ДРУГИЕ ЗАЯВКИ, ИМЕЮЩИЕ ОТНОШЕНИЕ К ДАННОЙ ЗАЯВКЕ
[1] Для настоящей заявки испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой США № 62/844 613, поданной 7 мая 2019 г., и с предварительной заявкой США № 63/010 528, поданной 15 апреля 2020 г., содержание которых полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[2] Опиоиды широко используются для лечения пациентов с болевым синдромом. Опиоиды представляют собой наркотические препараты, активирующие опиоидные рецепторы, расположенные в центральной нервной системе, и используются для облегчения болей. Однако опиоиды также реагируют с рецепторами за пределами центральной нервной системы, что приводит к побочным эффектам, включающим запор, тошноту, рвоту, задержку мочи и сильный зуд. Заметны эффекты опиоидов и в желудочно-кишечном тракте, где эти препараты подавляют опорожнение желудка и перистальтику кишечника, тем самым снижая скорость кишечного транзита и вызывая запоры. Использование опиоидов для лечения болей часто ограничено из-за этих нежелательных побочных эффектов, которые могут быть изнурительными для пациента и часто приводят к отказу пациента от использования опиоидных анальгетиков. Соответственно, в этой области желательна разработка новых методов лечения и новых составов, обладающих минимальными нежелательными побочными эффектами.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[3] Антагонисты опиоидных рецепторов, такие как налоксон, налтрексон и налмефен, изучались как средства противодействия нежелательным периферическим побочным эффектам опиоидов. Однако эти агенты действуют не только на периферические опиоидные рецепторы, но также и на опиоидные рецепторы в центральной нервной системе, и иногда приводят к отмене полезных и желаемых анальгетических эффектов опиоидов или вызывают симптомы отмены опиоидов. Предпочтительные подходы, применяющиеся для контроля побочных эффектов, вызванных опиоидами, включают введение антагонистов опиоидных рецепторов периферического действия, неспособных легко проходить через гематоэнцефалический барьер.
[4] Антагонист периферических µ-опиоидных рецепторов метилналтрексон изучается с конца 1970-х годов и используется для уменьшения побочных эффектов, вызванных опиоидами, таких как запор, зуд, тошнота и задержка мочи у пациентов (см., например, патенты США 5972954, 5102887, 4861781 и 4719215 и Yuan et al., Drug and Alcohol Dependence 1998, 52, 161). Лекарственная форма метилналтрексона, наиболее часто используемая в этих исследованиях, представляет собой раствор метилналтрексона для внутривенной инъекции. См. также патент США 6559158. Препараты метилналтрексона для подкожного введения, продаваемые под торговой маркой RELISTOR® (РЕЛИСТОР), одобрены для лечения запоров, вызванных опиоидами, у взрослых с хронической нераковой болью и у взрослых с запущенными стадиями заболевания, получающих паллиативную помощь. Например, в клинических исследованиях 59% пациентов с хронической нераковой болью, при введении 12 мг метилналтрексона подкожно для лечения запора, вызванного опиоидами, имели три или более спонтанных дефекации каждую неделю в течение четырех недель. Однако приготовление пероральных лекарственных форм метилналтрексона оказалось сложной задачей. См., например, патент США 6419959, патент США 6274591, патент США 6559158.
[5] Хотя пероральные таблетки RELISTOR® оказались безопасным и эффективным средством лечения запора, вызванного опиоидами, желательно уменьшение дозы метилналтрексона 450 мг, которая вводится в виде трех таблеток по 150 мг. Дополнительно или альтернативно, поскольку лаксация после подкожного введения коррелирует с более высокой Cmax, по сравнению с Cmax, наблюдаемой после перорального введения, желательна разработка пероральных лекарственных форм, приводящих к более сильному системному воздействию. В то же время также желательно снижение Tmax для достижения более быстрой лаксации.
[6] В конкретных аспектах описанного здесь изобретения раскрывается фармацевтическая композиция в жидкой пероральной лекарственной форме, которая включает: (а) ионную пару, имеющую формулу:
где R- может являться анионом, и (b) масло, поверхностно-активное вещество, сорастворитель или комбинацию таковых. В некоторых вариантах R- может быть любым анионом, который позволяет образовывать ионную пару. В некоторых вариантах осуществления R-¬ может представлять собой анион, выбранный из группы, состоящей из лаурилсульфата и докузата.
[7] В конкретном варианте осуществления анион может быть представлен лаурилсульфатом. Альтернативно, анион может представлять собой докузат.
[8] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит масло и поверхностно-активное вещество (сурфактант). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит масло и по меньшей мере два поверхностно-активных вещества. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит поверхностно-активное вещество и сорастворитель. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере два поверхностно-активных вещества. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция не содержит масла, но содержит поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция не содержит масла, но содержит по меньшей мере два поверхностно-активных вещества.
[9] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает от примерно 1% до примерно 75%, от примерно 10% до примерно 60%, от примерно 15% до примерно 50% или от примерно 20% до примерно 40% ионной пары. (Все %-значения являются весовыми процентами)
[10] В другом варианте масло может представлять собой по меньшей мере одно из следующих веществ из списка: глицерилмоноолеат, глицерилмонолинолеат, дикапролат/дикапрат пропиленгликоля, соевое масло, полиглицерил-3-диолеат, олеиновая кислота, глицерил-каприлат, триглицериды со средней длиной цепи и комбинации таковых. В некоторых вариантах осуществления масло может представлять собой монолинолеат глицерина. В некоторых вариантах осуществления масло может представлять собой олеиновую кислоту. В других вариантах осуществления масло может представлять собой глицерилкаприлат. В других вариантах осуществления масло включает триглицериды со средней длиной цепи.
[11] В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает по меньшей мере два, три, четыре, пять или более масел. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает по меньшей мере два масла. Например, в некоторых вариантах осуществления масло включает глицерилкаприлат и триглицериды со средней длиной цепи. В альтернативных вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает по меньшей мере три масла, например триглицерид каприловой/каприновой/янтарной кислот, глицерилкаприлат (моно- и диглицерид) и олеиновую кислоту. В различных вариантах осуществления общее содержание масла в фармацевтической композиции составляет от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 20%, от примерно 20% до примерно 50% или от примерно 50% до примерно 70% по весу. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция не содержит масла.
[12] В некоторых вариантах осуществления описанная здесь фармацевтическая композиция дополнительно включает поверхностно-активное вещество. Подходящие поверхностно-активные вещества для использования в фармацевтических композициях, описанных в данном документе, включают, без ограничения таковыми, олеоилполиоксил-6 глицериды, линолеоилполиоксил-6 глицериды, каприлокапроилполиоксил-8 глицериды, полисорбат 80, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло, полиоксил 15 гидроксистеарат, лауроил полиоксил-32 глицериды и/или комбинации таковых. В одном варианте поверхностно-активное вещество включает каприлокапроилполиоксил-8 глицериды. В другом варианте поверхностно-активное вещество включает полисорбат 80. В еще одном варианте поверхностно-активное вещество включает линолеоилполиоксил-6 глицериды. В еще одном варианте осуществления поверхностно-активное вещество включает полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло. В еще одном варианте поверхностно-активное вещество включает полиоксил-15-гидроксистеарат. В еще одном варианте осуществления поверхностно-активное вещество включает лауроилполиоксил-32 глицериды.
[13] В различных вариантах осуществления фармацевтические композиции включают от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 15% до примерно 40% или от примерно 20% до примерно 35% поверхностно-активного вещества по весу.
[14] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает одно или несколько дополнительных поверхностно-активных веществ. В иллюстративных вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает до примерно 20% (мас./мас.) косурфактанта. Например, дополнительное поверхностно-активное вещество может включать Capryol™ (каприлат пропиленгликоля) и/или Lauroglycol™ (монолаурат пропиленгликоля).
[15] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают от примерно 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 900 мг, от примерно 75 мг до примерно 850 мг, от примерно 100 мг до примерно 850 мг, от примерно 150 мг до примерно 850 мг, от примерно 200 мг до примерно 800 мг или от примерно 200 мг до примерно 700 мг ионной пары. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции по раскрытию включают примерно 1 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг, примерно 300 мг. , примерно 350 мг, примерно 400 мг, примерно 450 мг, примерно 500 мг, примерно 550 мг, примерно 600 мг, примерно 650 мг, примерно 700 мг, примерно 750 мг, примерно 800 мг, примерно 850 мг или примерно 900 мг ионной пары.
[16] В дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает от примерно 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 800 мг, от примерно 100 мг до примерно 750 мг, от примерно 150 мг до примерно 750 мг или от примерно 200 мг до примерно 700 мг метилналтрексона и лаурилсульфата. В альтернативных вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает от примерно 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 900 мг, от примерно 100 мг до примерно 900 мг, от примерно 150 мг до примерно 850 мг или от примерно 200 мг до примерно 800 мг метилналтрексона и докузата.
