Родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США No. 62/904790, поданной 24 сентября 2019 г., и предварительной заявке на патент США No. 63/044447, поданной 26 июня 2020 г., содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Уровень техники
Рифаксимин (например, Xifaxan®) представляет собой пероральный антибиотик широкого спектра действия с антимикробной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий. Рифаксимин в настоящее время указан для лечения диареи путешественника (TD), для поддержания ремиссии печеночной энцефалопатии (HE) и для лечения синдрома раздраженного кишечника с диареей (IBS-D). Другие области применения рифаксимина включают, например, лечение инфекций C. difficile, инфекционной диареи, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке (SIBO), воспалительных заболеваний, воспалительных заболеваний кишечника (IBD) и дивертикулярное заболевание. Поскольку рифаксимин в значительной степени нерастворим в воде и плохо всасывается, системные эффекты являются необычными. Например, менее 0,5% рифаксимина всасывается в кровоток при пероральном приеме. Это приводит к очень благоприятному профилю безопасности, сравнимому с плацебо. Однако рифаксимин все больше растворяется в желчи. Это приводит к более высоким концентрациям в просвете и усилению антимикробного эффекта против кишечных бактерий. Также наблюдаются более выраженные эффекты в тонком кишечнике, а также низкая микробная резистентность и минимальный эффект на микрофлору толстой кишки. Таким образом, рифаксимин очень предпочтителен для применения при состояниях, связанных с тонким кишечником, а также для длительного применения (например, 6 месяцев дольше или в случаях, когда вызывает беспокойство бактериальная резистентность).
Тем не менее, даже при этих полезных свойствах более 90% рифаксимина выводится с калом почти полностью как неизмененный препарат. Кроме того, из-за низкой системной доступности рифаксимин традиционно не использовался для лечения системных инфекций, вызванных инвазивными организмами. Приверженность пациента является еще одной проблемой, поскольку низкая адсорбция приводит к увеличению и более частому дозированию. В настоящее время рифаксимин выпускается в виде таблеток по 200 мг и 550 мг и одобрен для приема в суточных дозах 600 мг (для TD) или 1650 мг (для HE).
Существует необходимость в составах рифаксимина, которые улучшают доступность растворимого рифаксимина в желудок, тонкую кишку и/или толстую кишку
Сущность
В варианте осуществления изобретение, описанное в настоящем документе, включает композицию, содержащую рифаксимин, гидрогенизированное касторовое масло и по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент. В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, включают низкую дозу рифаксимина. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут быть фармацевтически приемлемыми композициями. В одном варианте осуществления изобретение, описанное в настоящем документе, включает фармацевтически приемлемую композицию, содержащую низкую дозу рифаксимина, гидрогенизированное касторовое масло и по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент.
В некоторых вариантах осуществления, гидрогенизированное касторовое масло может быть полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (например, Cremophor® RH-40).
В некоторых вариантах осуществления, гидрогенизированное касторовое масло может присутствовать в количестве от примерно 25% до примерно 65% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, гидрогенизированное касторовое масло может присутствовать в количестве от примерно 25% до примерно 50% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, гидрогенизированное касторовое масло может присутствовать в количестве от примерно 30% до примерно 45% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, гидрогенизированное касторовое масло может присутствовать в количестве от примерно 35% до примерно 40% масс. композиции. В некоторых вариантах осуществления, гидрогенизированное касторовое масло может присутствовать в количестве примерно 35% или примерно 40% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, гидрогенизированное касторовое масло может присутствовать в количестве от примерно 45% до примерно 65% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может представлять собой множество дополнительных солюбилизирующих эксципиентов. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может быть выбран из группы, состоящей из водорастворимого органического растворителя, неионогенного поверхностно-активного вещества, водонерастворимого липида, длинноцепочечных триглицеридов и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может содержать один или несколько из водорастворимого органического растворителя, неионогенного поверхностно-активного вещества, водонерастворимого липида и длинноцепочечных триглицеридов. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может быть выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля 600, глицерилкаприлата, полисорбата 80, касторового масла, бензилового спирта, полиэтиленгликоля 400, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, глицерил моноолеата, триэтиленгликоля, диизопропиладипата, диэтилсебацината, олеилового спирта, и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может содержать один или несколько из полиэтиленгликоля 600, глицерилкаприлата, полисорбата 80, касторового масла, бензилового спирта, полиэтиленгликоля 400, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, глицерил моноолеата, триэтиленгликоля, диизопропиладипата, диэтилсебацината и олеилового спирта.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может быть одним или несколькими дополнительными солюбилизирующими эксципиентами, которые предоставляют или иным образом обеспечивают растворимость при насыщении рифаксимина более чем примерно 10% масс. рифаксимина в композиции. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может быть одним или несколькими дополнительными солюбилизирующими эксципиентами, которые предоставляют или иным образом обеспечивают растворимость при насыщении рифаксимина более чем примерно 14% масс. рифаксимина в композиции.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может быть выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля 600, глицерилкаприлата, полисорбата 80, касторового масла, бензилового спирта, полиэтиленгликоля 400, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, глицерил моноолеата, триэтиленгликоля, диизопропиладипата, диэтилсебацината, олеилового спирта, полисорбата 20, олеиновой кислоты, каприловых/каприновых триглицеридов, пропиленгликоля, кунжутного масла, соевого масла, кукурузного масла, и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может содержать по меньшей мере один из полиэтиленгликоля 600, глицерилкаприлата, полисорбата 80, касторового масла, бензилового спирта, полиэтиленгликоля 400, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, глицерил моноолеата, триэтиленгликоля, диизопропиладипата, диэтилсебацината, олеилового спирта, полисорбата 20, олеиновой кислоты, каприловых/каприновых триглицеридов, пропиленгликоля, кунжутного масла, соевого масла, и кукурузного масла.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может быть выбран из группы, состоящей из касторового масла, глицерилкаприлата, полисорбата 80, диэтилсебацината, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может содержать один или несколько из касторового масла, глицерилкаприлата, полисорбата 80 и диэтилсебацината.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может присутствовать в количестве от примерно 25% до примерно 65% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может присутствовать в количестве от примерно 30% до примерно 65% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может присутствовать в количестве от примерно 35% до примерно 65% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может присутствовать в количестве от примерно 40% до примерно 65% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может присутствовать в количестве от примерно 45% до примерно 65% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может присутствовать в количестве от примерно 50% до примерно 65% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может присутствовать в количестве от примерно 50% до примерно 60% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может присутствовать в количестве от примерно 55% до примерно 60% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может присутствовать в количестве от примерно 55% до примерно 65% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может присутствовать в количестве от примерно 60% до примерно 65% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может присутствовать в количестве от примерно 62% до примерно 63% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может быть комбинацией по меньшей мере двух дополнительных солюбилизирующих эксципиентов. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент может быть комбинацией по меньшей мере трех дополнительных солюбилизирующих эксципиентов. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент включает касторовое масло и глицерилкаприлат. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент включает касторовое масло и полисорбат 80. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент включает глицерилкаприлат и полисорбат 80. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент включает касторовое масло, глицерилкаприлат и полисорбат 80. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент представляет собой комбинацию касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, включают касторовое масло в количестве от примерно 5% до примерно 15% масс. композиции; глицерил каприлат в количестве от примерно 5% до примерно 15% масс. композиции; и полисорбат 80 в количестве от примерно 20% до примерно 40% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, включают касторовое масло в количестве от примерно 5% до примерно 15% масс. композиции; глицерил каприлат в количестве от примерно 5% до примерно 15% масс. композиции; и полисорбат 80 в количестве от примерно 20% до примерно 40% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, композиции описанные в настоящем документе, включают касторовое масло в количестве от примерно 8% до примерно 12% масс. композиции; глицерил каприлат в количестве от примерно 10% до примерно 14% масс. композиции; и полисорбат 80 в количестве от примерно 30% до примерно 35% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, включают касторовое масло в количестве от примерно 10% до примерно 20% масс. композиции; глицерил каприлат в количестве от примерно 5% до примерно 15% масс. композиции; и полисорбат 80 в количестве от примерно 20% до примерно 40% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, включают касторовое масло в количестве от примерно 13% до примерно 18% масс. композиции; глицерил каприлат в количестве от примерно 10% до примерно 14% масс. композиции; и полисорбат 80 в количестве от примерно 30% до примерно 35% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, включают касторовое масло в количестве от примерно 5% до примерно 15% масс. композиции; глицерил каприлат в количестве от примерно 10% до примерно 15% масс. композиции; и полисорбат 80 в количестве от примерно 35% до примерно 45% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, включают касторовое масло в количестве от примерно 8% до примерно 12% масс. композиции; глицерил каприлат в количестве от примерно 10% до примерно 15% масс. композиции; и полисорбат 80 в количестве от примерно 38% до примерно 42% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент включает диэтилсебацинат и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент включает диэтилсебацинат и моноэтиловый эфира диэтиленгликоля. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент представляет собой комбинацию диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент представляет собой комбинацию диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, включают диэтилсебацинат в количестве от примерно 20% до примерно 35% масс. композиции; и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве от примерно 20% до примерно 35% масс. композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, включают диэтилсебацинат в количестве от примерно 20% до примерно 35% масс. композиции; и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве от примерно 20% до примерно 35% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, включают диэтилсебацинат в количестве от примерно 25% до примерно 30% масс. композиции; и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве от примерно 25% до примерно 30% масс. композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, включают диэтилсебацинат в количестве от примерно 25% до примерно 30% масс. композиции; и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве от примерно 25% до примерно 30% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, включают диэтилсебацинат в количестве от примерно 10% до примерно 20% масс. композиции; и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве от примерно 30% до примерно 45% масс. композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, включают диэтилсебацинат в количестве от примерно 10% до примерно 20% масс. композиции; и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве от примерно 30% до примерно 45% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, включают диэтилсебацинат в количестве от примерно 14% до примерно 18% масс. композиции; и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве от примерно 36% до примерно 40% масс. композиции. В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, включают диэтилсебацинат в количестве от примерно 14% до примерно 18% масс. композиции; и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля в количестве от примерно 36% до примерно 40% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, могут включать антиоксидант и/или хелатирующий агент. В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, могут включать антиоксидант и/или хелатирующий агент, выбранные из группы, состоящей из аскорбилпальмитата, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола (BHT), лимонной кислоты, метабисульфита калия, метабисульфита натрия, цистеина, пропилгаллата, тиосульфата натрия, витамина Е, 3,4-дигидроксибензойной кислоты и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем дкументе, могут включать одно или несколько из аскорбилпальмитата, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола (BHT), лимонной кислоты, метабисульфита калия, метабисульфита натрия, пропилгаллата, тиосульфата натрия, цистеина, витамина Е, и 3,4-дигидроксибензойной кислоты.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать антиоксидант в количестве от примерно 0,01% до примерно 0,1% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать BHT.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать BHT в количестве от примерно 0,01% до примерно 0,1% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать лимонную кислоту.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать лимонную кислоту в количестве от примерно 0,01% до примерно 0,1% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, могут включать аскорбилпальмитат.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать аскорбилпальмитат в количестве от примерно 0,05% до примерно 0,15% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать BHT и лимонную кислоту.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать BHT и лимонную кислоту, каждый в количестве от примерно 0,01% до примерно 0,1% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать BHT, лимонную кислоту и аскорбилпальмитат.
В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, могут включать BHT, лимонную кислоту и аскорбилпальмитат, каждый в количестве от примерно 0,05% до примерно 0,15% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве от примерно 2,5% до примерно 15% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве от примерно 2,5% до примерно 12% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве от примерно 5% до примерно 10% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве от примерно 1,0% до примерно 15% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве от примерно 1,0% до примерно 5% масс. композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве, которое составляет менее чем примерно 125 мг. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве от примерно 10 мг до примерно 125 мг. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве от примерно 25 мг до примерно 125 мг. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве от примерно 25 мг до примерно 75 мг. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве от примерно 75 мг до примерно 125 мг. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве примерно 50 мг. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве примерно 100 мг.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве, которое составляет менее чем примерно 125 мг. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве от примерно 1 мг до примерно 50 мг. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве от примерно 1 мг до примерно 25 мг. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве от примерно 1 мг до примерно 10 мг. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве от примерно 1 мг до примерно 5 мг. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве от примерно 2 мг до примерно 5 мг. В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, могут включать рифаксимин в количестве от примерно 3 мг до примерно 4 мг.
В варианте осуществления изобретение может включать композицию, содержащую примерно 10% рифаксимина, примерно 10% касторового масла, примерно 12% глицерилкаприлата, примерно 33% полисорбата 80 и примерно 35% полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, по массе композиции. В варианте осуществления изобретение может включать композицию, содержащую примерно 10% рифаксимина, примерно 10% касторового масла, примерно 12% глицерилкаприлата, примерно 33% полисорбата 80 и примерно 35% полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, по массе композиции.
В варианте осуществления изобретение может включать композицию, содержащую примерно 10% рифаксимина, примерно 35% полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, примерно 27,5% диэтилсебацината и примерно 27,5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля, по массе композиции.
В варианте осуществления изобретение может включать композицию, содержащую примерно 5% рифаксимина, примерно 15% касторового масла, примерно 12% глицерилкаприлата, примерно 33% полисорбата 80 и примерно 35% полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, по массе композиции.
В варианте осуществления изобретение может включать композицию, содержащую примерно 10% рифаксимина, примерно 40% полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, примерно 16,5% диэтилсебацината и примерно 38,5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля, по массе композиции.
В варианте осуществления изобретение может включать композицию, содержащую примерно 2,5% рифаксимина, примерно 10% касторового масла, примерно 12% глицерилкаприлата, примерно 40% полисорбата 80 и примерно 35% полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, по массе композиции.
В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, являются жидкими композициями. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут быть получены в лекарственной форме в виде мягкой капсулы. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут быть жидкими композициями, полученными в лекарственной форме в виде мягкой капсулы. В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, могут быть получены в лекарственной форме в виде твердой капсулы. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут быть жидкими композициями, полученными в лекарственной форме в виде твердой капсулы. В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, могут быть получены в лекарственной форме в виде желатиновых капсул. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, могут быть жидкими композициями, полученными в лекарственной форме в виде желатиновых капсул.
В одном варианте осуществления изобретение включает способы лечения одного или нескольких заболеваний у субъекта, нуждающегося в этом, включающие стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества композиции, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления одно или несколько заболеваний могут включать расстройства функции кишечника или печени. В некоторых вариантах осуществления изобретение включает способы лечения одного или нескольких расстройств функции кишечника или печени у субъекта, нуждающегося в этом, включающие стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества композиции, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления одно или несколько расстройств, связанных с кишечником или функцией печени, могут быть выбраны из группы, состоящей из синдрома раздраженного кишечника (IBS), такого как IBS-D, диарея, диарея, ассоциированная с микроорганизмом, инфекционная диарея, инфекции Clostridium difficile и симптомы, диарея путешественников, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке (SIBO), болезни Крона, дивертикулярного заболевания, панкреатита, панкреатической недостаточности, энтерита, язвенного колита, антибиотик-ассоциированного колита, печеночной энцефалопатии, желудочной диспепсии, цирроза, поликистоза печени, паучита, перитонита, воспалительных заболеваний кишечника, розацеи, серповидноклеточной анемии, инфекции H. pylori, и их комбинации.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показаны результаты растворения композиции по изобретению 5425-67A по сравнению с плацебо (т.е. без рифаксимина) 5425-67B, Xifaxan 550 мг (Opadry II) и 40 мг и 80 мг составами твердой дисперсии, как описано в WO 2018/064472 (см. также публикацию заявки США No. 2019-0224175, которая полностью включена в настоящий документ в качестве ссылки).
На фиг. 2 показаны результаты растворения композиции по изобретению 5425-66A по сравнению с плацебо (т.е. без рифаксимина) 5425-66B, Xifaxan 550 мг (Opadry II), и 40 мг и 80 мг составами твердой дисперсии, как описано в WO 2018/064472.
На фиг. 3 показаны результаты растворения композиции по изобретению 5425-68A при pH 7,4 по сравнению с плацебо (т.е. без рифаксимина) 5425-68B, Xifaxan 550 мг (Opadry II), и 40 мг и 80 мг составами твердой дисперсии, как описано в WO 2018/064472.
На фиг. 4 показаны результаты растворения композиции по изобретению 5425-68A при pH 4,5 по сравнению с плацебо (т.е. без рифаксимина) 5425-68B, Xifaxan 550 мг (Opadry II), и 40 мг и 80 мг составами твердой дисперсии, как описано в WO 2018/064472.
