КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ДАПСОН И ДАПСОН/АДАПАЛЕН, И СПОСОБЫ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ Российский патент 2017 года по МПК A61K9/00 A61K31/136 A61K31/145 A61K31/192 A61K47/10 A61K47/14 A61K47/32 A61K47/34 A61P17/00 A61P17/10 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[001] В настоящей заявке заявляется приоритет по заявке U.S. №61/728403, поданной 20 ноября 2012 года, и заявке U.S. №61/770768, поданной 28 февраля 2013 года, каждая из которых включена в данный документ в полном объеме посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[002] Настоящие варианты реализации изобретения относятся, в целом, к композициям, пригодным для лечения ряда дерматологических заболеваний. В частности, некоторые варианты реализации изобретения относятся к композициям, содержащим дапсон и дапсон/адапален, и способам их применения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[003] Акне (угревая сыпь) представляет собой группу часто встречающихся кожных заболеваний, характеризующихся так называемыми «акнеформными» или угреподобными высыпаниями на коже, которые могут быть заражены бактериями, как например, Propionibacterium acnes, а также может отмечаться их воспаление. Акне обычно возникает в областях кожи, где сальные железы наиболее активны, например, на лице. Акне связывают с психологическими травмами; при отсутствии лечения акне может приводить к образованию рубцов и обезображиванию.

[004] Классификация и диагностика различных связанных с акне заболеваний могут быть сложными и даже противоречивыми. Из-за указанной сложности и непредсказуемости лекарственные препараты и другие способы лечения часто разрабатывают методом «проб и ошибок», чтобы подобрать наиболее эффективный для конкретного пациента курс лечения. Результат любой конкретной схемы лечения акне значительно отличается от пациента к пациенту, а также в процессе лечения конкретного пациента. В дополнение к сложности и разнообразию заболеваний акне, на эффективность лечения может сильно повлиять соблюдение пациентом режима лечения. Исполнительность пациента в ходе лечения акне может сильно зависеть от побочных эффектов, которые в случае лекарственных препаратов местного применения обычно включают покраснение, зуд и шелушение кожи. Сложность схемы медикаментозного лечения также может негативно влиять на исполнительность пациента, особенно когда одновременно назначаются два или более различных лекарственных препарата местного применения. Другим фактором, негативно влияющим на исполнительность пациента, является стоимость схемы медикаментозного лечения, которая значительно повышается при назначении нескольких препаратов. В некоторых странах акне считается косметической проблемой, и лечение акне не покрывается страховыми программами, таким образом, затраты на лечение пациента возрастают еще больше. Доступен ряд композиций для лечения акне. Многие из доступных композиций содержат один активный агент с известной противоугревой активностью. Стабильность композиций с несколькими противоугревыми агентами может быть проблематичной. К тому же, такие композиции могут быть сложны в производстве.

[005] Описанные выше проблемы относятся не только к лечению акне, они имеют место также при различных других заболеваниях кожи, включая, но не ограничиваясь ими, заболевания или классы заболеваний со сложной или неизвестной этиологией, которые трудно классифицировать или диагностировать, при которых, тем не менее, местное применение агентов, по имеющимся данным, эффективно по меньшей мере в некоторых случаях. Примеры таких заболеваний или классов заболеваний включают псориаз, розацеа и ихтиоз.

[006] Следовательно, существует постоянная потребность в композициях и способах их использования при лечении различных кожных заболеваний, таких как акне, при которых местное применение является потенциально эффективным. Предложенные в данном документе композиции и способы направлены на удовлетворение этих и других потребностей в данной области.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[007] Дапсон (4,4'-диаминодифенилсульфон) - лекарственное средство, обладающее несколькими видами полезного лечебного действия. Дапсон обычно назначают в качестве одного из лекарственных средств, используемых при лечении проказы. Дапсон и его производные также эффективны при лечении бактериальных инфекций, протозойных инфекций, таких как малярия, пневмоцистная пневмония и плазмозных инфекций, таких как токсоплазмоз.

[008] Дапсон также пригоден в качестве противовоспалительного средства. Он используется для лечения кожных заболеваний, характеризующихся аномальной инфильтрацией нейтрофилов, таких как герпетиформный дерматит, линейный IgA-зависимый дерматоз, пустулезный псориаз, гангренозная пиодермия, acne vulgaris и синдром Свита.