[17] В дополнительных вариантах осуществления фармацевтические композиции включают воду таким образом, что жидкая композиция представляет собой эмульсию. В другом альтернативном варианте осуществления фармацевтическая композиция образует эмульсию при контакте с водными жидкостями, например желудочным и/или кишечным соками.
[18] В некоторых вариантах осуществления сорастворитель может быть одним или несколькими из следующего списка: триацетин, этанол, глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль (например, PEG-400). В некоторых вариантах осуществления сорастворитель включает этанол.
[19] В другом аспекте здесь описана фармацевтическая композиция в жидкой пероральной лекарственной форме, которая включает: (а) ионную пару, имеющую формулу:
где R- может быть представлен анионом, выбранным из группы, состоящей из лаурилсульфата и докузата. В одном варианте осуществления анион может представлять собой лаурилсульфат. В еще одном варианте осуществления анион может представлять собой докузат.
[20] В дополнительном аспекте фармацевтическая композиция в жидкой пероральной лекарственной форме включает (i) метилналтрексон, (ii) лаурилсульфат или докузат и (iii) одно или несколько из масла, поверхностно-активного вещества и сорастворителя, в котором метилналтрексон и лаурилсульфат или докузат присутствуют по существу в равных молярных количествах. Используемый здесь термин «по существу равных молярных количествах» означает, что количество молей лаурилсульфата или докузата находится в пределах 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,1% или 0,01% молей метилналтрексона. В одном варианте фармацевтическая композиция включает лаурилсульфат. В другом варианте фармацевтическая композиция включает докузат.
[21] В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает метилналтрексон и лаурилсульфат в количестве от примерно 1% до примерно 75%, от примерно 10% до примерно 60%, от примерно 15% до примерно 50% или от примерно 20% до примерно 40% фармацевтического состава по весу. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция включает метилналтрексон и докузат в количестве от примерно 1% до примерно 75%, от примерно 10% до примерно 60%, от примерно 15% до примерно 50% или от примерно 20% до примерно 40% фармацевтического состава по весу.
[22] В некоторых вариантах осуществления масло включает по меньшей мере одно из списка: глицерилмоноолеат, глицерилмонолинолеат, дикапролат/дикапрат пропиленгликоля, соевое масло, полиглицерил-3-диолеат, олеиновая кислота, глицерил-каприлат, триглицериды со средней длиной цепи и комбинация таковых. Например, в одном варианте масло включает монолинолеат глицерина. В другом примерном варианте масло включает олеиновую кислоту. В другом варианте масло включает глицерилкаприлат. В конкретном варианте масло включает триглицериды со средней длиной цепи. В определенном варианте масло включает по меньшей мере два масла, например глицерилкаприлат и триглицериды со средней длиной цепи. В некоторых вариантах осуществления общее содержание масла в фармацевтической композиции составляет от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 10% до примерно 20%, от примерно 20% до примерно 50% или от примерно 50% до примерно 70% от веса композиции.
[23] В дополнительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает поверхностно-активное вещество. Подходящие поверхностно-активные вещества для использования в фармацевтических композициях согласно настоящему описанию включают олеоилполиоксил-6 глицериды, линолеоилполиоксил-6 глицериды, каприлокапроилполиоксил-8 глицериды, полисорбат 80, гидрогенизированное полиоксил 40 касторовое масло, гидроксистеарат полиоксила 15, лауроилполиоксил-32 глицериды, или лауроилполиоксил-32 глицериды или комбинацию таковых. В иллюстративном варианте осуществления поверхностно-активное вещество включает каприлокапроилполиоксил-8 глицериды. В другом примерном варианте осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80. В еще одном примерном варианте осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой линолеоилполиоксил-6 глицериды. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество включает полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество включает полиоксил-15-гидроксистеарат. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество включает лауроилполиоксил-32 глицериды. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает от примерно 10% до примерно 70%, от примерно 15% до примерно 40% или от примерно 20% до примерно 35% поверхностно-активного вещества от веса композиции.
[24] Фармацевтическая композиция может включать от примерно 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 800 мг, от примерно 100 мг до примерно 750 мг, от примерно 150 мг до примерно 750 мг или от примерно 200 мг до примерно 700 мг метилналтрексона и лаурилсульфата. Например, фармацевтическая композиция может включать примерно 1 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг, примерно 300 мг, примерно 350 мг, примерно 400 мг, примерно 450 мг, примерно 500 мг, примерно 550 мг, примерно 600 мг, примерно 650 мг или примерно 700 мг метилналтрексона и лаурилсульфата.
[25] Альтернативно, фармацевтическая композиция может включать от примерно 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 900 мг, от примерно 100 мг до примерно 900 мг, от примерно 150 мг до примерно 850 мг или от примерно 200 мг до примерно 800 мг метилналтрексона и докузата. В иллюстративных фармацевтических композициях метилналтрексон и докузат присутствуют в фармацевтической композиции в количествах примерно 1 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг, примерно 300 мг, примерно 350 мг, примерно 400 мг, примерно 450 мг, примерно 500 мг, примерно 550 мг, примерно 600 мг, примерно 650 мг, примерно 700 мг, примерно 750 мг, примерно 800 мг, примерно 850 мг или примерно 900 мг.
[26] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции также включают воду, а жидкая композиция представляет собой эмульсию. В других вариантах осуществления композиция образует эмульсию при контакте с водными жидкостями.
[27] В другом аспекте изобретение относится к соли, имеющей формулу:
где R- представляет собой докузат. В определенном варианте осуществления метилналтрексон и соль докузата могут присутствовать в фармацевтической композиции, например, в жидкой композиции для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция дополнительно включает одно или несколько компонентов из масла, поверхностно-активного вещества и сорастворителя. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает поверхностно-активное вещество и сорастворитель.
[28] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции любого из вышеуказанных аспектов изобретения предназначены для формулирования в виде капсулы, например мягкой гелевой капсулы, твердой гелевой капсулы или энтеросолюбильной капсулы.
[29] В других аспектах предусмотрены способы лечения запора, вызванного опиоидами, у субъекта, нуждающегося в этом, включающие пероральное введение фармацевтической композиции, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления пероральное введение фармацевтической композиции субъекту приводит к Cmax в диапазоне от примерно 50 нг/мл до примерно 200 нг/мл. В некоторых вариантах осуществления пероральное введение фармацевтической композиции субъекту приводит к Tmax, составляющей менее примерно 4 часов, менее примерно 2 часов, менее примерно 1 часа, менее примерно 30 минут, менее примерно 15 минут или менее 10 минут.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[30] Фиг. 1 показывает среднюю концентрацию метилналтрексона в плазме в зависимости от времени после введения четырех пероральных составов согласно примерам 2.1-2.4 и таблетки RELISTOR® (контроль).
[31] Фиг. 2 показывает концентрацию метилналтрексона в плазме в зависимости от времени после введения таблетки RELISTOR® (контроль) в соответствии с процедурой, представленной в Примере 3.
[32] Фиг. 3 показывает среднюю концентрацию метилналтрексона в плазме в зависимости от времени после введения самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства, содержащей метилналтрексон-лаурилсульфат в соответствии с примером 2.1.
[33] Фиг. 4 показывает среднюю концентрацию метилналтрексона в плазме в зависимости от времени после введения жидкого препарата на масляной основе, содержащего метилналтрексон-докузат в соответствии с примером 2.2.
[34] Фиг. 5 показывает среднюю концентрацию метилналтрексона в плазме в зависимости от времени после введения самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства, содержащей метилналтрексон-докузат, в энтеросолюбильных капсулах согласно примеру 2.3.
[35] Фиг. 6 показывает среднюю концентрацию метилналтрексона в плазме в зависимости от времени после введения самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства, содержащей метилналтрексон-докузат. согласно примеру 2.4.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[36] Описанное здесь изобретение основано, по крайней мере частично, на открытии пероральных составов метилналтрексона, имеющих улучшенные фармакокинетические свойства и время реакции по сравнению с предыдущими пероральными составами. В частности, раскрытые здесь составы обеспечивают повышенную скорость всасывания, повышенную Cmax и/или пониженную Tmax, тем самым приводя к улучшенному профилю лечения периферических побочных эффектов опиоидов, таких как запоры.