На фиг. 5 показаны результаты растворения композиции по изобретению 5425-68A при 0,1н HCl по сравнению с плацебо (т.е. без рифаксимина) 5425-68B, Xifaxan 550 мг (Opadry II), и 40 мг и 80 мг составами твердой дисперсии, как описано в WO 2018/064472.
На фиг. 6 показаны результаты растворения композиции по изобретению 5425-70A, 5425-70B и 5425-70C при pH 7,4 по сравнению с плацебо (т.е. без рифаксимина) 5425-66B, Xifaxan 550 мг (Opadry II), и 40 мг и 80 мг составами твердой дисперсии, как описано в WO 2018/064472.
На фиг. 7 показаны результаты растворения композиции по изобретению 5425-70A, 5425-70B и 5425-70C при pH 4,5 по сравнению с плацебо (т.е. без рифаксимина) 5425-66B, Xifaxan 550 мг (Opadry II), и 40 мг и 80 мг составами твердой дисперсии, как описано в WO 2018/064472.
На фиг. 8 показаны результаты растворения композиции по изобретению 5425-70A, 5425-70B и 5425-70C при 0,1н HCl по сравнению с плацебо (т.е. без рифаксимина) 5425-66B, Xifaxan 550 мг (Opadry II), и 40 мг и 80 мг составами твердой дисперсии, как описано в WO 2018/064472.
На фиг. 9 показано процентное уменьшение, в зависимости от времени (минут), уровня E. Coli после обработки композицией по изобретению 5507-65A по сравнению с плацебо и Xifaxan 550 мг.
На фиг. 10 показано процентное уменьшение, в зависимости от времени (минут), уровня Salmonella choleraesuis после обработки композицией по изобретению 5507-65A по сравнению с плацебо и Xifaxan 550 мг.
На фиг. 11 показано процентное уменьшение, в зависимости от времени (минут), уровня Shigella flexneri после обработки композицией по изобретению 5507-65A по сравнению с плацебо и Xifaxan 550 мг.
Подробное описание
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение.
Когда диапазоны используются в настоящем документе для описания, например, количеств конкретных соединений или ингредиентов, предполагается включить в них все комбинации и субкомбинации диапазонов и конкретные варианты осуществления. Использование термина «примерно» при ссылке на число или числовой диапазон означает, что указанное число или числовой диапазон является приближением в пределах экспериментальной изменчивости (или в пределах статистической экспериментальной ошибки), и, таким образом, число или числовой диапазон могут варьироваться. Термин “содержащий” (и связанные с ним термины, такие как “включать” или “содержит” или “имеющий” или “включающий”) включает такие варианты осуществления, как, например, вариант осуществления любой композиции вещества, способа или процесса, которые “состоят из” или “состоят по существу из” описанных признаков.
1. Определения
“Рифаксимин” относится к антибиотику 4-дезокси-4'-метилпиридо[1',2'-1,2]имидазо[5,4-c]рифамицин SV, имеющему химическую структуру, изображенную в формуле I:
Формы, композиции и способы применения рифаксимин описаны, например, в патенте США No. 7045620, 7906542, 7915275, 8193196, 8309569, 8518949, 8741904, 9737610, все из которых включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Термин “низкая доза рифаксимин” означает, что рифаксимин присутствует в количестве 150 мг или менее.
"Солюбилизирующий эксципиент” относится к неактивному веществу, которое включено в раскрытые композиции и которое обладает способностью солюбилизировать активные фармацевтические ингредиенты (API), такие как рифаксимин. Солюбилизирующие эксципиенты могут быть использованы, например, например, в пероральных и инъекционных лекарственных формах. В одном аспекте “солюбилизирующий эксципиент” относится к эксципиенту, который обеспечивает растворимость при насыщении рифаксимина более чем примерно 10% масс./масс. См., например, процедуру предварительного определения растворимости в разделе иллюстративных примероа ниже. Солюбилизирующие эксципиенты включают, но не ограничиваются ими, модификаторы рН, органические растворители (например, водорастворимые органические растворители), поверхностно-активные вещества (например, неионогенные поверхностно-активные вещества), липиды (например, водорастворимые липиды), длинноцепочечные триглицериды, органические жидкости/полутвердые вещества), циклодекстрины и фосфолипиды.
Термин “солюбилизировать” означает сделать растворимым или повысить растворимость конкретного соединения, такого как рифаксимин.
Как используется в настоящем документе, “антиоксидант” относится к таким веществам, которые ингибируют окисление рифаксимина, например, в раскрытой композиции.
“Печеночная энцефалопатия” или “HE” для краткости определяется как измененный ментальный статус, диагностированный как HE, и определяется как увеличение балла Conn до степени ≥ 2 (т.е. от 0 или от 1 до ≥ 2). HE может считаться «скрытым» или «явным» HE (CHE или OHE, соответственно) в зависимости от тяжести связанных с ним симптомов. HE можно описать как континуум, обозначенный критериями West Haven (WHC): Степень 0 - минимальная печеночная энцефалопатия с симптомами, потенциально включающими нарушение комплекса и устойчивого внимания; Степень 1 (CHE) - симптомы включают тривиальную недостаточную осведомленность, эйфорию или беспокойство, сокращение концентрации внимания, нарушение сложения или вычитания и изменение ритма сна, где клинические данные включают умеренный астериксис или тремор; Степень 2 (OHE) - Симптомы включают вялость или апатию, дезориентацию во времени, очевидные изменения личности и неадекватное поведение, где клинические данные включают очевидный астериксис, диспраксию и невнятную речь; Степень 3 (OHE) - Симптомы включают сонливость до полусна, чувствительность к раздражителям, спутанность сознания, грубую дезориентацию и странное поведение, где клинические проявления включают мышечную ригидность, клонус и гиперрефлексию; и Степень 4 (OHE) - Симптомы включают кому, где клинические признаки включают децеребрационную позу. OHE также можно наблюдать с помощью шкалы оценки печеночной энцефалопатии (HEGI), которая использует клинические признаки (присутствующие в течение по мньшей мере 1 часа) для измерения дезориентации пациента и, таким образом, тяжести эпизода HE (по шкале от степени 2 до степени 4) -степень 4 является наиболее тяжелой, степень 2 является наименее тяжелой.
“Варикозное кровотечение из пищевода” или “EVB” для сокращения определяется как возникновение клинически значимого желудочно-кишечного кровотечения, определяемого как 1) кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или желудка во время эндоскопии или 2) наличие больших варикозно расширенных вен с видимой кровью в желудке и отсутствие другая идентифицируемая причина кровотечения, обнаруженная во время эндоскопии, и присутствует по меньшей мере один или несколько из следующих критериев: i) падение гемоглобина более чем на 2 г/дл в течение первых 48 часов после госпитализации, ii) потребность в переливании 2 единиц крови или более в течение 24 часов после госпитализации, iii) систолическое артериальное давление менее 100 мм рт. ст. или iv) частота пульса более 100 ударов в минуту на момент поступления.
«Спонтанный бактериальный перитонит» или “SBP” для краткости определяется как более 250 полиморфноядерных (PMN) клеток/мм3 и/или положительная мономикробная культура в асцитической жидкости.
«Гепаторенальный синдром» (HRS) определяется как i) прогрессирующее повышение уровня креатинина в сыворотке (>1,5 мг/дл) без улучшения по меньшей мере через 2 дня после отмены диуретиков и увеличения объема с помощью альбумина, ii) отсутствие паренхиматозного заболевания почек, iii) олигурия, iv) отсутствие шока и v) отсутствие текущего или недавнего (в течение 3 месяцев до рандомизации) лечения нефротоксическими препаратами.
Термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» относится к количеству композиции, описанной в настоящем документе, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ субъекта, например, композиция, содержащая дозу рифаксимина от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг массы тела/день.
Используемые в настоящем документе термины «субъект» и «пациент» могут использоваться взаимозаменяемо и означают млекопитающих, нуждающихся в лечении, например домашних животных (например, собак, кошек и т.п.), сельскохозяйственных животных (например, коровы, свиньи, лошади, овцы, козы и т.п.) и лабораторных животных (например, крыс, мышей, морских свинок и т.п.). Как правило, субъектом является человек, нуждающийся в лечении.
«Фармацевтически приемлемый» означает молекулярные соединения и композиции, которые не вызывают неблагоприятной, аллергической или другой нежелательной реакции при введении животному или человеку, в зависимости от обстоятельств.
Термины “лечение”, “лечить” и “лечение” относятся к реверсии, облегчению, уменьшению вероятности развития или торможению прогрессирования заболевания или расстройства или одного или нескольких их симптомов, как описано в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, лечение может быть назначено после того, как развились один или несколько симптомов, т.е. терапевтическое лечение. В других вариантах осуществления лечение можно проводить при отсутствии симптомов. Например, лечение может быть назначено предрасположенному индивиду до появления симптомов (например, с учетом наличия симптомов в анамнезе и/или с учетом генетических или других факторов восприимчивости), т.е. профилактическое лечение. Лечение также можно продолжать после исчезновения симптомов, например, для предотвращения или отсрочки их повторения.
2. Композиции
В настоящем документе раскрыты фармацевтические композиции, в которых уровни растворимого рифаксимина в кишечнике значительно повышены по сравнению с порошком Xifaxan®. См., например, таблицу 8, где продемонстрировано более чем 150-кратное увеличение растворимости по сравнению с порошком Xifaxan®. Как показано в настоящем документе, процент доступного растворимого рифаксимина наблюдался в фосфатном буфере при рН 7,4. Повышение растворимости при использовании раскрытых композиций также наблюдали в кишечной жидкости. См., например, Таблицы 6А и 6В. Кроме того, был исследован эффект антиоксидантных добавок, который показан в таблице 7.
Результаты растворимости и дополнительные данные, описанные в настоящем документе, предполагают, что раскрытые композиции обеспечивают средства для введения более низких доз рифаксимина без ущерба для терапевтической эффективности. Такие композиции включают, например, фармацевтически приемлемые композиции, содержащие рифаксимин (например, рифаксимин в низкой дозе), гидрогенизированное касторовое масло и по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент. Также предоставлены лекарственные формы, содержащие одну или несколько раскрытых композиций, и их применение для лечения расстройств, связанных с кишечником или функцией печени.
Рифаксимин, гидрогенизированное касторовое масло , и по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент
В первом варианте осуществления в настоящем документе представлены фармацевтически приемлемые композиции, содержащие рифаксимин, гидрогенизированное касторовое масло, и по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент. Альтернативно, как часть первого варианта осуществления, рифаксимин может представлять собой рифаксимин в низкой дозе.
Во втором варианте осуществления гидрогенизированное касторовое масло в раскрытых композициях, например, как в первом варианте осуществления, выбрано из полиоксил 8 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил 10 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил 16 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил 20 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил 25 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил 35 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла (например, Cremophor® RH-40), полиоксил 45 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил 50 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил 54 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил 55 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил 60 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил 65 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил 80 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил 100 гидрогенизированного касторового масла и полиоксил 200 гидрогенизированного касторового масла, и их комбинаций. В качестве альтернативы, как часть второго варианта осуществления, гидрогенизированное касторовое масло в раскрытых композициях, например, как в первом варианте осуществления, представляет собой полиоксил 60 гидрогенизированное касторовое масло или полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло. В другом варианте, как часть второго варианта осуществления, гидрогенизированное касторовое масло в раскрытых композициях, например, как в первом варианте осуществления, представляет собой полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (например, Cremophor® RH-40).
В третьем варианте осуществления гидрогенизированное касторовое масло в раскрытых композициях, например, как в первом варианте осуществления или втором варианте осуществления, присутствует в количестве от примерно 25% до примерно 65%, от примерно 25% до примерно 60%, от примерно 25% до примерно 55%, от примерно 25% до примерно 50%, от примерно 30% до примерно 45%, от примерно 35% до примерно 40%, от примерно 30% до примерно 40%, от примерно 31% до примерно 39%, от примерно 32% до примерно 38%, от примерно 33% до примерно 37%, от примерно 34% до примерно 36%, от примерно 40% до примерно 50%, от примерно 41% до примерно 49%, от примерно 42% до примерно 48%, от примерно 43% до примерно 47%, или от примерно 44% до примерно 46%; или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 25%, по меньшей мере примерно 26%, по меньшей мере примерно 27%, по меньшей мере примерно 28%, по меньшей мере примерно 29%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 31%, по меньшей мере примерно 32%, по меньшей мере примерно 33%, по меньшей мере примерно 34%, по меньшей мере примерно 35%, по меньшей мере примерно 36%, по меньшей мере примерно 37%, по меньшей мере примерно 38%, по меньшей мере примерно 39%, по меньшей мере примерно 40%, по меньшей мере примерно 41%, по меньшей мере примерно 42%, по меньшей мере примерно 43%, по меньшей мере примерно 44%, по меньшей мере примерно 45%, по меньшей мере примерно 46%, по меньшей мере примерно 47%, по меньшей мере примерно 48%, по меньшей мере примерно 49% или по меньшей мере примерно 50%; или присутствует в количестве не более примерно 25%, не более примерно 26%, не более примерно 27%, не более примерно 28%, не более примерно 29%, не более примерно 30%, не более примерно 31%, не более примерно 32%, не более примерно 33%, не более примерно 34%, не более примерно 35%, не более примерно 36%, не более примерно 37%, не более примерно 38%, не более примерно 39%, не более примерно 40%, не более примерно 41%, не более примерно 42%, не более примерно 43%, не более примерно 44%, не более примерно 45%, не более примерно 46%, не более примерно 47%, не более примерно 48%, не более примерно 49%, или не более примерно 50%; или примерно 25%, примерно 26%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 29%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 36%, примерно 37%, примерно 38%, примерно 39%, примерно 40%, примерно 41%, примерно 42%, примерно 43%, примерно 44%, примерно 45%, примерно 46%, примерно 47%, примерно 48%, примерно 49%, или примерно 50%; или присутствует в количестве примерно 25%, примерно 26%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 29%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 36%, примерно 37%, примерно 38%, примерно 39%, примерно 40%, примерно 41%, примерно 42%, примерно 43%, примерно 44%, примерно 45%, примерно 46%, примерно 47%, примерно 48%, примерно 49%, или примерно 50%, по массе композиции.
В альтернативном третьем варианте осуществления, гидрогенизированное касторовое масло в раскрытых композициях, например, как в первом варианте осуществления или втором варианте осуществления, присутствует в количестве от примерно 25% до примерно 65%, от примерно 25% до примерно 60%, от примерно 25% до примерно 55%, от примерно 25% до примерно 50%, от примерно 30% до примерно 45%, от примерно 35% до примерно 40%, от примерно 30% до примерно 40%, от примерно 31% до примерно 39%, от примерно 32% до примерно 38%, от примерно 33% до примерно 37%, от примерно 34% до примерно 36%, от примерно 40% до примерно 50%, от примерно 41% до примерно 49%, от примерно 42% до примерно 48%, от примерно 43% до примерно 47%, или от примерно 44% до примерно 46%; или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 25%, по меньшей мере примерно 26%, по меньшей мере примерно 27%, по меньшей мере примерно 28%, по меньшей мере примерно 29%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 31%, по меньшей мере примерно 32%, по меньшей мере примерно 33%, по меньшей мере примерно 34%, по меньшей мере примерно 35%, по меньшей мере примерно 36%, по меньшей мере примерно 37%, по меньшей мере примерно 38%, по меньшей мере примерно 39%, по меньшей мере примерно 40%, по меньшей мере примерно 41%, по меньшей мере примерно 42%, по меньшей мере примерно 43%, по меньшей мере примерно 44%, по меньшей мере примерно 45%, по меньшей мере примерно 46%, по меньшей мере примерно 47%, по меньшей мере примерно 48%, по меньшей мере примерно 49% или по меньшей мере примерно 50%; или присутствует в количестве не более примерно 25%, не более примерно 26%, не более примерно 27%, не более примерно 28%, не более примерно 29%, не более примерно 30%, не более примерно 31%, не более примерно 32%, не более примерно 33%, не более примерно 34%, не более примерно 35%, не более примерно 36%, не более примерно 37%, не более примерно 38%, не более примерно 39%, не более примерно 40%, не более примерно 41%, не более примерно 42%, не более примерно 43%, не более примерно 44%, не более примерно 45%, не более примерно 46%, не более примерно 47%, не более примерно 48%, не более примерно 49%, или не более примерно 50%; или примерно 25%, примерно 26%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 29%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 36%, примерно 37%, примерно 38%, примерно 39%, примерно 40%, примерно 41%, примерно 42%, примерно 43%, примерно 44%, примерно 45%, примерно 46%, примерно 47%, примерно 48%, примерно 49%, или примерно 50%; или присутствует в количестве примерно 25%, примерно 26%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 29%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 36%, примерно 37%, примерно 38%, примерно 39%, примерно 40%, примерно 41%, примерно 42%, примерно 43%, примерно 44%, примерно 45%, примерно 46%, примерно 47%, примерно 48%, примерно 49%, или примерно 50%, по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла и по меньшей мере одного дополнительного солюбилизирующего эксципиента композиции.
