СПОСОБЫ ПОВЫШЕНИЯ РОСТА ПАЦИЕНТОВ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА С ХОЛЕСТАТИЧЕСКИМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ ПЕЧЕНИ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/4995 A61K38/10 A61P19/00 A61P43/00 

Ссылка на родственные заявки

[0001] По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с 35 U.S.С.§119(e) предварительной заявки на патент США №62/804523, поданной 12 февраля 2019 г., 62/863904, поданной 20 июня 2019 г., 62/908431, поданной 30 сентября 2019 г., и 62/932015, поданной 7 ноября 2019 г., которые полностью включены в настоящий документ посредством ссылки для всех целей.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

[0002] Настоящее изобретение в целом относится к способам лечения или облегчения холестатического заболевания печени. В частности, настоящее изобретение относится к способам увеличения роста пациентов детского возраста, страдающих холестатическим заболеванием печени, путем введения ингибитора апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот (ASBTI).

Предшествующий уровень техники настоящего изобретения

[0003] Гиперхолемия и холестатические заболевания печени представляют собой заболевания печени, связанные с нарушением секреции желчи (т.е. холестаз), связанные с внутриклеточным накоплением желчных кислот/солей в гепатоцитах и часто вторичные по отношению к ним. Гиперхолемия характеризуется повышенным содержанием желчных кислот или солей желчных кислот в сыворотке крови. Клинико-патологически холестаз можно разделить на две основные категории: обструктивный, часто внепеченочный, холестаз и необструктивный, или внутрипеченочный, холестаз. Необструктивный внутрипеченочный холестаз можно дополнительно разделить на две основные подгруппы: первичный внутрипеченочный холестаз, который представляет собой результат конститутивно нарушенной секреции желчи, и вторичный внутрипеченочный холестаз, который возникает в результате гепатоцеллюлярного повреждения. Первичный внутрипеченочный холестаз включает в себя такие заболевания, как доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз, который является преимущественно взрослой формой со сходными клиническими симптомами, и прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC) типов 1, 2 и 3, которые поражают детей.

[0004] Детские холестатические заболевания печени поражают небольшой процент детей, но лечение ежегодно приводит к значительным расходам на здравоохранение. В настоящее время многие холестатические заболевания печени у детей требуют инвазивных и дорогостоящих способов лечения, таких как трансплантация печени и хирургическое вмешательство. Эффективного и менее инвазивного лечения, подходящего для популяции детского возраста, нет.

Краткое раскрытие настоящего изобретения

[0005] Различные неограничивающие аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения описаны ниже.

[0006] Согласно одному аспекту в настоящем изобретении представлен способ увеличения роста субъекта детского возраста, страдающего холестатическим заболеванием печени, причем способ предусматривает введение субъекту эффективного количества ASBTI.

[0007] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI представляет собой

(GSK2330672) или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI представляет собой мараликсибат или его фармацевтически приемлемую альтернативную соль. Согласно различным вариантам осуществления ASBTI представляет собой воликсибат или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно различным вариантам осуществления ASBTI представляет собой одевиксибат или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI представляет собой элобиксибат или его фармацевтически приемлемую соль. Согласно различным вариантам осуществления ASBTI представляет собой GSK2330672 или его фармацевтически приемлемую соль.

[0008] Согласно некоторым вариантам осуществления холестатическое заболевание печени представляет собой прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC), атрезию желчевыводящих путей, синдром Алажиля (ALGS), внутрипеченочный холестаз беременных (ICP) или любое холестатическое состояние у детей, приводящее к росту или массе ниже нормы. Согласно некоторым вариантам осуществления холестатическое заболевание печени представляет собой атрезию желчевьшодящих путей. Согласно различным вариантам осуществления холестатическое заболевание печени представляет собой PFIC. Согласно различным вариантам осуществления PFIC выбран из PFIC типа 1, PFIC типа 2 и PFIC типа 3. Согласно некоторым вариантам осуществления PFIC представляет собой PFIC типа 2. Согласно некоторым вариантам осуществления у субъекта есть ген АВСВ11 с миссенс-мутацией и неусекающей мутацией. Согласно некоторым вариантам осуществления холестатическое заболевание печени представляет собой ALGS. Согласно различным вариантам осуществления холестатическое заболевание печени представляет собой ICP.

[0009] Согласно различным вариантам осуществления ASBTI вводят один раз в день (QD). Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в количестве от приблизительно 140 мкг/кг/день до приблизительно 1400 мкг/кг/день. Согласно различным вариантам осуществления ASBTI вводят два раза в день (BID). Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в количестве от приблизительно 70 мкг/кг до приблизительно 700 мкг/кг на дозу. Согласно различным вариантам осуществления увеличение роста измеряется как увеличение Z-показателя роста или массы. Согласно некоторым вариантам осуществления введение приводит к увеличению Z-показателя роста или массы по меньшей мере на 0,1 по сравнению с исходным уровнем. Согласно некоторым вариантам осуществления введение приводит к увеличению Z-показателя роста или массы по меньшей мере на 0,25 по сравнению с исходным уровнем. Согласно некоторым вариантам осуществления введение приводит к увеличению роста в течение 1 года после первого введения ASBTI. Согласно различным вариантам осуществления увеличение Z-показателя роста или массы сохраняется в течение периода до 20 недель. Согласно некоторым вариантам осуществления увеличение Z-показателя роста или массы сохраняется в течение периода до 2 лет. Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к увеличению Z-показателя роста или массы дозозависимым образом.

[0010] Согласно некоторым вариантам осуществления введение ASBTI приводит к уменьшению симптома или изменению относящихся к заболеванию лабораторных показателей холестатического заболевания печени, которые сохраняются в течение по меньшей мере 10 недель. Согласно различным вариантам осуществления уменьшение симптома или изменение относящихся к заболеванию лабораторных показателей включает в себя снижение концентрации sBA, повышение концентрации 7αС4 в сыворотке, увеличение отношения концентрации 7αС4 в сыворотке к концентрации sBA (7aC4:sBA), уменьшение зуда, увеличение показателя качества жизни, увеличение показателя качества жизни, связанного с утомляемостью, увеличение роста или их комбинацию. Согласно различным вариантам осуществления уменьшение симптома или изменение относящихся к заболеванию лабораторных показателей определяют относительно исходного уровня.

[0011] Согласно некоторым вариантам осуществления введение ASBTI приводит к увеличению экскреции fBA. Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к дозозависимому увеличению экскреции fBA. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в дозе, достаточной для того, чтобы привести по меньшей мере к 1,5-кратному увеличению экскреции fBA по сравнению с исходным уровнем.

[0012] Эти и другие аспекты настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в настоящей области техники после прочтения следующего подробного описания настоящего изобретения, включая в себя прилагаемую формулу изобретения.

Краткое описание графических материалов

[0013] На фиг. 1 представлена схематическая диаграмма, обобщающая физиологические эффекты введения мараликсибата у пациента. CYP7A1, холестерин-7α-гидроксилаза; FGF, фактор роста фибробластов; FXR, фарнезоидный Х-рецептор.

[0014] На фиг. 2 представлена схема, дающая обзор схемы введения доз, использованной в фазе 2 открытого клинического исследования безопасности и эффективности INDIGO (клиническое исследование INDIGO) мараликсибата у детей с PFIC. В клиническом исследовании изучалось длительное воздействие мараликсибата.

[0015] На фиг. 3A-3F представлены количественные обобщенные результаты показателей ответа, измеренных для шести ответивших на лечение пациентов, которые участвовали в клиническом исследовании INDIGO. Шесть ответивших на лечение пациентов: девочка в возрасте 3 лет (фиг. 3А), мальчик в возрасте 10 лет (фиг. 3В), девочка в возрасте 6 лет и сестра мальчика в возрасте 10 лет (фиг. 3C), девочка в возрасте 4 лет (фиг.3 D), мальчик в возрасте 3 лет (фиг. 3Е) и девочка в возрасте 1 года (фиг. 3F). На каждой из фиг. 3A-3F представлены три диаграммы разброса, отображающие содержание (концентрации) sBA, показатель тяжести зуда и показатели Опросника оценки качества жизни у детей (PEDSQL) в зависимости от недели исследования, соответственно. Показатель тяжести зуда измеряли в соответствии с клинической шкалой царапин (CSS) и показателем результата оценки зуда (ITCHRO). На каждой из фиг. 3A-3F также представлены обобщенные результаты изменений, наблюдаемых в содержании ALT (аланинаминотрансферазы) и AST (аспартатаминотрансферазы), содержании билирубина и содержании С4 для каждого ответившего на лечение пациента.

[0016] На фиг. 4 изображена корреляционная диаграмма, показывающая изменение Z-показателя роста по сравнению с исходным уровнем с течением времени для ответивших и не ответивших на лечение пациентов в клиническом исследовании INDIGO. Уменьшение среднего Z-показателя роста на 60 неделе связано с тем, что у одного пациента не было измерений для этого момента времени.

[0017] На фиг. 5А и 5В представлены корреляционные диаграммы, отображающие концентрацию желчных кислот (sBA) в сыворотке с течением времени для пациентов, которые участвовали в клиническом исследовании INDIGO. На фиг. 5А представлены графики концентраций sBA с течением времени для пациентов с неусекающими мутациями насоса для выведения солей желчных кислот (BSEP, который кодируется геном АВСВ11). На фиг. 5В представлены графики концентраций sBA с течением времени для пациентов с усекающими мутациями BSEP. На фиг. 5А-5В показано, что ответы sBA различались статусом мутации BSEP. Черные закрашенные кружки указывают на прекращение. Белые закрашенные кружки указывают на начало дозированного введения BID (280 мкг/кг BID). На фиг. 5А и 5В линии, соответствующие не ответившим на лечение пациентам, отмечены звездочкой.

[0018] На фиг. 6 представлена корреляционная диаграмма, отображающая сообщаемые наблюдателями средние за неделю показатели результатов оценки зуда (ITCHRO(OBS)), для пациентов, участвующих в клиническом исследовании INDIGO и имеющих неусекающие мутации BSEP. На фиг. 6 показано, что ответ ITCHRO(OBS) сохранялся в течение многих лет и что >50% (10/19) пациентов продемонстрировали снижение ≥1,0 балл показателя ITCHRO (OBS). Черные закрашенные кружки указывают на прекращение. Белые закрашенные кружки указывают на начало дозированного введения BID (280 мкг/кг BID). Диапазон шкалы ITCHRO(OBS) составляет от 0 до 4. На фиг. 6 линии, соответствующие не ответившим на лечение пациентам, отмечены звездочкой.

[0019] На фиг. 7 представлена корреляционная диаграмма средней концентрации 7а-гидрокси-4-хоэстен-3-она (7αС4 или С4) в сыворотке с течением времени для пациентов, участвующих в клиническом исследовании INDIGO и имеющих неусекающие мутации BSEP. На фиг. 7 показано, что у ответивших на лечение пациентов с неусекающими мутациями BSEP наблюдалось значительное увеличение концентрации 7αС4. Черные закрашенные кружки указывают на прекращение. Белые закрашенные кружки указывают на начало дозированного введения BID (280 мкг/кг BID). Диапазон шкалы ITCHRO(OBS) составляет от 0 до 4. На фиг. 7 линии, соответствующие не ответившим на лечение пациентам, отмечены звездочкой.

[0020] На фиг. 8 представлена корреляционная диаграмма, показывающая отношение концентрации 7αС4 к концентрации sBA (7αC4:sBA) с течением времени для пациентов, участвующих в клиническом исследовании INDIGO и имеющих неусекающие мутации BSEP. На фиг. 8 показано, что ответившие на лечение пациенты с неусекающими мутациями BSEP характеризовались значительно разными соотношениями 7αC4:sBA, чем не ответившие. Два ответивших на лечение пациентов с неусекающими мутациями BSEP показали увеличение соотношения 7αC4:sBA после увеличения дозы. Черные закрашенные кружки указывают на прекращение. Белые закрашенные кружки указывают на начало дозированного введения BID (280 мкг/кг BID). Диапазон шкалы ITCHRO(OBS) составляет от 0 до 4. На фиг. 8 линии, соответствующие не ответившим на лечение пациентам, отмечены звездочкой.

[0021] На фиг. 9 представлена гистограмма, показывающая среднее изменение экскреции фекальной желчной кислоты (fBA) по сравнению с исходным уровнем на 6-й и 7-й день при указанных дозах мараликсибата, воликсибата и плацебо для фазы 1 слепого, плацебо-контролируемого, клинического исследования подбора оптимальных доз (NCT02475317). BID, два раза в день; QD, один раз в день; SE, стандартная ошибка.

[0022] На фиг. 10 представлена гистограмма, показывающая среднее изменение концентрации 7αС4 в сыворотке крови от исходного уровня до дня 7 при указанных дозах мараликсибата, воликсибата и плацебо. BID, два раза в день; fBA, фекальные желчные кислоты; QD, один раз в день; SE, стандартная ошибка.

[0023] На фиг. 11 представлена гистограмма, показывающая средние за неделю суммарные баллы ITCHRO в общей популяции участников фазы 2а 14-недельного несравнительного открытого подтверждающего концепцию исследования мараликсибата (клиническое исследование САМЕО) с любым зудом на исходном уровне и участниками с показателями за день ITCHRO ≥4 на исходном уровне.

[0024] На фиг. 12 показаны гистограммы концентрации sBA (левая панель) и концентрации 7αС4 (правая панель) в общей популяции, участвующей в клиническом исследовании САМЕО, и у участников с показателями за день ITCHRO ≥4 на исходном уровне.

[0025] На фиг. 13 показаны гистограммы концентрации аутотаксина в сыворотке (левая панель) и концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) в сыворотке (правая панель) в общей популяции, участвующей в клиническом исследовании САМЕО, и у участников с показателями за день ITCHRO ≥4 на исходном уровне.

[0026] На фиг. 14 показана гистограмма процентного изменения от исходного уровня до 14-й недели или раннего прекращения приема по показателям эффективности, включая в себя показатель ITCHRO (показатель за день 1-10), концентрацию sBA и концентрацию аутотаксина в сыворотке у шести участников клинического исследования САМЕО с показателями за день ITCHRO ≥4 на исходном уровне.

[0027] На фиг. 15 представлена диаграмма, обобщающая план клинического исследования для двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования отмены лекарственного средства с долгосрочным периодом открытого лечения мараликсибатом 400 мкг/кг QD (клиническое исследование ICONIC).

[0028] На фиг. 16 представлена диаграмма, обобщающая распределение участников клинического исследования ICONIC.

[0029] На фиг. 17А и 17В показаны значительные улучшения содержания sBA по сравнению с исходным уровнем и плацебо у участников клинического исследования ICONIC. На фиг. 17А показан график среднего изменения концентрации sBA по сравнению с исходным уровнем у всех участников до 48 недели. На фиг. 17В показана гистограмма, показывающая среднее изменение sBA с 8 по 22 недели у ответивших на лечение пациентов sBA во время рандомизированного отмены.

[0030] На фиг. 18 показан график средних концентраций sBA для участников клинического исследования ICONIC во время основного исследования (первые 48 недель) и во время продления (период после 48 недель). MRX = мараликсибат; PLA = плацебо.

[0031] На фиг. 19 представлена гистограмма, показывающая среднее изменение содержания sBA по сравнению с исходным уровнем (BL), наблюдаемое в клиническом исследовании ICONIC.

[0032] На фиг. 20А и 20В показано улучшение показателей ITCHRO(OBS), сохраняющееся во время рандомизированной отмены приема мараликсибата у участников клинического исследования ICONIC. На фиг. 20А показано среднее изменение показателя ITCHRO(OBS) по сравнению с исходным уровнем для участников с течением времени. На фиг. 20В показан график показателя ITCHRO(OBS) для участников в течение плацебо-контролируемого периода отмены лечения.

[0033] На фиг. 21А и 21В показаны улучшения по сравнению с исходным уровнем в показателях по клинической шкале царапин (CSS) на протяжении всего клинического исследования ICONIC. На фиг. 21А показывает доли от общего числа пациентов, у которых были указаны показатели CSS на исходном уровне, на 18 неделе и на 48 неделе. На фиг. 21В показаны доли от общего числа пациентов, которым вводили мараликсибат или плацебо, с указанием показателей CSS в течение плацебо-контролируемого периода отмены лечения на 22 неделе.

[0034] На фиг. 22 показано изменение показателя CSS по сравнению с исходным уровнем (BL) для участников клинического исследования ICONIC на неделе 48 и на неделе 191.

[0035] На фиг. 23A-23D представлены графики среднего за неделю показателя ITCHRO(OBS) с течением времени для участников клинического исследования ICONIC во время основного исследования и во время продленного исследования. Фиг. 23А представляет собой корреляционную диаграмму, показывающую средний показатель ITCHRO(OBS) с течением времени. На фиг. 23В показано, что снижение зуда сохранялось в течение длительного периода времени. Каждая линия представляет собой показатели ITCHRO(OBS) для отдельного пациента. На фиг. 23С и 23D показано, что уменьшение зуда поддерживалось мараликсибатом, но не переходом на период отмены плацебо (обозначено прямоугольной областью на графике). Каждая линия представляет собой показатели ITCHRO(OBS) для отдельного пациента. MRX = мараликсибат; PLA = плацебо. N = количество участников, измеренное в указанный момент времени.

[0036] На фиг. 24 показано изменение от исходного уровня (BL) показателя ITCHRO(OBS) через 48 недель и через 193 недели для участников клинического исследования ICONIC.

[0037] На фиг. 25 представлена гистограмма, показывающая долю дней исследования с показателем ITCHRO(OBS) ≤1 среди всех участников (%) в клиническом исследовании ICONIC во время введения плацебо и во время введения мараликсибата.

[0038] На фиг. 26 показана гистограмма показателей HRQoL с течением времени для пациентов, участвующих в клиническом исследовании ICONIC. Показатели HRQoL измерялись как показатели PEDSQL.

[0039] На фиг. 27 представлена гистограмма, показывающая изменение по сравнению с исходным уровнем (BL) показателя по шкале утомляемости PEDSQL (шкала от 0 до 100) на неделе 48 и на неделе 191 для участников клинического исследования ICONIC, n = количество участников, представленных в указанный момент времени.

[0040] На фиг. 28 показан график показателей по клинической шкале ксантомы с течением времени для пациентов, участвующих в клиническом исследовании ICONIC.

[0041] На фиг. 29 представлена гистограмма, показывающая изменение по сравнению с исходным уровнем (BL) показателей по клинической шкале ксантомы для участников клинического исследования ICONIC на неделе 48 и на неделе 191.

[0042] На фиг. 30 представлена корреляционная диаграмма, показывающая сывороточные концентрации индикаторов функции печени с течением времени для участников клинического исследования ICONIC. GGT, гамма-глутамилтранспептидаза.

[0043] На фиг. 31 показан график процентного изменения sBA от исходного уровня в зависимости от изменения среднего за неделю утреннего показателя ITCHRO(OBS) от исходного уровня для участников клинического исследования ICONIC на неделе 48.

[0044] На фиг. 32А-32Н показаны решетчатые графики для каждого участника (идентифицированного номером субъекта над каждым графиком) в клиническом исследовании ICONIC до 48 недели. На фиг. 32А-32Н показаны решетчатые графики концентрации sBA (синий; левая ось; мкмоль/л) и среднего за неделю показателя ITCHRO(OBS) (красный; правая ось) с течением времени (нижняя ось) для каждого участника клинического исследования ICONIC. На фиг. 32А и 32D показаны решетчатые графики для пациентов в группе исследования MRX-MRX-MRX, которая включает в себя только тех пациентов, которым вводили мараликсибат до, во время и после плацебо-контролируемого периода отмены лекарственного средства в клиническом исследовании ICONIC. На фиг. 32Е и 32Н показаны решетчатые графики для пациентов в группе исследования MRX-Placebo-MRX, которая включает в себя только тех пациентов, которым вводили мараликсибат до, плацебо во время и мараликсибат снова после плацебо-контролируемого периода отмены лекарственного средства. Пациенту 090004 не проводились оценки после исходного уровня, поэтому точка исходных данных не отображается на графике.

[0045] На фиг. 33 показана корреляционная диаграмма среднего изменения Z-показателя роста от исходного уровня во времени для всех участников клинического исследования ICONIC. Количество пациентов (N), измеренных в каждой точке данных, указано под осью абсцисс. BL = исходный уровень.

[0046] На фиг. 34 показана корреляционная диаграмма среднего изменения по сравнению с исходным уровнем Z-показателя роста с течением времени для участников клинического исследования ICONIC, которые согласились на долгосрочное продление клинического исследования ICONIC и до приблизительно четырех лет были в качестве участников в исследовании (n=15). Количество пациентов (N), измеренное в каждой точке данных, указано под осью абсцисс. BL = исходный уровень.

[0047] На фиг. 35 показана корреляционная диаграмма среднего изменения по сравнению с исходным уровнем Z-показателя массы с течением времени для всех участников клинического исследования ICONIC (n=31). Количество пациентов (N), измеренное в каждой точке данных, указано под осью абсцисс. BL = исходный уровень.

[0048] На фиг. 36 показана корреляционная диаграмма среднего изменения Z-показателя роста по сравнению с исходным с течением времени для участников клинического исследования ICONIC, которые согласились на долгосрочное продление клинического исследования ICONIC и до приблизительно четырех лет были в качестве участников в исследовании (n=15). Количество пациентов (N), измеренное в каждой точке данных, указано под осью абсцисс. BL = исходный уровень.

Подробное раскрытие настоящего изобретения

[0049] Подробные варианты осуществления настоящего изобретения раскрыты в настоящем документе; однако следует понимать, что раскрытые варианты осуществления являются просто иллюстрацией настоящего изобретения, которое может быть осуществлено в различных формах. Кроме того, каждый из примеров, приведенных в связи с различными вариантами осуществления настоящего изобретения, предназначен для иллюстрации, а не ограничения. Следовательно, конкретные структурные и функциональные детали, раскрытые в настоящем документе, не следует интерпретировать как ограничивающие, а просто как репрезентативную основу для обучения специалистов в настоящей области техники различным способам использования настоящего изобретения.

[0050] Желчные кислоты/соли играют решающую роль в активации пищеварительных ферментов и растворении жиров и жирорастворимых витаминов и участвуют в заболеваниях печени, желчевыводящих путей и кишечника. Желчные кислоты синтезируются в печени по многоступенчатому, многоорганеллярному пути. Гидроксильные группы добавляются к определенным участкам стероидной структуры, двойная связь холестеринового В-кольца восстанавливается, а углеводородная цепь укорачивается на три атома углерода, в результате чего образуется карбоксильная группа на конце цепи. Наиболее распространенными желчными кислотами являются холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота («первичные желчные кислоты»). Перед выходом из гепатоцитов и образованием желчи желчные кислоты конъюгируют либо с глицином (для производства гликохолевой кислоты или гликохенодезоксихолевой кислоты), либо с таурином (для производства таурохолевой кислоты или таурохенодезоксихолевой кислоты). Конъюгированные желчные кислоты называются солями желчных кислот, и их амфипатическая природа делает их более эффективными детергентами, чем желчные кислоты. Соли желчных кислот, а не желчные кислоты, находятся в желчи.

[0051] Соли желчных кислот выводятся гепатоцитами в канальцы с образованием желчи. Канальцы стекают в правый и левый печеночные протоки, а желчь течет в желчный пузырь. Желчь выделяется из желчного пузыря и попадает в двенадцатиперстную кишку, где способствует метаболизму и расщеплению жиров. Соли желчных кислот реабсорбируются в терминальном отделе подвздошной кишки и транспортируются обратно в печень через воротную вену. Соли желчных кислот часто подвергаются множественной энтерогепатической циркуляции, прежде чем выводятся с калом. Небольшой процент солей желчных кислот может реабсорбироваться в проксимальном отделе кишечника либо пассивными, либо опосредованными переносчиками транспортными процессами. Большинство солей желчных кислот регенерируются в дистальном отделе подвздошной кишки с помощью натрий-зависимого апикально расположенного транспортера желчных кислот, называемого апикальным натрий-зависимым транспортером желчных кислот (ASBT). На базолатеральной поверхности энтероцита усеченная версия ASBT участвует в векторном переносе желчных кислот/солей в портальный кровоток. Завершение энтерогепатической циркуляции происходит на базолатеральной поверхности гепатоцита посредством транспортного процесса, который в первую очередь опосредуется натрий-зависимым транспортером желчных кислот. Транспорт желчных кислот в кишечнике играет ключевую роль в энтерогепатической циркуляции солей желчных кислот. Молекулярный анализ этого процесса недавно привел к важным достижениям в понимании биологии, физиологии и патофизиологии транспорта желчных кислот в кишечнике.

[0052] В просвете кишечника концентрации желчных кислот варьируются, при этом основная часть обратного захвата происходит в дистальном отделе кишечника. В настоящем документе описаны определенные композиции и способы, которые контролируют концентрацию желчных кислот в просвете кишечника, тем самым контролируя гепатоцеллюлярное повреждение, вызванное накоплением желчных кислот в печени.

Классы холестатического заболевания печени у детей

[0053] Используемый в настоящем документе термин «холестаз» означает заболевание или симптомы, включающие в себя нарушение образования желчи и/или оттока желчи. Используемый в настоящем документе термин «холестатическое заболевание печени» означает заболевание печени, связанное с холестазом. Холестатические заболевания печени часто сопровождаются желтухой, утомляемостью и зудом. Биомаркеры холестатического заболевания печени включают в себя повышенные концентрации желчных кислот в сыворотке, повышенную щелочную фосфатазу (АР) в сыворотке, повышенную гамма-глутамилтранспептидазу, повышенную конъюгированную гипербилирубинемию и повышенное содержание холестерина в сыворотке.

[0054] Холестатическое заболевание печени клинико-патологически можно разделить на две основные категории обструктивного, часто внепеченочного, холестаза и необструктивного, или внутрипеченочного, холестаза. В первом случае холестаз возникает, когда отток желчи механически блокируется, например, желчными камнями или опухолью или как при атрезии внепеченочных желчевыводящих путей.

[0055] Последняя группа с необструктивным внутрипеченочный холестазом, в свою очередь, делится на две основные подгруппы. В первой подгруппе холестаз возникает, когда процессы секреции и модификации желчи или синтеза компонентов желчи вовлекаются в печеночно-клеточное повреждение настолько серьезно, что можно ожидать неспецифического нарушения многих функций, в том числе тех, которые способствуют образованию желчи. Во второй подгруппе невозможно определить предполагаемую причину гепатоцеллюлярного повреждения. Холестаз у таких пациентов, по-видимому, возникает, когда один из этапов секреции или модификации желчи или синтеза компонентов желчи представляет собой конститутивное повреждение. Такой холестаз считается первичным.

[0056] Соответственно, в настоящем документе представлены способы и композиции для стимуляции пролиферации эпителия и/или регенерации слизистой оболочки кишечника, и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике у индивидуумов с холестазом и/или холестатическим заболеванием печени. Согласно некоторым из таких вариантов осуществления способы предусматривают увеличение концентрации желчной кислоты и/или концентрации GLP-2 в просвете кишечника.

[0057] Гиперхолемия и повышенное содержание АР (щелочная фосфатаза), LAP (щелочная фосфатаза лейкоцитов), гамма-GT (гамма-глутамилтранспептидаза) и 5'-нуклеотидазы являются биохимическими признаками холестаза и холестатического заболевания печени. Соответственно, в настоящем документе представлены способы и композиции для стимуляции пролиферации эпителия и/или регенерации слизистой оболочки кишечника, и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике у индивидуумов с гиперхолемией и повышенным содержанием АР (щелочная фосфатаза), LAP (щелочная фосфатаза лейкоцитов), гамма-GT (гамма-глутамилтранспептидаза или GGT) и/или 5'-нуклеотидазы. Согласно некоторым из таких вариантов осуществления способы предусматривают увеличение концентрации желчной кислоты в просвете кишечника. Кроме того, в настоящем документе представлены способы и композиции для снижения гиперхолемии и повышенного содержания АР (щелочная фосфатаза), LAP (щелочная фосфатаза лейкоцитов), гамма-GT (гамма-глутамилтранспептидаза) и 5'-нуклеотидазы, предусматривающие снижение общей нагрузки желчных кислот в сыворотке путем выведения желчной кислоты с фекалиями.

[0058] Зуд часто связан с холестазом пациентов детского возраста и холестатическими заболеваниями печени пациентов детского возраста. Было высказано предположение, что зуд является результатом действия солей желчных кислот на периферические болевые афферентные нервы. Степень зуда зависит от индивидуума (т.е. некоторые индивидуумы более чувствительны к повышенному содержанию желчных кислот/солей). Было показано, что введение средств, снижающих концентрацию желчных кислот в сыворотке, уменьшает зуд у некоторых индивидуумов. Соответственно, в настоящем документе представлены способы и композиции для стимуляции пролиферации эпителия и/или регенерации слизистой оболочки кишечника, и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике у индивидуумов с зудом. Согласно некоторым из таких вариантов осуществления способы предусматривают увеличение концентрации желчных кислот в просвете кишечника. Кроме того, в настоящем документе представлены способы и композиции для лечения зуда, предусматривающие снижение общей нагрузки желчных кислот в сыворотке за счет выделения желчных кислот с фекалиями.

[0059] Другим симптомом холестаза у пациентов детского возраста и холестатического заболевания печени у пациентов детского возраста является повышение концентрации конъюгированного билирубина в сыворотке крови. Повышенные концентрации конъюгированного билирубина в сыворотке крови вызывают желтуху и потемнение мочи. Величина повышения не имеет диагностической важности, поскольку не было установлено зависимости между уровнями конъюгированного билирубина в сыворотке крови и тяжестью холестаза и холестатического заболевания печени. Концентрация конъюгированного билирубина редко превышает 30 мг/дл. Соответственно, в настоящем документе представлены способы и композиции для стимуляции пролиферации эпителия и/или регенерации слизистой оболочки кишечника, и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике у индивидуумов с повышенными концентрациями конъюгированного билирубина в сыворотке крови. Согласно некоторым из таких вариантов осуществления способы предусматривают увеличение концентрации желчной кислоты в просвете кишечника. Кроме того, в настоящем документе представлены способы и композиции для лечения повышенных концентраций конъюгированного билирубина в сыворотке, предусматривающие снижение общей нагрузки желчных кислот в сыворотке за счет выделения желчных кислот с фекалиями.

[0060] Повышенная концентрация неконъюгированного билирубина в сыворотке также считается диагностическим признаком холестаза и холестатического заболевания печени. Части билирубина сыворотки ковалентно связаны с альбумином (дельта-билирубин или билипротеин). Эта фракция может составлять большую долю общего билирубина у пациентов с холестатической желтухой. Наличие большого количества дельта-билирубина указывает на длительный холестаз. Дельта-билирубин в пуповинной крови или крови новорожденного свидетельствует о детском холестазе/холестатическом заболевании печени, которое предшествует рождению. Соответственно, в настоящем документе представлены способы и композиции для стимуляции пролиферации эпителия и/или регенерации слизистой оболочки кишечника, и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике у индивидуумов с повышенными концентрациями в сыворотке неконъюгированного билирубина или дельта-билирубина. Согласно некоторым из таких вариантов осуществления способы предусматривают увеличение концентрации желчных кислот в просвете кишечника. Кроме того, в настоящем документе представлены способы и композиции для лечения повышенных концентраций неконъюгированного билирубина и дельта-билирубина в сыворотке, предусматривающие снижение общей нагрузки желчных кислот в сыворотке за счет выделения желчных кислот с фекалиями.

[0061] Холестаз и холестатическое заболевание печени у пациентов детского возраста приводят к гиперхолемии. Во время метаболического холестаза гепатоциты задерживают соли желчных кислот. Соли желчных кислот выходят из гепатоцитов в сыворотку, что приводит к увеличению концентрации солей желчных кислот в периферическом кровообращении. Кроме того, поглощение солей желчных кислот, поступающих в печень, кровью воротной вены неэффективно, что приводит к утечке солей желчных кислот в периферическое кровообращение. Соответственно, в настоящем документе представлены способы и композиции для стимуляции пролиферации эпителия и/или регенерации слизистой оболочки кишечника, и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике у индивидуумов с гиперхолемией. Согласно некоторым из таких вариантов осуществления способы предусматривают увеличение концентрации желчных кислот в просвете кишечника. Кроме того, в настоящем документе представлены способы и композиции для лечения гиперхолемии, предусматривающие снижение общей нагрузки желчных кислот в сыворотке за счет выделения желчных кислот с фекалиями.

[0062] Гиперлипидемия характерна для некоторых, но не для всех холестатических заболеваний. Содержание холестерина в сыворотке повышено при холестазе из-за уменьшения циркулирующих солей желчных кислот, которые способствуют метаболизму и деградации холестерина. Задержка холестерина связана с увеличением содержания холестерина в мембранах и снижением текучести мембран и их функции. Кроме того, поскольку соли желчных кислот являются продуктами метаболизма холестерина, снижение метаболизма холестерина приводит к снижению синтеза желчных кислот/солей. Уровень холестерина в сыворотке, наблюдаемый у детей с холестазом, колеблется от 1000 мг/дл до 4000 мг/дл. Соответственно, в настоящем документе представлены способы и композиции для стимуляции пролиферации эпителия и/или регенерации слизистой оболочки кишечника, и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике у индивидуумов с гиперлипидемией. Согласно некоторым из таких вариантов осуществления способы предусматривают увеличение концентрации желчных кислот в просвете кишечника. Кроме того, в настоящем документе представлены способы и композиции для лечения гиперлипидемии, предусматривающие снижение общей нагрузки желчных кислот в сыворотке за счет выделения желчных кислот с фекалиями.

[0063] У индивидуумов с детским холестазом и детскими холестатическими заболеваниями печени ксантомы развиваются в результате отложения избыточного циркулирующего холестерина в дерме. Развитие ксантом более характерно для обструктивного холестаза, чем для гепатоцеллюлярного холестаза. Плоские ксантомы сначала возникают вокруг глаз, затем в складках ладоней и подошв, а затем на шее. Клубневые ксантомы связаны с хроническим и длительным холестазом. Соответственно, в настоящем документе представлены способы и композиции для стимуляции пролиферации эпителия и/или регенерации слизистой оболочки кишечника, и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике у индивидуумов с ксантомами. Согласно некоторым из таких вариантов осуществления способы предусматривают увеличение концентрации желчных кислот в просвете кишечника. Кроме того, в настоящем документе представлены способы и композиции для лечения ксантом, предусматривающие снижение общей нагрузки желчных кислот в сыворотке за счет выделения желчных кислот с фекалиями.

[0064] У детей с хроническим холестазом одним из основных последствий детского холестаза и детского холестатического заболевания печени является задержка развития. Неспособность к росту является следствием снижения доставки солей желчных кислот в кишечник, что способствует неэффективному перевариванию и всасыванию жиров, а также снижению усвоения витаминов (витамины Е, D, K и А не абсорбируются при холестазе). Кроме того, доставка жира в толстую кишку может привести к секреции толстой кишки и диарее. Лечение задержки развития предусматривает замену в диете и добавление длинноцепочечных триглицеридов, триглицеридов со средней длиной цепи и витаминов. Соответственно, в настоящем документе представлены способы и композиции для стимуляции пролиферации эпителия и/или регенерации слизистой оболочки кишечника, и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике у индивидуумов (например, детей) с нарушением нормального развития. Согласно некоторым из таких вариантов осуществления способы предусматривают увеличение концентрации желчных кислот в просвете кишечника. Кроме того, в настоящем документе представлены способы и композиции для лечения задержки развития, предусматривающие снижение общей нагрузки желчных кислот в сыворотке за счет выделения желчных кислот с фекалиями.

[0065] У детей с хроническим холестазом дополнительным последствием детского холестаза и детского холестатического заболевания печени является снижение роста по сравнению с детьми, не страдающими детским холестазом или детским холестатическим заболеванием печени. Соответственно, в настоящем документе представлены способы и композиции для стимуляции пролиферации эпителия и/или регенерации слизистой оболочки кишечника, и/или усиления адаптивных процессов в кишечнике у индивидуумов (например, детей) с замедленным ростом. Согласно некоторым из таких вариантов осуществления способы предусматривают увеличение концентрации желчной кислоты в просвете кишечника. Кроме того, в настоящем документе представлены способы и композиции для лечения замедленного роста, предусматривающие снижение общей нагрузки желчных кислот в сыворотке за счет выделения желчных кислот с фекалиями.

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC)

[0066] PFIC представляет собой редкое генетическое заболевание, которое вызывает прогрессирующее заболевание печени, как правило, приводящее к печеночной недостаточности. У людей с PFIC клетки печени менее способны выделять желчь. Возникающее в результате накопление желчи вызывает заболевание печени у пораженных людей. Признаки и симптомы PFIC, как правило, проявляются в младенчестве. Пациенты испытывают сильный зуд, желтуху, неспособность расти с ожидаемой скоростью (отсутствие роста) и возрастающую неспособность печени функционировать (печеночная недостаточность). По оценкам, заболевание поражает одного из каждых 50000 100000 рожденных в Соединенных Штатах и Европе. Генетически идентифицировано шесть типов PFIC, и все они одинаково характеризуются нарушением оттока желчи и прогрессирующим заболеванием печени. PFIC 1

[0067] PFIC 1 (также известный как болезнь Байлера или дефицит FIC1) связан с мутациями в гене АТР8 В1 (также обозначаемом как FIC1). Этот ген, кодирующий АТФазу Р-типа, расположен на хромосоме 18 человека, а также содержит мутацию более мягкого фенотипа, доброкачественного рецидивирующего внутрипеченочного холестаза типа 1 (BRIO) и семейного холестаза Гренландии. Белок FIC1 расположен на канальцевой мембране гепатоцита, но в печени он в основном экспрессируется в холангиоцитах. АТФаза Р-типа, по-видимому, является переносчиком аминофосфолипидов, ответственных за поддержание обогащения фосфатидилсерином и фосфатидилэтаноламином на внутреннем слое плазматической мембраны по сравнению с внешним слоем. Асимметричное распределение липидов в бислое мембраны играет защитную роль против высоких концентраций солей желчных кислот в просвете канала. Нарушение функции белка может косвенно нарушить секрецию желчных кислот желчью. Аномальная секреция желчных кислот/солей приводит к перегрузке желчных кислот гепатоцитов.

[0068] PFIC 1, как правило, присутствует у младенцев (например, в возрасте 6-18 месяцев). У младенцев могут быть признаки кожного зуда, желтухи, вздутия живота, диареи, недоедания и снижения роста. Биохимически индивидуумы с PFIC 1 характеризуются повышенным содержанием трансаминазы в сыворотке, повышенным билирубином, повышенным содержанием желчных кислот в сыворотке и низким содержанием гамма-GT. У индивидуума также может быть фиброз печени. У индивидуумов с PFIC 1, как правило, не наблюдается пролиферации желчных протоков. У большинства индивидуумов с PFIC 1 к 10 годам развивается терминальная стадия заболевания печени. Никакие медицинские препараты не доказали свою эффективность для длительного лечения PFIC 1. Для уменьшения внепеченочных симптомов (например, недоедания и замедления роста) детям часто назначают триглицериды со средней длиной цепи и жирорастворимые витамины. Урсодиол не продемонстрировал свою эффективность у индивидуумов с PFIC 1.

PFIC 2

[0069] PFIC 2 (также известный как синдром Байлера, дефицит BSEP) связан с мутациями в гене АВСВ11 (также обозначаемом как BSEP). Ген АВСВ11 кодирует АТФ-зависимый канальцевый насос для выведения солей желчных кислот (BSEP) печени человека и расположен на хромосоме 2 человека. Белок BSEP, экспрессируемый на канальцевой мембране гепатоцитов, является основным экспортером первичных желчных кислот/солей в градиентах экстремальных концентраций. Мутации в этом белке ответственны за пониженную секрецию солей желчных кислот, описанную у пораженных пациентов, что приводит к снижению оттока желчи и накоплению солей желчных кислот внутри гепатоцита с продолжающимся тяжелым гепатоцеллюлярным повреждением.

[0070] PFIC 2, как правило, присутствует у младенцев (например, в возрасте 6-18 месяцев). У младенцев могут появиться признаки кожного зуда. Биохимически индивидуумы с PFIC 2 характеризуются повышенным содержанием трансаминазы в сыворотке, повышенным билирубином, повышенным содержанием желчных кислот в сыворотке и низким содержанием гамма-GT. У индивидуума также может быть портальное воспаление и гигантоклеточный гепатит. Кроме того, у индивидуумов часто развивается гепатоцеллюлярная карцинома. Никакие медицинские препараты не доказали свою эффективность для длительного лечения PFIC 2. Для уменьшения внепеченочных симптомов (например, недоедания и замедления роста) детям часто назначают триглицериды со средней длиной цепи и жирорастворимые витамины. Популяция пациентов с PFIC 2 составляет приблизительно 60% от общей популяции PFIC.

PFIC 3

[0071] PFIC 3 (также известный как дефицит MDR3) вызван генетическим дефектом в гене АВСВ4 (также обозначаемом MDR3), расположенном на хромосоме 7. Р-гликопротеин (P-gp) с множественной лекарственной устойчивостью класса III (MDR3) представляет собой транслокатор фосфолипидов, участвующий в экскреции билиарного фосфолипида (фосфатидилхолина) через канальцевую мембрану гепатоцита. PFIC 3 является результатом токсичности желчи, в которой соли желчных детергентов не инактивируются фосфолипидами, что приводит к повреждению желчных каналов и желчного эпителия.

[0072] PFIC 3 также присутствует в раннем детстве. В отличие от PFIC 1 и PFIC 2, у индивидуумов повышено содержание гамма-GT. У индивидуумов также наблюдается портальное воспаление, фиброз, цирроз и массивное разрастание желчных протоков. У индивидуумов также может развиться внутрипеченочная желчнокаменная болезнь. Урсодиол был эффективен при лечении или облегчении PFIC 3. Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (ВМС) BRIC 1

[0073] BRIC1 вызывается генетическим дефектом белка FIC1 в канальцевой мембране гепатоцитов. BRIC1, как правило, связан с нормальным содержанием холестерина и у-глутамилтранспептидазы в сыворотке, но с повышенным содержанием солей желчных кислот в сыворотке. Остаточная экспрессия и функция FIC1 связаны с BRIC1. Несмотря на повторяющиеся приступы холестаза или холестатического заболевания печени, у большинства пациентов не наблюдается прогрессирования в хроническое заболевание печени. Во время приступов у пациентов наблюдается сильная желтуха, зуд, стеаторея и похудание. У некоторых пациентов также есть почечные камни, панкреатит и сахарный диабет.BRIC2

[0074] BRIC2 вызывается мутациями в АВСВ11, что приводит к нарушению экспрессии и/или функции BSEP в канальцевой мембране гепатоцитов.

BRIC3

[0075] BRIC3 связан с дефектной экспрессией и/или функцией MDR3 в канальцевой мембране гепатоцитов. У пациентов с дефицитом MDR3, как правило, наблюдается повышенное содержание гамма-глутамилтранспептидазы в сыворотке при нормальном или слегка повышенном содержании желчной кислоты.

Синдром Дубина-Джонсона (DJS)

[0076] DJS характеризуется конъюгированной гипербилирубинемией из-за наследственной дисфункции MRP2. У пораженных пациентов функция печени сохраняется. С этим состоянием связано несколько различных мутаций, приводящих либо к полному отсутствию иммуногистохимически определяемого MRP2 у пораженных пациентов, либо к нарушению созревания и сортировки белков.

Приобретенное холестатическое заболевание

Первичный склерозирующий холангит у пациентов детского возраста (PSC)

[0077] PSC у детей представляет собой хроническое воспалительное заболевание печени, медленно прогрессирующее до конечной стадии печеночной недостаточности у большинства пораженных пациентов. В PSC пациентов детского возраста преобладает воспаление, фиброз и непроходимость крупных и средних внутри- и внепеченочных протоков.

Желчнокаменная болезнь

[0078] Желчнокаменная болезнь является одной из наиболее распространенных и дорогостоящих из всех заболеваний пищеварительной системы с распространенностью до 17% у женщин европеоидной расы. Желчные камни, содержащие холестерин, являются основной формой желчных камней, поэтому перенасыщение желчи холестерином является предпосылкой для образования желчных камней. Мутации АВСВ4 могут быть вовлечены в патогенез холестериновой желчнокаменной болезни. Индуцированный лекарственными средствами холестаз

[0079] Ингибирование функции BSEP лекарственными средствами является важным механизмом индуцированного лекарственными средствами холестаза, ведущего к накоплению солей желчных кислот в печени и последующему повреждению клеток печени. Некоторые лекарственные средства участвуют в ингибировании BSEP. Большинство из этих лекарственных средств, таких как рифампицин, циклоспорин, глибенкламид или троглитазон, прямо цис-ингибируют АТФ-зависимый транспорт таурохолата конкурентным образом, в то время как метаболиты эстрогена и прогестерона косвенно транс-ингибируют BSEP после секреции в желчный канал с помощью Mrp2. Альтернативно, опосредованная лекарственными средствами стимуляция MRP2 может способствовать холестазу или холестатическому заболеванию печени за счет изменения состава желчи.

Общий холестаз, связанный с парентеральным питанием

[0080] TPNAC представляет собой один из наиболее серьезных клинических сценариев, при котором холестаз или холестатическое заболевание печени возникает быстро и тесно связано с ранней смертью. Младенцы, которые, как правило, недоношены и которым была сделана резекция кишечника, зависят от TPN для роста и часто развивают холестаз или холестатическое заболевание печени, которое быстро прогрессирует до фиброза, цирроза и портальной гипертензии, как правило, до 6 месяцев жизни. Степень холестаза или холестатического заболевания печени и шанс на выживание у этих младенцев были связаны с количеством септических эпизодов, вероятно, инициированных повторяющейся бактериальной транслокацией через слизистую оболочку кишечника. Несмотря на то, что у этих младенцев есть также холестатические эффекты от внутривенного введения состава, септические медиаторы, вероятно, вносят наибольший вклад в изменение функции печени.

