ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ РАКА, СОДЕРЖАЩАЯ СОЕДИНЕНИЕ НА ОСНОВЕ НАФТОХИНОНА И ИНГИБИТОР ИММУННОЙ КОНТРОЛЬНОЙ ТОЧКИ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНЫХ ИНГРЕДИЕНТОВ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/343 A61K45/06 A61P35/00 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики или лечения рака, где фармацевтическая композиция содержит в качестве активных ингредиентов: соединение на основе нафтохинона, его фармацевтически приемлемую соль, его пролекарство, его сольват или его изомер; и ингибитор иммунной контрольной точки и/или индуктор иммуногенной гибели клеток (ICD).

[0002] Большинство опухолей человека ускользают от иммунного надзора субъекта и поэтому трудно поддаются лечению, и их причины включают 1) потерю экспрессии ракового антигена, 2) хроническую воспалительную среду, 3) ингибирование притока Т-клеток, 4) ингибирование способности дендритных клеток к презентации антигена раковой средой, 5) раковая иммунодепрессивная среда, состоящая из иммунных контрольных точек, иммунодепрессивных цитокинов и иммунодепрессивных клеток и подобных.

[0003] Между тем, противораковая иммунотерапия имеет то преимущество, что она использует собственную иммунную систему пациента для получения длительного противоопухолевого иммунитета с небольшим количеством побочных эффектов. Целью иммунотерапии является создание опухолеспецифических цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL), способных распознавать опухолевые клетки или опухолевые антигены, и уничтожать опухолевые клетки. То есть пептид опухолевого антигена загружается в главный комплекс гистосовместимости (MHC) и презентируется Т-лимфоцитам самими опухолевыми клетками или антигенпрезентирующими клетками, чтобы активировать Т-лимфоциты и индуцировать дифференциацию в CTL и увеличение CTL.

[0004] В последнее время, в качестве одного из способов усиления такого противоракового иммунного ответа и преодоления некоторых раковых иммунодепрессивных сред, антитела, которые ингибируют иммунные контрольные точки, такие как CTLA-4 и PD-1, клинически применяются в качестве противораковых агентов. Однако индивидуальная противораковая иммунотерапия с использованием ингибитора CTLA-4, PD-1 или PD-L1 по-прежнему имеет ограничения, такие как демонстрация превосходных эффектов только при конкретном раке и демонстрация терапевтических эффектов только у некоторых пациентов (публикация патента Кореи № 10-2020-0055116).

[0005] Обычно известно, что ингибиторы иммунных контрольных точек вызывают легкие побочные реакции по сравнению с существующими цитотоксическими противораковыми агентами или таргетными терапевтическими агентами, но нечасто вызывают фатальные или необратимые функциональные нарушения и могут вызывать различные аутоиммунные заболевания из-за их иммуномодулирующего действия. Известно, что среди ингибиторов иммунных контрольных точек ингибитор CTLA-4 вызывает больше побочных реакций, чем ингибитор PD-1 или ингибитор PD-L1, и при комбинации ингибитора CTLA-4 и ингибитора PD-1, частота и тяжесть побочных реакций возрастает. Другая проблема заключается в том, что при использовании ингибитора иммунных контрольных точек не только демонстрируются хорошие терапевтические ответы, но и может быть вызвана гиперпрогрессия опухоли, при которой болезненное состояние быстро ухудшается из-за внезапного роста опухоли после введения ингибитора иммунных контрольных точек у некоторых пациентов.

[0006] В качестве стратегии преодоления ограничений ингибиторов иммунных контрольных точек предпринимаются попытки комбинированных клинических испытаний с противоопухолевой химиотерапией, лучевой терапией и таргетными терапевтическими агентами, которые могут способствовать иммуногенной гибели опухолевых клеток. Иммуногенная гибель клеток представляет собой форму гибели клеток, при которой умирающие клетки могут продуцировать антигены in vivo для активации адаптивного иммунитета. Такая иммуногенная гибель клеток может быть вызвана специфическими внешними стимулами, такими как противораковые агенты или лучевая терапия. Ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны (DAMP), высвобождаемые этими стимулами, распознаются рецепторами распознавания патогенов врожденного или адаптивного иммунного ответа и передают сигнал опасности живому организму.

[0007] На сегодняшний день известно, что шесть типов DAMP, включая кальретикулин, АТР, белок 1 высокомобильной группы (HMGB1), IFN типа 1, нуклеиновую кислоту, полученную из раковых клеток, и аннексин A1, участвуют в иммуноиндуцированной гибели клеток. Например, DAMP, такие как кальретикулин, АТР и HMGB1, обычно находятся в клетках. Когда применяется стимул, способствующий иммуногенной гибели опухолевых клеток, экспонируются новые раковые антигены и из клеток высвобождаются DAMP. Следовательно, дендритные клетки притягиваются к опухолевым клеткам, способность антигенпрезентирования дендритных клеток усиливается, и активация Т-клеток и инфильтрация в опухоль активируются, и, таким образом, может усиливаться противоопухолевый эффект, вызываемый ингибитором иммунных контрольных точек (Guido Kroemer et. al., Annu. Rev. Immunol., 31:51-72, 2013).

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] Соответственно, в результате изучения композиции для лечения рака и способа лечения, которые могут дополнительно эффективно усиливать противораковый иммунный ответ, авторы настоящего изобретения подтвердили, что соединение на основе нафтохинона демонстрирует превосходный противораковый эффект при введении вместе с ингибитором иммунологической контрольной точки и/или индуктором иммуногенной гибели клеток, тем самым завершая настоящее изобретение .

[0009] Один аспект настоящего изобретения предлагает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения рака, где фармацевтическая композиция содержит, в качестве активных ингредиентов: соединение на основе нафтохинона; и, по меньшей мере, один, выбранный из ингибитора иммунной контрольной точки и индуктора иммуногенной гибели клеток.

[0010] Когда соединение на основе нафтохинона по настоящему изобретению вводили в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки и/или индуктором иммуногенной гибели клеток, демонстрировался значительно более высокий противораковый эффект по сравнению со случаем, когда каждый ингредиент вводили отдельно. Соответственно, даже в раковых клетках, в которых противораковый эффект незначителен, когда существующий противораковый агент вводят отдельно, можно ожидать эффект ингибирования метастазирования раковых клеток, а также ингибирования роста раковых клеток. Таким образом, композиция, содержащая соединение на основе нафтохинона, может быть успешно использована в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения рака вместе с ингибитором иммунной контрольной точки и/или индуктором иммуногенной гибели клеток.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0011] Типовые варианты осуществления могут быть более подробно поняты из следующего описания в сочетании с прилагаемыми чертежами, на которых:

[0012] ФИГ. 1 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (MC38) колоректального рака в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-PD-1: анти-PD-1 антитело/5-FU: 5-фторурацил/OX: оксалиплатин);

[0013] ФИГ. 2 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (MC38) колоректального рака в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-CTLA4: анти-CTLA4 антитело/5-FU: 5-фторурацил/OX: оксалиплатин);

[0014] ФИГ. 3 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (MC38) колоректального рака в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-PD-1: антитело к PD-1/анти-PD-1). CTLA4: антитело к CTLA4/5-FU: 5-фторурацил/OX: оксалиплатин);

[0015] ФИГ. 4 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (MC38) колоректального рака в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-LAG3: анти-LAG3 антитело/OX: оксалиплатин);

[0016] ФИГ. 5 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (MC38) колоректального рака в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-PD-1: анти-PD-1 антитело);

[0017] ФИГ. 6 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (MC38) колоректального рака в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-PD-1: анти-PD-1 антитело/Rego: регорафениб);

[0018] ФИГ. 7 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (MC38) колоректального рака в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-PD-1: анти- PD-1 антитело/Abe: абемациклиб);

[0019] ФИГ. 8 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (CT26) колоректального рака в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/FOLFIRI: иринотекан+лейковорин+5-фторурацил);

[0020] ФИГ. 9 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (CT26) колоректального рака в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-PD-1: анти-PD-1 антитело);

[0021] ФИГ. 10 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (4Т1) рака молочной железы в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-CTLA4: анти-CTLA4 антитело/MIT: митоксантрон);

[0022] ФИГ. 11 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (4T1) рака молочной железы в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-PD-1: анти-PD-1 антитело/ADR: адриамицин);

[0023] ФИГ. 12 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (4Т1) рака молочной железы в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/АСР: адриамицин+циклофосфамид+паклитаксел);

[0024] ФИГ. 13 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (4Т1) рака молочной железы в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/ТАС: доцетаксел+адриамицин+циклофосфамид);

[0025] ФИГ. 14 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (EMT6) рака молочной железы в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-CTLA4: анти-CTLA4 антитело/LAPA: лапатиниб);

[0026] ФИГ. 15 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (RENCA) рака почки в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-CTLA4: анти-CTLA4 антитело/EVE: эверолимус);

[0027] ФИГ. 16 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (RENCA) рака почки в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/сорафениб: сорафениб);

[0028] ФИГ. 17 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (RENCA) рака почки в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-CTLA4: анти-CTLA4 антитело/сорафениб: сорафениб);

[0029] ФИГ. 18 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (RENCA) рака почки в зависимости от однократного или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-PD-1: анти-PD-1 антитело/EVE: эверолимус);

[0030] ФИГ. 19 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (RENCA) рака почки в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-CTLA4: анти-CTLA4 антитело/сорафениб: сорафениб);

[0031] ФИГ. 20 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (RENCA) рака почки в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-CTLA4: анти-CTLA4 антитело/VIS: вистусертиб);

[0032] ФИГ. 21 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (B16F10) рака кожи в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-PD-L1: анти-PD-L1 антитело);

[0033] ФИГ. 22 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (B16F10) рака кожи в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-PD-L1: анти-PD-L1 антитело/PTX: паклитаксел);

[0034] ФИГ. 23 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (B16F10) рака кожи в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-CTLA4: анти-CTLA4 антитело/PTX: паклитаксел);

[0035] ФИГ. 24 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (B16F10) рака кожи в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-CTLA4: анти-CTLA4 антитело/Rego: регорафениб);

[0036] ФИГ. 25 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (B16F10) рака кожи в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-PD-1: антитело против PD-1/VIS: вистусертиб);

[0037] ФИГ. 26 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (B16F10) рака кожи в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/EVE: эверолимус);

[0038] ФИГ. 27 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (B16F10) рака кожи в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-PD-1: анти-PD-1 антитело/EVE: эверолимус);

[0039] ФИГ. 28 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (Hepa1-6) рака печени в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-CTLA4: анти-CTLA4 антитело/SORA: сорафениб);

[0040] ФИГ. 29 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (Hepa1-6) рака печени в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-CTLA4: анти-CTLA4 антитело/EVE: эверолимус);

[0041] ФИГ. 30 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (KLN205) рака легкого в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-PD-1: анти-PD-1 антитело/СР: карбоплатин+паклитаксел);

[0042] ФИГ. 31 представляет собой график, показывающий размеры опухолей в животных моделях (LL/2) рака легкого в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-PD-1: анти-PD-1 антитело/CaPe: карбоплатин+пеметрексед);

[0043] ФИГ. 32 представляет собой фотографию, полученную путем фотографирования количества испускаемого фотона, в качестве степени метастазирования опухоли в моделях на животных (4T1-люцифераза) для метастазирования рака молочной железы в соответствии с отдельным введением или совместным введением соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-CTLA4: анти-CTLA4 антитело /MIT: митоксантрон/CTRL: контроль);

[0044] ФИГ. 33 представляет собой график, показывающий показатели выживаемости животных моделей (MC38) колоректального рака в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-PD-1: анти-PD-1 антитело/анти-CTLA4: анти-CTLA4 антитело/5-FU: 5-фторурацил/OX: оксалиплатин);

[0045] ФИГ. 34 представляет собой график, показывающий показатели выживаемости животных моделей (MC38) колоректального рака в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-PD-1: анти-PD-1 антитело/5-FU: 5-фторурацил);

[0046] ФИГ. 35 схематически показывает конструирование моделей спонтанного немелкоклеточного рака легкого и схему отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/анти-PD-1: анти-PD-1 антитело/карбоплатин: карбоплатин/паклитаксел: паклитаксел);

[0047] ФИГ. 36 схематически показывает схему введения лекарственного средства для анализа иммунно-связанных нежелательных явлений (irAE) в соответствии с отдельным введением или совместным введением соответствующих лекарственных средств (Dun: даннион/ипилимумаб: ипилимумаб/αPD-1: анти-PD-1 антитело/анти-человеческий IgG: анти-человеческий IgG);

[0048] ФИГ. 37 показывает частоту сердечной гипертрофии в качестве побочной реакции в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (анти-человеческий IgG: анти-человеческий IgG/ипилимумаб: ипилимумаб/αPD-1: анти-PD-1 антитело/Dun: даннион);

[0049] ФИГ. 38 показывает частоту гепатита в качестве побочной реакции в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (анти-человеческий IgG: анти-человеческий IgG/ипилимумаб: ипилимумаб/αPD-1: анти-PD-1 антитело/Dun: даннион/ALT: аланинаминотрансфераза/AST: аспартатаминотрансфераза);

[0050] ФИГ. 39 показывает частоту возникновения пневмонии в качестве побочной реакции в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (анти-человеческий IgG: анти-человеческий IgG/ипилимумаб: ипилимумаб/αPD-1: анти-PD-1 антитело/Dun: даннион);

[0051] ФИГ. 40 показывает частоту панцитопении в качестве побочной реакции в зависимости от отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств (анти-человеческий IgG: анти-человеческий IgG/ипилимумаб: ипилимумаб/αPD-1: анти-PD-1 антитело/Dun: даннион/WBC: лейкоциты/Моноцит: моноцит/лимфоцит: лимфоцит/HCT: гематокрит/RBC: эритроциты/гемоглобин: гемоглобин);

[0052] ФИГ. 41 схематически иллюстрирует схему введения лекарственного средства для анализа иммуно-связанных нежелательных явлений в соответствии с совместным введением соответствующих лекарственных средств. В настоящем документе, введение циклофосфамида основано на метрономной противораковой терапии (Dun: даннион/ипилимумаб: ипилимумаб/αPD-1: анти-PD-1 антитело/CTX: циклофосфамид/анти-человеческий IgG: анти-человеческий IgG);

[0053] ФИГ. 42 показывает частоту сердечной недостаточности в качестве побочной реакции в соответствии с совместным введением соответствующих лекарственных средств (анти-человеческий IgG: анти-человеческий IgG/Ip: ипилимумаб/αPD-1: анти-PD-1 антитело/Dun: даннион/CTX : циклофосфамид/LVIDd: внутренний диаметр левого желудочка - диастолический/LVIDs: внутренний диаметр левого желудочка - систолический/фракция укорочения: фракция укорочения/фракция выброса: фракция выброса);

[0054] ФИГ. 43 показывает степень уменьшения размера яичников в качестве побочной реакции в соответствии с совместным введением соответствующих лекарственных средств (анти-человеческий IgG: анти-человеческий IgG/ипилимумаб: ипилимумаб/αPD-1: анти-PD-1 антитело/Dun: даннион);

[0055] ФИГ. 44 показывает частоту пневмонии в качестве побочной реакции в соответствии с совместным введением соответствующих лекарственных средств (анти-человеческий IgG: анти-человеческий IgG/ипилимумаб: ипилимумаб/αPD-1: анти-PD-1 антитело/Dun: даннион);

[0056] ФИГ. 45 показывает частоту возникновения нефрита в качестве побочной реакции в соответствии с совместным введением соответствующих лекарственных средств (анти-человеческий IgG: анти-человеческий IgG/ипилимумаб: ипилимумаб/αPD-1: анти-PD-1 антитело/Dun: даннион); и

[0057] ФИГ. 46 показывает частоту панцитопении в качестве побочной реакции в соответствии с совместным введением соответствующих лекарственных средств (анти-человеческий IgG: анти-человеческий IgG/Ip: ипилимумаб/αPD-1: анти-PD-1 антитело/CTX: циклофосфамид/Dun: даннион/лейкоциты: лейкоциты/лимфоциты: лимфоциты/моноциты: моноциты/эритроциты: эритроциты/гемоглобин: гемоглобин).

[0058] ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0059] Далее настоящее изобретение будет описано подробно.

[0060] Один аспект настоящего изобретения предлагает фармацевтическую композицию для профилактики или лечения рака, где фармацевтическая композиция содержит, в качестве активных ингредиентов: соединение на основе нафтохинона; и по меньшей мере один, выбранный из ингибитора иммунной контрольной точки и индуктора иммуногенной гибели клеток (ICD).

[0061] Один вариант осуществления фармацевтической композиции может содержать соединение на основе нафтохинона и ингибитор иммунной контрольной точки. Кроме того, один вариант осуществления фармацевтической композиции может содержать соединение на основе нафтохинона и индуктор иммуногенной гибели клеток. Кроме того, один вариант осуществления фармацевтической композиции может содержать соединение на основе нафтохинона, ингибитор иммунной контрольной точки и индуктор иммуногенной гибели клеток.

[0062] «Соединение на основе нафтохинона», содержащееся в качестве активного ингредиента композиции, предложенной в настоящем изобретении, известно как ингредиент лекарственного средства для лечения различных заболеваний, включая рак, потерю слуха, диабет и подобные. Например, патент США № 5,969,163 описывает противораковую композицию, содержащую соединение на основе нафтохинона, и патент Кореи № 1739361 описывает композицию, которая предназначена для профилактики или облегчения метаболических заболеваний и содержит соединение на основе нафтохинона. Однако в случае, когда соединение на основе нафтохинона вводят отдельно в качестве противоракового агента, соединение на основе нафтохинона не служит в качестве таргетного терапевтического средства и, таким образом, имеет проблему, заключающуюся в том, что лекарственной резистентности или побочных эффектов, вызванных цитотоксичностью, трудно избежать, чтобы продвинуть лечение до дозы, вызывающей значительный противораковый эффект.