В четвертом варианте осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как и в любом из вариантов осуществления с первого по третий, выбран из водорастворимого органического растворителя (например, полиэтиленгликоля (например, ПЭГ 300, ПЭГ 400 и ПЭГ 600), этанола, пропиленгликоля, бензилового спирта, олеилового спирта, триэтиленгликоля, н-метил-2-пирролидона, диметилацетамида, диметилсульфоксида, моноэтилового эфира диэтиленгликоля (например, transcutol® марки HP и P), диизопропиладипата и диэтилсебацинат), неионогенного поверхностно-активного вещества (например, ПЭГ-8 касторовое масло, ПЭГ-9 касторовое масло, ПЭГ-10 касторовое масло, ПЭГ-11 касторовое масло, ПЭГ-15 касторовое масло, ПЭГ-16 касторовое масло, ПЭГ-20 касторовое масло, ПЭГ-25 касторовое масло, ПЭГ-26 касторовое масло, ПЭГ-29 касторовое масло, ПЭГ-40 касторовое масло, ПЭГ-44 касторовое масло, ПЭГ-50 касторовое масло, ПЭГ-54 касторовое масло, ПЭГ-55 касторовое масло, ПЭГ-60 касторовое масло, ПЭГ-75 касторовое масло, ПЭГ-80 касторовое масло, ПЭГ-100 касторовое масло, ПЭГ-200 касторовое масло, полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, полисорбат 20, полисорбат 80, полиоксиэтиленовые эфиры 12-гидроксистеариновой кислоты, сорбитанмоноолеат, полоксамер 407, олеоил макрогол-6/полиоксил-6 глицериды, каприлокапроил макрогол-8/полиоксил-8 глицериды, ПЭГ-6 каприловый/ каприновый глицериды, лауроил полиоксил-32 глицериды, и сложные эфиры моно- и дижирных кислот ПЭГ 300, ПЭГ 400 или ПЭГ 1750), водонерастворимых липидов (например, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, оливковое масло, арахисовое масло, масло перечной мяты, сафлоровое масло, кунжутное масло, соевое масло, гидрогенизированные растительные масла, гидрогенизированное соевое масло и среднецепочечные триглицериды кокосового масла и пальмового масла), органических жидкостей/полутвердых веществ (например, пчелиный воск, d-α-токоферол, олеиновая кислота, и среднецепочечные моно-, ди-, и триглицериды (например, глицерилкаприлата, глицерил моноолеат, глицерилмонолинолеат, и каприловые/каприновые триглицериды)), циклодекстринов, (например, α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, и гидроксипропил-β-циклодекстрин), и фосфолипидов (например, гидрогенизированное соевый фосфатидилхолин).
В пятом варианте осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по четвертый, выбран из водорастворимого органического растворителя, неионогенного поверхностно-активного вещества, водонерастворимого липида и длинноцепочечных триглицеридов, и их комбинаций. Альтернативно, как часть четвертого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по четвертый, выбран из полиэтиленгликоля 600, глицерилкаприлата, полисорбата 80, касторового масла, бензилового спирта, полиэтиленгликоля 400, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, глицерил моноолеата, триэтиленгликоля, диизопропиладипата, диэтилсебацината, олеилового спирта, полисорбата 20, олеиновой кислоты, каприловых/каприновых триглицеридов, пропиленгликоля, кунжутного масла, соевого масла и кукурузного масла, и их комбинаций.
В шестом варианте осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как и в любом из вариантов осуществления с первого по пятый, является таким, который обеспечивает растворимость при насыщении рифаксимина более примерно 10% масс./масс. (например, более примерно 11% масс./масс., более примерно 12% масс./масс., более примерно 13% масс./масс., более примерно 14% масс./масс., более примерно 15% масс./масс., более примерно 16% масс./масс., более примерно 17% масс./масс., более примерно 18% масс./масс., более примерно 19% масс./масс., или более примерно 20% масс./масс.). Альтернативно, как часть шестого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как и в любом из вариантов осуществления с первого по пятый, является таким, который обеспечивает растворимость при насыщении рифаксимина от примерно 10% масс./масс. до примерно 25% масс./масс., от примерно 12% масс./масс. до примерно 25% масс./масс., от примерно 12% масс./масс. до примерно 23% масс./масс., от примерно 13% масс./масс. до примерно 23% масс./масс. или от примерно 14% масс./масс. до примерно 22% масс./масс.
В седьмом варианте осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как и в любом из вариантов осуществления с первого по шестой, выбран из полиэтиленгликоля 600, глицерилкаприлата, полисорбата 80, касторового масла, бензилового спирта, полиэтиленгликоля 400, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, глицерил моноолеата, триэтиленгликоля, диизопропиладипата, диэтилсебацината, олеилового спирта, и их комбинаций. Альтернативно, как часть седьмого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по шестой, выбран из касторового масла, глицерилкаприлата, полисорбата 80, диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля, и их комбинаций.
В восьмом варианте осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как и в любом из вариантов осуществления с первого по седьмой, присутствует в количестве от примерно 25% до примерно 70%, от примерно 25% до примерно 65%, от примерно 30% до примерно 65%, от примерно 35% до примерно 65%, от примерно 40% до примерно 65%, от примерно 40% до примерно 70%, от примерно 45% до примерно 65%, от примерно 46% до примерно 65%, от примерно 47% до примерно 65%, от примерно 48% до примерно 65%, от примерно 49% до примерно 65%, от примерно 50% до примерно 65%, от примерно 45% до примерно 60%, от примерно 46% до примерно 60%, от примерно 47% до примерно 60%, от примерно 48% до примерно 60%, от примерно 49% до примерно 60%, от примерно 50% до примерно 60%, от примерно 51% до примерно 60%, от примерно 52% до примерно 60%, от примерно 53% до примерно 60%, от примерно 54% до примерно 60%, или от примерно 55% до примерно 60%; или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 25%, по меньшей мере примерно 26%, по меньшей мере примерно 27%, по меньшей мере примерно 28%, по меньшей мере примерно 29%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 31%, по меньшей мере примерно 32%, по меньшей мере примерно 33%, по меньшей мере примерно 34%, по меньшей мере примерно 35%, по меньшей мере примерно 36%, по меньшей мере примерно 37%, по меньшей мере примерно 38%, по меньшей мере примерно 39%, по меньшей мере примерно 40%, по меньшей мере примерно 41%, по меньшей мере примерно 42%, по меньшей мере примерно 43%, по меньшей мере примерно 44%, по меньшей мере примерно 45%, по меньшей мере примерно 46%, по меньшей мере примерно 47%, по меньшей мере примерно 48%, по меньшей мере примерно 49%, по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 51%, по меньшей мере примерно 52%, по меньшей мере примерно 53%, по меньшей мере примерно 54%, по меньшей мере примерно 55%, по меньшей мере примерно 56%, по меньшей мере примерно 57%, по меньшей мере примерно 58%, по меньшей мере примерно 59%, по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 61%, по меньшей мере примерно 62%, по меньшей мере примерно 63%, по меньшей мере примерно 64%, по меньшей мере примерно 65%, по меньшей мере примерно 66%, по меньшей мере примерно 67%, по меньшей мере примерно 68%, по меньшей мере примерно 69% или по меньшей мере примерно 70%; или присутствует в количестве не более примерно 25%, не более примерно 26%, не более примерно 27%, не более примерно 28%, не более примерно 29%, не более примерно 30%, не более примерно 31%, не более примерно 32%, не более примерно 33%, не более примерно 34%, не более примерно 35%, не более примерно 36%, не более примерно 37%, не более примерно 38%, не более примерно 39%, не более примерно 40%, не более примерно 41%, не более примерно 42%, не более примерно 43%, не более примерно 44%, не более примерно 45%, не более примерно 46%, не более примерно 47%, не более примерно 48%, не более примерно 49%, не более примерно 50%, не более примерно 51%, не более примерно 52%, не более примерно 53%, не более примерно 54%, не более примерно 55%, не более примерно 56%, не более примерно 57%, не более примерно 58%, не более примерно 59%, не более примерно 60%, не более примерно 61%, не более примерно 62%, не более примерно 63%, не более примерно 64%, не более примерно 65%, не более примерно 66%, не более примерно 67%, не более примерно 68%, не более примерно 69%, или не более примерно 70%; или присутствует в количестве примерно 25%, примерно 26%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 29%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 36%, примерно 37%, примерно 38%, примерно 39%, примерно 40%, примерно 41%, примерно 42%, примерно 43%, примерно 44%, примерно 45%, примерно 46%, примерно 47%, примерно 48%, примерно 49%, примерно 50%, примерно 51%, примерно 52%, примерно 53%, примерно 54%, примерно 55%, примерно 56%, примерно 57%, примерно 58%, примерно 59%, примерно 60%, примерно 61%, примерно 62%, примерно 63%, примерно 64%, примерно 65%, примерно 66%, примерно 67%, примерно 68%, примерно 69%, или примерно 70%, масс. композиции. Альтернативно, как часть восьмого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по седьмой, присутствует в количестве от примерно 51% до примерно 59%, от примерно 52% до примерно 58%, от примерно 53% до примерно 57%, или от примерно 54% до примерно 56% масс. композиции. Альтернативно, как часть восьмого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по седьмой, присутствует в количестве от примерно 59% до примерно 66%, от примерно 60% до примерно 65%, от примерно 61% до примерно 64%, или от примерно 62% до примерно 63% масс. композиции.
В альтернативном восьмом варианте осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по седьмой, присутствует в количестве от примерно 40% до примерно 70%, от примерно 45% до примерно 65%, от примерно 46% до примерно 65%, от примерно 47% до примерно 65%, от примерно 48% до примерно 65%, от примерно 49% до примерно 65%, от примерно 50% до примерно 65%, от примерно 45% до примерно 60%, от примерно 46% до примерно 60%, от примерно 47% до примерно 60%, от примерно 48% до примерно 60%, от примерно 49% до примерно 60%, от примерно 50% до примерно 60%, от примерно 51% до примерно 60%, от примерно 52% до примерно 60%, от примерно 53% до примерно 60%, от примерно 54% до примерно 60%, от примерно 55% до примерно 65%, от примерно 62% до примерно 63%, или от примерно 55% до примерно 60%; или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 40%, по меньшей мере примерно 41%, по меньшей мере примерно 42%, по меньшей мере примерно 43%, по меньшей мере примерно 44%, по меньшей мере примерно 45%, по меньшей мере примерно 46%, по меньшей мере примерно 47%, по меньшей мере примерно 48%, по меньшей мере примерно 49%, по меньшей мере примерно 50%, по меньшей мере примерно 51%, по меньшей мере примерно 52%, по меньшей мере примерно 53%, по меньшей мере примерно 54%, по меньшей мере примерно 55%, по меньшей мере примерно 56%, по меньшей мере примерно 57%, по меньшей мере примерно 58%, по меньшей мере примерно 59%, по меньшей мере примерно 60%, по меньшей мере примерно 61%, по меньшей мере примерно 62%, по меньшей мере примерно 63%, по меньшей мере примерно 64%, по меньшей мере примерно 65%, по меньшей мере примерно 66%, по меньшей мере примерно 67%, по меньшей мере примерно 68%, по меньшей мере примерно 69% или по меньшей мере примерно 70%; или присутствует в количестве не более примерно 40%, не более примерно 41%, не более примерно 42%, не более примерно 43%, не более примерно 44%, не более примерно 45%, не более примерно 46%, не более примерно 47%, не более примерно 48%, не более примерно 49%, не более примерно 50%, не более примерно 51%, не более примерно 52%, не более примерно 53%, не более примерно 54%, не более примерно 55%, не более примерно 56%, не более примерно 57%, не более примерно 58%, не более примерно 59%, не более примерно 60%, не более примерно 61%, не более примерно 62%, не более примерно 63%, не более примерно 64%, не более примерно 65%, не более примерно 66%, не более примерно 67%, не более примерно 68%, не более примерно 69%, или не более примерно 70%; или присутствует в количестве примерно 40%, примерно 41%, примерно 42%, примерно 43%, примерно 44%, примерно 45%, примерно 46%, примерно 47%, примерно 48%, примерно 49%, примерно 50%, примерно 51%, примерно 52%, примерно 53%, примерно 54%, примерно 55%, примерно 56%, примерно 57%, примерно 58%, примерно 59%, примерно 60%, примерно 61%, примерно 62%, примерно 63%, примерно 64%, примерно 65%, примерно 66%, примерно 67%, примерно 68%, примерно 69%, или примерно 70%, по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, и по меньшей мере одного дополнительного солюбилизирующего эксципиента композиции. Альтернативно, как часть восьмого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по седьмой, присутствует в количестве от примерно 51% до примерно 59%, от примерно 52% до примерно 58%, от примерно 53% до примерно 57%, или от примерно 54% до примерно 56% по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, и по меньшей мере одного дополнительного солюбилизирующего эксципиента композиции.
В некоторых вариантах осуществления любого из вариантов осуществления с первого по восьмой, гидрогенизированное касторовое масло и по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент могут быть предоставлены в соотношении примерно 1:3 и примерно 1,5:1, соответственно, по массе гидрогенизированного касторового масла и по меньшей мере одного дополнительного солюбилизирующего эксципиента. В некоторых вариантах осуществления любого из вариантов осуществления с первого по восьмой, гидрогенизированное касторовое масло и по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент могут быть предоставлены в соотношении от примерно 1:3 до примерно 1,5:1, соответственно, по массе гидрогенизированного касторового масла и по меньшей мере одного дополнительного солюбилизирующего эксципиента.
В некоторых вариантах осуществления любого из вариантов осуществления с первого по восьмой, гидрогенизированное касторовое масло и по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент могут быть предоставлены в соотношении примерно 1:1 и примерно 1:2,5, соответственно, по массе гидрогенизированного касторового масла и по меньшей мере одного дополнительного солюбилизирующего эксципиента. В некоторых вариантах осуществления любого из вариантов осуществления с первого по восьмой, гидрогенизированное касторовое масло и по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент могут быть предоставлены в соотношении от примерно 1:1 до примерно 1:2,5, соответственно, по массе гидрогенизированного касторового масла и по меньшей мере одного дополнительного солюбилизирующего эксципиента.
Рифаксимин, гидрогенизированное касторовое масло , касторовое масло, глицерилкаприлат и полисорбат 80
В девятом варианте осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по восьмой, представляет собой комбинацию касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80.
В десятом варианте осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по девятый, представляет собой комбинацию касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80, где:
касторовое масло присутствует в количестве от примерно 5% до примерно 15%, или от примерно 6% до примерно 14%, или от примерно 7% до примерно 13%, или от примерно 8% до примерно 12%, или от примерно 9% до примерно 11%; или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 5%, по меньшей мере примерно 6%, по меньшей мере примерно 7%, по меньшей мере примерно 8%, по меньшей мере примерно 9%, по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 11%, по меньшей мере примерно 12%, по меньшей мере примерно 13%, по меньшей мере примерно 14% или по меньшей мере примерно 15%; или присутствует в количестве не более примерно 5%, не более примерно 6%, не более примерно 7%, не более примерно 8%, не более примерно 9%, не более примерно 10%, не более примерно 11%, не более примерно 12%, не более примерно 13%, не более примерно 14%, или не более примерно 15%; или присутствует в количестве примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14%, или примерно 15%, масс. композиции;
глицерилкаприлат присутствует в количестве от примерно 5% до примерно 15%, или от примерно 10% до примерно 15%, или от примерно 38% до примерно 42%, или от примерно 6% до примерно 14%, или от примерно 7% до примерно 13%, или от примерно 8% до примерно 12%, или от примерно 9% до примерно 11%; или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 5%, по меньшей мере примерно 6%, по меньшей мере примерно 7%, по меньшей мере примерно 8%, по меньшей мере примерно 9%, по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 11%, по меньшей мере примерно 12%, по меньшей мере примерно 13%, по меньшей мере примерно 14% или по меньшей мере примерно 15%; или присутствует в количестве не более примерно 5%, не более примерно 6%, не более примерно 7%, не более примерно 8%, не более примерно 9%, не более примерно 10%, не более примерно 11%, не более примерно 12%, не более примерно 13%, не более примерно 14%, или не более примерно 15%; или присутствует в количестве примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14% или примерно 15%, масс. композиции; и
полисорбат 80 присутствует в количестве от примерно 20% до примерно 40%, 35% до примерно 45%, или от примерно 25% до примерно 40%, или от примерно 27% до примерно 40%, или от примерно 25% до примерно 37%, или от примерно 27% до примерно 37%, или от примерно 28% до примерно 36%, или от примерно 30% до примерно 35%, или от примерно 32% до примерно 35%; или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 25%, по меньшей мере примерно 26%, по меньшей мере примерно 27%, по меньшей мере примерно 28%, по меньшей мере примерно 29%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 31%, по меньшей мере примерно 32%, по меньшей мере примерно 33%, по меньшей мере примерно 34%, по меньшей мере примерно 35%, по меньшей мере примерно 36%, по меньшей мере примерно 37%, по меньшей мере примерно 38%, по меньшей мере примерно 39% или по меньшей мере примерно 40%; или присутствует в количестве не более примерно 25%, не более примерно 26%, не более примерно 27%, не более примерно 28%, не более примерно 29%, не более примерно 30%, не более примерно 31%, не более примерно 32%, не более примерно 33%, не более примерно 34%, не более примерно 35%, не более примерно 36%, не более примерно 37%, не более примерно 38%, не более примерно 39%, или не более примерно 40%; или присутствует в количестве примерно 25%, примерно 26%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 29%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 36%, примерно 37%, примерно 38%, примерно 39%, или примерно 40%, масс. композиции.