Синдром Алажиля

[0081] Синдром Алажиля представляет собой генетическое заболевание, поражающее печень и другие органы. Он часто проявляется в младенчестве (например, в возрасте 6-18 месяцев) до раннего детства (например, в возрасте 3-5 лет) и может стабилизироваться после 10 лет. Симптомы могут включать в себя хронический прогрессирующий холестаз, дуктопению, желтуху, зуд, ксантомы, врожденные проблемы с сердцем, нехватку внутрипеченочных желчных протоков, плохой линейный рост, резистентность к гормонам, задний эмбриотоксон, аномалию Аксенфельда, пигментный ретинит, аномалии зрачков, шум в сердце, дефект межпредсердной перегородки, дефект межжелудочковой перегородки, открытый артериальный проток и тетралогию. Индивидуумы с диагнозом синдром Алажиля получали урсодиол, гидроксизин, холестирамин, рифампицин и фенобарбитол. Из-за пониженной способности усваивать жирорастворимые витамины индивидуумам с синдромом Алажиля дополнительно назначают поливитамины в высоких дозах. Атрезия желчевыводящих путей.

[0082] Атрезия желчевыводящих путей представляет собой опасное для жизни состояние у младенцев, при котором желчные протоки внутри или снаружи печени не имеют нормальных отверстий. При атрезии желчевыводящих путей желчь задерживается, накапливается и повреждает печень. Повреждение приводит к рубцеванию, потере ткани печени и циррозу. Без лечения печень в конечном итоге выходит из строя, и младенцу требуется трансплантация печени, чтобы выжить. Существует два типа атрезии желчевыводящих путей: внутриутробная и перинатальная. Атрезия желчевыводящих путей плода появляется, когда ребенок находится в утробе матери. Перинатальная атрезия желчевыводящих путей встречается гораздо чаще и не проявляется до 2-А недель после рождения.

Атрезия желчевыводящих путей после процедуры Касаи

[0083] Атрезия желчевыводящих путей лечится с помощью хирургического вмешательства, называемого процедурой Касаи, или трансплантацией печени. Процедура Касаи, как правило, является первым способом лечения атрезии желчевыводящих путей. Во время процедуры Касаи детский хирург удаляет поврежденные желчные протоки младенца и поднимает петлю кишечника, чтобы заменить их. Хотя процедура Касаи может восстановить отток желчи и исправить многие проблемы, вызванные атрезией желчевыводящих путей, операция не излечивает атрезию желчевыводящих путей. Если процедура Касаи не увенчалась успехом, младенцам, как правило, требуется трансплантация печени в течение 1-2 лет. Даже после успешной операции у большинства младенцев с атрезией желчевыводящих путей с годами медленно развивается цирроз печени, и к зрелому возрасту требуется трансплантация печени. Возможные осложнения после процедуры Касаи включают в себя асцит, бактериальный холангит, портальную гипертензию и зуд.

Атрезия желчевыводящих путей после трансплантации печени

[0084] Если атрезия полная, трансплантация печени является единственным вариантом. Хотя трансплантация печени, как правило, успешна при лечении атрезии желчевыводящих путей, трансплантация печени может иметь такие осложнения, как отторжение органа. Также может оказаться недоступной донорская печень. Кроме того, у некоторых пациентов трансплантация печени может не помочь в лечении атрезии желчевыводящих путей.

Ксантома

[0085] Ксантома представляет собой состояние кожи, связанное с холестатическим заболеванием печени, при котором определенные жиры накапливаются под поверхностью кожи. Холестаз приводит к нескольким нарушениям липидного обмена, что приводит к образованию аномальной липидной частицы в крови, называемой липопротеином X. Липопротеин X образуется в результате регургитации желчных липидов в кровь из печени и не связывается с рецептором LDL, чтобы доставить холестерин в клетки по всему телу, как нормальный LDL. Липопротеин X увеличивает выработку холестерина в печени в пять раз и блокирует нормальное удаление липопротеиновых частиц из крови печенью. Общие определения

[0086] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, характеризуются тем же значением, которое обычно понимается специалистом в настоящей области техники, к которой принадлежит это изобретение.

[0087] В данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают в себя множественное число, если контекст явно не диктует иное. Таким образом, например, ссылка на «способ» включает в себя один или несколько способов и/или этапов описанного в настоящем документе типа и/или которые станут очевидными для специалистов в настоящей области техники после прочтения этого раскрытия.

[0088] Используемый в настоящем документе термин «исходный уровень» или «исходный уровень до введения» относится к информации, собранной в начале исследования, или к начальному известному значению, которое используется для сравнения с более поздними данными. Исходный уровень представляет собой начальное измерение измеримого состояния, которое проводится в ранний момент времени и используется для сравнения с течением времени для поиска изменений в измеримом состоянии. Например, концентрация желчных кислот в сыворотке крови пациента до введения лекарственного средства (исходный уровень) и после введения лекарственного средства. Исходный уровень представляет собой наблюдение или значение, представляющее собой нормальный или начальный уровень измеряемого качества, используемый для сравнения со значениями, представляющими собой реакцию на вмешательство или воздействие окружающей среды. Исходный уровень представляет собой время «ноль» до того, как участники исследования получат экспериментальное средство или вмешательство, или отрицательный контроль. Например, «исходный уровень» может относиться в некоторых случаях 1) к состоянию измеряемой величины непосредственно перед началом клинического исследования или 2) к состоянию измеряемой величины непосредственно перед изменением величины дозировки или композиции, вводимой пациенту, от первой величины дозировки или композиции до второй величины дозировки или композиции.

[0089] Используемые в настоящем документе термины «содержание» и «концентрация» используются взаимозаменяемо. Например, «высокое содержание билирубина в сыворотке» можно альтернативно сформулировать как «высокие концентрации билирубина в сыворотке».

[0090] Используемые в настоящем документе термины «нормализованный» или «нормальный диапазон» обозначают возрастные значения, которые находятся в диапазоне, соответствующем здоровому человеку (т.е. нормальные или нормализованные значения). Например, фраза «концентраты билирубина в сыворотке нормализовались в течение трех недель» означает, что концентрации билирубина в сыворотке находятся в пределах диапазона, известного в настоящей области техники, и соответствуют таковому у здорового человека (т.е. в пределах нормы, а не, например, в диапазоне повышенных значений) в пределах трех недель. Согласно различным вариантам осуществления нормализованная концентрация билирубина в сыворотке составляет от приблизительно 0,1 мг/дл до приблизительно 1,2 мг/дл. Согласно различным вариантам осуществления нормализованная концентрация желчных кислот в сыворотке составляет от приблизительно 0 мкмоль/л до приблизительно 25 мкмоль/л.

[0091] Используемые в настоящем документе термины «ITCHRO(OBS)» и «ITCHRO» (альтернативно, «ItchRO(Pt)») взаимозаменяемы с квалификацией, согласно которой шкала ITCHRO(OBS) используется для измерения степени тяжести зуда у детей до 18 лет, а шкала ITCHRO используется для измерения степени зуда у взрослых старше 18 лет. Поэтому, когда шкала ITCHRO(OBS) упоминается в отношении взрослого пациента, в качестве шкалы указывается шкала ITCHRO. Аналогичным образом, всякий раз, когда шкала ITCHRO упоминается в отношении пациента детского возраста, как правило, указывается шкала ITCHRO(OBS) (некоторым детям старшего возраста разрешалось указывать свои собственные оценки как показатели ITCHRO). Шкала ITCHRO(OBS) находится в диапазоне от 0 до 4, а шкала ITCHRO находится в диапазоне от 0 до 10.

[0092] Используемый в настоящем документе термин «желчная кислота» или «желчные кислоты» включает в себя стероидные кислоты (и/или их карбоксилат-анион) и их соли, обнаруженные в желчи животного (например, человека), включая в себя, в качестве неограничивающего примера, холевую кислоту, холат, дезоксихолевую кислоту, дезоксихолат, гиодезоксихолевую кислоту, гиодезоксихолат, гликохолевую кислоту, гликохолат, таурохолевую кислоту, таурохолат, хенодезоксихолевую кислоту, урсодезоксихолевую кислоту, урсодиол, тауроурсодезоксихолевую кислоту, гликоурсодезоксихолевую кислоту, 7-В-метилхолевую кислоту, метиллитохолевую кислоту, хенодезоксихолат, литохолевую кислоту, литохолат и т.п. Таурохолевая кислота и/или таурохолат упоминаются в настоящем документе как ТСА. Любая ссылка на желчную кислоту, используемая в настоящем документе, включает в себя ссылку на желчную кислоту, одну и только одну желчную кислоту, одну или несколько желчных кислот или по меньшей мере одну желчную кислоту. Следовательно, термины «желчная кислота», «соль желчной кислоты», «желчная кислота/соль», «желчные кислоты», «соли желчных кислот» и «желчные кислоты/соли», если не указано иное, используются в настоящем документе взаимозаменяемо. Любая ссылка на желчную кислоту, использованная в настоящем документе, включает в себя ссылку на желчную кислоту или ее соль. Кроме того, фармацевтически приемлемые сложные эфиры желчных кислот необязательно используются в качестве «желчных кислот», описанных в настоящем документе, например, желчные кислоты/соли, конъюгированные с аминокислотой (например, глицином или таурином). Другие сложные эфиры желчных кислот включают в себя, например, замещенный или незамещенный сложный алкиловый эфир, замещенные или незамещенные сложные гетероалкиловые эфиры, замещенные или незамещенные сложные ариловые эфиры, замещенные или незамещенные сложные гетероариловые эфиры и т.п. Например, термин «желчная кислота» включает в себя холевую кислоту, конъюгированную либо с глицином, либо с таурином: гликохолат и таурохолат, соответственно (и их соли). Любая ссылка на желчную кислоту, использованная в настоящем документе, включает в себя ссылку на идентичное соединение, полученное естественным или синтетическим путем. Кроме того, следует понимать, что любая ссылка в единственном числе на компонент (желчная кислота или другой), использованная в настоящем документе, включает в себя ссылку на один и только один, один или несколько или по меньшей мере один из таких компонентов. Аналогично, любая множественная ссылка на компонент, использованная в настоящем документе, включает в себя ссылку на один и только один, один или несколько или по меньшей мере один из таких компонентов, если не указано иное.

[0093] Термин «субъект», «пациент», «участник» или «индивидуум» используются в настоящем документе взаимозаменяемо и относятся к млекопитающим и отличным от млекопитающих организмам, например, страдающим от нарушения, описанного в настоящем документе. Примеры млекопитающих включают в себя, без ограничения, любого представителя класса млекопитающих: людей, нечеловекообразных приматов, таких как шимпанзе, и других видов обезьян и мартышек; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы, свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая в себя грызунов, таких как крысы, мыши, морские свинки и т.п. Примеры отличных от млекопитающих животных включают в себя, без ограничения, птиц, рыб и т.п. Согласно одному варианту осуществления представленных в настоящем документе способов и композиций млекопитающее представляет собой человека.

[0094] Используемый в настоящем документе термин «приблизительно» включает в себя любое значение, которое находится в пределах 10% от описанного значения.

[0095] Используемый в настоящем документе термин «композиция» включает в себя раскрытие как композиции, так и композиции, вводимой описанным в настоящем документе способом. Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления композиция по настоящему изобретению представляет собой или включает в себя «состав», пероральную дозированную форму или ректальную дозированную форму, как описано в настоящем документе.

[0096] Термины «лечить» или «лечение» и другие грамматические эквиваленты, используемые в настоящем документе, включают в себя облегчение, подавление или уменьшение симптомов, снижение или подавление тяжести, снижение частоты, уменьшение или подавление рецидивов, отсрочку начала, отсрочку рецидива, ослабление или облегчение симптомов заболевания или состояния, устранение основных причин симптомов, ингибирование заболевания или состояния, например, остановку развития заболевания или состояния, облегчение заболевания или состояния, вызывание регресса заболевания или состояния, облегчение состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращение симптомов заболевания или состояния. Эти термины также включают в себя достижение терапевтического эффекта. Под терапевтическим эффектом подразумевается устранение или улучшение основного подлежащего лечению заболевания и/или устранение или улучшение одного или нескольких физиологических симптомов, связанных с основным нарушением, так что у пациента наблюдается улучшение.

[0097] Используемые в настоящем документе термины «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относятся к достаточному количеству по меньшей мере одного вводимого средства (например, терапевтически активного средства), которое позволяет достичь желаемого результата у субъекта или индивидуума, например, для облегчения до некоторой степени одного или нескольких симптомов подвергаемого лечению заболевания или состояния. В некоторых случаях результатом является уменьшение и/или облегчение признаков, симптомов или причин заболевания или любое другое желаемое изменение биологической системы. В некоторых случаях «эффективное количество» для терапевтических применений представляет собой количество композиции, содержащей указанное в настоящем документе средство, необходимое для обеспечения клинически значимого уменьшения заболевания. Подходящее «эффективное» количество в любом индивидуальном случае определяется с использованием любого подходящего способа, такого как исследование увеличения дозы. Согласно некоторым вариантам осуществления «терапевтически эффективное количество» или «эффективное количество» ASBTI относится к достаточному количеству ASBTI для лечения холестаза или холестатического заболевания печени у субъекта или индивидуума.

[0098] Используемые в настоящем документе термины «вводить», «введение» и т.п.

относятся к способам, которые могут быть использованы для обеспечения доставки средств или композиций к желаемому месту биологического действия. Эти способы предусматривают, без ограничения, оральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральные инъекции (включая в себя внутривенные, подкожные, внутрибрюшинные, внутримышечные, внутрисосудистые или инфузионные), местное и ректальное введение. Способы введения, которые необязательно используются с описанными в настоящем документе средствами и способами, можно найти в источниках, например, Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, текущее издание; Pergamon; и Remington's, Pharmaceutical Sciences (текущее издание), Mack Publishing Co., Easton, Pa, все из которых полностью включены в настоящий документ посредством ссылки для всех целей. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе средства и композиции вводятся перорально.

[0099] Термин «ингибитор ASBT» относится к соединению, которое ингибирует апикальный натрий-зависимый транспорт желчи или любой рекуперативный транспорт солей желчных кислот. Термин апикальный натрий-зависимый транспортер желчи (ASBT) используется взаимозаменяемо с термином подвздошнокишечный транспортер желчи (IBAT).

[00100] Фраза «фармацевтически приемлемый», используемая в связи с композициями по настоящему изобретению, относится к молекулярным объектам и другим ингредиентам таких композиций, которые являются физиологически переносимыми и, как правило, не вызывают нежелательных реакций при введении млекопитающему (например, человеку). Предпочтительно, используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый» означает одобренный регулирующим органом федерального правительства или правительства штата или перечисленный в фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения у млекопитающих и, более конкретно, у людей.

[00101] Согласно различным вариантам осуществления описанные в настоящем документе фармацевтически приемлемые соли включают в себя, в качестве неограничивающего примера, нитрат, хлорид, бромид, фосфат, сульфат, ацетат, гексафторфосфат, цитрат, глюконат, бензоат, пропионат, бутират, субсалицилат, малеат, лаурат, малат, фумарат, сукцинат, тартрат, амсонат, памоат, п-толуолсульфонат, мезилат и т.п.Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают в себя, в качестве неограничивающего примера, соли щелочноземельных металлов (например, кальция или магния), соли щелочных металлов (например, натрий-зависимые или калиевые), соли аммония и т.п.

Желчная кислота

[00102] Желчь содержит воду, электролиты и множество органических молекул, включая в себя желчные кислоты, холестерин, фосфолипиды и билирубин. Желчь выделяется из печени и накапливается в желчном пузыре, а при сокращении желчного пузыря из-за приема жирной пищи желчь проходит через желчный проток в кишечник. Желчные кислоты/соли характеризуются решающим значением для пищеварения и всасывания жиров и жирорастворимых витаминов в тонком кишечнике. Взрослые люди ежедневно производят от 400 до 800 мл желчи. Можно считать, что секреция желчи происходит в два этапа. Первоначально гепатоциты выделяют желчь в канальцы, из которых она течет в желчные протоки, и эта печеночная желчь содержит большое количество желчных кислот, холестерина и других органических молекул. Затем, когда желчь течет по желчным протокам, она модифицируется путем добавления водянистого, богатого бикарбонатом секрета эпителиальных клеток протоков. Во время хранения в желчном пузыре желчь концентрируется, как правило, в пять раз.

[00103] Ток желчи самый низкий во время голодания, и большая часть желчи отводится в желчный пузырь для концентрации. Когда химус из съеденной пищи попадает в тонкий кишечник, кислоты и частично переваренные жиры и белки стимулируют секрецию холецистокинина и секретина, которые важны для секреции и оттока желчи. Холецистокинин (холецисто = желчный пузырь и кинин = движение) представляет собой гормон, который стимулирует сокращение желчного пузыря и общего желчного протока, что приводит к доставке желчи в кишечник. Самый мощный стимул для высвобождения холецистокинина - это наличие жира в двенадцатиперстной кишке. Секретин представляет собой гормон, секретируемый в ответ на кислоту в двенадцатиперстной кишке, и он имитирует клетки желчных протоков, вырабатывающие бикарбонат и воду, что увеличивает объем желчи и увеличивает ее отток в кишечник.

[00104] Желчные кислоты/соли представляют собой производные холестерина. Холестерин, попадающий в организм с пищей или полученный в результате синтеза в печени, превращается в желчные кислоты/соли в гепатоцитах. Примеры таких желчных кислот/солей включают в себя холевую и хенодезоксихолевую кислоты, которые затем конъюгируют с аминокислотой (такой как глицин или таурин) с образованием конъюгированной формы, которая активно секретируется в канальцах. Наиболее распространенными из солей желчных кислот у человека являются холат и дезоксихолат, и они, как правило, конъюгированы либо с глицином, либо с таурином с образованием гликохолата или таурохолата, соответственно.

[00105] Свободный холестерин практически нерастворим в водных растворах, однако в желчи он становится растворимым из-за присутствия желчных кислот/солей и липидов. Печеночный синтез желчных кислот/солей составляет большую часть распада холестерина в организме. У людей приблизительно 500 мг холестерина превращается в желчные кислоты/соли и выводится с желчью каждый день. Следовательно, секреция с желчью является основным путем выведения холестерина. Большое количество желчных кислот/солей секретируется в кишечник каждый день, но лишь относительно небольшие количества выводятся из организма. Это связано с тем, что приблизительно 95% желчных кислот/солей, доставляемых в двенадцатиперстную кишку, всасываются обратно в кровь в подвздошной кишке посредством процесса, известного как «энтерогепатическая рециркуляция».

[00106] Венозная кровь из подвздошной кишки идет прямо в воротную вену и, следовательно, через синусоиды печени. Гепатоциты очень эффективно извлекают желчные кислоты/соли из синусоидальной крови, и их небольшая часть попадает из здоровой печени в системный кровоток. Затем желчные кислоты/соли транспортируются через гепатоциты для повторной секреции в канальцы. Чистый эффект этой энтерогепатической рециркуляции заключается в том, что каждая молекула соли желчной кислоты повторно используется приблизительно 20 раз, часто два или три раза в течение одной пищеварительной фазы. Биосинтез желчи представляет собой основную метаболическую судьбу холестерина, составляя более половины от приблизительно 800 мг/день холестерина, который средний взрослый использует в метаболических процессах. Для сравнения, биосинтез стероидных гормонов потребляет всего приблизительно 50 мг холестерина в день. Намного больше, чем 400 мг солей желчных кислот требуется и секретируется в кишечник в день, и это достигается за счет рециркуляции солей желчных кислот. Большая часть солей желчных кислот, выделяемых в верхнюю часть тонкой кишки, всасывается вместе с пищевыми липидами, которые они эмульгировали в нижнем конце тонкой кишки. Они отделяются от пищевых липидов и возвращаются в печень для повторного использования. Таким образом, переработка позволяет ежедневно секретировать в тонкий кишечник 20-30 г солей желчных кислот.

[00107] Желчные кислоты/соли являются амфипатическими, причем часть, полученная из холестерина, содержит как гидрофобные (жирорастворимые), так и полярные (гидрофильные) части, в то время как конъюгат аминокислот, как правило, полярный и гидрофильный. Эта амфипатическая природа позволяет желчным кислотам/солям выполнять две важные функции: эмульгирование липидных агрегатов и солюбилизацию и перенос липидов в водной среде. Желчные кислоты/соли обладают детергентным действием на частицы пищевого жира, что приводит к разрушению или эмульгированию жировых шариков. Эмульгирование важно, поскольку оно значительно увеличивает площадь поверхности жира, доступного для переваривания липазами, которые не могут попасть внутрь липидных капель. Кроме того, желчные кислоты/соли являются переносчиками липидов и способны солюбилизировать многие липиды, образуя мицеллы, и характеризуются решающим значением для транспорта и абсорбции жирорастворимых витаминов.

[00108] Используемый в настоящем документе термин «несистемный» или «минимально всасываемый» относится к низкой системной биодоступности и/или абсорбции вводимого соединения. Согласно некоторым вариантам осуществления несистемное соединение представляет собой соединение, которое по существу не всасывается системно. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе композиции ASBTI доставляют ASBTI в дистальный отдел подвздошной кишки, толстой и/или прямой кишки, а не системно (например, значительная часть ASBTI не всасывается системно). Согласно некоторым вариантам осуществления системная абсорбция несистемного соединения составляет <0,1%, <0,3%, <0,5%, <0,6%, <0,7%, <0,8%, <0,9%, <1%, <1,5%, <2%, <3% или <5% от введенной дозы (мас. % или мол. %). Согласно некоторым вариантам осуществления системная абсорбция несистемного соединения составляет<10% введенной дозы. Согласно некоторым вариантам осуществления системная абсорбция несистемного соединения составляет <15% введенной дозы. Согласно некоторым вариантам осуществления системная абсорбция несистемного соединения составляет <25% введенной дозы. В альтернативном подходе несистемный ASBTI представляет собой соединение, которое характеризуется более низкой системной биодоступностью по сравнению с системной биодоступностью системного ASBTI (например, соединения 100А, 100С). Согласно некоторым вариантам осуществления биодоступность описанного в настоящем документе несистемного ASBTI составляет <30%, <40%, <50%, <60% или <70% биодоступности системного ASBTI (например, соединения 100А, 100С).

[00109] В другом альтернативном подходе описанные в настоящем документе композиции составлены для системной доставки <10% введенной дозы ASBTI. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе композиции составлены для системной доставки <20% введенной дозы ASBTI. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе композиции составлены для системной доставки <30% введенной дозы ASBTI. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе композиции составлены для системной доставки<40% введенной дозы ASBTI. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе композиции составлены для системной доставки<50% введенной дозы ASBTI. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе композиции составлены для системной доставки<60% введенной дозы ASBTI. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе композиции составлены для системной доставки<70% введенной дозы ASBTI. Согласно некоторым вариантам осуществления системная абсорбция определяется любым подходящим способом, включая в себя общее количество в кровотоке, количество, выводимое после введения, и т.п.

[00110] Термин «необязательно замещенный» или «замещенный» означает, что указанная группа замещена одной или несколькими дополнительными группами. Согласно некоторым вариантам осуществления одна или несколько дополнительных групп индивидуально и независимо выбраны из амида, сложного эфира, алкила, циклоалкила, гетероалкила, арила, гетероарила, гетероалициклической группы, гидрокси-, алкокси-, арилокси-, алкилтио-, арилтио-, алкилсульфоксида, арилсульфоксида, сложного эфира, алкилсульфона, арилсульфона, циано-, галогена, алкоила, алкоилоксо-, изоцианато-, тиоцианато-, изотиоцианато-, нитро-, галогеналкила, галогеналкокси-, фторалкила, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, амидо-группы.

[00111] «Алкильная» группа относится к алифатической углеводородной группе. Ссылка на алкильную группу включает в себя «насыщенный алкил» и/или «ненасыщенный алкил». Алкильная группа, насыщенная или ненасыщенная, включает в себя разветвленные, линейные или циклические группы. Только в качестве примера алкил включает в себя метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил и гексил. Согласно некоторым вариантам осуществления алкильные группы включают в себя, без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил, этенил, пропенил, бутенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные. «Низший алкил» представляет собой C₁-C₆-алкил. «Гетероалкильная» группа замещает любой из атомов углерода алкильной группы гетероатомом, имеющим соответствующее количество присоединенных атомов водорода (например, группа СН₂ к группе NH или группе О).

[00112] Термин «алкилен» относится к двухвалентному алкильному радикалу. Любая из вышеупомянутых одновалентных алкильных групп может представлять собой алкилен за счет отщепления второго атома водорода от алкила. Согласно одному аспекту алкилен представляет собой C₁-С₁₀-алкилен. Согласно другому аспекту алкилен представляет собой C₁-С₆-алкилен. Типичные алкиленовые группы включают в себя, без ограничения, -СН₂-, -СН(CH₃)-, -С(CH₃)₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН(СН₃)-, -СН₂С(СН₃)₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂СН₂- и т.п.

[00113] Группа «алкокси» относится к (алкил)О- группе, где алкил характеризуется значениями, указанными в настоящем документе.

[00114] Термин «алкиламин» относится к группе -N(алкил)_хН_у, где алкил характеризуется значениями, указанными в настоящем документе, а х и у выбраны из группы х=1, у=1 и х=2, у=O. Когда х=2, алкильные группы, взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, необязательно образуют циклическую кольцевую систему.

[00115] «Амид» представляет собой химический фрагмент с формулой -C(O)NHR или -NHC(O)R, где R выбран из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного через углерод кольца) и гетероалициклической группы (связанной через углерод кольца).

[00116] Термин «сложный эфир» относится к химическому фрагменту формулы C(=O)OR, где R выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила и гетер оалицикла.

[00117] Используемый в настоящем документе термин «арил» относится к ароматическому кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, представляет собой атом углерода. Описанные в настоящем документе арильные кольца включают в себя кольца, содержащие пять, шесть, семь, восемь, девять или более девяти атомов углерода. Арильные группы необязательно замещены. Примеры арильных групп включают в себя, без ограничения, фенил и нафталинил.

[00118] Термин «ароматический» относится к плоскому кольцу, имеющему делокализованную π-электронную систему, содержащую 4n+2π: электронов, где n представляет собой целое число. Ароматические кольца могут состоять из пяти, шести, семи, восьми, девяти, десяти или более десяти атомов. Ароматические углеводороды необязательно замещены. Термин «ароматический» включает в себя как карбоциклические арильные («арил», например, фенил), так и гетероциклические арильные (или «гетероарильные», или «гетероароматические») группы (например, пиридин). Термин включает в себя моноциклические или полициклические группы с конденсированным кольцом (т.е. кольца, которые содержат общие соседние пары атомов углерода).

[00119] Термин «циклоалкил» относится к моноциклическому или полициклическому неароматическому радикалу, где каждый из атомов, образующих кольцо (т.е. скелетные атомы), представляет собой атом углерода. Согласно различным вариантам осуществления циклоалкилы являются насыщенными или частично ненасыщенными. Согласно некоторым вариантам осуществления циклоалкилы конденсированы с ароматическим кольцом. Циклоалкильные группы включают в себя группы, содержащие от 3 до 10 кольцевых атомов. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают в себя, без ограничения, следующие фрагменты:

[00120] и тому подобное. Моноциклические циклоалкилы включают в себя, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

[00121] Термин «гетероцикло» относится к гетероароматическим и

гетероалициклическим группам, содержащим от одного до четырех кольцевых гетероатомов, каждый из которых выбран из О, S и N. В некоторых случаях каждая гетероциклическая группа содержит от 4 до 10 атомов в своей кольцевой системе, а также при условии, что кольцо указанной группы не содержит двух соседних атомов О или S. Неароматические гетероциклические группы включают в себя группы, содержащие 3 атома в своей кольцевой системе, но ароматические гетероциклические группы должны содержать по меньшей мере 5 атомов в своей кольцевой системе. Гетероциклические группы включают в себя бензоконденсированные кольцевые системы. Примером 3-членной гетероциклической группы является азиридинил (производный от азиридина). Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (производное азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил. Примером 6-членной гетероциклической группы является пиридил, а примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиранил, дигидротиранил пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил.

[00122] Термин «гетероарил» или, альтернативно, «гетероароматический» относится к арильной группе, которая включает в себя один или несколько кольцевых гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. N-содержащий «гетероароматический» или «гетероарильный» фрагмент относится к ароматической группе, в которой по меньшей мере один из скелетных атомов кольца представляет собой атом азота. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарильные группы являются моноциклическими или полициклическими. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают в себя следующие фрагменты:

и т.п.

[00123] «Гетероалициклическая» группа или «гетероцикло» группа относится к циклоалкильной группе, в которой по меньшей мере один скелетный кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Согласно различным вариантам осуществления радикалы представляют собой арил или гетероарил. Иллюстративные примеры гетероцикло групп, также называемых неароматическими гетероциклами, включают в себя:

и т.п. Термин гетероалициклический также включает в себя все кольцевые формы углеводов, включая в себя, без ограничения, моносахариды, дисахариды и олигосахариды.

[00124] Термин «гало» или, альтернативно, «галоген» означает фтор, хлор, бром и йод.

[00125] Термины «галогеналкил» и «галогеналкокси» включают в себя структуры алкила и алкокси, которые замещены одним или несколькими галогенами. Согласно вариантам осуществления, при которых в группу входит более одного галогена, галогены одинаковы или различны. Термины «фторалкил» и «фторалкокси» включают в себя галогеналкильные и галогеналкоксигруппы, соответственно, в которых галоген представляет собой фтор.

[00126] Термин «гетероалкил» включает в себя необязательно замещенные алкильные, алкенильные и алкинильные радикалы, которые содержат один или несколько атомов скелетной цепи, выбранных из атома, отличного от углерода, например, кислорода, азота, серы, фосфора, кремния или их комбинаций. Согласно некоторым вариантам осуществления гетероатом(ы) находится в любом внутреннем положении гетероалкильной группы. Примеры включают в себя, без ограничения, -СН₂-О-СН₃, -СН₂-СН₂-О-СН₃, -CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-CH₂-NH-CH₃, -CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃, -CH₂-S-CH₂-CH₃, -CH₂-CH₂,-S(O)-CH₃, -CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃, -CH=CH-O-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂-CH=N-OCH₃ и -CH=CH-N(CH₃)-CH₃. Согласно некоторым вариантам осуществления до двух гетероатомов являются последовательными, например, как -CH₂-NH-OCH₃ и -CH₂-O-Si(CH₃)₃.

[00127] Группа «циано» относится к группе -CN.

[00128] Группа «изоцианато» относится к группе -NCO.

[00129] Группа «тиоцианато» относится к группе -CNS.

[00130] Группа «изотиоцианато» относится к группе -NCS.

[00131] «Алкоилокси» относится к группе RC(=O)O-.

[00132] «Алкоил» относится к группе RC(=O)-.

[00133] Используемый в настоящем документе термин «модулировать» относится к некоторому влиянию (например, увеличению, усилению или поддержанию определенного уровня).

[00134] Термин «необязательно замещенный» или «замещенный» означает, что указанная группа может быть замещена одной или несколькими дополнительными группами индивидуально и независимо выбранными из C₁-С₆-алкила, С₃-С₈-циклоалкила, арила, гетероарила, С₂-С₆-гетероалициклической группы, гидрокси, C₁-С₆-алкокси, арилокси, арилалкокси, аралкилокси, арилалкилокси, C₁-С₆-алкилтио, арилтио, C₁-C₆-алкилсульфоксида, арилсульфоксида, C₁-С₆-алкилсульфона, арилсульфона, циано, галогена, С₂-С₈-ацила, С₂-С₈-ацилокси, нитро, C₁-С₆-галоалкила, C₁-С₆-фторалкила и амино, включая в себя C₁-С₆-алкиламино и их защищенные производные. В качестве примера необязательными заместителями могут быть L^sR^s, где каждый L^s независимо выбран из связи, -О-, -С(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)₂NH-, -NHS(=O)₂-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -(C₁-С₆-алкила)- или -(C₂-C₆-алкенила)-; и каждый R^s независимо выбран из Н, (C₁-С₄-алкила), (С₃-С₈-циклоалкила), гетероарила, арила и C₁-С₆-гетероалкила. Необязательно замещенные неароматические группы могут быть замещены одним или несколькими оксо (=O). Защитные группы, которые могут образовывать защитные производные вышеуказанных заместителей, известны специалистам в настоящей области техники и могут быть найдены в ссылках, таких как Greene and Wuts, выше. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе алкильные группы необязательно замещены О, который связан с двумя соседними атомами углерода (т.е. образуя эпоксид).

Ингибиторы ASBT

[00135] Согласно различным вариантам осуществления способов настоящего изобретения ингибиторы ASBT вводят субъекту. Ингибиторы ASBT (ASBTI) уменьшают или ингибируют рециркуляцию желчных кислот в дистальном отделе желудочно-кишечного тракта (GI), включая в себя дистальный отдел подвздошной кишки, толстую и/или прямую кишку. Ингибирование апикального натрий-зависимого транспорта желчных кислот прерывает энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот и приводит к тому, что больше желчных кислот выводится с калом, смотрите фиг. 1, что приводит к системному снижению содержания желчных кислот, тем самым уменьшая опосредованное желчными кислотами повреждение печени и связанные с ними эффекты и осложнения. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI всасываются системно. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI не всасываются системно. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе ASBTI модифицированы или заменены (например, группой -L-K), чтобы быть несистемными. Согласно некоторым вариантам осуществления любой ингибитор ASBT модифицирован или замещен одной или несколькими заряженными группами (например, K) и, необязательно, одним или несколькими линкерами (например, L), где L и K характеризуются значениями, указанными в настоящем документе.

[00136] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI, подходящий для описанных в настоящем документе способов, представляет собой соединение Формулы I:

[00137]

[00138] где:

[00139] R¹ представляет собой С_1-6-алкильную группу с линейной цепью;

[00140] R² представляет собой С_1-6-алкильную группу с линейной цепью;

[00141] R³ представляет собой водород или группу OR¹¹, в которой R¹¹ представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-6-алкилом или С_1-6-алкилкарбонильной группой;

[00142] R⁴ представляет собой пиридил или необязательно замещенный фенил или -L_z-K_z; где z равно 1, 2 или 3; каждый L независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенную или незамещенную аминоалкильную группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; каждый K представляет собой группу, которая предотвращает системную абсорбцию;

[00143] R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными, и каждый выбран из водорода, галогена, циано, R⁵-ацетилиди, OR¹⁵, необязательно замещенного C_1-6-алкилом, COR¹⁵, CH(OH)R¹⁵, S(O)_nR¹⁵, P(O)(OR¹⁵)₂, OCOR¹⁵, OCF₃, OCN, SCN, NHCN, CH₂OR¹⁵, CHO, (CH₂)_pCN, CONR¹²R¹³, (CH₂)_pCO₂R¹⁵, (CH₂)_pNR¹²R¹³, CO₂R¹⁵, NHCOCF_3, NHSO₂R¹⁵, OCH₂OR¹⁵, OCH=CHR¹⁵, O(CH₂CH₂O)_nR¹⁵, O(CH₂)_pSO₃R¹⁵, O(CH₂)_pNR¹²R¹³, O(CH₂)_pN⁺R¹²R¹³R¹⁴ и W-R³¹, где W представляет собой О или NH и R³¹ выбран из

[00144]

[00145] где р представляет собой целое число от 1 до 4, n представляет собой целое число от 0 до 3 и R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из водорода и необязательно замещенного C_1-6-алкила; или

[00146] R⁶ и R⁷ связаны с образованием группы

[00147]

[00148] где R¹² и R¹³ характеризуются значениями, указанными выше, a m равно 1 или 2; а также

[00149] R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или разными, и каждый выбран из водорода или C_1-6-алкила; а также

[00150] его соли, сольваты и физиологически функциональные производные.

[00151] Согласно некоторым вариантам осуществления описанных в настоящем документе способов соединение Формулы I представляет собой соединение,

[00152] в котором

[00153] R¹ представляет собой C_1-6-алкильную группу с линейной цепью;

[00154] R² представляет собой С_1-6-алкильную группу с линейной цепью;

[00155] R³ представляет собой водород или группу OR¹¹, в которой R¹¹ представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-6-алкилом или С_1-6-алкилкарбонильной группой;

[00156] R⁴ представляет собой необязательно замещенный фенил;

[00157] R⁵, R⁶ и R⁸ независимо выбраны из водорода, C_1-4-алкила, необязательно замещенного фтором, C_1-4-алкокси, галогена или гидрокси;

[00158] R⁷ выбран из галогена, циано, R¹⁵-ацетилида, OR¹⁵, необязательно замещенного С_1-6-алкила, COR¹⁵, CH(OH)R¹⁵, S(O)_nR¹⁵, P(O)(OR¹⁵)₂, OCOR¹⁵, OCF₃, OCN, SCN, HNCN, CH₂OR¹⁵, CHO, (CH₂)_pCN, CONR¹²R¹³, (CH₂)_pCO₂R¹⁵, (CH₂)_pNR¹²R¹³, CO₂R¹⁵, NHCOCF₃, NHSO₂R¹⁵, OCH₂OR¹⁵, OCH=CHR¹⁵, O(CH₂CH₂O)_pR¹⁵, O(CH₂)_pSO₃R¹⁵, O(CH₂)_pNR¹²R¹³ и O(CH₂)_pN⁺R¹²R¹³R¹⁴;

[00159] где n, p и R¹²-R¹⁵ характеризуются указанными выше значениями;

[00160] при условии, что по меньшей мере два из R⁵-R⁸ не являются водородом; а также

[00161] сольваты солей и его физиологически функциональные производные.

[00162] Согласно некоторым вариантам осуществления описанных в настоящем документе способов соединение Формулы I представляет собой соединение,

[00163] в котором

[00164] R¹ представляет собой С_1-6-алкильную группу с линейной цепью;

[00165] R² представляет собой C_1-6-алкильную группу с линейной цепью;

[00166] R³ представляет собой водород или группу OR¹¹, в которой R¹¹ представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-6-алкил или C_1-6-алкилкарбонильную группу;

[00167] R⁴ представляет собой незамещенный фенил;

[00168] R⁵ представляет собой водород или галоген;

[00169] R⁶ и R⁸ независимо выбраны из водорода, C_1-4-алкила, необязательно замещенного фтором, C_1-4-алкокси, галогена или гидрокси;

[00170] R⁷ выбран из OR¹⁵, S(O)_nR¹⁵, OCOR¹⁵, OCF₃, OCN, SCN, CHO, OCH₂OR¹⁵, OCH=CHR¹⁵, O(CH₂CH₂O)nR¹⁵, O(CH₂)_pSO₃R¹⁵, O(CH₂)NR¹²R¹³ и O(CH₂)_pN⁺R¹²R¹³R¹⁴, где p представляет собой целое число от 1 до 4, n представляет собой целое число от 0 до 3 и R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из водорода и необязательно замещенного C_1-6-алкила;

[00171] R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или разными, и каждый выбран из водорода или C_1-6-алкила; а также

[00172] его соли, сольваты и физиологически функциональные производные.

[00173] Согласно некоторым вариантам осуществления способов, при которых соединение Формулы I представляет собой соединение,

[00174] в котором

[00175] R¹ представляет собой метил, этил или н-пропил;

[00176] R² представляет собой метил, этил, н-пропил, н-бутил или н-пентил;

[00177] R³ представляет собой водород или группу OR¹¹, где R¹¹ представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-6-алкил или C_1-6-алкилкарбонильную группу;

[00178] R⁴ представляет собой незамещенный фенил;

[00179] R⁵ представляет собой водород;

[00180] R⁶ и R⁸ независимо выбраны из водорода, C_1-4-алкила, необязательно замещенного фтором, C_1-4-алкокси, галогена или гидрокси;

[00181] R⁷ выбран из OR¹⁵, S(O)_nR¹⁵, OCOR¹⁵, OCF₃, OCN, SCN, CHO, OCH₂OR¹⁵, OCH=CHR¹⁵, O(CH₂CH₂O)nR¹⁵, O(CH₂)_pSO₃R¹⁵, O(CH₂)NR¹²R¹³ и O(CH₂)_pN⁺R¹²R¹³R¹⁴, где p представляет собой целое число от 1 до 4, n представляет собой целое число от 0 до 3 и R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из водорода и необязательно замещенного C_1-6-алкила;

[00182] R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или разными, и каждый выбран из водорода или C_1-6-алкила; и его соли, сольваты и физиологически функциональные производные.

[00183] Согласно некоторым вариантам осуществления способов соединение Формулы I представляет собой соединение,

[00184] в котором

[00185] R¹ представляет собой метил, этил или н-пропил;

[00186] R² представляет собой метил, этил, н-пропил, н-бутил или н-пентил;

[00187] R³ представляет собой водород или группу OR¹¹, где R¹¹ представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-6-алкил или C_1-6-алкилкарбонильную группу;

[00188] R⁴ представляет собой незамещенный фенил;

[00189] R⁵ представляет собой водород;

[00190] R⁶ представляет собой C_1-4-алкокси, галоген или гидрокси;

[00191] R⁷ представляет собой OR¹⁵, где R¹⁵ представляет собой водород или необязательно замещенный С_1-6-алкил;

[00192] R⁸ представляет собой водород или галоген;

[00193] R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или разными, и каждый выбран из водорода или C_1-6-алкила; и его соли, сольваты и физиологически функциональные производные.

[00194] Согласно некоторым вариантам осуществления способов соединение Формулы I представляет собой (3R,5R)-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид; (3R,5R)-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1-диоксид; (±)-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид; (±)-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1-диоксид; (3R,5R)-7-бром-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид; (3R,5R)-7-бром-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиаксепин-4-ол-1,1-диоксид; (3R,5R)-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-7,8-диол-1,1-диоксид; (3R,5R)-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-7-ол-1,1-диоксид; (3R,5R)-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-7-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ол-1,1-диоксид; (±)-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид; (±)-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ол-1,1-диоксид; (±)-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4,8-диол; (±)-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-тиол-1,1-диоксид; 1,1-диоксид (±)-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-сульфоновой кислоты; (±)-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8,9-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид; (3R,5R)-3-бутил-7,8-диэтокси-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид; (±)-транс-3-бутил-8-этокси-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид; (±)-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8-изопропокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксидгидрохлорид; (±)-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-карбальдегид-1,1-диоксид; 3,3-диэтил-2,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид; 3,3-диэтил-2,3,4,5-тетрагидро-8-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид; 3,3-диэтил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4,8-диол-1,1-диоксид; (RS)-3,3-диэтил-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-7,8-диметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид; (±)-транс-3-бутил-8-этокси-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол-1-диоксид; (±)-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-8-изопропокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1-диоксид; (±)-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-7,8,9-триметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4-ол-1,1-диоксид; (3R,5R)-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-4,7,8-триол-1,1-диоксид; (±)-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-4,7,8-триметокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид; 3,3-диэтил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ол-1,1-диоксид; 3,3-диэтил-2,3,4,5-тетрагидро-7-метокси-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ол-1,1-диоксид; 3,3-дибутил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-ол-1,1-диоксид; (±)-транс-3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-1,1-диоксо-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-илгидросульфат или 3,3-диэтил-2,3,4,5-тетрагидро-1,1-диоксо-5-фенил-1,4-бензотиазепин-8-илгидросульфат.

[00195] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение Формулы I представляет собой

или

[00196] Согласно некоторым вариантам осуществления способов соединение Формулы I представляет собой

[00197] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение Формулы I не представляет собой структуру, показанную как:

[00198] где m представляет собой целое число от 1 или 2, a R³ и R⁴, которые могут быть взаимно разными, каждый представляют собой алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода.

[00199] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI, подходящий для описанных в настоящем документе способов, представляет собой соединение Формулы II.