[009] Использование композиций дапсона для местного применения может быть проблематичным. Композиции для местного применения могут действовать на кожу как осушители. Они удаляют из кожи эфирные масла и натуральные смягчители кожи, таким образом вызывая ее сухость, зуд и растрескивание. Введение экзогенных средств для смягчения кожи, масел и т.п., однако, вызывает разделение фаз и осаждение дапсона. Использование обычных эмульгаторов не решает проблему осаждения дапсона вследствие снижения растворимости дапсона и противоположных физических характеристик фаз полученной композиции. В частности, существует потребность в местно применяемых композициях, включающих дапсон, и способах использования, например, проявляющих повышенную эффективность, менее выраженные побочные эффекты, или то и другое одновременно, при применении у конкретного пациента с заболеванием кожи. Такие усовершенствованные композиции для местного применения, включающие дапсон, и способы их использования также необходимы для улучшения лечения пациентов с акне или потенциальным акне. Представленные композиции, содержащие дапсон и дапсон/адапален, могут быть эффективны для лечения ряда дерматологических заболеваний. Некоторые пригодные композиции содержат дапсон и/или адапален в полимерном загустителе. Некоторые композиции можно корректировать, чтобы оптимизировать дермальный профиль доставки дапсона для эффективного лечения дерматологических заболеваний и повышения эффективности фармацевтических препаратов, наносимых на кожу. Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля является солюбилизатором для дапсона, благодаря чему становится возможным приготовить композиции с увеличенной концентрацией растворенного дапсона. Вследствие этого описанные здесь композиции являются эффективными для лечения дерматологических заболеваний у субъектов, нуждающихся в этом.

[010] Кроме того, было обнаружено, что использование полимерного загустителя минимизирует интенсивность пожелтения композиции, вызванного увеличением растворимости дапсона в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля. Кроме того, полимерный загуститель влияет на кристаллизацию дапсона. Это, в свою очередь, приводит к более эстетичной композиции (например, уменьшение размера частиц минимизирует ощущение «присутствия песка» при нанесении).

[011] В одном варианте реализации изобретения представлены композиции, включающие дапсон, первый солюбилизирующий агент, которым является моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, необязательно по меньшей мере один второй солюбилизирующий агент, полимерный загуститель и воду, причем дапсон присутствует в концентрации от около 5% масс. до около 10% масс.

[012] В одном варианте реализации изобретения представлены композиции, включающие дапсон, первый солюбилизирующий агент, которым является моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, необязательно по меньшей мере один второй солюбилизирующий агент, полимерный загуститель и воду, причем дапсон присутствует в концентрации от около 3% масс. до около 8% масс.

[013] В другом варианте реализации изобретения представлены способы лечения дерматологических заболеваний. Такие способы могут быть осуществлены, например, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной в данном документе.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[014] Фигура 1 представляет влияние загустителя, эмульсии сополимера акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия, на изменение цвета.

[015] Фигура 2 представляет влияние загустителя, эмульсии сополимера акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия, на рост кристаллов дапсона.

[016] Фигура 3 представляет влияние антиоксидантов и комплексообразующих агентов на изменение цвета.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[017] Следует понимать, что изложенное выше общее описание и последующее подробное описание являются лишь примерными и пояснительными и не ограничивают формулу изобретения. В данном документе использование единственного числа включает множественное число, если специально не указано иное. Как используется в данном документе, «или» означает «и/или», если не указано иное. Кроме того, применение термина «включая», а также других форм, таких как «включает» и «включены», не является ограничивающим. Названия разделов, используемые в данном документе, предназначены лишь для организационных целей, и их не следует толковать как ограничение описанного объекта изобретения.

[018] Некоторые варианты реализации изобретения включают композиции и препараты для лечения кожных заболеваний и способы лечения кожных заболеваний. Используемый в данном документе термин «заболевание кожи» охватывает патологические состояния, расстройства или заболевания, повреждающие кожу человека и животных. Такие заболевания кожи включают, но не ограничиваясь ими, заболевания, связанные с воспалением кожи, заболевания, затрагивающие сальные железы и волосяные фолликулы, заболевания, характеризующиеся угреподобными симптомами, и заболевания, включающие сухость кожи, уплотнение кожи, шелушение кожи или отслаивание кожи. Кожные заболевания, которые можно лечить при помощи композиций, препаратов и способов, описанных в данном документе, включают, но не ограничиваясь ими, акне, розацеа, фолликулит, периоральный дерматит, повреждение светом, старение кожи, псориаз, ихтиоз, атопический дерматит, хронические раны, пролежни, фолликулярный кератоз, шрамы, в том числе хирургические и постугревые, кисты сальных желез, воспалительные дерматозы, поствоспалительную гиперпигментацию, экзему, ксероз, прурит, красный плоский лишай, узловатую почесуху, экзему и потницу.