[0063] Соответственно, авторы настоящего изобретения предприняли усилия по открытию противораковых лекарственных средств, которые могут демонстрировать синергический противораковый эффект даже при низких дозах, и в результате подтвердили, что при совместном введении двух или трех лекарственных средств путем смешивания соединения на основе нафтохинона с ингибитором иммунной контрольной точки и/или индуктором иммуногенной гибели клеток, эффект ингибирования пролиферации раковых клеток значительно усиливается по сравнению со случаем, когда каждое вещество вводят отдельно, тем самым завершая настоящее изобретение.

[0064] Композиция может представлять собой композицию, содержащую соединение на основе нафтохинона и ингибитор иммунной контрольной точки. Например, композиция может содержать в качестве активных ингредиентов 1-5, 2-4 или 3 вида ингибиторов иммунных контрольных точек и соединение на основе нафтохинона. Кроме того, композиция может представлять собой композицию, содержащую соединение на основе нафтохинона и индуктор иммуногенной гибели клеток. Например, композиция может содержать в качестве активных ингредиентов 1-5, 2-4 или 3 вида индукторов иммуногенной гибели клеток и соединение на основе нафтохинона. Кроме того, композиция может представлять собой композицию, содержащую соединение на основе нафтохинона, ингибитор иммунной контрольной точки и индуктор иммуногенной гибели клеток. Например, композиция может содержать в качестве активных ингредиентов 1-5, 2-4 или 3 вида каждого из ингибиторов иммунных контрольных точек и индукторов иммуногенной гибели клеток вместе с соединением на основе нафтохинона.

[0065] Композиция может быть в виде комплексной дозированной формы, в которой соединение на основе нафтохинона смешано по меньшей мере с одним, выбранным из ингибитора иммунной контрольной точки и индуктора иммуногенной гибели клеток. Например, композиция может быть в виде стандартной дозированной формы, приготовленной путем смешивания соединения на основе нафтохинона и ингибитора иммунной контрольной точки с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Кроме того, композиция может быть в виде стандартной дозированной формы, приготовленной путем смешивания соединения на основе нафтохинона и индуктора иммуногенной гибели клеток с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Кроме того, композиция может быть в виде стандартной дозированной формы, приготовленной путем смешивания соединения на основе нафтохинона, ингибитора иммунной контрольной точки и индуктора иммуногенной гибели клеток с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В настоящем документе, соединение на основе нафтохинона, ингибитор иммунной контрольной точки и индуктор иммуногенной гибели клеток могут включать различные компоненты в пределах объема соответствующего лекарственного средства. Кроме того, стандартная дозированная форма может быть введена вместе с отдельным составом, содержащим другой терапевтический агент, как дозированная форма, отделенная от такой дозированной формы.

[0066] Кроме того, композиция может быть в форме, в которой соединение на основе нафтохинона и по меньшей мере одно соединение, выбранное из ингибитора иммунной контрольной точки и индуктора иммуногенной гибели клеток, составлены и вводятся одновременно или последовательно. Например, соединение на основе нафтохинона и ингибитор иммунной контрольной точки представлены в виде отдельных фармацевтических дозированных форм, и соответствующие составы можно вводить одновременно или в разное время. Кроме того, соединение на основе нафтохинона и индуктор иммуногенной гибели клеток представлены в виде отдельных фармацевтических дозированных форм, и соответствующие составы можно вводить одновременно или в разное время. Кроме того, соединение на основе нафтохинона, ингибитор иммунной контрольной точки и индуктор иммуногенной гибели клеток представлены в виде отдельных фармацевтических дозированных форм, и соответствующие составы можно вводить одновременно или в разное время. В настоящем документе, различные компоненты соединения на основе нафтохинона, ингибитора иммунной контрольной точки и индуктора иммуногенной гибели клеток в объеме соответствующего лекарственного средства могут быть соответственно составлены и введены одновременно или последовательно, и могут быть введены один или несколько раз.

[0067] Например, соединение на основе нафтохинона может быть в дозированной форме для перорального введения, и может вводиться от одного раза в неделю до 7 раз в неделю, от 2 раз в неделю до 5 раз в неделю или 3 раза в неделю. Кроме того, ингибитор иммунной контрольной точки может быть в дозированной форме для внутрибрюшинного введения и может вводиться ежедневно, с интервалами в 2, 3, 4, 5 или 6 дней или от одного раза в неделю до 3 раз в неделю. Кроме того, индуктор иммуногенной гибели клеток может находиться в дозированной форме для перорального введения или внутрибрюшинного введения, и может вводиться ежедневно с интервалами в 2, 3, 4, 5 или 6 дней или от одного раза в неделю до 3 раз в неделю. Соединение на основе нафтохинона, ингибитор иммунной контрольной точки и индуктор иммуногенной гибели клеток можно вводить независимо в соответствии со схемами для соответствующих веществ.

[0068] Кроме того, соединение на основе нафтохинона и ингибитор иммунной контрольной точки можно вводить совместно в массовом соотношении 1000:1-1:10, 500:1-1:1, 250:1-5:1, 200:1-2,5:1 или 100:1. Кроме того, соединение на основе нафтохинона и индуктор иммуногенной гибели клеток можно вводить совместно в массовом соотношении 5:1-1:5, 3:1-1:3, 2:1-1:2, 3:2-2:3 или 1:0,001-0,001:1. Например, исходя из однократной дозы композиции, соединение на основе нафтохинона, ингибитор иммунной контрольной точки и индуктор иммуногенной гибели клеток можно вводить совместно в массовом соотношении 1:0,001-500:0,1 до 1000, в массовом соотношении 1:0,001-300:0,1 до 500 или массовом соотношении 1:0,001-0,1:0,2 до 5.

[0069] Соединение на основе нафтохинона

[0070] Соединение на основе нафтохинона, используемое в качестве активного ингредиента в композиции по настоящему изобретению, может быть по меньшей мере одним, выбранным из соединений, представленных химическими формулами 1-5, их фармацевтически приемлемых солей, их пролекарств, их сольватов или их изомеров.

[0071] В химических формулах 1 и 2, R₁ - R₆ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, амино, замещенного или незамещенного C₁-C₁₀ алкиламино, замещенного или незамещенного C₁-C₁₀ диалкиламино, замещенного или незамещенного C₁-C₁₀ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₀ алкенила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₀ алкинила, замещенного или незамещенного C₁-C₁₀ алкокси, замещенного или незамещенного C₁-C₁₀ алкоксикарбонила, замещенного или незамещенного C₁-C₁₀ ацила, замещенного или незамещенного C₃-C₈ циклоалкила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного C₆-C₁₀ арила, замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, и замещенного или незамещенного -(CH₂)_n-арила, или каждый может быть замещенной или незамещенной двойной связью или C₃-C₆ кольцевой структурой, которая образована взаимным связыванием двух заместителей среди них, и кольцевая структура может быть насыщенной структурой или частично ненасыщенной структурой, где заместителем может быть один или более, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C₁-C₁₀ алкила, C₂-C₁₀ алкенила, C₂-C₁₀ алкинила, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ алкоксикарбонила, C₁-C₁₀ алкиламино, C₃-C₈ циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀ арила и 5-10-членного гетероарила; R₇ - R₁₀ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, амино, замещенного или незамещенного C₁-C₁₀ алкиламино, замещенного или незамещенного C₁-C₁₀ диалкиламино, замещенного или незамещенного C₁-C₁₀ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₀ алкенила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₀ алкинила, замещенного или незамещенного C₁-C₁₀ алкокси, замещенного или незамещенного C₁-C₁₀ алкоксикарбонила, замещенного или незамещенного C₁-C₁₀ ацила, замещенного или незамещенного C₃-C₈ циклоалкила, замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного C₆-C₁₀ арила, замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, и замещенного или незамещенного -(CH₂)_n-арила, или каждый может быть замещенной или незамещенной C₃-C₆ кольцевой структурой, образованной взаимным связыванием двух заместителей среди них, и кольцевая структура может быть насыщенной структурой или частично ненасыщенной структурой, где заместителем может быть один или более, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C₁-C₁₀ алкила, C₂-C₁₀ алкенила, C₂-C₁₀ алкинила, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ алкоксикарбонила, C₁-C₁₀ алкиламино, C₃-C₈ циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀ арила и 5-10-членного гетероарила; Х представляет собой O, S, или NR’, где R’ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил; Y представляет собой C, S, N, или O, где если Y представляет собой S или O, R₅ и R₆ не являются любыми заместителями, и если Y представляет собой N, R₅ представляет собой водород или C₁-C₆ алкил и R₆ не является любым заместителем; m равно 0 или 1, и если m равно 0, соседние атомы углерода m прямо связаны друг с другом с образованием циклической структуры; и n представляет собой целое число 0-10.

[0072] Предпочтительно, в химических формулах 1 и 2, X может быть O или S, и Y может быть C или O.

[0073] В качестве предпочтительного примера, в химических формулах 1 и 2, R₁ - R₆ каждый может быть независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₁₀ алкила, замещенного или незамещенного C₂-C₁₀ алкенила, замещенного или незамещенного C₁-C₁₀ алкокси и -(CH₂)_n-фенила, или может быть двойной связью или C₄-C₆ кольцевой структурой, которая образована взаимным связыванием R₁ и R₄ или R₂ и R₃, где заместителем может быть C₁-C₁₀ алкил.

[0074] В качестве другого предпочтительного примера, в химических формулах 1 и 2, R₇ - R₁₀ каждый может быть независимо выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогена, замещенного или незамещенного C₁-C₁₀ алкила и замещенного или незамещенного C₁-C₁₀ алкокси.

[0075] Предпочтительные примеры соединений, представленных химической формулой 1 или 2 включают соединение, представленное химической формулой 1-1 или 2-1, где Х представляет собой O и Y представляет собой C, или соединение, представленное химической формулой 1-2 или 2-2, где Х представляет собой S.

[0076] В химических формулах, R₁ - R₁₀, Y и m такие, как определены в химических формулах 1 и 2.

[0077] В качестве еще одного предпочтительного примера, соединение, представленное химической формулой 1 или 2, может быть соединением, представленным химической формулой 1-3 или 2-3, где m равно 0, и соседние атомы углерода прямо связаны друг с другом с образованием циклической структуры (фуранового кольца). В дальнейшем это соединение иногда называют «соединением фурана» или «производным фурано-о-нафтохинона».

[0078] В химических формулах, R₁ - R₄, R₇ - R₁₀ и X такие, как определены в химической формуле 1.

[0079] Кроме того, соединением, представленным химической формулой 1 или 2 может быть соединение, представленное химической формулой 1-4 или 2-4, где m равно 1. В дальнейшем это соединение иногда называют «соединение пирана» или «производное пирано-o-нафтохинона».

[0080] В химических формулах, R₁ - R₁₀, X и Y такие, как определены в химической формуле 1.

[0081] В качестве еще одного предпочтительного примера, соединением, представленным химической формулой 1 или 2, может быть соединение, представленное химической формулой 1-5 или 1-6, или соединение, представленное химической формулой 2-5 или 2-6, где R₇ и R₈ связаны друг с другом с образованием кольцевой структуры.

[0082] R₁ - R₁₀, X, Y и m в формулах такие, как определены в химической формуле 1, и R₁₁ - R₁₈ каждый представляет собой водород, гидрокси, галоген, C₁-C₁₀ алкил, C₂-C₁₀ алкенил, C₂-C₁₀ алкинил, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ алкоксикарбонил, C₁-C₁₀ алкиламино, C₃-C₈ циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, C₆-C₁₀ арил, или 5-10-членный гетероарил.

[0083] Предпочтительно, R₁₁ - R₁₈ каждый независимо представляет собой водород, гидрокси, галоген, C₁-C₁₀ алкил, C₂-C₁₀ алкенил, C₂-C₁₀ алкинил, C₁-C₁₀ алкокси, C₃-C₈ циклоалкил или фенил.

[0084] Особенно предпочтительные примеры соединений на основе нафтохинона, представленных химической формулой 1 или 2, включают соединения в таблице 1 ниже, но не ограничены ими.

[0085] [Таблица 1]

[0086] Соединение на основе нафтохинона, представленное химической формулой 1 или 2, используемое в композиции по настоящему изобретению, может быть получено способами, описанными в международных публикациях №№ WO 2006/088315 и WO 2006/020719, и может быть получено другими известными способами и/или различными способами, основанными на методиках в области органического синтеза. Различные производные могут быть синтезированы с использованием подходящего способа синтеза в зависимости от типа заместителя, основанного на вышеупомянутых способах.

[0087] Кроме того, соединение на основе нафтохинона может включать, в качестве компонента, соединения, представленного химической формулой 3, его фармацевтически приемлемую соль, его пролекарство, его изомер или его сольват.

[0088] В химической формуле 3, R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C₁-C₂₀ алкокси, замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арилокси, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, -NO₂, -NR’₁R’₂, -NR’₁(CO(O)R’₂), -NR’₁(C(O)NR’₁R’₂), -C(O)NR’₁R’₂, -CN, -SO(O)R’₁, -SO(O)NR’₁R’₂, -NR’₁(SO(O)R’₂) или -CSNR’₁R’₂, или R₁ и R₂ могут быть связаны друг с другом с образованием циклической структуры замещенного или незамещенного C₆-C₁₀ арила или циклической структуры замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила; где R’₁ и R’₂ каждый независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, замещенный или незамещенный C₃-C₈ циклоалкил, замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арилокси, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, замещенный или незамещенный -(CR’’₁R’’₂)_m’-C₆-C₁₀ арил или замещенный или незамещенный NR’’₁R’’₂; где R’’₁ и R’’₂ каждый независимо представляет собой водород или C₁-C₃ алкил, или R’’₁ и R’’₂ могут быть связаны друг с другом с образованием циклической структуры замещенного или незамещенного C₆-C₁₀ арила; R₃, R₄, R₅, и R₆ каждый независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C₁-C₉ алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₂₀ алкен, замещенный или незамещенный C₁-C₂₀ алкокси, замещенный или незамещенный C₃-C₈ циклоалкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арилокси, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-C₆-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-C₆-C₁₀ арилокси, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-5-10-членный гетероарил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-3-10-членный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-NR’₃R’₄, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-OR’₃, -CO(O)R’₃, -CONR’₃R’₄, -NR’₃R’₄, -NR’₃(C(O)R’₄), -SO(O)R’₃, -SO(O)NR’₃R’₄, -NR’₃(SO(O)R’₄), -CSNR’₃R’₄, -CH₂A, когда соединение, представленное химической формулой 3, представляет собой «A», или -A, когда соединение, представленное химической формулой 3, представляет собой «A»; где R’₃ и R’₄ каждый независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, замещенный или незамещенный C₃-C₈ циклоалкил, замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный -(CH₂)_m-C₆-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный -(CH₂)_m-C₆-C₁₀ арилокси или -CO(O)R’’₃, или R’₃ и R’₄ могут быть связаны друг с другом с образованием циклической структуры замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклоалкила, или циклической структуры замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила; R’₅ и R’₆ каждый независимо представляет собой водород или C₁-C₃ алкил; и R’’₃ представляет собой C₁-C₆ алкил; где заместитель представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C₁-C₁₀ алкила, C₂-C₁₀ алкенила, C₂-C₁₀ алкинила, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ алкоксикарбонила, C₃-C₈ циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀ арила и 5-10-членного гетероарила; при условии, что структуры, в которых R₃ и R₄ каждый независимо представляет собой C₆-C₁₀ арил, исключены, структуры, в которых R₄ и R₆ каждый независимо представляет собой C₆-C₁₀ арил, исключены, структуры, в которых R₄ представляет собой водород, метил, галогензамещенный метил или пиперидинилметил, если R₃ имеет структуру, определенную выше, исключены, и структуры, в которых R₅ представляет собой фенил, исключены; m и m’ каждый независимо представляет собой натуральное число 1-4; гетероaтoм представляет собой один или более, выбранные из N, O и S; X₁, X₂, X₃, и X₄ каждый независимо представляет собой CH или N; и n равен 0 или 1, и если n равен 0, соседние атомы n прямо связаны друг с другом с образованием кольцевой структуры.

[0089] В предпочтительном примере, соединением, представленным химической формулой 3, может быть соединение, представленное химической формулой 3-1.

[0090] В химической формуле 3-1, R₁, R₂, R₄, R₅, X₁, X₂, X₃ и X₄ такие, как определены в химической формуле 3.

[0091] Примеры соединения, представленного химической формулой 3-1, включают соединение, представленное химической формулой 3-1-1, но следующее соединение не ограничивает настоящее изобретение.

[0092] В другом предпочтительном примере, соединением, представленным химической формулой 3 может быть соединение, представленное химической формулой 3-2 или соединение, представленное химической формулой 3-3.

[0093] В химических формулах 3-2 и 3-3, R₁ - R₄, R₆, X₁, X₂, X₃, и X₄ такие, как определены в химической формуле 3.