[00200] где:

[00201] q представляет собой целое число от 1 до 4;

[00202] n представляет собой целое число от 0 до 2;

[00203] R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкиларила, арилалкила, алкокси, алкоксиалкила, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арила и циклоалкила,

[00204] где алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA^-, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A^-, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо и CONR⁹R¹⁰,

[00205] где алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил необязательно содержат один или несколько атомов углерода, замененных на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, P⁺R⁹R¹⁰ А^- или фенилен,

[00206] где R⁹, R¹⁰ и R^w независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, арилалкила и алкиламмонийалкила; или

[00207] R¹ и R², взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С₃-С₁₀-циклоалкил;

[00208] R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, ацилокси, арила, гетероцикла, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ и SO₃R⁹, где R⁹ и R¹⁰ являются такими, как определено выше; или

[00209] R³ и R⁴ вместе представляют собой =О, =NOR¹¹, =S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹ или =CR¹¹R¹²,

[00210] где R¹¹ и R¹² независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, алкенилалкила, алкинилалкила, гетероцикла, карбоксиалкила, карбоалкоксиалкила, циклоалкила, цианоалкила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо и CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ характеризуются значениями, указанными выше, при условии, что оба R³ и R⁴ не могут представлять собой ОН, NH₂ и SH, или

[00211] R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота или углерода, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;

[00212] R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹ и -L_z-K_z;

[00213] где z равно 1, 2 или 3; каждый L независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенную или незамещенную аминоалкильную группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; каждый К представляет собой группу, которая предотвращает системную абсорбцию;

[00214] где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, четвертичный

гетероцикл и четвертичный гетероарил могут быть замещены одной или несколькими группами заместителей, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, простого полиэфира, арила, галогеналкила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, галогена, оксо, R¹⁵, OR¹³, OR¹³R¹⁴, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, CR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^- и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-,

[00215] где:

[00216] А^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион, а М представляет собой фармацевтически приемлемый катион, указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галогеналкил, циклоалкил и гетероцикл могут быть дополнительно замещены одной или несколькими группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^- и P(O)(OR⁷)OR⁸ и

[00217] где указанные алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галогеналкил, циклоалкил и гетероцикл могут необязательно иметь один или несколько атомов углерода, замененных на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^-, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^- или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, арила, арилалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, четвертичного гетероарилалкила и G-T-V-W,

[00218] где алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероцикл и полиалкил необязательно имеют один или несколько атомов углерода, замененных на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, PR, P⁺R⁹R¹⁰A^-, P(O)R⁹, фенилен, углевод, С₂-С₇-полиол, аминокислоту, пептид или полипептид, и

[00219] G, Т и V каждый независимо представляют собой связь, -О-, -S-, -N(H)-, замещенный или незамещенный алкил, -О-алкил, -N(Н)-алкил, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)-, -N(H)C(O)N(H)-, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный алкенилалкил, алкинилалкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный карбоксиалкил, замещенный или незамещенный карбоалкоксиалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил, и

[00220] W представляет собой четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, четвертичный гетероарилалкил, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, OS(O)₂OM или S⁺R⁹R¹⁰A^-, и

[00221] R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из сульфоалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогена, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A-, S⁺R⁹R¹⁰A^- и C(O)OM,

[00222] где R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из заместителей, составляющих R⁹ и М;

или

[00223] R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо; а также

[00224] выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, алкиламмонийалкила и арилалкила; а также

[00225] R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и алкила; а также

[00226] один или несколько R^x независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, ацилокси, арила, арилалкила, галогена, галогеналкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, простого полиэфира, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)₂R¹³, SO₃R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A^-, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)_n NR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸R¹⁴, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, аминокислоты, пептида, полипептида и углевода,

[00227] где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, гетероцикл, ацилокси, арилалкил, галогеналкил, простой полиэфир, четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил могут быть дополнительно замещены OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогеном, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A-, S⁺R⁹R¹⁰A или C(O)M, и

[00228] где R¹⁸ выбран из группы, состоящей из ацила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, гетероцикла, гетероарила, алкила,

[00229] где ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, гетероцикл, гетероарил, алкил, четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₃R⁹, CN, галогена, CONR⁹R¹⁰, SO₃R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ и C(O)OM,

[00230] где в R^x один или несколько атомов углерода необязательно заменены на О, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A^-, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A^-, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A^-, фенилен, аминокислоту, пептид, полипептид, углевод, простой полиэфир или полиалкил,

[00231] где в указанном полиалкиле, фенилене, аминокислоте, пептиде, полипептиде и углеводе один или несколько атомов углерода необязательно заменены на О, NR⁹, R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^- или P(O)R⁹;

[00232] где четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, простого полиэфира, арила, галогеналкила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴ P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^- и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-,

[00233] при условии, что оба R⁵ и R⁶ не могут представлять собой водород или SH;

[00234] при условии, что когда R⁵ или R⁶ представляет собой фенил, только один из R¹ или R² представляет собой Н;

[00235] при условии, что когда q=1 и R^x представляет собой стирил, анилидо или анилинокарбонил, только один из R⁵ или R⁶ представляет собой алкил; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.

[00236] Согласно некоторым вариантам осуществления способов соединение Формулы II представляет собой соединение, где

[00237] q представляет собой целое число от 1 до 4;

[00238] n равно 2;

[00239] R¹ и R² независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкокси, диалкиламино и алкилтио,

[00240] где алкил, алкокси, диалкиламино и алкилтио необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, SO₂R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо и CONR⁹R¹⁰;

[00241] каждый R⁹ и R¹⁰ каждый независимо выбран из группы, состоящей из Н, алкила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла и арилалкила;

[00242] R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, ацилокси, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹ и SO₂R⁹, где R⁹ и R¹⁰ характеризуются указанными выше значениями;

[00243] R¹¹ и R¹² независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, алкенилалкила, алкинилалкила, гетероцикла, карбоксиалкила, карбоалкоксиалкила, циклоалкила, цианоалкила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо и CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ характеризуются значениями, указанными выше, при условии, что оба R³ и R⁴ не могут представлять собой ОН, NH₂ и SH, или

[00244] R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота или углерода, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;

[00245] R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, арила, циклоалкила, гетероцикла и -L_z-K_z;

[00246] где z равно 1 или 2; каждый L независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; каждый K представляет собой группу, которая предотвращает системную абсорбцию;

[00247] где алкил, арил, циклоалкил и гетероцикл могут быть замещены одной или несколькими группами заместителей, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, арила, галогеналкила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, галогена, оксо, OR¹³, OR¹³R¹⁴, NR¹³R¹⁴, SR¹³, SO₂R¹³, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, ОМ и CR¹³,

[00248] где:

[00249] А^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион, а М представляет собой фармацевтически приемлемый катион;

[00250] R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, арила, арилалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила и четвертичного гетеро арилалкила, где R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O) R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогена и CONR⁹R¹⁰; или

[00251] R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо; а также

[00252] выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, алкиламмонийалкила и арилалкила; а также

[00253] R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и алкила; а также

[00254] один или несколько R^x независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, ацилокси, арила, арилалкила, галогена, галoгeналкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)₂R¹³, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³ и COR¹³;

[00255] при условии, что и R⁵ и R⁶ не могут представлять собой водород;

[00256] при условии, что когда R⁵ или R⁶ представляет собой фенил, только один из R¹ или R² представляет собой Н;

[00257] при условии, что когда q=1 и R^x представляет собой стирил, анилидо или анилинокарбонил, только один из R⁵ или R⁶ представляет собой алкил; или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.

[00258] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение Формулы II представляет собой соединение, в котором

[00259] q равно 1;

[00260] n равно 2;

[00261] R^x представляет собой N(СН₃)₂;

[00262] R⁷ и R⁸ независимо представляют собой Н;

[00263] R¹ и R² представляют собой алкил;

[00264] R³ представляет собой Н, и R⁴ представляет собой ОН;

[00265] R⁵ представляет собой Н, a R⁶ выбран из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹ и -L_z-K_z;

[00266] где z равно 1, 2 или 3; каждый L независимо представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный алкокси, замещенную или незамещенную аминоалкильную группу, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; каждый K представляет собой группу, которая предотвращает системную абсорбцию;

[00267] где алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил могут быть замещены одной или несколькими группами заместителей, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, простого полиэфира, арила, галогеналкила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, галогена, оксо, R¹⁵, OR¹³, OR¹³R¹⁴, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, CR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^- и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-,

[00268] где А^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион, а М представляет собой фармацевтически приемлемый катион, указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галогеналкил, циклоалкил и гетероцикл могут быть дополнительно замещены одной или несколькими группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероцикла, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A и P(O)(OR⁷) OR⁸ и

[00269] где указанные алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галогеналкил, циклоалкил и гетероцикл могут необязательно характеризоваться тем, что один или несколько атомов углерода заменены на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^-, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^- или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, арила, арилалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, четвертичного гетероарилалкила и -G-T-V-W,

[00270] где алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероцикл и полиалкил необязательно характеризуются тем, что один или несколько атомов углерода заменены на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, PR, P⁺R⁹R¹⁰A^-, P(O)R⁹, фенилен, углевод, C₂-C₇-полиол, аминокислоту, пептид или полипептид и

[00271] G, Т и V каждый независимо представляют собой связь, -О-, -S-, -N(H)-, замещенный или незамещенный алкил, -О-алкил, -N (Н) -алкил, -О-алкил, -N(Н)-алкил, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)-, -N(H)C(O)N(H)-, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный алкенилалкил, алкинилалкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный карбоксиалкил, замещенный или незамещенный карбоалкоксиалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил, и

[00272] W представляет собой четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, четвертичный гетероарилалкил, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, OS(O)₂OM или S⁺R⁹R¹⁰A^-, и

[00273] R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, арилалкила и алкиламмонийалкила;

[00274] R¹¹ и R¹² независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, алкенилалкила, алкинилалкила, гетероцикла, карбоксиалкила, карбоалкоксиалкила, циклоалкила, цианоалкила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо и CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ характеризуются значениями, указанными выше, при условии, что оба R³ и R⁴ не могут представлять собой ОН, NH₂ и SH, или

[00275] R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота или углерода, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;

[00276] R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из сульфоалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A, SR⁹, S(O) R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогена, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, S⁺R⁹R¹⁰A^- и C(O)OM,

[00277] где R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из заместителей, составляющих R⁹ и М; или

[00278] R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо; и выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, алкиламмонийалкила и арилалкила;

[00279] или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.

[00280] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение Формулы II представляет собой соединение, в котором

[00281] q равно 1;

[00282] n равно 2;

[00283] R^x представляет собой N(CH₃)₂;

[00284] R⁷ и R⁸ независимо представляют собой Н;

[00285] R¹ и R² независимо представляют собой С₁-С₄-алкил;

[00286] R³ представляет собой Н, и R⁴ представляет собой ОН;

[00287] R⁵ представляет собой Н, a R⁶ является арилзамещенным одной или несколькими группами заместителей, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, простого полиэфира, арила, галогеналкила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, галогена, оксо, R¹⁵, OR¹³, OR¹³R¹⁴, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, CR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^- и N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-,

[00288] где А^- представляет собой фармацевтически приемлемый анион, а М представляет собой фармацевтически приемлемый катион, указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галогеналкил, циклоалкил и гетероцикл могут быть дополнительно замещены одной или несколькими группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из OR⁷, NR⁷R⁸, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^- и P(O)(OR⁷) OR⁸, и

[00289] где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галогеналкил, циклоалкил и гетероцикл могут необязательно характеризоваться тем, что один или несколько атомов углерода заменены на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^-, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^- или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, арила, арилалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, четвертичного гетероарилалкила и G-T-V-W,

[00290] где алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, гетероцикл и полиалкил необязательно характеризуются тем, что один или несколько атомов углерода заменены на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, PR, P⁺R⁹R¹⁰A^-, P(O)R⁹, фенилен, углевод, C₂-C₇-полиол, аминокислоту, пептид или полипептид и

[00291] G, Т и V каждый независимо представляют собой связь, -О-, -S-, -N(H)-, замещенный или незамещенный алкил, -О-алкил, N(Н)-алкил, -C(O)N(H) -, -N(H)C(O)-, -N(H)C(O)N(H)-, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арилалкил, замещенный или незамещенный алкенилалкил, алкинилалкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный карбоксиалкил, замещенный или незамещенный карбоалкоксиалкил или замещенный или незамещенный циклоалкил, и

[00292] W представляет собой четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, четвертичный гетероарилалкил, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, OS(O)₂OM или S⁺R⁹R¹⁰A^-, и

[00293] R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, арилалкила и алкиламмонийалкила;

[00294] R¹¹ и R¹² независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, алкенилалкила, алкинилалкила, гетероцикла, карбоксиалкила, карбоалкоксиалкила, циклоалкила, цианоалкила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо и CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ характеризуются значениями, указанными выше, при условии, что оба R³ и R⁴ не могут представлять собой ОН, NH₂ и SH, или

[00295] R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота или углерода, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо;

[00296] R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из сульфоалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O) R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогена, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^-, S⁺R⁹R¹⁰A^- и C(O)OM,

[00297] где R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из заместителей, составляющих R⁹ и М; или

[00298] R¹⁴ и R¹⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо; и выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, алкиламмонийалкила и арилалкила;

[00299] или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.

[00300] Согласно некоторым вариантам осуществления способов соединение формулы II представляет собой соединение,

[00301] в котором

[00302] R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, арила, гетероцикла, четвертичного гетероцикла и четвертичного гетероарила.

[00303] где арил, гетероарил, четвертичный гетероцикл и четвертичный гетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, простого полиэфира, арила, галогеналкила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, OR¹³R¹⁴, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴ P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^- и -L_z-K_z.

[00304] Согласно некоторым вариантам осуществления способов соединение Формулы II представляет собой соединение,

[00305] в котором

[00306] R⁵ или R⁶ представляет собой -Ar-(R^y)_t

[00307] t представляет собой целое число от 0 до 5;

[00308] Ar выбран из группы, состоящей из фенила, тиофенила, пиридила, пиперазинила, пиперонила, пирролила, нафтила, фуранила, антраценила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, имидазолила, пиразолила, оксазолотриазолила, изоксазолила, пиримолинила, изоксазолила, индолила, бензоимидазолила, бензоксазолила, бензотиазолила и бензоизотиазолила; а также

[00309] один или несколько R^y независимо выбраны из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, простого полиэфира, арила, галогеналкила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, галогена, оксо, OR¹³, OR¹³R¹⁴, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴ P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^-, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^- и -L_z-K_z;

[00310] где указанный алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галогеналкил, циклоалкил и гетероцикл могут быть дополнительно замещены одной или несколькими группами заместителей, выбранными из группы, состоящей из OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^-, алкила, алкенила, алкинила, арила, циклоалкила, гетероцикла, арилалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸A^-, и P(O)(OR⁷)OR⁸ и/или фенилена;

[00311] где указанные алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, простой полиэфир, арил, галогеналкил, циклоалкил и гетероцикл могут необязательно характеризоваться тем, что один или несколько атомов углерода заменены на О, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^-, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^- или фенилен.

[00312] Согласно некоторым вариантам осуществления способов соединение Формулы II представляет собой соединение, в котором

[00313] R⁵ или R⁶ представляет собой

[00314]

[00315] Согласно некоторым вариантам осуществления способов соединение Формулы II представляет собой соединение, в котором n равно 1 или 2. Согласно некоторым вариантам осуществления способов соединение Формулы II представляет собой соединение, в котором R¹ и R² независимо представляют собой Н или C_1-7-алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления способов соединение Формулы II представляет собой соединение, в котором каждый C_1-7-алкил независимо представляет собой этил, н-пропил, н-бутил или изобутил. Согласно некоторым вариантам осуществления способов соединение Формулы II представляет собой соединение, в котором R³ и R⁴ независимо представляют собой Н или OR⁹. Согласно некоторым вариантам осуществления способов соединение Формулы II представляет собой соединение, в котором R⁹ представляет собой Н/

[00316] Согласно некоторым вариантам осуществления способов соединение Формулы II представляет собой соединение, в котором один или несколько R^x находятся в положении 7, 8 или 9 бензольного кольца Формулы II. Согласно некоторым вариантам осуществления способов соединение Формулы II представляет собой соединение, в котором R^x находится в положении 7 бензольного кольца Формулы II. Согласно некоторым вариантам осуществления способов соединение Формулы II представляет собой соединение, в котором один или несколько R^x независимо выбраны из OR¹³ и NR¹³R¹⁴.

[00317] Согласно некоторым вариантам осуществления способов соединение Формулы II представляет собой соединение,

[00318] в котором:

[00319] q равно 1 или 2;

[00320] n равно 2;

[00321] R¹ и R² каждый представляет собой алкил;

[00322] R³ представляет собой гидрокси;

[00323] R⁴ и R⁶ представляют собой водород;

[00324] R⁵ характеризуется формулой

[00325]

[00326] где

[00327] t представляет собой целое число от 0 до 5;

[00328] один или несколько RY представляют собой OR¹³ или OR¹³R¹⁴;

[00329] R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, полиалкила, арила, арилалкила, циклоалкила, гетероцикла, гетероарила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила и четвертичного гетеро арилалкила;

[00330] где указанные алкильные, алкенильные, алкинильные, арилалкильные, гетероциклические и полиалкильные группы необязательно характеризуются тем, что один или несколько атомов углерода заменены на О, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^-, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^-, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^-, P(O)R⁹, фенилен, углевод, аминокислоту, пептид или полипептид;

[00331] R¹³ и R¹⁴ необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы, состоящей из сульфоалкила, четвертичного гетероцикла, четвертичного гетероарила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^-, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, галогена, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A-, S⁺R⁹R¹⁰A^- и C(O)OM,

[00332] где А представляет собой фармацевтически приемлемый анион, а М представляет собой фармацевтически приемлемый катион,

[00333] R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, ацила, гетероцикла, аммонийалкила, арилалкила и алкиламмонийалкила;

[00334] R¹¹ и R¹² независимо выбраны из группы, состоящей из Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, арилалкила, алкенилалкила, алкинилалкила, гетероцикла, карбоксиалкила, карбоалкоксиалкила, циклоалкила, цианоалкила, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, галогена, оксо и CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ характеризуются значениями, указанными выше, при условии, что оба R³ и R⁴ не могут представлять собой ОН, NH₂ и SH; или

[00335] R¹¹ и R¹² вместе с атомом азота или углерода, к которому они присоединены, образуют циклическое кольцо; а также

[00336] R¹⁶ и R¹⁷ независимо выбраны из заместителей, составляющих R⁹ и М;

[00337] R⁷ и R⁸ представляют собой водород; а также

[00338] один или несколько R^x независимо выбраны из группы, состоящей из алкокси, алкиламино и диалкиламино, и -W-R³¹, где W представляет собой О или NH, а R³¹ выбран из

и

[00339] или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство.

[00340] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение формулы II представляет собой ,

или или т.п.

[00341] Согласно некоторым вариантам осуществления способов соединение Формулы II представляет собой

[00342]

[00343] Согласно определенным вариантам осуществления ASBTI, подходящие для описанных в настоящем документе способов, представляют собой несистемные аналоги соединения 100С. Определенные представленные в настоящем документе соединения являются аналогами соединения 100С, модифицированными или замещенными для включения заряженной группы. Согласно конкретным вариантам осуществления аналоги соединения 100С модифицированы или замещены заряженной группой, которая представляет собой аммониевую группу (например, циклическую или ациклическую аммониевую группу). Согласно некоторым вариантам осуществления аммониевая группа представляет собой непротонную аммониевую группу, которая содержит четвертичный азот.

[00344] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение Формулы II представляет собой

[00345]

[00346] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение Формулы II представляет собой 1-[[5-[[3-[(3S,4R,5R)-3-3-бутил-7-(диметиламино)-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5ил]фенил]амино]-5-оксопентил]амино]-1-дезокси-D-глюцитол или SA HMR1741 (также известный как BARI-1741).

[00347] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение Формулы II представляет собой

[00348]

[00349] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение Формулы II представляет собой калий((2R,R3,4S,5R,6R)-4-бензилокси-6-{3-[3-((3S,4R,5R)-3-бутил-7-диметиламино-3-этил-4-гидрокси-1,1-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]тиепин-5-ил)фенил]уреидо}-3,5-дигидрокситетрагидропиран-2-илметил)сульфатэтанолат, гидрат или SAR548304B (также известный как SAR-548304).

[00350] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI, подходящий для описанных в настоящем документе способов, представляет собой соединение Формулы III:

[00351]

[00352] где:

[00353] каждый R¹, R² независимо представляет собой Н, гидрокси, алкил, алкокси, -C(=X)YR⁸, -YC(=X)R⁸, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкиларил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкилциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилгетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный алкилгетероциклоалкил или L-K; или R¹ и R² вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, которое необязательно замещено R⁸;

[00354] каждый R³, R⁴ независимо представляет собой Н, гидрокси, алкил, алкокси, -C(=X)YR⁸, -YC(=X)R⁸, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкиларил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкилциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилгетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный алкилгетероциклоалкил или L-K;

[00355] R⁵ представляет собой Н, гидрокси, алкил, алкокси, -C(=X)YR⁸, -YC(=X)R⁸, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкиларил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкилциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилгетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный алкилгетероциклоалкил,

[00356] каждый R⁶, R⁷ независимо представляет собой Н, гидрокси, алкил, алкокси, -C(=X)YR⁸, -YC(=X)R⁸, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкиларил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкилциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилгетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный алкилгетероциклоалкил или L-K; или R⁶ и R⁷, взятые вместе, образуют связь;

[00357] каждый X независимо представляет собой NH, S или О;

[00358] каждый Y независимо представляет собой NH, S или О;

[00359] R⁸ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкиларил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкилциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный алкилгетероциклоалкил или -L-K;

[00360] L представляет собой A_n, причем

[00361] каждый А независимо представляет собой NR¹, S(O)_m, О, C(=X)Y, Y(C=X), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил. замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; где каждый m независимо равен 0-2;

[00362] n равен 0-7;

[00363] K представляет собой группу, которая предотвращает системную абсорбцию;

[00364] при условии, что по меньшей мере один из R¹, R², R³ или R⁴ представляет собой -L-K;

[00365] или его фармацевтически приемлемое пролекарство.

[00366] Согласно некоторым вариантам осуществления соединения формулы III R¹ и R³ представляют собой -L-K. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹, R² и R³ представляют собой L-K.

[00367] Согласно некоторым вариантам осуществления по меньшей мере один из R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁵, R⁶, R⁷ представляют собой Н, a R¹, R², R³ и R⁴ представляют собой алкил, арил, алкиларил или гетероалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ и R² представляют собой Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹, R², R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁶ и R⁷ вместе образуют связь. Согласно некоторым вариантам осуществления R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой Н, алкил или О-алкил.

[00368] Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ и R³ представляют собой L-K. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹, R² и R³ представляют собой -L-K. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ и R⁴ представляют собой L-K. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ и R² вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, и кольцо замещено -L-K. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹, или R², или R³, или R⁴ представляют собой арил, необязательно замещенный -L-K. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ или R², или R³, или R⁴ представляют собой алкил, необязательно замещенный L-K. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ или R², или R³, или R⁴ представляют собой алкиларил, необязательно замещенный -L-K. Согласно некоторым вариантам осуществления R¹ или R², или R³, или R⁴ представляют собой гетероалкил, необязательно замещенный L-K.

[00369] Согласно некоторым вариантам осуществления L представляет собой С₁-С₇-алкил. Согласно некоторым вариантам осуществления L представляет собой гетероалкил. Согласно некоторым вариантам осуществления L представляет собой C₁-С₇-алкиларил. Согласно некоторым вариантам осуществления L представляет собой С₁-С₇-алкиларил-С₁-С₇-алкил.

[00370] Согласно определенным вариантам осуществления K представляет собой непротонную заряженную группу. Согласно некоторым конкретным вариантам осуществления каждый K представляет собой аммониевую группу. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый K представляет собой циклическую непротонную аммониевую группу. Согласно некоторым вариантам осуществления каждый K представляет собой ациклическую непротонную аммониевую группу.

[00371] Согласно определенным вариантам осуществления каждый K представляет собой циклическую непротонную аммониевую группу структуры:

[00372] Согласно определенным вариантам осуществления K представляет собой ациклическую непротонную аммониевую группу структуры:

[00373] где р, q, R⁹, R¹⁰ и Z характеризуются значениями, указанными выше. Согласно некоторым вариантам осуществления р равно 1. Согласно другим вариантам осуществления р равно 2. Согласно дополнительным вариантам осуществления р равно 3. Согласно некоторым вариантам осуществления q равно 0. Согласно другим вариантам осуществления q равно 1. Согласно некоторым другим вариантам осуществления q равно 2.

[00374] Соединения дополнительно содержат 1, 2, 3 или 4 анионных противоиона, выбранных из Cl^-, Br^-, I^-, R¹¹SO₃^-, (SO₃^--R¹¹-SO₃^-), R¹¹CO₂^-, (CO₂^--R¹¹-CO₂^-), (R¹¹)₂(P=O)O^- и (R¹¹)(P=O)O₂^2-, где R¹¹ является таким, как определено выше. Согласно некоторым вариантам осуществления противоион представляет собой Cl^-, Br^-, I^-, СН₂СО₂^-, CH₃SO₃^-, или C₆H₅SO₃^- или СО₂^- - (СН₂)₂-CO₂^-. Согласно некоторым вариантам осуществления соединение Формулы III содержит одну группу K и один противоион. Согласно другим вариантам осуществления соединение Формулы III содержит одну группу K, а две молекулы соединения Формулы III содержат один противоион. Согласно еще другим вариантам осуществления соединение Формулы III содержит две группы K и два противоиона. Согласно некоторым другим вариантам осуществления соединение Формулы III содержит одну группу K, содержащую две группы аммония и два противоиона.

[00375] В настоящем документе также описаны соединения, характеризующиеся Формулой IIIA:

[00376] где:

[00377] каждый R¹, R² независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил или L-K; или R¹ и R² вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, которое необязательно замещено R⁸;

[00378] и R³, R⁴, R⁸, L и K характеризуются значениями, указанными выше.

[00379] Согласно некоторым вариантам осуществления соединений Формулы IIIA, L представляет собой A_n, где каждый А представляет собой замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный гетероалкил, и n равно 0-7. Согласно определенным конкретным вариантам осуществления соединения Формулы IIIA R¹ представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам осуществления Формулы IIIA R¹ и R² вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, которое необязательно замещено L-K.

[00380] В настоящем документе также описаны соединения, характеризующиеся Формулой IIIB:

[00381] где:

[00382] каждый R³, R⁴ независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкиларил или L-K;

[00383] и R¹, R², L и K характеризуются значениями, указанными выше.

[00384] Согласно определенным вариантам осуществления Формулы IIIB R³ представляет собой Н. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ и R⁴ каждый представляет собой L-K. Согласно некоторым вариантам осуществления R³ представляет собой Н, и R⁴ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкиларил, содержащий одну или две группы -L-K.

[00385] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI, подходящий для описанных в настоящем документе способов, представляет собой соединение Формулы IIIC.

[00386]

[00387] где:

[00388] каждый R¹, R² независимо представляет собой Н, гидрокси, алкил, алкокси, -C(=X)YR⁸, -YC(=X)R⁸, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкиларил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкилциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилгетероарил, замещенный или незамещенный гетеро циклоалкил, замещенный или незамещенный алкилгетероциклоалкил или L-K; или R¹ и R² вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членное кольцо, которое необязательно замещено R⁸;

[00389] каждый R³, R⁴ независимо представляет собой Н, гидрокси, алкил, алкокси, -C(=X)YR⁸, -YC(=X)R⁸, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкиларил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкилциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилгетероарил, замещенный или незамещенный гетеро циклоалкил, замещенный или незамещенный алкилгетероциклоалкил или -L-K;

[00390] R⁵ представляет собой Н, гидрокси, алкил, алкокси, -C(=X)YR⁸, -YC(=X)R⁸, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкиларил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкилциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилгетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный алкилгетероциклоалкил,

[00391] каждый R⁶, R⁷ независимо представляет собой Н, гидрокси, алкил, алкокси, -C(=X)YR⁸, -YC(=X)R⁸, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкиларил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкилциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный алкилгетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный алкилгетероциклоалкил или -L-K; или R⁶ и R⁷, взятые вместе, образуют связь;

[00392] каждый X независимо представляет собой NH, S или О;

[00393] каждый Y независимо представляет собой NH, S или О;

[00394] R⁸ представляет собой замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный алкиларил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный алкилциклоалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный алкилгетероциклоалкил или L-K;

[00395] L представляет собой A_n, причем

[00396] каждый А независимо представляет собой NR¹, S(O)_m, О, C(=X)Y, Y(C=X), замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный гетероалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный гетероциклоалкил; где каждое m независимо равно 0-2;

[00397] n равно 0-7;

[00398] K представляет собой группу, которая предотвращает системную абсорбцию;

[00399] или его фармацевтически приемлемую соль.

[00400] Согласно некоторым конкретным вариантам осуществления Формулы I, II или III, K выбран из

и

[00401]

[00402] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI, подходящий для описанных в настоящем документе способов, представляет собой соединение Формулы IV:

[00403]

[00404] где

[00405] R¹ представляет собой С_1-6-алкильную группу с линейной цепью;

[00406] R² представляет собой C_1-6-алкильную группу с линейной цепью;

[00407] R³ представляет собой водород или группу OR¹¹, где R¹¹ представляет собой водород, необязательно замещенный C_1-6-алкил или C_1-6-алкилкарбонильную группу;

[00408] R⁴ представляет собой пиридил или необязательно замещенный фенил;

[00409] R⁵, R⁶ и R⁸ являются одинаковыми или разными, и каждый выбран из:

[00410] водорода, галогена, циано, R¹⁵-ацетилида, OR¹⁵, необязательно замещенного C_1-6-алкила, COR¹⁵, CH(OH)R¹⁵, S(O)_nR¹⁵, P(O)(OR¹⁵)₂, OCOR¹⁵, OCF₃, OCN, SCN, NHCN, CH₂OR¹⁵, CHO, (CH₂)PCN, CONR¹²R¹³, (CH₂)PCO₂R¹⁵, (CH₂)PNR¹²R¹³, CO₂R¹⁵, NHCOCF₃, NHSO₂R¹⁵, OCH₂OR¹⁵, OCH=CHR¹⁵, O(CH₂CH₂O)_nR¹⁵, O(CH₂)_pSO₃R¹⁵, O(CH₂)_pNR¹²R¹³ и O(CH₂)_pN⁺R¹²R¹³R¹⁴, где

[00411] p представляет собой целое число от 1 до 4,

[00412] n представляет собой целое число от 0 до 3 и

[00413] R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбраны из водорода и необязательно замещенного C_1-6-алкила;

[00414] R⁷ представляет собой группу формулы

[00415]

[00416] или

[00417]

[00418] где гидроксильные группы могут быть замещены ацетилом, бензилом,

[00419] или -(C₁-С₆)-алкил-R¹⁷,

[00420] где алкильная группа может быть замещена одной или несколькими гидроксильными группами;

[00421] R¹⁶ представляет собой -СООН, -СН₂-ОН, -СН₂-О-ацетил, -СООМе или -COOEt;

[00422] R¹⁷ представляет собой Н, -OH, -NH₂, СООН или COOR¹⁸;

[00423] R¹⁸ представляет собой (С₁-С₄)-алкил или -NH-(С₁-С₄)-алкил;

[00424] X представляет собой -NH- или -О-; а также

[00425] R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой водород или C₁-С₆-алкил; и его соли.

[00426] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение Формулы IV характеризуется структурой форм Формулы IVA или Формулы IVB:

[00427]

[00428]

[00429] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение Формулы IV характеризуется структурой формулы IVC:

[00430]

[00431] Согласно некоторым вариантам осуществления Формулы IV X представляет собой О, и R⁷ выбран из

[00432] или

[00433] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение Формулы IV представляет собой:

[00434]

[00435] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI, подходящий для описанных в настоящем документе способов, представляет собой соединение Формулы V:

[00436]

[00437]

[00438] где:

[00439] R^v выбран из водорода или С_1-6-алкила;

[00440] Один из R¹ и R² выбран из водорода или C_1-6-алкила, а другой выбран из С_1-6-алкила;

[00441] R^x и R^y независимо выбраны из водорода, гидрокси, амино, меркапто, C_1-6-алкила, С_1-6-алкокси, N-(С_1-6алкил)амино, N,N-(С_1-6-алкил)₂-амино, C_1-6-алкилS(O)_а, где а равно от 0 до 2;

[00442] R^z выбран из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила, С_2-6-алкинила, С_1-6-алкокси, C_1-6-алканоила, C_1-6-алканоилокси, N-(С_1-6-алкил)амино, N,N-(C_1-6-алкил)₂-амино, C_1-6-алканоиламино, N-(С_1-6-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6-алкил)₂-карбамоила, С_1-6-алкилS(O)_а, где а равно от 0 до 2, C_1-6-алкоксикарбонила, N-(С_1-6-алкил)сульфамоила и N,N-(С_1-6-алкил)₂-сульфамоила;

[00443] n равно 0-5;

[00444] один из R⁴ и R⁵ представляет собой группу формулы (VA):

[00445]

[00446] R³ и R⁶ и другой из R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-6-алкила, С_1-6-алкенила, С_1-6-алкинила, C_1-6-алкокси, C_1-6-алканоила, С_1-6-алканоилокси, N-(С_1-6-алкил)амино, N,N-(С_1-6-алкил)2-амино, C_1-6-алканоиламино, N-(C_1-6-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6-алкил)₂-карбамоила, С_1-6-алкилS(O)_а, где а равно 0-2, С_1-6-алкоксикарбонила, N-(C_1-6-алкил)сульфамоила и N,N-(С_1-6-алкил)₂-сульфамоила;

[00447] где R³ и R⁶ и другой из R⁴ и R⁵ могут быть необязательно замещены на атоме углерода одним или несколькими R¹⁷;

[00448] X представляет собой -О-, -N(R^a)-, -S(O)_b- или -CH(R^a)-

[00449] где R^a представляет собой водород или C_1-6-алкил, a b равно 0-2;

[00450] кольцо А представляет собой арил или гетероарил;

[00451] где кольцо А необязательно замещено на атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁸;

[00452] R⁷ представляет собой водород, C_1-6-алкил, карбоциклил или гетероциклил;

[00453] где R⁷ необязательно замещен на атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁹; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, этот азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из R²⁰;

[00454] R⁸ представляет собой водород или C_1-6-алкил;

[00455] R⁹ представляет собой водород или С_1-6-алкил;

[00456] R¹⁰ представляет собой водород, галоген, нитро, циано, гидрокси, амино, карбамоил, меркапто, сульфамоил, гидроксиаминокарбонил, С_1-10-алкил, С_1-10-алкинил, С_2-10-алкинил, С_1-10-алкокси, С_1-10-алканоил, С_1-10-алканоилокси, N-(С_1-10-алкил)амино, N,N-(С_1-10-алкил)₂-амино, N,N,N-(С_1-10-алкил)₂-аммонио, С_1-10-алканоиламино, N-(С_1-10-алкил)карбамоил, N,N-(С_1-10-алкил-карбамоил, С_1-10-алкилS(O)_а, где а составляет от 0 до 2, N-(С_1-10-алкил)сульфамоил, N,N-(С_1-10-алкил)₂-сульфамоил, N-(С_1-10-алкил)сульфамоиламино, N,N-(С_1-10-алкил)₂-сульфамоиламино, С_1-10-алкоксикарбо нил амино, карбоциклил, карбоциклил-С_1-10-алкил, гетероциклил, гетероциклил-С_1-10-алкил, карбоциклил(C_1-10-алкилен)_p-R²¹-(С_1-10-алкилен)_q- или гетероциклил(C_1-10-алкилен)_r-R²²-(С_1-10-алкилен)_s-; где R¹⁰ необязательно замещен на атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из R²³; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, этот азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из R²⁴; или R¹⁰ представляет собой группу формулы (VB):

[00457]

[00458] где:

[00459] R¹¹ представляет собой водород или C_1-6-алкил;

[00460] R¹² и R¹³ независимо выбраны из водорода, галогена, карбамоила, сульфамоила, С_1-10-алкила, С_2-10-алкинила, С_2-10-алкинила, С_1-10-алканоила, N-(С_1-10-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-10-алкил)₂-карбамоила, С_1-10-алкилS(O)_а, где а составляет от 0 до 2, N-(С_1-10-алкил)сульфамоил, N,N-(С_1-10-алкил)₂-сульфамоил, N-(С_1-10-алкил)сульфамоиламино, N,N-(С_1-10-алкил)₂-сульфамоиламино, карбоциклил или гетероциклил; где R¹² и R¹³ могут быть независимо необязательно замещены на атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁵; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, этот азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из R²⁶;

[00461] R¹⁴ выбран из водорода, галогена, карбамоила, сульфамоила, гидроксиаминокарбонила, С_1-10-алкила, С_2-10-алкенила, С_2-10-алкинила, С_1-10-алканоила, N-(С_1-10-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-10-алкил)₂-карбамоила, С_1-10-алкилS(O)_а, где а составляет от 0 до 2, N-(С_1-10-алкил)сульфамоила, N,N-(С_1-10-алкил)2-сульфамоила, N- (С_1-10-алкил)сульфамоиламино, N,N-(С_1-10-алкил)₂-сульфамоиламино, карбоциклила, карбоциклил-С_1-10-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-10-алкила, карбоциклил(С_1-10-алкилен)_p-R²⁷-(С_1-10-алкилен)₂- или гетероциклил(С_1-10-алкилен)_r-R²⁸-(С_1-10-алкилен)_s-; где R¹⁴ необязательно замещен на атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁹; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, этот азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из R³⁰; или R¹⁴ представляет собой группу формулы (VC):

[00462]

[00463] R¹⁵ представляет собой водород или C_1-6-алкил; и R¹⁶ представляет собой водород или C_1-6-алкил; где R¹⁶ может быть необязательно замещен на атоме углерода одной или несколькими группами, выбранными из R³¹;

[00464] или R¹⁵ и R¹⁶ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют гетероциклил; причем указанный гетероциклил может быть необязательно замещен на атоме углерода одним или несколькими R³⁷; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, этот азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из R³⁸;

[00465] m равно 13; причем значения R⁷ могут быть одинаковыми или разными;

[00466] R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²³, R²⁵, R²⁹, R³¹ и R³⁷ независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбамоила, меркапто, сульфамоила, гидроксиаминокарбонила, С_1-10-алкила, С_2-10-алкенила, С_2-10-алкинила, С_1-10-алкокси, С_1-10-алканоила, С_1-10-алканоилокси, N-(С_1-10-алкил)амино, N,N-(С_1-10-алкил)2-амино, N,N,N-(С_1-10-алкил)₃-аммонио, С_1-10-алканоиламино, N-(С_1-10-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-10-алкил)₂-карбамоила, С_1-10-алкилS(O)_а, где а составляет от 0 до 2, N-(С_1-10-алкил)сульфамоила, N,N-(С_1-10-алкил)₂-сульфамоила, N-(С_1-10-алкил)сульфамоиламино, N,N-(С_1-10-алкил)₂-сульфамоиламино, С_1-10-алкоксикарбониламино, карбоциклила, карбоциклил-С_1-10-алкила, гетеро циклила, гетероциклил-С_1-10-алкила, карбоциклил(С_1-10-алкилен)_р-R³²-(С_1-10-алкилен)_q- или гетероциклил(С_1-10-алкилен)_r-R³³ -(С_1-10-алкилен)_s-; где R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²³, R²⁵, R²⁹, R³¹ и R³⁷ могут быть независимо необязательно замещены на атоме углерода одним или несколькими R³⁴; и где, если указанный гетероциклил содержит группу - NH-, этот азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из R³⁵;

[00467] R²¹, R²², R²⁷, R²⁸, R³² или R³³ независимо выбраны из -О-, -NR³⁶-, -S(O)_x- NR³⁶C(O)NR³⁶, -NR³⁶C(S)NR³⁶-, OC(O)N=C, -NR³⁶C(O)- или - C(O)NR³⁶-; где R³⁶ выбран из водорода или C_1-6-алкила, а х равен 0-2;

[00468] р, q, r и s независимо выбраны из 0-2;

[00469] R³⁴ выбран из галогена, гидрокси, циано, карбамоила, уреидо, амино, нитро, карбамоила, меркапто, сульфамоила, трифторметила, трифторметокси, метила, этила, метокси, этокси, винила, аллила, этинила, формила, ацетила, формамидо, ацетиламино, ацетокси, метиламино, диметиламино, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, метилтио, метиле ульфинила, мезила, N-метил сульфамоила, N,N-диметилсульфамоила, N-метилсульфамоиламино и N,N-диметилсульфамоиламино;

[00470] R²⁰, R²⁴, R²⁶, R³⁰, R³⁵ и R³⁸ независимо выбраны из С_1-6-алкила, С_1-6-алканоила, С_1-6-алкилсульфонила, C_1-6-алкоксикарбонила, карбамоила, N-(С_1-6-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6-алкил)карбамоила, бензила, бензилоксикарбонила, бензоила и фенилсульфонила; а также

[00471] причем «гетероарил» представляет собой полностью ненасыщенное, моно- или бициклическое кольцо, содержащее 3-12 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы и кислорода, причем гетероарил может, если не указано иное, быть связанным с углеродом или азотом;

[00472] причем «гетероциклил» представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное, моно- или бициклическое кольцо, содержащее 3-12 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы и кислорода, причем гетероциклил может, если не указано иное, быть связанным углеродом или азотом, где группа -CH₂- необязательно может быть заменена группой -С(О)-, а кольцевой атом серы необязательно может быть окислен с образованием S-оксида; а также

[00473] причем «карбоциклил» представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное, моно- или бициклическое углеродное кольцо, которое содержит 3-12 атомов; где группа -СН₂- необязательно может быть заменена группой - С(О);

[00474] или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир или амид, гидролизующийся in vivo, образованный на их доступной карбокси или гидроксигруппе.

[00475] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение Формулы V представляет собой 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2-метилтиоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-(R)-гидроксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(Н-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксибутил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(Н-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-(R)-гидроксипропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-(2-сульфоэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-карбокси-2-метилтиоэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-гидрокси-1-карбоксиэтил)карбамоил]пропил}карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбокси-2-метилпропил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-[N-{(R)-α-карбокси-4-гидроксибензил}карбамоилметокси]-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин или 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N-(карбоксиметил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин или его соль.