[37] В частности, в настоящем документе представлены фармацевтические композиции в жидкой пероральной лекарственной форме, включающие: (а) ионную пару, имеющую формулу:
где R- может быть представлен анионом, выбранным для получения ионной пары; и (b) один или несколько компонентов, выбранных из масла, поверхностно-активного вещества или сорастворителя. В некоторых вариантах осуществления R- может быть представлен анионом, выбранным из группы, состоящей из лаурилсульфата и докузата. В конкретных вариантах осуществления жидкая пероральная лекарственная форма включает масло и поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления жидкая пероральная лекарственная форма включает поверхностно-активное вещество и сорастворитель.
[38] В конкретных вариантах осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению составляют и вводят в виде капсулы, например, мягкой гелевой капсулы, твердой гелевой капсулы и энтеросолюбильной гелевой капсулы. В конкретном варианте осуществления фармацевтические композиции составлены в виде мягкой гелевой капсулы.
[39] Тем не менее, композиции могут быть альтернативно приготовлены в виде таблеток. В некоторых вариантах осуществления твердые гранулы можно получить гранулированием из расплава. В других вариантах осуществления восковые порошки могут быть получены испарением растворителя. В дополнительных вариантах осуществления твердые гранулы и/или порошки могут быть получены распылительной сушкой. Такие гранулы и порошки могут быть спрессованы в таблетки в соответствии с сущностью изобретения. В некоторых вариантах осуществления липиды адсорбируются на твердом носителе, таком как диоксид кремния, силикат кальция и/или алюмометасиликат магния, который далее прессуют для получения таблеток.
1. Композиции
1.1. Ионные пары метилналтрексона
[40] В контексте настоящего описания метилналтрексон относится к (R)-N-метилналтрексону. (R)-N-метилналтрексон, антагонист µ-опиоидных рецепторов периферического действия, был изучен и используется для лечения дисфункции кишечника у пациентов, которым вводят опиоиды.
[41] Метилналтрексон представляет собой четвертичный амин и, как таковой, имеет положительный заряд. Этот заряд приводит к более медленным скоростям прохождения через мембраны (по сравнению с нейтральными молекулами). Существующая таблетка RELISTOR®, как описано, например, в патентах США No. № 9314461, объединяет бромид метилналтрексона с лаурилсульфатом натрия и базируется на образовании in situ нейтральной ионной пары метилналтрексон-лаурилсульфат для увеличения абсорбции. Однако описанное здесь изобретение основано, по крайней мере частично, на обнаружении того, что состав и введение уже существующей ионной пары метилналтрексона и либо докузата, либо лаурилсульфата могут служить основой для исследований с целью увеличения скорости абсорбции. Поскольку сообщалось, что метилналтрексон обладает высоким метаболизмом при первом прохождении, увеличение скорости абсорбции может способствовать насыщению метаболических путей, тем самым дополнительно увеличивая количество метилналтрексона, абсорбируемого организмом.
[42] Соответственно, описанные здесь фармацевтические композиции изобретения включают ионную пару метилналтрексона с лаурилсульфатом или докузатом, что приводит к улучшенным фармакокинетическим свойствам. В конкретном варианте фармацевтическая композиция включает ионную пару метилналтрексона и лаурилсульфата. В альтернативном варианте фармацевтическая композиция включает ионную пару метилналтрексона и докузата.
[43] Ионные пары, как правило, представляют собой соли, которые включают гидрофильный активный агент (катион или анион) и более липофильный фармацевтически приемлемый противоион. См., например, Krisztina Tkács-Novák & György Száz, Ion-Pair Partition of Quaternary Ammonium Drugs: The Influence of Counter Ions of Different Lipophilicity, Size, and Flexibility, 16(10) Pharmaceutical Research 1633-38 (1999). Ионные пары могут обладать большей гидрофобностью, чем активный агент, как измерено с помощью коэффициента распределения, log Роктанол/вода. Повышение липофильности метилналтрексона посредством предварительного образования ионных пар с лаурилсульфатом и/или докузатом, как описано в данном документе, может улучшить способность метилналтрексона проникать через мембранные барьеры и тем самым повысить биодоступность и/или эффективность пероральных составов метилналтрексона.
[44] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает от примерно 1% до примерно 75%, от примерно 10% до примерно 60%, от примерно 15% до примерно 50% или от примерно 20% до примерно 40% по весу ионной пары. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает по меньшей мере 1%, или по меньшей мере 2%, или по меньшей мере 3%, или по меньшей мере 4%, или по меньшей мере 5%, или по меньшей мере 6%, или по меньшей мере 7%, или по меньшей мере 8%, или по меньшей мере 9%, или по меньшей мере 10%, или по меньшей мере 11%, или по меньшей мере 12%, или по меньшей мере 13%, или по меньшей мере 14%, или по меньшей мере 15%, или по меньшей мере 16%, или по меньшей мере 17%, или по меньшей мере 18%, или по меньшей мере 19%, или по меньшей мере 20%, или по меньшей мере 21%, или по меньшей мере 22%, или по меньшей мере 23%, или по меньшей мере 24% , или по меньшей мере 25%, или по меньшей мере 26%, или по меньшей мере 27%, или по меньшей мере 28%, или по меньшей мере 29%, или по меньшей мере 30%, или по меньшей мере 31%, или по меньшей мере 32%, или по меньшей мере 33%, или по меньшей мере 34%, или по меньшей мере, 35%, или по меньшей мере 36%, или по меньшей мере 37%, или по меньшей мере 38%, или по меньшей мере 39%, или по меньшей мере 40%, или по меньшей мере по меньшей мере 41%, или по меньшей мере 42%, или по меньшей мере 43%, или по меньшей мере 44%, или по меньшей мере 45%, или по меньшей мере 46%, или по меньшей мере 47%, или по меньшей мере 48%, или по меньшей мере 49%, или по меньшей мере 50%, или по меньшей мере 51%, или по меньшей мере 52%, или по меньшей мере 53%, или по меньшей мере 54%, или по меньшей мере 55%, или по меньшей мере 56% или по меньшей мере 57%, или по меньшей мере 58%, или по меньшей мере 59%, или по меньшей мере 60% по весу ионной пары. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает максимум 1%, или максимум 2%, или максимум 3%, или максимум 4%, или максимум 5%, или максимум 6%, или максимум 7%, или максимум 8%, или максимум 9%, или максимум 10%, или максимум 11%, или максимум 12%, или максимум 13%, или максимум 14%, или максимум 15%, или максимум 16%, или максимум 17%, или максимум 18%, или максимум 19%, или максимум 20%, или максимум 21%, или максимум 22%, или максимум 23%, или максимум 24% или максимум 25%, или максимум 26%, или максимум 27%, или максимум 28%, или максимум 29%, или максимум 30%, или максимум 31%, или максимум 32%, или максимум 33%, или максимум 34%, или максимум, 35%, или максимум 36%, или максимум 37%, или максимум 38%, или максимум 39%, или максимум 40%, или максимум 41%, или максимум 42%, или максимум 43%, или максимум 44%, или максимум 45%, или максимум 46%, или максимум 47%, или максимум 48%, или максимум 49%, или максимум 50%, или максимум 51%, или максимум 52%, или максимум 53%, или максимум 54%, или максимум 55%, или максимум 56%, или максимум 57%, или максимум 58%, или максимум 59%, или на максимум 60% по весу ионной пары. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает примерно 1%, или примерно 2%, или примерно 3%, или примерно 4%, или примерно 5%, или примерно 6%, или примерно 7%, или примерно 8%, или примерно 9%. %, или примерно 10%, или примерно 11%, или примерно 12%, или примерно 13%, или примерно 14%, или примерно 15%, или примерно 16%, или примерно 17%, или примерно 18%, или примерно 19%, или примерно 20%, или примерно 21%, или примерно 22%, или примерно 23%, или примерно 24%, или примерно 25%, или примерно 26%, или примерно 27%, или примерно 28%, или примерно 29%, или примерно 30%, или примерно 31%, или примерно 32%, или примерно 33%, или примерно 34%, или примерно 35%, или примерно 36%, или примерно 37%, или примерно 38%, или примерно 39%, или примерно 40%, или примерно 41%, или примерно 42%, или примерно 43%, или примерно 44%, или примерно 45%, или примерно 46%, или примерно 47%, или примерно 48%, или примерно 49%, или примерно 50%, или примерно 51%, или примерно 52%, или примерно 53%, или примерно 54%, или примерно 55%, или примерно 56%, или примерно 57%, или примерно 58%, или примерно 59% или примерно 60% по весу ионной пары.
[45] В некоторых вариантах осуществления, когда фармацевтическая композиция включает ионную пару метилналтрексона и лаурилсульфата, ионная пара присутствует в количестве от примерно 1% до примерно 50%, от примерно 5% до примерно 45%, от примерно 10% до примерно 40%. от примерно 10% до примерно 35%, от примерно 10% до примерно 30% или от примерно 15% до примерно 25% от веса композиции. Например, метилн Ионная пара альтрексона и лаурилсульфата может присутствовать в количестве, по меньшей мере, примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% или 30% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления ионная пара метилналтрексона и лаурилсульфата может присутствовать в количестве не более примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% или 30% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления ионная пара метилналтрексона и лаурилсульфата может присутствовать в количестве примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%. %, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% или 30% от веса композиции.