[0094] Конкретно, в химических формулах 3-2 и 3-3, R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой водород, галоген, замещенный или незамещенный C₁-C₂₀ алкокси, замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, -NO₂, -NR’₁R’₂, -NR’₁(C(O)R’₂), -NR’₁(SO₂R’₂), -NR’₁(CO₂R’₂), -NR’₁(C(O)NR’₁R’₂), -COOR’_1, -C(O)NR’₁R’₂ или -CN, или R₁ и R₂ могут быть связаны друг с другом с образованием циклической структуры замещенного или незамещенного C₆-C₁₀ арила или циклической структуры замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, где R’₁ и R’₂ каждый независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, замещенный или незамещенный C₃-C₈ циклоалкил, замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арил или замещенный или незамещенный -(CH₂)_m-C₆-C₁₀ арил; где, заместителем может быть один или более, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C₁-C₁₀ алкила, C₂-C₁₀ алкенила, C₂-C₁₀ алкинила, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ алкоксикарбонила, C₃-C₈ циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀ арила и 5-10-членного гетероарила.

[0095] Более конкретно, в химических формулах 3-2 и 3-3, R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой H, F, Cl, -NO₂, NH₂, -N(CH₃)₂, -NHCOCH₃, -NHCOC₃H₅ или -NHCH₂C₆H₅F, и X₂ и X₃ каждый может представлять собой CH.

[0096] Еще более конкретно, в химических формулах 3-2 и 3-3, R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой H, F, Cl, -NO₂, NH₂, -N(CH₃)₂, -NHCOCH₃, -NHCOC₃H₅ или -NHCH₂C₆H₅F; X₂ и X₃ каждый представляет собой CH; R₃ - R₆ каждый независимо представляет собой H, галоген, замещенный или незамещенный C₁-C₉ алкил, замещенный или незамещенный C₃-C₈ циклоалкил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-C₆-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-C₆-C₁₀ арилокси, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-5-10-членный гетероарил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-3-10-членный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный -(CHR’₅)_m-NR’₃R’₄, -CO(O)R’₃, -CONR’₃R’₄, -NR’₃R’₄, -NR’₃(C(O)R’₄) или -CH₂A, если соединение, представленное химической формулой 3, представляет собой «A»; R₄ представляет собой галоген, замещенный или незамещенный C₂-C₉ алкил, замещенный или незамещенный C₁-C₁₀ алкокси, замещенный или незамещенный C₃-C₈ циклоалкил, замещенный или незамещенный 3-10-членный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арилокси, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-C₆-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-C₆-C₁₀ арилокси, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-5-10-членный гетероарил, замещенный или незамещенный -(CHR’₅)_m-NR’₃-C₆-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-3-10-членный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-NR’₃R’₄, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-OR’₃, -NR’₃R’₄, или -A, если соединение, представленное химической формулой 3, представляет собой «A»; где R’₃ и R’₄ каждый независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, замещенный или незамещенный C₃-C₈ циклоалкил, замещенный или незамещенный -(CH₂)_m-C₆-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный -(CH₂)_m-C₆-C₁₀ арилокси или -CO(O)R’’₃, или R’₃ и R’₄ могут быть связаны друг с другом с образованием циклической структуры замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклоалкила или циклической структуры замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила; R’₅ и R’₆ каждый независимо представляет собой водород или C₁-C₃ алкил; R’’₃ представляет собой C₁-C₆ алкил; где заместитель представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C₁-C₁₀ алкила, C₂-C₁₀ алкенила, C₂-C₁₀ алкинила, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ алкоксикарбонила, C₃-C₈ циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀ арила и 5-10-членного гетероарила; m представляет собой натуральное число 1-4; и гетероатом может быть одним или более, выбранным из N, O и S.

[0097] Еще более конкретно, в химических формулах 3-2 и 3-3, R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой H, F, Cl, -NO₂, NH₂, -N(CH₃)₂, -NHCOCH₃, -NHCOC₃H₅ или -NHCH₂C₆H₅F; X₂ и X₃ каждый представляет собой CH; R₃ и R₆ каждый независимо представляет собой H, галоген, замещенный или незамещенный C₁-C₉ алкил, замещенный или незамещенный -(CH₂)_m-C₆-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный -(CH₂)_m-C₆-C₁₀ арилокси, замещенный или незамещенный -(CHR’₅)_m-5-10-членный гетероарил, замещенный или незамещенный -(CHR’₅)_m-3-10-членный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный -(CHR’₅)_m-NR’₃R’₄, -CO(O)R’₃, -CONR’₃R’₄, -NR’₃R’₄, -NR’₃(C(O)R’₄) или -CH₂A когда соединение, представленное химической формулой 3, представляет собой «A»; R₄ представляет собой галоген, замещенный или незамещенный C₂-C₉ алкил, замещенный или незамещенный C₁-C₁₀ алкокси, замещенный или незамещенный C₃-C₈ циклоалкил, замещенный или незамещенный 3-10-членного гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арилокси, замещенный или незамещенный 5-10-членный гетероарил, замещенный или незамещенный -(CH₂)_m-C₆-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный -(CH₂)_m-C₆-C₁₀ арилокси, замещенный или незамещенный -(CHR’₅)_m-5-10-членный гетероарил, замещенный или незамещенный -(CHR’₅)_m-NR’₃-C₆-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный -(CHR’₅)_m-3-10-членный гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный -(CHR’₅)_m-NR’₃R’₄, -NR’₃R’₄ или -A, если соединение, представленное химической формулой 3, представляет собой «A»; где R’₃ и R’₄ каждый независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, замещенный или незамещенный C₃-C₈ циклоалкил, замещенный или незамещенный -(CH₂)_m-C₆-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный -(CH₂)_m-C₆-C₁₀ арилокси или -COOC(CH₃)₃, или R’₃ и R’₄ могут быть связаны друг с другом с образованием циклической структуры замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклоалкила или циклической структуры замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила; R’₅ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил; где заместитель представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, галогена, C₁-C₁₀ алкила, C₂-C₁₀ алкенила, C₂-C₁₀ алкинила, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ алкоксикарбонила, C₃-C₈ циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀ арила и 5-10-членного гетероарила; m представляет собой натуральное число 1-4; и гетероатом может быть одним или более, выбранным из N, O, и S.

[0098] Кроме того, более конкретно, в химических формулах 3-2 и 3-3, R₃ и R₆ каждый независимо представляет собой H, замещенный или незамещенный C₁-C₃ алкил, замещенный или незамещенный -(CH₂)_m-C₅-C₆ арил, замещенный или незамещенный -(CH₂)_m-C₅-C₆ арилокси, замещенный или незамещенный -(CHR’₅)_m-C₄-C₆ гетероарил, замещенный или незамещенный -(CHR’₅)_m-C₄-C₆ гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный -(CHR’₅)_m-NR’₃R’₄, -CO(O)R’₃ или -CH₂A, если соединение, представленное химической формулой 3, представляет собой «A»; где R’₃ и R’₄ каждый независимо представляет собой водород, C₁-C₅ алкил или C₃-C₅ циклоалкил, или R’₃ и R’₄ могут быть связаны друг с другом с образованием циклической структуры замещенного или незамещенного 3-10-членного гетероциклоалкила; R’₅ представляет собой H; заместитель представляет собой метил, галоген, или гидрокси; и m может быть 1-3. Еще более конкретно, галогеном может быть фтор или хлор и арилом может быть C₆ арил.

[0099] Кроме того, более конкретно, в химических формулах 3-2 и 3-3, R₄ представляет собой галоген, замещенный или незамещенный C₂-C₅ алкил, замещенный или незамещенный C₁-C₃ алкокси, замещенный или незамещенный C₃-C₆ циклоалкил, замещенный или незамещенный C₄-C₆ арил, замещенный или незамещенный -(CH₂)_m-C₅-C₆ арил, замещенный или незамещенный C₆-C₁₀ арилокси, замещенный или незамещенный -(CH₂)_m-C₅-C₆ арилокси, замещенный или незамещенный C₅-C₆ гетероарил, замещенный или незамещенный -(CHR’₅)_m-C₅-C₆ гетероарил, замещенный или незамещенный C₄-C₆ гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный -(CHR’₅)_m-C₃-C₆ гетероциклоалкил, -NR’₃R’₄, замещенный или незамещенный -(CHR’₅)_m-NR’₃-C₅-C₆ арил, замещенный или незамещенный -(CHR’₅)_m-NR’₃R’₄ или -A, если соединение, представленное химической формулой 3, представляет собой «A»; R’₃ и R’₄ каждый независимо представляет собой водород, метил, этил или -COOC(CH₃)₃, или R’₃ и R’₄ могут быть связаны друг с другом с образованием циклической структуры замещенного или незамещенного C₄-C₆ гетероциклоалкила; R’₅ представляет собой H, метил, этил, пропил или бутил; заместитель представляет собой метил, галоген, или гидрокси; и m может быть 1 или 2. Еще более конкретно, галогеном может быть фтор, и арилом может быть C₆ арил.

[00100] Кроме того, особенно предпочтительные примеры среди соединений на основе нафтохинона, представленных химической формулой 3, включают следующие соединения, но не ограничены ими.

[00101] Соединение на основе нафтохинона, представленное химической формулой 3, используемое в композиции по настоящему изобретению, может быть получено способом, раскрытым в патенте Кореи № 10-1739361, и может быть получено другими известными способами и/или различными способами, основанными на методиках в области органического синтеза. Различные производные могут быть синтезированы с использованием подходящего способа синтеза в зависимости от типа заместителя, основанного на вышеупомянутых способах.

[00102] Кроме того, соединение на основе нафтохинона может включать в качестве компонента соединение, представленное химической формулой 4, его фармацевтически приемлемую соль, его пролекарство, его изомер или его сольват.

[00103] В химической формуле 4, R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой водород, атом галогена, гидрокси, замещенный или незамещенный C₁-C₂₀ алкокси, замещенный или незамещенный C₁-C₁₀ алкил, замещенный или незамещенный C₄-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный C₄-C₁₀ арилокси, замещенный или незамещенный C₂-C₁₀ гетероарил, -NO₂, -NR’₁R’₂, -NR’₁(CO(O)R’₂), -NR’₁(C(O)NR’₁R’₂), -CO(O)R’₁, -C(O)NR’₁R’₂, -CN, -SO(O)R’₁, -SO(O)NR’₁R’₂, -NR’₁(SO(O)R’₂) или -CSNR’₁R’₂, или R₁ и R₂ могут быть связаны друг с другом с образованием циклической структуры замещенного или незамещенного C₄-C₁₀ арила, или циклической структуры замещенного или незамещенного C₂-C₁₀ гетероарила; где R’₁ и R’₂ каждый независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, замещенный или незамещенный C₃-C₈ циклоалкил, замещенный или незамещенный C₄-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный C₄-C₁₀ арилокси, замещенный или незамещенный C₁-C₈ гетероарил, замещенный или незамещенный -(CR’’₁R’’₂)_m’-C₄-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный -(CR’’₁R’’₂)_m’-C₄-C₁₀ гетероарил, или замещенный или незамещенный NR’’₁R’’₂; где R’’₁ и R’’₂ каждый независимо представляет собой водород или C₁-C₃ алкил, или R’’₁ и R’’₂ могут быть связаны друг с другом с образованием циклической структуры замещенный или незамещенный C₄-C₁₀ арил; R₃ представляет собой водород, гидрокси, атом галогена, замещенный или незамещенный C₁-C₁₀ алкил, замещенный или незамещенный C₂-C₂₀ алкен, замещенный или незамещенный C₁-C₂₀ алкокси, замещенный или незамещенный C₃-C₈ циклоалкил, замещенный или незамещенный C₂-C₈ гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный C₄-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный C₄-C₁₀ арилокси, замещенный или незамещенный C₁-C₁₀ гетероарил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-C₄-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-C₄-C₁₀ арилокси, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-C₁-C₁₀ гетероарил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-NR’₃R’₄, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-C₂-C₁₀ гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-OR’₃, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m(O)COR’₃, -CO(O)R’₃, -CONR’₃R’₄, -NR’₃R’₄, -NR’₃(C(O)R’₄), -CH₂A, если соединение, представленное химической формулой 4, представляет собой «A», или -A, если соединение, представленное химической формулой 4, представляет собой «A»; где R’₃ и R’₄ каждый независимо представляет собой водород, замещенный или незамещенный C₁-C₆ алкил, замещенный или незамещенный C₃-C₈ циклоалкил, замещенный или незамещенный C₄-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-C₄-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-C₄-C₁₀ арилокси, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-C₁-C₁₀ гетероарил или -CO(O)R’’’₃, или R’₃ и R’₄ могут быть связаны друг с другом с образованием циклической структуры замещенного или незамещенного C₄-C₁₀ гетероциклоалкила, или циклической структуры замещенного или незамещенного C₁-C₁₀ гетероарила; R’₅ и R’₆ каждый независимо представляет собой водород или C₁-C₃ алкил; R’’’₃ представляет собой C₁-C₆ алкил; где заместителем может быть один или более, выбранных из группы, состоящей из гидрокси, нитрогруппы, атома галогена, C₁-C₁₀ алкила, C₂-C₁₀ алкенила, C₂-C₁₀ алкинила, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ алкоксикарбонила, C₃-C₈ циклоалкила, C₃-C₈ гетероциклоалкила, C₄-C₁₀ арила и C₅-C₁₀ гетероарила; X₁, X₂, X₃, и X₄ каждый независимо представляет собой CH или N; m и m’ каждый независимо представляет собой натуральное число 1-4; и гетероатом представляет собой один или несколько, выбранные из N, O, и S.

[00104] В предпочтительном примере, X₁ и X₂ каждый независимо представляет собой CH, CO или N(R₃’); где R₃’ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил; и X₃ и X₄ каждый может представлять собой CH.

[00105] Кроме того, R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой водород, атом галогена, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -O(CH₂)₂CH₃, -CH₃, -NO₂, -CN, -NR’₁R’₂, или -OH (в формуле, R’₁ и R’₂ каждый независимо представляет собой водород, C₁-C₃ алкил, замещенный или незамещенный -CH₂-C₄-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный -C₂H₄-C₄-C₁₀ арил, или замещенный или незамещенный C₂-C₁₀ гетероарил, и заместитель представляет собой атом галогена).

[00106] Еще более конкретно, R₁ и R₂ каждый независимо представляет собой водород, Cl, -NO₂, -NH₂, или -NR’₁R’₂ (в формуле, R’₁ и R’₂ каждый независимо представляет собой водород или замещенный или незамещенный -CH₂-C₄-C₆ арил, и заместитель представляет собой атом галогена).

[00107] Кроме того, R₃ представляет собой водород, замещенный или незамещенный метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, замещенный или незамещенный C₄-C₈ арил, замещенный или незамещенный C₄-C₈ арилокси, замещенный или незамещенный C₁-C₈ гетероарил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-C₄-C₁₀ арил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-C₄-C₁₀ арилокси, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-C₁-C₁₀ гетероарил, замещенный или незамещенный -(CR’₅R’₆)_m-C₄-C₁₀ гетероциклоалкил, или замещенный или незамещенный -(CH₂)_m-NR’₅R’₆; R’₅ и R’₆ каждый независимо представляет собой водород или C₁-C₃ алкил, где заместителем может быть один или более, выбранных из группы, состоящей из атом галогена, гидрокси, C₁-C₁₀ алкила, C₂-C₁₀ алкенила, C₂-C₁₀ алкинила, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ алкоксикарбонила, C₃-C₈ циклоалкила, C₃-C₈ гетероциклоалкила, C₄-C₁₀ арила и C₅-C₁₀ гетероарила; гетероатом представляет собой N, O, или S; и m может быть натуральным числом 1-4.

[00108] Еще более конкретно, R₃ представляет собой водород, замещенный или незамещенный метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, замещенный или незамещенный C₄-C₈ арил, замещенный или незамещенный C₄-C₈ арилокси, замещенный или незамещенный -(CH₂)_m-C₄-C₁₀ гетероциклоалкил, или замещенный или незамещенный -(CH₂)_m-NR’₅R’₆; и R’₅ и R’₆ каждый независимо представляет собой водород или C₁-C₃ алкил, еще более конкретно, R₃ может быть метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, фенил, или фенил, замещенный атомом галогена, и даже еще более конкретно, R₃ может быть метил, изопропил, трет-бутил, фенил, или неопентил.

[00109] Кроме того, особенно предпочтительные примеры среди соединений на основе нафтохинона, представленных химической формулой 4, включают следующие соединения, но не ограничены ими.

[00110] Соединение на основе нафтохинона, представленное химической формулой 4, используемое в композиции по настоящему изобретению, может быть получено способом, раскрытым в патенте Кореи № 10-1644778, и может быть получено другими известными способами и/или различными способами, основанными на методиках в области органического синтеза. Различные производные могут быть синтезированы с использованием подходящего способа синтеза в зависимости от типа заместителя, основанного на вышеупомянутых способах.

[00111] Кроме того, соединение на основе нафтохинона может включать в качестве компонента соединение, представленное химической формулой 5, его фармацевтически приемлемую соль, его пролекарство, его изомер или его сольват.