[00476] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение Формулы V представляет собой

[00477] или

или

[00478] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI, подходящий для описанных в настоящем документе способов, представляет собой соединение Формулы VI:

[00479]

[00480] где:

[00481] R^v и R^w независимо выбраны из водорода или C_1-6-алкила;

[00482] один из R¹ и R² выбран из водорода или С_1-6-алкила, а другой выбран из C_1-6-алкила;

[00483] R^x и R^y независимо выбраны из водорода или C_1-6-алкила, или один из R^x и R^y представляет собой водород или C_1-6-алкил, а другой представляет собой гидрокси или C_1-6-алкокси;

[00484] R^z выбран из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила, С_2-6-алкинила, С_1-6-алкокси, C_1-6-алканоила, C_1-6-алканоилокси, N-(С_1-6-алкил)амино, N,N-(С_1-6-алкил)₂-амино, C_1-6-алканоиламино, N-(C_1-6-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6-алкил)₂-карбамоила, С_1-6-алкилS(O)_а, где а составляет от 0 до 2, С_1-6-алкоксикарбонила, N-(С_1-6-алкил)сульфамоила и N,N-(С_1-6-алкил)₂-сульфамоила;

[00485] n равно 0-5;

[00486] один из R⁴ и R⁵ представляет собой группу формулы (VIA):

[00487]

[00488] R³ и R⁶ и другой из R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-6-алкила, С_2-6-алкенила, С_2-6-алкинила, C_1-6-алкокси, C_1-6-алканоила, C_1-6-алканоилокси, N-(C_1-6-алкил)амино, N,N-(С_1-6-алкил)₂-амино, C_1-6-алканоиламино, N-(С_1-6-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6-алкил)₂-карбамоила, С_1-6-алкилS(O)_а, где а составляет 0-2, C_1-6-алкоксикарбонила, N-(С_1-6-алкил)сульфамоила и N,N-(C_1-6-алкил-сульфамоила; где R³ и R⁶ и другой из R⁴ и R⁵ могут быть необязательно замещены на атоме углерода одним или несколькими R¹⁷;

[00489] X представляет собой -О-, -N(R^a)-, -S(O)_b- или -CH(R^a)-; где R^a представляет собой водород или C_1-6-алкил, a b равно 0-2;

[00490] кольцо А представляет собой арил или гетероарил; причем кольцо А необязательно замещено на атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁸;

[00491] R⁷ представляет собой водород, C_1-6-алкил, карбоциклил или гетероциклил; где R⁷ необязательно замещен на атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹9; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, этот азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из R²⁰;

[00492] R⁸ представляет собой водород или C_1-6-алкил;

[00493] R⁹ представляет собой водород или C_1-6-алкил;

[00494] R¹⁰ представляет собой водород, галоген, нитро, циано, гидрокси, амино, карбамоил, меркапто, сульфамоил, гидроксиаминокарбонил, С_1-10-алкил, С_2-10-алкенил, С_2-10-алкинил, С_1-10-алкокси, С_1-10-алканоил, С_1-10-алканоилокси, N-(С_1-10-алкил)амино, N,N-(С_1-10-алкил)₂-амино, N,N,N-(С_1-10-алкил)₂-аммонио, С_1-10-алканоиламино, N-(С_1-10-алкил)карбамоил, N,N-(С_1-10-алкил)₂-карбамоил, С_1-10-алкилS(О)_а, где а составляет от 0 до 2, N-(С_1-10-алкил)сульфамоил, N,N-(С_1-10-алкил)₂-сульфамоил, N-(С_1-10-алкил) сульфамоиламино, N,N-(С_1-10-алкил)₂-сульфамоиламино, С_1-10-алкоксикарбониламино, карбоциклил, карбоциклил-С_1-10-алкил, гетероциклил, гетероциклил-С_1-10-алкил, карбоциклил(С_1-10-алкилен)_р-R²¹-(С_1-10-алкилен)_q- или гетероциклил(С_1-10-алкилен)_r-R²²-(С_1-10-алкилен)_s-; где R¹⁰ необязательно замещен на атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из R²³; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, этот азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из R²⁴; или R¹⁰ представляет собой группу формулы (VIB):

[00495]

[00496] где:

[00497] R¹¹ представляет собой водород или C_1-6-алкил;

[00498] R¹² и R¹³ независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-10-алкила, С_2-10-алкенила, С_2-10-алкинила, С_1-10-алкокси, С_1-10-алканоила, С_1-10-алканоилокси, N-(С_1-10-алкил)амино, N,N-(С_1-10-алкил)₂-амино, С_1-10-алканоиламино, N-(С_1-10-алкил)карбамоила, N,N-(C_1-10-алкил)₂-карбамоила, С_1-10-алкилS(O)_а, где а составляет от 0 до 2, N-(С_1-10-алкил)сульфамоила, N,N-(С_1-10-алкил)₂-сульфамоила, N-(С_1-10-алкил)сульфамоиламино, N,N-(С_1-10-алкил)₂-сульфамоиламино, карбоциклила или гетероциклила; где R¹² и R¹³ могут быть независимо необязательно замещены на атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁵; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, этот азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из R²⁶;

[00499] R¹⁴ выбран из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбамоила, меркапто, сульфамоила, гидроксиаминокарбонила, С_1-10-алкила, С_2-10-алкенила, С_2-10-алкинила, С_1-10-алкокси, С_1-10-алканоила, С_1-10-алканоилокси, N-(С_1-10-алкил)амино, N,N-(С_1-10-алкил)₂-амино, N,N,N-(С_1-10-алкил)₃-аммонио, С_1-10-алканоиламино, N-(С_1-10-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-10-алкил)₂-карбамоила, С_1-10-алкилS(O)_а, где а составляет от 0 до 2, N-(С_1-10-алкил)сульфамоила, N,N-(С_1-10-алкил)₂-сульфамоила, N-(С_1-10-алкил)сульфамоиламино, N,N-(С_1-10-алкил)₂-сульфамоиламино, С_1-10-алкоксикарбониламино, карбоциклила, карбоциклил-С_1-10-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-10-алкила, карбоциклил(С_1-10-алкилен)_р-R²⁷-(С_1-10-алкилен)_q- или гетероциклил(С_1-10-алкилен)_r-R²⁸-(С_1-10-алкилен)_s-; где R¹⁴ может быть необязательно замещен на атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из R²⁹; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, этот азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из R³⁰; или R¹⁴ представляет собой группу формулы (VIC):

[00500]

[00501] R¹⁵ представляет собой водород или C_1-6-алкил;

[00502] R¹⁶ представляет собой водород или C_1-6-алкил; где R¹⁶ может быть необязательно замещен на атоме углерода одной или несколькими группами, выбранными из R³¹;

[00503] n равно 1-3; причем значения R⁷ могут быть одинаковыми или разными;

[00504] R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²³, R²⁵, R²⁹ или R³¹ независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбамоила, меркапто, сульфамоила, гидроксиаминокарбонила, амидино, С_1-10-алкила, С_2-10-алкенила, С_2-10-алкинила, С_1-10-алкокси, С_1-10-алканоила, С_1-10-алканоилокси, (С_1-10-алкил)₃-силила, N-(С_1-10-алкил)амино, N,N-(С_1-10-алкил)₂-амино, N,N,N-(С_1-10-алкил)₃-аммонио, С_1-10-алканоиламино, N-(С_1-10-алкил)карбамоила, N,N- (С_1-10-алкил)₂-карбамоила, С_1-10-алкилS(O)_а, где а составляет от 0 до 2, N-(С_1-10-алкил)сульфамоила, N,N-(С_1-10-алкил)₂-сульфамоила, N-(С_1-10-алкил)сульфамоиламино, N,N-(С_1-10-алкил)₂-сульфамоиламино, С_1-10-алкоксикарбониламино, карбоциклила, карбоциклил-С_1-10-алкила, гетероциклила, гетероциклил-С_1-10-алкила, карбоциклил(С_1-10-алкилен)_р-R³²-(С_1-10-алкилен)_q- или гетероциклил(C_1-10-алкилен)_r-R³³-(С_1-10-алкилен)_s-; где R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²³, R²⁵, R²⁹ или R³¹ могут быть независимо необязательно замещены на атоме углерода одним или несколькими R³⁴; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, этот азот может быть необязательно замещен группой, выбранной из R³⁵;

[00505] R²¹, R²², R²⁷, R²⁸, R³² или R³³ независимо выбраны из -О-, -NR³⁶-, S(O)_x-, -NR³⁶C(O)NR³⁶-, -NR³⁶C(S)NR³⁶-, -OC(O)N=C-, -NR³⁶C(O)- или - C(O)NR³⁶-; где R³⁶ выбран из водорода или C_1-6-алкила, а х равен 0-2;

[00506] р, q, r и s независимо выбраны из 0-2;

[00507] R³⁴ выбран из галогена, гидрокси, циано, карбамоила, уреидо, амино, нитро, карбамоила, меркапто, сульфамоила, трифторметила, трифторметокси, метила, этила, метокси, этокси, винила, аллила, этинила, формила, ацетила, формамидо, ацетиламино, ацетокси, метиламино, диметиламино, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, метилтио, метиле ульфинил а, мезила, N-метил сульфамоила, N,N-диметилсульфамоила, N-метилсульфамоиламино и N,N-диметилсульфамоиламино;

[00508] R²⁰, R²⁴, R²⁶, R³⁰ или R³⁵ независимо выбраны из C_1-6-алкила, C_1-6-алканоила, C_1-6-алкилсульфонила, C_1-6-алкоксикарбонила, карбамоила, N-(С_1-6-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-6-алкил)карбамоила, бензила, бензилоксикарбонила, бензоила и фенилсульфонила;

[00509] или фармацевтически приемлемую соль, сольват или сольват такой соли, или гидролизуемый in vivo сложный эфир, образованный на его доступном карбокси или гидрокси, или гидролизуемый in vivo амид, образованный на его доступном карбокси.

[00510] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение Формулы VI характеризуется структурой Формулы VID:

[00511]

[00512] где:

[00513] R¹ и R² независимо выбраны из С_1-6-алкила; один из R⁴ и R⁵ представляет собой группу формулы (VIE):

[00514]

[00515] R³ и R⁶ и другой из R⁴ и R⁵ независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, С_1-4-алкила, С_1-4-алкенила, С_2-4-алкинила, C_1-4-алкокси, C_1-4-алканоила, C_1-4-алканоилокси, N-(С_1-4-алкил)амино, N,N-(С_1-4-алкил)₂-амино, C_1-4-алканоиламино, N-(C1-4-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4-алкил)²-карбамоила, С_1-4-алкилS(O)_а, где а составляет 0-2, C_1-4-алкоксикарбонила, N-(С_1-4-алкил)сульфамоила и N,N-(С_1-4-алкил)₂-сульфамоила; где R³ и R⁶ и другой из R⁴ и R⁵ могут быть необязательно замещены на атоме углерода одним или несколькими R¹⁴;

[00516] R⁷ представляет собой карбокси, сульфо, сульфино, фосфоно, -P(O)(OR^a)(OR^b), P(O)(OH)(OR_a), -P(O)(OH)(R^a) или P(O)(OR^a)(R^b), где R^a и R^b независимо выбраны из С_1-6-алкила; или R⁷ представляет собой группу формулы (VIF):

[00517]

[00518] R⁸ и R⁹ независимо представляют собой водород, C_1-4-алкил или насыщенную циклическую группу, или R⁸ и R⁹ вместе образуют С_2-6-алкилен; где R⁸ и R⁹ или R⁸ и R⁹ вместе могут быть независимо необязательно замещены на атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁵; и где, если указанная насыщенная циклическая группа содержит фрагмент -NH-, этот азот может быть необязательно замещен одним или несколькими R²⁰;

[00519] R¹⁰ представляет собой водород или C_1-4-алкил; где R¹⁰ необязательно замещен на атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из R₂₄;

[00520] R¹¹ представляет собой водород, C_1-4-алкил, карбоциклил или гетероциклил; где R¹¹ необязательно замещен на атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁶; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, этот азот может быть необязательно замещен одним или несколькими R²¹;

[00521] R¹² представляет собой водород или C_1-4-алкил, карбоциклил или гетероциклил; где R¹² необязательно замещен на атоме углерода одним или несколькими заместителями, выбранными из R¹⁷; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, этот азот может быть необязательно замещен одним или несколькими R²²;

[00522] R¹³ представляет собой карбокси, сульфо, сульфино, фосфоно, -P(O)(OR^c)(OR^d), -P(O)(OH)(OR^c), -P(O)(OH)(R^c) или -P(O)(OR^c)(R^d), где R^c и R^d независимо выбраны из С_1-6-алкила;

[00523] m равно 1-3; причем значения R⁸ и R⁹ могут быть одинаковыми или разными;

[00524] n равно 1-3; причем значения R¹¹ могут быть одинаковыми или разными;

[00525] р равно 1-3; причем значения R¹² могут быть одинаковыми или разными;

[00526] R¹⁴ и R¹⁶ независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C_1-4-алкила, С_2-4-алкенила, С_2-4-алкинила, C_1-4-алкокси, C_1-4-алканоила, C_1-4-алканоилокси, N-(С_1-4-алкил)амино, N,N-(C_1-4-алкил)₂-амино, C_1-4-алканоиламино, N-(С_1-4-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4-алкил)₂-карбамоила, С_1-4-алкилS(O)_а, где а составляет от 0 до 2, C_1-4-алкоксикарбонила, N-(С_1-4-алкил)сульфамоила и N,N-(С_1-4-алкил)₂-сульфамоила; где R¹⁴ и R¹⁶ могут быть независимо необязательно замещены на атоме углерода одним или несколькими R¹⁸;

[00527] R¹⁵ и R¹⁷ независимо выбраны из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C_1-4-алкила, С_2-4-алкенила, С_2-4-алкинила, C_1-4-алкокси, C_1-4-алканоила, C_1-4-алканоилокси, N-(С_1-4-алкил)амино, N,N-(С_1-4-алкил)₂-амино, C_1-4-алканоиламино, N-(C_1-4-алкил)карбамоила, N,N-(C_1-4-алкил)₂-карбамоила, C_1-4-алкилS(O)_а, где а составляет от 0 до 2, C_1-4-алкоксикарбонила, N-(С_1-4-алкил)сульфамоила и N,N-(С_1-4-алкил)₂-сульфамоила, карбоциклила, гетероциклила, сульфо, сульфино, амидино, фосфоно, -P(O)(OR^e)(OR^f), -P(O)(OH)(OR^e), -P(O)(OH)(R^e) или - P(O)(OR^e)(R^f), где R^e и R^f независимо друг от друга выбраны из С_1-6-алкила; где R¹⁵ и R¹⁷ могут быть независимо необязательно замещены на атоме углерода одним или несколькими R¹⁹; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, этот азот может быть необязательно замещен одним или несколькими R²³;

[00528] R¹⁸, R¹⁹ и R²⁵ независимо выбраны из галогена, гидрокси, циано, карбамоила, уреидоаминнитро, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, трифторметила, трифторметокси, метила, этила, метокси, этокси, винила, аллила, этинила, метоксикарбонила, формила, ацетила, формамидо, ацетиламино, ацетокси, метиламино, диметиламино, N-метилкарбамоила, N,N-диметилкарбамоила, метилтио, метилсульфинила, мезила, N-метилсульфамоила и N,N-диметилсульфамоила;

[00529] R²⁰, R²¹, R²², R²³ и R²⁶ независимо представляют собой C_1-4-алкил, С_1-4-алканоил, C_1-4-алкилсульфонил, сульфамоил, N-(С_1-4-алкил)сульфамоил, N,N-(C_1-4-алкил)₂-сульфамоил, C_1-4-алкоксикарбонил, карбамоил, N-(С_1-4-алкил)карбамоил, N,N-(C_1-4-алкил)₂-карбамоил, бензил, фенэтил, бензоил, фенилсульфонил и фенил;

[00530] R²⁴ выбран из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, карбокси, карбамоила, меркапто, сульфамоила, C_1-4-алкила, С_2-4-алкенила, С_2-4-алкинила, C_1-4-алкокси, C_1-4-алканоила, C_1-4-алканоилокси, N-(С_1-4-алкил)амино, N,N-(С_1-4-алкил)₂-амино, C_1-4-алканоиламино, N-(С_1-4-алкил)карбамоила, N,N-(С_1-4-алкил)₂-карбамоила, C_1-4-алкилS(O)_а, где а составляет от 0 до 2, C_1-4-алкоксикарбонила, N-(С_1-4-алкил)сульфамоила и N,N-(С_1-4-алкил)₂-сульфамоила, карбоциклила, гетероциклила; где R²⁴ может быть независимо необязательно замещен на атоме углерода одним или несколькими R²⁵; и где, если указанный гетероциклил содержит группу -NH-, этот азот может быть необязательно замещен одним или несколькими R²⁶;

[00531] причем любая насыщенная циклическая группа представляет собой полностью или частично насыщенное моно- или бициклическое кольцо, содержащее 3-12 атомов, из которых 0-4 атома выбраны из азота, серы или кислорода, которые могут быть связаны с углеродом или азотом;

[00532] причем любой гетероциклил представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное, моно- или бициклическое кольцо, содержащее 3-12 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, которые могут быть связаны с углеродом или азотом, причем группа -СН₂- может быть необязательно заменена -С(О)- или кольцевой атом серы может быть необязательно окислен с образованием S-оксидов; а также

[00533] причем любой карбоциклил представляет собой насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное, моно- или бициклическое углеродное кольцо, которое содержит 3-12 атомов, причем группа -CH₂- может необязательно быть заменена на - С(О)-;

[00534] или его фармацевтически приемлемую соль.

[00535] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение Формулы IV представляет собой 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-1'-фенил-1'-[N'-(карбоксиметил)карбамоил]метил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин; 1,1-диоксо-3,3-дибутил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-карбоксиэтил)карбамоил]бензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензотиазепин или его соль.

[00536] Согласно некоторым вариантам осуществления любое описанное в настоящем документе соединение ковалентно конъюгировано с желчной кислотой с использованием любого подходящего способа. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения ковалентно связаны с циклодекстрином или биоразлагаемым полимером (например, полисахаридом).

[00537] Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения не всасываются системно. Кроме того, в настоящем документе представлены соединения, которые ингибируют рециркуляцию солей желчных кислот в желудочно-кишечном тракте индивидуума. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения могут не транспортироваться из просвета кишечника и/или не взаимодействовать с ASBT. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения не влияют или минимально влияют на переваривание и/или всасывание жира. Согласно некоторым вариантам осуществления введение терапевтически эффективного количества любого описанного в настоящем документе соединения не приводит к нарушениям желудочно-кишечного тракта или лактоацидозу у индивидуума. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения вводят перорально. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI выделяется в дистальном отделе подвздошной кишки. ASBTI, совместимый с описанными в настоящем документе способами, может быть прямым ингибитором, аллостерическим ингибитором или частичным ингибитором апикального натрий-зависимого переносчика желчных кислот.

[00538] Согласно определенным вариантам осуществления соединения, которые ингибируют ASBT или любые регенерирующие переносчики желчных кислот, представляют собой соединения, которые описаны в ЕР 1810689, патентах США №6458851, 7413536, 7514421, публикациях заявок на патент США №2002/0147184, 2003/0119809, 2003/0149010, 2004/0014806, 2004/0092500, 2004/0180861, 2004/0180860, 2005/0031651, 2006/0069080, 2006/0199797, 2006/0241121, 2007/0065428, 2007/0066644, 2007/0161578, 2007/0197628, 2007/0203183, 2007/0254952, 2008/0070888, 2008/0070892, 2008/0070889, 2008/0070984, 2008/0089858, 2008/0096921, 2008/0161400, 2008/0167356, 2008/0194598, 2008/0255202, 2008/0261990, WO 2002/50027, WO2005/046797, WO2006/017257, WO2006/105913, WO2006/105912, WO2006/116499, WO2006/117076, WO2006/121861, WO2006/122186, WO2006/124713, WO2007/050628, WO2007/101531, WO2007/134862, WO2007/140934, WO2007/140894, WO2008/028590, WO2008/033431, WO2008/033464, WO2008/031501, WO2008/031500, WO2008/033465, WO2008/034534, WO2008/039829, WO2008/064788, WO2008/064789, WO2008/088836, WO2008/104306, WO2008/124505 и WO2008/130616; описанные в нем соединения, которые ингибируют рекуперативный транспорт желчных кислот, включены в настоящий документ посредством ссылки.

[00539] Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, которые ингибируют ASBT или любые переносчики рекуперативных желчных кислот, представляют собой соединения, описанные в WO93/16055, W094/18183, W094/18184, WO96/05188, WO96/08484, WO96/16051, W097/33882, W098/38182, W099/35135, WO98/40375, WO99/64409, WO99/64410, WO00/01687, WO00/47568, WO00/61568, DE 19825804, WO00/38725, WO00/38726, WO00/38727 (включая в себя соединения со структурой 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензотиепина-1,1-диоксида), WO00/38728, WO01/66533, WO02/50051, ЕР0864582 (например, (3R,5R)-3-бутил-3-этил-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил(β-D-глюкопиранозидуроновая кислота)), WO94/24087, WO98/07749, W098/56757, W099/32478, W099/35135, WO00/20392, WO00/20393, WO00/20410, WO00/20437, WO01/34570, WO00/35889, WO01/68637, WO01/68096, WO02/08211, WO03/020710, WO03/022825, WO03/022830, WO03/0222861, JP10072371, патенты США №5910494; 5723458; 5817652; 5663165; 5998400; 6465451, 5994391; 6107494; 6387924; 6784201; 6875877; 6740663; 6852753; 5070103, 6114322, 6020330, 7179792, ЕР251315, ЕР417725, ЕР489-423, ЕР549967, ЕР573848, ЕР624593, ЕР624594, ЕР624595, ЕР869121, ЕР 1070703, WO04/005247, лекарственные средства, раскрытые как обладающие активностью IBAT в Drags of the Future, 24, 425-430 (1999), Journal of Medicinal Chemistry, 48, 5837-5852, (2005) и Current Medicinal Chemistry, 13, 997-1016, (2006); описанные в нем соединения, которые ингибируют рекуперативный транспорт желчных кислот, включены в настоящий документ посредством ссылки.

[00540] Согласно некоторым вариантам осуществления, соединения, которые ингибируют ASBT или любой регенерирующий переносчик желчных кислот, представляют собой бензотиепины, бензотиазепины (включая в себя 1,2-бензотиазепины; 1,4-бензотиазепины; 1,5-бензотиазепины и/или 1,2,5-бензотиадиазепины). Согласно некоторым вариантам осуществления соединения, которые ингибируют ASBT или любой регенерирующий переносчик желчных кислот, включают в себя, без ограничения, S-8921 (раскрытый в ЕР597107, WO 93/08155), 264W94 (GSK), раскрытый в WO 96/05188; SC-435 (1-[4-[4-[(4R,5R-3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]бутил]4-аза-1-азониабицикло[2.2.2]октанметансульфонатная соль), SC-635 (Searle); 2164U90 (3-бутил-3-этил-2,3,4,5-тетрагидро-5-фенил-1,4-бензотиазепин-1,1-диоксид); BARI-1741 (Aventis SA), AZD 7508 (Astra Zeneca); бариксибат (11-(D-глюконамидо)-N-{2-[(1S,2R,3S)-3-гидрокси-3-фенил-2-(2-пиридил)-1-(2-пиридиламино)пропил]фенил)}ундеканамид) или тому подобное, или их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI представляет собой:

[00541]

[00542]

[00543] Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения характеризуются одним или несколькими хиральными центрами. По существу, в настоящем документе предусмотрены все стереоизомеры. Согласно различным вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения присутствуют в оптически активных или рацемических формах. Следует понимать, что соединения по настоящему изобретению включают в себя рацемические, оптически активные, региоизомерные и стереоизомерные формы или их комбинации, которые обладают терапевтически полезными свойствами, описанными в настоящем документе. Получение оптически активных форм достигается любым подходящим способом, в том числе, в качестве неограничивающего примера, путем разделения рацемической формы способами перекристаллизации, путем синтеза из оптически активных исходных материалов, путем хирального синтеза или путем хроматографического разделения с использованием хиральной стационарной фазы. Согласно некоторым вариантам осуществления смеси одного или нескольких изомеров используются в качестве описанного в настоящем документе терапевтического соединения. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения содержат один или несколько хиральных центров. Эти соединения получают любыми способами, включая в себя энантиоселективный синтез и/или разделение смеси энантиомеров и/или диастереомеров. Разделение соединений и их изомеров достигается любыми способами, включая в себя, в качестве неограничивающего примера, химические процессы, ферментативные процессы, фракционную кристаллизацию, дистилляцию, хроматографию и тому подобное.

[00544] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI представляет собой

[00545] (мараликсибат, LUM-001, SHP625, лопиксибат хлорид) или его альтернативную фармацевтически приемлемую соль.

[00546] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI представляет собой

[00547] (воликсибат, (2R,3R,4S,5R,6R)-4-бензилокси-6-{3-[3-((3S,4R,5R)-3-бутил-7-диметиламино-3-этил-4-гидрокси-1,1-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо [b]тиепин-5-ил)фенил]уреидо}-3,5-дигидрокситетрагидропиран-2-илметил)гидросульфат) или его фармацевтически приемлемую соль.

[00548] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI представляет собой

[00549] (LUM-002; SHP626; SAR548304; воликсибат калий) или его альтернативную фармацевтически приемлемую соль.

[00550] Согласно различным вариантам осуществления ASBTI представляет собой (одевиксибат; AZD8294; WHO10706; AR-Н064974; SCHEMBL946468; А4250; 1,1-диоксо-3,3-дибугил-5-фенил-7-метилтио-8-(N-{(N)-а-[N-((S)-1-карбоксипропил)карбамоил]-4-гидроксибензил}карбамоилметокси)-2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин) или его фармацевтически приемлемую соль.

[00551] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI представляет собой (элобиксибат; 2-[[(2R)-2-[[2-[(3,3-дибутил-7-метилсульфашгл-1,1-диоксо-5-фенил-2,4-дигидро-1λ,6,5-бензотиазепин)-8-ил)окси]ацетил]амино]-2-фенилацетил]амино]уксусную кислоту) или его фармацевтически приемлемую соль.

[00552] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI представляет собой (GSK2330672; линериксибат; 3-((((3R,5R)-3-бутил-3-этил-7-(метилокси)-1,1-диоксидо-5-фенил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил)метил)амино)пентандиовую кислоту) или его фармацевтически приемлемую соль.

[00553] Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе ASBTI синтезированы, как описано, например, в WO 96/05188, патентах США №5994391; 7238684; 6906058; 6020330 и 6114322.

[00554] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI, используемый в способах или композициях по настоящему изобретению, представляет собой мараликсибат (SHP625), воликсибат (SHP626) или одевиксибат (А4250) или его фармацевтически приемлемую соль.

[00555] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI, используемый в способах или композициях по настоящему изобретению, представляет собой мараликсибат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00556] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI, используемый в способах или композициях по настоящему изобретению, представляет собой воликсибат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00557] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI, используемый в способах или композициях по настоящему изобретению, представляет собой одевиксибат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00558] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI, используемый в способах или композициях по настоящему изобретению, представляет собой элобиксибат или его фармацевтически приемлемую соль.

[00559] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI, используемый в способах или композициях по настоящему изобретению, представляет собой GSK2330672 или его фармацевтически приемлемую соль.

[00560] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может содержать смесь разных ASBTI; например, ASBTI может представлять собой композицию, содержащую мараликсибат, воликсибат, одевиксибат, GSK2330672, элобиксибат или их различные комбинации. Способы

[00561] В настоящем документе предложен способ увеличения роста у субъекта детского возраста, страдающего холестатическим заболеванием печени. Способ предусматривает введение субъекту эффективного количества ASBTI. Согласно различным вариантам осуществления холестатическое заболевание печени представляет собой одно из описанных выше детских холе статических заболеваний печени. Согласно некоторым вариантам осуществления холестатическое заболевание печени представляет собой PFIC, атрезию желчевыводящих путей или ALGS. Согласно различным вариантам осуществления холестатическое заболевание печени представляет собой PFIC 1, PFIC 2 или PFIC 3. Согласно некоторым вариантам осуществления у пациента имеется любое детское холестатическое состояние, приводящее к росту или массе ниже нормы. Согласно некоторым вариантам осуществления у пациентки наблюдается внутрипеченочный холестаз беременных (ICP).

[00562] Согласно определенным вариантам осуществления холестатическое заболевание печени представляет собой прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC), PFIC типа 1, PFIC типа 2, PFIC типа 3, синдром Алажиля, синдром Дубина-Джонсона, атрезию желчевыводящих путей, атрезию желчевыводящих путей после процедуры Касаи, атрезию желчевыводящих путей после трансплантации печени, холестаз после трансплантации печени, заболевание печени, связанное с трансплантацией печени, заболевание печени, связанное с кишечной недостаточностью, опосредованное желчными кислотами повреждение печени, первичный склерозирующий холангит у детей, синдром дефицита MRP2, склерозирующий холангит новорожденных, обструктивный холестаз у детей, необструктивный холестаз у детей, внепеченочный холестаз у детей, внутрипеченочный холестаз у детей, первичный внутрипеченочный холестаз у детей, вторичный внутрипеченочный холестаз у детей, доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (BRIC), BRIP типа 1, BRIC типа 2, BRIC типа 3, общий холестаз, связанный с парентеральным питанием, паранеопластический холестаз, синдром Штауфера, ассоциированный с лекарственными средствами холестаз, ассоциированный с инфекцией холестаз или желчнокаменную болезнь. Согласно некоторым вариантам осуществления холестатическое заболевание печени представляет собой детскую форму заболевания печени.

[00563] Согласно определенным вариантам осуществления холестатическое заболевание печени характеризуется одним или несколькими симптомами, выбранными из желтухи, зуда, цирроза, гиперхолемии, респираторного дистресс-синдрома новорожденных, пневмонии легких, повышенной концентрации желчных кислот в сыворотке крови, повышенной концентрации желчных кислот в печени, повышенной концентрации билирубина в сыворотке крови, гепатоцеллюлярное повреждение, рубцевание печени, печеночную недостаточность, гепатомегалию, ксантомы, мальабсорбцию, спленомегалию, диарею, панкреатит, гепатоцеллюлярный некроз, образование гигантских клеток, гепатоцеллюлярную карциному, желудочно-кишечное кровотечение, портальную гипертензию, потерю слуха, слабость, потерю аппетита, анорексию, специфический запах, темную мочу, светлый стул, стеаторею, задержку роста и/или почечную недостаточность.

[00564] Согласно определенным вариантам осуществления способы настоящего изобретения предусматривают внесистемное введение терапевтически эффективного количества ASBTI. Согласно определенным вариантам осуществления способы предусматривают контактирование желудочно-кишечного тракта, включая в себя дистальный отдел подвздошной кишки и/или толстую кишку, и/или прямую кишку, нуждающегося в этом человека с ASBTI. Согласно различным вариантам осуществления способы по настоящему изобретению вызывают снижение содержания желчных кислот внутри энтероцитов или уменьшение повреждения гепатоцеллюлярной или кишечной архитектуры, вызванного холестазом или холестатическим заболеванием печени.

[00565] Согласно различным вариантам осуществления у субъекта имеется состояние, связанное, вызванное или частично вызванное дефицитом BSEP. Согласно определенным вариантам осуществления состояние, связанное, вызванное или частично вызванное дефицитом BSEP, представляет собой неонатальный гепатит, первичный билиарный цирроз (РВС), первичный склерозирующий холангит (PSC), PFIC 2, доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (BRIC), внутрипеченочный холестаз беременных (ICP), вызванный лекарственными средствами холестаз, вызванный пероральными контрацептивами холестаз, атрезию желчевыводящих путей или их комбинации.

[00566] Согласно различным вариантам осуществления способы настоящего изобретения предусматривают доставку в подвздошную или толстую кишку индивидуума терапевтически эффективного количества любого ASBTI, описанного в настоящем документе.

[00567] Согласно различным вариантам осуществления способы настоящего изобретения предусматривают уменьшение повреждения гепатоцеллюлярной или кишечной архитектуры или клеток от холестаза или холестатического заболевания печени, предусматривающее введение терапевтически эффективного количества ASBTI. Согласно некоторым вариантам осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают снижение содержания желчных кислот/солей внутри энтероцитов путем введения терапевтически эффективного количества ASBTI нуждающемуся в этом индивидууму.

[00568] Согласно некоторым вариантам осуществления способы по настоящему изобретению предусматривают ингибирование рециркуляции солей желчных кислот при введении индивидууму любого из описанных в настоящем документе соединений. Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе ASBTI всасывается системно при введении. Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе ASBTI не всасывается системно. Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе ASBTI вводят индивидууму перорально. Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе ASBTI доставляется и/или высвобождается в дистальном отделе подвздошной кишки человека.

[00569] Согласно различным вариантам осуществления контактирование дистального отдела подвздошной кишки индивидуума с ASBTI (например, любым описанным в настоящем документе ASBTI) ингибирует обратный захват желчных кислот и увеличивает концентрацию желчных кислот/солей вблизи L-клеток в дистальном отделе подвздошной кишки и/или толстой, и/или прямой кишке, тем самым снижая содержание желчных кислот внутри энтероцитов, снижая содержание желчных кислот в сыворотке и/или печени, снижая общую нагрузку желчных кислот в сыворотке и/или уменьшая повреждение структуры подвздошной кишки, вызванное холестазом или холестатическим заболеванием печени. Без ограничения какой-либо конкретной теорией снижение содержания желчных кислот в сыворотке и/или печени улучшает гиперхолемию и/или холестатическое заболевание.

[00570] Введение описанного в настоящем документе соединения может быть достигнуто любым подходящим способом, включая в себя, в качестве неограничивающего примера, пероральный, кишечный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), интраназальный, буккальный, местный, ректальный или трансдермальный пути введения. Любое описанное в настоящем документе соединение или композицию можно вводить способом или составом, подходящим для лечения новорожденного или младенца. Любое описанное в настоящем документе соединение или композицию можно вводить в виде перорального состава (например, твердого или жидкого) для лечения новорожденного или младенца. Любое описанное в настоящем документе соединение или композицию можно вводить до приема пищи, с пищей или после приема пищи.

[00571] Согласно некоторым вариантам осуществления соединение или композицию, содержащую описанное в настоящем документе соединение, вводят для профилактического и/или терапевтического лечения. В терапевтических целях композиции вводят индивидууму, уже страдающему заболеванием или состоянием, в количестве, достаточном для излечения или по меньшей мере частичного купирования симптомов заболевания или состояния. В различных случаях количества, эффективные для этого применения, зависят от тяжести и течения заболевания или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья человека, массы и реакции на лекарственные средства, а также от заключения лечащего врача.

[00572] В профилактических целях соединения или композиции, содержащие описанные в настоящем документе соединения, можно вводить индивидууму, предрасположенному к конкретному заболеванию, нарушению или состоянию или иным образом подверженному риску этого заболевания. Согласно некоторым вариантам осуществления этого применения точные количества вводимого соединения зависят от состояния здоровья, массы и т.п. Кроме того, в некоторых случаях, когда описанные в настоящем документе соединение или композицию вводят индивидууму, эффективные количества для этого применения зависят от серьезности и течения заболевания, нарушения или состояния, предшествующей терапии, состояния здоровья индивидуума и реакции на лекарственные средства, а также от заключения лечащего врача.

[00573] Согласно некоторым вариантам осуществления способов по настоящему изобретению, при которых после введения выбранной дозы описанного в настоящем документе соединения или композиции состояние индивидуума не улучшается, по усмотрению врача введение описанных в настоящем документе соединения или композиции необязательно проводят хронически, то есть в течение продолжительного периода времени, в том числе на протяжении всей жизни индивидуума, чтобы улучшить или иным образом контролировать или ограничить симптомы нарушения, заболевания или состояния индивидуума.

[00574] Согласно определенным вариантам осуществления способов по настоящему изобретению эффективное количество данного средства варьируется в зависимости от одного или нескольких факторов, таких как конкретное соединение, заболевание или состояние и его тяжесть, идентичность (например, масса) субъекта или хозяина, нуждающегося в лечении, и определяется в соответствии с конкретными обстоятельствами, характеризующими случай, включая в себя, например, конкретное вводимое средство, путь введения, состояние, которое лечат, и подвергаемого лечению субъекта или хозяина. Согласно некоторым вариантам осуществления вводимые дозы включают в себя дозы до максимально переносимой. Согласно некоторым вариантам осуществления вводимые дозы включают в себя дозы до максимально переносимой для новорожденного или младенца.

[00575] Согласно различным вариантам осуществления способов по настоящему изобретению желаемая доза, как правило, представлена в виде разовой дозы или разделенных доз, вводимых одновременно (или в течение короткого периода времени) или с соответствующими интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или более поддоз в день. Согласно различным вариантам осуществления однократная доза ASBTI вводится каждые 6 часов, каждые 12 часов, каждые 24 часа, каждые 48 часов, каждые 72 часа, каждые 96 часов, каждые 5 дней, каждые 6 дней или один раз в неделю. Согласно некоторым вариантам осуществления общая разовая доза ASBTI находится в описанном ниже диапазоне.

[00576] Согласно различным вариантам осуществления способов по настоящему изобретению в случае, когда состояние пациента действительно улучшается, по усмотрению врача, необязательно, назначают ASBTI постоянно; в качестве альтернативы, доза вводимого лекарственного средства временно снижается или временно приостанавливается на определенный период времени (например, «лекарственные каникулы»). Продолжительность лекарственных каникул может варьироваться от 2 дней до 1 года, включая в себя только в качестве примера 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 10 дней, 12 дней, 15 дней, 20 дней, 28 дней, 35 дней, 50 дней, 70 дней, 100 дней, 120 дней, 150 дней, 180 дней, 200 дней, 250 дней, 280 дней, 300 дней, 320 дней, 350 дней или 365 дней. Снижение дозы во время лекарственных каникул включает в себя от 10% до 100% от первоначальной дозы, включая в себя, только в качестве примера, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% от первоначальной дозы. Согласно некоторым вариантам осуществления общая разовая доза ASBTI находится в описанном ниже диапазоне.

[00577] После улучшения состояния пациента при необходимости вводят поддерживающую дозу. Впоследствии дозировка или частота введения, или и то, и другое, снижается в зависимости от симптомов до уровня, при котором сохраняется улучшенное заболевание, нарушение или состояние. Согласно некоторым вариантам осуществления пациентам требуется интермиттирующая терапия на длительной основе при любом повторении симптомов.

[00578] В некоторых случаях существует большое количество переменных в отношении индивидуальной схемы лечения, и значительные отклонения от этих рекомендуемых значений рассматриваются в пределах объема, описанного в настоящем документе. Описанные в настоящем документе дозировки необязательно изменяются в зависимости от ряда переменных, таких как, в качестве неограничивающего примера, активность используемого соединения, подлежащее лечению заболевание или состояние, способ введения, потребности отдельного субъекта, тяжесть подлежащего лечению заболевания или состояния, мнение лечащего врача.

[00579] Токсичность и терапевтическая эффективность таких терапевтических схем необязательно определяется фармацевтическими процедурами на культурах клеток или экспериментальных животных, включая в себя, без ограничения, определение LD₅₀ (дозы, летальной для 50% популяции) и ED₅₀ (дозы, терапевтически эффективной у 50% популяции). Соотношение доз между токсическим и терапевтическим эффектами представляет собой терапевтический индекс, и его можно выразить как соотношение между LD₅₀ и ED₅₀. Предпочтительны соединения с высокими терапевтическими индексами. Согласно определенным вариантам осуществления данные, полученные в результате анализов клеточных культур и исследований на животных, используются для определения диапазона доз для применения на людях. Согласно конкретным вариантам осуществления дозировка описанных в настоящем документе соединений находится в диапазоне концентраций в кровотоке, который включает в себя ED₅₀ с минимальной токсичностью. Дозировка необязательно варьируется в этом диапазоне в зависимости от применяемой лекарственной формы и используемого пути введения.

[00580] Согласно определенным вариантам осуществления применяемая или вводимая композиция содержит ингибитор абсорбции, носитель и один или несколько из ингибиторов абсорбции холестерина, энтероэндокринного пептида, ингибитора пептидазы, усиливающего растекание средства и увлажняющего средства.

[00581] Согласно некоторым вариантам осуществления способов настоящего изобретения композиция, используемая для приготовления пероральной лекарственной формы или вводимая перорально, содержит ингибитор абсорбции, подходящий для перорального введения носитель, необязательный ингибитор абсорбции холестерина, необязательный энтероэндокринный пептид, необязательный ингибитор пептидазы, необязательное усиливающее растекание средство и необязательное увлажняющее средство. Согласно некоторым вариантам осуществления перорально вводимые композиции вызывают аноректальный ответ. Согласно конкретным вариантам осуществления аноректальный ответ представляет собой увеличение секреции одного или нескольких энтероэндокринов клетками толстой и/или прямой кишки (например, в L-клетках эпителиального слоя толстой, подвздошной, прямой кишки или их комбинации). Согласно некоторым вариантам осуществления аноректальный ответ сохраняется по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 часа. Согласно другим вариантам осуществления аноректальный ответ сохраняется в течение периода от 24 часов до 48 часов, тогда как согласно другим вариантам осуществления аноректальный ответ сохраняется в течение периода более чем 48 часов.

Дозировки

[00582] Согласно различным вариантам осуществления пациент представляет собой пациента детского возраста в возрасте до 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 лет. Согласно определенным вариантам осуществления субъектом детского возраста является новорожденный, недоношенный новорожденный, младенец, ребенок ясельного возраста, дошкольник, ребенок школьного возраста, ребенок до полового созревания, ребенок после полового созревания, подросток или подросток младше возраста восемнадцати лет. Согласно некоторым вариантам осуществления субъектом детского возраста является новорожденный, недоношенный новорожденный, младенец, ребенок ясельного возраста, дошкольник или ребенок школьного возраста. Согласно некоторым вариантам осуществления субъектом детского возраста является новорожденный, недоношенный новорожденный, младенец, ребенок ясельного возраста или дошкольник. Согласно некоторым вариантам осуществления субъектом детского возраста является новорожденный, недоношенный новорожденный, младенец или ребенок ясельного возраста. Согласно некоторым вариантам осуществления субъектом детского возраста является новорожденный, недоношенный новорожденный или младенец. Согласно некоторым вариантам осуществления субъектом детского возраста является новорожденный. Согласно некоторым вариантам осуществления субъектом детского возраста является младенец. Согласно некоторым вариантам осуществления субъектом детского возраста является ребенок ясельного возраста.

[00583] Согласно различным вариантам осуществления ASBTI представляет собой мараликсибат или воликсибат или их фармацевтически приемлемую соль.

[00584] Согласно различным вариантам осуществления эффективность и безопасность введения ASBTI пациенту отслеживают путем измерения сывороточного содержания 7а-гидрокси-4-холестен-3-она (7αС4), концентрации sBA, отношения 7αС4 к sBA (7αC4:sBA), концентрации общего холестерина в сыворотке, концентрации холестерина LDL-C в сыворотке, концентрации билирубина в сыворотке, концентрации ALT в сыворотке, концентрации AST в сыворотке или их комбинации. Согласно различным вариантам осуществления эффективность введения ASBTI измеряется путем мониторинга сообщаемых наблюдателями результатов оценки зуда (ITCHRO(OBS)), показателя HRQoL (например, PedsQL), показателя CSS, оценки ксантомы, Z-показателя роста, Z-показателя массы или их различные комбинации. Согласно различным вариантам осуществления способ предусматривает мониторинг сывороточного содержания 7α-гидрокси-4-холестен-3-она (7αС4), концентрации sBA, отношения 7αС4 к sBA (7αC4:sBA), концентрации общего холестерина в сыворотке, концентрации холестерина LDL-C в сыворотке, концентрации билирубина в сыворотке, концентрации ALT в сыворотке, концентрации AST в сыворотке или их комбинации. Согласно различным вариантам осуществления способ предусматривает мониторинг сообщаемого наблюдателем результата оценки зуда (ITCHRO(OBS)), показателя HRQoL (например, PedsQL), показателя CSS, оценки ксантомы, Z-показателя роста, Z-показателя массы или их различные комбинации.

[00585] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в дозе приблизительно или по меньшей мере приблизительно 0,5 мкг/кг, 1 мкг/кг, 2 мкг/кг, 3 мкг/кг, 4 мкг/кг, 5 мкг/кг, 6 мкг/кг, 7 мкг/кг, 8 мкг/кг, 9 мкг/кг, 10 мкг/кг, 15 мкг/кг, 20 мкг/кг, 25 мкг/кг, 30 мкг/кг, 35 мкг/кг, 40 мкг/кг, 45 мкг/кг, 50 мкг/кг, 55 мкг/кг, 60 мкг/кг, 65 мкг/кг, 70 мкг/кг, 75 мкг/кг, 80 мкг/кг, 85 мкг/кг, 90 мкг/кг, 100 мкг/кг, 140 мкг/кг, 150 мкг/кг, 200 мкг/кг, 240 мкг/кг, 280 мкг/кг, 300 мкг/кг, 250 мкг/кг, 280 мкг/кг, 300 мкг/кг, 400 мкг/кг, 500 мкг/кг, 560 мкг/кг, 600 мкг/кг, 700 мкг/кг, 800 мкг/кг, 900 мкг/кг, 1000 мкг/кг, 1100 мкг/кг, 1200 мкг/кг, 1300 мкг/кг, 1400 мкг/кг, 1500 мкг/кг, 1600 мкг/кг, 1700 мкг/кг, 1800 мкг/кг, 1900 мкг/кг или 2000 мкг/кг. Согласно различным вариантам осуществления ASBTI вводят в дозе, не превышающей приблизительно 1 мкг/кг, 2 мкг/кг, 3 мкг/кг, 4 мкг/кг, 5 мкг/кг, 6 мкг/кг, 7 мкг/кг, 8 мкг/кг, 9 мкг/кг, 10 мкг/кг, 15 мкг/кг, 20 мкг/кг, 25 мкг/кг, 30 мкг/кг, 35 мкг/кг, 40 мкг/кг, 45 мкг/кг, 50 мкг/кг, 55 мкг/кг, 60 мкг/кг, 65 мкг/кг, 70 мкг/кг, 75 мкг/кг, 80 мкг/кг, 85 мкг/кг, 90 мкг/кг, 100 мкг/кг, 140 мкг/кг, 150 мкг/кг, 200 мкг/кг, 240 мкг/кг, 280 мкг/кг, 300 мкг/кг, 250 мкг/кг, 280 мкг/кг, 300 мкг/кг, 400 мкг/кг, 500 мкг/кг, 560 мкг/кг, 600 мкг/кг, 700 мкг/кг, 800 мкг/кг, 900 мкг/кг, 1000 мкг/кг, 1100 мкг/кг, 1200 мкг/кг, 1300 мкг/кг, 1400 мкг/кг, 1500 мкг/кг, 1600 мкг/кг, 1700 мкг/кг, 1800 мкг/кг, 1900 мкг/кг, 2000 или 2100 мкг/кг. Согласно различным вариантам осуществления ASBTI вводят в дозе приблизительно или по меньшей мере приблизительно 0,5 мг/день, 1 мг/день, 2 мг/день, 3 мг/день, 4 мг/день, 5 мг/день, 6 мг/день, 7 мг/день, 8 мг/день, 9 мг/день, 10 мг/день, 11 мг/день, 12 мг/день, 13 мг/день, 14 мг/день, 15 мг/день, 16 мг/день, 17 мг/день, 18 мг/день, 19 мг/день, 20 мг/день, 30 мг/день, 40 мг/день, 50 мг/день, 60 мг/день, 70 мг/день, 80 мг/день, 90 мг/день, 100 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 300 мг/день, 500 мг/день, 600 мг/день, 700 мг/день, 800 мг/день, 900 мг/день, 1000 мг/день. Согласно различным вариантам осуществления ASBTI вводят в дозе не более чем приблизительно 1 мг/день, 2 мг/день, 3 мг/день, 4 мг/день, 5 мг/день, 6 мг/день, 7 мг/день, 8 мг/день, 9 мг/день, 10 мг/день, 11 мг/день, 12 мг/день, 13 мг/день, 14 мг/день, 15 мг/день, 16 мг/день, 17 мг/день, 18 мг/день, 19 мг/день, 20 мг/день, 30 мг/день, 40 мг/день, 50 мг/день, 60 мг/день, 70 мг/день, 80 мг/день, 90 мг/день, 100 мг/день, 150 мг/день, 200 мг/день, 300 мг/день, 500 мг/день, 600 мг/день, 700 мг/день, 800 мг/день, 900 мг/день, 1000 мг/день, 1100 мг/день.