[46] В некоторых вариантах осуществления, когда фармацевтическая композиция включает ионную пару метилналтрексона и докузата, ионная пара присутствует в количестве от примерно 1% до примерно 50%, от примерно 10% до примерно 50%, от примерно 15% до примерно 45%, от примерно 20% до примерно 40%, от примерно 15% до примерно 30% или от примерно 30% до примерно 45% от веса композиции. Например, ионная пара метилналтрексона и докузата может присутствовать в количестве по меньшей мере примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44% или 45% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления ионная пара метилналтрексона и докузата может присутствовать в количестве не более примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36% , 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44% или 45% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления ионная пара метилналтрексона и докузата может присутствовать в количестве примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44% или 45% от веса композиции.
[47] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает от примерно 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 900 мг, от примерно 75 мг до примерно 850 мг, от примерно 100 мг до примерно 850 мг, от примерно 150 мг до примерно 850 мг, от примерно 200 мг до примерно 800 мг или от примерно 200 мг до примерно 700 мг ионной пары. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает примерно 1 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 150 мг, примерно 200 мг, примерно 250 мг, примерно 300 мг, примерно 350 мг. мг, примерно 400 мг, примерно 450 мг, примерно 500 мг, примерно 550 мг, примерно 600 мг, примерно 650 мг, примерно 700 мг, примерно 750 мг, примерно 800 мг, примерно 850 мг или примерно 900 мг ионной пары. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает по меньшей мере примерно 1 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 175 мг, 200 мг, 225 мг, 250 мг, 275 мг, 300 мг, 325 мг, 350 мг, 375 мг, 400 мг, 425 мг, 450 мг, 475 мг, 500 мг, 525 мг, 550 мг, 575 мг, 600 мг, 625 мг, 650 мг, 675 мг, 700 мг , 725 мг, 750 мг, 775 мг, 800 мг, 825 мг, 850 мг, 875 мг или 900 мг ионной пары. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает не более примерно 1 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 175 мг, 200 мг, 225 мг, 250 мг, 275 мг, 300 мг, 325 мг, 350 мг, 375 мг, 400 мг, 425 мг, 450 мг, 475 мг, 500 мг, 525 мг, 550 мг, 575 мг, 600 мг, 625 мг, 650 мг, 675 мг, 700 мг , 725 мг, 750 мг, 775 мг, 800 мг, 825 мг, 850 мг, 875 мг или 900 мг ионной пары.
1.2. Системы доставки лекарств на основе липидов
[48] Фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем документе, представляют собой системы доставки лекарств на основе липидов. В системах доставки лекарств на основе липидов используются масла и/или поверхностно-активные вещества для стимулирования перорального всасывания лекарств за счет стимуляции оттока желчи и секреции сока поджелудочной железы; продления опорожнения желудка; увеличения текучести мембраны; открытия плотных контактов клеток, что способствует проникновению лекарства через эпителий кишечника; стимуляции секреции хиломикронов; ингибирования переносчиков оттока; усиления поглощения лекарственного средства лимфатическим путем, таким образом минуя начальный метаболизм в печени. Липиды со средней длиной цепи (C<12) диффундируют через энтероцит непосредственно в кровеносные сосуды. Липиды с длинными ненасыщенными цепями (C18:1, C18:2) абсорбируются по лимфатическому пути. См., например, Sandeep Kalepu et al., Oral lipid-based drug delivery systems - an overview, 3(6) Acta Pharmaceutica Sinica B 361-72 (2013).
[49] Используемый здесь термин «масло» относится к фармацевтически приемлемым липидам, имеющим цепи ненасыщенных жирных кислот, которые присутствуют в жидкой форме при комнатной температуре. Масла включают моно-, ди- и триглицериды, а также жирные кислоты. Глицериды с длинной, средней и короткой цепью подходят для использования в фармацевтических композициях, раскрытых в данном документе.
[50] Используемый здесь термин «поверхностно-активное вещество» относится к любым амфипатическим соединениям (молекулам или ионам), включающим гидрофильные и липофильные части. Поверхностно-активные вещества часто действуют путем накопления на границах раздела нефть-вода, так что гидрофильная часть ориентирована в сторону водной фазы, а липофильная часть в сторону гидрофобной фазы, тем самым снижая поверхностное натяжение. Подходящие поверхностно-активные вещества включают нерастворимые в воде поверхностно-активные вещества, диспергируемые в воде поверхностно-активные вещества и водорастворимые поверхностно-активные вещества. Следует понимать, что поверхностно-активные вещества, используемые в раскрытых фармацевтических композициях, присутствуют в фармацевтически приемлемых концентрациях. Однако используемый здесь термин «поверхностно-активное вещество/сурфактант» или «дополнительное поверхностно-активное вещество/косурфактант» исключает алкилсульфаты натрия, такие как лаурилсульфат натрия.
[51] Поверхностно-активные вещества и масла могут дополнительно характеризоваться значениями их гидрофобно-липофильного баланса («HLB»), который представляет собой баланс размера и силы гидрофильной и липофильной частей молекулы. См., например, A. Rabaron et al., Physical methods for measurement of the HLB of ether and ester non-ionic surface active agents: H-NMR and dielectric constant, 99 Int. J. Pharm. 29-36 (1993). Шкала HLB находится в диапазоне от 0 до 20, где более высокие значения HLB соответствуют более растворимым в воде молекулам, а более низкие значения HLB соответствуют более растворимым в жирах молекулам.
[52] Масла имеют значение HLB примерно 1. Следовательно, следует понимать, что в некоторых вариантах осуществления масла, включенные в описанные фармацевтические композиции, имеют значение HLB примерно 1.
[53] В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой маслорастворимое поверхностно-активное вещество, имеющее значение HLB от примерно 2 до примерно 4. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой диспергируемое в воде поверхностно-активное вещество, имеющее значение HLB от примерно 9 до примерно 12. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой водорастворимое поверхностно-активное вещество, имеющее значение HLB от примерно 12 до примерно 20. Значение HLB эксципиента на основе липидов определяет, какой именно тип состава на основе липидов будет образован, а именно масляные солюбилизаторы, эмульсии, микроэмульсии или мицеллы, как показано в Таблице 1 ниже. Соответственно, в различных вариантах осуществления фармацевтические композиции по изобретению могут быть охарактеризованы как композиция на основе масляного солюбилизатора, эмульсии, микроэмульсии или мицелл. Подходящие поверхностно-активные вещества для использования в раскрытых фармацевтических композициях могут быть выбраны на основе значения HLB для получения желаемой липиднуой системы доставки лекарственного средства.
Таблица 1: Классификация значений HLB и составов
[54] Липидные составы можно дополнительно разделить на четыре основных типа в зависимости от состава и типа образованной дисперсии. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой состав типа I, который включает масляные эксципиенты, не образующие дисперсий и требующие переваривания для образования эмульсий и всасывания.
[55] Альтернативно, фармацевтическая композиция представляет собой состав типа II, IIIA или IIIB, каждый из которых представляет собой смеси масел и поверхностно-активных веществ, которые образуют эмульсии с водными жидкостями. Например, фармацевтическая композиция может быть составом типа II, который включает масла и нерастворимые в воде поверхностно-активные вещества, образующие эмульсии, включая самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств (SEDDS). Самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств образуют эмульсии при контакте с водными жидкостями без механического перемешивания или нагревания. Типичные SEDDS для использования в описанном здесь изобретении включают системы доставки лекарственных средств самоэмульгирующейся микроэмульсии (SMEDDS) или самоэмульгирующейся наноэмульсии (SNEDDS), которые различаются по размеру капель. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть составом типа IIIA или IIIB, который включает масла, водонерастворимые и/или водорастворимые поверхностно-активные вещества и, необязательно, сорастворители. Примеры сорастворителей включают триацетин, этанол, глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоли, например, (PEG)-400.
[56] Наконец, фармацевтическая композиция может представлять собой состав типа IV, который включает водорастворимые поверхностно-активные вещества и, возможно, не содержащие масла сорастворители, образующие мицеллярные дисперсии. Типы составов на основе липидов и их составы суммированы в Таблице 2, а типовые вспомогательные вещества, их значения HLB и применения приведены в Таблице 3 ниже.
Таблица 2: Типы систем доставки лекарств на основе липидов
Таблица 3: Примеры эксципиентов, значения HLB и применение таковых.