[019] Термин «акне», при использовании в данном документе, охватывает заболевания кожи, включающие угревидные (акнеформные) или угреподобные симптомы. Например, заболевание кожи, характеризующееся фолликулярной сыпью, такой как папулы и пустулы, напоминающие акне, может быть классифицировано как акне. Следует понимать, что термин «акне» не должен быть ограничен заболеваниями и патологическими состояниями, характеризующимися наличием папул и пустул, но может характеризоваться различными симптомами. Следует также иметь в виду, что конкретный пациент, имеющий акне, может быть в стадии ремиссии, или акне пациента может контролироваться текущим лечением и поэтому пациент может демонстрировать слабо выраженные симптомы или не иметь симптомов. Тем не менее, такому пациенту может быть рекомендовано продолжение лечения акне для снижения вероятности возвращения симптомов акне.

[020] Симптомы акне или подобных акне патологических состояний включают появление различных повреждений кожи, но не ограничиваются ими. Термин «повреждение», как правило, используется для обозначения инфицированного или пораженного заболеванием участка кожи. Повреждение может вовлекать инфицированную сальную железу. Некоторые повреждения являются более тяжелыми, чем другие. Примерами повреждений кожи являются комедоны, макулы, папулы, пустулы, узелки и кисты. Термин «комедон» (мн. «комедоны») используется для описания сальной железы, закупоренной грязью, другими клетками, волосками или бактериями. Комедоны включают так называемые «черные угри», также называемые «открытыми комедонами», участок или поверхность которых имеет черный цвет. Комедоны также включают слегка воспаленные бугорки цвета кожи, а также «белые угри», участок или поверхность которых белого цвета. Термин «макула», как правило, относится к плоскому участку или области кожи измененного цвета, например, красному участку. Термин «пустула», как правило, используется для обозначения воспаленного, заполненного гноем повреждения, или небольшого воспаленного возвышающегося участка кожи, заполненного гноем. Термин «папула», как правило, используется для обозначения небольшого, твердого, обычно воспаленного возвышающегося участка кожи, который не содержит гноя. Термин «узелок», как правило, используется для обозначения возвышающегося участка кожи, который похож на папулу, но имеет белый цвет и полусферическую форму. В разговорной речи папула, пустула или узелок может называться «прыщом» или «угрем». Термин «киста», как правило, относится к аномальному мембранному мешку, в котором заключено жидкое или полужидкое вещество, содержащее лейкоциты, мертвые клетки и бактерии. Кисты могут быть болезненными и могут распространяться в более глубокие слои кожи.

[021] С позиций дерматологии и дерматологической и косметологической практики акне может быть классифицировано или упорядочено по одному или более типам или категориям, согласно одной или более линиям классификации, таким как преимущественно наблюдаемые типы симптомов, тяжесть состояния или преимущественная локализация. Следует понимать, что причисление акне к одному из подтипов не означает, что особенности классифицируемого заболевания ограничены симптомами, связанными с конкретным типом.

[022] Комедональная форма акне характеризуется возникновением невоспалительных повреждений, таких как черные угри и белые угри. Локализованная кистозная форма акне характеризуется возникновением нескольких кист на лице, груди и спине. Диффузная кистозная форма акне характеризуется возникновением кист на обширных участках лица, груди и спины. Узелковая форма акне характеризуется возникновением узелков. Узелково-кистозная форма акне характеризуется возникновением узелков и кист. Acne vulgaris представляют собой распространенную форму акне, характеризующуюся возникновением нескольких типов повреждений, которые могут возникать вместе или по отдельности. Индивидуальные очаги повреждения акне обычно существуют менее двух недель, но более глубокие папулы и узелки могут сохраняться в течение нескольких месяцев. Acne vulgaris возникают обычно в подростковом возрасте, но могут появляться, продолжать существовать или принимать более тяжелую форму и в зрелом возрасте. Acne vulgaris могут возникать на лице, груди, спине, и иногда распространяются даже более широко.