[00586] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в дозе от приблизительно 140 мкг/кг/день до приблизительно 1400 мкг/кг/день. Согласно различным вариантам осуществления ASBTI вводят в дозе приблизительно или по меньшей мере приблизительно 0,5 мкг/кг/день, 1 мкг/кг/день, 2 мкг/кг/день, 3 мкг/кг/день, 4 мкг/кг/день, 5 мкг/кг/день, 6 мкг/кг/день, 7 мкг/кг/день, 8 мкг/кг/день, 9 мкг/кг/день, 10 мкг/кг/день, 15 мкг/кг/день, 20 мкг/кг/день, 25 мкг/кг/день, 30 мкг/кг/день, 35 мкг/кг/день, 40 мкг/кг/день, 45 мкг/кг/день, 50 мкг/кг/день, 100 мкг/кг/день, 140 мкг/кг/день, 150 мкг/кг/день, 200 мкг/кг/день, 240 мкг/кг/день, 280 мкг/кг/день, 300 мкг/кг/день, 250 мкг/кг/день, 280 мкг/кг/день, 300 мкг/кг/день, 400 мкг/кг/день, 500 мкг/кг/день, 560 мкг/кг/день, 600 мкг/кг/день, 700 мкг/кг/день, 800 мкг/кг/день, 900 мкг/кг/день, 1000 мкг/кг/день, 1100 мкг/кг/день, 1200 мкг/кг/день или 1300 мкг/кг/день. Согласно различным вариантам осуществления ASBTI вводят в дозе, не превышающей приблизительно 1 мкг/кг/день, 2 мкг/кг/день, 3 мкг/кг/день, 4 мкг/кг/день, 5 мкг/кг/день, 6 мкг/кг/день, 7 мкг/кг/день, 8 мкг/кг/день, 9 мкг/кг/день 10 мкг/кг/день, 15 мкг/кг/день, 20 мкг/кг/день, 25 мкг/кг/день, 30 мкг/кг/день, 35 мкг/кг/день, 40 мкг/кг/день, 45 мкг/кг/день, 50 мкг/кг/день, 100 мкг/кг/день, 140 мкг/кг/день, 150 мкг/кг/день, 200 мкг/кг/день, 240 мкг/кг/день, 280 мкг/кг/день, 300 мкг/кг/день, 250 мкг/кг/день, 280 мкг/кг/день, 300 мкг/кг/день, 400 мкг/кг/день, 500 мкг/кг/день, 560 мкг/кг/день, 600 мкг/кг/день, 700 мкг/кг/день, 800 мкг/кг/день, 900 мкг/кг/день, 1000 мкг/кг/день, 1100 мкг/кг/день, 1200 мкг/кг/день, 1300 мкг/кг/день или 1400 мкг/кг/день. Согласно различным вариантам осуществления ASBTI вводят в дозе от приблизительно 0,5 мкг/кг/день до приблизительно 500 мкг/кг/день, от приблизительно 0,5 мкг/кг/день до приблизительно 250 мкг/кг/день, от приблизительно 1 мкг/кг/день до приблизительно 100 мкг/кг/день, от приблизительно 10 мкг/кг/день до приблизительно 50 мкг/кг/день, от приблизительно 10 мкг/кг/день до приблизительно 100 мкг/кг/день, от приблизительно 0,5 мкг/кг/день до приблизительно 2000 мкг/кг/день, от приблизительно 280 мкг/кг/день до приблизительно 1400 мкг/кг/день, от приблизительно 420 мкг/кг/день до приблизительно 1400 мкг/кг/день, от приблизительно 250 мкг/кг/день до приблизительно 550 мкг/кг/день, от приблизительно 560 мкг/кг/день до приблизительно 1400 мкг/кг/день, от приблизительно 700 мкг/кг/день до приблизительно 1400 мкг/кг/день, от приблизительно 560 мкг/кг/день до приблизительно 1200 мкг/кг/день, от приблизительно 700 мкг/кг/день до приблизительно 1200 мкг/кг/день, от приблизительно 560 мкг/кг/день до приблизительно 1000 мкг/кг/день, от приблизительно 700 мкг/кг/день до приблизительно 1000 мкг/кг/день, от приблизительно 800 мкг/кг/день до приблизительно 1000 мкг/кг/день, от приблизительно 200 мкг/кг/день до приблизительно 600 мкг/кг/день, от приблизительно 300 мкг/кг/день до приблизительно 600 мкг/кг/день, от приблизительно 400 мкг/кг/день до приблизительно 500 мкг/кг/день, от приблизительно 400 мкг/кг/день до приблизительно 600 мкг/кг/день, от приблизительно 400 мкг/кг/день до приблизительно 700 мкг/кг/день, от приблизительно 400 мкг/кг/день до приблизительно 800 мкг/кг/день, от приблизительно 500 мкг/кг/день до приблизительно 800 мкг/кг/день, от приблизительно 500 мкг/кг/день до приблизительно 900 мкг/кг/день, от приблизительно 600 мкг/кг/день до приблизительно 900 мкг/кг/день, от приблизительно 700 мкг/кг/день до приблизительно 900 мкг/кг/день, от приблизительно 200 мкг/кг/день до приблизительно 600 мкг/кг/день, от приблизительно 800 мкг/кг/день до приблизительно 900 мкг/кг/день, от приблизительно 100 мкг/кг/день до приблизительно 1500 мкг/кг/день, от приблизительно 300 мкг/кг/день до приблизительно 2000 мкг/кг/день или от приблизительно 400 мкг/кг/день до приблизительно 2000 мкг/кг/день.

[00587] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в дозе от приблизительно 30 мкг/кг до приблизительно 1400 мкг/кг на дозу. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в дозе от приблизительно 0,5 мкг/кг до приблизительно 2000 мкг/кг на дозу, от приблизительно 0,5 мкг/кг до приблизительно 1500 мкг/кг на дозу, от приблизительно 100 мкг/кг до приблизительно 700 мкг/кг на дозу, от приблизительно 5 мкг/кг до приблизительно 100 мкг/кг на дозу, от приблизительно 10 мкг/кг до приблизительно 500 мкг/кг на дозу, от приблизительно 50 мкг/кг до приблизительно 1400 мкг/кг на дозу, от приблизительно 300 мкг/кг до приблизительно 2000 мкг/кг на дозу, от приблизительно 60 мкг/кг до приблизительно 1200 мкг/кг на дозу, от приблизительно 70 мкг/кг до приблизительно 1000 мкг/кг на дозу, от приблизительно 70 от мкг/кг до приблизительно 700 мкг/кг на дозу, от 80 мкг/кг до приблизительно 1000 мкг/кг на дозу, от 80 мкг/кг до приблизительно 800 мкг/кг на дозу, от 100 мкг/кг до приблизительно 800 мкг/кг на дозу, от 100 мкг/кг до приблизительно 600 мкг/кг на дозу, от 150 мкг/кг до приблизительно 700 мкг/кг на дозу, от 150 мкг/кг до приблизительно 500 мкг/кг на дозу, от 200 мкг/от приблизительно 400 мкг/кг на дозу, от 200 мкг/кг до приблизительно 300 мкг/кг на дозу или от 300 мкг/кг до приблизительно 400 мкг/кг на дозу.

[00588] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в дозе от приблизительно 0,5 мг/день до приблизительно 550 мг/день. Согласно различным вариантам осуществления ASBTI вводят в дозе от приблизительно 1 мг/день до приблизительно 500 мг/день, от приблизительно 1 мг/день до приблизительно 300 мг/день, от приблизительно 1 мг/день до приблизительно 200 мг/день, от приблизительно 2 мг/день до приблизительно 300 мг/день, от приблизительно 2 мг/день до приблизительно 200 мг/день, от приблизительно 4 мг/день до приблизительно 300 мг/день, от приблизительно 4 мг/день до приблизительно 200 мг/день, от приблизительно 4 мг/день до приблизительно 150 мг/день, от приблизительно 5 мг/день до приблизительно 150 мг/день, от приблизительно 5 мг/день до приблизительно 100 мг/день, от приблизительно 5 мг/день до приблизительно 80 мг/день, от приблизительно 5 мг/день до приблизительно 50 мг/день, от приблизительно 5 мг/день до приблизительно 40 мг/день, от приблизительно 5 мг/день до приблизительно 30 мг/день, от приблизительно 5 мг/день до приблизительно 20 мг/день, от приблизительно 5 мг/день до приблизительно 15 мг/день, от приблизительно 10 мг/день до приблизительно 100 мг/день, от приблизительно 10 мг/день до приблизительно 80 мг/день, от приблизительно 10 мг/день до приблизительно 50 мг/день, от приблизительно 10 мг/день до приблизительно 40 мг/день, от приблизительно 10 мг/день до приблизительно 20 мг/день, от приблизительно 20 мг/день до приблизительно 100 мг/день, от приблизительно 20 мг/день до приблизительно 80 мг/день, от приблизительно 20 мг/день до приблизительно 50 мг/день или от приблизительно 20 мг/день до приблизительно 40 мг/день, или от приблизительно 20 мг/день до приблизительно 30 мг/день.

[00589] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят два раза в день (BID) в количестве от приблизительно 200 мкг/кг до приблизительно 400 мкг/кг на дозу. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в количестве от приблизительно 280 мкг/кг/день до приблизительно 1400 мкг/кг/день. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в количестве от приблизительно 400 мкг/кг/день до приблизительно 800 мкг/кг/день. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в количестве от приблизительно 20 мг/день до приблизительно 50 мг/день. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в количестве от приблизительно 5 мг/день до приблизительно 15 мг/день. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в количестве от приблизительно 560 мкг/кг/день до приблизительно 1400 мкг/кг/день. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в количестве от приблизительно 700 мкг/кг/день до приблизительно 1400 мкг/кг/день. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в количестве от приблизительно 400 мкг/кг/день до приблизительно 800 мкг/кг/день. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в количестве от приблизительно 700 мкг/кг/день до приблизительно 900 мкг/кг/день. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в количестве от приблизительно 560 мкг/кг/день до приблизительно 1400 мкг/кг/день. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в количестве от 700 мкг/кг/день до приблизительно 1400 мкг/кг/день. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в количестве от приблизительно 200 мкг/кг/день до приблизительно 600 мкг/кг/день. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в количестве от приблизительно 400 мкг/кг/день до приблизительно 600 мкг/кг/день.

[00590] Согласно различным вариантам осуществления доза ASBTI представляет собой первую величину дозы. Согласно различным вариантам осуществления доза ASBTI представляет собой вторую величину дозы. Согласно некоторым вариантам осуществления вторая величина дозы больше, чем первая величина дозы. Согласно некоторым вариантам осуществления вторая величина дозы приблизительно или по меньшей мере приблизительно в 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 раз больше, чем первая величина дозы. Согласно некоторым вариантам осуществления вторая величина дозы не более чем приблизительно в 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или 150 раз больше, чем первая величина дозы.

[00591] Согласно различным вариантам осуществления ASBTI вводят один раз в день (QD) в одной из вышеуказанных доз или в пределах одного из вышеуказанных диапазонов доз. Согласно различным вариантам осуществления ASBTI вводят два раза в день (BID) в одной из вышеуказанных доз или в одном из вышеуказанных диапазонов доз. Согласно различным вариантам осуществления дозу ASBTI вводят ежедневно, через день, два раза в неделю или один раз в неделю.

[00592] Согласно различным вариантам осуществления ASBTI вводят регулярно в течение приблизительно или по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 48, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700 или 800 недель. Согласно различным вариантам осуществления ASBTI вводят не более чем в течение 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 48, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800 или 1000 недель. Согласно различным вариантам осуществления ASBTI вводят регулярно в течение приблизительно или по меньшей мере приблизительно 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 лет. огласно различным вариантам осуществления ASBTI вводят регулярно в течение периода, не превышающего приблизительно 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 15 лет.

Уменьшение симптомов или связанных с заболеванием лабораторных показателей холестатического заболевания печени

[00593] Согласно различным вариантам осуществления вышеупомянутых способов по настоящему изобретению введение ASBTI приводит к уменьшению симптома или изменению относящихся к заболеванию лабораторных показателей холестатического заболевания печени (т.е. к улучшению состояния пациента), которые сохраняются приблизительно или по меньшей мере приблизительно 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 неделю, 22 недели, 23 недели, 24 недели, 25 недель, 26 недель, 27 недель, 28 недель, 29 недель, 30 недель, 31 неделю, 32 недели, 33 недели, 34 недели, 35 недель, 36 недель, 37 недель, 38 недель, 39 недель, 40 недель, 41 неделю, 42 недели, 43 недели, 44 недели, 45 недель, 46 недель, 47 недель, 48 недель, 49 недель, 50 недель, 51 неделю, 52 недели, 1 год, 13 месяцев, 14 месяцев, 15 месяцев, 16 месяцев, 17 месяцев, 18 месяцев, 19 месяцев, 20 месяцев, 21 месяц, 22 месяца, 23 месяца, 23 месяца, 2 года, 2,5 года, 3 года, 3,5 года, 4 года, 4,5 года, 5 лет, 5,5 лет, 6 лет, 6,5 лет, 7 лет, 8 лет, 9 лет или 10 лет. Согласно различным вариантам осуществления уменьшение симптома или изменение лабораторных показателей, относящихся к заболеванию, включает в себя снижение концентрации sBA, увеличение концентрации 7αС4 в сыворотке, увеличение соотношения 7αC4:sBA, увеличение экскреции fBA, уменьшение зуда, снижение содержания ALT, повышение показателя качества жизни, повышение показателя качества жизни, связанное с утомляемостью, снижение концентрации общего холестерина в сыворотке, снижение концентрации холестерина LDL-C в сыворотке, увеличение роста, уменьшение количества ксантом или их различные комбинации. Согласно различным вариантам осуществления уменьшение симптома или изменение лабораторных показателей, относящихся к заболеванию, определяют относительно исходного уровня. То есть уменьшение симптома или изменение лабораторного показателя, относящегося к заболеванию, определяется относительно измерения симптома или изменения относящегося к заболеванию лабораторного показателя до 1) изменения величины дозы ASBTI, вводимой пациенту, 2) изменения схемы дозированного введения, которой придерживается пациент, 3) начала введения ASBTI или 4) любых других различных изменений, сделанных с целью уменьшения симптома или изменения лабораторных показателей, относящихся к заболеванию, у пациента. Согласно различным вариантам осуществления уменьшение симптома или изменение лабораторных показателей, относящихся к заболеванию, представляет собой статистически значимое снижение.

[00594] Согласно различным вариантам осуществления уменьшение симптома или изменение относящегося к заболеванию лабораторного показателя холестатического заболевания печени измеряется как прогрессирующее уменьшение симптома или изменение относящегося к заболеванию лабораторного показателя в течение приблизительно или в течение по меньшей мере приблизительно 1 дня, 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 недели, 22 недель, 23 недель, 24 недель, 6 месяцев, 25 недель, 26 недель, 27 недель, 28 недель, 29 недель, 30 недель, 31 недели, 32 недель, 33 недель, 34 недель, 35 недель, 36 недель, 37 недель, 38 недель, 39 недель, 40 недель, 41 недели, 42 недель, 43 недель, 44 недель, 45 недель, 46 недель, 47 недель, 48 недель, 49 недель, 50 недель, 51 недели, 52 недели, 1 года, 13 месяцев, 14 месяцев, 15 месяцев, 16 месяцев, 17 месяцев, 18 месяцев, 19 месяцев, 20 месяцев, 21 месяца, 22 месяцев, 23 месяцев, 23 месяцев, 2 лет, 2,5 лет, 3 лет, 3,5 лет, 4 лет, 4,5 лет, 5 лет, 5,5 лет, 6 лет, 6,5 лет, 7 лет, 8 лет, 9 лет или 10 лет.

[00595] Согласно некоторым вариантам осуществления пациентом является пациент детского возраста, и уменьшение симптомов или изменение лабораторных показателей, относящихся к заболеванию, включает в себя увеличение роста. Согласно некоторым вариантам осуществления увеличение роста измеряется относительно исходного уровня. Согласно различным вариантам осуществления увеличение роста измеряется как увеличение Z-показателя роста или Z-показателя массы. Согласно различным вариантам осуществления увеличение Z-показателя роста или Z-показателя массы является статистически значимым. Согласно различным вариантам осуществления Z-показатель роста, Z-показатель массы или оба показателя увеличиваются по меньшей мере на 0,1, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,2, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, 0,26, 0,27, 0,28, 0,29 0,3, 0,31, 0,32, 0,33, 0,34, 0,35, 0,36, 0,37, 0,38, 0,39 0,4, 0,41, 0,42, 0,43, 0,44, 0,45, 0,46, 0,47, 0,48, 0,49, 0,5, 0,51, 0,52, 0,53, 0,54, 0,55, 0,56, 0,57, 0,58, 0,59, 0,6, 0,7, 0,8 или 0,9 относительно исходного уровня. Согласно некоторым вариантам осуществления Z-показатель роста, Z-показатель массы или оба показателя прогрессивно увеличиваются во время введения ASBTI в течение приблизительно или по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8., 9, 10, 20, 30, 40, 48, 50, 60, 70 или 72 недель.

[00596] Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к увеличению концентрации 7аС4 в сыворотке. Согласно различным вариантам осуществления концентрация 7аС4 в сыворотке увеличивается приблизительно или по меньшей мере приблизительно в 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400 или 500 раз относительно исходного уровня. Согласно различным вариантам осуществления концентрация 7аС4 в сыворотке увеличивается приблизительно или по меньшей мере приблизительно на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 1000% или 10000% относительно исходного уровня.

[00597] Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к увеличению отношения 7aC4:sBA приблизительно или по меньшей мере приблизительно в 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 500, 750, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 или 10000 раз относительно исходного уровня.

[00598] Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к увеличению экскреции fBA. Согласно некоторым вариантам осуществления введение ASBTI приводит к увеличению экскреции fBA приблизительно или по меньшей мере приблизительно на 100%, 110%, 115%, 120%, 130%, 150%, 200%, 250%, 275%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 1000%, 5000%, 10000% или 15000% относительно исходного уровня. Согласно различным вариантам осуществления ASBTI вводят в дозе, достаточной для того, чтобы привести к увеличению секреции желчных кислот относительно исходного уровня по меньшей мере приблизительно в 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 раз относительно исходного уровня. Согласно некоторым вариантам осуществления экскреция fBA увеличивается приблизительно или по меньшей мере приблизительно на 100 мкмоль, 150 мкмоль, 200 мкмоль, 250 мкмоль, 300 мкмоль, 400 мкмоль, 500 мкмоль, 600 мкмоль, 700 мкмоль, 800 мкмоль, 900 мкмоль, 1000 мкмоль или 1500 мкмоль относительно исходного уровня. Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к дозозависимому увеличению экскреции fBA, так что введение более высокой дозы ASBTI приводит к соответствующему более высокому уровню экскреции fBA.

[00599] Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к снижению концентрации sBA приблизительно или по меньшей мере приблизительно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95% относительно исходного уровня.

[00600] Согласно некоторым вариантам осуществления введение ASBTI приводит к уменьшению тяжести зуда. Согласно различным вариантам осуществления степень тяжести зуда измеряется с использованием показателя ITCHRO(OBS), показателя ITCHRO, показателя CSS или их комбинации. Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к снижению показателя ITCHRO(OBS) по шкале от 1 до 4 приблизительно или по меньшей мере приблизительно на 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,25, 2,5 или 3 относительно исходного уровня. Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к снижению показателя ITCHRO по шкале от 1 до 10 приблизительно или по меньшей мере приблизительно на 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5 или 10. Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к снижению показателя ITCHRO(OBS), показателя ITCHRO или обоих показателей до нуля. Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к снижению показателя ITCHRO(OBS) или показателя ITCHRO до 1,0 или ниже. Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к снижению показателя CSS приблизительно на 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2, 2,25, 2,5 или 3 относительно исходного уровня. Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к снижению показателя CSS до нуля. Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к снижению показателя CSS, показателя ITCHRO(OBS), показателя ITCHRO или их комбинации приблизительно или по меньшей мере приблизительно на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% относительно исходного уровня. Согласно различным вариантам осуществления сниженное значение по сравнению с исходным уровнем показателя CSS, показателя ITCHRO(OBS), показателя ITCHRO или их комбинации наблюдается на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% дней.

[00601] Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к снижению концентрации LDL-C в сыворотке по сравнению с исходным уровнем. Согласно некоторым вариантам осуществления концентрация LDL-C в сыворотке снижается приблизительно или по меньшей мере приблизительно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% или 80% относительно исходного уровня.

[00602] Согласно некоторым вариантам осуществления введение ASBTI приводит к снижению концентрации общего холестерина в сыворотке по сравнению с исходным уровнем. Согласно некоторым вариантам осуществления введение ASBTI приводит к снижению содержания LDL-C в сыворотке по сравнению с исходным уровнем. Согласно некоторым вариантам осуществления концентрация общего холестерина в сыворотке, содержание LDL-C в сыворотке или оба показателя снижаются приблизительно или по меньшей мере приблизительно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% или 80% относительно исходного уровня. Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к снижению концентрации общего холестерина в сыворотке, содержания LDL-C в сыворотке или обоих показателей приблизительно или по меньшей мере приблизительно на 1 мг/дл, 2 мг/дл, 3 мг/дл, 4 мг/дл, 5 мг/дл, 10 мг/дл, 12,5 мг/дл, 15 мг/дл, 20 мг/дл, 30 мг/дл, 40 мг/дл или 50 мг/дл относительно исходного уровня.

[00603] Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к увеличению показателя качества жизни или показателя опросника качества жизни, связанного с утомляемостью. Показатель опросника качества жизни может представлять собой показатель качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL). Согласно некоторым вариантам осуществления показатель HRQoL представляет собой показатель PedsQL. Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к увеличению показателя PedsQL или показателя PedsQL, связанного с утомляемостью, приблизительно или по меньшей мере приблизительно на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 45% или 50% относительно исходного уровня.

[00604] Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к снижению показателя ксантомы по сравнению с исходным уровнем. Согласно некоторым вариантам осуществления показатель ксантомы снижается приблизительно или по меньшей мере приблизительно на 2,5%, 5%, 10%, 15%, 20%, 35%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% относительно исходного уровня.

[00605] Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к уменьшению симптома или изменению лабораторных показателей, относящихся к заболеванию, приблизительно на 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12, дней, 13 дней, 14 дней, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 неделю, 22 недели, 23 недели, 24 недели, 25 недель, 26 недель, 27 недель, 28 недель, 29 недель, 30 недель, 31 неделю, 32 недели, 33 недели, 34 недели, 35 недель, 36 недель, 37 недель, 38 недель, 39 недель, 40 недель, 41 неделю, 42 недели, 43 недели, 44 недели, 45 недель, 46 недель, 47 недель, 48 недель, 49 недель, 50 недель, 51 неделю, 52 недели или 1 год.

[00606] Согласно различным вариантам осуществления концентрация билирубина в сыворотке находится на исходном уровне до введения или на нормальном уровне приблизительно через 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 4 месяца, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 неделю, 22 недели, 23 недели, 24 недели, 25 недель, 26 недель, 27 недель, 28 недель, 29 недель, 30 недель, 31 неделю, 32 недели, 33 недели, 34 недели, 35 недель, 36 недель, 37 недель, 38 недель, 39 недель, 40 недель, 41 неделю, 42 недели, 43 недели, 44 недели, 45 недель, 46 недель, 47 недель, 48 недель, 49 недель, 50 недель, 51 неделю, 52 недели или 1 год.

[00607] Согласно различным вариантам осуществления концентрация ALT в сыворотке находится на исходном уровне до введения или на нормальном уровне приблизительно через 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 4 месяца, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 неделю, 22 недели, 23 недели, 24 недели, 25 недель, 26 недель, 27 недель, 28 недель, 29 недель, 30 недель, 31 неделю, 32 недели, 33 недели, 34 недели, 35 недель, 36 недель, 37 недель, 38 недель, 39 недель, 40 недель, 41 неделю, 42 недели, 43 недели, 44 недели, 45 недель, 46 недель, 47 недель, 48 недель, 49 недель, 50 недель, 51 неделю, 52 недели или 1 год. Согласно некоторым вариантам осуществления введение ASBTI приводит к снижению содержания ALT относительно исходного уровня приблизительно или по меньшей мере приблизительно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% или 15%.

[00608] Согласно различным вариантам осуществления концентрация ALT в сыворотке, концентрация AST в сыворотке, концентрация билирубина в сыворотке или их различные комбинации находятся в пределах нормального диапазона или на исходном уровне до введения приблизительно через 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 4 месяца, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 неделю, 22 недели, 23 недели, 24 недели, 25 недель, 26 недель, 27 недель, 28 недель, 29 недель, 30 недель, 31 неделю, 32 недели, 33 недели, 34 недели, 35 недель, 36 недель, 37 недель, 38 недель, 39 недель, 40 недель, 41 неделю, 42 недели, 43 недели, 44 недели, 45 недель, 46 недель, 47 недель, 48 недель, 49 недель, 50 недель, 51 неделю, 52 недели или 1 год. Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI не приводит к статистически значимому изменению по сравнению с исходным уровнем концентрации билирубина в сыворотке, концентрации AST в сыворотке, концентрации ALT в сыворотке, концентрации щелочной фосфатазы в сыворотке или некоторой их комбинации в течение периода, составляющего по меньшей мере приблизительно 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 4 месяца, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 неделю, 22 недели, 23 недели, 24 недели, 25 недель, 26 недель, 27 недель, 28 недель, 29 недель, 30 недель, 31 неделю, 32 недели, 33 недели, 34 недели, 35 недель, 36 недель, 37 недель, 38 недель, 39 недель, 40 недель, 41 неделю, 42 недели, 43 недели, 44 недели, 45 недель, 46 недель, 47 недель, 48 недель, 49 недель, 50 недель, 51 неделю, 52 недели или 1 год. Введение ASBTI для увеличения роста.

[00609] Согласно различным вариантам осуществления введение ASBTI приводит к увеличению роста или массы приблизительно через 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 неделю, 22 недели, 23 недели, 24 недели, 25 недель, 26 недель, 27 недель, 28 недель, 29 недель, 30 недель, 31 неделю, 32 недели, 33 недели, 34 недели, 35 недель, 36 недель, 37 недель, 38 недель, 39 недель, 40 недель, 41 неделю, 42 недели, 43 недели, 44 недели, 45 недель, 46 недель, 47 недель, 48 недель, 49 недель, 50 недель, 51 неделю, 52 недели или 1 год или в течение приблизительно этого периода.

[00610] Согласно некоторым вариантам осуществления увеличение роста поддерживается при постоянной дозе ASBTI в течение приблизительно или в течение по меньшей мере приблизительно, или в течение до приблизительно 1 дня, 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 недели, 22 недель, 23 недель, 24 недель, 25 недель, 26 недель, 27 недель, 28 недель, 29 недель, 30 недель, 31 недели, 32 недель, 33 недель, 34 недель, 35 недель, 36 недель, 37 недель, 38 недель, 39 недель, 40 недель, 41 недели, 42 недель, 43 недель, 44 недель, 45 недель, 46 недель, 47 недель, 48 недель, 49 недель, 50 недель, 51 недели, 52 недель, 1 года, 2 лет, 3 лет, 4 лет или 5 лет.

[00611] Согласно некоторым вариантам осуществления Z-показатель массы или роста продолжает увеличиваться приблизительно или в течение по меньшей мере приблизительно, или в течение до приблизительно 1 дня, 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 1 недели, 2 недель, 3 недель, 4 недель, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель, 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 недели, 22 недель, 23 недель, 24 недель, 25 недель, 26 недель, 27 недель, 28 недель, 29 недель, 30 недель, 31 недели, 32 недель, 33 недель, 34 недель, 35 недель, 36 недель, 37 недель, 38 недель, 39 недель, 40 недель, 41 недели, 42 недель, 43 недель, 44 недель, 45 недель, 46 недель, 47 недель, 48 недель, 49 недель, 50 недель, 51 недели, 52 недель, 1 года, 2 лет, 3 лет, 4 лет или 5 лет.

[00612] Согласно различным вариантам осуществления способ предусматривает введение пациенту ASBTI в количестве первой дозы. Согласно некоторым вариантам осуществления способ дополнительно предусматривает введение ASBTI в количестве второй дозы, превышающем количество первой дозы, после первого введения ASBTI в количестве первой дозы в течение периода времени. Согласно различным вариантам осуществления период времени составляет приблизительно или по меньшей мере приблизительно 1 день, 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 7 недель, 8 недель, 9 недель 10 недель, 11 недель, 12 недель, 13 недель, 14 недель, 15 недель, 16 недель, 17 недель, 18 недель, 19 недель, 20 недель, 21 неделю, 22 недели, 23 недели, 24 недели, 25 недель, 26 недель, 27 недель, 28 недель, 29 недель, 30 недель, 31 неделю, 32 недели, 33 недели, 34 недели, 35 недель, 36 недель, 37 недель, 38 недель, 39 недель, 40 недель, 41 неделю, 42 недели, 43 недели, 44 недели, 45 недель, 46 недель, 47 недель, 48 недель, 49 недель, 50 недель, 51 неделю, 52 недели, 1 год, 55 недель, 60 недель, 70 недель, 80 недели, 90 недель, 96 недель, 100 недель, 2 года, 110 недель, 120 недель, 130 недель, 140 недель, 143 недели, 150 недель, 3 года, 155 недель, 160 недель, 167 недель, 170 недель, 179 недель, 180 недель, 190 недель, 191 неделю, 200 недель, 4 года или 5 лет.

[00613] Согласно некоторым вариантам осуществления Z-показатель массы или роста увеличивается дозозависимым образом в ответ на введение ASBTI, так что вторая доза приводит к большему увеличению Z-показателя массы или роста. Согласно некоторым вариантам осуществления, если первая доза не приводит к увеличению Z-показателя роста или массы приблизительно или по меньшей мере приблизительно на 0,1, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,2, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, 0,26, 0,27, 0,28, 0,29 0,3, 0,31, 0,32, 0,33, 0,34, 0,35, 0,36, 0,37, 0,38, 0,39, 0,4, 0,41, 0,42, 0,43, 0,44, 0,45, 0,46, 0,47, 0,48, 0,49, 0,5, 0,51, 0,52, 0,53, 0,54, 0,55, 0,56, 0,57, 0,58, 0,59, 0,6, 0,7, 0,8 или 0,9 относительно исходного уровня, то пациенту вводят вторую дозу таким образом, чтобы вторая доза действительно приводила к увеличению Z-показателя роста или массы приблизительно или по меньшей мере приблизительно на 0,1, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19, 0,2, 0,21, 0,22, 0,23, 0,24, 0,25, 0,26, 0,27, 0,28, 0,29 0,3, 0,31, 0,32, 0,33, 0,34, 0,35, 0,36, 0,37, 0,38, 0,39, 0,4, 0,41, 0,42, 0,43, 0,44, 0,45, 0,46, 0,47, 0,48, 0,49, 0,5, 0,51, 0,52, 0,53, 0,54, 0,55, 0,56, 0,57, 0,58, 0,59, 0,6, 0,7, 0,8 или 0,9 относительно исходного уровня.

[00614] Согласно различным вариантам осуществления введение первой дозы или второй дозы BID при неизменной общей суточной дозе приводит к большему увеличению роста, чем введение общей суточной дозы того же уровня QD.

[00615] Согласно различным вариантам осуществления вторая доза представляет собой общую суточную дозу, вводимую BID. Согласно различным вариантам осуществления вторая доза приводит к увеличению роста по сравнению с исходным уровнем, измеренным во время введения первой дозы. Согласно различным вариантам осуществления вторая доза приводит к большему увеличению роста по сравнению с исходным уровнем, измеренным до введения ASBTI, чем к увеличению роста по сравнению с исходным уровнем, вызванным введением первой дозы. Согласно различным вариантам осуществления введение второй дозы приводит к увеличению Z-показателя приблизительно или по меньшей мере приблизительно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% относительно исходного Z-показателя роста, измеренного во время введения первой дозы пациенту. Согласно различным вариантам осуществления введение второй дозы приводит к увеличению Z-показателя по сравнению с исходным уровнем, измеренным до введения ASBTI, который по меньшей мере приблизительно или приблизительно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% больше, чем увеличение Z-показателя по сравнению с исходным уровнем, измеренным до введения ASBTI, вызванное введением ASBTI в первой дозе.

Генотип PFIC 2

[00616] Согласно различным вариантам осуществления дефицит BSEP представляет собой прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC 2), доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз или внутрипеченочный холестаз беременных. Согласно различным вариантам осуществления у пациента сохраняется остаточная функция BSEP. Согласно различным вариантам осуществления у пациента имеется по меньшей мере приблизительно 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%%, 25%, 20%, 25%, 20%, 5%, 2,5% или 1% функции BSEP относительно здорового индивидуума без холестатического заболевания печени. Согласно различным вариантам осуществления пациент имеет максимум приблизительно 99%, 95%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 25%, 20%, 5%, 2,5% функции BSEP относительно здорового человека без холестатического заболевания печени. Дефицит BSEP может привести к нарушению или снижению оттока желчи или холестазу.

[00617] Согласно различным вариантам осуществления дефицит BSEP вызван мутацией в гене АВСВ11. Согласно различным вариантам осуществления мутация в гене АВСВ11 представляет собой неусекающую мутацию. Как правило, усекающие мутации гена АВСВ11 приводят к отсутствию остаточной функции кодируемого BSEP («тяжелая» мутация). Согласно различным вариантам осуществления ген АВСВ11 содержит мутацию и не содержит никаких усекающих мутаций. Мутация гена АВСВ11 может представлять собой миссенс- или нонсенс-мутацию, вставку или делецию. Согласно вариантам осуществления ген АВСВ11 содержит мутацию E297G или D482G, или обе, альтернативно называемые «легкими» мутациями или «легкая форма PFIC 2». Согласно некоторым вариантам осуществления ген АВСВ11 содержит миссенс-мутацию и не содержит миссенс-мутацию E297G или D482G, альтернативно именуемую «средними» мутациями или «средняя форма PFIC 2». Ген АВСВ11 может содержать E297G, D482G, альтернативные миссенс-мутации, вставки, делеции и различные их комбинации. Согласно различным вариантам осуществления альтернативная миссенс-мутация может быть выбрана из одной из тех мутаций, которые перечислены в публикации Byrne, et al., "Missense Mutations and Single Nucleotide Polymorphisms in ABCB11 Impair Bile Salt Export Pump Processing and Function or Disrupt Pre-Messanger RNA Splicing," Hepatology, 49:553-567 (2009)), которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки для всех целей.

[00618] Согласно различным вариантам осуществления у пациента имеется полная потеря активности BSEP. Согласно различным вариантам осуществления пациент с полной потерей активности BSEP является гомозиготным по генам АВСВ11, имеющим мутации, приводящие к полной потере кодируемой активности BSEP (например, усекающие мутации или со сдвигом рамки). Согласно различным вариантам осуществления у пациента наблюдается остаточная активность BSEP. Согласно различным вариантам осуществления пациент, обладающий остаточной активностью BSEP, является гетерозиготным по гену АВСВ11, имеющему мутации, приводящие к полной потере кодируемой активности BSEP (например, пациенты, имеющие ген АВСВ11 с усекающей мутацией и ген АВСВ11 дикого типа, или пациенты, имеющие ген АВСВ11 с усекающей мутацией и ген АВСВ11, имеющий мутации, кодирующие BSEP, имеющий остаточную активность, но активность, которая снижена по сравнению с BSEP дикого типа). Согласно определенным вариантам осуществления обладающий остаточной активностью BSEP, является гомозиготным по генам АВСВ11, имеющим мутации, приводящие к остаточной активности BSEP и пониженной активности BSEP по сравнению с диким типом (например, пациенты, имеющие гены АВСВ11 с одинаковыми или разными миссенс-мутациями). Согласно некоторым вариантам осуществления пациент, обладающий остаточной активностью BSEP, является гетерозиготным по генам АВСВ11, имеющим мутации, приводящие к остаточной активности BSEP и пониженной активности BSEP по сравнению с диким типом (например, пациенты, имеющие ген АВСВ11 дикого типа и ген ABCB11 с миссенс-мутацией).

[00619] Согласно различным вариантам осуществления способ предусматривает определение генотипа пациента. Определение генотипа может включать в себя любой из различных способов, известных в настоящей области техники для определения последовательности гена для пациента, включая в себя, в качестве неограничивающих примеров, идентификацию полиморфизма длины рестрикционного фрагмента геномной ДНК, случайное амплифицированное полиморфное обнаружение геномной ДНК, обнаружение полиморфизма длины амплифицированного фрагмента, полимеразную цепную реакцию, секвенирование ДНК, аллель-специфические олигонуклеотидные зонды, гибридизацию с ДНК-микрочипами или гранулами и их различные комбинации. Согласно различным вариантам осуществления определение генотипа включает в себя определение последовательности гена, АВСВ11.

[00620] Согласно некоторым вариантам осуществления определение генотипа предусматривает идентификацию и характеристику мутации в гене АВСВ11. Определение генотипа может предусматривать определение последовательности для части или всего гена АВСВ11. Определение генотипа может дополнительно предусматривать определение последовательности геномной области, окружающей ген АВСВ11, или определение последовательности для одного или нескольких интронов и/или экзонов гена АВСВ11. Определение генотипа может предусматривать характеристику гена АВСВ11 путем идентификации одной, нескольких или всех мутаций аллелей, кодирующих ген АВСВ11, у пациента. Согласно различным вариантам осуществления определение генотипа предусматривает определение того, имеет ли ген АВСВ11 усекающую мутацию, вставку, делецию, миссенс-мутацию, мутацию E197G, мутацию D482G или различные их комбинации. Модуляция дозы

[00621] Согласно различным вариантам осуществления способ предусматривает изменение дозировки ASBTI, вводимой пациенту. Модуляция предусматривает определение отношения 7αC4:sBA для пациента на исходном уровне (например, до введения ASBTI или до модуляции (например, увеличения) дозировки ASBTI) и дальнейшее определение отношения 7αC4:sBA после введения ASBTI в первой дозе или модуляцию (например, увеличение) количества дозировки ASBTI до второй дозы. Если соотношение 7αC4:sBA не увеличивается по меньшей мере в 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 500, 750, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 или 10000 раз по сравнению с исходным уровнем, доза ASBTI увеличивается до тех пор, пока соотношение не увеличится по меньшей мере приблизительно в 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 500, 750, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 или 10000 раз относительно исходного уровня. Согласно различным вариантам осуществления доза ASBTI увеличивается или уменьшается для достижения и поддержания определенного соотношения 7αC4:sBA.

[00622] Согласно различным вариантам осуществления модуляция предусматривает увеличение дозы ASBTI от первой величины дозы до второй величины дозы, превышающей первую величину дозы, если соотношение 7αC4:sBA первоначально увеличивается по меньшей мере в 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 500, 750, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 или 10000 раз от исходного уровня, а затем начинает уменьшаться или уменьшается до значений менее чем 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 500, 750, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 или 10000 раз или более, по сравнению с исходным уровнем. Величину дозы увеличивают до тех пор, пока соотношение 7αC4:sBA не увеличится по меньшей мере до значений в 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 500, 750, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 или 10000 раз от исходного уровня.

[00623] Согласно некоторым вариантам осуществления модуляция предусматривает введение пациенту первой дозы ASBTI. Если соотношение 7αC4:sBA не увеличивается или увеличивается по меньшей мере в 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 500, 750, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 или 10000 раз от исходного уровня, пациенту затем вводят вторую дозу ASBTI, превышающую первую дозу. Доза, вводимая пациенту, продолжает увеличиваться до тех пор, пока соотношение 7αC4:sBA не увеличится по меньшей мере в 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 500, 750, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 или 10000 раз от исходного уровня.

[00624] Согласно различным вариантам осуществления соотношение 7αC4:sBA измеряется приблизительно ежедневно, раз в две недели, еженедельно, раз в два месяца, ежемесячно, каждые два месяца, каждые три месяца, каждые четыре месяца, каждые пять месяцев, каждые шесть месяцев или ежегодно, и доза ASBTI при необходимости модулируется каждый раз при измерении соотношения. Фармацевтические композиции

[00625] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в виде фармацевтической композиции, содержащей ASBTI (композицию или фармацевтическую композицию). Любая описанная в настоящем документе композиция может быть приготовлена для доставки в подвздошную, ректальную и/или толстую кишку. Согласно более конкретным вариантам осуществления композиция составлена для несистемной или местной доставки в прямую и/или толстую кишку. Следует понимать, что в контексте настоящего описания доставка в ободочную кишку включает в себя доставку в сигмовидную ободочную кишку, поперечную ободочную кишку и/или восходящую ободочную кишку. Согласно еще более конкретным вариантам осуществления композиция составлена для несистемной или местной доставки в прямую кишку и/или ободочную кишку, вводимая ректально. Согласно другим конкретным вариантам осуществления композиция составлена для несистемной или местной доставки в прямую и/или толстую кишку, вводимая перорально.

[00626] В настоящем документе согласно определенным вариантам осуществления предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество любого соединения, описанного в настоящем документе. В некоторых случаях фармацевтическая композиция содержит ингибитор ASBT (например, любой ASBTI, описанный в настоящем документе).

[00627] Согласно определенным вариантам осуществления фармацевтические композиции составляются обычным способом с использованием одного или нескольких физиологически приемлемых носителей, включая в себя, например, вспомогательные вещества и вспомогательные средства, которые облегчают переработку активных соединений в препараты, подходящие для фармацевтического применения. Согласно определенным вариантам осуществления правильный состав зависит от выбранного пути введения. Краткое изложение описанных в настоящем документе фармацевтических композиций можно найти, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Mareel Decker, New York, N.Y., 1980 и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), все ссылки на которые полностью включены в настоящий документ для всех целей.

[00628] Используемая в настоящем документе фармацевтическая композиция относится к смеси описанного в настоящем документе соединения с другими химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, диспергирующие средства, суспендирующие средства, загустители и/или вспомогательные вещества. В некоторых случаях фармацевтическая композиция облегчает введение соединения индивидууму или в клетку. Согласно определенным вариантам осуществления способов лечения или применения, представленных в настоящем документе, терапевтически эффективные количества описанных в настоящем документе соединений вводятся в фармацевтической композиции индивидууму, страдающему заболеванием, нарушением или состоянием, которое необходимо лечить. Согласно конкретным вариантам осуществления индивидуум представляет собой человека. Как обсуждается в настоящем документе, описанные в настоящем документе соединения используются либо по отдельности, либо в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами.

[00629] Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе фармацевтические составы вводят индивидууму любым способом, включая в себя один или несколько из множества способов введения, таких как, в качестве неограничивающего примера, пероральный, парентеральный (например, внутривенный, подкожный, внутримышечный), интраназальный, буккальный, местный, ректальный или трансдермальный пути введения.

[00630] Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе фармацевтические композиции включают в себя одно или несколько описанных в настоящем документе соединений в качестве активного ингредиента в форме свободной кислоты или свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения используются в виде N-оксида или в кристаллической или аморфной форме (т.е. в виде полиморфа). В некоторых ситуациях описанное в настоящем документе соединение существует в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем представленных в настоящем документе соединений. Согласно определенным вариантам осуществления описанное в настоящем документе соединение существует в несольватированной или сольватированной форме, причем сольватированные формы включают в себя любой фармацевтически приемлемый растворитель, например, воду, этанол и т.п. ольватированные формы представленных в настоящем документе соединений также считаются описанными в настоящем документе.

[00631] «Носитель» включает в себя согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и выбран на основе совместимости с описанными в настоящем документе соединениями, такими как соединения любой формулы I-VI, и свойств профиля высвобождения желаемой лекарственной формы. Примеры материалов носителя включают в себя, например, связующие вещества, суспендирующие средства, дезинтегрирующие средства, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазывающие вещества, смачивающие средства, разбавители и т.п. Смотрите, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Mareel Decker, New York, N.Y., 1980 и Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), все ссылки на которые полностью включены в настоящий документ для всех целей.

[00632] Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе фармацевтические композиции составлены в виде лекарственной формы. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлена лекарственная форма, содержащая описанное в настоящем документе соединение, подходящее для введения индивидууму. Согласно определенным вариантам осуществления подходящие лекарственные формы включают в себя, в качестве неограничивающего примера, водные пероральные дисперсии, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, суспензии, твердые пероральные лекарственные формы, аэрозоли, составы с контролируемым высвобождением, составы с быстрым плавлением, шипучие составы, лиофилизированные составы, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, составы с отсроченным высвобождением, составы с пролонгированным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, составы с множеством частиц и смешанные составы с немедленным и контролируемым высвобождением.

[00633] Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлена композиция, содержащая средство, усиливающее секрецию энтероэндокринного пептида и, необязательно, фармацевтически приемлемый носитель для облегчения симптомов холестаза или холестатического заболевания печени у индивидуума.

[00634] Согласно определенным вариантам осуществления композиция содержит средство, усиливающее секрецию энтероэндокринного пептида, и ингибитор абсорбции. Согласно конкретным вариантам осуществления ингибитор абсорбции представляет собой ингибитор, который ингибирует абсорбцию (или по меньшей мере одного из) специфического средства, усиливающего секрецию энтероэндокринного пептида, с которым он сочетается. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция содержит средство, усиливающее секрецию энтероэндокринного пептида, ингибитор абсорбции и носитель (например, подходящий для перорального введения носитель или подходящий для ректального введения носитель, в зависимости от способа предполагаемого введения). Согласно определенным вариантам осуществления композиция содержит средство, усиливающее секрецию энтероэндокринного пептида, ингибитор абсорбции, носитель и один или несколько из ингибиторов абсорбции холестерина, энтероэндокринного пептида, ингибитора пептидазы, усиливающего растекание средства и увлажняющего средства.

[00635] Согласно другим вариантам осуществления описанные в настоящем документе композиции вводят перорально для несистемной доставки ASBTI в прямую и/или толстую кишку, включая в себя сигмовидную кишку, поперечную ободочную кишку и/или восходящую ободочную кишку. Согласно конкретным вариантам осуществления композиции, составленные для перорального введения, представляют собой, в качестве неограничивающего примера, лекарственные формы с энтеросолюбильным покрытием или составленные пероральные лекарственные формы, такие как таблетки и/или капсулы.

Ингибиторы абсорбции

[00636] Согласно определенным вариантам осуществления композиция, описанная в настоящем документе как составленная для внесистемной доставки ASBTI, дополнительно содержит ингибитор абсорбции. Используемый в настоящем документе ингибитор абсорбции включает в себя средство или группу средств, которые ингибируют абсорбцию желчной кислоты/соли.

[00637] Подходящие ингибиторы абсорбции желчных кислот (также описанные в настоящем документе как средства, ингибирующие абсорбцию) могут включать в себя в качестве неограничивающего примера анионообменные матрицы, полиамины, полимеры, содержащие четвертичный амин, соли четвертичного аммония, полиаллиламиновые полимеры и сополимеры, колесевелам, колесевелама гидрохлорид, холестагель (N,N,N-триметил-6-(2-пропениламино)-1-гексанаминийхлоридный полимер с (хлорметил)оксираном, 2-пропен-1-амином и гидрохлоридом N-2-пропенил-1-деканамина), циклодекстрины, хитозан, производные хитозана, связывающие желчные кислоты углеводы, связывающие желчные кислоты липиды, связывающие желчные кислоты белки и белковые вещества, а также связывающие желчные кислоты антитела и альбумины. Подходящие циклодекстрины включают в себя те, которые связывают желчные кислоты/соли, такие как, в качестве неограничивающего примера, β-циклодекстрин и гидроксипропил-β-циклодекстрин. Подходящие белки включают в себя те, которые связывают желчные кислоты/соли, такие как, в качестве неограничивающего примера, бычий сывороточный альбумин, яичный альбумин, казеин, α-кислотный гликопротеин, желатин, соевые белки, арахисовые белки, белки миндаля и растительные белки пшеницы.