1.2.1. Масла
[57] Подходящие масла для использования в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, описанных в данном документе, включают липиды и жирные кислоты, полученные из растительных источников путем этерификации жирных кислот спиртами, например глицерином, полиглицерином, пропиленгликолем и полиэтиленгликолем, и путем алкоголиза растительных масел и жиров глицерином, полиэтиленгликолем и пропиленгликолем.
[58] В некоторых вариантах осуществления масла, подходящие для включения в фармацевтические композиции по изобретению, включают, помимо прочего, глицерилмоноолеат, глицерилмонолинолеат, дикапролат/дикапрат пропиленгликоля, соевое масло, полиглицерил-3-диолеат, олеиновую кислоту, глицерилкаприлат, триглицериды со средней длиной цепи и комбинации таковых.
[59] В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает глицерилмоноолеат, например Peceol™, доступный от Gattefossé, который включает моно-, ди- и триглицериды олеиновой (C18:1)) кислоты, причем фракция сложного моноэфира является преобладающей. Глицерилмоноолеат используется в качестве солюбилизатора липофильных активных фармацевтических ингредиентов (API). Глицерилмоноолеат также используется в SEDDS и SMEDDS, как описано в данном документе.
[60] Альтернативно или в комбинации фармацевтические композиции по изобретению могут включать монолинолеат глицерина. Глицерилмонолинолеат, например Maisine® CC, доступный от Gattefossé, представляет собой вымороженное масло, состоящее из длинноцепочечных моно-, ди- и триглицеридов, в основном линолевой (C18:2) и олеиновой кислоты (C18:1). Глицерилмонолинолеат используется в составах на основе липидов для солюбилизации плохо растворимых в воде липофильных API, а также в самоэмульгирующихся липидных составах (SEDDS и SMEDDS). В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают глицерилмонолинолеат в количестве от примерно 3% до примерно 30%, от примерно 5% до примерно 25% или от примерно 10% до примерно 20% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают глицерилмонолинолеат в количестве по меньшей мере примерно 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% или 30% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают глицерилмонолинолеат в количестве не более примерно 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% или 30% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают глицерилмонолинолеат в количестве примерно 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% или 30% от веса композиции.
[61] Альтернативно или в комбинации фармацевтические композиции по изобретению включают пропиленгликоль. Дикапролат/дикапрат пропиленгликоля, например, Labrafac™ PG, доступный от Gattefossé, включает эфиры пропиленгликоля и каприловой (C8) и каприновой (C10) кислот. Дикапролат/дикапрат пропиленгликоля также используется в составах на основе липидов, SEDDS и SMEDDS.
[62] Фармацевтические композиции по изобретению, описанные здесь, могут дополнительно включать триглицериды со средней длиной цепи. Триглицериды со средней длиной цепи, например MIGLYOL®812, доступный от IOI Oleo GmbH, и Labrafac™ Lipophile WL 1349, доступный от Gattefossé, состоят из триглицеридов со средней длиной цепи каприловой (C8) и каприновой (C10) кислот. Триглицериды со средней длиной цепи также используются в составах на основе липидов, SEDDS и SMEDDS. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают триглицериды со средней длиной цепи в количестве от примерно 3% до примерно 30%, от примерно 5% до примерно 20% или от примерно 10% до примерно 15% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают триглицериды со средней длиной цепи в количестве по меньшей мере примерно 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% или 30% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают триглицериды со средней длиной цепи в количестве не более примерно 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% или 30% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают триглицериды со средней длиной цепи в количестве примерно 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29% или 30% от веса композиции.
[63] В дополнительных вариантах осуществления масло включает триглицерид каприловой/каприновой кислоты. Каприловые/каприновые триглицериды, например MIGLYOL®810 и MIGLYOL®812, доступные от CREMER OLEO GmbH&Co.KG, представляют собой сложные эфиры каприловой и каприновой жирных кислот и глицерина, полученные из насыщенного кокосового и пальмоядрового масла.
[64] В некоторых вариантах осуществления масло включает наполнитель (эксципиент) на основе соевого масла. Наполнители на основе соевого масла, например Geloil™SC, доступный от Gattefossé, включают смесь соевого масла, глицерилдистеарата (C18) и полиглицерил-3-диолеата (C18:1). Geloil™SC служит средством для суспендирования фармацевтических ингредиентов в мягкой желатиновой капсуле и обладает хорошей диспергируемостью в водной жидкости.
[65] В некоторых вариантах осуществления масло включает полиглицерил-3-диолеат. Полиглицерил-3-диолеат, например Plurol® Oleique CC 497, включает полиглицерил-3-сложные эфиры олеиновой кислоты (C18:1), причем фракция сложного диэфира является преобладающей. Полиглицерил-3-диолеат также служит дополнительным поверхностно-активным веществом в составах SEDDS и SMEDDS.
[66] В некоторых вариантах осуществления масло включает олеиновую кислоту. Олеиновая кислота является мононенасыщенной жирной кислотой омега-9 (C18:1). В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают олеиновую кислоту в количестве от примерно 10% до примерно 40%, от примерно 15% до примерно 35% или от примерно 20% до примерно 30% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают олеиновую кислоту в количестве по меньшей мере примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37% , 38%, 39% или 40% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают олеиновую кислоту в количестве не более примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37% , 38%, 39% или 40% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают олеиновую кислоту в количестве примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%. , 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39% или 40% от веса композиции.
[67] В некоторых вариантах осуществления масло включает моно- и диглицериды глицерилкаприлата. Моно- и диглицериды глицерилкаприлата, например IMWITOR® 988 и/или IMWITOR® 742, доступные от CREMER, включают смесь эфиров глицерина и каприловой (C8H16O2) кислоты, полученной из растительных источников. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают моно- и диглицериды глицерилкаприлата от примерно 10% до примерно 40%, от примерно 20% до примерно 35%, или от примерно 20% до примерно 30%, или от примерно 30% до примерно 35% от веса композиции. В альтернативных вариантах осуществления фармацевтические композиции включают моно- и диглицериды глицерилкаприлата в количестве от примерно 15% до примерно 45%, от примерно 25% до примерно 40% или от примерно 30% до примерно 35% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают моно- и диглицериды глицерилкаприлата в количестве по меньшей мере примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44% или 45% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают моно- и диглицериды глицерилкаприлата в количестве не более примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44% или 45% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают моно- и диглицериды глицерилкаприлата в количестве примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44% или 45% от веса композиции.
[68] В некоторых вариантах осуществления общее содержание масла в фармацевтической композиции составляет от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 15% до примерно 70%, от примерно 20% до примерно 60% или от примерно 30% до примерно 50% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления общее содержание масла в фармацевтической композиции составляет по меньшей мере примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79% или 80% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления общее содержание масла в фармацевтической композиции составляет не более примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79% или 80% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления общее содержание масла в фармацевтической композиции составляет примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79% или 80% от веса композиции.
[69] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают одно масло. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают два, три, четыре, пять или более масел. В примерном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает два масла, например, триглицериды со средней длиной цепи и моно- и диглицериды глицерилкаприлата. В другом примерном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает три масла, например триглицериды со средней длиной цепи, моно- и диглицериды глицерилкаприлата и олеиновую кислоту. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции не включают масло, как описано в данном документе.
1.2.2. Поверхностно-активные вещества (сурфактанты)
[70] Поверхностно-активные вещества могут быть добавлены к фармацевтическим композициям, раскрытым в данном документе, например, для приготовления самоэмульгирующихся, самомикроэмульгирующихся и самонаноэмульгирующихся систем доставки.
[71] Подходящие поверхностно-активные вещества для использования в фармацевтических композициях по изобретению, описанных здесь, включают олеоилполиоксил-6 глицериды, линолеоилполиоксил-6 глицериды, каприлокапроилполиоксил-8 глицериды, полисорбат 80, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло, полиоксил 15 гидроксистеарат, лауроил полиоксил-32 глицериды и комбинации таковых.
[72] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают олеоилполиоксил-6 глицериды. Олеоилполиоксил-6 глицериды, например Labrafil® M 1944 CS, доступный от Gattefossé, включают моно-, ди- и триглицериды, а также моно- и диэфиры PEG-6 (MW300) олеиновой (C18:1) кислоты. Олеоилполиоксил-6 глицериды используются для солюбилизации труднорастворимых API. Олеоилполиоксил-6 глицериды также используются в системах с одним наполнителем для приготовления SEDDS и могут образовывать SMEDDS в сочетании с поверхностно-активными веществами с высоким HLB, например, Labrasol® ALF или Gelucire® 44/14.