[00112] В химической формуле 5, X₁, X₂, X₃, и X₄ каждый независимо выбран из группы, состоящей из атомов углерода, азота, кислорода и серы, и по меньшей мере два из X₁, X₂, X₃, и X₄ представляют собой гетероатомы, выбранные из атомов азота, кислорода и серы, при условии, что если X₁ и X₂ каждый представляет собой атом углерода, X₃ и X₄ не могут быть атомами азота одновременно; R₁ представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из водорода, алкила, алкилокси, галогена, нитро, гидрокси, циано и -NR₅R₆; R₂ отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, кислорода, алкила, алкилокси, C₆-₁₀ арила и гетероциклила, где алкил может быть замещен C₆-₁₀ арилом, и гетероциклил может быть замещен -C(O)R₈; R₃ отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, кислорода, галогена, алкила, алкилокси, C₆-₁₀ арила, гетероциклила, -SO₂NR₇R₁₂, -NR₉R₁₀ и -C(O)R₁₁, где если алкил замещен, заместитель может быть выбран из группы, состоящей из галогена, алкилокси, C₆-₁₀ арила, C₆-₁₀ арилокси, гетероциклила, -C(O)R₈, R₁₂C(O)O- и -NR₁₃R₁₄, и гетероциклил может быть замещен -C(O)R₈; R₄ отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, кислорода, алкила, алкилокси, C₆-₁₀ арила, C₆-₁₀ арилокси, гетероциклила и -C(O)R₁₅, если алкил замещен, заместитель может быть выбран из группы, состоящей из галогена, C₆-₁₀ арила, гетероциклила и -C(O)R₈, и гетероциклил может быть замещен -C(O)R₈; R₅ и R₆ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и -C(O)R₇; R₇ и R₁₂ каждый представляет собой алкил; R₁₁ представляет собой гетероциклил или -NR₁₃R₁₄; R₁₅ представляет собой алкил, алкилокси, C₆-₁₀ арилокси, гетероциклил или -NR₁₃R₁₄; R₉, R₁₀, R₁₃ и R₁₄ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, незамещенного или галоген-замещенного C₆-₁₀ арила и -C(O)R₈; R₈’ каждый представляет собой алкилокси; где алкил может быть линейным или разветвленным алкилом, имеющим 1-10 атомов углерода, или циклическим алкилом, имеющим 3-7 атомов углерода, гетероциклил представляет собой 3-7-членную гетероциклическую группу, имеющую, в кольце, один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы, и если арил замещен, каждый из заместителей представляет собой один или более, выбранных из группы, состоящей из галогена, C₁-₆ алкила, галоген-замещенного алкила и алкилокси; и представляет собой одинарную связь или двойную связь в зависимости от R₂, R₃, R₄, X₁, X₂, X₃ и X₄, при условии, что если X₁ и X₄ каждый представляет собой атом углерода и X₂ и X₃ каждый представляет собой атом азота, один из R₂ и R₄ не является алкилом, арилом или гетероциклилом, где если R₂ представляет собой алкил, арил или гетероциклил, R₄ не является -C(O)R₁₅.

[00113] В предпочтительном примере, соединение, представленное химической формулой 5 может быть соединением, в котором X₁ и X₄ представляют собой атомы углерода, и X₂ и X₃ представляют собой атомы азота. В настоящем документе, в химической формуле 5, R₂ отсутствует или представляет собой алкил, алкилокси или C₆-₁₀ арил, R₃ отсутствует или представляет собой водород, алкил или C₆-₁₀ арил, и R₄ отсутствует или представляет собой кислород, алкил или алкилокси, где один из R₂ и R₄ не является алкилом или арилом, и если алкил или арил замещен, заместитель такой, как определен выше.

[00114] В другом предпочтительном примере, соединение, представленное химической формулой 5 может быть соединением, в котором X₁ и X₃ представляют собой атомы углерода и X₂ и X₄ представляют собой атомы азота. В настоящем документе, в химической формуле 5, R₂ может отсутствовать или может быть алкилом, R₃ может быть выбран из группы, состоящей из галогена, алкила, алкилокси, C₆-₁₀ арила и гетероциклила, и R₄ может отсутствовать или может быть выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, C₆-₁₀ арила, C₆-₁₀ арилокси, гетероциклила и -C(O)R₁₅. В настоящем документе, если R₁₅ и алкил, арил, или гетероциклил замещены, заместители такие, как определены выше.

[00115] В еще одном предпочтительном примере, соединение, представленное химической формулой 5 может быть соединением, в котором X₁ и X₃ представляют собой атомы углерода, X₂ представляет собой атом азота, и X₄ представляет собой атом серы. В настоящем документе, в химической формуле 5, R₂ и R₄ отсутствуют и R₃ представляет собой алкил или C₆-₁₀ арил, где если алкил или арил замещен, заместитель такой, как определен выше.

[00116] В еще одном предпочтительном примере, соединение, представленное химической формулой 5 может быть соединением, в котором X₁ и X₃ представляют собой атомы углерода, и один из X₂ и X₄ представляет собой атом азота, и другой представляет собой атом кислорода. В настоящем документе, в химической формуле 5, R₂ отсутствует, R₃ представляет собой кислород, алкил или C₆-₁₀ арил, и R₄ отсутствует или представляет собой водород или алкил, где если алкил или арил замещен, заместитель такой, как определен выше.

[00117] В еще одном предпочтительном примере, соединение, представленное химической формулой 5 может быть соединением, в котором X₂, X₃, и X₄ представляют собой атомы азота. В настоящем документе, в химической формуле 5, R₂ отсутствует или представляет собой алкил или гетероциклил, R₃ отсутствует или выбран из группы, состоящей из алкила, C₆-₁₀ арила, гетероциклила, -SO₂R₇, -NR₉R₁₀ и -C(O)R₁₁, и R₄ отсутствует или выбран из группы, состоящей из алкила, гетероциклила и -C(O)R₁₅. В настоящем документе, если R₇, R₉, R₁₀, R₁₁ или R₁₅ и алкил, арил, или гетероциклил замещены, заместители такие, как определены выше.

[00118] В еще одном предпочтительном примере, соединение, представленное химической формулой 5 может быть соединением, в котором X₂ и X₃ представляют собой атомы углерода и X₁ и X₄ представляют собой атомы азота. В настоящем документе, в химической формуле 5, R₂ представляет собой C₆-₁₀ арил и R₃ и R₄ отсутствуют, где если арил замещен, заместитель такой, как определен выше.

[00119] Особенно предпочтительные примеры соединений на основе нафтохинона, представленные химической формулой 5, включают соединения в таблице 2 ниже, но не ограничены ими.

[00120] [Таблица 2]

[00121] Соединение на основе нафтохинона, представленное химической формулой 5, используемое в композиции по настоящему изобретению, может быть получено способом, раскрытым в публикации патента Кореи № 10-2247694, и может быть получено другими известными способами и/или различными способами, основанными на методиках в области органического синтеза. Различные производные могут быть синтезированы с использованием подходящего способа синтеза в зависимости от типа заместителя, основанного на вышеупомянутых способах.

[00122] Используемый в настоящем документе термин «алкил» относится к радикалу, который не имеет ненасыщенную группу и содержит углерод и водород. Алкильный радикал может быть линейным (форма линии) или разветвленным (форма ответвления). Примеры алкилов включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, втор-бутил и подобные, но не ограничены ими. C₁-C₁₀ алкил представляет собой алкильную группу, имеющую 1-10 атомов углерода в основной цепи линейного или разветвленного алкила. Алкильная группа может быть необязательно замещена. Когда алкильная группа замещена, алкильная группа может быть замещена 4 или менее заместителями в любой конкретной точке связывания (на любом заданном атоме углерода). Между тем, алкильная группа замещена алкильной группой, она используется как синоним «разветвленной алкильной группы».

[00123] Термин «алкенил» относится к ненасыщенной алифатической группе, которая аналогична алкилу с точки зрения длины и возможности замещения, но содержит одну или несколько двойных связей углерод-углерод. Например, «алкенил» включает линейную алкенильную группу (например, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил или деценил), разветвленную алкенильную группу и циклоалкенильную группу (например, циклопропенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил или циклооктенил). Кроме того, «алкенил» может дополнительно включать алкенильную группу, содержащую атомы кислорода, азота, серы или фосфора, замещающие один или несколько атомов углерода основной углеводородной цепи. В конкретном примере, линейная или разветвленная алкенильная группа может иметь 6 или менее атомов углерода в основной цепи (например, C₂-C₆ для линейной алкенильной группы и C₃-C₆ для разветвленной алкенильной группы). Точно так же, циклоалкенильная группа может иметь 3-8 атомов углерода и более предпочтительно, 5-6 атомов углерода в кольцевой структуре.

[00124] Термин «алкинил» относится к ненасыщенной алифатической группе, которая аналогична алкилу с точки зрения длины и возможности замещения, но содержит одну или несколько тройных связей углерод-углерод. Например, «алкинил» включает линейную алкинильную группу (например, этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил или децинил) и разветвленную алкинильную группу (включая алкил- или алкенилзамещенную алкинильную группу). Кроме того, «алкинил» может дополнительно включать алкинильную группу, содержащую атомы кислорода, азота, серы или фосфора, замещающие один или несколько атомов углерода основной углеводородной цепи. В конкретном примере, линейная или разветвленная алкинильная группа имеет 6 или менее атомов углерода в основной цепи (например, C₂-C₆ для линейной алкинильной группы и C₃-C₆ для разветвленной алкинильной группы).

[00125] Когда алкил, алкинил и алкенил каждый замещен, заместитель может представлять собой, например, гидрокси, карбоксилат, оксо, галоген (например, F, Cl, Br или I), C₁-C₆ галогеналкил (например, CCl₃ или CF₃), карбамоил (-NHCOOR или -OCONHR), мочевину (-NHCONHR), тиол, циано, нитро, амино, ациламино, C₁-C₁₀ алкилтио, C₆-C₁₀ арилтио, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ алкокси, C₆-C₁₀ арилокси, C₁-C₁₀ алкилкарбонилокси, C₆-C₁₀ арилкарбонилокси, C₃-C₈ циклоалкил, C₃-C₈ циклоалкилокси, C₂-C₁₀ алкенил, C₂-C₁₀ алкинил, C₆-C₁₀ арил, аминокарбонил, C₁-C₁₀ алкилкарбонил, C₃-C₈ циклоалкилкарбонил, 3-10-членный гетероциклоалкилкарбонил, C₆-C₁₀ арилкарбонил, C₆-C₁₀ арилоксикарбонил, C₁-C₁₀ алкоксикарбонил, C₃-C₈ циклоалкилоксикарбонил, 3-10-членный гетероциклоалкилоксикарбонил, C₁-C₁₀ алкилсульфонил, C₆-C₁₀ арилсульфонил, C₁-C₁₀ алкиламино, 3-10-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероарил или подобные.

[00126] Предпочтительно, заместителем может быть один или несколько, выбранных из гидрокси, галогена, C₁-C₁₀ алкила, C₂-C₁₀ алкенила, C₂-C₁₀ алкинила, C₁-C₁₀ алкокси, C₁-C₁₀ алкоксикарбонила, C₁-C₁₀ алкиламино, C₃-C₈ циклоалкила, 3-10-членного гетероциклоалкила, C₆-C₁₀ арила и 5-10-членного гетероарила.

[00127] Термин «циклоалкил» относится к алкильным соединениям, содержащим 3-15 атомов углерода и, предпочтительно, 3-8 атомов углерода, без чередующихся или резонансных двойных связей между атомами углерода. Циклоалкил может содержать 1-4 кольца. Типовой циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, адамантил и подобные. Типовым заместителем циклоалкила может быть галоген, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ алкокси, амино, нитро, циано, тиол, C₁-C₁₀ алкилтио и подобные.

[00128] Термин «гетероциклоалкил» относится к продукту замещения, в котором атом углерода в кольце замещен гетероатомом, таким как азот, сера или кислород, и относится к насыщенному или ненасыщенному 7-10-членному бициклическому гетероциклическому кольцу или стабильному неароматическому 3-8-членному моноциклическому гетероциклическому кольцу, и дополнительное кольцо может быть образовано посредством слияния, спиро или перекрестного сшивания между кольцами. Каждое гетероциклическое кольцо состоит из одного или нескольких атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов. Гетероциклоалкил может быть связан с любым эндоциклическим кольцом, которое создает стабильную структуру. Их предпочтительные примеры включают фуран, тиофен, пиррол, пирролин, пирролидин, оксазол, тиазол, имидазол, имидазолин, имидазолидин, пиразол, пиразолин, пиразолидин, изотиазол, триазол, тиадиазол, пиран, пиридин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиперазин и триазин, но не ограничены ими.

[00129] Термин «арил» относится к ароматическому заместителю, который имеет по меньшей мере одно кольцо с общей пи-электронной системой, и включает карбоциклический арил (например, фенил) и гетероциклический арил (например, пиридин). Термин включает моноциклические или полициклические группы с конденсированными кольцами (то есть кольцами, которые имеют общие соседние пары атомов углерода). Арильная группа может быть карбоциклической, или может необязательно содержать 1-4 гетероатома (например, азота, серы или кислорода) в ароматическом кольце, и такая арильная группа также называется «гетероарилом».

[00130] Примеры арила или гетероарила включают фенил, нафтил, пиридил, пиримидил, пирролил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, хиназолинил, тиазолил, бензотиофенил, фуранил, имидазолил и тиофенил, но не ограничены ими.

[00131] Циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, и гетероарил может быть необязательно замещены, и примеры заместителя включают гидрокси, галоген, тиол, циано, нитро, амино, ациламино, C₁-C₁₀ алкилтио, C₆-C₁₀ арилтио, C₁-C₁₀ алкил, C₁-C₁₀ алкокси, C₆-C₁₀ арилокси, C₁-C₁₀ алкилкарбонилокси, C₆-C₁₀ арилкарбонилокси, C₃-C₈ циклоалкил, C₃-C₈ циклоалкилокси, C₂-C₁₀ алкенил, C₂-C₁₀ алкинил, C₆-C₁₀ арил, карбоксилат, аминокарбонил, C₁-C₁₀ алкилкарбонил, C₃-C₈ циклоалкилкарбонил, 3-10-членный гетероциклоалкилкарбонил, C₆-C₁₀ арилкарбонил, C₆-C₁₀ арилоксикарбонил, C₁-C₁₀ алкоксикарбонил, C₃-C₈ циклоалкилоксикарбонил, 3-10-членный гетероциклоалкилоксикарбонил, C₆-C₁₀ арилоксикарбонил, C₁-C₁₀ алкилсульфонил, C₁-C₁₀ алкиламино, C₆-C₁₀ арилсульфонил, 3-10-членный гетероциклоалкил и 5-10-членный гетероарил, но не ограничены ими.

[00132] Кроме того, гетероциклоалкил и гетероарил имеют 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S.

[00133] Диапазон активных ингредиентов, содержащихся в композиции по настоящему изобретению, включает все соединения на основе нафтохинона, их фармацевтически приемлемые соли, их пролекарства, их сольваты или их изомеры. Если в настоящем описании не указано иное, термин «соединение на основе нафтохинона» может использоваться как понятие, включающее все само соединение, его фармацевтически приемлемую соль, его пролекарство, его сольват и его изомер.

[00134] Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к дозированной форме соединения, которая не вызывает серьезного раздражения организма, в который вводят соединение, и не ухудшает биологическую активность и физические свойства соединения. Фармацевтически приемлемая соль включает кислотно-аддитивную соль, образованную кислотой, которая образует нетоксичную кислотно-аддитивную соль, содержащую фармацевтически приемлемый анион, и примеры кислоты включают неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота или йодистоводородная кислота, органическую карбоновую кислоту, такую как винная кислота, муравьиная кислота, лимонная кислота, уксусная кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота или салициловая кислота, и сульфокислоту, такую как метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота или п-толуолсульфокислота. Между тем, примеры основно-аддитивной соли включают соль щелочного металла или соль щелочноземельного металла, образованную литием, натрием, калием, кальцием, магнием или подобными, соль аминокислоты, такую как лизин, аргинин или гуанидин, и органическую соль, такую как дициклогексиламин, N-метил-D-глюкамин, трис(гидроксиметил)метиламин, диэтаноламин, холин или триэтиламин. Используемое в настоящем документе соединение на основе нафтохинона может быть превращено в его соль обычным способом.

[00135] Термин «пролекарство» относится к веществу, которое трансформируется в исходное лекарство in vivo. Пролекарство легче вводить, чем исходное лекарственное средство, и поэтому оно часто используется. Например, пролекарство может приобретать физиологическую активность при пероральном введении, а исходное лекарственное средство не может. Пролекарство также может иметь улучшенную растворимость в лекарственной композиции по сравнению с исходным лекарственным средством. Например, пролекарство может быть соединением, растворимость которого в воде препятствует подвижности, но которое однажды гидролизуется в карбоновую кислоту, которая является активатором, посредством метаболизма в клетках с благоприятной растворимостью в воде, и вводится в виде сложного эфира, который облегчает проницаемость клеточных мембран. Другим примером пролекарства может быть короткий пептид (полиаминокислота), связанный с кислой группой, который преобразуется в результате метаболизма таким образом, что открывается активный сайт пептида. Пролекарство по настоящему изобретению включает соединения, описанные в международной публикации № WO 2006/020719, но не ограничено этими соединениями.

[00136] Используемый в настоящем документе термин «сольват» относится к соединению по настоящему изобретению или его соли, которое содержит стехиометрическое или не стехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентной межмолекулярной силой. Предпочтительные растворители включают растворители, которые являются летучими, нетоксичными и/или подходящими для введения человеку, и если растворителем является вода, это означает гидрат.

[00137] Термин «изомер» относится к соединениям по настоящему изобретению или их солям, которые имеют одинаковую химическую формулу или молекулярную формулу, но отличаются оптически или пространственно. Например, соединения по настоящему изобретению могут иметь хиральный углеродный центр и, таким образом, могут присутствовать в форме R- или S-изомера, рацемического соединения, индивидуальных энантиомеров или их смеси, или индивидуальных диастереомеров или их смеси, и все такие стереоизомеры и их смеси могут подпадать в объем настоящего изобретения.