[00638] Согласно определенным вариантам осуществления ингибитор абсорбции представляет собой холестирамин. Согласно конкретным вариантам осуществления холестирамин комбинируют с желчной кислотой. Холестирамин, ионообменная смола, представляет собой полимер стирола, содержащий группы четвертичного аммония, сшитые дивинилбензолом. Согласно другим вариантам осуществления ингибитор абсорбции представляет собой колестипол. Согласно конкретным вариантам осуществления колестипол комбинируют с желчной кислотой. Колестипол, ионообменная смола, представляет собой сополимер диэтилентриамина и 1-хлор-2,3-эпоксипропана.

[00639] Согласно определенным вариантам осуществления описанных в настоящем документе композиций и способов ASBTI связан с ингибитором абсорбции, тогда как согласно другим вариантам осуществления ASBTI и ингибитор абсорбции представляют собой отдельные молекулярные объекты.

Ингибиторы абсорбции холестерина

[00640] Согласно некоторым вариантам осуществления описанная в настоящем документе композиция необязательно включает в себя по меньшей мере один ингибитор абсорбции холестерина. Подходящие ингибиторы абсорбции холестерина включают в себя, в качестве неограничивающего примера, эзетимиб (SCH 58235), аналоги эзетимиба, ингибиторы ACT, стигмастанилфосфорилхолин, аналоги стигмастанилфосфорилхолина, ингибиторы абсорбции β-лактама холестерина, сульфатные полисахариды, неинсомицин, растительные сапонины, растительные стеролы, препарат фитостанола FM-VP4, ситостанол, β-ситостерин, ингибиторы ацил-КоА:холестерин-O-ацилтрансферазы (АСАТ), авасимиб, имплитапид, стероидные гликозиды и т.п. Подходящие аналоги энзетимиба включают в себя, в качестве неограничивающего примера, SCH 48461, SCH 58053 и т.п. Подходящие ингибиторы ACT включают в себя, в качестве неограничивающего примера, анилиды триметоксижирных кислот, такие как С1-976, 3-[децилдиметилсилил]-N-[2-(4-метилфенил)-1-фенилэтил]пропанамид, мелинамид и т.п. Ингибиторы абсорбции β-лактамного холестерина включают в себя в качестве неограничивающего примера βR-4S)-1,4-бис-(4-метоксифенил)-3-β-фенилпропил)-2-азетидинон и т.п.

Ингибиторы пептидазы

[00641] Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе композиции необязательно включают в себя по меньшей мере один ингибитор пептидазы. Такие ингибиторы пептидазы включают в себя, без ограничения, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), ингибиторы нейтральной эндопептидазы и ингибиторы преобразования фермента. Подходящие ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) включают в себя в качестве неограничивающего примера вилдаглиптин, 2.S)-1-{2-[β-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрил, ситаглиптин, βR)-3-амино-1-[9-(трифторметил)-1,4,7,8-тетразабицикло[4.3.0]нона-6,8-диен-4-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он, саксаглиптин и (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-β-гидрокси-1-адамантил)ацетил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил. Такие ингибиторы нейтральной эндопептидазы включают в себя, без ограничения, кандоксатрилат и экадотрил.

Усиливающие растекание средства/смачивающие средства

[00642] Согласно определенным вариантам осуществления описанная в настоящем документе композиция необязательно содержит усиливающее растекание средство. Согласно некоторым вариантам осуществления усиливающее растекание средство используется для улучшения распределения композиции в толстой и/или прямой кишке. Подходящие усиливающие растекание средства включают в себя, в качестве неограничивающего примера, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, коллоидный диоксид кремния, пропиленгликоль, циклодекстрины, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, полиоксиэтилированные глицериды, поликарбофил, ди-н-октиловые эфиры, Cetiol™OE, эфиры полиалкиленгликоля жирных спиртов, Aethoxal™B), 2-этилгексилпальмитат, Cegesoft™C24) и сложные эфиры изопропиловых жирных кислот.

[00643] Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе композиции необязательно содержат смачивающее средство. Согласно некоторым вариантам осуществления смачивающее средство используется для улучшения смачиваемости композиции в толстой и прямой кишке. Подходящие смачивающие средства включают в себя, в качестве неограничивающего примера, поверхностно-активные вещества. Согласно некоторым вариантам осуществления поверхностно-активные вещества выбраны, в качестве неограничивающего примера, из полисорбата (например, 20 или 80), стеарилгетаноата, сложных эфиров каприловой/каприновой жирных кислот и насыщенных жирных спиртов с длиной цепи C₁₂-C₁₈, изостеарилдиглицерин-изостеариновой кислоты, додецилсульфат натрия, изопропилмиристата, изопропилпальмитата и смеси изопропилмиристат/изопропилстеарат/изопропилпальмитат.

Витамины

[00644] Согласно некоторым вариантам осуществления представленные в настоящем документе способы дополнительно предусматривают введение одного или нескольких витаминов.

[00645] Согласно некоторым вариантам осуществления витамин представляет собой витамин А, В1, В2, В3, В5, В6, В7, В9, В12, С, D, Е, K, фолиевую кислоту, пантотеновую кислоту, ниацин, рибофлавин, тиамин, ретинол, бета-каротин, пиридоксин, аскорбиновую кислоту, холекальциферол, цианокобаламин, токоферолы, филлохинон, менахинон.

[00646] Согласно некоторым вариантам осуществления витамин представляет собой жирорастворимый витамин, такой как витамин А, D, Е, K, ретинол, бета-каротин, холекальциферол, токоферолы, филлохинон. Согласно предпочтительному варианту осуществления жирорастворимый витамин представляет собой полиэтиленгликольсукцинат токоферола (TPGS).

Секвестранты/связующие желчных кислот

[00647] Согласно некоторым вариантам осуществления лабильный секвестрант желчной кислоты представляет собой фермент-зависимый секвестрант желчной кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления фермент представляет собой бактериальный фермент. Согласно некоторым вариантам осуществления фермент представляет собой бактериальный фермент, обнаруженный в высокой концентрации в толстой или прямой кишке человека по сравнению с концентрацией, обнаруженной в тонком кишечнике. Примеры активированных систем микрофлоры включают в себя лекарственные формы, содержащие пектин, галактоманнан и/или азогидрогели и/или гликозидные конъюгаты (например, конъюгаты D-галактозида, β-D-ксилопиранозида или т.п.) активного средства. Примеры ферментов микрофлоры желудочно-кишечного тракта включают в себя бактериальные гликозидазы, такие как, например, D-галактозидаза, β-D-глюкозидаза, α-L-арабинофуранозидаза, β-D-ксилопиранозидаза и т.п.

[00648] Согласно определенным вариантам осуществления лабильный секвестрант желчной кислоты представляет собой зависящий от времени секвестрант желчной кислоты. Согласно некоторым вариантам осуществления лабильный секвестрант желчной кислоты высвобождает желчную кислоту или разлагается через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 секунд секвестрации. Согласно некоторым вариантам осуществления лабильный секвестрант желчной кислоты высвобождает желчную кислоту или разлагается через 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 или 55 секунд секвестрации. Согласно некоторым вариантам осуществления лабильный секвестрант желчной кислоты высвобождает желчную кислоту или разлагается через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 минут секвестрации. Согласно некоторым вариантам осуществления лабильный секвестрант желчной кислоты высвобождает желчную кислоту или разлагается приблизительно через 15, 20, 25, 30, 35, 45, 50 или 55 минут секвестрации. Согласно некоторым вариантам осуществления лабильный секвестрант желчной кислоты высвобождает желчную кислоту или разлагается приблизительно через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 или 24 часа секвестрации. Согласно некоторым вариантам осуществления лабильный секвестрант желчной кислоты высвобождает желчную кислоту или разлагается через 1, 2 или 3 дня секвестрации.

[00649] Согласно некоторым вариантам осуществления лабильный секвестрант желчной кислоты характеризуется низкой аффинностью к желчной кислоте. Согласно некоторым вариантам осуществления лабильный секвестрант желчной кислоты характеризуется высокой аффинностью к первичной желчной кислоте и низкой аффинностью к вторичной желчной кислоте.

[00650] Согласно некоторым вариантам осуществления лабильный секвестрант желчных кислот представляет собой рН-зависимый секвестрант желчных кислот. Согласно определенным вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот характеризуется высокой аффинностью к желчной кислоте при значении рН 6 или ниже и низкой аффинностью к желчной кислоте при значении рН выше 6. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот характеризуется высокой аффинностью к желчной кислоте при значении рН 6,5 или ниже и низкой аффинностью к желчной кислоте при значении рН выше 6,5. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот характеризуется высокой аффинностью к желчной кислоте при значении рН 7 или ниже и низкой аффинностью к желчной кислоте при значении рН выше 7. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот характеризуется высокой аффинностью к желчной кислоте при значении рН 7,1 или ниже и низкой аффинностью к желчной кислоте при значении рН выше 7,1. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот характеризуется высокой аффинностью к желчной кислоте при значении рН 7,2 или ниже и низкой аффинностью к желчной кислоте при значении рН выше 7,2. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот характеризуется высокой аффинностью к желчной кислоте при значении рН 7,3 или ниже и низкой аффинностью к желчной кислоте при значении рН выше 7,3. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот характеризуется высокой аффинностью к желчной кислоте при значении рН 7,4 или ниже и низкой аффинностью к желчной кислоте при значении рН выше 7,4. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот характеризуется высокой аффинностью к желчной кислоте при значении рН 7,5 или ниже и низкой аффинностью к желчной кислоте при значении рН выше 7,5. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот характеризуется высокой аффинностью к желчной кислоте при значении рН 7,6 или ниже и низкой аффинностью к желчной кислоте при значении рН выше 7,6. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот характеризуется высокой аффинностью к желчной кислоте при значении рН 7,7 или ниже и низкой аффинностью к желчной кислоте при значении рН выше 7,7. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот характеризуется высокой аффинностью к желчной кислоте при значении рН 7,8 или ниже и низкой аффинностью к желчной кислоте при значении рН выше 7,8. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот разлагается при значении рН выше 6. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот разрушается при значении рН выше 6,5. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот разлагается при значении рН выше 7. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот разлагается при значении рН выше 7,1. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот разлагается при значении рН выше 7,2. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот разлагается при значении рН выше 7,3. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот разлагается при значении рН выше 7,4. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот разлагается при значении рН выше 7,5. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот разлагается при значении рН выше 7,6. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот разлагается при значении рН выше 7,7. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот разлагается при значении рН выше 7,8. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот разлагается при значении рН выше 7,9.

[00651] Согласно определенным вариантам осуществления лабильный секвестрант желчных кислот представляет собой лигнин или модифицированный лигнин. Согласно некоторым вариантам осуществления лабильный секвестрант желчных кислот представляет собой поликатионный полимер или сополимер. Согласно определенным вариантам осуществления лабильный секвестрант желчных кислот представляет собой полимер или сополимер, содержащий один или несколько остатков N-алкенил-N-алкиламина; один или несколько N,N,N-триалкил-N-(N-алкениламино)алкилазановых остатков; один или несколько остатков N,N,N-триалкил-N-алкенилазана; один или несколько остатков алкениламина или их комбинацию. Согласно некоторым вариантам осуществления связующее с желчной кислотой вещество представляет собой холестирамин и различные композиции, включая в себя холестирамин, которые описаны, например, в патентах США №3383281; 3308020; 3769399; 3846541; 3974272; 4172120; 4252790; 4340585; 4814354; 4874744; 4895723; 5695749 и 6066336, все из которых полностью включены в настоящий документ посредством ссылки для всех целей. Согласно некоторым вариантам осуществления связующее с желчной кислотой вещество представляет собой холестипол или холезевелам.

Пути введения, лекарственные формы и схемы дозированного введения

[00652] Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе композиции и композиции, вводимые описанными в настоящем документе способами, составлены для ингибирования обратного захвата желчных кислот или снижения содержания желчных кислот в сыворотке или печени. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе композиции составлены для ректального или перорального введения. Согласно некоторым вариантам осуществления такие составы вводят ректально или перорально, соответственно. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе композиции объединены с устройством для местной доставки композиций в прямую и/или ободочную кишку (сигмовидную кишку, поперечную ободочную кишку или восходящую ободочную кишку). Согласно некоторым вариантам осуществления для ректального введения описанная в настоящем документе композиция представлена в виде клизм, ректальных гелей, ректальных пен, ректальных аэрозолей, суппозиториев, желейных суппозиториев или удерживающих клизм. Согласно некоторым вариантам осуществления для перорального введения описанные в настоящем документе композиции составлены для перорального введения и кишечной доставки в толстую кишку.

[00653] Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе композиции или способы не являются системными. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе композиции доставляют ASBTI в дистальный отдел подвздошной кишки, толстой и/или прямой кишки, а не системно (например, значительная часть средства, усиливающего секрецию энтероэндокринного пептида, не всасывается системно). Согласно некоторым вариантам осуществления пероральные описанные в настоящем документе композиции доставляют ASBTI в дистальный отдел подвздошной кишки, толстой и/или прямой кишки, а не системно (например, существенная часть средства, усиливающего секрецию энтероэндокринного пептида, не всасывается системно). Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе ректальные композиции доставляют ASBTI в дистальный отдел подвздошной кишки, толстой и/или прямой кишки, а не системно (например, существенная часть средства, усиливающего секрецию энтероэндокринного пептида, не всасывается системно). Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе несистемные композиции системно доставляют менее чем 90% в массовом отношении ASBTI. Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе несистемные композиции системно доставляют менее чем 80% в массовом отношении ASBTI. Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе несистемные композиции системно доставляют менее чем 70% в массовом отношении ASBTI. Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе несистемные композиции системно доставляют менее чем 60% в массовом отношении ASBTI. Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе несистемные композиции системно доставляют менее чем 50% в массовом отношении ASBTI. Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе несистемные композиции системно доставляют менее чем 40% в массовом отношении ASBTI. Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе несистемные композиции системно доставляют менее чем 30% в массовом отношении ASBTI. Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе несистемные композиции системно доставляют менее чем 25% в массовом отношении ASBTI. Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе несистемные композиции системно доставляют менее чем 20% в массовом отношении ASBTI. Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе несистемные композиции системно доставляют менее чем 15% в массовом отношении ASBTI. Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе несистемные композиции системно доставляют менее чем 10% в массовом отношении ASBTI. Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе несистемные композиции системно доставляют менее чем 5% в массовом отношении ASBTI. Согласно некоторым вариантам осуществления системная абсорбция определяется любым подходящим способом, включая в себя общее количество в кровотоке, количество, выводимое после введения, и т.п.

[00654] Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе композиции и/или составы вводят по меньшей мере один раз в день. Согласно определенным вариантам осуществления содержащие ASBTI составы вводят по меньшей мере два раза в день, тогда как согласно другим вариантам осуществления содержащие ASBTI составы вводят по меньшей мере три раза в день. Согласно определенным вариантам осуществления содержащие ASBTI составы вводят до пяти раз в день. Следует понимать, что согласно определенным вариантам осуществления схема дозированного введения описанной в настоящем документе содержащей ASBTI композиции определяется с учетом различных факторов, таких как возраст, пол и диета пациента.

[00655] Концентрация ASBTI, вводимого в описанных в настоящем документе составах, колеблется от приблизительно 1 мМ до приблизительно 1 М. Согласно определенным вариантам осуществления концентрация ASBTI, вводимого в описанных в настоящем документе составах, колеблется от приблизительно 1 мМ до приблизительно 750 мМ. Согласно определенным вариантам осуществления концентрация ASBTI, вводимого в описанных в настоящем документе составах, колеблется от приблизительно 1 мМ до приблизительно 500 мМ. Согласно определенным вариантам осуществления концентрация ASBTI, вводимого в описанных в настоящем документе составах, колеблется от приблизительно 5 мМ до приблизительно 500 мМ. Согласно определенным вариантам осуществления концентрация ASBTI, вводимого в описанных в настоящем документе составах, колеблется от приблизительно 10 мМ до приблизительно 500 мМ. Согласно определенным вариантам осуществления концентрация ASBTI, вводимого в описанных в настоящем документе составах, колеблется от приблизительно 25 мМ до приблизительно 500 мМ. Согласно определенным вариантам осуществления концентрация ASBTI, вводимая в описанных в настоящем документе составах, колеблется от приблизительно 50 мМ до приблизительно 500 мМ. Согласно определенным вариантам осуществления концентрация ASBTI, вводимого в описанных в настоящем документе составах, колеблется от приблизительно 100 мМ до приблизительно 500 мМ. Согласно определенным вариантам осуществления концентрация ASBTI, вводимого в описанных в настоящем документе составах, колеблется от приблизительно 200 мМ до приблизительно 500 мМ.

[00656] Согласно определенным вариантам осуществления, воздействуя на дистальный отдел желудочно-кишечного тракта (например, на дистальный отдел подвздошной кишки, толстой и/или прямой кишки), описанные в настоящем документе композиции и способы обеспечивают эффективность (например, в снижении роста микробов и/или облегчении симптомов холестаза или холе статического заболевания печени) с уменьшенной дозой средства, усиливающего секрецию энтероэндокринного пептида (например, по сравнению с пероральной дозой, которая не нацелена на дистальные отделы желудочно-кишечного тракта). Составы для ректального введения

[00657] Описанные в настоящем документе фармацевтические композиции для несистемной доставки описанного в настоящем документе соединения в прямую и/или толстую кишку составлены для ректального введения в виде ректальных клизм, ректальных пен, ректальных гелей и ректальных суппозиториев. Компоненты таких составов описаны в настоящем документе. Следует понимать, что в контексте настоящего описания фармацевтические композиции и композиции представляют собой или содержат описанные в настоящем документе составы. Согласно некоторым вариантам осуществления ректальные составы включают в себя ректальные клизмы, пены, гели или суппозитории.

[00658] Согласно определенным вариантам осуществления жидкие наполнители или сорастворители носителей в описанных в настоящем документе композициях и/или составах включают в себя в качестве неограничивающего примера, очищенную воду, пропиленгликоль, PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, полиэтиленгликоль, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-пропен-3-ол (аллиловый спирт), пропиленгликоль, глицерин, 2-метил-2-пропанол, формамид, метилформамид, диметилформамид, этилформамид, диэтилформамид, ацетамид, метилацетамид, диметилацетамид, этилацетамид, диэтилацетамид, 2-пирролидон, N-метил-2-пирролидон, N-этил-2-пирролидон, тетраметилмочевину, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, пропиленкарбонат, 1,2-бутиленкарбонат, 2,3-бутиленкарбонат, диметилсульфоксид, диэтилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, диметилацеталь пировиноградного альдегида, диметилизосорбид и их комбинации.

[00659] Согласно некоторым вариантам осуществления стабилизаторы, используемые в описанных в настоящем документе композициях и/или составах, включают в себя, без ограничения, частичные глицериды полиоксиэтиленовых насыщенных жирных кислот.

[00660] Согласно определенным вариантам осуществления поверхностно-активные вещества/эмульгаторы, используемые в описанных в настоящем документе композициях и/или составах, включают в себя, в качестве неограничивающего примера, смеси цетостеарилового спирта с сорбитаном, этерифицированные полиоксиэтиленовые жирные кислоты, эфиры полиоксиэтиленовых жирных кислот, сложные эфиры полиоксиэтиленовых жирных кислот, жирные кислоты, сульфатированные жирные кислоты, фосфатированные жирные кислоты, сульфосукцинаты, амфотерные поверхностно-активные вещества, неионные полоксамеры, неионные мероксаполы, производные нефти, алифатические амины, производные полисилоксана, сложные эфиры сорбитана жирных кислот, лаурет-4, дилаурат PEG-2, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, кокоамфопропионат, полоксамер 188, мероксапол 258, триэтаноламин, диметикон, полисорбат 60, сорбитанмоностеарат, их фармацевтически приемлемые соли и их комбинации.

[00661] Согласно некоторым вариантам осуществления неионные поверхностно-активные вещества, используемые в описанных в настоящем документе композициях и/или составах, включают в себя, в качестве неограничивающего примера, фосфолипиды, алкилполи(этиленоксид), полоксамеры (например, полоксамер 188), полисорбаты, натрий диоктилсульфосукцинат, Brij™-30 (лаурет-4), Brij™-58 (цетет-20) и Brij™-78 (стеарет-20), Brij™-721 (стеарет-21), Crillet-1 (полисорбат 20), Crillet-2 (полисорбат 40), Crillet-3 (полисорбат 60), Crillet 45 (полисорбат 80), Myrj-52 (стеарат PEG-40), Myrj-53 (стеарат PEG-50), Pluronic™F77 (полоксамер 217), Pluronic™F87 (полоксамер 237), Pluronic™F98 (полоксамер 288), Pluronic™L62 (полоксамер 182), Pluronic™L64 (полоксамер 184), Pluronic™F68 (полоксамер 188), Pluronic™L81 (полоксамер 231), Pluronic™L92 (полоксамер 282), Pluronic™L101 (полоксамер 331), Pluronic™P103 (полоксамер 333), Pluracare™ F 108 NF (полоксамер 338) и Pluracare™ F 127 NF (полоксамер 407) и их комбинации. Полимеры Pluronic™ коммерчески доступны в BASF, США и Германии.

[00662] Согласно некоторым вариантам осуществления анионные поверхностно-активные вещества, используемые в описанных в настоящем документе композициях и/или составах, включают в себя, в качестве неограничивающего примера, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия (SDS), лаурилсульфат аммония, соли алкилсульфата, алкилбензолсульфонат и их комбинации.

[00663] Согласно некоторым вариантам осуществления катионные поверхностно-активные вещества, используемые в описанных в настоящем документе композициях и/или составах, включают в себя в качестве неограничивающего примера хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бромид цетилтриметиламмония, бромид гексадецилтриметиламмония, другие соли алкилтриметиламмония, хлорид цетилпиридиния, полиэтоксилированный жир и их комбинации.

[00664] Согласно определенным вариантам осуществления загустители, используемые в описанных в настоящем документе композициях и/или составах, включают в себя в качестве неограничивающего примера природные полисахариды, полусинтетические полимеры, синтетические полимеры и их комбинации. Природные полисахариды включают в себя, в качестве неограничивающего примера, гуммиарабик, агар, альгинаты, каррагинан, гуаровую, арабскую, трагакантовую камедь, пектины, декстран, геллановую и ксантановую камеди. Полусинтетические полимеры включают в себя, в качестве неограничивающего примера, сложные эфиры целлюлозы, модифицированные крахмалы, модифицированные целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Синтетические полимеры включают в себя, в качестве неограничивающего примера, полиоксиалкилены, поливиниловый спирт, полиакриламид, полиакрилаты, карбоксиполиметилен (карбомер), поливинилпирролидон (повидоны), поливинилацетат, полиэтиленгликоли и полоксамер. Другие загустители включают в себя, в качестве неограничивающего примера, изостеарат полиоксиэтиленгликоля, цетиловый спирт, изостеарат полигликоля 300, пропиленгликоль, коллаген, желатин и жирные кислоты (например, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, пальмитолеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, олеиновую кислоту и т.п.).

[00665] Согласно некоторым вариантам осуществления хелатирующие средства, используемые в описанных в настоящем документе композициях и/или составах, включают в себя в качестве неограничивающего примера этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA) или ее соли, фосфаты и их комбинации.

[00666] Согласно некоторым вариантам осуществления концентрация хелатирующего средства или средств, используемых в описанных в настоящем документе ректальных составах, представляет собой подходящую концентрацию, например, приблизительно 0,1%, 0,15%, 0,2%, 0,25%, 0,3%, 0,4% или 0,5% (в массово-объемном отношении).

[00667] Согласно некоторым вариантам осуществления консерванты, используемые в описанных в настоящем документе композициях и/или составах, включают в себя, в качестве неограничивающего примера, парабены, аскорбилпальмитат, бензойную кислоту, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, хлорбутанол, этилендиамин, этилпарабен, метилпарабен, бутилпарабен, пропилпарабен, монотиоглицерин, фенол, фенилэтиловый спирт, пропилпарабен, бензоат натрия, пропионат натрия, формальдегид сульфоксилат натрия, метабисульфит натрия, сорбиновую кислоту, диоксид серы, малеиновую кислоту, пропилгаллат, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензиловый спирт, хлоргексидина ацетат, хлоргексидина глюконат, сорбиновую кислоту, сорбит калия, хлорбутанол, феноксиэтанол, хлорид цетилпиридиния, нитрат фенилртути, тимеросал и их комбинации.

[00668] Согласно определенным вариантам осуществления антиоксиданты, используемые в описанных в настоящем документе композициях и/или составах, включают в себя в качестве неограничивающего примера аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфористую кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, сульфит натрия, бисульфит натрия, формальдегидсульфоксилат натрия, метабисульфит калия, метабисульфит натрия, кислород, хиноны, трет-бутилгидрохинон, эриторбиновую кислоту, оливковое (olea eurpaea) масло, пенететат пентанатрия, пентетиновую кислоту, токоферил, токоферилацетат и их комбинации.

[00669] Согласно некоторым вариантам осуществления концентрация антиоксиданта или антиоксидантов, используемых в описанных в настоящем документе ректальных составах, достаточна для достижения желаемого результата, например, приблизительно 0,1%, 0,15%, 0,2%, 0,25%, 0,3%, 0,4% или 0,5% (в массово-объемном отношении).

[00670] Смазывающие средства, используемые в описанных в настоящем документе композициях и/или составах, включают в себя, в качестве неограничивающего примера, натуральный или синтетический жир или масло (например, глицерат трис-жирной кислоты и т.п.). Согласно некоторым вариантам осуществления смазывающие средства включают в себя, в качестве неограничивающего примера, глицерин (также называемый глицерином, глицеролом, 1,2,3-пропантриолом и тригидроксипропаном), полиэтиленгликоли (PEG), полипропиленгликоль, полиизобутен, полиэтиленоксид, бегеновую кислоту, бегениловый спирт, сорбит, маннит, лактозу, полидиметилсилоксан и их комбинации.

[00671] Согласно определенным вариантам осуществления мукоадгезивные и/или биоадгезивные полимеры используются в описанных в настоящем документе композициях и/или составах, в качестве средств для ингибирования абсорбции усиливающего секрецию энтероэндокринного пептида средства через слизистую оболочку прямой кишки или толстой кишки. Биоадгезивные или мукоадгезивные полимеры включают в себя, в качестве неограничивающего примера, гидроксипропилцеллюлозу, гомополимеры полиэтиленоксида, сополимеры поливинилового эфира и малеиновой кислоты, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, пропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, поликарбофил, поливинилпирролидон, карбопол, полиуретаны, сополимеры полиэтиленоксида и полипропиленоксида, натрий карбоксиметилцеллюлозу, полиэтилен, полипропилен, лектины, ксантановую камедь, альгинаты, альгинат натрия, полиакриловую кислоту, хитозан, гиалуроновую кислоту и их сложноэфирные производные, гомополимер винилацетата, поликарбофил кальция, желатин, натуральные камеди, карайю, трагакант, альгин, хитозан, стахариды, пектины и их комбинации.

[00672] Согласно некоторым вариантам осуществления буферы/средства для регулирования рН, используемые в описанных в настоящем документе композициях и/или составах, включают в себя в качестве неограничивающего примера фосфорную кислоту, одноосновный фосфат натрия или калия, триэтаноламин (TRIS), BICINE, HEPES, Trizma, глицин, гистидин, аргинин, лизин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, глутамин, глутаминовую кислоту, карбонат, бикарбонат, метафосфат калия, фосфат калия, одноосновный ацетат натрия, уксусную кислоту, ацетат, лимонную кислоту, безводный цитрат натрия, дигидрат цитрата натрия и их комбинации. Согласно определенным вариантам осуществления для регулирования рН добавляют кислоту или основание. Подходящие кислоты или основания включают в себя, в качестве неограничивающего примера, HCl, NaOH и KОН.

[00673] Согласно определенным вариантам осуществления концентрация буферного средства или средств, используемых в описанных в настоящем документе ректальных составах, является достаточной для достижения или поддержания физиологически желаемого значения рН, например, приблизительно 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,8%, 0,9% или 1,0% (в массовом отношении).

[00674] Модификаторы тоничности, используемые в описанных в настоящем документе композициях и/или составах, включают в себя в качестве неограничивающего примера хлорид натрия, хлорид калия, фосфат натрия, маннит, сорбит или глюкозу.

Пероральное введение для доставки в толстую кишку

[00675] Согласно определенным аспектам композицию или состав, содержащие одно или несколько описанных в настоящем документе соединений, вводят перорально для местной доставки ASBTI или соединения, описанного в настоящем документе, в толстую и/или прямую кишку. Стандартные лекарственные формы таких композиций включают в себя пилюлю, таблетку или капсулы, составленные для кишечной доставки в толстую кишку. Согласно определенным вариантам осуществления такие пилюли, таблетки или капсулы содержат описанные в настоящем документе композиции, находящиеся в микросферах или заключенные в них. Согласно некоторым вариантам осуществления микросферы включают в себя, в качестве неограничивающего примера, хитозановые микропористые капсулы из НРМС и микросферы из ацетатбутирата целлюлозы (CAB). Согласно определенным вариантам осуществления пероральные лекарственные формы получают с использованием обычных способов, известных специалистам в области фармацевтических препаратов. Например, согласно определенным вариантам осуществления таблетки производятся с использованием стандартных процедур и оборудования для обработки таблеток. Иллюстративный способ формования таблеток представляет собой прямое прессование порошкообразной, кристаллической или гранулированной композиции, содержащей активное(ые) средство(а), отдельно или в комбинации с одним или несколькими носителями, добавками или т.п. Согласно альтернативным вариантам осуществления таблетки получают с использованием процессов влажной грануляции или сухой грануляции. Согласно некоторым вариантам осуществления таблетки формуют, а не прессуют, начиная с влажного или податливого материала.

[00676] Согласно определенным вариантам осуществления таблетки, приготовленные для перорального введения, содержат различные вспомогательные вещества, включая в себя, в качестве неограничивающего примера, связующие вещества, разбавители, смазывающие вещества, разрыхлители, наполнители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, консерванты, красители, ароматизаторы и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления используются связующие вещества для придания таблетке когезионных качеств, гарантирующих, что таблетка останется неповрежденной после прессования. Подходящие связующие материалы включают в себя, в качестве неограничивающего примера, крахмал (включая в себя кукурузный крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатин, сахара (включая в себя сахарозу, глюкозу, декстрозу и лактозу), полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, воски, а также натуральные и синтетические камеди, например, альгинат натрия камеди, поливинилпирролидон, целлюлозные полимеры (включая в себя гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и т.п.), вигум и их комбинации. Согласно определенным вариантам осуществления используются разбавители для увеличения объема таблетки, так что получается таблетка практичного размера. Подходящие разбавители включают в себя, в качестве неограничивающего примера, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой сахар, сахарную пудру и их комбинации. Согласно определенным вариантам осуществления смазывающие вещества используются для облегчения производства таблеток; примеры подходящих смазывающих веществ включают в себя, в качестве неограничивающего примера, растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао, глицерин, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту и их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления разрыхлители используются для облегчения разрыхления таблетки и включают в себя в качестве неограничивающего примера крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, камеди, сшитые полимеры и их комбинации. Наполнители включают в себя, в качестве неограничивающего примера, такие материалы, как диоксид кремния, диоксид титана, оксид алюминия, тальк, каолин, порошкообразную целлюлозу и микрокристаллическую целлюлозу, а также растворимые материалы, такие как маннит, мочевина, сахароза, лактоза, декстроза, хлорид натрия и сорбитол. Согласно определенным вариантам осуществления стабилизаторы используются для ингибирования или замедления реакций разложения лекарственного средства, которые включают в себя, например, окислительные реакции. Согласно определенным вариантам осуществления поверхностно-активные вещества представляют собой анионные, катионные, амфотерные или неионные поверхностно-активные вещества.

[00677] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI или другие описанные в настоящем документе соединения вводятся перорально в сочетании с носителем, подходящим для доставки в дистальный отдел желудочно-кишечного тракта (например, дистальный отдел подвздошной кишки, толстой и/или прямой кишки).

[00678] Согласно определенным вариантам осуществления описанная в настоящем документе композиция содержит ASBTI или другие описанные в настоящем документе соединения в сочетании с матрицей (например, матрицей, содержащей гипермеллозу), которая обеспечивает контролируемое высвобождение активного средства в дистальной части подвздошной кишки и/или прямой кишки. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция содержит полимер, который является чувствительным к рН (например, матрица ММХ™ от Cosmo Pharmaceuticals) и обеспечивает контролируемое высвобождение активного средства в дистальной части подвздошной кишки. Примеры таких рН-чувствительных полимеров, подходящих для контролируемого высвобождения, включают в себя, без ограничения, полиакриловые полимеры (например, анионные полимеры метакриловой кислоты и/или сложных эфиров метакриловой кислоты, например, полимеры Carbopol®), которые содержат кислотные группы (например, -СООН, -SO₃H) и набухают до щелочного рН кишечника (например, рН от приблизительно 7 до приблизительно 8). Согласно некоторым вариантам осуществления композиция, подходящая для контролируемого высвобождения в дистальном отделе подвздошной кишки, содержит активное средство в виде микрочастиц (например, микронизированное активное средство). Согласно некоторым вариантам осуществления неферментативно разлагающееся ядро сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA) подходит для доставки средства, усиливающего секрецию энтероэндокринного пептида, в дистальный отдел подвздошной кишки. Согласно некоторым вариантам осуществления лекарственная форма, содержащая средство, усиливающее секрецию энтероэндокринного пептида, покрыта энтеросолюбильным полимером (например, Eudragit® S-100, фталатом ацетата целлюлозы, фталатом поливинилацетата, фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы, анионными полимерами метакриловой кислоты или сложными эфирами метакриловой кислоты или т.п.) для доставки в дистальный отдел подвздошной кишки и/или толстой кишки. Согласно некоторым вариантам осуществления бактериально активированные системы подходят для направленной доставки в дистальную часть подвздошной кишки. Примеры активированных систем микрофлоры включают в себя лекарственные формы, содержащие пектин, галактоманнан и/или азогидрогели и/или гликозидные конъюгаты (например, конъюгаты D-галактозида, β-D-ксилопиранозида или т.п.) активного средства. Примеры ферментов микрофлоры желудочно-кишечного тракта включают в себя бактериальные гликозидазы, такие как, например, D-галактозидаза, β-D-глюкозидаза, α-L-арабинофуранозидаза, β-D-ксилопиранозидаза и т.п.

[00679] Описанная в настоящем документе фармацевтическая композиция необязательно содержит дополнительное описанное в настоящем документе терапевтическое соединение и одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок, таких как совместимый носитель, связующее вещество, наполнитель, суспендирующее средство, ароматизатор, подсластитель, разрыхлитель, диспергирующее средство, поверхностно-активное вещество, смазывающее вещество, краситель, разбавитель, солюбилизатор, увлажняющее средство, пластификатор, стабилизатор, усилитель проникновения, смачивающее средство, пеногаситель, антиоксидант, консервант или одну или несколько их комбинаций. Согласно некоторым аспектам с использованием стандартных процедур нанесения покрытия, таких как описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20-е издание (2000), пленочное покрытие обеспечивается вокруг композиции соединения Формулы I. Согласно одному варианту осуществления описанное в настоящем документе соединение находится в форме частицы, и некоторые или все частицы соединения характеризуются покрытием. Согласно некоторым вариантам осуществления некоторые или все частицы описанного в настоящем документе соединения микрокапсулированы. Согласно некоторым вариантам осуществления частицы описанного в настоящем документе соединения не микрокапсулированы и не содержат покрытия.

[00680] Согласно дополнительным вариантам осуществления таблетка или капсула, содержащая ASBTI или другие описанные в настоящем документе соединения, характеризуется наличием пленочного покрытия для доставки к целевым участкам в желудочно-кишечном тракте. Примеры энтеросолюбильных пленочных покрытий включают в себя, без ограничения, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 3350, 4500, 8000, метилцеллюлозу, псевдоэтилцеллюлозу, амилопектин и т.п. Лекарственные формы и композиции для пациентов детского возраста

[00681] В настоящем документе, согласно некоторым вариантам осуществления, предложена лекарственная форма или композиция для пациентов детского возраста, содержащая терапевтически эффективное количество любого описанного в настоящем документе соединения. В некоторых случаях фармацевтическая композиция содержит ингибитор ASBT (например, любой описанный в настоящем документе ASBTI).

[00682] Согласно некоторым вариантам осуществления подходящие лекарственные формы для лекарственной формы или композиции для пациентов детского возраста включают в себя, в качестве неограничивающего примера, водные или неводные пероральные дисперсии, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, составы с контролируемым высвобождением, составы с быстрым плавлением, шипучие составы, лиофилизированные составы, жевательные таблетки, мармеладные конфеты, распадающиеся при пероральном введении таблетки, порошки для растворения в виде суспензии или раствора, порошкообразные пероральные порошки или гранулы, драже, составы с замедленным высвобождением, составы с пролонгированным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, составы из множества частиц и смешанные составы с немедленным и контролируемым высвобождением. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, в которой лекарственная форма для пациентов детского возраста выбрана из раствора, сиропа, суспензии, эликсира, порошка для растворения в виде суспензии или раствора, диспергируемой/шипучей таблетки, жевательной таблетки, жевательных конфет, леденцов на палочке, леденцов из морозильной камеры, пастилки, тонких полосок для перорального применения, таблетки, распадающейся при пероральном введении, полоски для перорального введения, саше и порошка или гранулы для перорального приема.

[00683] Согласно другому аспекту в настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, в которой по меньшей мере одно вспомогательное вещество представляет собой ароматизатор или подсластитель. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе предусмотрено покрытие. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлена технология маскирования вкуса, выбранная из покрытия частиц лекарственного средства нейтральным по вкусу полимером путем распылительной сушки, влажного гранулирования, псевдоожиженного слоя и микрокапсулирования; покрытие расплавленным парафином из смеси расплавленных восков и других фармацевтических адъювантов; захват частиц лекарственного средства путем комплексообразования, флокуляции или коагуляции водной полимерной дисперсии; адсорбция частиц лекарственного средства на смоляных и неорганических носителях; и твердая дисперсия, в которой лекарственное средство и одно или несколько соединений с нейтральным вкусом плавятся и охлаждаются или совместно осаждаются путем испарения растворителя. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлен состав с отсроченным или замедленным высвобождением, содержащий частицы или гранулы лекарственного средства в полимере или матрице, контролирующей скорость.

[00684] Подходящие подсластители включают в себя сахарозу, глюкозу, фруктозу или интенсивные подсластители, т.е. средства с высокой подслащивающей способностью по сравнению с сахарозой (например, по меньшей мере в 10 раз слаще сахарозы). Подходящие интенсивные подсластители включают в себя аспартам, сахарин, сахарин натрия или калия, или кальция, ацесульфам калия, сукралозу, алитам, ксилит, цикламат, неомат, неогесперидин дигидрохалкон или их смеси, тауматин, палатинит, стевиозид, ребаудиозид, магнасвит®. Общая концентрация подсластителей может варьироваться от фактически нуля до приблизительно 300 мг/мл в расчете на жидкую композицию после растворения.

[00685] Для усиления вкусовых качеств жидкой композиции при растворении в водной среде в композицию могут быть добавлены одно или несколько веществ, придающих вкус, для маскировки вкуса ингибитора ASBT. Средство, маскирующее вкус, может представлять собой подсластитель, ароматизатор или их комбинацию. Средства, маскирующие вкус, как правило, составляют от приблизительно 0,1% до 5% от массы всей фармацевтической композиции. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения композиция содержит как подсластитель(и), так и ароматизатор(ы).

[00686] Ароматизатор в настоящем документе представляет собой вещество, способное усиливать вкус или аромат композиции. Подходящие натуральные или синтетические ароматизаторы можно выбрать из стандартных справочников, например из Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 3-е издание (1995). Неограничивающие примеры ароматизаторов и/или подсластителей, используемых в описанных в настоящем документе составах, включают в себя, например, сироп акации, ацесульфам K, алитам, анис, яблоко, аспартам, банан, баварские сливки, ягоды, черную смородину, ириску, цитрат кальция, камфору, карамель, вишню, вишневый крем, шоколад, корицу, жевательную резинку, цитрус, цитрусовый пунш, цитрусовый крем, сахарную вату, какао, колу, холодную вишню, холодный цитрус, цикламат, циламат, декстрозу, эвкалипт, эвгенол, фруктозу, фруктовый пунш, имбирь, глицирретинат, сироп солодки, виноград, грейпфрут, мед, изомальт, лимон, лайм, лимонный крем, глирризинат моноаммония (MagnaSweet®), мальтол, маннит, клен, зефир, ментол, мяту, неогесперидин DC, неотам, апельсин, грушу, персик, мяту перечную, мятный крем, порошок Prosweet®, малину, корневое пиво, ром, сахарин, сафрол, сорбит, мяту, мятный крем, клубнику, клубничный крем, стевию, сукралозу, сахарозу, сахарин натрия, сахарин, аспартам, ацесульфам калия, маннитол, талин, силитол, сукралозу, сорбит, швейцарские сливки, тагатозу, мандарин, тауматин, тутти фрутти, ваниль, грецкий орех, арбуз, дикую вишню, грушу, ксилит или любую комбинацию этих ароматизирующих ингредиентов, например, анис-ментол, вишня-анис, корица-апельсин, вишня-корица, шоколад-мята, мед-лимон, лимон-лайм, лимон-мята, ментол-эвкалипт, апельсин-крем, ваниль-мята и их смеси. Ароматизаторы можно использовать по отдельности или в комбинации двух или более. Согласно некоторым вариантам осуществления водная жидкая дисперсия содержит подсластитель или ароматизатор в концентрации от приблизительно 0,001% до приблизительно 5,0% от объема водной дисперсии. Согласно одному варианту осуществления водная жидкая дисперсия содержит подсластитель или ароматизатор в концентрации от приблизительно 0,001% до приблизительно 1,0% от объема водной дисперсии. Согласно другому варианту осуществления водная жидкая дисперсия содержит подсластитель или ароматизатор в концентрации от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,5% от объема водной дисперсии. Согласно еще одному варианту осуществления водная жидкая дисперсия содержит подсластитель или ароматизатор в концентрации от приблизительно 0,01% до приблизительно 1,0% от объема водной дисперсии. Согласно еще одному варианту осуществления водная жидкая дисперсия содержит подсластитель или ароматизатор в концентрации от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% от объема водной дисперсии.

[00687] Согласно определенным вариантам осуществления описанная в настоящем документе фармацевтическая композиция для пациентов детского возраста включает в себя одно или несколько описанных в настоящем документе соединений в качестве активного ингредиента в форме свободной кислоты или свободного основания или в форме фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе соединения используются в виде N-оксида или в кристаллической или аморфной форме (т.е. в виде полиморфа). В некоторых ситуациях описанное в настоящем документе соединение существует в виде таутомеров. Все таутомеры включены в объем представленных в настоящем документе соединений. Согласно некоторым вариантам осуществления описанное в настоящем документе соединение существует в несольватированной или сольватированной форме, причем сольватированные формы включают в себя любой фармацевтически приемлемый растворитель, например, воду, этанол и т.п. Сольватированные формы представленных в настоящем документе соединений также считаются описанными в настоящем документе.

[00688] «Носитель» для фармацевтических композиций для пациентов детского возраста включает в себя, согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и выбран на основе совместимости с описанными в настоящем документе соединениями, такими как соединения любой формулы I-VI, и свойств профиля высвобождения желаемой лекарственной формы. Примеры материалов носителя включают в себя, например, связующие вещества, суспендирующие средства, разрыхлители, наполнители, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, стабилизаторы, смазывающие вещества, смачивающие средства, разбавители и т.п. Смотрите, например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980 и Pharmaceutical Dosage forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999), все ссылки на которые полностью включены в настоящий документ посредством ссылки для всех целей.

[00689] Кроме того, согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе фармацевтические композиции для пациентов детского возраста составлены в виде лекарственной формы. Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлена лекарственная форма, содержащая описанное в настоящем документе соединение, подходящая для введения индивидууму. Согласно определенным вариантам осуществления подходящие лекарственные формы включают в себя, в качестве неограничивающего примера, водные пероральные дисперсии, жидкости, гели, сиропы, эликсиры, суспензии, твердые пероральные лекарственные формы, аэрозоли, составы с контролируемым высвобождением, составы с быстрым плавлением, шипучие составы, лиофилизированные составы, таблетки, порошки, пилюли, драже, капсулы, составы с отсроченным высвобождением, составы с пролонгированным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением, составы с множеством частиц и смешанные составы с немедленным и контролируемым высвобождением.