Альтернативно, как часть десятого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по девятый, представляет собой комбинацию касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80, где касторовое масло присутствует в количестве от примерно 8% до примерно 12% масс. композиции; глицерилкаприлат присутствует в количестве от примерно 10% до примерно 14% масс. композиции; и полисорбат 80 присутствует в количестве от примерно 30% до примерно 35% масс. композиции. В другом варианте, как часть десятого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по девятый, представляет собой комбинацию касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80, где:
касторовое масло присутствует в количестве от примерно 10% до примерно 20% (например, от примерно 11% до примерно 19%, от примерно 12% до примерно 18%, от примерно 13% до примерно 17%, или от примерно 14% до примерно 16%), или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 11%, по меньшей мере примерно 12%, по меньшей мере примерно 13%, по меньшей мере примерно 14%, по меньшей мере примерно 15%, по меньшей мере примерно 16%, по меньшей мере примерно 17%, по меньшей мере примерно 18%, по меньшей мере примерно 19% или по меньшей мере примерно 20%, или присутствует в количестве не более примерно 10%, не более примерно 11%, не более примерно 12%, не более примерно 13%, не более примерно 14%, не более примерно 15%, не более примерно 16%, не более примерно 17%, не более примерно 18%, не более примерно 19%, или не более примерно 20%, или присутствует в количестве примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14%, примерно 15%, примерно 16%, примерно 17%, примерно 18%, примерно 19% или примерно 20%, масс. композиции;
глицерилкаприлат присутствует в количестве от примерно 5% до примерно 15% (например, от примерно 6% до примерно 14%, от примерно 7% до примерно 13%, от примерно 8% до примерно 12%, или от примерно 9% до примерно 11%), или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 5%, по меньшей мере примерно 6%, по меньшей мере примерно 7%, по меньшей мере примерно 8%, по меньшей мере примерно 9%, по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 11%, по меньшей мере примерно 12%, по меньшей мере примерно 13%, по меньшей мере примерно 14% или по меньшей мере примерно 15%, или присутствует в количестве не более примерно 5%, не более примерно 6%, не более примерно 7%, не более примерно 8%, не более примерно 9%, не более примерно 10%, не более примерно 11%, не более примерно 12%, не более примерно 13%, не более примерно 14%, или не более примерно 15%, или присутствует в количестве примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14% или примерно 15%, масс. композиции; и
полисорбат 80 присутствует в количестве от примерно 20% до примерно 40% (например, от примерно 25% до примерно 40%, от примерно 27% до примерно 40%, от примерно 25% до примерно 37%, от примерно 27% до примерно 37%, от примерно 28% до примерно 36%, от примерно 30% до примерно 35%, или от примерно 32% до примерно 35%), или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 21%, по меньшей мере примерно 22%, по меньшей мере примерно 23%, по меньшей мере примерно 24%, по меньшей мере примерно 25%, по меньшей мере примерно 26%, по меньшей мере примерно 27%, по меньшей мере примерно 28%, по меньшей мере примерно 29%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 31%, по меньшей мере примерно 32%, по меньшей мере примерно 33%, по меньшей мере примерно 34%, по меньшей мере примерно 35%, по меньшей мере примерно 36%, по меньшей мере примерно 37%, по меньшей мере примерно 38%, по меньшей мере примерно 39% или по меньшей мере примерно 40%, или присутствует в количестве не более примерно 20%, не более примерно 21%, не более примерно 22%, не более примерно 23%, не более примерно 24%, не более примерно 25%, не более примерно 26%, не более примерно 27%, не более примерно 28%, не более примерно 29%, не более примерно 30%, не более примерно 31%, не более примерно 32%, не более примерно 33%, не более примерно 34%, не более примерно 35%, не более примерно 36%, не более примерно 37%, не более примерно 38%, не более примерно 39%, или не более примерно 40%, или присутствует в количестве примерно 20%, примерно 21%, примерно 22%, примерно 23%, примерно 24%, примерно 25%, примерно 26%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 29%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 36%, примерно 37%, примерно 38%, примерно 39% или примерно 40%, масс. композиции.
В другом варианте, как часть десятого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по девятый, представляет собой комбинацию касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80, где касторовое масло присутствует в количестве от примерно 13% до примерно 18% масс. композиции; глицерилкаприлат присутствует в количестве от примерно 10% до примерно 14% масс. композиции; и полисорбат 80 присутствует в количестве от примерно 30% до примерно 35% масс. композиции.
В альтернативном десятом варианте осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по девятый, представляет собой комбинацию касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80, где:
касторовое масло присутствует в количестве от примерно 5% до примерно 15%, или от примерно 6% до примерно 14%, или от примерно 7% до примерно 13%, или от примерно 8% до примерно 12%, или от примерно 9% до примерно 11%; или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 5%, по меньшей мере примерно 6%, по меньшей мере примерно 7%, по меньшей мере примерно 8%, по меньшей мере примерно 9%, по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 11%, по меньшей мере примерно 12%, по меньшей мере примерно 13%, по меньшей мере примерно 14% или по меньшей мере примерно 15%; или присутствует в количестве не более примерно 5%, не более примерно 6%, не более примерно 7%, не более примерно 8%, не более примерно 9%, не более примерно 10%, не более примерно 11%, не более примерно 12%, не более примерно 13%, не более примерно 14%, или не более примерно 15%; или присутствует в количестве примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14%, или примерно 15%, по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80;
глицерилкаприлат присутствует в количестве от примерно 5% до примерно 15%, или от примерно 6% до примерно 14%, или от примерно 7% до примерно 13%, или от примерно 8% до примерно 12%, или от примерно 9% до примерно 11%; или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 5%, по меньшей мере примерно 6%, по меньшей мере примерно 7%, по меньшей мере примерно 8%, по меньшей мере примерно 9%, по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 11%, по меньшей мере примерно 12%, по меньшей мере примерно 13%, по меньшей мере примерно 14% или по меньшей мере примерно 15%; или присутствует в количестве не более примерно 5%, не более примерно 6%, не более примерно 7%, не более примерно 8%, не более примерно 9%, не более примерно 10%, не более примерно 11%, не более примерно 12%, не более примерно 13%, не более примерно 14%, или не более примерно 15%; или присутствует в количестве примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14%, или примерно 15%, по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80; и
полисорбат 80 присутствует в количестве от примерно 20% до примерно 40%, или от примерно 25% до примерно 40%, или от примерно 27% до примерно 40%, или от примерно 25% до примерно 37%, или от примерно 27% до примерно 37%, или от примерно 28% до примерно 36%, или от примерно 30% до примерно 35%, или от примерно 32% до примерно 35%; или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 25%, по меньшей мере примерно 26%, по меньшей мере примерно 27%, по меньшей мере примерно 28%, по меньшей мере примерно 29%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 31%, по меньшей мере примерно 32%, по меньшей мере примерно 33%, по меньшей мере примерно 34%, по меньшей мере примерно 35%, по меньшей мере примерно 36%, по меньшей мере примерно 37%, по меньшей мере примерно 38%, по меньшей мере примерно 39% или по меньшей мере примерно 40%; или присутствует в количестве не более примерно 25%, не более примерно 26%, не более примерно 27%, не более примерно 28%, не более примерно 29%, не более примерно 30%, не более примерно 31%, не более примерно 32%, не более примерно 33%, не более примерно 34%, не более примерно 35%, не более примерно 36%, не более примерно 37%, не более примерно 38%, не более примерно 39%, или не более примерно 40%; или присутствует в количестве примерно 25%, примерно 26%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 29%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 36%, примерно 37%, примерно 38%, примерно 39% или примерно 40%, по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80.
Альтернативно, как часть десятого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по девятый, представляет собой комбинацию касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80, где касторовое масло присутствует в количестве от примерно 8% до примерно 12% по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80; глицерилкаприлат присутствует в количестве от примерно 10% до примерно 14% по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80; и полисорбат 80 присутствует в количестве от примерно 30% до примерно 35% по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80. В другом варианте, как часть десятого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по девятый, представляет собой комбинацию касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80, где:
касторовое масло присутствует в количестве от примерно 10% до примерно 20% (например, от примерно 11% до примерно 19%, от примерно 12% до примерно 18%, от примерно 13% до примерно 17%, или от примерно 14% до примерно 16%), или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20%, или присутствует в количестве не более примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20%, или присутствует в количестве примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19% или 20%, по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80;
глицерилкаприлат присутствует в количестве от примерно 5% до примерно 15% (например, от примерно 6% до примерно 14%, от примерно 7% до примерно 13%, от примерно 8% до примерно 12%, или от примерно 9% до примерно 11%), или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 5%, по меньшей мере примерно 6%, по меньшей мере примерно 7%, по меньшей мере примерно 8%, по меньшей мере примерно 9%, по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 11%, по меньшей мере примерно 12%, по меньшей мере примерно 13%, по меньшей мере примерно 14% или по меньшей мере примерно 15%, или присутствует в количестве не более примерно 5%, не более примерно 6%, не более примерно 7%, не более примерно 8%, не более примерно 9%, не более примерно 10%, не более примерно 11%, не более примерно 12%, не более примерно 13%, не более примерно 14%, или не более примерно 15%, или присутствует в количестве примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9%, примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14% или примерно 15%, по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80; и
полисорбат 80 присутствует в количестве от примерно 20% до примерно 40% (например, от примерно 25% до примерно 40%, от примерно 27% до примерно 40%, от примерно 25% до примерно 37%, от примерно 27% до примерно 37%, от примерно 28% до примерно 36%, от примерно 30% до примерно 35%, или от примерно 32% до примерно 35%), или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 21%, по меньшей мере примерно 22%, по меньшей мере примерно 23%, по меньшей мере примерно 24%, по меньшей мере примерно 25%, по меньшей мере примерно 26%, по меньшей мере примерно 27%, по меньшей мере примерно 28%, по меньшей мере примерно 29%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 31%, по меньшей мере примерно 32%, по меньшей мере примерно 33%, по меньшей мере примерно 34%, по меньшей мере примерно 35%, по меньшей мере примерно 36%, по меньшей мере примерно 37%, по меньшей мере примерно 38%, по меньшей мере примерно 39% или по меньшей мере примерно 40%, или присутствует в количестве не более примерно 20%, не более примерно 21%, не более примерно 22%, не более примерно 23%, не более примерно 24%, не более примерно 25%, не более примерно 26%, не более примерно 27%, не более примерно 28%, не более примерно 29%, не более примерно 30%, не более примерно 31%, не более примерно 32%, не более примерно 33%, не более примерно 34%, не более примерно 35%, не более примерно 36%, не более примерно 37%, не более примерно 38%, не более примерно 39%, или не более примерно 40%, или присутствует в количестве примерно 20%, примерно 21%, примерно 22%, примерно 23%, примерно 24%, примерно 25%, примерно 26%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 29%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 36%, примерно 37%, примерно 38%, примерно 39% или примерно 40%, по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80.
В другом варианте, как часть десятого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по девятый, представляет собой комбинацию касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80, где касторовое масло присутствует в количестве от примерно 13% до примерно 18% по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80; глицерилкаприлат присутствует в количестве от примерно 10% до примерно 14% масс. композиции; и полисорбат 80 присутствует в количестве от примерно 30% до примерно 35% по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80.
В другом варианте, как часть десятого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по девятый, представляет собой комбинацию касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80, где касторовое масло присутствует в количестве от примерно 5% до примерно 15% масс. композиции; глицерилкаприлат присутствует в количестве от примерно 10% до примерно 15% масс. композиции; и полисорбат 80 присутствует в количестве от примерно 35% до примерно 45% масс. композиции.
В другом варианте, как часть десятого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по девятый, представляет собой комбинацию касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80, где касторовое масло присутствует в количестве от примерно 8% до примерно 12% масс. композиции; глицерилкаприлат присутствует в количестве от примерно 10% до примерно 15% масс. композиции; и полисорбат 80 присутствует в количестве от примерно 38% до примерно 42% масс. композиции.
Рифаксимин, гидрогенизированное касторовое масло, диэтилсебацинат и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля
В одиннадцатом варианте осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по восьмой вариант осуществления, представляет собой комбинацию диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Альтернативно, как часть одиннадцатого варианта осуществления, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля представляет собой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля.
В двенадцатом варианте осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из с первого по восьмой и одиннадцатом вариантов осуществления, представляет собой комбинацию диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля, где:
диэтилсебацинат присутствует в количестве от примерно 20% до примерно 35%, или от примерно 21% до примерно 34%, или от примерно 22% до примерно 33%, или от примерно 23% до примерно 32%, или от примерно 24% до примерно 31%, или от примерно 25% до примерно 30%, или от примерно 26% до примерно 29%, или от примерно 26% до примерно 38%, или от примерно 27% до примерно 28%, присутствует в количестве по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 21%, по меньшей мере примерно 22%, по меньшей мере примерно 23%, по меньшей мере примерно 24%, по меньшей мере примерно 25%, по меньшей мере примерно 26%, по меньшей мере примерно 27%, по меньшей мере примерно 28%, по меньшей мере примерно 29%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 31%, по меньшей мере примерно 32%, по меньшей мере примерно 33%, по меньшей мере примерно 34% или по меньшей мере примерно 35%, или присутствует в количестве не более примерно 20%, не более примерно 21%, не более примерно 22%, не более примерно 23%, не более примерно 24%, не более примерно 25%, не более примерно 26%, не более примерно 27%, не более примерно 28%, не более примерно 29%, не более примерно 30%, не более примерно 31%, не более примерно 32%, не более примерно 33%, не более примерно 34%, или не более примерно 35%, или присутствует в количестве примерно 20%, примерно 21%, примерно 22%, примерно 23%, примерно 24%, примерно 25%, примерно 26%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 29%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34% или примерно 35%, масс. композиции; и
моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в количестве от примерно 20% до примерно 35%, или от примерно 21% до примерно 34%, или от примерно 22% до примерно 33%, или от примерно 23% до примерно 32%, или от примерно 24% до примерно 31%, или от примерно 25% до примерно 30%, или от примерно 26% до примерно 29%, или от примерно 26% до примерно 38%, или от примерно 27% до примерно 28%, присутствует в количестве по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 21%, по меньшей мере примерно 22%, по меньшей мере примерно 23%, по меньшей мере примерно 24%, по меньшей мере примерно 25%, по меньшей мере примерно 26%, по меньшей мере примерно 27%, по меньшей мере примерно 28%, по меньшей мере примерно 29%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 31%, по меньшей мере примерно 32%, по меньшей мере примерно 33%, по меньшей мере примерно 34% или по меньшей мере примерно 35%, или присутствует в количестве не более примерно 20%, не более примерно 21%, не более примерно 22%, не более примерно 23%, не более примерно 24%, не более примерно 25%, не более примерно 26%, не более примерно 27%, не более примерно 28%, не более примерно 29%, не более примерно 30%, не более примерно 31%, не более примерно 32%, не более примерно 33%, не более примерно 34%, или не более примерно 35%, или присутствует в количестве примерно 20%, примерно 21%, примерно 22%, примерно 23%, примерно 24%, примерно 25%, примерно 26%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 29%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34% или примерно 35%, масс. композиции.