[023] По тяжести акне может быть легким, средней тяжести или тяжелым. Легкая форма акне, как правило, характеризуется наличием черных угрей и белых угрей, но может также включать папулы и пустулы. Акне средней тяжести, как правило, характеризуется возникновением более болезненных, глубоко расположенных воспаленных повреждений, что может приводить к образованию шрамов. Тяжелая форма акне характеризуется возникновением глубоко расположенных воспалительных повреждений, в том числе кист и узелков, которые могут быть болезненными и могут приводить к формированию рубцов. Конглобатная форма акне представляет собой разновидность акне, характеризующуюся сильно воспаляющимися кистами, сливающимися под кожей, с абсцессами и гнойными свищевыми ходами.

[024] Некоторые другие заболевания кожи, проявляющие подобные акне симптомы, которые можно лечить при помощи композиций и способов, описанных в данном документе, рассмотрены ниже. Пиодермия лица, также известная как фульминантная розацеа, представляет собой заболевание, которое возникает у женщин и характеризуется внезапным появлением воспаленных кист и узелков, локализованных на лице. Розацеа, называемое также розовыми угрями, представляет собой заболевание, которое может поражать как кожу, так и глаза, и которое характеризуется покраснением, неровностями, сыпью и, на поздних стадиях, уплотнением кожи на носу. В некоторых системах классификации розацеа и акне считаются отдельными заболеваниями. Розацеа обычно возникает на лице, хотя иногда поражаются также шея и верхняя часть груди. Легкая степень поражения глаз возникает более чем у пятидесяти процентов людей, страдающих розацеа. Периоральный дерматит характеризуется возникновением небольших мелких папул, пустул, красных бугорков и шелушения в сочетании с сильным зудом. Как правило, он локализован в области вокруг рта и на подбородке, или распространяется более широко, затрагивая веки и лоб. Грамотрицательный фолликулит представляет собой бактериальную инфекцию, характеризующуюся появлением пустул и кист, возможно, возникающую как осложнение в результате долгосрочного лечения антибиотиками acne vulgaris.

[025] Как используется в данном документе, термины «лечение» или «лечить» в отношении состояния кожи обычно означают «имеющий положительное влияние на состояние кожи» и включает облегчение по меньшей мере одного симптома заболевания кожи, снижение тяжести кожных заболеваний или замедление, предупреждение или подавление прогрессирования заболевания кожи. Лечение не обязательно означает, что заболевание будет излечено полностью. Композиция или препарат, используемые для лечения заболевания кожи, или способ лечения заболевания кожи необходимы только для снижения тяжести заболевания кожи, снижения тяжести симптомов, связанных с ним, обеспечения улучшение качества жизни пациента, или замедления, предотвращения или подавления появления симптомов заболевания кожи.

[026] В одном варианте реализации изобретения представлены композиции, включающие дапсон, первый солюбилизирующий агент, которым является моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, необязательно по меньшей мере один второй солюбилизирующий агент, полимерный загуститель и воду, причем дапсон присутствует в концентрации от около 5% масс. до около 10% масс. от около 1% масс. до около 10% масс. от около 3% масс до около 10% масс. от около 3% масс. до около 8% масс. от около 4% масс. до около 6% масс. или около 5%. В некоторых вариантах реализации изобретения дапсон присутствует в композициях в концентрациях 5,0%, 5,5%, 6,0%, 6,5%, 7,0%, 7,5%, 8,0%, 8,5%, 9,0%, 9,5% или 10,0% масс.

[027] В некоторых вариантах реализации изобретения полимерный загуститель представляет собой сополимер акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия и дополнительно включает изогексадекан, сорбитан олеат, воду и Полисорбат-80. В некоторых вариантах реализации изобретения полимерный загуститель присутствует в концентрации от около 2% масс. до около 6% масс. В некоторых вариантах реализации изобретения полимерный загуститель присутствует в концентрации от около 3% масс. до около 5% масс. В некоторых вариантах реализации изобретения полимерный загуститель присутствует в композиции в концентрации около 4% масс.

[028] В некоторых вариантах реализации изобретения моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в концентрации от около 25% масс. до около 40% масс. В некоторых вариантах реализации изобретения моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в концентрации от около 30% масс. до около 40% масс. В некоторых вариантах реализации изобретения моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в концентрации от около 35% масс. до около 40% масс.

[029] В некоторых вариантах реализации изобретения моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в концентрации от около 10% масс. до около 40% масс. от около 20% масс. до около 30% масс. или около 25%.

[030] В другом варианте реализации изобретения представлены композиции, дополнительно содержащие адапален. В некоторых вариантах реализации изобретения адапален присутствует в концентрации от около 0,1% масс. до около 0,3% масс.