[00690] Согласно определенным аспектам композицию или состав для пациентов детского возраста, содержащий одно или несколько описанных в настоящем документе соединений, вводят перорально для местной доставки ASBTI или описанного в настоящем документе соединения в толстую и/или прямую кишку. Стандартные лекарственные формы таких композиций включают в себя пилюлю, таблетку или капсулы, составленные для кишечной доставки в толстую кишку. Согласно некоторым вариантам осуществления такие пилюли, таблетки или капсулы содержат описанные в настоящем документе композиции, находящиеся в микросферах или заключенные в них. Согласно некоторым вариантам осуществления микросферы включают в себя, в качестве неограничивающего примера, хитозановые микропористые капсулы из НРМС и микросферы из ацетатбутирата целлюлозы (CAB). Согласно некоторым вариантам осуществления пероральные лекарственные формы получают с использованием обычных способов, известных специалистам в области фармацевтических препаратов. Например, согласно некоторым вариантам осуществления таблетки производятся с использованием стандартных процедур и оборудования для обработки таблеток. Иллюстративный способ формования таблеток представляет собой прямое прессование порошкообразной, кристаллической или гранулированной композиции, содержащей активное(ые) средство(а), отдельно или в комбинации с одним или несколькими носителями, добавками или т.п. Согласно альтернативным вариантам осуществления таблетки получают с использованием процессов влажной грануляции или сухой грануляции. Согласно некоторым вариантам осуществления таблетки формуют, а не прессуют, начиная с влажного или податливого материала.

[00691] Согласно некоторым вариантам осуществления таблетки, приготовленные для перорального введения, содержат различные вспомогательные вещества, включая в себя, в качестве неограничивающего примера, связующие вещества, разбавители, смазывающие вещества, разрыхлители, наполнители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, консерванты, красители, ароматизаторы и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления используются связующие вещества для придания таблетке когезионных качеств, гарантирующих, что таблетка останется неповрежденной после прессования. Подходящие связующие материалы включают в себя, в качестве неограничивающего примера, крахмал (включая в себя кукурузный крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатин, сахара (включая в себя сахарозу, глюкозу, декстрозу и лактозу), полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, воски, а также натуральные и синтетические камеди, например, альгинат натрия камеди, поливинилпирролидон, целлюлозные полимеры (включая в себя гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и т.п.), вигум и их комбинации. Согласно определенным вариантам осуществления используются разбавители для увеличения объема таблетки, так что получается таблетка практичного размера. Подходящие разбавители включают в себя, в качестве неограничивающего примера, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал, сахарную пудру и их комбинации. Согласно определенным вариантам осуществления смазывающие вещества используются для облегчения производства таблеток; примеры подходящих смазывающих веществ включают в себя, в качестве неограничивающего примера, такие растительные масла, как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и масло какао, глицерин, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту и их комбинации. Согласно некоторым вариантам осуществления разрыхлители используются для облегчения разрыхления таблетки и включают в себя в качестве неограничивающего примера крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, камеди, сшитые полимеры и их комбинации. Наполнители включают в себя, в качестве неограничивающего примера, такие материалы, как диоксид кремния, диоксид титана, оксид алюминия, тальк, каолин, порошкообразную целлюлозу и микрокристаллическую целлюлозу, а также растворимые материалы, такие как маннит, мочевина, сахароза, лактоза, декстроза, хлорид натрия и сорбитол. Согласно некоторым вариантам осуществления стабилизаторы используются для ингибирования или замедления реакций разложения лекарственного средства, которые включают в себя, например, окислительные реакции. Согласно некоторым вариантам осуществления поверхностно-активные вещества представляют собой анионные, катионные, амфотерные или неионные поверхностно-активные вещества.

[00692] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI или другие описанные в настоящем документе соединения вводятся перорально в сочетании с носителем, подходящим для доставки в дистальный отдел желудочно-кишечного тракта (например, дистальный отдел подвздошной кишки, толстой и/или прямой кишки).

[00693] Согласно определенным вариантам осуществления описанная в настоящем документе композиция для пациентов детского возраста содержит ASBTI или другие соединения, описанные в настоящем документе, в сочетании с матрицей (например, матрицей, содержащей гипермеллозу), которая обеспечивает контролируемое высвобождение активного средства в дистальной части подвздошной кишки и/или толстой кишки. Согласно некоторым вариантам осуществления композиция содержит полимер, который является чувствительным к рН (например, матрица ММХ™ от Cosmo Pharmaceuticals) и обеспечивает контролируемое высвобождение активного средства в дистальной части подвздошной кишки. Примеры таких рН-чувствительных полимеров, подходящих для контролируемого высвобождения, включают в себя, без ограничения, полиакриловые полимеры (например, анионные полимеры метакриловой кислоты и/или сложных эфиров метакриловой кислоты, например, полимеры Carbopol®), которые содержат кислотные группы (например, -СООН, -SO₃H) и набухают в щелочном рН кишечника (например, рН от приблизительно 7 до приблизительно 8). Согласно некоторым вариантам осуществления композиция, подходящая для контролируемого высвобождения в дистальном отделе подвздошной кишки, содержит активное средство в виде микрочастиц (например, микронизированное активное средство). Согласно некоторым вариантам осуществления неферментативно разлагающееся ядро сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA) подходит для доставки средства, усиливающего секрецию энтероэндокринного пептида, в дистальный отдел подвздошной кишки. Согласно некоторым вариантам осуществления лекарственная форма, содержащая средство, усиливающее секрецию энтероэндокринного пептида, покрыта энтеросолюбильным полимером (например, Eudragit® S-100, фталатом ацетата целлюлозы, фталатом поливинилацетата, фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы, анионными полимерами метакриловой кислоты или сложными эфирами метакриловой кислоты, например) для доставки в дистальный отдел подвздошной кишки и/или толстой кишки. Согласно некоторым вариантам осуществления бактериально активированные системы подходят для направленной доставки в дистальную часть подвздошной кишки. Примеры активированных систем микрофлоры включают в себя лекарственные формы, содержащие пектин, галактоманнан и/или азогидрогели и/или гликозидные конъюгаты (например, конъюгаты D-галактозида, β-D-ксилопиранозида или т.п.) активного средства. Примеры ферментов микрофлоры желудочно-кишечного тракта включают в себя бактериальные гликозидазы, такие как, например, D-галактозидаза, β-D-глюкозидаза, α-L-арабинофуранозидаза, β-D-ксилопиранозидаза и т.п.

[00694] Описанная в настоящем документе фармацевтическая композиция для пациентов детского возраста необязательно содержит дополнительное описанное в настоящем документе терапевтическое соединение и одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок, таких как совместимый носитель, связующее вещество, наполнитель, суспендирующее средство, ароматизатор, подсластитель, разрыхлитель, диспергирующее средство, поверхностно-активное вещество, смазывающее вещество, краситель, разбавитель, солюбилизатор, увлажняющее средство, пластификатор, стабилизатор, усилитель проникновения, смачивающее средство, пеногаситель, антиоксидант, консервант или одну или несколько их комбинаций. Согласно некоторым аспектам с использованием стандартных процедур нанесения покрытия, таких как описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20-е издание (2000), пленочное покрытие обеспечивается вокруг композиции соединения Формулы I. Согласно одному варианту осуществления описанное в настоящем документе соединение находится в форме частицы, и некоторые или все частицы соединения содержат покрытие. Согласно некоторым вариантам осуществления некоторые или все частицы описанного в настоящем документе соединения микрокапсулированы. Согласно некоторым вариантам осуществления частицы описанного в настоящем документе соединения не микрокапсулированы и не содержат покрытия.

[00695] Согласно дополнительным вариантам осуществления таблетка или капсула, содержащая ASBTI или другие описанные в настоящем документе соединения, содержит пленочное покрытие для доставки к целевым участкам в желудочно-кишечном тракте. Примеры энтеросолюбильных пленочных покрытий включают в себя, без ограничения, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 3350, 4500, 8000, метилцеллюлозу, псевдоэтилцеллюлозу, амилопектин и т.п. Твердые лекарственные формы для введения пациентам детского возраста

[00696] Твердые лекарственные формы для введения пациентам детского возраста по настоящему изобретению могут быть изготовлены стандартными способами производства. Неограничивающие примеры пероральных твердых лекарственных форм для введения пациентам детского возраста описаны ниже.

Шипучие композиции

[00697] Шипучие композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены согласно технологиям, хорошо известным в области фармации.

[00698] Шипучие составы содержат шипучую пару основного компонента и кислотного компонента, причем компоненты в присутствии воды взаимодействуют с образованием газа. Согласно некоторым вариантам осуществления основной компонент может содержать, например, карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла. Кислотный компонент может включать в себя, например, алифатическую карбоновую кислоту или ее соль, такую как лимонная кислота. Каждый из основных и кислотных компонентов может независимо составлять, например, от 25% до 55% (в массовом отношении) шипучей композиции. Отношение кислотного компонента к основному компоненту может находиться в диапазоне от 1:2 до 2:1.

[00699] Шипучие композиции по настоящему изобретению могут быть составлены с использованием дополнительных фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ, если это необходимо. Например, можно использовать один или несколько средств, маскирующих вкус. Также можно использовать красители, поскольку пациенты детского возраста часто предпочитают красочные фармацевтические комбинации. Композиции могут иметь форму, например, таблеток, гранул или порошков, гранул или порошков, представленных в саше.

Жевательные таблетки

[00700] Жевательные таблетки по настоящему изобретению можно приготовить согласно технологиям, хорошо известным в области фармации.

[00701] Жевательные таблетки представляют собой таблетки, которые предназначены для разложения во рту под действием жевания или сосания, и, как следствие, активный ингредиент имеет больше возможностей вступать в контакт с рецепторами горького вкуса на языке.

[00702] Один из способов преодоления этой проблемы заключается в абсорбции активного ингредиента на подходящем субстрате. Этот подход известен в настоящей области техники и описан, например, в патенте США №4647459, который полностью включен в настоящий документ посредством ссылки для всех целей.

[00703] Другой подход предусматривает формирование активного ингредиента в агрегат вместе с предварительно набухшим по существу безводным гидроколлоидом. Гидроколлоид впитывает слюну и приобретает скользкую текстуру, которая позволяет смазывать частицы агрегата и маскировать вкус активного ингредиента. Этот подход известен в настоящей области техники и описан, например, в заявке на европейский патент 0190826, которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки для всех целей.

[00704] Другой подход предусматривает использование нерастворимого в воде гигроскопичного вспомогательного вещества, такого как микрокристаллическая целлюлоза. Этот подход известен в настоящей области техники и описан, например, в патенте США №5275823, который полностью включен в настоящий документ посредством ссылки для всех целей.

[00705] В дополнение к вышеуказанным подходам жевательные таблетки по настоящему изобретению могут также содержать другие стандартные вспомогательные вещества для таблетирования, такие как разрыхлитель и маскирующее вкус средство.

Диспергируемые во рту таблетки

[00706] Диспергируемые во рту таблетки по настоящему изобретению могут быть приготовлены согласно технологиям, хорошо известным в области фармации.

[00707] В диспергируемых во рту таблетках по настоящему изобретению смеси вспомогательных веществ таковы, что они обеспечивают такую скорость разрыхления, что ее распад в ротовой полости происходит за чрезвычайно короткое время и особенно за период менее шестидесяти секунд. Согласно некоторым вариантам осуществления смесь вспомогательных веществ отличается тем, что активное вещество находится в форме микрокристаллов микрогранул с покрытием или без него. Согласно некоторым вариантам осуществления диспергируемая во рту таблетка содержит один или несколько разрыхлителей типа карбоксиметилцеллюлозы или нерастворимого сетчатого ПВП, одно или несколько вызывающих набухание средств, которые могут включать в себя карбоксиметилцеллюлозу, крахмал, модифицированный крахмал или микрокристаллическую целлюлозу, или, необязательно, сахар прямого прессования.

Порошки для растворения

[00708] Порошок для растворения фармацевтических композиций по настоящему изобретению может быть приготовлен согласно технологиям, хорошо известным в области фармации.

[00709] Согласно некоторым вариантам осуществления порошок для растворения композиций по настоящему изобретению содержит эффективное количество по меньшей мере одного внутреннего дегидратирующего средства. Внутреннее дегидратирующее средство может повысить стабильность порошка. Согласно некоторым вариантам осуществления внутреннее дегидратирующее средство представляет собой цитрат магния или карбонат динатрия. Согласно некоторым вариантам осуществления порошковая композиция содержит фармацевтически приемлемые разбавители, такие как сахарозу, декстрозу, маннит, ксилит или лактозу.

[00710] Порошковые композиции по настоящему изобретению могут быть помещены в саше или флаконы для одновременного растворения или для кратковременного хранения в жидкой форме (например, 7 дней).

Жевательные конфеты

[00711] Жевательные конфеты по настоящему изобретению можно приготовить согласно технологиям, хорошо известным в области фармации.

[00712] Традиционные жевательные конфеты изготавливаются на основе желатина. Желатин придает конфетам эластичность, желаемую жевательную консистенцию и более длительный срок хранения. Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтическая композиция жевательных конфет по настоящему изобретению включает в себя связующее средство, подсластитель и активный ингредиент.

[00713] Согласно некоторым вариантам осуществления связующее средство представляет собой пектиновый гель, желатин, пищевой крахмал или любую их комбинацию.

[00714] Согласно некоторым вариантам осуществления жевательная конфета содержит подсластители, связующее средство, натуральные и/или искусственные ароматизаторы, красители и консерванты. Согласно некоторым вариантам осуществления жевательная конфета содержит сироп глюкозы, натуральный тростниковый сок, желатин, лимонную кислоту, молочную кислоту, натуральные красители, натуральные ароматизаторы, фракционированное кокосовое масло и карнаубский воск.

Жидкие лекарственные формы

[00715] Фармацевтические жидкие лекарственные формы по настоящему изобретению могут быть приготовлены согласно технологиям, хорошо известным в области фармации.

[00716] Раствор относится к жидкому фармацевтическому составу, в котором активный ингредиент растворен в жидкости. Фармацевтические растворы по настоящему изобретению включают в себя сиропы и эликсиры. Суспензия относится к жидкому фармацевтическому составу, в котором активный ингредиент находится в виде осадка в жидкости.

[00717] В жидкой лекарственной форме желательно иметь конкретное значение рН и/или поддерживать его в пределах определенного диапазона рН. Чтобы контролировать рН, можно использовать подходящую буферную систему. Кроме того, буферная система должна обладать достаточной емкостью для поддержания желаемого диапазона рН. Примеры буферной системы, используемой в настоящем изобретении, включают в себя, без ограничения, нитратные буферы, фосфатные буферы или любой другой подходящий буфер, известный в настоящей области техники. Предпочтительно буферная система включает в себя цитрат натрия, цитрат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, дигидрофосфат натрия и дигидрофосфат калия и т.д. Концентрация буферной системы в конечной суспензии варьируется в зависимости от таких факторов, как сила буферной системы и диапазоны рН/рН, необходимые для жидкой лекарственной формы. Согласно одному варианту осуществления концентрация находится в диапазоне от 0,005 до 0,5% в массово-объемном отношении в конечной жидкой лекарственной форме.

[00718] Фармацевтическая композиция, содержащая жидкую лекарственную форму по настоящему изобретению, может также содержать суспендирующее/стабилизирующее средство для предотвращения осаждения активного материала. Со временем оседание может привести к слеживанию активного вещества на внутренних стенках упаковки продукта, что приведет к трудностям с повторным диспергированием и точным дозированием. Подходящие стабилизирующие средства включают в себя, без ограничения, полисахаридные стабилизаторы, такие как ксантановая, гуаровая и трагакантовая камеди, а также производные целлюлозы НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза), метилцеллюлоза и Avicel RC-591 (микрокристаллическая целлюлоза/карбоксиметилцеллюлоза натрия). Согласно другому варианту осуществления поливинилпирролидон (ПВП) также можно использовать в качестве стабилизирующего средства.

[00719] В дополнение к вышеупомянутым компонентам форма пероральной суспензии ASBTI может также необязательно содержать другие вспомогательные вещества, как правило, встречающиеся в фармацевтических композициях, такие как альтернативные растворители, средства, маскирующие вкус, антиоксиданты, наполнители, подкислители, ингибиторы ферментов и другие компоненты, как описано в Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4^th Edition, Pharmaceutical Press (2003), который полностью включен в настоящий документ посредством ссылки для всех целей.

[00720] Добавление альтернативного растворителя может помочь увеличить растворимость активного ингредиента в жидкой лекарственной форме и, следовательно, абсорбцию и био доступность в организме субъекта. Предпочтительно альтернативные растворители включают в себя метанол, этанол или пропиленгликоль и т.п.

[00721] Согласно другому аспекту в настоящем изобретении предусмотрен способ приготовления жидкой лекарственной формы. Способ предусматривает стадии приведения ASBTI или его фармацевтически приемлемых солей в смесь с компонентами, включая в себя глицерин или сироп, или их смесь, консервант, буферную систему и суспендирующее/стабилизирующее средство и т.д., в жидкой среде. Как правило, жидкую лекарственную форму получают путем равномерного и тщательного смешивания этих различных компонентов в жидкой среде. Например, такие компоненты, как глицерин или сироп, или их смесь, консервант, буферная система и суспендирующее/стабилизирующее средство и т.д., могут быть растворены в воде с образованием водного раствора, затем активный ингредиент может быть диспергирован в водном растворе с образованием суспензии.

[00722] Согласно некоторым вариантам осуществления объем представленной в настоящем документе жидкой лекарственной формы может составлять от приблизительно 5 мл до приблизительно 50 мл. Согласно некоторым вариантам осуществления объем представленной в настоящем документе жидкой лекарственной формы может составлять от приблизительно 5 мл до приблизительно 40 мл. Согласно некоторым вариантам осуществления объем представленной в настоящем документе жидкой лекарственной формы может составлять от приблизительно 5 мл до приблизительно 30 мл. Согласно некоторым вариантам осуществления объем представленной в настоящем документе жидкой лекарственной формы может составлять от приблизительно 5 мл до приблизительно 20 мл. Согласно некоторым вариантам осуществления объем представленной в настоящем документе жидкой лекарственной формы может составлять от приблизительно 10 мл до приблизительно 30 мл. Согласно некоторым вариантам осуществления объем представленной в настоящем документе жидкой лекарственной формы может составлять приблизительно 20 мл. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 0,001% до приблизительно 90% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 0,01% до приблизительно 80% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 0,1% до приблизительно 70% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 1% до приблизительно 60% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 1% до приблизительно 50% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 1% до приблизительно 40% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 1% до приблизительно 30% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 1% до приблизительно 20% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 1% до приблизительно 10% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 5% до приблизительно 70% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 5% до приблизительно 60% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 5% до приблизительно 50% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 5% до приблизительно 40% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 5% до приблизительно 30% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 5% до приблизительно 20% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 5% до приблизительно 10% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 10% до приблизительно 50% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 10% до приблизительно 40% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 10% до приблизительно 30% от общего объема. Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI может составлять от приблизительно 10% до приблизительно 20% от общего объема. Согласно одному варианту осуществления полученная жидкая лекарственная форма может иметь объем жидкости от 10 мл до 30 мл, предпочтительно 20 мл, а активный ингредиент может находиться в количестве от приблизительно 0,001 мг/мл до приблизительно 16 мг/мл, или от приблизительно 0,025 мг/мл до приблизительно 8 мг/мл, или от приблизительно 0,1 мг/мл до приблизительно 4 мг/мл, или приблизительно 0,25 мг/мл, или приблизительно 0,5 мг/мл, или приблизительно 1 мг/мл, или приблизительно 2 мг/мл, или приблизительно 4 мг/мл, или приблизительно 5 мг/мл, или приблизительно 8 мг/мл, или приблизительно 10 мг/мл, или приблизительно 12 мг/мл, или приблизительно 14 мг/мл, или приблизительно 16 мг/мл. Секвестр ант желчных кислот

[00723] Согласно определенным вариантам осуществления пероральный состав для применения в любом описанном в настоящем документе способе представляет собой, например, ASBTI в сочетании с лабильным секвестрантом желчных кислот. Лабильный секвестрант желчных кислот представляет собой секвестрант желчных кислот с лабильной аффинностью к желчным кислотам. Согласно определенным вариантам осуществления описанный в настоящем документе секвестрант желчных кислот представляет собой средство, которое секвестрирует (например, абсорбирует или впитывает) желчную кислоту и/или ее соли.

[00724] Согласно конкретным вариантам осуществления лабильный секвестрант желчных кислот представляет собой средство, которое связывает (например, абсорбирует или впитывает) желчную кислоту и/или ее соли и высвобождает по меньшей мере часть абсорбированной или впитанной желчной кислоты и/или ее соли в дистальном отделе желудочно-кишечного тракта (например, ободочной кишке, восходящей ободочной кишке, сигмовидной кишке, дистальном отделе ободочной кишки, прямой кишке или в любой их комбинации). Согласно определенным вариантам осуществления лабильный секвестрант желчных кислот представляет собой фермент-зависимый секвестрант желчных кислот. Согласно конкретным вариантам осуществления фермент представляет собой бактериальный фермент. Согласно некоторым вариантам осуществления фермент представляет собой бактериальный фермент, обнаруженный в высокой концентрации в толстой или прямой кишке человека по сравнению с концентрацией, обнаруженной в тонком кишечнике. Примеры активированных систем микрофлоры включают в себя лекарственные формы, содержащие пектин, галактоманнан и/или азогидрогели и/или гликозидные конъюгаты (например, конъюгаты D-галактозида, β-D-ксилопиранозида или т.п.) активного средства. Примеры ферментов микрофлоры желудочно-кишечного тракта включают в себя бактериальные гликозидазы, такие как, например, D-галактозидаза, β-D-глюкозидаза, α-L-арабинофуранозидаза, β-D-ксилопиранозидаза и т.п. Согласно некоторым вариантам осуществления лабильный секвестрант желчных кислот представляет собой зависящий от времени секвестрант желчных кислот (т.е. желчная кислота секвестрирует желчную кислоту и/или ее соли и через некоторое время высвобождает по меньшей мере часть желчной кислоты и/или ее солей). Согласно некоторым вариантам осуществления зависящий от времени секвестрант желчных кислот представляет собой средство, которое со временем разлагается в водной среде. Согласно некоторым вариантам осуществления описанный в настоящем документе лабильный секвестрант желчных кислот представляет собой секвестрант желчных кислот, который характеризуется низкой аффинностью к желчным кислотам и/или их солям, тем самым позволяя секвестранту желчных кислот продолжать секвестрировать желчные кислоты и/или их соли в окружающей среде, где желчные кислоты/соли и/или их соли присутствуют в высокой концентрации, и высвобождать их в среде, в которой желчные кислоты/соли и/или их соли присутствуют в более низкой относительной концентрации. Согласно некоторым вариантам осуществления лабильный секвестрант желчных кислот характеризуется высокой аффинностью к первичной желчной кислоте и низкой аффинностью к вторичной желчной кислоте, что позволяет секвестранту желчных кислот секвестрировать первичную желчную кислоту или ее соль с последующим высвобождением вторичной желчной кислоты или ее соли, поскольку первичная желчная кислота или ее соль превращается (например, метаболизируется) во вторичную желчную кислоту или ее соль. Согласно некоторым вариантам осуществления лабильный секвестрант желчных кислот представляет собой рН-зависимый секвестрант желчных кислот. Согласно некоторым вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот характеризуется высокой аффинностью к желчной кислоте при рН 6 или ниже и низкой аффинностью к желчной кислоте при рН выше 6. Согласно определенным вариантам осуществления рН-зависимый секвестрант желчных кислот разлагается при рН выше 6.

[00725] Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе лабильные секвестранты желчных кислот включают в себя любое соединение, например, макроструктурированное соединение, которое может связывать желчные кислоты/соли и/или их соли с помощью любого подходящего механизма. Например, согласно определенным вариантам осуществления секвестранты желчных кислот изолируют желчные кислоты/соли и/или их соли посредством ионных взаимодействий, полярных взаимодействий, статических взаимодействий, гидрофобных взаимодействий; липофильных взаимодействий, гидрофильных взаимодействий, стерических взаимодействий и т.п. Согласно определенным вариантам осуществления макроструктурированные соединения изолируют желчные кислоты/соли и/или секвестранты путем улавливания желчных кислот/солей и/или их солей в карманах макроструктурированных соединений и, необязательно, другими взаимодействиями, такими как описанные выше. Согласно некоторым вариантам осуществления секвестранты желчных кислот (например, лабильные секвестранты желчных кислот) включают в себя в качестве неограничивающего примера лигнин, модифицированный лигнин, полимеры, поликатионные полимеры и сополимеры, полимеры и/или сополимеры, содержащие любой один или несколько из остатков N-алкенил-N-алкиламина; один или несколько из остатков N,N,N-триалкил-N-(N'-алкениламино)алкилазана; один или несколько остатков N,N,N-триалкил-N-алкенилазана; один или несколько остатков алкениламина или их комбинация, или любую их комбинацию.

Ковалентная связь лекарственного средства с носителем

[00726] Согласно некоторым вариантам осуществления стратегии, используемые для направленной доставки в толстую кишку, включают в себя в качестве неограничивающего примера, ковалентное связывание ASBTI или других соединений, описанных в настоящем документе, с носителем, покрытие лекарственной формы рН-чувствительным полимером для доставки при достижении рН среды толстой кишки с использованием полимеров, чувствительных к окислению-восстановлению, использование состава с медленным высвобождением, использование покрытий, которые специфически разрушаются бактериями толстой кишки, использование биоадгезивной системы и с использованием систем доставки лекарственных средств с осмотическим контролем.

[00727] Согласно определенным вариантам осуществления такое пероральное введение композиции, содержащей ASBTI или другие соединения, описанные в настоящем документе, включает в себя ковалентное связывание с носителем, причем при пероральном введении связанный фрагмент остается интактным в желудке и тонком кишечнике. При попадании в толстую кишку ковалентная связь нарушается из-за изменения рН, ферментов и/или разложения кишечной микрофлорой. Согласно определенным вариантам осуществления ковалентная связь между ASBTI и носителем включает в себя, в качестве неограничивающего примера, азосвязь, гликозидные конъюгаты, глюкуронидные конъюгаты, конъюгаты циклодекстрина, декстрановые конъюгаты и аминокислотные конъюгаты (высокая гидрофильность и длинноцепочечная аминокислоты-носителя).

Покрытие полимерами: чувствительные к рН полимеры

[00728] Согласно некоторым вариантам осуществления пероральные описанные в настоящем документе лекарственные формы покрыты энтеросолюбильным покрытием для облегчения доставки ASBTI или других соединений, описанных в настоящем документе, в толстую и/или прямую кишку. Согласно определенным вариантам осуществления энтеросолюбильное покрытие представляет собой такое покрытие, которое остается неповрежденным в среде желудка с низким рН, но легко растворяется при достижении оптимального рН растворения конкретного покрытия, которое зависит от химического состава энтеросолюбильного покрытия. Толщина покрытия будет зависеть от характеристик растворимости материала покрытия. Согласно определенным вариантам осуществления толщина покрытия, используемого в таких составах, описанных в настоящем документе, составляет от приблизительно 25 мкм до приблизительно 200 мкм.

[00729] Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе композиции или составы имеют покрытие таким образом, что ASBTI или другие соединения, описанные в настоящем документе в композиции или составе, доставляются в толстую и/или прямую кишку без всасывания в верхней части кишечника. Согласно конкретному варианту осуществления конкретная доставка в толстую и/или прямую кишку достигается путем покрытия лекарственной формы полимерами, которые разлагаются только в среде толстой кишки с рН. Согласно альтернативным вариантам осуществления композиция покрыта энтеросолюбильным покрытием, которое растворяется при рН кишечника, и матриксом внешнего слоя, который медленно разрушается в кишечнике. Согласно некоторым из таких вариантов осуществления матрикс медленно разрушается до тех пор, пока не останется только композиция сердцевины, содержащая средство, усиливающее секрецию энтероэндокринного пептида (и, согласно некоторым вариантам осуществления, ингибитор абсорбции средства), и сердцевина не будет доставлено в толстую и/или прямую кишку.

[00730] Согласно определенным вариантам осуществления рН-зависимые системы используют прогрессивно увеличивающееся значение рН вдоль желудочно-кишечного тракта (GIT) человека от желудка (рН 1-2, который увеличивается до 4 во время пищеварения), тонкой кишки (рН 6-7) в участке пищеварения и до 7-8 в дистальном отделе подвздошной кишки. Согласно определенным вариантах осуществления лекарственные формы для перорального введения описанных в настоящем документе композиций покрыты рН-чувствительным полимером(ами) для обеспечения замедленного высвобождения и защиты средств, усиливающих секрецию энтероэндокринных пептидов, из желудочного сока. Согласно определенным вариантам осуществления такие полимеры способны выдерживать более низкие значения рН желудка и проксимальной части тонкой кишки, но распадаются при нейтральном или слабощелочном значении рН терминального отдела подвздошной кишки и/или илеоцекального перехода. Таким образом, согласно определенным вариантам осуществления в настоящем документе представлена пероральная лекарственная форма, содержащая покрытие, причем покрытие содержит рН-чувствительный полимер. Согласно некоторым вариантам осуществления полимеры, используемые для нацеливания на толстую и/или прямую кишку, включают в себя, в качестве неограничивающего примера, сополимеры метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, Eudragit L100, Eudragit S100, Eudragit L-30D, Eudragit FS-30D, Eudragit L100-55, фталат поливинилацетата, фталат гидроксипропилэтилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы 50, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы 55, тримеллиат ацетата целлюлозы, фталат ацетата целлюлозы и их комбинации.

[00731] Согласно определенным вариантам осуществления пероральные лекарственные формы, подходящие для доставки в толстую и/или прямую кишку, содержат покрытие, которое содержит биоразлагаемый и/или разлагаемый бактериями полимер или полимеры, которые разлагаются микрофлорой (бактериями) в толстой кишке. В таких биоразлагаемых системах подходящие полимеры включают в себя в качестве неограничивающего примера азополимеры, сегментированные полиуретаны линейного типа, содержащие азогруппы, полигалактоманнаны, пектин, сшитый глутаральдегидом декстран, полисахариды, амилозу, гуаровую камедь, пектин, хитозан, инулин, циклодекстрины, хондроитинсульфат, декстраны, камедь рожкового дерева, хондроитинсульфат, хитозан, поли(капролактон), полимолочную кислоту и сополимер молочной и гликолевой кислот.

[00732] Согласно определенным вариантам осуществления такого перорального введения композиций, содержащих один или несколько ASBTI или другие соединения, описанные в настоящем документе, композиции доставляются в толстую кишку без всасывания в верхней части кишечника путем покрытия лекарственных форм полимерами, чувствительными к окислительно-восстановительному потенциалу, которые разлагаются микрофлорой (бактериями) толстой кишки. В таких биоразлагаемых системах такие полимеры включают в себя, в качестве неограничивающего примера, окислительно-восстановительные полимеры, содержащие азо- и/или дисульфидную связь в основной цепи.

[00733] Согласно некоторым вариантам осуществления композиции, составленные для доставки в толстую и/или прямую кишку, составлены для замедленного высвобождения. Согласно некоторым вариантам осуществления составы с замедленным высвобождением устойчивы к кислой среде желудка, тем самым задерживая высвобождение средств, усиливающих секрецию энтероэндокринного пептида, до тех пор, пока лекарственная форма не попадет в толстую и/или прямую кишку.

[00734] Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе составы с медленным высвобождением содержат капсулу (содержащую средство, усиливающее секрецию энтероэндокринного пептида, и необязательный ингибитор абсорбции) с гидрогелевой пробкой. Согласно определенным вариантам осуществления капсула и гидрогелевая пробка закрыты водорастворимой крышкой, а вся единица покрыта энтеросолюбильным полимером. Когда капсула попадает в тонкий кишечник, энтеросолюбильное покрытие растворяется, и гидрогелевая пробка набухает и смещается из капсулы через некоторое время, и композиция высвобождается из капсулы. Количество гидрогеля используется для регулирования периода времени высвобождения содержимого.

[00735] Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлена пероральная лекарственная форма, содержащая многослойное покрытие, причем покрытие содержит разные слои полимеров, имеющих разную чувствительность к рН. Когда лекарственная форма с покрытием движется по ЖКТ, различные слои растворяются в зависимости от встречающегося значения рН. Полимеры, используемые в таких составах, включают в себя в качестве неограничивающего примера полиметакрилаты с подходящими характеристиками растворения рН, Eudragit® RL и Eudragit®RS (внутренний слой) и Eudragit® FS (внешний слой). Согласно другим вариантам осуществления лекарственная форма представляет собой таблетки с энтеросолюбильным покрытием, имеющие внешнюю оболочку из гидроксипропилцеллюлозы или сукцината ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS).

[00736] Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем документе представлена пероральная лекарственная форма, которая содержит покрытие с фталатом бутирата целлюлозы, гидрофталатом целлюлозы, фталатом пропионата целлюлозы, фталатом поливинилацетата, фталатом ацетата целлюлозы, тримеллитатом ацетата целлюлозы, фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы, фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинатом диоксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, сукцинатом ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, полимеры и сополимеры, образованные из акриловой кислоты, метакриловой кислоты и их комбинаций.

Комбинированная терапия

[00737] Согласно некоторым вариантам осуществления представленные в настоящем документе способы предусматривают введение соединения (например, ASBTI) или композиции, описанной в настоящем документе, в комбинации с одним или несколькими дополнительными средствами. Согласно некоторым вариантам осуществления в настоящем изобретении также предусмотрена композиция, содержащая соединение (например, ASBTI) с одним или несколькими дополнительными средствами.

Жирорастворимые витамины

[00738] Согласно некоторым вариантам осуществления представленные в настоящем документе способы дополнительно предусматривают введение одного или нескольких витаминов. Согласно некоторым вариантам осуществления витамин представляет собой витамин А, В1, В2, В3, В5, В6, В7, В9, В12, С, D, Е, K, фолиевую кислоту, пантотеновую кислоту, ниацин, рибофлавин, тиамин, ретинол, бета-каротин, пиридоксин, аскорбиновую кислоту, холе кальциферол, цианокобаламин, токоферолы, филлохинон, менахинон.

[00739] Согласно некоторым вариантам осуществления витамин представляет собой жирорастворимый витамин, такой как витамин А, D, Е, K, ретинол, бета-каротин, холе кальциферол, токоферолы, филлохинон. Согласно предпочтительному варианту осуществления жирорастворимый витамин представляет собой сукцинат токоферола и полиэтиленгликоля (TPGS).

Частичное наружное отведение желчевыводящих путей (PEBD)

[00740] Согласно некоторым вариантам осуществления представленные в настоящем документе способы дополнительно предусматривают применение частичного наружного отведения желчевыводящих путей в качестве лечения пациентов, у которых еще не развился цирроз печени. Это лечение помогает уменьшить циркуляцию желчных кислот/солей в печени, чтобы уменьшить осложнения и предотвратить необходимость ранней трансплантации у многих пациентов.

[00741] Этот хирургический способ предусматривает изоляцию сегмента кишечника длиной 10 см для использования в качестве желчного канала (канала для прохождения желчи) от остальной части кишечника. Один конец канала прикрепляют к желчному пузырю, а другой конец выводят в кожу, чтобы сформировать стому (отверстие, созданное хирургическим путем, через которое проходят отходы). Частичное наружное отведение желчевыводящих путей может использоваться для пациентов, которые не реагируют на все виды медикаментозной терапии, особенно для пожилых и крупных пациентов. Эта процедура может не помочь маленьким пациентам, например, младенцам. Частичное наружное отведение желчевыводящих путей может уменьшить интенсивность зуда и аномально низкий уровень холестерина в крови.

ASBTI и агонисты PPAR

[00742] Согласно различным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены способы применения комбинаций ASBTI с агонистами PPAR (рецептора, активируемого пролифератором пероксисом). Согласно различным вариантам осуществления агонист PPAR представляет собой лекарственное средство на основе фибрата. Согласно некоторым вариантам осуществления лекарственное средство на основе фибрата представляет собой клофибрат, гемфиброзил, ципрофибрат, бензафибрат, фенофибрат или их различные комбинации. Согласно различным вариантам осуществления агонист PPAR представляет собой алеглитазар, мураглитазар, тесаглитазар, сароглитазар, GW501516, GW-9662, тиазолидиндион (TZD), NSAID (например, IBUPROFEN), индол или их различные комбинации.

ASBTI и лекарственные средства FXR

[00743] Согласно различным вариантам осуществления в настоящем изобретении представлены способы использования комбинаций ASBTI с лекарственными средствами, нацеленными на рецептор фарнезоида Х (FXR). Согласно различным вариантам осуществления лекарственное средство, нацеленное на FXR, представляет собой авермектин В1а, бепридил, флутиказона пропионат, GW4064, гликидон, никардипин, триклозан, CDCA, ивермектин, хлортрианизен, трибенозид, мометазона фуроат, миконазол, амиодарон, бутоконазол, мезилат бромокриптина, пизотифенмалат или их различные комбинации. ASBTI и урсодиол

[00744] Согласно некоторым вариантам осуществления ASBTI вводят в комбинации с урсодиолом или урсодезоксихолевой кислотой, хенодезоксихолевой кислотой, холевой кислотой, таурохолевой кислотой, урсохолевой кислотой, гликохолевой кислотой, гликодезоксихолевой кислотой, тауродезоксихолевой кислотой, таурохолевой кислотой, гликоуроксихолевой кислотой. Согласно некоторым вариантам осуществления увеличение концентрации желчных кислот/солей в дистальном отделе кишечника вызывает регенерацию кишечника, ослабление повреждения кишечника, уменьшение бактериальной транслокации, ингибирование высвобождения свободнорадикального кислорода, ингибирование производства провоспалительных цитокинов или любую их комбинацию или любое их сочетание.

[00745] Согласно определенным вариантам осуществления пациенту вводят урсодиол в суточной дозе приблизительно или по меньшей мере приблизительно 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 36 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг, 1250 мг, 1500 мг, 1750 мг, 2000 мг, 2250 мг, 2500 мг, 2750 мг или 3000 мг. Согласно определенным вариантам осуществления пациенту вводят урсодиол в суточной дозе приблизительно 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 36 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг, 900 мг, 950 мг, 1000 мг, 1250 мг, 1500 мг, 1750 мг, 2000 мг, 2250 мг, 2500 мг, 2750 мг, 3000 мг или 3500 мг. Согласно различным вариантам осуществления пациенту вводят урсодиол в суточной дозе от приблизительно или по меньшей мере от приблизительно 3 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 30 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 36 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 10 мг до приблизительно 3000 мг, от приблизительно 1000 мг до приблизительно 2000 мг или от приблизительно 1500 до приблизительно 1900 мг.

[00746] Согласно различным вариантам осуществления урсодиол вводят в виде таблетки. Согласно различным вариантам осуществления урсодиол вводят в виде суспензии. Согласно различным вариантам осуществления концентрация урсодиола в суспензии составляет от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 200 мг/мл, от приблизительно 50 мг/мл до приблизительно 150 мг/мл, от приблизительно 10 мг/мл до приблизительно 500 мг/мл или от приблизительно 40 мг/мл до приблизительно 60 мг/мл. Согласно различным вариантам осуществления концентрация урсодиола в суспензии составляет приблизительно или составляет по меньшей мере приблизительно 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл, 55 мг/мл, 60 мг/мл, 65 мг/мл, 70 мг/мл, 75 мг/мл или 80 мг/мл. Согласно различным вариантам осуществления концентрация урсодиола в суспензии составляет не более чем приблизительно 25 мг/мл, 30 мг/мл, 35 мг/мл, 40 мг/мл, 45 мг/мл, 50 мг/мл, 55 мг/мл, 60 мг/мл, 65 мг/мл, 70 мг/мл, 75 мг/мл, 80 мг/мл или 85 мг/мл.

[00747] ASBTI и второй активный ингредиент применяются так, чтобы комбинация присутствовала в терапевтически эффективном количестве. Это терапевтически эффективное количество возникает в результате применения комбинации ASBTI и другого активного ингредиента (например, урсодиола), каждый из которых применяется в терапевтически эффективном количестве, или в силу аддитивных или синергетических эффектов, возникающих в результате комбинированного применения, каждый может также применяться в субклиническом терапевтически эффективном количестве, т.е. в количестве, которое, если применяется отдельно, обеспечивает пониженную эффективность для терапевтических целей, указанных в настоящем документе, при условии, что комбинированное применение является терапевтически эффективным. Согласно некоторым вариантам осуществления применение комбинации ASBTI и любого другого активного ингредиента, как описано в настоящем документе, включает в себя комбинации, в которых ASBTI или другой активный ингредиент присутствует в терапевтически эффективном количестве, а другой присутствует в субклиническом терапевтически эффективном количестве, при условии, что комбинированное применение терапевтически эффективно благодаря их аддитивным или синергетическим эффектам. Используемый в настоящем документе термин «аддитивный эффект» описывает комбинированный эффект двух (или более) фармацевтически активных средств, который равен сумме эффекта каждого средства, данного отдельно. Синергетический эффект представляет собой эффект, при котором комбинированный эффект двух (или более) фармацевтически активных средств больше, чем сумма эффектов каждого средства, данного отдельно. Любая подходящая комбинация ASBTI с одним или несколькими из вышеупомянутых других активных ингредиентов и необязательно с одним или несколькими другими фармакологически активными веществами рассматривается как входящая в объем описанных в настоящем документе способов.

[00748] Согласно некоторым вариантам осуществления конкретный выбор соединений зависит от диагноза лечащих врачей и их оценки состояния индивидуума и соответствующего протокола лечения. Соединения необязательно вводят одновременно (например, одновременно, по существу одновременно или в рамках одного и того же протокола лечения) или последовательно, в зависимости от природы заболевания, нарушения или состояния, состояния индивидуума и фактического выбора используемых соединений. В некоторых случаях определение порядка введения и количества повторений введения каждого терапевтического средства во время протокола лечения основано на оценке подвергаемого лечению заболевания и состояния индивидуума.

[00749] Согласно некоторым вариантам осуществления терапевтически эффективные дозировки варьируются, когда лекарственные средства применяются в комбинациях лечения. Способы экспериментального определения терапевтически эффективных дозировок лекарственных средств и других средств для применения в схемах комбинированного лечения описаны в литературе.

[00750] Согласно некоторым вариантам осуществления описанных в настоящем документе комбинированных терапий дозировки совместно вводимых соединений варьируются в зависимости от типа применяемого совместно лекарственного средства, от конкретного применяемого лекарственного средства, от подвергаемого лечению заболевания или состояния и так далее. Кроме того, при совместном введении с одним или несколькими биологически активными средствами представленное в настоящем документе соединение необязательно вводят либо одновременно с биологически активным средством(ами), либо последовательно. В некоторых случаях, если вводят последовательно, лечащий врач примет решение о подходящей последовательности описанного в настоящем документе терапевтического соединения в комбинации с дополнительным терапевтическим средством.

[00751] Множественные терапевтические средства (по меньшей мере одно из которых представляет собой описанное в настоящем документе терапевтическое соединение) необязательно вводятся в любом порядке или даже одновременно. Если одновременно, несколько терапевтических средств необязательно предоставляются в одной унифицированной форме или в нескольких формах (только в качестве примера, либо в виде одной пилюли, либо в виде двух отдельных пилюль). В некоторых случаях одно из терапевтических средств необязательно вводится в нескольких дозах. В других случаях оба необязательно вводятся в виде множественных доз. Если не одновременно, время между многократными дозами представляет собой любое подходящее время; например, от более нуля до менее четырех недель. Кроме того, комбинированные способы, композиции и составы не должны ограничиваться применением только двух средств; также предусмотрено применение множественных терапевтических комбинаций (включая в себя два или более описанных в настоящем документе соединений).

[00752] Согласно определенным вариантам осуществления схема дозированного введения для лечения, предотвращения или улучшения состояния(й), от которого требуется облегчение, изменяется в соответствии со множеством факторов. Эти факторы включают в себя нарушение, от которого страдает субъект, а также возраст, массу, пол, диету и медицинское состояние субъекта. Таким образом, согласно различным вариантам осуществления фактически применяемая схема дозированного введения варьируется и отклоняется от схем дозированного введения, изложенных в настоящем документе.

[00753] Согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтические средства, составляющие описанную в настоящем документе комбинированную терапию, представлены в комбинированной лекарственной форме или в отдельных лекарственных формах, предназначенных, по существу, для одновременного введения. Согласно определенным вариантам осуществления фармацевтические средства, составляющие комбинированную терапию, вводят последовательно, причем любое терапевтическое соединение вводят по схеме, требующей двухэтапного введения. Согласно некоторым вариантам осуществления двухэтапная схема введения требует последовательного введения активных средств или раздельного введения отдельных активных средств. Согласно определенным вариантам осуществления период времени между этапами множественного введения варьируется, в качестве неограничивающего примера, от нескольких минут до нескольких часов, в зависимости от свойств каждого фармацевтического средства, таких как эффективность, растворимость, биодоступность, период полужизни в плазме и кинетический профиль фармацевтического средства.

[00754] Согласно определенным вариантам осуществления в настоящем документе представлены комбинированные терапии. Согласно определенным вариантам осуществления описанные в настоящем документе композиции содержат дополнительное терапевтическое средство. Согласно некоторым вариантам осуществления описанные в настоящем документе способы предусматривают введение второй лекарственной формы, содержащей дополнительное терапевтическое средство. Согласно определенным вариантам осуществления комбинированной терапии описанные в настоящем документе композиции вводятся как часть схемы. Следовательно, дополнительные терапевтические средства и/или дополнительная фармацевтическая лекарственная форма могут применяться к пациенту прямо или опосредовано, одновременно или последовательно с описанными в настоящем документе композициями и составами.