Альтернативно, как часть двенадцатого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из с первого по восьмой и одиннадцатом вариантов осуществления, представляет собой комбинацию диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля, где диэтилсебацинат присутствует в количестве от примерно 25% до примерно 30% масс. композиции; и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в количестве от примерно 25% до примерно 30% масс. композиции. В другом варианте, как часть двенадцатого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из с первого по восьмой и одиннадцатом вариантов осуществления, представляет собой комбинацию диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля, где:
диэтилсебацинат присутствует в количестве от примерно 10% до примерно 20%, или от примерно 11% до примерно 19%, или от примерно 12% до примерно 18%, или от примерно 13% до примерно 18%, или от примерно 14% до примерно 18%, или от примерно 15% до примерно 18%, или от примерно 16% до примерно 18%, или от примерно 16% до примерно 17%, или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 11%, по меньшей мере примерно 12%, по меньшей мере примерно 13%, по меньшей мере примерно 14%, по меньшей мере примерно 15%, по меньшей мере примерно 16%, по меньшей мере примерно 17%, по меньшей мере примерно 18%, по меньшей мере примерно 19% или по меньшей мере примерно 20%, или присутствует в количестве не более примерно 10%, не более примерно 11%, не более примерно 12%, не более примерно 13%, не более примерно 14%, не более примерно 15%, не более примерно 16%, не более примерно 17%, не более примерно 18%, не более примерно 19%, или не более примерно 20%, или присутствует в количестве примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14%, примерно 15%, примерно 16%, примерно 17%, примерно 18%, примерно 19%, или примерно 20%, масс. композиции; и
моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в количестве от примерно 30% до примерно 45%, или от примерно 31% до примерно 44%, или от примерно 32% до примерно 43%, или от примерно 33% до примерно 42%, или от примерно 34% до примерно 41%, или от примерно 35% до примерно 40%, или от примерно 36% до примерно 49%, или от примерно 37% до примерно 49%, или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 31%, по меньшей мере примерно 32%, по меньшей мере примерно 33%, по меньшей мере примерно 34%, по меньшей мере примерно 35%, по меньшей мере примерно 36%, по меньшей мере примерно 37%, по меньшей мере примерно 38%, по меньшей мере примерно 39%, по меньшей мере примерно 40%, по меньшей мере примерно 41%, по меньшей мере примерно 42%, по меньшей мере примерно 43%, по меньшей мере примерно 44% или по меньшей мере примерно 45%, или присутствует в количестве не более примерно 30%, не более примерно 31%, не более примерно 32%, не более примерно 33%, не более примерно 34%, не более примерно 35%, не более примерно 36%, не более примерно 37%, не более примерно 38%, не более примерно 39%, не более примерно 40%, не более примерно 41%, не более примерно 42%, не более примерно 43%, не более примерно 44%, или не более примерно 45%, или присутствует в количестве примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 36%, примерно 37%, примерно 38%, примерно 39%, примерно 40%, примерно 41%, примерно 42%, примерно 43%, примерно 44% или примерно 45%, масс. композиции.
В другом варианте, как часть двенадцатого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из с первого по восьмой и одиннадцатом вариантов осуществления, представляет собой комбинацию диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля, где диэтилсебацинат присутствует в количестве от примерно 14% до примерно 18% масс. композиции; и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в количестве от примерно 36% до примерно 40% масс. композиции.
В альтернативном двенадцатом варианте осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из с первого по восьмой и одиннадцатом вариантов осуществления, представляет собой комбинацию диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля, где:
диэтилсебацинат присутствует в количестве от примерно 20% до примерно 35%, или от примерно 21% до примерно 34%, или от примерно 22% до примерно 33%, или от примерно 23% до примерно 32%, или от примерно 24% до примерно 31%, или от примерно 25% до примерно 30%, или от примерно 26% до примерно 29%, или от примерно 26% до примерно 38%, или от примерно 27% до примерно 28%, присутствует в количестве по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 21%, по меньшей мере примерно 22%, по меньшей мере примерно 23%, по меньшей мере примерно 24%, по меньшей мере примерно 25%, по меньшей мере примерно 26%, по меньшей мере примерно 27%, по меньшей мере примерно 28%, по меньшей мере примерно 29%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 31%, по меньшей мере примерно 32%, по меньшей мере примерно 33%, по меньшей мере примерно 34% или по меньшей мере примерно 35%, или присутствует в количестве не более примерно 20%, не более примерно 21%, не более примерно 22%, не более примерно 23%, не более примерно 24%, не более примерно 25%, не более примерно 26%, не более примерно 27%, не более примерно 28%, не более примерно 29%, не более примерно 30%, не более примерно 31%, не более примерно 32%, не более примерно 33%, не более примерно 34%, или не более примерно 35%, или присутствует в количестве примерно 20%, примерно 21%, примерно 22%, примерно 23%, примерно 24%, примерно 25%, примерно 26%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 29%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34% или примерно 35%, по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля; и
моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в количестве от примерно 20% до примерно 35%, или от примерно 21% до примерно 34%, или от примерно 22% до примерно 33%, или от примерно 23% до примерно 32%, или от примерно 24% до примерно 31%, или от примерно 25% до примерно 30%, или от примерно 26% до примерно 29%, или от примерно 26% до примерно 38%, или от примерно 27% до примерно 28%, присутствует в количестве по меньшей мере примерно 20%, по меньшей мере примерно 21%, по меньшей мере примерно 22%, по меньшей мере примерно 23%, по меньшей мере примерно 24%, по меньшей мере примерно 25%, по меньшей мере примерно 26%, по меньшей мере примерно 27%, по меньшей мере примерно 28%, по меньшей мере примерно 29%, по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 31%, по меньшей мере примерно 32%, по меньшей мере примерно 33%, по меньшей мере примерно 34% или по меньшей мере примерно 35%, или присутствует в количестве не более примерно 20%, не более примерно 21%, не более примерно 22%, не более примерно 23%, не более примерно 24%, не более примерно 25%, не более примерно 26%, не более примерно 27%, не более примерно 28%, не более примерно 29%, не более примерно 30%, не более примерно 31%, не более примерно 32%, не более примерно 33%, не более примерно 34%, или не более примерно 35%, или присутствует в количестве примерно 20%, примерно 21%, примерно 22%, примерно 23%, примерно 24%, примерно 25%, примерно 26%, примерно 27%, примерно 28%, примерно 29%, примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34% или примерно 35%, по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля. Альтернативно, как часть двенадцатого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из с первого по восьмой и одиннадцатом вариантов осуществления, представляет собой комбинацию диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля, где диэтилсебацинат присутствует в количестве от примерно 25% до примерно 30% по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля; и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в количестве от примерно 25% до примерно 30% по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля. В другом варианте, как часть двенадцатого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из с первого по восьмой и одиннадцатом вариантов осуществления, представляет собой комбинацию диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля, где:
диэтилсебацинат присутствует в количестве от примерно 10% до примерно 20%, или от примерно 11% до примерно 19%, или от примерно 12% до примерно 18%, или от примерно 13% до примерно 18%, или от примерно 14% до примерно 18%, или от примерно 15% до примерно 18%, или от примерно 16% до примерно 18%, или от примерно 16% до примерно 17%, или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 11%, по меньшей мере примерно 12%, по меньшей мере примерно 13%, по меньшей мере примерно 14%, по меньшей мере примерно 15%, по меньшей мере примерно 16%, по меньшей мере примерно 17%, по меньшей мере примерно 18%, по меньшей мере примерно 19% или по меньшей мере примерно 20%, или присутствует в количестве не более примерно 10%, не более примерно 11%, не более примерно 12%, не более примерно 13%, не более примерно 14%, не более примерно 15%, не более примерно 16%, не более примерно 17%, не более примерно 18%, не более примерно 19%, или не более примерно 20%, или присутствует в количестве примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14%, примерно 15%, примерно 16%, примерно 17%, примерно 18%, примерно 19% или примерно 20%, по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля; и
моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в количестве от примерно 30% до примерно 45%, или от примерно 31% до примерно 44%, или от примерно 32% до примерно 43%, или от примерно 33% до примерно 42%, или от примерно 34% до примерно 41%, или от примерно 35% до примерно 40%, или от примерно 36% до примерно 49%, или от примерно 37% до примерно 49%, или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 30%, по меньшей мере примерно 31%, по меньшей мере примерно 32%, по меньшей мере примерно 33%, по меньшей мере примерно 34%, по меньшей мере примерно 35%, по меньшей мере примерно 36%, по меньшей мере примерно 37%, по меньшей мере примерно 38%, по меньшей мере примерно 39%, по меньшей мере примерно 40%, по меньшей мере примерно 41%, по меньшей мере примерно 42%, по меньшей мере примерно 43%, по меньшей мере примерно 44% или по меньшей мере примерно 45%, или присутствует в количестве не более примерно 30%, не более примерно 31%, не более примерно 32%, не более примерно 33%, не более примерно 34%, не более примерно 35%, не более примерно 36%, не более примерно 37%, не более примерно 38%, не более примерно 39%, не более примерно 40%, не более примерно 41%, не более примерно 42%, не более примерно 43%, не более примерно 44%, или не более примерно 45%, или присутствует в количестве примерно 30%, примерно 31%, примерно 32%, примерно 33%, примерно 34%, примерно 35%, примерно 36%, примерно 37%, примерно 38%, примерно 39%, примерно 40%, примерно 41%, примерно 42%, примерно 43%, примерно 44% или примерно 45%, по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
В другом варианте, как часть двенадцатого варианта осуществления, по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент в раскрытых композициях, например, как в любом из с первого по восьмой и одиннадцатом вариантов осуществления, представляет собой комбинацию диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля, где диэтилсебацинат присутствует в количестве от примерно 14% до примерно 18% по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля; и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в количестве от примерно 36% до примерно 40% по массе от общей массы рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
Антиоксиданты/хелатирующие агенты
В тринадцатом варианте осуществления композиции, описанные в настоящем документе, например, как и в любом из вариантов осуществления с первого по двенадцатый, дополнительно содержат антиоксидант и/или хелатирующий агент.
В четырнадцатом варианте осуществления композиции, описанные в настоящем документе, например, как и в любом из вариантов осуществления с первого по тринадцатый, дополнительно содержат антиоксидант и/или хелатирующий агент, выбранный из аскорбилпальмитата, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола (BHT), лимонной кислоты, метабисульфита натрия, цистеина, метабисульфита калия, пропилгаллата, тиосульфата натрия, витамина Е и 3,4-дигидроксибензойной кислоты. Не ограничиваясь какой-либо одной теорией изобретения, BHT и лимонную кислоту, например, можно использовать в качестве антиоксидантов и/или хелатирующих агентов для сведения к минимуму потенциальной деградации рифаксимина посредством окисления.
В качестве альтернативы, как часть четырнадцатого варианта осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, например, как и в любом из вариантов осуществления с первого по тринадцатый, дополнительно содержат BHT. В другом варианте, как часть четырнадцатого варианта осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, например, как и в любом из вариантов осуществления с первого по тринадцатый, дополнительно содержат BHT в количестве менее примерно 1% (например, менее примерно 0,5%, менее примерно 0,1%, менее примерно 0,08%, менее примерно 0,06%, менее примерно 0,04%) масс. композиции.
В другом варианте, как часть четырнадцатого варианта осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, например, как и в любом из вариантов осуществления с первого по тринадцатый, дополнительно содержат BHT в количестве от примерно 0,01% до примерно 0,1%, от примерно 0,02% до примерно 0,08%, от примерно 0,025% до примерно 0,06%, от примерно 0,03% до примерно 0,06%, от примерно 0,03% до примерно 0,05%, от примерно 0,05% до примерно 0,15%, или от примерно 0,03% до примерно 0,04% масс. композиции.
Альтернативно, как часть четырнадцатого варианта осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по тринадцатый, дополнительно содержат лимонную кислоту. В другом варианте, как часть четырнадцатого варианта осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по тринадцатый, дополнительно содержат лимонную кислоту в количестве менее примерно 1% (например, менее примерно 0,5%, менее примерно 0,1%, менее примерно 0,08%, менее примерно 0,06%, менее примерно 0,04%) масс. композиции.
В другом варианте, как часть четырнадцатого варианта осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по тринадцатый, дополнительно содержат лимонную кислоту в количестве от примерно 0,01% до примерно 0,1%, от примерно 0,02% до примерно 0,08%, от примерно 0,025% до примерно 0,06%, от примерно 0,03% до примерно 0,06%, от примерно 0,03% до примерно 0,05%, или от примерно 0,03% до примерно 0,04% масс. композиции.
Альтернативно, как часть четырнадцатого варианта осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по тринадцатый, дополнительно содержат аскорбилпальмитат. Альтернативно, как часть четырнадцатого варианта осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по тринадцатый, дополнительно содержат аскорбилпальмитат в количестве от примерно 0,05% до примерно 0,15%, от примерно 0,06% до примерно 0,14%, от примерно 0,07% до примерно 0,13%, от примерно 0,08% до примерно 0,12%, или от примерно 0,08% до примерно 0,12% масс. композиции.
Альтернативно, как часть четырнадцатого варианта осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по тринадцатый, дополнительно содержат BHT и лимонную кислоту. В другом варианте, как часть четырнадцатого варианта осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по тринадцатый, дополнительно содержат BHT и лимонную кислоту, каждый в количестве менее примерно 1% (например, менее примерно 0,5%, менее примерно 0,1%, менее примерно 0,08%, менее примерно 0,06%, менее примерно 0,04%) масс. композиции.
В другом варианте, как часть четырнадцатого варианта осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по тринадцатый, дополнительно содержат BHT и лимонную кислоту каждый в количестве от примерно 0,01% до примерно 0,1%, от примерно 0,02% до примерно 0,08%, от примерно 0,025% до примерно 0,06%, от примерно 0,03% до примерно 0,06%, от примерно 0,03% до примерно 0,05% или от примерно 0,03% до примерно 0,04% масс. композиции.
В другом варианте, как часть четырнадцатого варианта осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по тринадцатый, дополнительно содержат BHT, лимонную кислоту, и аскорбилпальмитат, каждый в количестве от примерно 0,05% до примерно 0,15%, от примерно 0,06% до примерно 0,14%, от примерно 0,7% до примерно 0,13%, от примерно 0,8% до примерно 0,12%, или от примерно 0,09% до примерно 0,11%, масс. композиции.
Рифаксимин
В пятнадцатом варианте осуществления, рифаксимин в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по четырнадцатый, присутствует в количестве от примерно 1% до примерно 15%, от примерно 1% до примерно 5%, или от примерно 2,5% до примерно 15%, или от примерно 2,5% до примерно 12%, или от примерно 5% до примерно 10%, или от примерно 7% до примерно 15%, или от примерно 7% до примерно 14%, или от примерно 8% до примерно 14%, или от примерно 8% до примерно 13%, или от примерно 8% до примерно 12%, или от примерно 8% до примерно 11%, или от примерно 9% до примерно 12%, или от примерно 9% до примерно 12%, или от примерно 1% до примерно 12%, или от 1% до примерно 10%, или от примерно 1% до примерно 8%, или от 2% до примерно 7%, от 3% до примерно 7%, или от 3% до примерно 6%, или от 4% до примерно 5%, или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 1%, по меньшей мере примерно 2%, по меньшей мере примерно 3%, по меньшей мере примерно 4%, по меньшей мере примерно 5%, по меньшей мере примерно 6%, по меньшей мере примерно 7%, по меньшей мере примерно 8%, по меньшей мере примерно 9%, по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 11%, по меньшей мере примерно 12%, по меньшей мере примерно 13%, по меньшей мере примерно 14% или по меньшей мере примерно 15%, или присутствует в количестве не более примерно 1%, не более примерно 2%, не более примерно 3%, не более примерно 4%, не более примерно 5%, не более примерно 6%, не более примерно 7%, не более примерно 8%, не более примерно 9%, не более примерно 10%, не более примерно 11%, не более примерно 12%, не более примерно 13%, не более примерно 14%, или не более примерно 15%, или присутствует в количестве примерно 1%, примерно 1,5%, примерно 2%, примерно 2,5%, примерно 3%, примерно 3,5%, примерно 4%, примерно 4,5%, примерно 5%, примерно 5,5%, примерно 6%, примерно 6,5%, примерно 7%, примерно 7,5%, примерно 8%, примерно 8,5%, примерно 9%, примерно 9,5%, примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14% или примерно 15%, масс. композиции.