[031] В некоторых вариантах реализации изобретения второй солюбилизирующий агент выбран из спиртов, гликолей, сложных эфиров, простых эфиров или силиконов. Такие вторые солюбилизирующие агенты включают, но не ограничиваясь ими, ПЭГ 400, молочную кислоту, диметилизосорбид, пропиленгликоль, пропиленкарбонат, гексиленгликоль, изостеариловый спирт, бензиновый спирт, диэтилсебацинат и этанол.

[032] В некоторых вариантах реализации изобретения вторым солюбилизирующим агентом является пропиленгликоль. В некоторых вариантах реализации изобретения пропиленгликоль присутствует в концентрации от около 2% масс. до 8% масс. В некоторых вариантах реализации изобретения пропиленгликоль присутствует в концентрации от около 3% масс. до 7% масс. В некоторых вариантах реализации изобретения пропиленгликоль присутствует в композиции в концентрации около 5% масс.

[033] В некоторых вариантах реализации изобретения вторым солюбилизирующим агентом является пропиленкарбонат. В некоторых вариантах реализации изобретения пропиленкарбонат присутствует в концентрации от около 2% масс. до 8% масс. В некоторых вариантах реализации, пропиленкарбонат присутствует в концентрации от около 3% масс. до 7% масс. В некоторых вариантах реализации изобретения пропиленкарбонат присутствует в композиции в концентрации около 5% масс.

[034] В некоторых вариантах реализации изобретения вторым солюбилизирующим агентом является этанол. В некоторых вариантах реализации изобретения этанол присутствует в концентрации от около 1% масс. до около 5% масс. В некоторых вариантах реализации изобретения этанол присутствует в концентрации от около 2% масс. до около 4% масс. В некоторых вариантах реализации изобретения этанол присутствует в композиции в концентрации около 3% масс.

[035] В некоторых вариантах реализации изобретения композиции дополнительно содержат метилпарабен.

[036] В других вариантах реализации изобретения композиции дополнительно содержат карбомер гомополимер типа С. В некоторых вариантах реализации изобретения карбомер гомополимер типа С присутствует в концентрации от около 0,7% масс. до около 1,5% масс. В других вариантах реализации изобретения карбомер гомополимер типа С присутствует в концентрации от около 0,85% масс. до около 1,0% масс.

[037] В некоторых вариантах реализации изобретения композиции дополнительно содержат нейтрализующий агент. В некоторых вариантах реализации изобретения нейтрализующим агентом является ионный или аминный буфер. В некоторых вариантах реализации изобретения нейтрализующим агентом является гидроксид натрия или триэтаноламин. Использование нейтрализующего агента приводит к композициям, обычно имеющим рН от 5,5 до 6,5.

[038] В некоторых вариантах реализации изобретения композиции дополнительно содержат комплексообразующий агент. В некоторых вариантах реализации изобретения комплексообразующим агентом является этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА). ЭДТА, как правило, присутствует в композициях в концентрации от около 0,02% масс. до около 0,04% масс. В некоторых вариантах реализации изобретения, ЭДТА присутствует в композициях в концентрации около 0,03% масс.

[039] Композиции, описанные в документе, как правило, имеют вид геля, эмульсии, крема, жидкости, пасты, лосьона, наноэмульсии, микроэмульсии, обратной эмульсии или липосомального крема.

ВАРИАНТЫ РЕАЛИЗАЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[040] Следующие варианты реализации изобретения подробно рассматриваются в данном документе.

Вариант реализации 1. Композиция, содержащая дапсон, первый солюбилизирующий агент, которым является моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, необязательно по меньшей мере один второй солюбилизирующий агент, полимерный загуститель и воду, причем дапсон присутствует в композиции в концентрации от около 3% масс. до около 10% масс.

Вариант реализации 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в концентрации от около 10% масс. до около 40% масс.

Вариант реализации 3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в концентрации от около 20% масс. до около 30% масс.

Вариант реализации 4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в композиции в концентрации около 25% масс.

Вариант реализации 5. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая адапален.

Вариант реализации 6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что адапален присутствует в концентрации от около 0,1% масс. до около 0,3% масс.

Вариант реализации 7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что второй солюбилизирующий агент выбран из спирта, гликоля, сложного эфира или простого эфира.

Вариант реализации 8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что второй солюбилизирующий агент представляет собой ПЭГ 400, молочную кислоту, диметилизосорбид, пропиленгликоль, пропиленкарбонат, гексиленгликоль, изостеариловый спирт, диэтилсебацинат или этанол.

Вариант реализации 9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что вторым солюбилизирующим агентом является пропиленгликоль.