[73] В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество включает линолеоилполиоксил-6 глицериды. Линолеилполиоксил-6 глицериды, например, Labrafil® M 2125 CS, доступный от Gattefossé, содержат моно-, ди- и триглицериды, а также моно- и диэфиры PEG-6 (MW 300) для линолевой (C18:2) кислоты. Линолеоилполиоксил-6 глицериды солюбилизируют плохо растворимые в воде API в составах на основе липидов. Линолеоилполиоксил-6 глицериды также самоэмульгируются в водной среде, образуя грубую дисперсию, то есть SEDDS, и образуют SMEDDS в фармацевтических композициях, которые также включают поверхностно-активные вещества, такие как Labrasol® ALF или Gelucire® 44/14.
[74] В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество включает глицериды каприлокапроилполиоксил-8. Каприлокапроилполиоксил-8 глицериды, например, Labrasol® ALF, доступный от Gattefossé, содержат небольшую фракцию моно-, ди- и триглицеридов и в основном моно- и диэфиры PEG-8 (MW 400) каприловой (C8) и каприновой (C10) кислот. Каприлокапроилполиоксил-8 глицериды являются солюбилизатором для плохо растворимых API. Каприлокапроилполиоксил-8 глицериды также используются в системах составов с одним наполнителем, которые самоэмульгируются в водной жидкости в микроэмульсии (SMEDDS). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает каприлокапроилполиоксил-8 глицериды в количестве от примерно 50% до примерно 80%, от примерно 55% до примерно 70% или от примерно 60% до примерно 65% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает глицериды каприлокапроилполиоксил-8 в количестве по меньшей мере примерно 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76% 77%, 78%, 79% или 80% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает глицериды каприлокапроилполиоксил-8 в количестве не более примерно 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76% 77%, 78%, 79% или 80% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает глицериды каприлокапроилполиоксил-8 в количестве примерно 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79% или 80% от веса композиции.
[75] В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество включает монолаурат пропиленгликоля. Монолаурат пропиленгликоля, например, Lauroglycol™ 90, включает моно- и диэфиры пропилена ауриновой (C12) кислоты, в основном моноэфиры с небольшой долей диэфиров. Монолаурат пропиленгликоля используется в качестве вспомогательного поверхностно-активного вещества в SEDDS и SMEDDS.
[76] В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество включает монокаприлат пропиленгликоля. Монокаприлат пропиленгликоля, например Capryol™ 90, доступный от Gattefossé, включает сложные эфиры пропиленгликоля и акриловой кислоты (C8), в основном моноэфиры и небольшую фракцию сложных диэфиров. Пропиленгликоль монокаприлат представляет собой неионогенное нерастворимое в воде поверхностно-активное вещество, которое используется в качестве вспомогательного поверхностно-активного вещества в SEDDS и SMEDDS.
[77] Следует понимать, что некоторые варианты фармацевтической композиции включают одно или несколько дополнительных поверхностно-активных веществ. Например, некоторые варианты осуществления фармацевтической композиции включают до 20% (мас./мас.) косурфактанта (поверхностно-активного вещества) (например, Capryol™ (каприлат пропиленгликоля) и/или Lauroglycol™ (монолаурат пропиленгликоля)).
[78] Подходящие поверхностно-активные вещества также включают полисорбат 80 (например, TWEEN® 80 от Croda International Plc), триолеат полиоксиэтиленсорбитана (например, TWEEN® 85 от Croda International Plc), PEG-35 касторовое масло, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (например, KOLLIPHOR® RH 40), полиоксил-15-гидроксистеарат (например, KOLLIPHOR® HS 15), лауроилполиоксил-32 глицериды (например, GELUCIRE® 44/14) и/или витамин E TPGS.
[79] В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество включает TWEEN® 80 от примерно 15% до примерно 50%, от примерно 20% до примерно 40%, от примерно 30% до примерно 35% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция включает TWEEN® 80 в количестве по меньшей мере примерно 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49% или 50% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция включает TWEEN® 80 в количестве не более примерно 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49% или 50% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция включает TWEEN® 80 в количестве примерно 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49% или 50% от веса композиции.
[80] В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество включает полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло, например, KOLLIPHOR® RH40. В некоторых вариантах осуществления полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло представляет собой KOLLIPHOR® RH 40. KOLLIPHOR® RH 40 представляет собой усваиваемое поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло в количестве от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 70% или от примерно 25% до примерно 65% от веса композиции. В альтернативных вариантах осуществления фармацевтические композиции включают полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло в количестве от примерно 15% до примерно 45%, от примерно 25% до примерно 40% или от примерно 30% до примерно 40% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло в количестве по меньшей мере примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79% или 80% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло в количестве не более примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79% или 80% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло в количестве примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70% 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79% или 80% от веса композиции.
[81] В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество включает полиоксил-15-гидроксистеарат от примерно 15% до примерно 50%, от примерно 20% до примерно 40%, от примерно 30% до примерно 35% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления полиоксил-15-гидроксистеарат представляет собой KOLLIPHOR® HS 15. KOLLIPHOR® HS 15 представляет собой неперевариваемое поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления композиция включает полиоксил-15-гидроксистеарат (например, KOLLIPHOR® HS 15) в количестве по меньшей мере примерно 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49% или 50% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция включает полиоксил-15-гидроксистеарат (например, KOLLIPHOR® HS 15) в количестве не более примерно 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, или 50% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция включает полиоксил-15-гидроксистеарат (например, KOLLIPHOR® HS 15) в количестве примерно 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49% или 50% от веса композиции.
[82] В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество включает лауроилполиоксил-32 глицериды, например, GELUCIRE® 44/14. В некоторых вариантах осуществления лауроилполиоксил-32 глицериды представляют собой GELUCIRE® 44/14. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают лауроилполиоксил-32 глицериды в количестве от примерно 10% до примерно 80%, от примерно 20% до примерно 70% или от примерно 25% до примерно 65% от веса композиции. В альтернативных вариантах осуществления фармацевтические композиции включают лауроилполиоксил-32 глицериды в количестве от примерно 15% до примерно 45%, от примерно 25% до примерно 40% или от примерно 30% до примерно 40% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают лауроилполиоксил-32 глицериды в количестве по меньшей мере примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79% или 80% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают лауроилполиоксил-32 глицериды в количестве не более примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79% или 80% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают лауроилполиоксил-32 глицериды в количестве примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70% 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79% или 80% от веса композиции.
[83] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция включает витамин E TPGS, который может действовать как поверхностно-активное вещество и как стабилизатор. При использовании в качестве поверхностно-активного вещества витамин E TPGS может быть предоставлен в количестве от примерно 10% до примерно 80% или от примерно 20% до примерно 70% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают витамин E TPGS в количестве по меньшей мере примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70% 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79% или 80% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают витамин E TPGS в количестве не более примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70% 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79% или 80% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции включают витамин E TPGS в количестве примерно 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79% или 80% от веса композиции.
1.3. Добавки
[84] В некоторых вариантах осуществления описанные здесь композиции могут включать добавки. В некоторых вариантах осуществления добавка может представлять собой стабилизатор, такой как бутилированный гидрокситолуол (BHT), бутилированный гидроксианизол (BHA), пропилгаллат, 6-пальмитат аскорбиновой кислоты, альфа-токоферол, витамин E TPGS (если он используется в качестве стабилизатора, а не поверхностно-активного вещества) или комбинацию таковых. В некоторых вариантах осуществления стабилизатор (например, BHT) может быть предоставлен в количестве от примерно 0,01% до примерно 10% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления стабилизатор (например, BHT) может быть предоставлен в количестве, по меньшей мере, примерно 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 , 8, 9 или 10% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления стабилизатор (например, BHT) может быть предоставлен в количестве максимум примерно 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6. 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления стабилизатор (например, BHT) может быть предоставлен в количестве примерно 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7. 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10% от веса композиции.
[85] Например, бутилированный гидроксианизол (BHA) может быть предоставлен в количестве до примерно 0,05% от веса композиции. Пропилгаллат может составлять до примерно 0,1% от веса композиции. 6-пальмитат аскорбиновой кислоты может быть предоставлен в количестве до примерно 3% от веса композиции. Альфа-токоферол может быть представлен в количестве примерно до 4% от веса композиции.
1.4. Сорастворители
[86] Как описано в данном документе, в некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции могут включать сорастворитель. В некоторых вариантах осуществления сорастворитель может представлять собой триацетин, этанол, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (например, PEG-400) или комбинацию таковых. В некоторых вариантах осуществления сорастворитель включает этанол. В некоторых вариантах осуществления сорастворитель (например, этанол) может быть предоставлен в количестве от примерно 1% до примерно 20%, или от примерно 1% до примерно 10%, или от примерно 5% до примерно 15% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления сорастворитель (например, этанол) может быть предоставлен в количестве, по меньшей мере, примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления сорастворитель (например, этанол) может быть предоставлен в количестве не более примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20% от веса композиции. В некоторых вариантах осуществления сорастворитель (например, этанол) может быть предоставлен в количестве примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20% от веса композиции.