В альтернативном пятнадцатом варианте осуществления, рифаксимин в раскрытых композициях, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по четырнадцатый, присутствует в количестве от примерно 1% до примерно 15%, или от примерно 2,5% до примерно 15%, или от примерно 2,5% до примерно 12%, или от примерно 5% до примерно 10%, или от примерно 7% до примерно 15%, или от примерно 7% до примерно 14%, или от примерно 8% до примерно 14%, или от примерно 8% до примерно 13%, или от примерно 8% до примерно 12%, или от примерно 8% до примерно 11%, или от примерно 9% до примерно 12%, или от примерно 9% до примерно 12%, или от примерно 1% до примерно 12%, или от 1% до примерно 10%, или от примерно 1% до примерно 8%, или от 2% до примерно 7%, от 3% до примерно 7%, или от 3% до примерно 6%, или от 4% до примерно 5%, или присутствует в количестве по меньшей мере примерно 1%, по меньшей мере примерно 2%, по меньшей мере примерно 3%, по меньшей мере примерно 4%, по меньшей мере примерно 5%, по меньшей мере примерно 6%, по меньшей мере примерно 7%, по меньшей мере примерно 8%, по меньшей мере примерно 9%, по меньшей мере примерно 10%, по меньшей мере примерно 11%, по меньшей мере примерно 12%, по меньшей мере примерно 13%, по меньшей мере примерно 14% или по меньшей мере примерно 15%, или присутствует в количестве не более примерно 1%, не более примерно 2%, не более примерно 3%, не более примерно 4%, не более примерно 5%, не более примерно 6%, не более примерно 7%, не более примерно 8%, не более примерно 9%, не более примерно 10%, не более примерно 11%, не более примерно 12%, не более примерно 13%, не более примерно 14%, или не более примерно 15%, или присутствует в количестве примерно 1%, примерно 1,5%, примерно 2%, примерно 2,5%, примерно 3%, примерно 3,5%, примерно 4%, примерно 4,5%, примерно 5%, примерно 5,5%, примерно 6%, примерно 6,5%, примерно 7%, примерно 7,5%, примерно 8%, примерно 8,5%, примерно 9%, примерно 9,5%, примерно 10%, примерно 11%, примерно 12%, примерно 13%, примерно 14% или примерно 15%, по массе рифаксимина, гидрогенизированного касторового масла, и по меньшей мере одного дополнительного солюбилизирующего эксципиента.
В шестнадцатом варианте осуществления общее количество рифаксимина в раскрытой композиции, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по пятнадцатый, составляет менее примерно 125 мг (например, менее примерно 120 мг, менее примерно 110 мг, менее примерно 100 мг, менее примерно 90 мг, менее примерно 80 мг, менее примерно 70 мг, менее примерно 60 мг, менее примерно 50 мг, менее примерно 40 мг, менее примерно 30 мг, менее примерно 20 мг, или менее примерно 15 мг, менее примерно 10 мг, или менее примерно 9 мг, или менее примерно 8 мг, или менее примерно 7 мг, или менее примерно 6 мг, или менее примерно 5 мг, или менее примерно 4 мг, или менее примерно 3 мг, или менее примерно 2 мг, или менее примерно 1 мг, или менее примерно 0,5 мг). Альтернативно, как часть шестнадцатого варианта осуществления, общее количество рифаксимина в раскрытой композиции, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по пятнадцатый, находится в диапазоне от примерно 1 мг до примерно 125 мг (например, от примерно 1 мг до примерно 5 мг, от примерно 2 мг до примерно 5 мг, от примерно 3 мг до примерно 5 мг, от примерно 3 мг до примерно 4 мг, от примерно 1 мг до примерно 125 мг, от примерно 5 мг до примерно 125 мг, от примерно 10 мг до примерно 125 мг, от примерно 10 мг до примерно 100 мг, от примерно 25 мг до примерно 125 мг, от примерно 25 мг до примерно 100 мг, от примерно 25 мг до примерно 75 мг, от примерно 30 мг до примерно 70 мг, от примерно 35 мг до примерно 65 мг, от примерно 40 мг до примерно 60 мг, от примерно 45 мг до примерно 55 мг, от примерно 75 мг до примерно 125 мг, от примерно 80 мг до примерно 120 мг, от 85 мг до примерно 115 мг, от примерно 90 мг до примерно 110 мг, или от примерно 95 мг до примерно 105 мг). Альтернативно, как часть шестнадцатого варианта осуществления, общее количество (в миллиграммах) рифаксимина в раскрытой композиции, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по пятнадцатый, составляет примерно 1, примерно 1,5, примерно 2, примерно 2,5, примерно 3, примерно 3,5, примерно 4, примерно 4,5, примерно 5, примерно 5,5, примерно 6, примерно 6,5, примерно 7, примерно 7,5, примерно 8, примерно 8,5, примерно 9, примерно 9,5, примерно 10, примерно 10,5, примерно 11, примерно 11,5, примерно 12, примерно 12,5, примерно 13, примерно 13,5, примерно 14, примерно 14,5, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23, примерно 24, примерно 25, примерно 26, примерно 27, примерно 28, примерно 29, примерно 30, примерно 31, примерно 32, примерно 33, примерно 34, примерно 35, примерно 36, примерно 37, примерно 38, примерно 39, примерно 40, примерно 41, примерно 42, примерно 43, примерно 44, примерно 45, примерно 46, примерно 47, примерно 48, примерно 49, примерно 50, примерно 51, примерно 52, примерно 53, примерно 54, примерно 55, примерно 56, примерно 57, примерно 58, примерно 59, примерно 60, примерно 61, примерно 62, примерно 63, примерно 64, примерно 65, примерно 66, примерно 67, примерно 68, примерно 69, примерно 70, примерно 71, примерно 72, примерно 73, примерно 74, примерно 75, примерно 76, примерно 77, примерно 78, примерно 79, примерно 80, примерно 81, примерно 82, примерно 83, примерно 84, примерно 85, примерно 86, примерно 87, примерно 88, примерно 89, примерно 90, примерно 91, примерно 92, примерно 93, примерно 94, примерно 95, примерно 96, примерно 97, примерно 98, примерно 99, примерно 100, примерно 101, примерно 102, примерно 103, примерно 104, примерно 105, примерно 106, примерно 107, примерно 108, примерно 109, примерно 110, примерно 111, примерно 112, примерно 113, примерно 114, примерно 115, примерно 116, примерно 117, примерно 118, примерно 119, примерно 120, примерно 121, примерно 122, примерно 123, примерно 124 или примерно 125 мг; или по меньшей мере примерно 1, по меньшей мере примерно 1,5, по меньшей мере примерно 2, по меньшей мере примерно 2,5, по меньшей мере примерно 3, по меньшей мере примерно 3,5, по меньшей мере примерно 4, по меньшей мере примерно 4,5, по меньшей мере примерно 5, по меньшей мере примерно 5,5, по меньшей мере примерно 6, по меньшей мере примерно 6,5, по меньшей мере примерно 7, по меньшей мере примерно 7,5, по меньшей мере примерно 8, по меньшей мере примерно 8,5, по меньшей мере примерно 9, по меньшей мере примерно 9,5, по меньшей мере примерно 10, по меньшей мере примерно 10,5, по меньшей мере примерно 11, по меньшей мере примерно 11,5, по меньшей мере примерно 12, по меньшей мере примерно 12,5, по меньшей мере примерно 13, по меньшей мере примерно 13,5, по меньшей мере примерно 14, по меньшей мере примерно 14,5, по меньшей мере примерно 15, по меньшей мере примерно 16, по меньшей мере примерно 17, по меньшей мере примерно 18, по меньшей мере примерно 19, по меньшей мере примерно 20, по меньшей мере примерно 21, по меньшей мере примерно 22, по меньшей мере примерно 23, по меньшей мере примерно 24, по меньшей мере примерно 25, по меньшей мере примерно 26, по меньшей мере примерно 27, по меньшей мере примерно 28, по меньшей мере примерно 29, по меньшей мере примерно 30, по меньшей мере примерно 31, по меньшей мере примерно 32, по меньшей мере примерно 33, по меньшей мере примерно 34, по меньшей мере примерно 35, по меньшей мере примерно 36, по меньшей мере примерно 37, по меньшей мере примерно 38, по меньшей мере примерно 39, по меньшей мере примерно 40, по меньшей мере примерно 41, по меньшей мере примерно 42, по меньшей мере примерно 43, по меньшей мере примерно 44, по меньшей мере примерно 45, по меньшей мере примерно 46, по меньшей мере примерно 47, по меньшей мере примерно 48, по меньшей мере примерно 49, по меньшей мере примерно 50, по меньшей мере примерно 51, по меньшей мере примерно 52, по меньшей мере примерно 53, по меньшей мере примерно 54, по меньшей мере примерно 55, по меньшей мере примерно 56, по меньшей мере примерно 57, по меньшей мере примерно 58, по меньшей мере примерно 59, по меньшей мере примерно 60, по меньшей мере примерно 61, по меньшей мере примерно 62, по меньшей мере примерно 63, по меньшей мере примерно 64, по меньшей мере примерно 65, по меньшей мере примерно 66, по меньшей мере примерно 67, по меньшей мере примерно 68, по меньшей мере примерно 69, по меньшей мере примерно 70, по меньшей мере примерно 71, по меньшей мере примерно 72, по меньшей мере примерно 73, по меньшей мере примерно 74, по меньшей мере примерно 75, по меньшей мере примерно 76, по меньшей мере примерно 77, по меньшей мере примерно 78, по меньшей мере примерно 79, по меньшей мере примерно 80, по меньшей мере примерно 81, по меньшей мере примерно 82, по меньшей мере примерно 83, по меньшей мере примерно 84, по меньшей мере примерно 85, по меньшей мере примерно 86, по меньшей мере примерно 87, по меньшей мере примерно 88, по меньшей мере примерно 89, по меньшей мере примерно 90, по меньшей мере примерно 91, по меньшей мере примерно 92, по меньшей мере примерно 93, по меньшей мере примерно 94, по меньшей мере примерно 95, по меньшей мере примерно 96, по меньшей мере примерно 97, по меньшей мере примерно 98, по меньшей мере примерно 99, по меньшей мере примерно 100, по меньшей мере примерно 101, по меньшей мере примерно 102, по меньшей мере примерно 103, по меньшей мере примерно 104, по меньшей мере примерно 105, по меньшей мере примерно 106, по меньшей мере примерно 107, по меньшей мере примерно 108, по меньшей мере примерно 109, по меньшей мере примерно 110, по меньшей мере примерно 111, по меньшей мере примерно 112, по меньшей мере примерно 113, по меньшей мере примерно 114, по меньшей мере примерно 115, по меньшей мере примерно 116, по меньшей мере примерно 117, по меньшей мере примерно 118, по меньшей мере примерно 119, по меньшей мере примерно 120, по меньшей мере примерно 121, по меньшей мере примерно 122, по меньшей мере примерно 123, по меньшей мере примерно 124, или по меньшей мере примерно 125 мг; или составляет не более примерно 1, не более примерно 1,5, не более примерно 2, не более примерно 2,5, не более примерно 3, не более примерно 3,5, не более примерно 4, не более примерно 4,5, не более примерно 5, не более примерно 5,5, не более примерно 6, не более примерно 6,5, не более примерно 7, не более примерно 7,5, не более примерно 8, не более примерно 8,5, не более примерно 9, не более примерно 9,5, не более примерно 10, не более примерно 10,5, не более примерно 11, не более примерно 11,5, не более примерно 12, не более примерно 12,5, не более примерно 13, не более примерно 13,5, не более примерно 14, не более примерно 14,5, не более примерно 15, не более примерно 16, не более примерно 17, не более примерно 18, не более примерно 19, не более примерно 20, не более примерно 21, не более примерно 22, не более примерно 23, не более примерно 24, не более примерно 25, не более примерно 26, не более примерно 27, не более примерно 28, не более примерно 29, не более примерно 30, не более примерно 31, не более примерно 32, не более примерно 33, не более примерно 34, не более примерно 35, не более примерно 36, не более примерно 37, не более примерно 38, не более примерно 39, не более примерно 40, не более примерно 41, не более примерно 42, не более примерно 43, не более примерно 44, не более примерно 45, не более примерно 46, не более примерно 47, не более примерно 48, не более примерно 49, не более примерно 50, не более примерно 51, не более примерно 52, не более примерно 53, не более примерно 54, не более примерно 55, не более примерно 56, не более примерно 57, не более примерно 58, не более примерно 59, не более примерно 60, не более примерно 61, не более примерно 62, не более примерно 63, не более примерно 64, не более примерно 65, не более примерно 66, не более примерно 67, не более примерно 68, не более примерно 69, не более примерно 70, не более примерно 71, не более примерно 72, не более примерно 73, не более примерно 74, не более примерно 75, не более примерно 76, не более примерно 77, не более примерно 78, не более примерно 79, не более примерно 80, не более примерно 81, не более примерно 82, не более примерно 83, не более примерно 84, не более примерно 85, не более примерно 86, не более примерно 87, не более примерно 88, не более примерно 89, не более примерно 90, не более примерно 91, не более примерно 92, не более примерно 93, не более примерно 94, не более примерно 95, не более примерно 96, не более примерно 97, не более примерно 98, не более примерно 99, не более примерно 100, не более примерно 101, не более примерно 102, не более примерно 103, не более примерно 104, не более примерно 105, не более примерно 106, не более примерно 107, не более примерно 108, не более примерно 109, не более примерно 110, не более примерно 111, не более примерно 112, не более примерно 113, не более примерно 114, не более примерно 115, не более примерно 116, не более примерно 117, не более примерно 118, не более примерно 119, не более примерно 120, не более примерно 121, не более примерно 122, не более примерно 123, не более примерно 124 или не более примерно 125 мг.
Альтернативно, как часть дополнительного варианта осуществления, общее количество (в миллиграммах) рифаксимина в раскрытой композиции, например, как в любом из вариантов осуществления с первого по шестнадцатый, составляет по меньшей мере примерно 0,5, по меньшей мере примерно 1,0, по меньшей мере примерно 1,5, по меньшей мере примерно 2,0, по меньшей мере примерно 2,5, по меньшей мере примерно 3,0, по меньшей мере примерно 3,5, по меньшей мере примерно 4,0, по меньшей мере примерно 4,5, по меньшей мере примерно 5,0, по меньшей мере примерно 5,5, по меньшей мере примерно 6,0, по меньшей мере примерно 6,5, по меньшей мере примерно 7,0, по меньшей мере примерно 7,5, по меньшей мере примерно 8,0, по меньшей мере примерно 8,5, по меньшей мере примерно 9,0, по меньшей мере примерно 9,5, по меньшей мере примерно 10,0, по меньшей мере примерно 10,5 или по меньшей мере примерно 11 мг, или не более примерно 0,5, не более примерно 1,0, не более примерно 1,5, не более примерно 2,0, не более примерно 2,5, не более примерно 3,0, не более примерно 3,5, не более примерно 4,0, не более примерно 4,5, не более примерно 5,0, не более примерно 5,5, не более примерно 6,0, не более примерно 6,5, не более примерно 7,0, не более примерно 7,5, не более примерно 8,0, не более примерно 8,5, не более примерно 9,0, не более примерно 9,5, не более примерно 10,0, не более примерно 10,5, или не более примерно 11 мг, или примерно 0,5, примерно 1,0, примерно 1,5, примерно 2,0, примерно 2,5, примерно 3,0, примерно 3,5, примерно 4,0, примерно 4,5, примерно 5,0, примерно 5,5, примерно 6,0, примерно 6,5, примерно 7,0, примерно 7,5, примерно 8,0, примерно 8,5, примерно 9,0, примерно 9,5, примерно 10,0, примерно 10,5 или примерно 11 мг.
Жидкая композиция
В семнадцатом варианте осуществления композиции, описанные в настоящем документе, например, как и в любом из вариантов реализации с первого по шестнадцатый, представляют собой жидкую композицию.
3. Лекарственная форма
Для целей введения в некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, можно вводить как есть или формулировать в виде альтернативных лекарственных форм, например, для пероральной доставки. Лекарственные формы для перорального введения могут быть в форме пастилок, водных или масляных суспензий, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Композиции для перорального введения могут содержать один или несколько необязательных агентов, например, подсластители, такие как фруктоза, аспартам или сахарин; ароматизаторы, такие как перечная мята, масло грушанки или вишни; красящие вещества; и консерванты для получения фармацевтически приятного на вкус препарата. Композиции могут быть покрыты для замедления растворения и всасывания в желудочно-кишечном тракте, тем самым обеспечивая устойчивое действие в течение продолжительного периода времени.
В некоторых вариантах осуществления раскрытые композиции получены в лекарственных формах в виде капсул. В некоторых вариантах осуществления раскрытые композиции получены в лекарственных формах в виде мягких или твердых капсул. В некоторых вариантах осуществления раскрытые композиции получены в виде лекарственных форм в виде мягких или твердых желатиновых капсул.
Следует отметить, что конкретная доза и схема лечения для каждого конкретного пациента будут зависеть от множества факторов, включая возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, время введения, скорость экскреции, комбинацию препаратов, оценку лечащего врача и тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению.
4. Способы применения
Композиции, описанные в настоящем документе, могут быть использованы в способах лечения или профилактики заболеваний. Например, изобретение, описанное в настоящем документе, включает способ лечения или профилактики заболевания или расстройства у субъекта, нуждающегося в этом. Такие способы могут включать стадию введения указанному субъекту терапевтически эффективного количества одной или нескольких любых из вышеупомянутых композиций, которые могут быть в стандартной лекарственной форме.