Вариант реализации 10. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что пропиленгликоль присутствует в композиции в концентрации около 5% масс.

Вариант реализации 11. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что вторым солюбилизирующим агентом является пропиленкарбонат.

Вариант реализации 12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что пропиленкарбонат присутствует в композиции в концентрации около 5% масс.

Вариант реализации 13. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что вторым солюбилизирующим агентом является этанол.

Вариант реализации 14. Композиция по п. 13, отличающаяся тем, что этанол присутствует в композиции в концентрации около 3% масс.

Вариант реализации 15. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что полимерный загуститель состоит из сополимера акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия.

Вариант реализации 16. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что полимерный загуститель присутствует в концентрации от около 2% масс. до около 6% масс.

Вариант реализации 17. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что полимерный загуститель присутствует в концентрации около 4% масс.

Вариант реализации 18. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая метилпарабен.

Вариант реализации 19. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая карбомер интерполимер типа А, карбомер интерполимер типа В или карбомер гомополимер типа С.

Вариант реализации 20. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что карбомер гомополимер типа С присутствует в концентрации от около 0,7% масс. до около 1,5% масс.

Вариант реализации 21. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что карбомер гомополимер типа С присутствует в концентрации от около 0,85% масс. до около 1,5% масс.

Вариант реализации 22. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что карбомер интерполимер типа А присутствует в концентрации от около 1% масс. до 2% масс.

Вариант реализации 23. Композиция по п. 19, отличающаяся тем, что карбомер интерполимер типа В присутствует в концентрации от около 0,1% масс. до около 0,5% масс.

Вариант реализации 24. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая нейтрализующий агент.

Вариант реализации 25. Композиция по п. 24, отличающаяся тем, что нейтрализующим агентом является NaOH или триэтаноламин.

Вариант реализации 26. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая комплексообразующий агент.

Вариант реализации 27. Композиция по п. 26, отличающаяся тем, что комплексообразующим агентом является этилендиаминтетрауксусная кислота.

Вариант реализации 28. Композиция по п. 27, отличающаяся тем, что этилендиаминтетрауксусная кислота присутствует в концентрации от около 0,02% масс. до около 0,04% масс.

Вариант реализации 29. Композиция по п. 27, отличающаяся тем, что этилендиаминтетрауксусная кислота присутствует в композиции в концентрации около 0,03% масс.

Вариант реализации 30. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что композиция имеет вид геля, суспензии, эмульсии, крема, жидкости, пасты, лосьона, наноэмульсии, микроэмульсии, обратной эмульсии или липосомального крема.

Вариант реализации 31. Способ лечения дерматологического заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п. 1.

Вариант реализации 32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что заболеванием являются acne vulgaris, розацеа, атопический дерматит, хронические раны, пролежни, фолликулярный кератоз, кисты сальных желез, воспалительные дерматозы, поствоспалительная гиперпигментация, экзема, ксероз, прурит, красный плоский лишай, узловатая почесуха, дерматит, экзема или потница.

Вариант реализации 33. Способ по п. 32, отличающийся тем, что заболеванием являются acne vulgaris.

Вариант реализации 34. Композиция по пп. 1, 2, 3 или 4, дополнительно содержащая адапален.

Вариант реализации 35. Композиция по п. 34, отличающаяся тем, что адапален присутствует в концентрации от около 0,1% масс. до около 0,3% масс.

Вариант реализации 36. Композиция по пп. 1, 2, 3, 4, 34 или 35, отличающаяся тем, что второй солюбилизирующий агент выбран из спирта, гликоля, сложного эфира или простого эфира.

Вариант реализации 37. Композиция по пп. 1, 2, 3, 4, 34, 35 или 36, отличающаяся тем, что второй солюбилизирующий агент представляет собой ПЭГ 400, молочную кислоту, диметилизосорбид, пропиленгликоль, пропиленкарбонат, гексиленгликоль, изостеариловый спирт, диэтилсебацинат или этанол.

Вариант реализации 38. Композиция по п. 37, отличающаяся тем, что вторым солюбилизирующим агентом является пропиленгликоль.

Вариант реализации 39. Композиция по п. 38, отличающаяся тем, что пропиленгликоль присутствует в композиции в концентрации около 5% масс.

Вариант реализации 40. Композиция по п. 37, отличающаяся тем, что вторым солюбилизирующим агентом является пропиленкарбонат.

Вариант реализации 41. Композиция по п. 40, отличающаяся тем, что пропиленкарбонат присутствует в композиции в концентрации около 5% масс.