1.5. Доставка в желудочно-кишечный тракт.
[87] В некоторых вариантах осуществления описанные здесь фармацевтические композиции составлены для доставки в желудочно-кишечный тракт. Носители для доставки энтеросолюбильных лекарств, например покрытия, капсулы и другие технологические инкапсуляции, используются для защиты чувствительных к кислоте API-интерфейсов от среды желудка с низким pH, для защиты желудка от раздражающих API-компонентов и для облегчения доставки лекарственных средств в толстую кишку.
[88] Задержка высвобождения лекарств из энтеросолюбильных препаратов возникает из-за нерастворимости энтеросолюбильных полимеров при низких значениях pH. Энтеросолюбильные полимеры растворяются при значениях pH примерно 5,0-5,5 и выше. На энтеросолюбильные составы также могут влиять такие факторы, как природа API (например, является ли API ионным), толщина покрытия/оболочки капсулы, наличие дефектов (например, трещин, отверстий и т. д.), свойства используемых полимеров (например, скорость растворения при соответствующих значениях pH) и скорость перемешивания.
[89] Энтеросолюбильные полимеры для использования в описанном здесь изобретении включают поликислоты, такие как фталат ацетата целлюлозы, тримеллитат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и сукцинат метакрилата и метоликрилата метакрилата и этилакрилата метакрилата с этилакрилатом метакрилата и этилакрилата.
[90] Для доставки в толстую кишку можно использовать комбинацию полимеров, активируемых pH (например, при pH 6,8-7,2), и полимеров, активируемых ферментами. Кроме того, капсулы в капсулах и капсулы с покрытием или без покрытия, включая твердые капсулы, заполненные жидкостью, могут быть использованы для нацеленной доставки в толстую кишку.
[91] Подходящие энтеросолюбильные капсулы для использования в фармацевтических композициях настоящего описания включают желатин и капсулы на основе EUDRAGIT® L 100, как описано в US 8 685 445, и капсулы на основе ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, как описано в US 20130295188 A1. Также рассматриваются капсулы с энтеросолюбильным покрытием. См., например, US 4518433, US 4816259 и US 5330759. В некоторых вариантах осуществления энтеросолюбильные капсулы представляют собой энтеросолюбильные капсулы Vcaps® от Capsugel.
[92] Препараты метилналтрексона с энтеросолюбильным покрытием дали непредсказуемые результаты. Например, в то время как состав метилналтрексона с энтеросолюбильным покрытием более эффективно уменьшал задержку прохождения между ротовой полостью и слепой кишкой, вызванную морфином, чем состав без покрытия (данные лаксации не сообщались) (см., например, US 6 274 591), капсулы, содержащие сфероиды с энтеросолюбильным покрытием состава метилналтрексона, неожиданно не вызывали лаксации у пациентов, страдающих запорами, вызванными опиоидами (см., например, US 8524276).
2. Введение
[93] Фармацевтические композиции могут вводиться пациенту, если требуется обеспечение эффективного количества ионной пары метилналтрексона с докузатом или лаурилсульфатом, как описано в данном документе.
[94] В некоторых вариантах осуществления изобретения пациенту вводят фармацевтическую композицию, как описано в данном документе, по крайней мере, один раз в день. В некоторых вариантах осуществления пациенту перорально вводят описанную здесь фармацевтическую композицию по меньшей мере два раза в день. В некоторых вариантах осуществления пациенту перорально вводят описанную здесь фармацевтическую композицию по меньшей мере три раза в день. В других вариантах осуществления пациенту перорально вводят фармацевтическую композицию до одного раза в день. В других вариантах осуществления пациенту перорально вводят фармацевтическую композицию до двух раз в день. В других вариантах осуществления пациенту перорально вводят фармацевтическую композицию до трех раз в день. В некоторых вариантах осуществления пациенту перорально вводят фармацевтическую композицию не чаще одного раза в день. В некоторых вариантах осуществления пациенту перорально вводят фармацевтическую композицию не более двух раз в день. В некоторых вариантах осуществления пациенту перорально вводят фармацевтическую композицию не более трех раз в день. В некоторых вариантах осуществления пациенту перорально вводят фармацевтическую композицию по мере необходимости. В некоторых вариантах осуществления пациенту перорально вводят фармацевтическую композицию по мере необходимости, но не чаще одного раза в день. В некоторых вариантах осуществления пациенту перорально вводят фармацевтическую композицию по мере необходимости, но не чаще двух раз в день. В некоторых вариантах осуществления пациенту перорально вводят фармацевтическую композицию по мере необходимости, но не более трех раз в день.
[95] Например, жидкая лекарственная форма предоставленной фармацевтической композиции может быть введена пациенту перорально в течение одного дня, например, в стандартной дозировке от примерно 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 900 мг, от примерно 75 мг до примерно 850 мг, от примерно 100 мг до примерно 850 мг, от примерно 150 мг до примерно 850 мг, от примерно 200 мг до примерно 800 мг или от примерно 200 мг до примерно 700 мг ионной пары. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции можно вводить пациенту перорально в течение одного дня, например, в стандартной дозировке по меньшей мере примерно 1 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг , примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600 мг, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг или примерно 900 мг ионной пары. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции можно вводить пациенту перорально в течение одного дня, например, в стандартной дозировке не более примерно 1 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг , примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600 мг, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг или примерно 900 мг ионной пары. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции можно вводить пациенту перорально в течение одного дня, например, в стандартной дозировке примерно 1 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг. , примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600 мг, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг , примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг или примерно 900 мг ионной пары.
[96] В некоторых вариантах осуществления изобретение, описанное в настоящем документе, обеспечивает способ лечения побочного действия, вызванного опиоидами, у пациента, нуждающегося в этом, включающий этап перорального введения указанному пациенту одной или нескольких капсул, при этом указанные жидкие пероральные лекарственные формы обеспечивают примерно от 1 мг до примерно 100 мг, от примерно 50 мг до примерно 900 мг, от примерно 75 мг до примерно 850 мг, от примерно 100 мг до примерно 850 мг, от примерно 150 мг до примерно 850 мг, от примерно 200 мг до примерно 800 мг или от примерно 200 мг до примерно 700 мг ионной пары. В некоторых вариантах осуществления изобретение, описанное в данном документе, обеспечивает способ лечения побочного действия, вызванного опиоидами, у пациента, нуждающегося в этом, включающий этап перорального введения указанному пациенту одной или нескольких капсул, при этом указанные жидкие пероральные лекарственные формы обеспечивают по меньшей мере примерно 1 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600 мг, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг или примерно 900 мг ионной пары. В некоторых вариантах осуществления изобретение, описанное в настоящем документе, обеспечивает способ лечения побочного действия, вызванного опиоидами, у пациента, нуждающегося в этом, включающий этап перорального введения указанному пациенту одной или нескольких капсул, при этом указанные жидкие пероральные лекарственные формы обеспечивают не более примерно 1 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600 мг, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг или примерно 900 мг ионной пары. В некоторых вариантах осуществления изобретение, описанное в настоящем документе, обеспечивает способ лечения побочного эффекта, вызванного опиоидами, у пациента, нуждающегося в этом, включающий этап перорального введения указанному пациенту одной или нескольких капсул, где указанные жидкие пероральные лекарственные формы содержат примерно 1 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600 мг, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг или примерно 900 мг ионной пары.
[97] В некоторых вариантах осуществления состав одной капсулы по изобретению, описанный в настоящем документе, обеспечивает примерно 1 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600 мг, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг или примерно 900 мг ионных пар метилналтрексон-лаурилсульфат или метилналтрексон-докузат. В некоторых вариантах осуществления состав одной капсулы изобретения, описанный в настоящем документе, обеспечивает по меньшей мере примерно 1 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600 мг, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг или примерно 900 мг ионных пар метилналтрексон-лаурилсульфат или метилналтрексон-докузат. В некоторых вариантах осуществления состав одной капсулы изобретения, описанный в настоящем документе, обеспечивает самое большее примерно 1 мг, примерно 10 мг, примерно 25 мг, примерно 50 мг, примерно 75 мг, примерно 100 мг, примерно 125 мг, примерно 150 мг, примерно 175 мг, примерно 200 мг, примерно 225 мг, примерно 250 мг, примерно 275 мг, примерно 300 мг, примерно 325 мг, примерно 350 мг, примерно 375 мг, примерно 400 мг, примерно 425 мг, примерно 450 мг, примерно 475 мг, примерно 500 мг, примерно 525 мг, примерно 550 мг, примерно 575 мг, примерно 600 мг, примерно 625 мг, примерно 650 мг, примерно 675 мг, примерно 700 мг, примерно 725 мг, примерно 750 мг, примерно 775 мг, примерно 800 мг, примерно 825 мг, примерно 850 мг, примерно 875 мг или примерно 900 мг ионной пары метилналтрексон-лаурилсульфат или метилналтрексон-докузат.