[00138] Ингибитор иммунной контрольной точки

[00139] Используемый в настоящем документе термин «иммунная контрольная точка» относится к внутриклеточной сигнальной системе, которая сохраняет аутотолерантность и защищает ткани от чрезмерных иммунных ответов, вызывающих повреждение. Белок иммунных контрольных точек представляет собой белок клеточной мембраны, который регулирует иммунные контрольные точки и может ингибировать дифференциацию, пролиферацию и активность иммунных клеток. В частности, белок иммунной контрольной точки экспрессируется в активированных Т-клетках и выполняет функцию снижения пролиферации, секреции цитокинов и цитотоксичности Т-клеток и ингибирования чрезмерной активности Т-клеток. Некоторые иммунные контрольные точки известны как один из основных механизмов, с помощью которых опухолевые клетки вызывают ускользание от иммунного надзора. Таким образом, «ингибитор иммунной контрольной точки» таргетирует белок иммунной контрольной точки и ингибирует или блокирует иммунные контрольные точки, повышая активацию Т-клеток, тем самым усиливая противоопухолевый иммунитет и демонстрируя противораковые эффекты. В дополнение к преимуществам меньшего количества побочных эффектов, таких как рвота и выпадение волос, и большего терапевтического эффекта по сравнению с типовыми цитотоксическими противораковыми агентами, ингибитор иммунной контрольной точки использует систему иммунного ответа с превосходной способностью памяти, и, таким образом, известно, что он обладает долговременным терапевтическим эффектом даже после прекращения введения лекарственного средства.

[00140] В частности, ингибитор иммунной контрольной точки может таргетировать любую одну иммунную контрольную точку, выбранную из группы, состоящей из антигена 4, ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA4), белка 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1), лиганда 1 запрограммированной смерти (PD-L1), лиганда запрограммированной гибели 2 (PD-L2), гена 3 активации лимфоцитов (LAG3), B7-H3 (CD276), B7-H4 (VTCN1; домена V-set, содержащего ингибитор 1 активации Т-клеток), медиатора входа герпесвируса (HVEM), иммуноглобулиноподобный рецептор клеток-киллеров (KIR), OX40 (CD134, TNFRSF4; член 4 суперсемейства рецепторов TNF), IgG, индоламин-2,3-диоксигеназы 1 (IDO-1), индоламин-2,3-диоксигеназы 2 (IDO-2), карциноэмбрионального антигена, молекулы клеточной адгезии 1 (CEACAM1), аттенуатора В- и Т-лимфоцитов (BTLA), лиганда OX40 (OX40L), белка 3 Т-клеточной мембраны (TIM3), галектина 9 (GAL9), V-домена Ig, супрессора активации Т-клеток (VISTA), иммуноглобулина Т-клеток и домена ITIM (TIGIT), и их комбинаций. Ингибитор иммунной контрольной точки может быть приобретен у обычного производителя или подобного, и затем использован, или может быть получен в соответствии с известным способом продуцирования и затем использован.

[00141] Используемый в настоящем документе ингибитор иммунной контрольной точки может представлять собой антитело, которое связывается с белками раковых клеток, например, моноклональное антитело, и может ингибировать иммунные контрольные точки, вызывая ответ, при котором Т-клетки убивают раковые клетки.

[00142] В одном варианте осуществления, ингибитор иммунной контрольной точки может быть любым, выбранным из анти-CTLA4 антитела, анти-PD-1 антитела, анти-PD-L1 антитела, анти-PD-L2 антитела, анти-LAG3 антитела, анти-B7-H3 антитела, анти-B7-H4 антитела, анти-HVEM антитела, анти-KIR антитела, анти-OX40 антитела, анти-IgG антитела, анти-IDO-1 антитела, анти-IDO-2 антитела, анти-CEACAM1 антитела, анти-BTLA антитела, анти-OX40L антитела, анти-TIM3 антитела, анти-GAL9 антитела, анти-VISTA антитела, анти-TIGIT антитела и их комбинаций.

[00143] В частности, ингибитор иммунной контрольной точки может быть любым, выбранным из группы, состоящей из: анти-CTLA4 антитела, его антигенсвязывающего фрагмента или его варианта; против PD-L1 антитела, его антигенсвязывающего фрагмента или его варианта; анти-PD-1 антитела, его антигенсвязывающего фрагмента или его варианта; анти-LAG3 антитела, его антигенсвязывающего фрагмента или его варианта; и их комбинаций.

[00144] Используемый в настоящем документе термин «антиген 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4)» также обозначается как CD152, и CTLA-4 экспрессируется на поверхности мембраны активированных Т-клеток. CTLA-4 связывается с CD80 (B7-1) и CD86 (B7-2) антигенпрезентирующих клеток для ингибирования активности Т-клеток. Ингибиторами CTLA-4 могут быть ипилимумаб (YERVOY ®) и тремелимумаб.

[00145] Используемый в настоящем документе термин «лиганд 1 программируемой смерти (PD-L1)» также обозначается как CD274 или B7-H1 и относится к белку, присутствующему на поверхности раковых клеток или в гемопоэтических клетках. PD-L1 на поверхности раковых клеток может связываться с PD-1 на поверхности Т-клеток. Ингибиторами PD-L1 могут быть, например, атезолизумаб, авелумаб (BABENCIO®), дурвалумаб (IMFINZI®), KN035, CK-301, AUNP12, CA-170 и BMS-986189.

[00146] Используемый в настоящем документе термин «белок 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1)» также обозначается как CD279 и относится к белку, экспрессированному на поверхности активированных Т-клеток. PD-1 реагирует с PD-L1 (B7-H1) и PD-L2 (B7-DC), которые представляют собой белки, присутствующие на поверхности раковых клеток, для активации ингибирования опосредованных Т-клеточными рецепторами (TCR) и CD28 Т-клеток и продуцирования факторов роста и цитокинов, тем самым индуцируя отрицательную передачу сигналов. Ингибиторами PD-1 являются, например, пембролизумаб (KEYTRUDA®), MK-3475, ниволумаб (OPDIVO®), цемиплимаб (LIBTAYO®), JTX-4014, спартализумаб, камрелизумаб, синтилимаб, тислелизумаб, торипалимаб, достарлимаб, INCMGA00012, АМР-224 и АМР-514.

[00147] Используемый в настоящем документе термин «ген 3 активации лимфоцитов (LAG3)» также обозначается как CD223, и LAG3 связывается с главным комплексом гистосовместимости (MHC) II класса для ингибирования пролиферации и активности Т-клеток. Ингибиторами LAG3 могут быть IMP321, релатлимаб и GSK2831781.

[00148] В варианте осуществления настоящего изобретения, предложена композиция, содержащая соединение на основе нафтохинона и ингибитор иммунной контрольной точки, где комбинация обладает превосходным эффектом ингибирования пролиферации раковых клеток по сравнению со случаем, когда каждый ингредиент вводят отдельно. Например, соединением на основе нафтохинона может быть соединение № 2 (даннион; 2,3,3-триметил-2H-бензо[g][1]бензофуран-4,5-дион) из таблицы 1, и ингибитор иммунной контрольной точки может быть любым, выбранным из группы, состоящей из анти-CTLA4 антитела, анти-PD-L1 антитела, анти-PD-1 антитела, анти-LAG3 антитела и их комбинаций.

[00149] «Даннион» представляет собой соединение на основе нафтохинона и делится на две структуры: альфа-даннион (2,3-дигидро-2,3,3-триметилнафто[1,2-b]фуран-4,9-дион); и даннион (2,3-дигидро-2,3,3-триметилнафто[1,2-b]фуран-4,5-дион). Кроме того, даннион получают из листьев Streptocarpus dunnii, который в природе растет в Южной Америке, или из нескольких видов Calceolaria. В соответствии с фармакологическим действием данниона, о котором сообщалось до сих пор, сообщалось, что даннион увеличивает активность фермента NQO1 (NAD(P)H: хиноноксидоредуктаза 1), вызывая увеличение NAD⁺ и подобных в клетках, и эффективен для профилактики и лечения повреждения слизистой оболочки тонкой кишки, вызванного противораковыми агентами, и острого панкреатита или подобного, который вызван алкоголем, желчными камнями в протоке поджелудочной железы или подобными, посредством активации деацетилаз, таких как сиртуин 1, который использует NAD⁺ в качестве кофермента (Pandit et al., Biochem Biophys Res Commun 2015; 467:697-703/Shen et al., Sci Rep 2017; 7:3006). Кроме того, в патенте США № 9,066,922 B2 описано, что даннион можно использовать для профилактики и лечения ожирения, диабета, метаболического синдрома, нейродегенеративных заболеваний или заболеваний, связанных с митохондриальной дисфункцией.

[00150] Индуктор иммуногенной гибели клеток

[00151] Используемый в настоящем документе термин «иммуногенная гибель клеток» относится к типу гибели клеток, вызванному ингибиторами клеточной пролиферации, такими как оксалиплатин, циклофосфамид, паклитаксел и доцетаксел, или лучевой терапией и фотодинамической терапией. Иммуногенная гибель клеток отличается от типовой гибели клеток, и иммуногенная гибель раковых клеток может индуцировать эффективный противораковый иммунный ответ посредством активации дендритных клеток и последующей активации специфических Т-клеточных ответов. Вещество, вызывающее иммуногенную гибель клеток, называют индуктором иммуногенной гибели клеток. Подробные характеристики иммуногенной гибели клеток и индуктора иммуногенной гибели клеток хорошо обобщены в Kroemer et al. (Annu. Rev. Immunol., 31: 51-72, 2013). Этот документ полностью включен посредством ссылки.

[00152] Индуктор иммуногенной гибели клеток, используемый в качестве активного ингредиента в композиции по настоящему изобретению, может представлять собой противораковый агент общего назначения и/или таргетный противораковый агент, который атакует только раковые клетки через соответствующие онкоспецифические молекулярные мишени. В частности, индуктор иммуногенной гибели клеток может представлять собой противораковый агент на основе антрациклина, противораковый агент на основе таксана, анти-EGFR антитело, агонист BK канала, бортезомиб, сердечный гликозид, противораковый агент на основе циклофосфамида, ингибитор GADD34/PP1, LV-tSMAC, вирус кори или оксалиплатин. Противораковым агентом на основе антрациклина может быть даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарубицин, пиксантрон, сабарубицин или валрубицин, противораковым агентом на основе таксана может быть паклитаксел или доцетаксел, и анти-EGFR антителом может быть цетуксимаб.

[00153] В более конкретном примере, индуктор иммуногенной гибели клеток может быть любым, выбранным из группы, состоящей из капецитабина, 5-фторурацила, тиогуанина, хлорамбуцила, оксалиплатина, цисплатина, карбоплатина, паклитаксела, доцетаксела, иринотекана, доксорубицина, винорелбина, гемцитабина, пеметрекседа, адриамицина, этопозида, винкристина, цитарабина, циклофосфамида, ифосфамида, тамоксифена, анастрозола, летрозола, экземестана, фулвестранта, темозоломида, кармустина, ломустина, эпирубицина, эрибулина, торемифена, гозерелина, мегестрола, винбластина, бендамустина, тиотепа, блеомицина, топотекана, лейковорина, трифлуридина, типирацила, митоксантрона, митомицина С, альдеслейкина, темсиролимуса, эверолимуса, мехлоретамина, метотрексата, пеметрекседа, тристузумаба, бевацизумаба, цетуксимаба, афлиберцепта, пертузумаба, рамуцирумаба, панитумумаба, ниволумаба, нецитумумаба, пембролизумаба, обинутузумаба, офатумумаба, эрлотиниба, гефитиниба, сорафениба, лапатиниба, динациклиба, палбоциклиба, регорафениба, иматиниба, сунитиниба, акситиниба, пазопаниба, афатиниба, церитиниба, кризотиниба, осимертиниба, бозутиниба, дазатиниба, нилотиниба, понатиниба, гидроксимочевины, прокарбазина, абемациклиба, вистусертиба и их комбинаций.

[00154] В одном варианте осуществления настоящего изобретения, предложена композиция, содержащая соединение на основе нафтохинона и индуктор иммуногенной гибели клеток, где комбинация обладает превосходным эффектом ингибирования пролиферации раковых клеток по сравнению со случаем, когда каждый ингредиент вводят отдельно. Например, соединение на основе нафтохинона может представлять собой соединение № 2 (даннион ) из таблицы 1, и индуктор иммуногенной гибели клеток может быть любым, выбранным из группы, состоящей из 5-фторурацила, оксалиплатина, паклитаксела, иринотекана, лейковорина, адриамицина, доцетаксела, циклофосфамида, митоксантрона, эверолимуса, гефитиниба, сорафениба, динациклиба, регорафениба, афатиниба, карбоплатина, абемациклиба, вистусертиба, лапатиниба, пеметрекседа и их комбинаций.

[00155] Кроме того, в одном варианте осуществления настоящего изобретения, предложена композиция для совместного введения, которая предназначена для лечения рака и содержит соединение на основе нафтохинона, ингибитор иммунной контрольной точки и индуктор иммуногенной гибели клеток.

[00156] Например, соединение на основе нафтохинона может представлять собой соединение № 2 (даннион) из таблицы 1.

[00157] Кроме того, ингибитор иммунной контрольной точки может быть любым, выбранным из анти-CTLA4 антитела, анти-PD-1 антитела, анти-PD-L1 антитела, анти-PD-L2 антитела, анти-LAG3 антитела, анти-B7-H3 антитела, анти-B7-H4 антитела, анти-HVEM антитела, анти-KIR антитела, анти-OX40 антитела, анти-IgG антитела, анти-IDO-1 антитела, анти-IDO-2 антитела, анти-CEACAM1-антитела, анти-BTLA-антитела, анти-OX40L-антитела, анти-TIM3-антитела, анти-GAL9-антитела, анти-VISTA-антитела, анти-TIGIT-антитела и их комбинаций. Предпочтительно, ингибитор иммунной контрольной точки может быть любым, выбранным из группы, состоящей из анти-CTLA4 антитела, анти-PD-L1 антитела, анти-PD-1 антитела, анти-LAG3 антитела и их комбинаций.

[00158] Кроме того, индуктор иммуногенной гибели клеток может быть любым, выбранным из группы, состоящей из капецитабина, 5-фторурацила, тиогуанина, хлорамбуцила, оксалиплатина, цисплатина, карбоплатина, паклитаксела, доцетаксела, иринотекана, доксорубицина, винорелбина, гемцитабина, пеметрекседа, адриамицина, этопозида, винкристина, цитарабина, циклофосфамида, ифосфамида, тамоксифена, анастрозола, летрозола, экземестана, фулвестранта, темозоломида, кармустина, ломустина, эпирубицина, эрибулина, торемифена, гозерелина, мегестрола, винбластина, бендамустина, тиотепа, блеомицина, топотекана, лейковорина, трифлуридина, типирацила, митоксантрона, митомицина С, альдесдлейкина, темсиролимуса, эверолимуса, мехлоретамина, иетотрексата, пеметрекседа, трастузумаба, бевацизумаба, цетуксимаба, афлиберцепта, пертузумаба, рамуцирумаба, панитумумаба, ниволумаба, нецитумумаба, пембролизумаба, обинутузумаба, офатумумаба, эрлотиниба, гефитиниба, сорафениба, лапатиниба, динациклиба, палбоциклиба, регорафениба, иматиниба, сунитиниба, акситиниба, пазопаниба, афатиниба, церитиниба, кризотиниба, осимертиниба, бозутиниба, дазатиниба, нилотиниба, понатиниба, гидроксимочевины, прокарбазина, абемациклиба, вистусертиба и их комбинаций. Предпочтительно, индуктор иммуногенной гибели клеток может быть любым, выбранным из группы, состоящей из 5-фторурацила, оксалиплатина, паклитаксела, иринотекана, лейковорина, адриамицина, доцетаксела, циклофосфамида, митоксантрона, эверолимуса, гефитиниба, сорафениба, динациклиба, регорафениба, афатиниба, карбоплатина, абемациклиба, вистусертиба и их комбинаций.

[00159] Рак, который можно предотвратить или лечить с помощью композиции по настоящему изобретению, может представлять собой любой рак, выбранный из группы, состоящей из рака печени, рака желудка, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака костей, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, меланомы кожи или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, колоректального рака, рака тонкой кишки, рака прямой кишки, перианального рака, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака лимфатических желез, рака мочевого пузыря, рака желчного пузыря, рака эндокринной железы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака полового члена, рака предстательной железы, аденокарциномы, хронического или острого лейкоза, лимфоцитарной лимфомы, рака почки или мочеточника, почечно-клеточной карциномы, рака почечной лоханки, опухоли центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухоли спинного мозга, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, и их комбинаций, но не ограничен ими.

[00160] В другом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для профилактики или лечения рака, где фармацевтическая композиция содержит соединение на основе нафтохинона в качестве активного ингредиента, где соединение на основе нафтохинона используется в комбинации по меньшей мере с одним, выбранным из ингибитора иммунной контрольной точки и индуктора иммуногенной гибели клеток. Другими словами, соединение на основе нафтохинона может быть использовано для применения в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки и/или индуктором иммуногенной гибели клеток для профилактики или лечения рака.

[00161] В настоящем документе, для описания соединения на основе нафтохинона, ингибитора иммунной контрольной точки и индуктора иммуногенной гибели клеток, обратитесь к вышеупомянутым описаниям.

[00162] В частности, с целью профилактики или лечения рака, соединение на основе нафтохинона можно использовать в форме комбинированного лекарственного средства, в котором соединение на основе нафтохинона смешивают по меньшей мере с одним, выбранным из ингибитора иммунной контрольной точки и индуктора иммуногенной гибели клеток, или может быть использован в форме, в которой соединение на основе нафтохинона и по меньшей мере одно соединение, выбранное из ингибитора иммунной контрольной точки и индуктора иммуногенной гибели клеток, составлены и введены одновременно или последовательно.