Вариант реализации 42. Композиция по п. 37, отличающаяся тем, что вторым солюбилизирующим агентом является этанол.

Вариант реализации 43. Композиция по п. 42, отличающаяся тем, что этанол присутствует в композиции в концентрации около 3% масс.

Вариант реализации 44. Композиция по пп. 1, 2, 3, 4, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 или 43, отличающаяся тем, что полимерный загуститель состоит из сополимера акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия.

Вариант реализации 45. Композиция по пп. 1, 2, 3, 4, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 или 44, отличающаяся тем, что полимерный загуститель присутствует в концентрации от около 2% масс. до около 6% масс.

Вариант реализации 46. Композиция по пп. 45, отличающаяся тем, что полимерный загуститель присутствует в концентрации около 4% масс.

Вариант реализации 47. Композиция по пп. 1, 2, 3, 4, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 или 46, дополнительно содержащая метилпарабен.

Вариант реализации 48. Композиция по пп. 1, 2, 3, 4, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 или 47, дополнительно содержащая карбомер интерполимер типа А, карбомер интерполимер типа В или карбомер гомополимер типа С.

Вариант реализации 49. Композиция по п. 48, отличающаяся тем, что карбомер гомополимер типа С присутствует в концентрации от около 0,7% масс. до около 1,5% масс.

Вариант реализации 50. Композиция по п. 48, отличающаяся тем, что карбомер гомополимер типа С присутствует в концентрации от около 0,85% масс. до около 1,5% масс.

Вариант реализации 51. Композиция по п. 48, отличающаяся тем, что карбомер интерполимер типа А присутствует в концентрации от около 1% масс. до 2% масс.

Вариант реализации 52. Композиция по п. 48, отличающаяся тем, что карбомер интерполимер типа В присутствует в концентрации от около 0,1% масс. до около 0,5% масс.

Вариант реализации 53. Композиция по пп. 1, 2, 3, 4, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 или 52, дополнительно содержащая нейтрализующий агент.

Вариант реализации 54. Композиция по п. 53, отличающаяся тем, что нейтрализующим агентом является NaOH или триэтаноламин.

Вариант реализации 55. Композиция по пп. 1, 2, 3, 4, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53 или 54, дополнительно содержащая комплексообразующий агент.

Вариант реализации 56. Композиция по п. 55, отличающаяся тем, что комплексообразующим агентом является этилендиаминтетрауксусная кислота.

Вариант реализации 57. Композиция по п. 56, отличающаяся тем, что этилендиаминтетрауксусная кислота присутствует в концентрации от около 0,02% масс. до около 0,04% масс.

Вариант реализации 58. Композиция по п. 56, отличающаяся тем, что этилендиаминтетрауксусная кислота присутствует в композиции в концентрации около 0,03% масс.

Вариант реализации 59. Композиция по пп. 1, 2, 3, 4, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57 или 58, отличающаяся тем, что композиция имеет вид геля, суспензии, эмульсии, крема, жидкости, пасты, лосьона, наноэмульсии, микроэмульсии, обратной эмульсии или липосомального крема.

Вариант реализации 60. Способ лечения дерматологического заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по пп. 1, 2, 3, 4, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58 или 59.

Вариант реализации 61. Способ по п. 60, отличающийся тем, что заболеванием являются acne vulgaris, розацеа, атопический дерматит, хронические раны, пролежни, фолликулярный кератоз, кисты сальных желез, воспалительные дерматозы, поствоспалительная гиперпигментация, экзема, ксероз, прурит, красный плоский лишай, узловатая почесуха, дерматит, экзема или потница.

Вариант реализации 62. Способ по п. 60, отличающийся тем, что заболеванием являются acne vulgaris.

[041] Следующие примеры предназначены только для иллюстрации некоторых вариантов реализации изобретения и никоим образом не должны быть истолкованы как ограничивающие формулу изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

[042] В Таблице 1 приведены два препарата (содержащие эквивалентные концентрации моноэтилового эфира диэтиленгликоля), которые демонстрируют влияние загустителя на основе сополимера акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия на размер частиц дапсона. Фигура 2 демонстрирует влияние загустителя на основе сополимера акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия на рост кристаллов дапсона. Микроскопическое изображение ENA (30% моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 4% загустителя на основе сополимера акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия) в сравнении с ENC (30% моноэтилового эфира диэтиленгликоля, 1% Карбопола 980) показывает четкое различие в размере частиц дапсона. Более крупные кристаллы наблюдались в образце с карбомером гомополимером типа С (ENC в сравнении с ENA).