Композиции, описанные в настоящем документе, применимы для лечения одного или нескольких расстройств, связанных с кишечником или функцией печени. Такие расстройства включают, например, синдром раздраженного кишечника (IBS) (например, IBS-D), диарею, диарею, ассоциированную с микроорганизмом, инфекционную диарею, инфекции Clostridium difficile и симптомы (например, Clostridium difficile-ассоциированная диарея), диарею путешественников, избыточный бактериальный рост в тонкой кишке (SIBO), болезнь Крона, дивертикулярное заболевание, панкреатит (в том числе хронический), панкреатическую недостаточность, энтерит, колит (например, язвенный колит, антибиотик-ассоциированный колит и микроскопический колит), печеночную энцефалопатию (или другие заболевания, которые приводят к повышению уровня аммиака) и ее симптомы, желудочную диспепсию, цирроз (например, алкогольный цирроз), поликистоз печени, паучит, перитонит, синдром короткой кишки, воспалительные заболевания кишечника, розацею, серповидноклеточную анемию и инфекцию H. pylori.
В некоторых вариантах осуществления, композиции, описанные в настоящем документе, являются полезными для лечения и/или профилактики печеночной энцефалопатии. Например, композиции, описанные в настоящем документе, могут быть полезны для лечения рецидива печеночной энцефалопатии; и/или для лечения выраженной печеночной энцефалопатии; и/или для профилактики выраженной печеночной энцефалопатии.
Композиции, описанные в настоящем документе, полезны для подготовки к трансплантации печени.
Композиции, описанные в настоящем документе, полезны при лечении сердечно-сосудистых заболеваний (например, атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание).
Композиции, описанные в настоящем документе, полезны для лечения расстройств, поражающих центральную нервную систему, и расстройств, связанных с когнитивными нарушениями, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и аутизм.
Композиции, описанные в настоящем документе, полезны для лечения некоторых видов рака, таких как острый миелоидный лейкоз.
Композиции, описанные в настоящем документе, полезны для лечения серповидноклеточной анемии и/или связанных с ней симптомов.
Таким образом, предусмотрены способы лечения одного или нескольких расстройств, связанных с кишечником или функцией печени, описанных в настоящем документе, у субъекта, нуждающегося в этом, включающие введение субъекту терапевтически эффективного количества раскрытой композиции. Также предусмотрено применение раскрытой композиции для получения лекарственного средства для лечения одного или нескольких расстройств, связанных с кишечником или функцией печени, описанных в настоящем документе. Кроме того, предусмотрено применение раскрытой композиции для лечения одного или нескольких расстройств, связанных с кишечником или функцией печени, описанных в настоящем документе.
В некоторых вариантах осуществления, способы, описанные в настоящем документе, могут включать введение вышеупомянутой композиции один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день субъекту для обеспечения суточной дозы (в миллиграммах) рифаксимина субъекту в количестве по меньшей мере примерно 1,0, по меньшей мере примерно 1,5, по меньшей мере примерно 2,0, по меньшей мере примерно 2,5, по меньшей мере примерно 3,0, по меньшей мере примерно 3,5, по меньшей мере примерно 4,0, по меньшей мере примерно 4,5, по меньшей мере примерно 5,0, по меньшей мере примерно 5,5, по меньшей мере примерно 6,0, по меньшей мере примерно 6,5, по меньшей мере примерно 7,0, по меньшей мере примерно 7,5, по меньшей мере примерно 8,0, по меньшей мере примерно 8,5, по меньшей мере примерно 9,0, по меньшей мере примерно 9,5, по меньшей мере примерно 10,0, по меньшей мере примерно 10,5, по меньшей мере примерно 11,0, по меньшей мере примерно 11,5, по меньшей мере примерно 12,0, по меньшей мере примерно 12,5, по меньшей мере примерно 13,0, по меньшей мере примерно 13,5, по меньшей мере примерно 14,0, по меньшей мере примерно 14,5, по меньшей мере примерно 15,0, по меньшей мере примерно 15,5, по меньшей мере примерно 16,0, по меньшей мере примерно 16,5, по меньшей мере примерно 17,0, по меньшей мере примерно 17,5, по меньшей мере примерно 18,0, по меньшей мере примерно 18,5, по меньшей мере примерно 19,0, по меньшей мере примерно 19,5, по меньшей мере примерно 20,0, по меньшей мере примерно 20,5, по меньшей мере примерно 21,0, по меньшей мере примерно 21,5, по меньшей мере примерно 22,0, по меньшей мере примерно 22,5, по меньшей мере примерно 23,0, по меньшей мере примерно 23,5, по меньшей мере примерно 24,0, по меньшей мере примерно 24,5, по меньшей мере примерно 25,0, по меньшей мере примерно 25,5, по меньшей мере примерно 26,0, 26,5, по меньшей мере примерно 27,0, по меньшей мере примерно 27,5, по меньшей мере примерно 28,0, по меньшей мере примерно 28,5, по меньшей мере примерно 29,0, по меньшей мере примерно 29,5, по меньшей мере примерно 30,0, по меньшей мере примерно 30,5, по меньшей мере примерно 31,0, по меньшей мере примерно 31,5, по меньшей мере примерно 32,0, по меньшей мере примерно 32,5, по меньшей мере примерно 33,0, по меньшей мере примерно 33,5, по меньшей мере примерно 34,0, по меньшей мере примерно 34,5, по меньшей мере примерно 35,0, по меньшей мере примерно 35,5, по меньшей мере примерно 36,0, по меньшей мере примерно 36,5, по меньшей мере примерно 37,0, по меньшей мере примерно 37,5, по меньшей мере примерно 38,0, по меньшей мере примерно 38,5, по меньшей мере примерно 39,0, по меньшей мере примерно 39,5 или по меньшей мере примерно 40,0 мг. В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем документе, могут включать введение вышеупомянутой композиции один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день субъекту для предоставления субъекту суточной дозы рифаксимина в количестве (в миллиграммах) не более примерно 1,0, не более примерно 1,5, не более примерно 2,0, не более примерно 2,5, не более примерно 3,0, не более примерно 3,5, не более примерно 4,0, не более примерно 4,5, не более примерно 5,0, не более примерно 5,5, не более примерно 6,0, не более примерно 6,5, не более примерно 7,0, не более примерно 7,5, не более примерно 8,0, не более примерно 8,5, не более примерно 9,0, не более примерно 9,5, не более примерно 10,0, не более примерно 10,5, не более примерно 11,0, не более примерно 11,5, не более примерно 12,0, не более примерно 12,5, не более примерно 13,0, не более примерно 13,5, не более примерно 14,0, не более примерно 14,5, не более примерно 15,0, не более примерно 15,5, не более примерно 16,0, не более примерно 16,5, не более примерно 17,0, не более примерно 17,5, не более примерно 18,0, не более примерно 18,5, не более примерно 19,0, не более примерно 19,5, не более примерно 20,0, не более примерно 20,5, не более примерно 21,0, не более примерно 21,5, не более примерно 22,0, не более примерно 22,5, не более примерно 23,0, не более примерно 23,5, не более примерно 24,0, не более примерно 24,5, не более примерно 25,0, не более примерно 25,5, не более примерно 26,0, 26,5, не более примерно 27,0, не более примерно 27,5, не более примерно 28,0, не более примерно 28,5, не более примерно 29,0, не более примерно 29,5, не более примерно 30,0, не более примерно 30,5, не более примерно 31,0, не более примерно 31,5, не более примерно 32,0, не более примерно 32,5, не более примерно 33,0, не более примерно 33,5, не более примерно 34,0, не более примерно 34,5, не более примерно 35,0, не более примерно 35,5, не более примерно 36,0, не более примерно 36,5, не более примерно 37,0, не более примерно 37,5, не более примерно 38,0, не более примерно 38,5, не более примерно 39,0, не более примерно 39,5 или не более примерно 40,0 мг. В некоторых вариантах осуществления, способы, описанные в настоящем документе, могут включать введение вышеупомянутой композиции один раз в день, два раза в день, три раза в день или четыре раза в день субъекту для предоставления субъекту суточной дозы рифаксимина в количестве (в миллиграммах) примерно 1,0, примерно 1,5, примерно 2,0, примерно 2,5, примерно 3,0, примерно 3,5, примерно 4,0, примерно 4,5, примерно 5,0, примерно 5,5, примерно 6,0, примерно 6,5, примерно 7,0, примерно 7,5, примерно 8,0, примерно 8,5, примерно 9,0, примерно 9,5, примерно 10,0, примерно 10,5, примерно 11,0, примерно 11,5, примерно 12,0, примерно 12,5, примерно 13,0, примерно 13,5, примерно 14,0, примерно 14,5, примерно 15,0, примерно 15,5, примерно 16,0, примерно 16,5, примерно 17,0, примерно 17,5, примерно 18,0, примерно 18,5, примерно 19,0, примерно 19,5, примерно 20,0, примерно 20,5, примерно 21,0, примерно 21,5, примерно 22,0, примерно 22,5, примерно 23,0, примерно 23,5, примерно 24,0, примерно 24,5, примерно 25,0, примерно 25,5, примерно 26,0, 26,5, примерно 27,0, примерно 27,5, примерно 28,0, примерно 28,5, примерно 29,0, примерно 29,5, примерно 30,0, примерно 30,5, примерно 31,0, примерно 31,5, примерно 32,0, примерно 32,5, примерно 33,0, примерно 33,5, примерно 34,0, примерно 34,5, примерно 35,0, примерно 35,5, примерно 36,0, примерно 36,5, примерно 37,0, примерно 37,5, примерно 38,0, примерно 38,5, примерно 39,0, примерно 39,5 или примерно 40,0 мг.
В некоторых вариантах осуществления способы, описанные в настоящем документе, могут включать введение вышеупомянутой композиции в дозе 3,5 мг, или 7,0 мг, или 10,5 мг два раза в день для обеспечения субъекту суточной дозы рифаксимина в количестве примерно 7,0 мг, или 14,0 мг, или 21,0 мг, соответственно.
В некоторых вариантах осуществления вышеуказанные дозы или суточные дозы могут быть обеспечены введением субъекту по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 стандартных лекарственных форм композиции (например, капсул) на дозу или в день, в зависимости от обстоятельств. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанные дозы или суточные дозы могут быть обеспечены путем введения субъекту не более 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, или 10 стандартных лекарственных форм композиции (например, капсул) на дозу или в день, в зависимости от обстоятельств. В некоторых вариантах осуществления вышеуказанные дозы или суточные дозы могут быть обеспечены введением субъекту примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 стандартных лекарственных форм композиции (например, капсул) на дозу или в день, в зависимости от обстоятельств.
Хотя некоторые варианты осуществления изобретения были описаны и/или проиллюстрированы выше, различные другие варианты осуществления будут очевидны специалистам в данной области техники из этого раскрытия. Изобретение, следовательно, не ограничивается конкретными вариантами осуществления, описанными и/или приведенными на примерах, но способно к значительным изменениям и модификациям без отклонения от объема и сущности прилагаемой формулы изобретения.
Примеры
Приведенные ниже репрезентативные примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены и не должны толковаться как ограничивающие объем изобретения.
1. Предварительные исследования компонентов лекарственной формы
A. Растворимость
Растворимость рифаксимина в различных солюбилизирующих эксципиентах исследовали путем добавления избыточного количества рифаксимина в каждый солюбилизирующий эксципиент для определения растворимости при насыщении. Количество растворенного рифаксимина анализировали методом ВЭЖХ. Результаты скрининга растворимости показаны ниже в таблице 1.
Таблица 1
(тип 40)
B. Совместимость с эксципиентами
Для определения совместимости эксципиентов к каждому растворителю добавляли заранее определенные количества рифаксимина и полученные растворы подвергали воздействию различных температурных условий в течение до 4 недель. Затем анализировали химическую чистоту с помощью ВЭЖХ, результаты которой представлены в таблице 2.
Таблица 2
C. Совместимость с желатиновыми оболочками
Исследовали физическую совместимость отдельных эксципиентов с матрицей желатиновой оболочки. Для твердых желатиновых капсул растворитель заливали в твердые капсулы и помещали в сцинтилляционные флаконы. Для мягких желатиновых капсул каждую капсулу погружали в эксципиент и затем помещали в сцинтилляционные флаконы. Затем флаконы подвергали воздействию различных температурных условий в течение до 4 недель. Затем капсулы оценивали на физические изменения (размягчение или затвердевание оболочки капсулы).
Твердые желатиновые капсулы приобретали у VWR (номер по каталогу 70102) объемом 0,68 мл, диаметром 6,63 мм, длиной 19,0 мм и размером 1. Мягкие желатиновые капсулы представляли собой Advil liquid-gels, прочность 200 мг, 80 единиц. Результаты представлены в таблицах 3 и 4.
Таблица 3 - Твердые желатиновые капсулы
Таблица 4 - Мягкие желатиновые капсулы
2. Исследования композиции
A. Оценка процента доступного растворимого лекарственного средства
Процент лекарственного средства (рифаксимин), растворимого в фосфатном буфере (pH ~ 6,8) или искусственном кишечном соке (SIF, pH ~ 6,8), исследовали с использованием следующих критериев. Контрольным образцом была таблетка Xifaxan® (200 мг) или порошок Xifaxan® (200 мг API+дистеарат глицерина - для представления таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой). Добавки, где указано, включали желчную кислоту (холевую кислоту), бутилированный гидрокситолуол (BHT) и сополимер изооктилакрилата/акриламида/винилацетата (Kollidon® VA64).
Композиции получали путем взвешивания гидрогенизированного касторового масла и по меньшей мере одного дополнительного солюбилизирующего эксципиента с последующим смешиванием. Затем к смеси добавляли BHT и растворяли там, где это применимо. Рифаксимин добавляли последним.
Исследования растворения проводили для оценки процента лекарственного средства, солюбилизированного в течение определенного периода времени из составов SEDDS рифаксимина по сравнению с Xifaxan при рН буфера 7,4, 37 градусов Цельсия. Образцы анализировали с помощью ВЭЖХ. Результаты показаны ниже в таблице 5, а также на фиг. 1 и фиг. 2. Как показано на фигурах, растворение композиций по изобретению (5425-66A; 70 мг рифаксимина и 5425-67A; 35 мг рифаксимина) происходило значительно быстрее, чем раскрытых ранее твердых дисперсионных композиций 40 мг рифаксимина IR и 80 мг рифаксимина SER (см. WO 2018/064472) и Xifaxan 550 мг.
Таблица 5
Для SIF, композиции-прототипы (всего 1 грамм, каждая из которых содержит 100 мг API) или порошок Xifaxan® смешивали при 37°C в течение 1 часа в SIF (100 мл). Затем смесь центрифугировали в течение 20 мин и анализировали с помощью ВЭЖХ. Результаты представлены ниже в таблицах 6A и 6B.
Таблица 6A - Процент растворимого лекарственного средства в фосфатном буфере
Таблицы 6B - Процент растворимого лекарственного средства в SIF
Эффекты от включения некоторых добавок, таких как бутилированный гидрокситолуол (BHT), ингибитор кристаллизации (CI) и желчная кислота, показаны в таблице 7. Аналогично вышеизложенному, композиции по изобретению в таблице 7 содержали всего 1 грамм, каждая из которых содержала 100 мг рифаксимина.
Таблица 7 - Эффект добавок
(Kollidone® VA 64)
B. Совместимость прототипа с желатиновыми оболочками
Исследовали совместимость некоторых композиций по изобретению с матрицей желатиновой оболочки. Капсулы имели размер 1, VWR номер по каталогу 70102. Затем флаконы подвергали воздействию различных температурных условий в течение до 5 недель. Затем капсулы оценивали на физические изменения (размягчение или затвердевание оболочки капсулы). Результаты этого исследования показаны в таблице 8 ниже. Композиции по изобретению в таблице 7 содержали всего 1 грамм, каждая из которых содержала 50 мг или 100 мг рифаксимина.
Таблица 8
Как показано выше, композиции по изобретению значительно улучшают растворимость рифаксимина в условиях, сходных с условиями, существующими in vivo. В некоторых случаях этот эффект представляет собой более чем 150-кратное увеличение процента растворимого рифаксимина по сравнению с коммерчески доступным Xifaxan®.
3. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ
Дополнительные композиции показаны ниже в таблице 9.
Талица 9
Композиции могут быть помещены в капсулы с неэнтеросолюбильным покрытием, такие как Quali-G, размер 4, наполнение 140 мг. Результаты растворения 5425-68A, 5425-70A, 5425-70B и 5425-70C при различных условиях рН показаны на фиг. 3-8, по сравнению с ранее описанными 40 мг рифаксимина IR и 80 мг рифаксимина SER твердыми дисперсионными композициями (см. WO 2018/064472) и Xifaxan 550 мг.
4. АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ
Антибактериальные свойства репрезентативных композиций исследовали, как указано в настоящем документе.
Организмы получали путем инокуляции поверхности чашек с соево-казеиновым агаром (TSA), инкубированных при температуре от 30 до 35°C в течение от 18 до 24 часов. После периода инкубации планшеты промывали стерильным серологическим физиологическим раствором для сбора используемых микроорганизмов и делали разведения физиологическим раствором, высевали на TSA и инкубировали при 30-35°C в течение 18-24 часов для определения концентрации. Затем уровень инокулята доводили до 10^ cfW мл для использования в виде исходной суспензии. Исходные суспензии хорошо перемешивали и гомогенизировали при каждом интервале инокуляции.
В этом исследовании активности по времени гибели использовали следующие микроорганизмы Escherichia coli ATCC 8739, Shigella flexneri ATCC 12022 и Salmonella choleraesuis ATCC 10708. Положительные контроли осуществляли при инициировании и в конце путем посева для подсчета уровней инокулята и проверки чистоты культуры во время тестирования, а отрицательные контроли осуществляли для установления стерильности сред, реагентов и веществ, используемых при инициации. Пригодность нейтрализатора с использованием модифицированного летинового бульона (MLB) выполняли одновременно с тестированием активности по времени гибели для подтверждения восстановления <100 КОЕ тестируемого организма в среде субкультуры в присутствии продукта.
Взвешивали 1,0 г композиции (5507-65А). В отдельной емкости готовили смесь 70 мл 0,1 н хлористоводородной кислоты (рН 1,1) и 30 мл 0,20 М трехосновного фосфата натрия и доводили рН примерно до 6,8. Смесь добавляли к композиции и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем смесь фильтровали через фильтр 0,45 мкм для удаления любого осадка и сбора фильтрата. Получали контейнеры по 10 мл в двух повторностях для каждого обработанного образца или концентрации вещества, уравновешивали до 25±2°C, и в каждый контейнер добавляли 0,1 мл инокулята для достижения конечной концентрации 10^ КОЕ/мл в продукте.
Серийные разведения из каждой повторности делали с интервалами 10 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 3 часа и 4 часа, используя 1 мл инокулированного исследуемого продукта в 9 мл MLB от 1:10 до 1:1000000. Затем 1 мл из каждого разведения засевали заливкой с TSA в двух повторностях, инкубировали при 30-35°C в течение 48 часов. После периода инкубации все чашки подсчитывали для определения количества микроорганизмов, результаты усредняли и представляли в виде log сокращения. Плацебо-контроль (5507-66A) композиции 5507-65A получали таким же образом. Плацебо не содержало рифаксимина и содержало 44,90% масс./масс. полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло вместо 34,90% масс./масс. Таблетку Xifaxan 550 мг также тестировали и сравнивали. Результаты показаны на фиг. 9-11.
5. ИССЛЕДОВАНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ
Проводили исследование стабильности для определения, будет ли рифаксимин разлагаться в репрезентативной жидкой композиции, описанной в настоящем документе, во время хранения. Композицию таблицы 10 хранили при 5°С и 25°С (при относительной влажности (RH) 60%) и проверяли через 0,5 и 1,0 месяц на предмет изменения внешнего вида и концентрации рифаксимина с помощью ЖХ-МС. Результаты такого исследования приведены в таблице 11, которые указывают на то, что в репрезентативной жидкой композиции наблюдали незначительное разложение рифаксимина или его отсутствие.
Таблица 10
Таблица 11
Содержание всех ссылок (включая ссылки на литературу, выданные патенты, опубликованные заявки на патент и заявки на патент, одновременно находящиеся на рассмотрении), цитируемых в настоящей заявке, явным образом полностью включены в настоящий документ посредством ссылок.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| КОМПОЗИЦИИ ЖИДКОЙ ПЕРОРАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ МЕТИЛНАЛТРЕКСОНА | 2020 |
|
RU2827066C2 |
| ВЫСОКОКОНЦЕНТРИРОВАННАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2016 |
|
RU2731564C2 |
| ЛИПИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ РАЦЕКАДОТРИЛА | 2013 |
|
RU2632441C2 |
| ЛИПИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ РАЦЕКАДОТРИЛА | 2014 |
|
RU2662069C2 |
| КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ | 2018 |
|
RU2807884C2 |
| КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ДАПСОН И ДАПСОН/АДАПАЛЕН, И СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ | 2013 |
|
RU2638815C2 |
| КОЖНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ АНАЛОГ ВИТАМИНА D И СМЕСЬ РАСТВОРИТЕЛЯ И ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ | 2010 |
|
RU2560677C2 |
| СОСТАВ НА ОСНОВЕ АБИРАТЕРОНА АЦЕТАТА | 2014 |
|
RU2732136C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ТАКСОИДОВ | 2011 |
|
RU2603833C2 |
| ИНЪЕКЦИОННЫЕ ИЗОКСАЗОЛИНОВЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2018 |
|
RU2799591C2 |
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для лечения расстройств, связанных с кишечником или функцией печени. Предложена фармацевтически приемлемая композиция для лечения расстройств, связанных с кишечником или функцией печени, где композиция содержит рифаксимин, от 25 до 50% масс. гидрогенизированного касторового масла и от 45 до 65% масс. по меньшей мере одного дополнительного солюбилизирующего эксципиента, выбранного из касторового масла, глицерилкаприлата, полисорбата 80, диэтилсебацината, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и их комбинаций. Также предложен способ лечения одного или нескольких расстройств, связанных с кишечником или функцией печени, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции. Вышеописанная композиция является стабильной, характеризуется улучшенной доступностью растворимого рифаксимина в желудок, тонкую и/или толстую кишку. 2 н. и 59 з.п. ф-лы, 11 ил., 11 табл.
1. Фармацевтически приемлемая композиция для лечения расстройств, связанных с кишечником или функцией печени, где композиция содержит рифаксимин, от 25 до 50% масс. гидрогенизированного касторового масла и от 45 до 65% масс. по меньшей мере одного дополнительного солюбилизирующего эксципиента, выбранного из касторового масла, глицерилкаприлата, полисорбата 80, диэтилсебацината, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и их комбинаций.
2. Композиция по п. 1, где гидрогенизированное касторовое масло представляет собой полиоксил 60 гидрогенизированное касторовое масло или полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло.
3. Композиция по п. 1 или 2, где гидрогенизированное касторовое масло представляет собой полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло.
4. Композиция по любому из пп. 1-3, где гидрогенизированное касторовое масло присутствует в количестве от 30 до 45% масс. композиции.
5. Композиция по любому из пп. 1-4, где гидрогенизированное касторовое масло присутствует в количестве от 35 до 40% масс. композиции.
6. Композиция по любому из пп. 1-5, где растворимость при насыщении рифаксимина составляет более чем 10% масс./масс.
7. Композиция по любому из пп. 1-6, где насыщение рифаксимином составляет более чем 14% масс./масс.
8. Композиция по любому из пп. 1-7, где по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент присутствует в количестве от 50 до 65% масс. композиции.
9. Композиция по любому из пп. 1-8, где по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент присутствует в количестве от 55 до 65% масс. композиции.
10. Композиция по любому из пп. 1-9, где по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент присутствует в количестве от 60 до 65% масс. композиции.
11. Композиция по любому из пп. 1-9, где по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент присутствует в количестве от 55 до 60% масс. композиции.
12. Композиция по любому из пп. 1-9 и 11, где по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент присутствует в количестве 55% масс. композиции.
13. Композиция по любому из пп. 1-10, где по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент присутствует в количестве 62 или 63% масс. композиции.
14. Композиция по любому из пп. 1-13, где по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент представляет собой комбинацию касторового масла, глицерилкаприлата и полисорбата 80.
15. Композиция по п. 14, где
касторовое масло присутствует в количестве от 5 до 15% масс. композиции;
глицерилкаприлат присутствует в количестве от 5 до 15% масс. композиции; и
полисорбат 80 присутствует в количестве от 20 до 40% масс. композиции.
16. Композиция по п. 14 или 15, где
касторовое масло присутствует в количестве от 8 до 12% масс. композиции;
глицерилкаприлат присутствует в количестве от 10 до 14% масс. композиции; и
полисорбат 80 присутствует в количестве от 30 до 35% масс. композиции.
17. Композиция по п. 14, где
касторовое масло присутствует в количестве от 10 до 20% масс. композиции;
глицерилкаприлат присутствует в количестве от 5 до 15% масс. композиции; и
полисорбат 80 присутствует в количестве от 20 до 40% масс. композиции.
18. Композиция по п. 14 или 17, где
касторовое масло присутствует в количестве от 13 до 18% масс. композиции;
глицерилкаприлат присутствует в количестве от 10 до 14% масс. композиции; и
полисорбат 80 присутствует в количестве от 30 до 35% масс. композиции.
19. Композиция по п. 14, где
касторовое масло присутствует в количестве от 5 до 15% масс. композиции;
глицерилкаприлат присутствует в количестве от 10 до 15% масс. композиции; и
полисорбат 80 присутствует в количестве от 35 до 45% масс. композиции.
20. Композиция по п. 14 или 19, где
касторовое масло присутствует в количестве от 8 до 12% масс. композиции; и
полисорбат 80 присутствует в количестве от 38 до 42% масс. композиции.
21. Композиция по любому из пп. 1-13, где по меньшей мере один дополнительный солюбилизирующий эксципиент представляет собой комбинацию диэтилсебацината и моноэтилового эфира диэтиленгликоля.
22. Композиция по п. 21, где
диэтилсебацинат присутствует в количестве от 20 до 35% масс. композиции; и
моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в количестве от 20 до 35% масс. композиции.
23. Композиция по п. 21 или 22, где
диэтилсебацинат присутствует в количестве от 25 до 30% масс. композиции; и
моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в количестве от 25 до 30% масс. композиции.
24. Композиция по п. 21, где
диэтилсебацинат присутствует в количестве от 10 до 20% масс. композиции; и
моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в количестве от 30 до 45% масс. композиции.
25. Композиция по п. 21 или 24, где
диэтилсебацинат присутствует в количестве от 14 до 18% масс. композиции; и
моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в количестве от 36 до 40% масс. композиции.
26. Композиция по любому из пп. 1-25, где композиция дополнительно содержит антиоксидант и/или хелатирующий агент.
27. Композиция по любому из пп. 1-25, где композиция дополнительно содержит антиоксидант и/или хелатирующий агент, выбранные из группы, состоящей из аскорбилпальмитата, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола (BHT), метабисульфита калия, метабисульфита натрия, цистеина, пропилгаллата, тиосульфата натрия, витамина Е, 3,4-дигидроксибензойной кислоты и их комбинации.
28. Композиция по любому из пп. 1-25, где композиция дополнительно содержит одно или более из бутилированного гидрокситолуола (BHT) и лимонной кислоты.
29. Композиция по любому из пп. 1-25, где композиция дополнительно содержит одно или более из бутилированного гидрокситолуола (BHT) и лимонной кислоты, каждое в количестве от 0,01 до 0,1% масс. композиции.
30. Композиция по любому из пп. 1-25, где композиция дополнительно содержит одно или более из бутилированного гидрокситолуола (BHT), лимонной кислоты и аскорбилпальмитата.
31. Композиция по любому из пп. 1-25, где композиция дополнительно содержит одно или более из бутилированного гидрокситолуола (BHT), лимонной кислоты и аскорбилпальмитата, каждое в количестве от 0,05 до 0,15% масс. композиции.
32. Композиция по любому из пп. 1-31, где рифаксимин присутствует в количестве от 1,0 до 15% масс. композиции.
33. Композиция по любому из пп. 1-32, где рифаксимин присутствует в количестве от 2,5 до 15% масс. композиции.
34. Композиция по любому из пп. 1-33, где рифаксимин присутствует в количестве от 2,5 до 12% масс. композиции.
35. Композиция по любому из пп. 1-34, где рифаксимин присутствует в количестве от 5 до 10% масс. композиции.
36. Композиция по любому из пп. 1-35, где рифаксимин присутствует в количестве 5 или 10% масс. композиции.
37. Композиция по любому из пп. 1-32, где рифаксимин присутствует в количестве от 1 до 5% масс. композиции.
38. Композиция по любому из пп. 1-34 и 37, где рифаксимин присутствует в количестве 2,5% масс. композиции.
39. Композиция по любому из пп. 1-38, где общее количество рифаксимина в композиции составляет менее чем 125 мг.
40. Композиция по любому из пп. 1-39, где общее количество рифаксимина в композиции составляет от 1 мг до 125 мг.
41. Композиция по любому из пп. 1-40, где общее количество рифаксимина в композиции составляет от 1 мг до 50 мг.
42. Композиция по любому из пп. 1-41, где общее количество рифаксимина в композиции составляет от 1 мг до 25 мг или от 1 мг до 10 мг.
43. Композиция по любому из пп. 1-42, где общее количество рифаксимина в композиции составляет 1 мг или 5 мг.
44. Композиция по п. 1, где композиция содержит 10% рифаксимина, 10% касторового масла, 12% глицерилкаприлата, 33% полисорбата 80 и 35% полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла по массе композиции.
45. Композиция по п. 1, где композиция содержит 10% рифаксимина, 35% полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, 27,5% диэтилсебацината и 27,5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля по массе композиции.
46. Композиция по п. 1, где композиция содержит 5% рифаксимина, 15% касторового масла, 12% глицерилкаприлата, 33% полисорбата 80 и 35% полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла по массе композиции.
47. Композиция по п. 1, где композиция содержит 10% рифаксимина, 40% полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масло, 16,5% диэтилсебацината и 38,5% моноэтилового эфира диэтиленгликоля по массе композиции.
48. Композиция по п. 1, где композиция содержит 2,5% рифаксимина, 10% касторового масла, 12% глицерилкаприлата, 40% полисорбата 80 и 35% полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла по массе композиции.
49. Композиция по любому из пп. 44-48, где композиция дополнительно содержит менее чем от 0,03% бутилированного гидрокситолуола (BHT) до 0,06% BHT по массе композиции.
50. Композиция по любому из пп. 44-48, где композиция дополнительно содержит менее чем от 0,03% бутилированного гидрокситолуола (BHT) до 0,04% BHT по массе композиции.
51. Композиция по любому из пп. 44-48, где композиция дополнительно содержит от 0,05% бутилированного гидрокситолуола (BHT) до 0,15% BHT по массе композиции.
52. Композиция по любому из пп. 44-48, где композиция дополнительно содержит 0,1% бутилированного гидрокситолуола (BHT) по массе композиции.
53. Композиция по любому из пп. 44-52, где композиция дополнительно содержит от 0,05 до 0,15% аскорбилпальмитата по массе композиции.
54. Композиция по любому из пп. 44-52, где композиция дополнительно содержит 0,1% аскорбилпальмитата по массе композиции.
55. Композиция по любому из пп. 1-54, где композиция представляет собой жидкую композицию.
56. Композиция по любому из пп. 1-55, где композиция присутствует в мягкой или твердой капсуле.
57. Композиция по любому из пп. 1-56, где композиция присутствует в желатиновой капсуле.
58. Способ лечения одного или нескольких расстройств, связанных с кишечником или функцией печени, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп. 1-57.
59. Способ по п. 58, где одно или несколько расстройств, связанных с кишечником или функцией печени, выбраны из группы, состоящей из синдрома раздраженного кишечника (IBS), диареи, диареи, ассоциированной с микроорганизмом, инфекционной диареи, инфекций Clostridium difficile и симптомов, диареи путешественников, избыточного бактериального роста в тонкой кишке (SIBO), болезни Крона, дивертикулярного заболевания, панкреатита, панкреатической недостаточности, энтерита, язвенного колита, антибиотик-ассоциированного колита, печеночной энцефалопатии, желудочной диспепсии, цирроза, поликистоза печени, паучита, перитонита, воспалительных заболеваний кишечника, розацеи, серповидноклеточной анемии и инфекции H. pylori.
60. Способ по п. 58 или 59, где фармацевтическую композицию вводят субъекту один раз в день (QD), два раза в день (BID), три раза в день (TID) или четыре раза в день (QID).
61. Способ по любому из пп. 58-60, где фармацевтическую композицию вводят субъекту два раза в день (BID).
| EP 1996710 B1, 14.08.2019 | |||
| WO 2011051971 A2, 05.05.2011 | |||
| WO 03101445 A1, 11.12.2003 | |||
| WO 2007117556 A2, 18.10.2007 | |||
| WO 2005030142 A2, 07.04.2005 | |||
| WO 2016014437 A1, 28.01.2016. |