Наборы

[00755] Согласно другому аспекту в настоящем документе представлены наборы, содержащие устройство для ректального введения, предварительно заполненное описанной в настоящем документе фармацевтической композицией. Согласно определенным вариантам осуществления наборы содержат устройство для перорального введения и описанную в настоящем документе фармацевтическую композицию. Согласно некоторым вариантам осуществления наборы содержат предварительно заполненный пакет или бутылку для перорального введения, тогда как согласно другим вариантам осуществления наборы содержат предварительно заполненные пакеты для введения ректальных гелей. Согласно определенным вариантам осуществления наборы содержат предварительно заполненные шприцы для введения пероральных растворов, тогда как согласно другим вариантам осуществления наборы содержат предварительно заполненные шприцы для введения ректальных гелей. Согласно некоторым вариантам осуществления наборы содержат предварительно заполненные баллончики под давлением для введения ректальных пен.

Высвобождение в дистальном отделе подвздошной кишки и/или толстой кишке

[00756] Согласно определенным вариантам осуществления лекарственная форма содержит матрицу (например, матрицу, содержащую гипермеллозу), которая обеспечивает контролируемое высвобождение активного средства в дистальном отделе тощей кишки, проксимальном отделе подвздошной кишки, дистальном отделе подвздошной кишки и/или толстой кишке. Согласно некоторым вариантам осуществления лекарственная форма содержит полимер, который является чувствительным к рН (например, матрикс ММХ™ от Cosmo Pharmaceuticals) и обеспечивает контролируемое высвобождение активного средства в подвздошной и/или толстой кишке. Примеры таких рН-чувствительных полимеров, подходящих для контролируемого высвобождения, включают в себя, без ограничения, полиакриловые полимеры (например, анионные полимеры метакриловой кислоты и/или сложных эфиров метакриловой кислоты, например, полимеры Carbopol®), которые содержат кислотные группы (например, -СООН, -SO₃H) и набухают до щелочного рН кишечника (например, рН от приблизительно 7 до приблизительно 8). Согласно некоторым вариантам осуществления лекарственная форма, подходящая для контролируемого высвобождения в дистальном отделе подвздошной кишки, содержит активное средство в виде микрочастиц (например, микронизированное активное средство). Согласно некоторым вариантам осуществления сердцевина неферментативного разложения сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA) подходит для доставки ASBTI в дистальный отдел подвздошной кишки. Согласно некоторым вариантам осуществления лекарственная форма, содержащая ASBTI, покрыта энтеросолюбильным полимером (например, Eudragit® S-100, фталатом ацетата целлюлозы, фталатом поливинилацетата, фталатом гидроксипропилметилцеллюлозы, анионными полимерами метакриловой кислоты, сложными эфирами метакриловой кислоты и т.п.) для сайт-специфической доставки в подвздошную и/или толстую кишку. Согласно некоторым вариантам осуществления бактериально активированные системы подходят для направленной доставки в подвздошную кишку. Примеры активированных систем микрофлоры включают в себя лекарственные формы, содержащие пектин, галактоманнан и/или азогидрогели и/или гликозидные конъюгаты (например, конъюгаты D-галактозида, β-О-ксилопиранозида или т.п.) активного средства. Примеры ферментов микрофлоры желудочно-кишечного тракта включают в себя бактериальные гликозидазы, такие как, например, D-галактозидаза, β-D-глюкозидаза, α-L-арабинофуранозидаза, β-D-ксилопиранозидаза и т.п.

[00757] Фармацевтические твердые лекарственные формы, описанные в настоящем документе, необязательно включают в себя дополнительное терапевтическое соединение, описанное в настоящем документе, и одну или несколько фармацевтически приемлемых добавок, таких как совместимый носитель, связующее вещество, наполнитель, суспендирующее средство, ароматизатор, подсластитель, разрыхлитель, диспергирующее средство, поверхностно-активное вещество, смазывающее вещество, краситель, разбавитель, солюбилизатор, увлажняющее средство, пластификатор, стабилизатор, усилитель проникновения, смачивающее средство, пеногаситель, антиоксидант, консервант или одну или несколько их комбинаций. Согласно некоторым аспектам с использованием стандартных процедур нанесения покрытия, таких как описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20^th Edition (2000), вокруг состава ASBTI наносится пленочное покрытие. Согласно одному варианту осуществления описанное в настоящем документе соединение находится в форме частицы, и некоторые или все частицы соединения имеют покрытие. Согласно некоторым вариантам осуществления некоторые или все частицы описанного в настоящем документе соединения микрокапсулированы. Согласно некоторым вариантам осуществления частицы описанного в настоящем документе соединения не микрокапсулированы и не имеют покрытия.

[00758] Ингибитор ASBT можно использовать при приготовлении лекарственных средств для профилактического и/или терапевтического лечения холестаза или холестатического заболевания печени. Способ лечения любого из заболеваний или состояний, описанных в настоящем документе, у нуждающегося в таком лечении индивидуума может предусматривать введение фармацевтических композиций, содержащих по меньшей мере один ингибитор ASBT, описанный в настоящем документе, или фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый N-оксид, фармацевтически активный его метаболит, фармацевтически приемлемое пролекарство или фармацевтически приемлемый сольват в терапевтически эффективных количествах для указанного индивидуума.

ПРИМЕРЫ

[00759] Следующие ниже примеры представлены для дополнительного описания некоторых из раскрытых в настоящем документе вариантов осуществления. Примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения раскрытых вариантов осуществления.

Пример 1. Фаза 2 открытого исследования эффективности и безопасности апикального натрий-зависимого ингибитора транспортера желчных кислот мараликсибата у детей с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом (клиническое исследование INDIGO)

[00760] Схема дозированного введения, использованная в клиническом исследовании INDIGO, кратко представлена на фиг. 2. В дополнение к дозам, указанным на фиг. 2, некоторым пациентам вводили дозу 280 мкг/кг два раза в день (BID) после первоначального введения дозы 280 мкг/кг ежедневно (QD). Дозировку увеличивали до 280 мкг/кг QD в течение 8 недель.

[00761] Основные критерии включения в клиническое исследование INDIGO представляли собой следующие: 1) возраст от 1 до 18 лет; 2) клинический диагноз PFIC; 3) два мутантных аллеля АВСВ11 или АТВ8В1. Основные критерии исключения из клинического исследования INDIGO представляли собой следующие: 1) хирургическое нарушение энтерогепатического кровообращения; 2) трансплантация печени; 3) декомпенсированный цирроз печени.

[00762] Следующие биомаркеры холестаза отслеживали в клиническом исследовании INDIGO, среди прочего: концентрация желчных кислот в сыворотке (sBA); концентрация аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови; концентрация аспартатаминотрансферазы (ALT) в сыворотке крови; концентрация билирубина в сыворотке крови и концентрация 7αС4 в сыворотке. Также измеряли концентрацию фекальной желчной кислоты (fBA). Тяжесть зуда оценивали на протяжении всего клинического исследования INDIGO, используя сообщаемые наблюдателями средние за неделю показатели царапин (ITCHRO(OBS)) (заполненный оценками родителей электронный дневник) и клиническую шкалу царапин (CSS) (по оценке исследователя). Пациентам также проводилась оценка связанного с состоянием здоровья качества жизни (HRQoL) на протяжении всего клинического исследования INDIGO. Используемый HRQoL представлял собой проверку качества жизни пациентов детского возраста (PedsQL). Многопараметрический ответ определяли по снижению или нормализации концентрации sBA более чем на 70% и снижению более чем на 1,0 или менее чем 1,0 показателя ITCHRO(OBS).

[00763] В таблице 1 представлена сводная информация демографических и исходных связанных со здоровьем параметров для участников клинического исследования INDIGO. Из 25 участников, страдающих PFIC 2, у 19 участников были неусекающие мутации АВСВ11 (классифицированные как легкая или средняя формы тяжести), а у 6 участников были усекающие мутации АВСВ11, смотрите таблицы 2-3 и 5. 29 участников достигли 48-й недели, смотрите таблицу 4. Легкая форма PFIC 2 была определена как PFIC 2, возникающий в результате мутации E297G или D482G гена АВСВ11, в то время как средняя форма PFIC 2 была определена как PFIC 2, возникающий в результате того, что ген АВСВ11, содержит миссенс-мутации, но не содержит мутации E297G или D482G, смотрите таблицу 3. 19 участников имели неусекающие мутации АВСВ11, 7 страдали легкой формой PFIC 2, а 12 - средней формой PFIC 2, смотрите таблицу 3 и таблицу 5. Один пациент (1 из 7 пациентов с легкой формой PFIC 2), страдавший легкой формой PFIC 2, представлял собой многопараметрического отвечающего на лечение пациента в клиническом исследовании INDIGO в дозе 280 мкг/кг QD, смотрите таблицы 3, 4 и 6. Один пациент (1 из 12 пациентов со средней формой PFIC 2), страдающий средней формой PFIC 2, продемонстрировал ответ (отвечающий на высокие дозы лечения пациент) только после введения дозы мараликсибата 280 мкг/кг два раза в день (подробнее обсуждается ниже), смотрите таблицы 3, 4 и 8. Пять пациентов (5 из 12 пациентов со средней формой PFIC 2) ответили на лечение в клиническом исследовании INDIGO при дозе 280 мкг/кг/день на 48 неделе клинического исследования INDIGO, смотрите таблицы 3-9. Все пациенты с PFIC 1 и все пациенты с усекающей мутацией АВСВ11 не представляли собой многопараметрических отвечающих на лечение пациентов в клиническом исследовании INDIGO, смотрите таблицы 3, 5 и фиг. 5.

[00764] Пациенты, у которых не было ответа в таблице 3, не продемонстрировали ответа в течение времени и при максимальных дозах, указанных в таблице 6. Следовательно, пациенты, у которых не было ответа, могли продемонстрировать ответ, если вводили мараликсибат в более высокой дозе или в течение более длительного срока.

[00765] Следовательно, с учетом вышеуказанных наблюдений, ответ пациента на введение мараликсибата коррелировал с генотипом пациента. В частности, клиническое исследование INDIGO показало неожиданный результат: только пациенты, страдающие PFIC 2, вызванной неусекающей мутацией гена АВСВ11, отвечали на введение мараликсибата. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что пациенты со средней формой PFIC 2 с большей вероятностью проявляли ответ на 280 мкг/кг/день мараликсибата, чем пациенты с легкой формой PFIC 2, смотрите таблицы 3 и 5-6.

[00766] Шесть пациентов, демонстрирующих ответ на мараликсибат в дозе 280 мкг/кг/день (ответившие на низкие дозы пациенты), продемонстрировали снижение концентрации sBA, концентрации ALT в сыворотке, концентрации билирубина в сыворотке, показателя ITCHRO(OBS) и показателя PEDSQL и увеличение концентрации 7αС4 (С4) в сыворотке крови к 48-й неделе клинического исследования INDIGO, смотрите таблицу 7. Два из ответивших на низкие дозы участников продемонстрировали снижение sBA от исходного уровня более чем на 70% или более чем на 80%, смотрите таблицу 9. Четверо из ответивших на низкие дозы участников продемонстрировали нормализацию sBA, смотрите таблицу 9. Подробный обзор каждого из шести ответивших на низкие дозы введения мараликсибата пациентов представлены на фиг. 3. Все ответившие на низкие дозы пациенты продемонстрировали повышение содержания С4 по меньшей мере в 2,5 раза по сравнению с исходным уровнем в течение 13 недель после первого введения мараликсибата в клиническом исследовании INDIGO. Все ответившие на низкие дозы пациенты продемонстрировали установление нормализованных или лишь слегка повышенных концентраций сывороточных ALT, AST и билирубина с течением времени (например, в течение 2-6 месяцев после первого введения мараликсибата) в клиническом исследовании INDIGO.

[00767] Было обнаружено, что желудочно-кишечные инфекции препятствуют лечебному эффекту мараликсибата при PFIC 2, смотрите фиг. 3D и 3Е. Следовательно, желудочно-кишечные инфекции могут привести к тому, что пациенты, чувствительные в других отношениях, не будут отвечать на введение мараликсибата.

[00768] Трем пациентам с PFIC 2 с усечением, у которых не наблюдалось ответа на дозу 280 мкг/кг/день мараликсибата, вводили 560 мкг/кг/день мараликсибата, и один (упомянутый выше) ответил на более высокую дозу, смотрите таблицы 3 и 6.

[00769] Ответившие на низкие дозы пациенты продемонстрировали концентрации 7αС4 через 48 недель, которые были в 14 раз больше исходного уровня (диапазон 3-43). Концентрации 7αС4 у не ответивших на лечение пациентов были в 1,8 раз выше от исходного значения (диапазон 0,5-6) через 48 недель. Это демонстрирует корреляцию между ответом и повышенным синтезом ВА. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем на 48 неделе отношения концентрации 7αС4 к концентрации sBA (7αC4:sBA) для ответивших на низкие дозы пациентов было в 1388 раз больше исходного отношения (диапазон 5-3982), тогда как соотношение было в 1,9 раза больше исходного отношения (диапазон 0,43-12) у не ответивших на лечение пациентов. Ответивший на высокие дозы пациент продемонстрировал соотношение 7αC4:sBA в 12 раз выше исходного уровня до введения 560 мкг/кг/день мараликсибата, которое увеличивалось до 1770 раз от исходного уровня при введении более высокой дозы.

[00770] Без ограничения каким-либо конкретным механизмом действия пациенты с более выраженным сохраненным канальцевым транспортом (как у пациентов с легкой формой PFIC 2) могут нуждаться в более высоких дозах мараликсибата для блокирования абсорбции ВА, чем пациенты с более низким сохраненным канальцевым транспортом. Кроме того, пациенты с биохимическим эффектом (увеличение соотношения 7αC4:sBA), но не клиническим ответом, могут быть спасены с помощью более высоких доз мараликсибата.

[00771] Еще один неожиданный результат наблюдался в клиническом исследовании INDIGO. Ответившие на низкие дозы пациенты продемонстрировали улучшенный рост по сравнению с исходным уровнем, в то время как не ответившие на лечение пациенты этого не проявили, смотрите фиг. 4. Улучшение роста измеряли с использованием Z-показателя роста и определяли как положительное изменение Z-показателя роста по сравнению с исходным Z-показателем роста, измеряемым до введения мараликсибата. Кроме того, у ответившего на высокие дозы пациента также наблюдалось увеличение Z-показателя роста после ответа на лечение sBA.

[00772] Двенадцать пациентов участвовали в долгосрочном продлении клинического исследования INDIGO. На фиг. 5-8 показаны измерения маркеров холестаза, проведенные для всех участников клинического исследования INDIGO с течением времени. Ответившему на высокие дозы пациенту сначала вводили суточную дозу 560 мкг/кг/день (2 равные дозы по 280 мкг/кг ежедневно, BID) в период между 547 и 638 днями, смотрите фиг. 5А. Ответивший на высокие дозы пациент продемонстрировал увеличение отношения 7αC4:sBA после введения более высокой дозы, смотрите фиг. 8. Ответивший на низкие дозы пациент продемонстрировал увеличение концентрации sBA, снижение концентрации 7αС4 в сыворотке и уменьшение соотношения 7αC4:sBA во время долгосрочного продления введения более высокой дозы мараликсибата (280 мкг/кг BID) в период от 640 до 730 дней, смотрите фиг. 5А и 6-8. После введения более высокой дозы концентрация sBA снизилась, тяжесть зуда уменьшилась, концентрация 7αС4 в сыворотке увеличилась, а соотношение 7αC4:sBA увеличилось, смотрите фиг. 5А и 6-8. Один ответивший на низкие дозы пациент продемонстрировал увеличение sBA во время долгосрочного продления, и поэтому ему была назначена более высокая доза мараликсибата (280 мкг/кг два раза в сутки) в период между 820 и 910 днями, смотрите фиг. 6. Степень зуда впоследствии уменьшилась, смотрите фиг. 6, а соотношение 7αC4:sBA увеличилось, смотрите фиг. 8.

[00773] В долгосрочном продлении клинического исследования INDIGO ни один из пациентов, имеющих ген АВСВ11 с усекающей мутацией, не отвечал, смотрите фиг. 5В.

[00774] Один не ответивший на лечение пациент продемонстрировал начальное увеличение соотношения 7αC4:sBA до 90 дней, которое впоследствии уменьшилось, смотрите фиг. 8. Этот не ответивший на лечение пациент мог бы продемонстрировать ответ, если бы не ответившему на лечение пациенту вводили более высокую дозу мараликсибата (например, 280 мкг/кг 2 раза в сутки) до исключения из клинического исследования INDIGO. Первоначальное увеличение или всплеск соотношения 7αC4:sBA указывает на то, что этот пациент мог продемонстрировать ответ (т.е. клинический ответ) на введение мараликсибата.

[00775] Ответившие на лечение пациенты в исследовании INDIGO сохраняли ответ на мараликсибат более года и до или более чем 5 лет, смотрите фиг. 5-8. Пациенты с неуклонным дефицитом BSEP продемонстрировали устойчивый контроль зуда и холестаза с помощью мараликсибата, смотрите фиг. 5-8. На фиг. 5-8 показано, что соотношение 7αC4:sBA является хорошим предиктором ответа на ASBTI.

[00776] Ответившие на лечение пациенты имели генотипы, соответствующие остаточной функции BSEP, тогда как некоторые не ответившие на лечение пациенты имели генотипы, соответствующие полному отсутствию функции BSEP. Пример 2. Дозозависимая экскреция фекальных желчных кислот с апикальными натрий-зависимыми ингибиторами транспортеров желчных кислот мараликсибатом и воликсибатом в фазе 1 клинического исследования с определением дозировки (NTC02475317) у взрослых с избыточной массой тела и ожирением.

[00777] Несколько пероральных доз мараликсибата, воликсибата или плацебо вводили один раз (QD) или дважды (BID) в течение 7 дней взрослым с избыточной массой и ожирением, соблюдающим диету с низким содержанием клетчатки. У участников был индекс массы тела от 25 кг/м² до 35 кг/м². Участники придерживались диеты с низким содержанием клетчатки (<10 мг/день) в течение 2 дней до рандомизации и в течение 7-дневного периода лечения. Были проведены измерения fBA, концентрации sBA и концентрации 7αС4 в сыворотке (которая является биомаркером синтеза желчной кислоты) до введения лекарственного средства и на 7 день.

[00778] Сводные демографические данные и исходный уровень fBA для участников, которым вводили каждое лекарственное средство в каждой указанной дозировке, представлены в таблице 10. Общие демографические данные для всех пациентов, участвующих в исследовании, также представлены в таблице 10.

[00779] Из 84 участников 50 были рандомизированы в группу мараликсибата, 20 - в группу воликсибата и 14 - в группу плацебо, смотрите таблицу 10. Все участники завершили исследование. Средняя исходная экскреция fBA варьировала от 138 до 240 мкмоль (стандартное отклонение, 92-231) для разных доз мараликсибата и от 161 до 263 мкмоль (стандартное отклонение, 130-288) для всех доз воликсибата и составляла 246 мкМ (стандартное отклонение, 114) для плацебо, смотрите таблицу 10.

[00780] Экскреция fBA увеличивалась дозозависимым образом для мараликсибата и воликсибата, без заметных изменений для плацебо, смотрите фиг. 9. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем было аналогичным при самых высоких дозах мараликсибата: 1251 мкмоль (95% доверительный интервал, 539-1963) для 50 мг BID и 1144 мкмоль (95% доверительный интервал, 823-1466) для 100 мг QD, смотрите фиг. 9. При дозе 10 мг для мараликсибата и воликсибата среднее отклонение от исходного уровня составляло 515 мкмоль (95% доверительный интервал, 196-835) и 744 мкмоль (95% доверительный интервал, 230-1257), соответственно, смотрите фиг. 9. При дозе 20 мг для мараликсибата и воликсибата среднее отклонение от исходного уровня составляло 532 мкмоль (95% доверительный интервал, 60-1005) и 874 мкмоль (95% доверительный интервал, 457 1290), соответственно, смотрите фиг. 9.

[00781] Среднее значение 7αС4 в сыворотке крови увеличивалось при введении мараликсибата или воликсибата, при этом наибольшее изменение наблюдалось при дозе мараликсибата 50 мг BID, смотрите фиг. 10.

[00782] Не наблюдалось заметных изменений sBA или 7αС4 с плацебо, смотрите фиг. 9-10. Средние исходные уровни sBA не повышались при приеме мараликсибата или воликсибата, но увеличивались на 2,6 нг/мл (95% доверительный интервал 1,2-3,9) при приеме плацебо. Все нежелательные явления, возникшие в результате лечения, были легкими, и ни одно не было серьезным. Доля участников с нежелательными явлениями, возникшими в результате лечения, не различалась между дозами воликсибата и мараликсибата или между мараликсибатом и воликсибатом. Единственными возникшими в результате лечения нежелательными явлениями, возникшими у более чем 10% участников, были головная боль и диарея.

[00783] Повышение экскреции fBA зависело от дозы вплоть до максимальных испытанных доз воликсибата и мараликсибата, смотрите фиг. 9. Результаты безопасности были одинаковыми во всех диапазонах испытанных доз и между соединениями.

[00784] При самых высоких суточных дозах мараликсибата увеличение экскреции fBA было численно выше при 50 мг BID, чем при 100 мг QD, смотрите фиг. 9.

Пример 3. Безопасность и эффективность мараликсибата у участников с первичным склерозирующим холангитом (PSC): 14-недельное простое, открытое, фаза 2а, подтверждающее концепцию исследование мараликсибата (клиническое испытание CAMEQ; ClinicalTrials.gov: NTC02061540)

[00785] Клиническое испытание САМЕО включало в себя 6-недельный период повышения дозы (мараликсибат 0,5 мг/день, 1 мг/день, 2,5 мг/день, 5 мг/день и 7,5 мг/день) с последующим 8-недельным периодом поддерживающей дозы (мараликсибат 10 мг/день) и 4-недельным периодом наблюдения.

[00786] Участники представляли собой взрослых в возрасте 18-80 лет с диагнозом PSC. Диагноз PSC включал в себя задокументированную историю уровней щелочной фосфатазы (ALP), превышающих верхний предел нормы более чем в 1,5 раза, обструкцию желчевыводящих путей и гистологические данные, соответствующие диагнозу PSC (если ранее была сделана биопсия). В исследовании приняли участие 27 взрослых.

[00787] Эффективность оценивали путем измерения на исходном уровне и на протяжении всего исследования концентрации sBA, концентрации 7αС4 в сыворотке (маркер синтеза желчных кислот de novo), концентрации аутотаксина в сыворотке, концентрации LDL-C, концентрации общего холестерина в сыворотке, концентраций ферментов печени в сыворотке и тяжести кожного зуда. Тяжесть зуда определяли путем расчета суммарных за неделю показателей оценок зуда у взрослых и средних за день показателей (средний показатель за 7-дневный период). Участники самостоятельно сообщали об ITCHRO ежедневно по шкале от 0 до 10 (0 = отсутствие зуда; 10 = наиболее сильный зуд).

[00788] Исходная средняя концентрация щелочной фосфатазы в сыворотке для участников исследования САМЕО составляла 471,6 Ед/л (стандартное отклонение, 316,9).

[00789] Результаты оценивали в общей популяции исследования и в подгруппах участников (А) с любым зудом на исходном уровне или (В) со средним за день показателем ITCHRO ≥4 из 10 на исходном уровне. Конечные точки эффективности основывали на изменении от исходного уровня до 14-й недели или на раннем прекращении (ЕТ) и анализировали с использованием парных t-критериев или знаковых критериев Уилкоксона.

[00790] Из 27 включенных участников 23 (85,2%) завершили исследование. Участники были преимущественно мужчинами (66,7%) и белыми (85,2%) со средним возрастом 43,7 года (стандартное отклонение [SD], 11,35) на момент включения в исследование. Среднее время с момента постановки диагноза PSC составило 94 месяца (стандартное отклонение 75,4). О симптомах PSC воспалительного заболевания кишечника и язвенного колита сообщили 44,4% и 55,6% участников, соответственно.

[00791] Суммарные за неделю показатели ITCHRO снизились по сравнению с исходным уровнем на 51% (р=0,0495) в целом, на 53% (р=0,0275) у участников с любым зудом на исходном уровне (n=18) и на 70% (р=0,0313) у участников с показателем за день ITCHRO ≥4 из 10 на исходном уровне (n=6), смотрите фиг. 11. Средний за день показатель ITCHRO улучшился на >3 балла у 6 из 27 (22,2%) участников и на >1 балл у 8 из 27 (29,6%) участников. Ни у одного из участников не наблюдалось ухудшения зуда более чем на 1 балл от исходного уровня до 14-й недели. Зуд уменьшился у всех 6 участников с исходным показателем ITCHRO ≥4, смотрите таблицу 11 и фиг. 11.

[00792] Содержание sBA снизилось по сравнению с исходным уровнем на 38% (среднее -14,8 мкмоль/л [SD, 31,4]; р=0,0043) в целом и на 45% у участников со средним за день показателем ITCHRO ≥4 на исходном уровне, смотрите фиг. 12. Среднее содержание 7αС4 увеличилось по сравнению с исходным уровнем на 130% (среднее 11,1 нг/мл [SD, 13,6]; р<0,0001) в целом и на 107% у участников со средним за день показателем ITCHRO ≥4 на исходном уровне, смотрите фиг. 12.

[00793] В общей популяции участников клинического исследования САМЕО наблюдалось значительное снижение концентрации аутотаксина в сыворотке (-148 нг/мл [SD, 319]; р=0,0462) и концентрации LCL-C в сыворотке (-16,3 мг/дл [SD, 17,6]; Р<0,0001), смотрите фиг. 13. У участников со средним за день показателем ITCHRO ≥4 на исходном уровне наблюдалось значительное снижение содержания аутотаксина, смотрите фиг. 13. Наблюдалось снижение содержания общего холестерина в общей популяции (среднее изменение -21,2 мг/дл [SE, 4,90; SD, 25,5]; р=0,0002) и у участников со средним за день показателем ITCHRO ≥4 на исходном уровне (среднее изменение -32,0 мг/дл [SE, 13,38]; р=0,06).

[00794] Среднее содержание конъюгированного билирубина увеличилось на 0,19 мг/дл (SE, 0,09, р<0,0462; SE, 0,450) в общей популяции без значительных изменений у участников с ежедневным показателем ITCHRO ≥0 на исходном уровне. Изменения сывороточного общего билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы у участников клинического исследования САМЕО не были статистически значимыми.

[00795] Статистически значимое снижение зуда и sBA наблюдалось после 14 недель лечения мараликсибатом в клиническом исследовании САМЕО, что согласуется с предполагаемым механизмом действия мараликсибата, смотрите фиг. 1. Содержание сывороточного аутотаксина, потенциального маркера для холестатического зуда, также статистически значимо улучшалось, смотрите фиг. 13. Среднее процентное снижение зуда и содержания sBA и аутотаксина было больше у участников со средним за день показателем ITCHRO ≥4 на исходном уровне, чем в общей популяции участников исследования САМЕО, смотрите фиг. 14.

[00796] Статистически значимое снижение содержания LDL-C в сыворотке и статистически значимое увеличение содержания 7αС4 в сыворотке указывает на синтез желчных кислот из холестерина de novo, что согласуется с ингибированием ASBT.

[00797] Мараликсибат хорошо переносился в исследовании САМЕО и ассоциировался со снижением содержания ВА в сыворотке у взрослых с PSC. Кроме того, содержание аутотаксина снизились, а зуд значительно улучшился по сравнению с BL, с наибольшим снижением у тех, у кого зуд был наихудшим на исходном уровне. Пример 4. Устойчивость эффекта от длительного лечения мараликсибатом у детей с синдромом Алажиля: результаты эффективности фазы 2b 4-летнего двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования отмены лекарственных средств с долгосрочным открытым периодом предварительного лечения мараликсибатом в дозе 400 мкг/кг/день два раза в день (BID) (клиническое исследование ICONIC)

[00798] Дети в возрасте 1-18 лет с диагнозом ALGS и признаками холестаза имели право участвовать в клиническом исследовании ICONIC, смотрите таблицы 12-14. Во время долгосрочного продления участники с содержанием sBA выше верхнего предела нормы и/или показателем ITCHRO(OBS) >1,5 имели право на дозу 400 мкг/кг BID (все участники получали дозу 400 мкг/кг BID). Критерии включения в исследование ICONIC включали в себя наличие холестаза, который был определен как по меньшей мере одно из следующего: 1) концентрация sBA (общая sBA) >3-кратного верхнего предела нормы, 2) концентрация конъюгированного билирубина в сыворотке крови >1 мг/дл, 3) дефицит жирорастворимых витаминов, не объясненный иначе, 4) концентрация гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке >3-кратного верхнего предела нормы, и 3) трудноизлечимый зуд, который можно объяснить только заболеванием печени. Критерии включения также включали в себя наличие значительного зуда, который определялся как средний за день показатель >2 по шкале ITCHRO(OBS) в течение 2 недель подряд (0 = отсутствие зуда; 4 = наиболее сильный зуд). Критерии исключения включали в себя хирургическое нарушение энтерогепатического кровообращения, трансплантацию печени, декомпенсированный цирроз или любое заболевание печени, отличное от ALGS.

[00799] Ответивших на лечение пациентов sBA определяли как пациентов, достигших ≥50% снижения sBA по сравнению с исходным уровнем на 12 или 18 неделе. Ответивших на лечение пациентов ITCHRO определяли как пациентов, достигших по меньшей мере 1-балльного снижения по сравнению с исходным уровнем в средних за неделю утренних показателях ITCHRO(OBS) на 12-й или 18-й неделе.

[00800] Краткое раскрытие экспериментального дизайна клинического исследования ICONIC представлено на фиг. 15. После завершения 48-недельного основного исследования в дозе 400 мкг/кг в день (QD) участники могли продолжать долгосрочное лечение мараликсибатом в дозе 400 мкг/кг QD (продленная часть исследования). В открытом продленном исследовании эффект более высоких доз исследовали путем увеличения дозировки до максимальной 400 мкг/кг BID у подходящих участников.

[00801] Показатели эффективности основывались на изменениях по сравнению с исходным уровнем концентрации sBA, средних за неделю показателях ITCHRO(OBS) (0, нет; 4, наиболее тяжелые), показателях CSS (0, нет; 4 наиболее тяжелые) и показателях по клинической шкале оценки ксантомы (0, нет; 4, инвалидизирующее повреждение). Во время периода рандомизированной отмены (18-22 недели) оценивали различия между мараликсибатом и плацебо в концентрации sBA и показателях ITCHRO(OBS). Во время долгосрочного продления оценку эффективности проводили каждые 12 недель. В ходе клинического исследования ICONIC, среди прочего, также отслеживали общий холестерин в сыворотке и концентрацию 7αС4 в сыворотке.

[00802] SBA измеряли с использованием полностью проверенного способа жидкостной хроматографии-электрораспыления ионизации-масс-электрораспыления (LC-ESI-MS) с использованием анализа разведения стабильных изотопов для измерения концентраций в сыворотке основных желчных кислот (холевой, хенодезоксихолевой, урсодезоксихолевой, дезоксихолевой кислоты, литохолевой и их соответствующих конъюгатов глицина и таурина). Образцы сыворотки крови анализировали в отделении патологии и лабораторной медицины Медицинского центра детской больницы Цинциннати в соответствии с SOP № PATH.CMS.1033. Калибровочные стандарты отдельных желчных кислот находились в диапазоне 50-25000 нг/мл, а образцы для контроля качества готовили в концентрациях 100, 500, 1000, 2500 и 20000 нг/мл. Погрешность способа измерения отдельных желчных кислот внутри и между анализами не выходила за рамки принятых руководящих принципов обеспечения качества GLP и составляла <15% коэффициента вариации для этих образцов QC. Нижний предел количественного определения анализа устанавливали на уровне 100 нг/мл, а погрешность при этой концентрации составляла <20%. Предел обнаружения анализа составил 5 нг/мл. Общие sBA представлены суммой отдельных измеренных форм желчных кислот.

[00803] Из 28 участников, завершивших основное исследование (до 48 недели), 23 дали согласие на долгосрочное продление. Через 2 года 15 участников продолжили фазу продления с увеличением дозы до 400 мкг/кг BID, смотрите фиг. 15-16. В таблице 14 представлены исходные характеристики и демографические данные участников долгосрочного продления.

[00804] Концентрация sBA снизилась на 31% (р=0,0005) в течение первых 18 недель лечения мараликсибатом в дозе 400 мкг/кг QD, смотрите фиг. 17-18 и 32. Во время рандомизированной отмены содержание sBA вернулось к исходному уровню в группе плацебо, но осталось на прежнем уровне в группах мараликсибата (разница средних значений наименьших квадратов [LS], -114,0; SE, 48,0; р=0,03), смотрите фиг. 17-18 и 32. Снижение содержания sBA сохранялось и продолжало улучшаться в течение длительного периода времени, смотрите фиг. 18 и 19. Через 191 неделю содержание sBA снизилось приблизительно на 57% от исходного уровня (р=0,0047), смотрите фиг. 19.

[00805] Как концентрация общего холестерина в сыворотке, так и концентрация 7αС4 в сыворотке показали статистически значимое снижение по сравнению с исходным уровнем к 48-й и 191-й неделям, смотрите таблицу 15. Статистически значимое снижение концентрации общего холестерина в сыворотке и концентрации 7αС4 в сыворотке, наблюдаемые к 49-й неделе, сохранялись до 191 недели клинического исследования ICONIC, смотрите таблицу 15.

[00806] Показатели ITCHRO(OBS) снизились по сравнению с исходным уровнем (среднее изменение -1,7; SE, 0,2; р<0,0001) в течение первых 18 недель лечения мараликсибатом в дозе 400 мкг/кг QD, смотрите фиг. 20, 23 и 32. Во время рандомизированной отмены зуд усилился в группе плацебо, но не в группе мараликсибата (средняя разница LS, -1,5; SE, 0,3, р=0,0001), смотрите фиг. 20, 21, 23, 25 и 32 и таблицу 16. Через 191 неделю показатель ITCHRO(OBS) снизился по сравнению с исходным уровнем (среднее изменение -2,5; SE, 0,2; р<0,0001), смотрите фиг. 22-23. Уменьшение зуда также было продемонстрировано по среднему снижению показателя CSS на 191 неделе на 2,4 балла (SE, 0,4; р<0,0001), фиг. 22, и среднему снижению показателя ITCHRO(OBS) на 193 неделе более чем на 2 балла до окончательного показателя приблизительно 0,33 (SE, 0,2; р<0,0001), смотрите фиг. 23 и 24. Кроме того, показатели CSS снизились более чем на 1,5 балла (окончательный средний показатель приблизительно 1,5) в среднем к 48 неделе у всех участников, фиг. 22, а показатели ITCHRO(OBS) снизились в среднем более чем на 1,5 балла (итоговый средний показатель приблизительно 0,33) относительно исходного уровня к 193 неделе, смотрите фиг. 23 и 24. Контроль зуда со временем улучшился: более 89% дней исследования у всех участников наблюдатели сообщили о минимальном зуде или его отсутствии (ITCHRO(OBS)<1) через 98 недель, смотрите фиг. 21-25.

[00807] Снижение концентрации sBA и тяжести зуда продолжалось и в дальнейшем

улучшалось во время продления, смотрите фиг. 18-19 и 22-24, и ксантомы продолжали реабсорбироваться (р<0,05), смотрите фиг. 29. Показатели CSS продолжали улучшаться во время продления (р<0,0001). Улучшения были замечены в показателях многомерной шкалы усталости PedsQL (р<0,01) во время основного исследования и продления ICONIC, смотрите фиг. 26-27. Таким образом, мараликсибат улучшил качество жизни.

[00808] Показатель по клинической шкале ксантомы снижался на 0,7 балла (SE, 0,3; p=0,0285) по сравнению с исходным уровнем у участников клинического исследования ICONIC к 19-й неделе. Показатели по клинической шкале ксантомы значительно улучшались (р<0,01) у всех участников к 48-й неделе, смотрите фиг. 28. Ксантомы продолжали реабсорбироваться в течение длительного периода времени, смотрите фиг. 29. Таким образом, мараликсибат улучшал ксантомы.

[00809] Мараликсибат хорошо переносился во время основного исследования и продления клинического исследования ICONIC на период более трех лет. Эффект от лечения сохранялся в течение более 48 недель. Концентрации GGT, ALT, AST и билирубина в сыворотке отслеживали на протяжении всего клинического исследования ICONIC, смотрите фиг. 30.

[00810] Терапевтические преимущества мараликсибата у детей с ALGS были клинически значимыми и статистически значимыми. Продолжение лечения мараликсибатом после периода отмены поддерживало значительно более низкие уровни sBA и менее выраженный зуд, чем плацебо, в течение рандомизированного плацебо-контролируемого периода отмены лекарственного средства. Мараликсибат со временем значительно снижал зуд и содержание sBA по сравнению с плацебо у детей с ALGS. Длительное лечение мараликсибатом было связано с устойчивым контролем содержания sBA, зуда и ксантом, а также с улучшением роста (подробнее обсуждается ниже). Мараликсибат, как правило, хорошо переносился в дозах до 800 мкг/кг/день и при продолжительности лечения до 4 лет.

[00811] Положительную корреляцию наблюдали между снижением концентрации sBA и уменьшением тяжести зуда, как измерено по шкале ITCHRO(OBS), смотрите фиг. 31-32 и таблицы 17-19.

[00812] Z-показатель роста увеличивался на 0,5 (SE, 0,1; p=0,0027) по сравнению с исходным уровнем у участников клинического исследования ICONIC, смотрите фиг. 33-34. Это соответствует статистически значимому ускорению роста в высоту. Следовательно, мараликсибат улучшил рост по сравнению с исходным уровнем у пациентов, страдающих ALGS. Более того, дальнейшее увеличение роста по сравнению с исходным уровнем наблюдалось, когда пациентам (N=15) вводили дозу мараликсибата 400 мкг/кг два раза в день после введения дозы мараликсибата 400 мкг/кг 1 раз в день в течение периода, превышающего приблизительно 40 недель. Кроме того, после введения более высокой суточной дозы наблюдались дальнейшие улучшения sBA, зуда и роста по сравнению с улучшениями, наблюдаемыми при введении дозы мараликсибата 400 мкг/кг 1 раз в сутки, смотрите фиг. 18 и 23. Увеличение роста также наблюдалось как увеличение Z-показателей массы, смотрите фиг. 35-36. Как и в случае Z-показателя роста, введение мараликсибата вызывало дозозависимое увеличение Z-показателей массы, смотрите фиг. 35-36. Участники, которым вводили мараликсибат в дозе 400 мкг/кг два раза в день после введения 400 мкг/кг мараликсибата один раз в день в течение периода более 40 недель, продемонстрировали большее увеличение Z-показателя массы при дозе 400 мкг/кг два раза в день, чем при дозе 400 мкг/кг QD.

[00813] Все ссылки, цитируемые где-либо в настоящем описании, полностью включены в настоящий документ посредством ссылки для всех целей.

[00814] Хотя в настоящем документе были показаны и описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, для специалистов в настоящей области техники будет очевидно, что такие варианты осуществления представлены только в качестве примера.

[00815] Перечисление диапазонов значений в настоящем документе просто предназначено для применения в качестве сокращенного способа ссылки на каждое отдельное значение, попадающее в диапазон и каждую конечную точку, если иное не указано в настоящем документе, и каждое отдельное значение и конечная точка включены в описание, как если бы это было отдельно прочитано в настоящем документе.

[00816] Многочисленные вариации, изменения и замены теперь будут очевидны специалистам в настоящей области техники без отклонения от настоящего изобретения. Следует понимать, что различные альтернативы описанным в настоящем документе вариантам осуществления настоящего изобретения могут быть использованы при практическом осуществлении настоящего изобретения. Предполагается, что нижеследующая формула изобретения определяет объем настоящего изобретения и что способы и структуры в рамках этой формулы изобретения и их эквиваленты охвачены ею.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к способу увеличения роста. Способ увеличения роста у субъекта детского возраста, страдающего холестатическим заболеванием печени, предусматривающий введение субъекту эффективного количества ASBTI, где ASBTI представляет собой

(мараликсибат)

или его фармацевтически приемлемую альтернативную соль, причем ASBTI вводят в количестве от 140 мкг/кг/день до 2000 мкг/кг/день. Использование изобретения обеспечивает увеличение роста у субъекта детского возраста, страдающего холестатическим заболеванием печени. 34 з.п. ф-лы, 36 ил., 19 табл., 4 пр.

1. Способ увеличения роста у субъекта детского возраста, страдающего холестатическим заболеванием печени, предусматривающий введение субъекту эффективного количества ASBTI, где ASBTI представляет собой

(мараликсибат)

или его фармацевтически приемлемую альтернативную соль, причем ASBTI вводят в количестве от 140 мкг/кг/день до 2000 мкг/кг/день.

2. Способ по п. 1, при котором холестатическое заболевание печени представляет собой прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC), атрезию желчевыводящих путей, синдром Алажиля (ALGS), внутрипеченочный холестаз при беременности (ICP) или любое холестатическое состояние детского возраста, приводящее к развитию, росту или массе ниже нормы.

3. Способ по любому из пп. 1, 2, при котором холестатическое заболевание печени представляет собой атрезию желчевыводящих путей.

4. Способ по любому из пп. 1, 2, при котором холестатическое заболевание печени представляет собой PFIC.

5. Способ по п. 4, при котором PFIC выбирается из PFIC типа 1, PFIC типа 2 и PFIC типа 3.

6. Способ по п. 5, при котором PFIC представляет собой PFIC типа 2.

7. Способ по п. 6, при котором субъект имеет ген ABCB11 с миссенс-мутацией и неусекающей мутацией.

8. Способ по любому из пп. 1, 2, при котором холестатическое заболевание печени представляет собой ALGS.

9. Способ по любому из пп. 1, 2, при котором холестатическое заболевание печени представляет собой ICP.

10. Способ по любому из пп. 1-9, при котором ASBTI вводят один раз в день (QD).

11. Способ по п. 10, при котором ASBTI вводят в количестве от 140 мкг/кг/день до 1400 мкг/кг/день.

12. Способ по любому из пп. 1-9, при котором ASBTI вводят два раза в день (BID).

13. Способ по п. 12, при котором ASBTI вводят в количестве от 70 мкг/кг до 700 мкг/кг на дозу.

14. Способ по любому из пп. 1-3, при котором увеличение роста измеряют как увеличение Z-показателя роста или массы.

15. Способ по п. 14, при котором введение приводит к увеличению Z-показателя роста или массы по меньшей мере на 0,1 относительно исходного уровня.

16. Способ по п. 15, при котором введение приводит к увеличению Z-показателя роста или массы по меньшей мере на 0,25 относительно исходного уровня.

17. Способ по любому из пп. 1-16, при котором введение приводит к увеличению роста в течение 1 года после первого введения ASBTI.

18. Способ по любому из пп. 1-17, при котором увеличение Z-показателя роста или массы сохраняется в течение периода до 20 недель.

19. Способ по п. 18, при котором увеличение Z-показателя роста или массы сохраняется в течение периода до 2 лет.

20. Способ по любому из пп. 1-19, при котором введение ASBTI приводит к увеличению Z-показателя роста или массы в зависимости от дозы.

21. Способ по любому из пп. 1-20, при котором введение ASBTI приводит к уменьшению симптома или изменению относящегося к заболеванию лабораторного показателя холестатического заболевания печени, которое сохраняется в течение по меньшей мере 10 недель.

22. Способ по п. 21, при котором уменьшение симптома или изменение лабораторного показателя, относящегося к заболеванию, включает в себя снижение концентрации sBA, увеличение концентрации 7αC4 в сыворотке, увеличение отношения концентрации 7αC4 в сыворотке к концентрации sBA (7αC4:sBA), уменьшение зуда, повышение показателя качества жизни, повышение связанного с утомляемостью показателя качества жизни, увеличение роста или их комбинацию.

23. Способ по п. 22, при котором уменьшение симптома или изменение лабораторного показателя, относящегося к заболеванию, определяют относительно исходного уровня.

24. Способ по любому из пп. 1-23, при котором введение ASBTI приводит к увеличению экскреции fBA.

25. Способ по п. 24, при котором введение ASBTI приводит к дозозависимому увеличению экскреции fBA.

26. Способ по п. 24 или 25, при котором ASBTI вводят в дозе, достаточной для того, чтобы привести по меньшей мере к 1,5-кратному увеличению экскреции fBA по сравнению с исходным уровнем.

27. Способ по любому из пп. 1-26, при котором введение ASBTI приводит к увеличению отношения концентрации 7αC4 в сыворотке к концентрации sBA (7αC4:sBA).

28. Способ по п. 27, при котором 7αC4:sBA увеличивается от приблизительно 2 до приблизительно 5000 раз по сравнению с исходным уровнем.

29. Способ по п. 27 или 28, дополнительно предусматривающий введение второй дозы ASBTI, причем вторая доза больше, чем первая доза, если после введения первой дозы ASBTI 7αC4:sBA не поддерживается на уровне приблизительно >2 раза выше, чем исходное соотношение.

30. Способ по п. 27 или 28, дополнительно предусматривающий введение второй дозы ASBTI, причем вторая доза больше, чем первая доза, если 7αC4:sBA первоначально увеличивается по меньшей мере >2 раза выше по сравнению с исходным соотношением, а затем начинает уменьшаться до исходного соотношения.

31. Способ по п. 1, при котором ASBTI вводят в количестве от 280 мкг/кг/день до 1400 мкг/кг/день.

32. Способ по п. 1, при котором ASBTI вводят в количестве от 140 мкг/кг/день до 1400 мкг/кг/день.

33. Способ по п. 1, при котором ASBTI вводят в количестве от 400 мкг/кг/день до 1200 мкг/кг/день.

34. Способ по п. 1, при котором ASBTI вводят в количестве от 400 мкг/кг/день до 800 мкг/кг/день.

35. Способ по п. 1, при котором ASBTI вводят в количестве от 400 мкг/кг/день до 2000 мкг/кг/день.