Пример 2

Примеры композиций, предполагаемых для использования, как это описано в данном документе, изложены ниже в Таблице 2:

Пример 3

[043] Антиоксиданты и комплексообразующие агенты, такие как метабисульфит натрия, лимонная кислота и ЭДТА, были добавлены в препараты, чтобы помочь замедлить или полностью прекратить любое образование примесей. В таблице 3 представлены испытанные композиции препаратов. Препарат А7 с метабисульфитом натрия минимизировал интенсивность желтого цвета, вызванного повышенной растворимостью дапсона в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля, и поддерживал низкую интенсивность цвета в течение длительного времени в условиях ускоренных испытаний (40°С). См. Фигуру 3 с внешним видом препаратов в течение 4 недель. В Таблице 4 представлен список препаратов, обобщающий другие варианты препаратов с комплексообразующими агентами и антиоксидантами.

Пример 4

[044] Дополнительные примеры композиций, предполагаемых для использования, как это описано в данном документе, изложены ниже в Таблице 5.

Пример 4

[045] Дополнительные примеры композиций, предполагаемых для использования, как это описано в данном документе, изложены ниже в Таблице 6.

Пример 5

[001] Другие пригодные композиции приведены в Таблице 7.

Пример 6

[047] Другие пригодные композиции приведены в Таблице 8.

[048] Хотя эти некоторые варианты реализации изобретения описаны относительно этих конкретных примеров, следует понимать, что другие модификации и вариации являются возможными, не выходя за пределы сущности настоящего изобретения. Каждое упоминание, указанное в данном документе, включено в полном объеме посредством ссылки.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой дерматологическую композицию, содержащую дапсон, первый солюбилизирующий агент, которым является моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, полимерный загуститель и воду, причем дапсон присутствует в композиции в концентрации от 3% масс. до 10% масс. и полимерный загуститель состоит из сополимера акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия. Изобретение обеспечивает уменьшение размера частиц дапсона, что приводит, в частности, к минимизации ощущения "присутствия песка" при нанесении, и снижение растворения дапсона в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля, что приводит к более эстетическому виду композиции. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 3 ил., 8 табл., 6 пр.

1. Дерматологическая композиция, содержащая дапсон, первый солюбилизирующий агент, которым является моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, полимерный загуститель и воду, причем дапсон присутствует в композиции в концентрации от 3% масс. до 10% масс. и полимерный загуститель состоит из сополимера акриламид/акрилоилдиметилтаурат натрия.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в концентрации от 20% масс. до 30% масс.

3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что моноэтиловый эфир диэтиленгликоля присутствует в композиции в концентрации 25% масс.

4. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая адапален.

5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что адапален присутствует в концентрации от 0,1% масс. до 0,3% масс.

6. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая по меньшей мере один второй солюбилизирующий агент.

7. Композиция по п. 6, отличающаяся тем, что второй солюбилизирующий агент представляет собой ПЭГ 400, молочную кислоту, диметилизосорбид, пропиленгликоль, пропиленкарбонат, гексиленгликоль, изостеариловый спирт, диэтилсебацинат или этанол.

8. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что вторым солюбилизирующим агентом является пропиленгликоль.

9. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что вторым солюбилизирующим агентом является пропиленкарбонат.

10. Композиция по п. 7, отличающаяся тем, что вторым солюбилизирующим агентом является этанол.

11. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что полимерный загуститель присутствует в концентрации от 2% масс. до 6% масс.

12. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что полимерный загуститель присутствует в концентрации 4% масс.

13. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая метилпарабен.

14. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая карбомер интерполимер типа А, карбомер интерполимер типа В или карбомер гомополимер типа С.

15. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая нейтрализующий агент.

16. Композиция по п. 15, отличающаяся тем, что нейтрализующим агентом является NaOH или триэтаноламин.

17. Композиция по п. 1, дополнительно содержащая этилендиаминтетрауксусную кислоту.

18. Способ лечения дерматологического заболевания, такого как acne vulgaris, розацеа, атопический дерматит, хронические раны, пролежни, фолликулярный кератоз, кисты сальных желез, воспалительные дерматозы, поствоспалительная гиперпигментация, экзема, ксероз, прурит, красный плоский лишай, узловатая почесуха, дерматит, экзема или потница, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества композиции по п. 1.

19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что заболеванием является acne vulgaris.