.

14. Способ по п. 13, где поддерживающая доза соединения I или его фармацевтически приемлемой соли ниже, чем индукционная доза, вводится реже, чем индукционная доза, или ниже, чем индукционная доза, и вводится реже, чем индукционная доза.

15. Способ по любому из пп. 1-14, где соединение I представляет собой хлористоводородную соль.

название	год	авторы	номер документа
ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ КАРБАМАТА ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ, ОБЛЕГЧЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ ИЛИ ИНДУЦИРОВАННОЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ	2019	Хванг, Сун Гван Ли, Дзи Вон	RU2783733C1
ЛИГАНДЫ СИГМА-РЕЦЕПТОРОВ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ, ВЫЗВАННОЙ ХИМИОТЕРАПИЕЙ	2010	Баэйенс-Кабрера Хосе Мануэль Бушманн Хельмут Хайнрих Вела Эрнандес Хосе Мигель Саманильо-Кастанедо Даниэль Ньето-Лопес Франсиско-Рафаэль	RU2543382C2
ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕГНАНДИОНОВ ИЛИ ПРЕГНАНДИОЛОВ В КАЧЕСТВЕ НЕВРОПАТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ	2002	Гудчайлд Колин Стэнли Нэдесон Реймонд	RU2346690C2
НОВОЕ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ И/ИЛИ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ПРОТИВ НЕВРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ	2008	Аоки Тосиаки Тамура Сейдзи	RU2462459C2
СИГМА-ЛИГАНДЫ ДЛЯ ПОТЕНЦИРОВАНИЯ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ОПИОИДОВ И ОПИАТОВ ПРИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ БОЛИ И ДЛЯ ОСЛАБЛЕНИЯ ЗАВИСИМОСТИ ОТ НИХ	2011	Вела Эрнандес Хосе Мигель Саманильо-Кастанедо Даниэль	RU2563460C2
ПРИМЕНЕНИЕ БУТИЛФТАЛИДА И ЕГО ПРОИЗВОДНОГО	2021	Лю Сибао Ли Яньлин Лю Цзежу Апфель Стюарт С. Ма Юйсю У Сяоцзюань Ван Юйцин Ян Ханьюй	RU2812533C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ И СВЯЗАННЫХ С НЕЙ СИНДРОМОВ	2005	Джонсон Кирк В. Зульцбаф Лэнс Шумилла Дженнифер	RU2433825C2
ПРИМЕНЕНИЕ СИГМА ЛИГАНДОВ ПРИ БОЛИ, СВЯЗАННОЙ С ДИАБЕТОМ 2 ТИПА	2012	Вела Эрнандес Хосе Мигель Мартин Фонтельес Мария Исабель	RU2608943C2
ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ, СВЯЗЫВАЮЩИХСЯ С ЛИГАНДАМИ СИГМА-РЕЦЕПТОРА, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАЗВИТИЯ НЕВРОПАТИЧЕСКОЙ БОЛИ ВСЛЕДСТВИЕ ХИМИОТЕРАПИИ	2009	Баэйеньс-Кабрера Хосе Мануэль Бушманн Хельмут Х. Вела-Эрнандес Хосе-Мигель Саманильо-Кастанедо Даниэль Ньето-Лопес Франсиско Рафаэль	RU2537226C2
НОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ПРОТИВОРАКОВОЙ ТЕРАПИИ	2008	Прюсс Ребекка Борде Тьерри Абитболь Жан-Луи Бере Антуан	RU2485956C2

WO 2017205399 A1, 30.11.2017
WO 2017205399 A1, 30.11.2017
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ГАБАПЕНТИН ИЛИ ЕГО АНАЛОГ И АЛЬФА-АМИНОАМИД, И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНАЛЬГЕТИКА	2002	Сальвати Патрисия Венерони Орьетта Май Роберто Фарьелло Руджеро Бенатти Лука	RU2295337C2
Кипятильник для воды	1921	Богач Б.И.	SU5A1
Способ обделки поверхностей приборов отопления с целью увеличения теплоотдачи	1919	Бакалейник П.П.	SU135A1
BOURGOIN S et al: Yin and yang in serotonin: Its Janus roles in pain control mechanisms,

СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ФЕНОКСИПРОПИЛАМИНОВОГО СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/454 A61P25/00 A61P25/02 A61P29/00

Описание патента на изобретение RU2797615C2

Похожие патенты RU2797615C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 797 615 C2

Реферат патента 2023 года СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ ФЕНОКСИПРОПИЛАМИНОВОГО СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ

Формула изобретения RU 2 797 615 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2023 года RU2797615C2

RU 2 797 615 C2