[00163] Например, соединение на основе нафтохинона может быть в дозированной форме для перорального введения, и может вводиться от одного раза в неделю до 7 раз в неделю, от 2 раз в неделю до 5 раз в неделю или 3 раза в неделю. В настоящем документе, соединение на основе нафтохинона можно использовать в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки, который находится в дозированной форме для внутрибрюшинного введения, и ингибитор иммунной контрольной точки можно вводить ежедневно с интервалами 2, 3, 4, 5 или 6 дней, или от одного раза в неделю до 3 раз в неделю. Кроме того, соединение на основе нафтохинона можно использовать в комбинации с индуктором иммуногенной гибели клеток, который находится в дозированной форме для внутрибрюшинного введения или перорального введения, где индуктор иммуногенной гибели клеток можно вводить ежедневно с интервалами 2, 3, 4, 5 или 6 дней или от одного раза в неделю до 3 раз в неделю. Соединение на основе нафтохинона можно вводить независимо от ингибитора иммунной контрольной точки и/или индуктора иммуногенной гибели клеток в соответствии со схемами для соответствующих веществ.

[00164] Кроме того, соединение на основе нафтохинона, ингибитор иммунной контрольной точки и индуктор иммуногенной гибели клеток можно вводить совместно в массовом соотношении от 1:0,001 до 500:0,1 до 1000, в массовом соотношении от 1:0,001 до 300:0,1 до 500 или в массовом соотношении от 1:0,001 до 0,1:0,2 до 5 в расчете на одну дозу. Например, соединение на основе нафтохинона и ингибитор иммунной контрольной точки можно вводить совместно в массовом соотношении от 1000:1 до 1:10, от 500:1 до 1:1, от 250:1 до 5:1, 200:1 до 2,5:1 или 100:1. Кроме того, соединение на основе нафтохинона и индуктор иммуногенной гибели клеток можно вводить совместно в массовом соотношении от 5:1 до 1:5, от 3:1 до 1:3, от 2:1 до 1:2, от 3:2 до 2:3 или от 1:0,001 до 0,001:1.

[00165] Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения рака по настоящему изобретению может быть приготовлена в дозированной форме для перорального введения и вводится перорально. Примеры дозированной формы для перорального введения включают таблетку, пилюлю, твердую/мягкую капсулу, жидкое лекарственное средство, суспензию, эмульгатор, сироп, гранулу и эликсир, и такая дозированная форма содержит разбавитель (например, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу и/или глицин) и смазывающий агент (например, диоксид кремния, тальк, стеариновую кислоту и ее соли магния или кальция и/или полиэтиленгликоль), в дополнение к активному ингредиенту. Таблетка также может содержать связующие агенты, такие как алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и может необязательно содержать разрыхлители или шипучие смеси, такие как крахмал, агар и альгиновая кислота или ее натриевая соль, и/или абсорбент, краситель, ароматизатор и подсластитель.

[00166] Кроме того, фармацевтическую композицию для профилактики или лечения рака по настоящему изобретению можно вводить парентерально, и парентеральное введение осуществляют методом введения подкожной инъекции, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции или внутригрудной инъекции. В данном документе, чтобы составить в дозированную форму для парентерального введения, фармацевтическую композицию, содержащую соединение на основе нафтохинона в качестве активного ингредиента, и стабилизатор или буфер, можно смешать с водой для приготовления раствора или суспензии, которые могут быть получены в ампулах или флаконах для однократного введения. Композиция может быть стерилизована и/или может содержать адъювант, такой как консервант, стабилизатор, смачивающий агент, ускоритель эмульгирования или соль и/или буфер для регулирования осмотического давления, и другие терапевтически полезные вещества. Кроме того, композиция может быть составлена в соответствии с обычным способом, таким как смешивание, гранулирование или покрытие. Таким же образом, соединение на основе нафтохинона и ингибитор иммунной контрольной точки и/или индуктор иммуногенной гибели клеток могут быть составлены вместе или по отдельности и введены одновременно или последовательно.

[00167] В еще одном аспекте настоящего изобретения, предложен способ профилактики или лечения рака, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей соединение на основе нафтохинона и по меньшей мере один, выбранный из ингибитора иммунной контрольной точки (ICI) и индуктора иммуногенной гибели клеток (ICD).

[00168] В частности, фармацевтическая композиция может содержать соединение на основе нафтохинона и ингибитор иммунной контрольной точки. Кроме того, фармацевтическая композиция может содержать соединение на основе нафтохинона и индуктор иммуногенной гибели клеток. Кроме того, фармацевтическая композиция может содержать соединение на основе нафтохинона, ингибитор иммунной контрольной точки и индуктор иммуногенной гибели клеток.

[00169] Соединение на основе нафтохинона, ингибитор иммунной контрольной точки, индуктор иммуногенной гибели клеток и способ введения являются такими, как описано выше.

[00170] Термин «профилактика» относится к любому действию, которое ингибирует возникновение рака или отсрочивает начало рака посредством введения фармацевтической композиции. Термин «лечение» относится к любому действию, которое улучшает или благотворно изменяет симптомы рака посредством введения фармацевтической композиции.

[00171] Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть предназначена для лечения любого одного или нескольких видов рака, выбранных из группы, состоящей из колоректального рака, рака молочной железы, рака почки, рака кожи (меланомы), рака печени и рака легких, но не ограничен ими.

[00172] Более конкретно, когда рак представляет собой колоректальный рак, например, использование комбинации данниона в качестве соединения на основе нафтохинона, анти-PD-1 антитела и/или анти-CTLA4 антитела в качестве ингибитора иммунной контрольной точки, и регорафениба или комбинированного лекарственного средства оксалиплатина и 5-фторурацила в качестве индуктора иммуногенной гибели клеток, может оказывать заметное влияние на скорость ингибирования роста опухоли.

[00173] Когда рак представляет собой рак молочной железы, например, использование комбинации данниона в качестве соединения на основе нафтохинона, анти-PD-1 антитела или анти-CTLA4 антитела в качестве ингибитора иммунной контрольной точки, и митоксантрона или лапатиниба в качестве индуктора иммуногенной гибели клеток, может оказывать заметное влияние на скорость ингибирования роста опухоли.

[00174] Когда рак представляет собой рак почки, например, использование комбинации данниона в качестве соединения на основе нафтохинона, анти-PD-1 антитела или анти-CTLA4 антитела в качестве ингибитора иммунной контрольной точки, и эверолимуса, сорафениба или вистусертиба в качестве индуктор иммуногенной гибели клеток, может оказывать заметное влияние на скорость ингибирования роста опухоли.

[00175] Когда рак представляет собой рак кожи, например, использование комбинации данниона в качестве соединения на основе нафтохинона, анти-PD-L1 антитела, анти-PD-1 антитела или анти-CTLA4 антитела в качестве ингибитора иммунной контрольной точки, и паклитаксела, регорафениба, вистусертиба или эверолимуса в качестве индуктора иммуногенной гибели клеток, могут оказывать заметное влияние на скорость ингибирования роста опухоли.

[00176] Когда рак представляет собой рак печени, например, использование комбинации данниона в качестве соединения на основе нафтохинона, анти-CTLA4 антитела в качестве ингибитора иммунной контрольной точки, и сорафениба или эверолимуса в качестве индуктора иммуногенной гибели клеток, может оказывать заметное влияние на скорость ингибирования роста опухоли.

[00177] Когда рак представляет собой рак легкого, например, использование комбинации данниона в качестве соединения на основе нафтохинона, анти-PD-1 антитела в качестве ингибитора иммунной контрольной точки, и комбинированного препарата карбоплатина и пеметрекседа в качестве индуктора иммуногенной гибели клеток, может оказывать заметное влияние на скорость ингибирования роста опухоли.

[00178] Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть введена пациенту в терапевтически эффективном количестве или в фармацевтически эффективном количестве.

[00179] В настоящем документе, «терапевтически эффективное количество» или «фармацевтически эффективное количество» представляет собой количество соединения или композиции, эффективное для профилактики или лечения заболевания-мишени, и относится к количеству, достаточному для лечения заболевания с разумным соотношением польза/риск, подходящим для медицинского лечения, и не вызывает побочных эффектов. Уровень эффективного количества может быть определен в соответствии с такими факторами, как состояние здоровья пациента, вид заболевания, тяжесть, активность лекарственного средства, чувствительность к лекарственным средствам, способ введения, время введения, путь введения, скорость выведения, продолжительность лечения, комбинация или одновременно применяемые лекарственные средства, и другими факторами, хорошо известными в области медицины.

[00180] Субъектом может быть млекопитающее, такое как человек, корова, лошадь, свинья, собака, овца, коза или кошка. Субъект может быть пациентом, страдающим от рака, такого как рак печени, рак желудка, рак толстой кишки, рак молочной железы или рак легких, или субъектом, который с большой вероятностью будет страдать от рака.

[00181] В еще одном аспекте настоящего изобретения, предложено применение композиции, которая предназначена для приготовления фармацевтической композиции для профилактики или лечения рака, где композиция содержит соединение на основе нафтохинона и по меньшей мере один выбранный из ингибитора иммунной контрольной точки (ICI) и индуктора иммуногенной гибели клеток (ICD).

[00182] Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению композиции для профилактики или лечения рака, где композиция содержит соединение на основе нафтохинона и по меньшей мере одно соединение, выбранное из ингибитора иммунной контрольной точки (ICI) и индуктора иммуногенной гибели клеток (ICD).

[00183] Соединение на основе нафтохинона, ингибитор иммунной контрольной точки и индуктор иммуногенной гибели клеток описаны выше.

[00184] Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на следующие примеры. В настоящем документе, следующие примеры предназначены только для иллюстративного описания настоящего изобретения, и содержание настоящего изобретения не ограничивается следующими примерами.

[00185] Пример 1. Оценка пролиферации опухоли

[00186] Пример 1.1. Подготовка животной модели имплантации опухоли и способ оценки

[00187] Всех мышей, используемых в экспериментах, выращивают в стерильной комнате для животных с постоянной температурой (от 22°C до 26°C) и постоянной влажностью (от 55% до 60%), акклиматизируют в течение 1 недели при достаточном обеспечении типовым твердым кормом (Samtako Inc., Korea) и водой, и затем используют. Все эксперименты проводят после получения одобрения Институционального комитета по уходу и использованию животных в соответствии с правилами ухода за лабораторными животными и этическими нормами Институционального комитета по уходу и использованию животных Университета Вонкванг.

[00188] Используют 7-недельных мышей BALB/c или C57BL/6, которым подкожно инокулируют, с помощью 1 мл инсулинового шприца, в течение 30 минут после смешивания раковых клеток мыши с 0,2 мл PBS. Информация о животных моделях для соответствующих типов рака показана в таблице 3 ниже.

[00189]

[Таблица 3] Тип Мышь Клеточная линия Колоректальный рак I C57BL/6 MC38 (2.5 × 10⁶ клеток) Колоректальный рак II C57BL/6 CT26 (2.5 × 10⁵ клеток) Рак молочной железы I BALB/c 4T1 (2.5 × 10⁶ клеток) Рак молочной железы II BALB/c EMT6 (5 × 10⁴ клеток) Рак почек BALB/c RENCA (5 × 10⁵ клеток) Рак кожи (меланолма) BALB/c B16F10 (1 × 10⁴ клеток) Рак печени C57BL/6 Hepa1-6 (1 × 10⁷ клеток) Рак легкого I DBA/2 KLN205 (3 × 10⁵ клеток) Рак легкого II C57BL/6 LL/2 (1 × 10⁵ клеток)

[00190] После подкожной имплантации линии раковых клеток, введение лекарственных средств начинают, когда размер опухоли достигает 50-100 мм³. Объемы (мм³) опухолей, образовавшихся после инокуляции, измеряют с интервалом в 3 дня с помощью штангенциркуля, рассчитывают по формуле длина × ширина/2, и затем результаты сравнивают.

[00191] Пример 1.2. Оценка пролиферации опухоли при отдельном и совместном введении соответствующих лекарственных средств

[00192] В качестве соединения на основе нафтохинона используют даннион (2,3,3-триметил-2H-бензо[g][1]бензофуран-4,5-дион), представленный следующей структурной формулой (C₁₅H₁₄O₃, 242.274 г/моль):

[00193] Кроме того, отдельное введение или совместное введение соответствующих лекарственных средств осуществляют в соответствии со схемами введения, приведенными в таблицах 4-34 ниже, затем измеряют объемы опухоли в соответствии со способом оценки пролиферации опухоли, описанным в примере 1.1, степень ингибирования роста опухоли (TGI (%)=(Vc - Vt)/Vc × 100 (%); Vc: объем опухоли в контрольной группе, Vt: объем опухоли в экспериментальной группе) рассчитывают на основе объемов опухоли, и результаты показаны в соответствующих таблицах и ФИГ. 1-31.

[00194]

[Таблица 4] Экспериментальный пример 1 Животная модель для колоректального рака I Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-1 антитело
(200 мкг/голову) Оксалиплатин
(6 мг/кг)
+
5-Фторурацил
(50 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 5 дня имплантации раковой клетки С интервалами 3 дня с 5 дня,
всего 4 раза Один раз на 5 день Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 8,1 2 - ○ - 9,8 3 ○ ○ - 17,1 4 - - ○ 36,5 5 ○ - ○ 47,7 6 - ○ ○ 48,6 7 ○ ○ ○ 83,3 Результат ФИГ. 1

[00195]

[Таблица 5] Экспериментальный пример 2 Животная модель для колоректального рака I Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-CTLA4 антитело
(200 мкг/голову) Оксалиплатин
(6 мг/кг)
+
5-Фторурацил
(50 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 5 дня имплантации раковой клетки С интервалами 3 дня с 5 дня,
всего 4 раза Один раз на 5 день Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 - ○ - 2,6 2 ○ - - 7,6 3 ○ ○ - 26,1 4 - - ○ 27,4 5 ○ - ○ 45,8 6 - ○ ○ 53,4 7 ○ ○ ○ 83,6 Результат ФИГ. 2

[00196]

[Таблица 6] Экспериментальный пример 3 Животная модель для колоректального рака I Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-1 антитело
(100 мкг/голову)
+
Анти-CTLA4 антитело
(100 мкг/голову) Оксалиплатин
(6 мг/кг)
+
5-Фторурацил
(50 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 4 дня имплантации раковой клетки С интервалами 3 дня с 4 дня,
всего 4 раза Один раз на 4 день Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 5,3 2 - - ○ 34,4 3 - ○ - 37,5 4 ○ ○ - 42,3 5 ○ - ○ 43,9 6 - ○ ○ 60,2 7 ○ ○ ○ 80,2 Результат ФИГ. 3

[00197]

[Таблица 7] Экспериментальный пример 4 Животная модель для колоректального рака I Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-LAG3 антитело
(200 мкг/голову) Оксалиплатин
(6 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 7 дня имплантации раковой клетки На 7, 10, 14 и 17 дни,
всего 4 раза На 7 и 14 дни,
всего 2 раза Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 - - ○ 5,6 2 ○ - - 13,1 3 - ○ ○ 22,4 4 ○ - ○ 29,5 5 - ○ - 30,5 6 ○ ○ - 35 7 ○ ○ ○ 53,4 Результат ФИГ. 4

[00198]

[Таблица 8] Экспериментальный пример 5 Животная модель для колоректального рака I Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-1 антитело
(200 мкг/голову) Цикл введения Каждый день с дня имплантации раковой клетки С интервалами 3 дня с 7 дня,
всего 4 раза Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - 28,5 2 - ○ 28,9 3 ○ ○ 57,6 Результат ФИГ. 5

[00199]

[Таблица 9] Экспериментальный пример 6 Животная модель для колоректального рака I Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-1 антитело
(100 мкг/голову) Регорафениб
(10 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 7 дня имплантации раковой клетки 2 раза в неделю с 7 дня,
всего 4 раза Каждый день с 7 дня Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Пероральное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 36,8 2 - ○ ○ 90,1 3 ○ ○ ○ 94,1 Результат ФИГ. 6

[00200]

[Таблица 10] Экспериментальный пример 7 Животная модель для колоректальный рак I Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-1 антитело
(100 мкг/голову) Абемациклиб
(75 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 6 дня имплантации раковой клетки 2 раза в неделю с 6 дня,
всего 2 раза Каждый день с 6 дня Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Пероральное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 9,9 2 - ○ ○ 36,4 3 ○ ○ ○ 59,9 Результат ФИГ. 7

[00201]

[Таблица 11] Экспериментальный пример 8 Животная модель для колоректального рака II Соединение на основе нафтохинона Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Иринотекан (4.626 мг/кг)
+
Лейковорин (10.28 мг/кг)
+
5-Фторурацил (61.68 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 6 дня имплантации раковой клетки 2 раза в неделю с 6 дня,
всего 4 раза Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - 21,2 2 - ○ 42,9 3 ○ ○ 66,3 Результат ФИГ. 8

[00202]

[Таблица 12] Экспериментальный пример 9 Животная модель для колоректального рака II Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-1 антитело
(200 мкг/голову) Цикл введения Каждый день с 6 дня имплантации раковой клетки 2 раза в неделю с 6 дня,
всего 4 раза Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 - ○ 19,9 2 ○ - 25,5 3 ○ ○ 59,6 Результат ФИГ. 9

[00203]

[Таблица 13] Экспериментальный пример 10 Животная модель для рака молочной железы I Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-CTLA4 антитело
(200 мкг/голову) Митоксантрон
(6 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 5 дня имплантации раковой клетки С интервалами 3 дня с 5 дня,
всего 4 раза Один раз на 5 день Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 8,9 2 - - ○ 16,3 3 ○ - ○ 23,8 4 - ○ - 29,6 5 - ○ ○ 35,5 6 ○ ○ - 40,5 7 ○ ○ ○ 66,9 Результат ФИГ. 10

[00204]

[Таблица 14] Экспериментальный пример 11 Животная модель для рака молочной железы I Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-1 антитело
(200 мкг/голову) Адриамицин
(6 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 14 дня имплантации раковой клетки 2 раза в неделю с 14 дня,
всего 4 раза Один раз на 14 день Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ ○ - 0,9 2 - ○ - 5,8 3 - ○ ○ 19,3 4 ○ ○ ○ 49 Результат ФИГ. 11

[00205]

[Таблица 15] Экспериментальный пример 12 Животная модель для рака молочной железы I Соединение на основе нафтохинона Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Адриамицин (3.08 мг/кг)
+
Циклофосфамид
(30,8 мг/кг)
+
Паклитаксел (4,12 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 7 дня имплантации раковой клетки С интервалами 1 неделя с 7 дня,
всего 3 раза Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - 23,6 2 - ○ 39,2 3 ○ ○ 52,3 Результат ФИГ. 12

[00206]

[Таблица 16] Экспериментальный пример 13 Животная модель для рака молочной железы I Соединение на основе нафтохинона Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Доцетаксел (4,06 мг/кг)
+
Адриамицин (2,7 мг/кг)
+
Циклофосфамид
(27 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 7 дня имплантации раковой клетки С интервалами 1 неделя с 7 дня,
всего 4 раза Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - 16,1 2 - ○ 40,4 3 ○ ○ 54,1 Результат ФИГ. 13

[00207]

[Таблица 17] Экспериментальный пример 14 Животная модель для рака молочной железы II Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-CTLA4 антитело
(200 мкг/голову) Лапатиниб
(100 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 11 дня имплантации раковой клетки 2 раза в неделю с 11 дня,
всего 2 раза Каждый день с 11 дня Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Пероральное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 9,7 2 - ○ ○ 53,3 3 ○ ○ ○ 70,2 Результат ФИГ. 14

[00208]

[Таблица 18] Экспериментальный пример 15 Животная модель для рака почек Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-CTLA4 антитело
(200 мкг/голову) Эверолимус
(250 мкг/кг) Цикл введения Каждый день с 7 дня имплантации раковой клетки С интервалами 3 дня с 7 дня,
всего 7 раз Каждый день с 7 дня Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Пероральное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 7,8 2 - ○ - 16,5 3 ○ ○ - 36,1 4 - - ○ 72,8 5 ○ - ○ 85 6 - ○ ○ 87 7 ○ ○ ○ 92 Результат ФИГ. 15

[00209]

[Таблица 19] Экспериментальный пример 16 Животная модель для рака почек Соединение на основе нафтохинона Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Сорафениб
(10 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 7 дня имплантации раковой клетки Каждый день с 7 дня Способ введения Пероральное введение Пероральное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - 14,5 2 - ○ 29,4 3 ○ ○ 53,8 Результат ФИГ. 16

[00210]

[Таблица 20] Экспериментальный пример 17 Животная модель для рака почек Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-CTLA4 антитело
(200 мкг/голову) Сорафениб
(10 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 7 дня имплантации раковой клетки С интервалами 3 дня с 7 дня,
всего 3 раза Каждый день с 7 дня Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Пероральное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 14,5 2 - ○ ○ 37,3 3 ○ ○ ○ 57,6 Результат ФИГ. 17

[00211]

[Таблица 21] Экспериментальный пример 18 Животная модель для рака почек Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-1 антитело
(100 мкг/голову) Эверолимус
(0.1 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 7 дня имплантации раковой клетки 2 раза в неделю с 7 дня,
всего 5 раз Каждый день с 7 дня Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Пероральное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 5,2 2 - ○ ○ 76,9 3 ○ ○ ○ 90,6 Результат ФИГ. 18

[00212]

[Таблица 22] Экспериментальный пример 19 Животная модель для рака почек Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-CTLA4 антитело
(200 мкг/голову) Сорафениб
(10 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 7 дня имплантации раковой клетки 2 раза в неделю с 7 дня,
всего 5 раз Каждый день с 7 дня Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Пероральное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 44,6 2 - ○ ○ 45,9 3 ○ ○ ○ 66,7 Результат ФИГ. 19

[00213]

[Таблица 23] Экспериментальный пример 20 Животная модель для рака почек Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-CTLA4 антитело
(200 мкг/голову) Вистусертиб
(10 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 10 дня имплантации раковой клетки 2 раза в неделю с 10 дня,
всего 5 раз Каждый день с 10 дня Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Пероральное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 33,2 2 - ○ ○ 66,1 3 ○ ○ ○ 79,9 Результат ФИГ. 20

[00214]

[Таблица 24] Экспериментальный пример 21 Животная модель для рака кожи Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-L1 антитело
(200 мкг/голову) Цикл введения Каждый день с 6 дня имплантации раковой клетки 2 раза в неделю с 6 дня, всего 3 раза Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - 24,1 2 - ○ 39,2 3 ○ ○ 67 Результат ФИГ. 21

[00215]

[Таблица 25] Экспериментальный пример 22 Животная модель для рака кожи Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-L1 антитело
(200 мкг/голову) Паклитаксел
(14 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 6 дня имплантации раковой клетки 2 раза в неделю с 6 дня,
всего 3 раза С интервалами 1 неделя с 6 дня,
всего 2 раза Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 24,1 2 - ○ ○ 57 3 ○ ○ ○ 78 Результат ФИГ. 22

[00216]

[Таблица 26] Экспериментальный пример 23 Животная модель для рака кожи Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-CTLA4 антитело
(200 мкг/голову) Паклитаксел
(14 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 6 дня имплантации раковой клетки 2 раза в неделю с 6 дня,
всего 4 раза Один раз на 6 день Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 16,7 2 - ○ ○ 60,5 3 ○ ○ ○ 95,1 Результат ФИГ. 23

[00217]

[Таблица 27] Экспериментальный пример 24 Животная модель для рака кожи Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-CTLA4 антитело
(100 мкг/голову) Регорафениб
(3 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 7 дня имплантации раковой клетки 2 раза в неделю с 7 дня,
всего 2 раза Каждый день с 7 дня Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Пероральное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 9,2 2 - ○ ○ 61,5 3 ○ ○ ○ 84,8 Результат ФИГ. 24

[00218]

[Таблица 28] Экспериментальный пример 25 Животная модель для рака кожи Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-1 антитело
(100 мкг/голову) Вистусертиб
(15 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 8 дня имплантации раковой клетки, 2 раза в неделю с 8 дня,
всего 3 раза Каждый день с 8 дня Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Пероральное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 34,6 2 - ○ ○ 66,5 3 ○ ○ ○ 84,7 Результат ФИГ. 25

[00219]

[Таблица 29] Экспериментальный пример 26 Животная модель для рака кожи Соединение на основе нафтохинона Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Эверолимус
(0,5 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 8 дня имплантации раковой клетки, Каждый день с 8 дня Способ введения Пероральное введение Пероральное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 - ○ 28,5 2 ○ - 31,5 3 ○ ○ 59,0 Результат ФИГ. 26

[00220]

[Таблица 30] Экспериментальный пример 27 Животная модель для рака кожи Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-1 антитело
(100 мкг/голову) Эверолимус
(0,5 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 8 дня имплантации раковой клетки, 2 раза в неделю с 8 дня,
всего 3 раза Каждый день с 8 дня Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Пероральное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 34,6 2 - ○ ○ 57,4 3 ○ ○ ○ 76,4 Результат ФИГ. 27

[00221]

[Таблица 31] Экспериментальный пример 28 Животная модель для рака печени Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-CTLA4 антитело
(200 мкг/голову) Сорафениб
(10 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 11 дня имплантации раковой клетки 2 раза в неделю с 11 дня,
всего 4 раза Каждый день с 11 дня Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Пероральное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 29,1 2 - ○ ○ 42,3 3 ○ ○ ○ 70,2 Результат ФИГ. 28

[00222]

[Таблица 32] Экспериментальный пример 29 Животная модель для рака печени Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-CTLA4 антитело
(200 мкг/голову) Эверолимус
(1 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 11 дня имплантации раковой клетки 2 раза в неделю с 11 дня,
всего 3 раза Каждый день с 11 дня Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Пероральное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 22,4 2 - ○ ○ 40,5 3 ○ ○ ○ 58,6 Результат ФИГ. 29

[00223]

[Таблица 33] Экспериментальный пример 30 Животная модель для рак легкого I Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-1 антитело
(100 мкг/голову) Карбоплатин
(25 мг/кг)
+
Паклитаксел
(10 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 5 дня имплантации раковой клетки 2 раза в неделю с 5 дня,
всего 4 раза 2 раза в неделю с 5 дня,
всего 4 раза Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 10,2 2 - ○ ○ 22,7 3 ○ ○ ○ 48,6 Результат ФИГ. 30

[00224]

[Таблица 34] Экспериментальный пример 31 Животная модель для рак легкого II Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-1 антитело
(100 мкг/голову) Карбоплатин
(25 мг/кг)
+
Пеметрексед
(100 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 6 дня имплантации раковой клетки 2 раза в неделю с 6 дня,
всего 3 раза 2 раза в неделю с 6 дня,
всего 3 раза Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство TGI (%) 1 ○ - - 23,5 2 - ○ ○ 55,8 3 ○ ○ ○ 71,5 Результат ФИГ. 31

[00225] Со ссылкой на Таблицы 4-34 и ФИГ. 1-31, подтверждено, что при введении соединения на основе нафтохинона в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки и/или индуктором иммуногенной гибели клеток, эффекты ингибирования пролиферации раковых клеток значительно выше по сравнению со случаем, когда каждое вещество вводится по отдельности.

[00226] Пример 2. Анализ метастазов опухоли

[00227] Пример 2.1. Подготовка животной модели метастазов опухоли и способ анализа метастазов опухоли

[00228] 4T1-Luc (2,5 × 10⁶ клеток) в качестве клеточной линии рака молочной железы мыши, сверхэкспрессирующей люциферазу, имплантируют в жировые тела молочных желез мышей BALB/c, и опухоль удаляют путем хирургической резекции, когда размер рака достигает 150 до 200 мм³. Введение лекарственных средств начинают с дня после процедуры удаления опухоли, и степень метастазирования рака измеряют путем измерения количества фотонной эмиссии с интервалом в 1 неделю, начиная с 3 дня после процедуры удаления опухоли.

[00229] Пример 2.2. Оценка метастазирования опухоли в соответствии с отдельным введением и одновременным введением соответствующих лекарственных средств

[00230] После отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств в соответствии со схемой введения, приведенной в Таблице 35 ниже, количество испускаемого фотона (кратность) измеряют на 17 день в соответствии со способом оценки метастазирования опухоли, описанным в Примере 2.1, и результаты показаны в таблице 35 и на ФИГ. 32.

[00231]

[Таблица 35] Экспериментальный пример 32 Животная модель для рака молочной железы Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-CTLA4 антитело
(200 мкг/голову) Митоксантрон
(6 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 1 дня после удаления первичного рака С интервалами 3 дня с 1 дня Один раз в 1 день Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство Количество эмиссии фотонов 1 - - - 3028,2 ± 2961 2 - ○ - 1615,3 ± 1514 3 ○ ○ - 94,1 ± 66,8 4 - ○ ○ 11,1 ± 6,6 5 ○ ○ ○ 1,7 ± 0,7 6 ○ - - 2805,3 ± 2352,3 Результат ФИГ. 32

[00232] Со ссылкой на таблицу 35 и ФИГ. 32, подтверждено, что когда соединение на основе нафтохинона вводят в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки или когда соединение на основе нафтохинона и индуктор иммуногенной гибели клеток, а также ингибитор иммунной контрольной точки, то есть три вещества вводят вместе, метастазы раковых клеток значительно снижаются по сравнению со случаем, когда каждое вещество вводят по отдельности.

[00233] Пример 3. Анализ степени выживаемости

[00234] Пример 3.1. Способ анализа степени выживаемости

[00235] После подкожной имплантации линии раковых клеток, показатель выживаемости измеряют путем регистрации количества мышей, которые умирают в каждой группе каждый день. Измерение выживаемости проводят до гибели всех мышей во всех группах или до гибели всех мышей в контрольной группе. Средний день выживания рассчитывают путем получения кривой выживания с использованием степени выживаемости.

[00236] Пример 3.2. Анализ выживаемости в соответствии с отдельным введением и одновременным введением соответствующих лекарственных средств

[00237] После отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств в соответствии со схемами введения, перечисленными в таблицах 36 и 37 ниже, показатели выживаемости и среднее количество дней выживания рассчитывают в соответствии со способом анализа показателей выживаемости, описанным в примере 3.1, и результаты, соответственно, показаны в таблицах 36 и 37 и на ФИГ. 33 и 34.

[00238]

[Таблица 36] Экспериментальный пример 33 Животная модель для колоректального рака I Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Степень выживания (%) на 38 день после имплантации рака Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-1 антитело
(100 мкг/голову)
+
Анти-CTLA4 антитело
(100 мкг/голову) Оксалиплатин
(6 мг/кг)
+
5-Фторурацил
(50 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 4 дня имплантации раковой клетки На 4, 7, 10, 13, 19, 22, 25, 28 и 34 дни
(2 цикла+одиножды) С интервалами 15 дней с 4 дня,
всего 3 раза Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство 1 - - - 0 2 ○ - - 10 3 - ○ ○ 50 4 ○ ○ ○ 90 Результат ФИГ. 33

[00239]

[Таблица 37] Экспериментальный пример 34 Животная модель для колоректального рака I Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-1 антитело
(200 мкг/голову) 5-Фторурацил
(50 мг/кг) Цикл введения Каждый день с 6 дня имплантации раковой клетки 2 раза в неделю с 6 дня до 62 дня Один раз на 6 день Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство Средний день выживания Общий период выживания 1 - - - 27 20-39 2 ○ - - 28 22-45 3 - ○ ○ 36 28-50 4 ○ ○ ○ 45 35-67 Результат ФИГ. 34

[00240] Со ссылкой на таблицы 36 и 37 и ФИГ. 33 и 34 видно, что при введении соединения на основе нафтохинона отдельно, эффект повышения выживаемости мышей незначителен, тогда как при введении соединения на основе нафтохинона в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки и индуктором иммуногенной гибели клеток, выживаемость и среднее количество дней выживания мышей значительно увеличиваются.

[00241] Пример 4. Оценка пролиферации опухоли с использованием моделей генетически сконструированных мышей (GEMM)

[00242] Пример 4.1. Конструирование моделей спонтанного немелкоклеточного рака легкого и введение лекарственного средства

[00243] Модели спонтанного немелкоклеточного рака легкого индуцируют путем конструирования условных мутантных мышей (Kras^LSL-G12D/+; мышей Trp53^flox/flox), имеющих активацию Ras и вариацию р53, путем скрещивания условных мышей с генетически сконструированной вариацией активации K-Ras и условных мышей с генетически сконструированной вариацией р53, и затем проводят внутритрахеальную инстилляцию аденовирусов (Ad5-CMV-Cre; 2,5 × 10⁷ БОЕ/инфекционных единиц), в которые введены гены Cre, в легкое. Через 12 недель после индукции экспрессии белка Cre с помощью аденовирусного вектора, образование рака в легких мышей проверяют с помощью микро-КТ визуализации, тестируемые группы назначают как контрольную группу, группу введения данниона (40 мг/кг), группу введения карбоплатина (25 мг/кг) + паклитаксела (10 мг/кг), группу введения карбоплатина (25 мг/кг) + паклитаксела (10 мг/кг) + данниона (40 мг/кг), группу введения анти-PD-1 антитела (200 мкг/голову), группу введения анти-PD-1 антитела (200 мкг/голову) + данниона (40 мг/кг), группу введения карбоплатина (25 мг/кг) + паклитаксела (10 мг/кг) + анти-PD-1 антитела (200 мкг/голову) и группу введения карбоплатина (25 мг/кг) + паклитаксела (10 мг/кг) + анти-PD-1 антитела (200 мкг/голову) + данниона (40 мг/кг), и затем начинают введение лекарственных средств (см. таблицу 38).

[00244] Пример 4.2. Анализ опухолевой пролиферации в соответствии с отдельным введением и одновременным введением соответствующих лекарственных средств

[00245] После отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств, осуществляемого в соответствии со схемой введения, приведенной в таблице 38 ниже и на ФИГ. 35, скорость роста опухоли для каждой группы по сравнению с тем, что было до введения лекарственного средства, измеряют на 6 неделе с помощью микро-КТ визуализации, и результаты суммированы в таблице 39.

[00246]

[Таблица 38] Экспериментальный пример 35 Животная модель для рака легкого Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-1 антитело
(200 мкг/голову) Карбоплатин (25 мг/кг)
+
Паклитаксел (10 мг/кг) Цикл введения Каждый день Каждую неделю Каждую неделю (4 цикла) Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство 1 ○ - - 2 - - ○ 3 - ○ - 4 - ○ ○ 5 ○ ○ ○

[00247]

[Таблица 39] Группа Скорость роста опухоли (кратность) на 6 неделе Контроль 244,2 ± 374,1 Даннион (40 мг/кг) 34,6 ± 54 Карбоплатин (25 мг/кг) + паклитаксел (10 мг/кг) 63 ± 98,7 Карбоплатин (25 мг/кг) + паклитаксел (10 мг/кг) + даннион (40 мг/кг) 28,1 ± 23,2 Анти-PD-1 антитело (200 мкг/голову) 80,1 ± 82,4 Анти-PD-1 антитело (200 мкг/голову) + даннион (40 мг/кг) 21 ± 14,4 Карбоплатин (25 мг/кг) + паклитаксел (10 мг/кг) + анти-PD-1 антитело (200 мкг/голову) 8,7 ± 4,3 Карбоплатин (25 мг/кг) + паклитаксел (10 мг/кг) + анти-PD-1 антитело (200 мкг/голову) + даннион (40 мг/кг) 2,5 ± 2

[00248] Пример 5. Анализ иммуно-связанных нежелательных явлений (irAE) в соответствии с введением противоракового агента

[00249] Пример 5.1. Анализ побочных реакций в соответствии с введением ингибитора иммунных контрольных точек

[00250] Известно, что ингибитор иммунной контрольной точки вызывает легкие побочные реакции по сравнению с существующими цитотоксическими противораковыми агентами, но может нечасто вызывать фатальные или необратимые функциональные ухудшения. Соответственно, отдельное введение или совместное введение соответствующих лекарственных средств осуществляют в соответствии со схемой введения, приведенной в таблице 40 ниже и на ФИГ. 36, затем анализируют побочные реакции для каждого органа, и результаты, соответственно, показаны на ФИГ. 37-40.

[00251]

[Таблица 40] Экспериментальный пример 36 Животная модель мышей с нокином CTLA4 (самки, возраст 8 недель) Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-1 антитело
(100 мкг/голову) Анти-CTLA4 антитело;
Ипилимумаб
(100 мкг/голову) Цикл введения Каждый день С интервалами 3 дней с 3 дня введения данниона,
всего 4 раза Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство 1
(контроль; анти-человеческий IgG) - - - 2 - ○ ○ 3 ○ ○ ○

[00252] Со ссылкой на ФИГ. 37-40 можно видеть, что в случаях сердечной гипертрофии (ФИГ. 37), гепатита (ФИГ. 38), пневмонии (ФИГ. 39) и панцитопении (ФИГ. 40), соответствующих побочным реакциям, вызванным введением ингибитора иммунной контрольной точки, частота таких побочных реакций значительно снижается при монотерапии или совместном введении соединения на основе нафтохинона.

[00253] Пример 5.2. Анализ побочных реакций в соответствии с введением ингибитора иммунной контрольной точки и индуктора иммуногенной гибели клеток

[00254] Анализируют побочные реакции для каждого органа при введении ингибиторов иммунных контрольных точек и существующих химических противораковых агентов, которые сопровождают различные иммуно-родственные побочные реакции. После отдельного введения или совместного введения соответствующих лекарственных средств в соответствии со схемой введения, приведенной в таблице 41 ниже и на ФИГ. 41, анализируют побочные реакции для каждого органа, и результаты, соответственно, показаны на ФИГ. 42-46. В настоящем документе, для существующих химических противораковых агентов с целью минимизации побочных эффектов проведена метрономная противораковая терапия (метрономная терапия), при которой регулярно вводят низкие дозы противораковых агентов.

[00255]

[Таблица 41] Экспериментальный пример 37 Животная модель мышей с нокином CTLA4 (самки, возраст 8 недель) Соединение на основе нафтохинона Ингибитор иммунной контрольной точки Индуктор иммуногенной гибели клеток Тип
(дозировка) Даннион
(40 мг/кг) Анти-PD-1 антитело
(200 мкг/голову)
+
Анти-CTLA4 антитело;
Ипилимумаб
(200 мкг/голову) Циклофосфамид
(10 мг/кг) Цикл введения Каждый день На 3, 6, 9, 12, 19, 22, 25 и 28 дни Каждый день с 3 дня введения данниона Способ введения Пероральное введение Внутрибрюшинное введение Внутрибрюшинное введение Экспериментальная группа Вводимое лекарственное средство 1
(контроль; анти-человеческий IgG) - - - 2 - ○ ○ 3 ○ ○ ○

[00256] Со ссылкой на ФИГ. 42-46 можно увидеть, что в случаях сердечной недостаточности (ФИГ. 42), уменьшения размера яичников (ФИГ. 43), пневмонии (ФИГ. 44), нефрита (ФИГ. 45) и панцитопении (ФИГ. 46), что соответствует побочным реакциям, вызванным введением ингибитора иммунной контрольной точки и индуктора иммуногенной гибели клеток, частота таких побочных реакций значительно снижается при совместном введении соединения на основе нафтохинона.

[00257] Пример 6. Анализ иммуногенной гибели клеток опухолевых клеток

[00258] Пример 6.1. Способ анализа иммуногенной гибели клеток

[00259] Кальретикулин является одной из наиболее важных молекул в процессе иммуногенной гибели клеток. Когда кальретикулин появляется на мембранах опухолевых клеток, может генерироваться сильный сигнал для фагоцитов, включая дендритные клетки, заставляющий фагоциты атаковать умирающие опухолевые клетки. Это самый важный сигнал «съешь меня» для иммунных клеток. Была ли иммуногенная гибель клеток вызвана противораковыми агентами, используемыми в настоящем изобретении, или нет, оценивают по количественному изменению кальретикулина, экспрессируемого на поверхности раковых клеток после лечения противораковыми агентами. Отдельные клетки, выделенные из опухоли, инкубируют с антителом против кальретикулина (соотношение 1:50) в качестве первичного антитела при 4°С в течение 30 минут, и затем дважды промывают PBS. После промывки, клетки окрашивают антителом против IgG козы Alexa Fluor 488 (соотношение 1:500) в качестве вторичного антитела, и затем фиксируют фиксирующим раствором, и уровень кальретикулина (экто-CRT), экспрессируемого на поверхности клеток, наблюдают с помощью проточного цитометра. Случай, когда экспрессия кальретикулина увеличивается на 20% или более по сравнению с контролем, считают индуцированной иммуногенной гибелью клеток.

[00260]

[Таблица 42] Модель опухоли Клеточная линия Лекарственное средство Степень экспресии (%) кальретикулина на поверхности клетки Рак легкого LL/2 Карбоплатин+Паклитаксел 247 Пеметрексед+Карбоплатин 122 KLN205 Карбоплатин+Паклитаксел 790 Рак молочной железы EMT6 Лапатиниб 169 Абемациклиб 263 4T1 Адриамицин 307 Митоксантрон 385 Рак печени Hapa1-6 Сорафениб 435 Эверолимус 892 Колоректальный рак MC38 Регорафениб 134 Вистусертиб 175 5-Фторурацил+Оксалиплатин 181 Рак почек RENCA Вистусертиб 341 Эверолимус 134 Сорафениб 158 Рак кожи (меланома) B16F10 Эверолимус 216 Вистусертиб 145 Паклитаксел 186 Регорафениб 166

[00261] Со ссылкой на таблицу 42, подтверждено, что уровень экспрессии кальретикулина на клеточных поверхностях различных карцином увеличивается под действием противораковых агентов, используемых в настоящем изобретении. Соответственно, можно видеть, что иммуногенная гибель клеток индуцируется различными противораковыми агентами, используемыми в настоящем изобретении.

Группа изобретений относится к области фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической комбинации и применению указанной комбинации для профилактики или лечения рака. Фармацевтическая комбинация для профилактики или лечения рака, содержащая в качестве активных ингредиентов: соединение на основе нафтохинона и по меньшей мере один, выбранный из ингибитора иммунной контрольной точки (ICI) и индуктора иммуногенной гибели клеток (ICD), где соединение на основе нафтохинона представляет собой даннион (2,3,3-триметил-2H-бензо[g][1]бензофуран-4,5-дион), где ингибитор иммунной контрольной точки выбран из группы, состоящей из анти-CTLA4 антитела, анти-PD-L1 антитела, анти-PD-1 антитела, анти-PD-L2 антитела, анти-LAG3 антитела, анти-B7-H3 антитела, анти-B7-H4 антитела, анти-HVEM антитела, анти-KIR антитела, анти-OX40 антитела, анти-IgG антитела, анти-IDO-1 нтитела, анти-IDO-2 антитела, анти-CEACAM1 антитела, анти-BTLA антитела, анти-OX40L антитела, анти-TIM3 антитела, анти-GAL9 антитела, анти-VISTA антитела, анти-TIGIT антитела и их комбинаций, где индуктор иммуногенной гибели клеток выбран из группы, состоящей из капецитабина, 5-фторурацила, тиогуанина, хлорамбуцила, оксалиплатина, цисплатина, карбоплатина, паклитаксела, доцетаксела, иринотекана, доксорубицина, винорелбина, гемцитабина, пеметрекседа, адриамицина, этопозида, винкристина, цитарабина, циклофосфамида, ифосфамида, тамоксифена, анастрозола, летрозола, экземестана, фулвестранта, темозоломида, кармустина, ломустина, эпирубицина, эрибулина, торемифена, гозерелина, мегестрола, винбластина, бендамустина, тиотепа, блеомицина, топотекана, лейковорина, трифлуридина, типирацила, митоксантрона, митомицина С, альдеслейкина, темсиролимуса, эверолимуса, мехлоретамина, метотрексата, трастузумаба, бевацизумаба, цетуксимаба, афлиберцепта, пертузумаба, рамуцирумаба, панитумумаба, ниволумаба, нецитумумаба, пембролизумаба, обинутузумаба, офатумумаба, эрлотиниба, гефитиниба, сорафениба, лапатиниба, динациклиба, палбоциклиба, регорафениба, иматиниба, сунитиниба, акситиниба, пазопаниба, афатиниба, церитиниба, кризотиниба, осимертиниба, бозутиниба, дазатиниба, нилотиниба, понатиниба, гидроксимочевины, прокарбазина, абемациклиба, вистусертиба и их комбинаций, где массовое соотношение в расчете на дозу соединения на основе нафтохинона и ингибитора иммунной контрольной точки составляет от 200:1 до 2,5:1 и где массовое соотношение в расчете на дозу соединения на основе нафтохинона и индуктора иммуногенной гибели клеток составляет от 1:0,001 до 0,001:1. Использование группы изобретений обеспечивает эффективное ингибирование пролиферации раковых клеток благодаря совместному введению соединения на основе нафтохинона в комбинации с ингибитором иммунной контрольной точки и/или индуктором иммуногенной гибели клеток, при этом указанная комбинация имеет синергический противораковый эффект. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 46 ил., 42 табл., 6 пр.

1. Фармацевтическая комбинация для профилактики или лечения рака, содержащая в качестве активных ингредиентов:

соединение на основе нафтохинона; и

по меньшей мере один, выбранный из ингибитора иммунной контрольной точки (ICI) и индуктора иммуногенной гибели клеток (ICD),

где соединение на основе нафтохинона представляет собой даннион (2,3,3-триметил-2Н-бензо[g][1]бензофуран-4,5-дион),

где ингибитор иммунной контрольной точки выбран из группы, состоящей из анти-CTLA4 антитела, анти-PD-L1 антитела, анти-PD-1 антитела, анти-PD-L2 антитела, анти-LAG3 антитела, анти-В7-Н3 антитела, анти-В7-Н4 антитела, анти-HVEM антитела, анти-KIR антитела, анти-ОХ40 антитела, анти-IgG антитела, анти-IDO-1 антитела, анти-IDO-2 антитела, анти-CEACAM1 антитела, анти-BTLA антитела, анти-OX40L антитела, анти-TIM3 антитела, анти-GAL9 антитела, анти-VISTA антитела, анти-TIGIT антитела и их комбинаций,

где индуктор иммуногенной гибели клеток выбран из группы, состоящей из капецитабина, 5-фторурацила, тиогуанина, хлорамбуцила, оксалиплатина, цисплатина, карбоплатина, паклитаксела, доцетаксела, иринотекана, доксорубицина, винорелбина, гемцитабина, пеметрекседа, адриамицина, этопозида, винкристина, цитарабина, циклофосфамида, ифосфамида, тамоксифена, анастрозола, летрозола, экземестана, фулвестранта, темозоломида, кармустина, ломустина, эпирубицина, эрибулина, торемифена, гозерелина, мегестрола, винбластина, бендамустина, тиотепа, блеомицина, топотекана, лейковорина, трифлуридина, типирацила, митоксантрона, митомицина С, альдеслейкина, темсиролимуса, эверолимуса, мехлоретамина, метотрексата, трастузумаба, бевацизумаба, цетуксимаба, афлиберцепта, пертузумаба, рамуцирумаба, панитумумаба, ниволумаба, нецитумумаба, пембролизумаба, обинутузумаба, офатумумаба, эрлотиниба, гефитиниба, сорафениба, лапатиниба, динациклиба, палбоциклиба, регорафениба, иматиниба, сунитиниба, акситиниба, пазопаниба, афатиниба, церитиниба, кризотиниба, осимертиниба, бозутиниба, дазатиниба, нилотиниба, понатиниба, гидроксимочевины, прокарбазина, абемациклиба, вистусертиба и их комбинаций,

где массовое соотношение в расчете на дозу соединения на основе нафтохинона и ингибитора иммунной контрольной точки составляет от 200:1 до 2,5:1 и

где массовое соотношение в расчете на дозу соединения на основе нафтохинона и индуктора иммуногенной гибели клеток составляет от 1:0,001 до 0,001:1.

2. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активных ингредиентов соединение на основе нафтохинона, ингибитор иммунной контрольной точки и индуктор иммуногенной гибели клеток.

3. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что комбинация находится в форме комплексной дозированной формы, в которой соединение на основе нафтохинона находится в смеси с по меньшей мере одним, выбранным из ингибитора иммунной контрольной точки и индуктора иммуногенной гибели клеток.

4. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что комбинация находится в форме, в которой соединение на основе нафтохинона и по меньшей мере одно соединение, выбранное из ингибитора иммунной контрольной точки и индуктора иммуногенной гибели клеток, предназначены для одновременного или последовательного введения.

5. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что соединение на основе нафтохинона предназначено для перорального введения, и ингибитор иммунной контрольной точки и индуктор гибели иммуногенных клеток предназначены для внутривенного, перорального или внутрибрюшинного введения.

6. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что ингибитор иммунной контрольной точки включает два различных типа ингибиторов иммунной контрольной точки.

7. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что индуктор иммуногенной гибели клеток включает два различных типа индукторов иммуногенной гибели клеток.

8. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что рак представляет собой любой, выбранный из группы, состоящей из рака печени, рака желудка, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, рака кости, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, меланомы кожи или внутриглазной меланомы, рака матки, рака яичников, колоректального рака, рака тонкой кишки, рака прямой кишки, перианального рака, карциномы маточной трубы, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, болезни Ходжкина, рака пищевода, рака лимфатических узлов, рака мочевого пузыря, рака желчного пузыря, рака эндокринной железы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака полового члена, рака предстательной железы, аденокарциномы, хронического или острого лейкоза, лимфоцитарной лимфомы, рака почки или мочеточника, почечно-клеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, опухоли центральной нервной системы (ЦНС), первичной лимфомы ЦНС, опухоли спинного мозга, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза и их комбинаций.

9. Применение комбинации для профилактики или лечения рака, где комбинация содержит соединение на основе нафтохинона и по меньшей мере один, выбранный из ингибитора иммунной контрольной точки (ICI) и индуктора иммуногенной гибели клеток (ICD),

где соединение на основе нафтохинона представляет собой даннион (2,3,3-триметил-2Н-бензо[g][1]бензофуран-4,5-дион),

где ингибитор иммунной контрольной точки выбран из группы, состоящей из анти-CTLA4 антитела, анти-PD-L1 антитела, анти-PD-1 антитела, анти-PD-L2 антитела, анти-LAG3 антитела, анти-В7-Н3 антитела, анти-В7-Н4 антитела, анти-HVEM антитела, анти-KIR антитела, анти-ОХ40 антитела, анти-IgG антитела, анти-IDO-1 антитела, анти-IDO-2 антитела, анти-CEACAM1 антитела, анти-BTLA антитела, анти-OX40L антитела, анти-TIM3 антитела, анти-GAL9 антитела, анти-VISTA антитела, анти-TIGIT антитела и их комбинаций,

где индуктор иммуногенной гибели клеток выбран из группы, состоящей из капецитабина, 5-фторурацила, тиогуанина, хлорамбуцила, оксалиплатина, цисплатина, карбоплатина, паклитаксела, доцетаксела, иринотекана, доксорубицина, винорелбина, гемцитабина, пеметрекседа, адриамицина, этопозида, винкристина, цитарабина, циклофосфамида, ифосфамида, тамоксифена, анастрозола, летрозола, экземестана, фулвестранта, темозоломида, кармустина, ломустина, эпирубицина, эрибулина, торемифена, гозерелина, мегестрола, винбластина, бендамустина, тиотепа, блеомицина, топотекана, лейковорина, трифлуридина, типирацила, митоксантрона, митомицина С, альдеслейкина, темсиролимуса, эверолимуса, мехлоретамина, метотрексата, трастузумаба, бевацизумаба, цетуксимаба, афлиберцепта, пертузумаба, рамуцирумаба, панитумумаба, ниволумаба, нецитумумаба, пембролизумаба, обинутузумаба, офатумумаба, эрлотиниба, гефитиниба, сорафениба, лапатиниба, динациклиба, палбоциклиба, регорафениба, иматиниба, сунитиниба, акситиниба, пазопаниба, афатиниба, церитиниба, кризотиниба, осимертиниба, бозутиниба, дазатиниба, нилотиниба, понатиниба, гидроксимочевины, прокарбазина, абемациклиба, вистусертиба и их комбинаций,

где массовое соотношение в расчете на дозу соединения на основе нафтохинона и ингибитора иммунной контрольной точки составляет от 200:1 до 2,5:1 и

где массовое соотношение в расчете на дозу соединения на основе нафтохинона и индуктора иммуногенной гибели клеток составляет от 1:0,001 до 0,001:1.