[98] Как определено выше, в некоторых вариантах осуществления термин «эффективное количество», используемый в связи с количеством ионнной пары метилналтрексона, означает количество ионнной пары метилналтрексона, достаточное для достижения желаемого лечения, например, для достижения лаксации у пациента. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество означает количество ионной пары метилналтрексона, достаточное для достижения лаксации у пациента в течение примерно 24 часов, примерно 12 часов, примерно 8 часов, примерно 5 часов, примерно 4 часов, примерно 3 часов, примерно 2 часов или примерно в течение 1 часа после введения указанному пациенту. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество означает количество ионной пары метилналтрексона, достаточное для достижения лаксации в течение примерно 4 часов после введения пациенту. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество означает количество ионнной пары метилналтрексона, достаточного для достижения лаксации в течение примерно 4 часов после введения пациенту по меньшей мере 99%, по меньшей мере 95%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 75% или по меньшей мере 50% всех введенных доз. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество означает количество ионной пары метилналтрексона, достаточное для достижения лаксации в течение примерно 4 часов после введения пациенту для всех доз, вводимых в течение первых четырех недель приема.
[99] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции вводят пациенту на голодный желудок. Используемый здесь термин «голодный желудок» означает, что пациент не принимал никакой пищи в течение как минимум 2 часов, как минимум 4 часов, как минимум 6 часов, как минимум 8 часов, как минимум 10 часов или в течение по крайней мере, 12 часов до введения предоставленного состава. В некоторых вариантах осуществления термин «голодный желудок» означает голодание в течение ночи. Считается, что у голодных пациентов будут наблюдаться улучшенные эффекты, по сравнению с получившими питание пациентами. Эти эффекты могут усиливаться у пациентов, которым вводят жидкие фармацевтические композиции с ионной парой метилналтрексона, представленные в инкапсулированной форме, например, в формк мягких гелевых капсул, твердых гелевых капсул и энтеросолюбильных гелевых капсул.
[100] В других вариантах осуществления фармацевтические композиции вводят пациенту, который не подвергался голоданию. Следовательно, нет требования, чтобы пациент не принимал пищи перед введением фармацевтических композиций.
3. Комбинированные препараты и комбинированное введение.
[101] Должно быть понятно, что фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, могут использоваться в комбинированной терапии, то есть при условии, что фармацевтические композиции можно вводить одновременно, до или после одного или нескольких других желаемых терапевтических средств или медицинских процедур. Конкретные комбинированные терапии (терапевтические средства или процедуры), применяемые в комбинированном режиме, должны учитывать совместимость желаемых терапевтических средств и/или процедур и желаемый терапевтический эффект, который должен быть достигнут. Также будет понятно, что применяемые методы лечения могут достигать желаемого эффекта для того же самого расстройства (например, состав можно вводить одновременно с другим соединением, используемым для лечения того же расстройства), или они могут быть введены с другой целью (например, контроль любого из побочных эффектов). В контексте настоящего описания дополнительные терапевтические соединения, которые обычно вводят для лечения или предотвращения конкретного заболевания или состояния, известны как «подходящие для лечения заболевания или состояния, подлежащего лечению».
[102] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по раскрытию и один или несколько других активных агентов могут вводиться вместе в едином составе (например, единичной дозированной форме); в других вариантах осуществления фармацевтические композиции и один или несколько других активных агентов можно вводить в виде отдельных фармацевтических композиций. В некоторых вариантах осуществления ионные пары метилналтрексона и/или один или несколько других активных агентов можно вводить в нескольких дозах.
[103] В других вариантах осуществления другой активный агент, вводимый в комбинации с ионной парой метилналтрексона или составом по настоящему изобретению, представляет собой опиоид. Комбинированная терапия ионными парами метилналтрексона и опиоидом может обеспечить одновременное облегчение боли и минимизировать побочные эффекты, связанные с опиоидами (например, желудочно-кишечные эффекты, такие как задержка опорожнения желудка и изменение моторики желудочно-кишечного тракта). Соответственно, в определенных вариантах осуществления изобретение, описанное в данном документе, предоставляет стандартную лекарственную форму, содержащую комбинацию ионной пары метилналтрексона с опиоидом вместе в жидкой пероральной лекарственной форме (например, капсуле), подходящей для перорального введения.
[104] Опиоиды, полезные для обезболивания, известны в данной области техники. Например, опиоидные соединения включают, без ограничения таковыми, альфентанил, анилеридин, азимадолин, бремазоцин, бурпренорфин, буторфанол, кодеин, дезоцин, диацетилморфин (героин), дигидрокодеин, дифеноксилат, этилморфин, федотозин, фентромалтанил, фунтортанил, гидрокодеин леваллорфан, левометадилацетат, леворфанол, лоперамид, меперидин (петидин), метадон, морфин, морфин-6-глюкуронид, налбуфин, налорфин, никоморфин, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетанифен, пропентамифан, пропентамифан, папаверетин, ппаверетин, ппаверетин тримебутин и трамадол. В некоторых вариантах осуществления опиоид представляет собой по меньшей мере один опиоид, выбранный из альфентанила, бупренорфина, буторфанола, кодеина, дезоцина, дигидрокодеина, фентанила, гидрокодона, гидроморфона, леворфанола, меперидина (петидина), метадона, морфина, нальморфонбуфина, оксиоморфонбуфина, никоморфонбуфина, пентазоцина, пропирама, пропоксифена, суфентанила и/или трамадола. В определенных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе, опиоид выбран из морфина, кодеина, оксикодона, гидрокодона, дигидрокодеина, пропоксифена, фентанила, трамадола и смесей таковых. В конкретном варианте осуществления опиоид представляет собой лоперамид. В других вариантах осуществления опиоид представляет собой смешанный агонист, например буторфанол. В некоторых вариантах осуществления субъектам вводят более одного опиоида, например морфин и героин или метадон и героин.
[105] Как правило, количество другого активного(ых) агента(ов), вводимого(ых) в комбинированной терапии, может быть не больше, чем то количество, которое обычно вводится при монотерапии соответствующим(ими) агентом(ами). В некоторых вариантах осуществления количество другого активного агента, вводимого в комбинированной терапии, может быть меньше, чем количество, обычно вводимое при монотерапии соответствующим агентом(ами). Например, в определенных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе, количество дополнительного активного агента может находиться в диапазоне от примерно 50% до примерно 100% от количества, обычно присутствующего в составе, содержащем это соединение в качестве единственного терапевтического агента.
[106] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции можно также использовать в сочетании и/или в сочетании с традиционными методами лечения желудочно-кишечной дисфункции, для облегчения запоров и дисфункции кишечника. Например, традиционные методы лечения включают, без ограничения таковыми, функциональную стимуляцию кишечного тракта, введение агентов, смягчающих стул, слабительных (таких как, например, дифелиметановые слабительные, драстические слабительные, осмотические слабительные, солевые слабительные), агентов и слабительных, формирующих объем, смазывающих веществ (любрикантов), внутривенную гидратацию и назогастральную декомпрессию.
4. Использование и наборы фармацевтических композиций.
[107] Изобретение, описанное в данном документе, обеспечивает фармацевтически приемлемые композиции, описанные в данном документе, содержащие метилналтрексон с докузатом или лаурилсульфатом, для перорального введения, полезные для доставки таких фармацевтических композиций в любом контексте, в котором такая доставка желательна. В некоторых вариантах осуществления предлагаемые фармацевтические композиции полезны для доставки метилналтрексона, например, в форме ионной пары с докузатом или лаурилсульфатом, для противодействия нежелательным побочным эффектам опиоидной анальгетической терапии (например, желудочно-кишечным эффектам (например, таким как задержка опорожнения желудка, измененная моторика желудочно-кишечного тракта). Кроме того, фармацевтические композиции можно использовать для лечения субъектов, имеющих болезненные состояния, которые могут быть облегчены за счет связывания μ-опиоидных рецепторов, или при любом лечении, при котором желательно временное подавление системы μ-опиоидных рецепторов (например, при непроходимости кишечника). В определенных вариантах осуществления изобретения, описанных в данном документе, способы предназначены для использования на людях.
[108] Соответственно, введение предоставленных фармацевтических композиций может быть полезным для лечения, профилактики, облегчения, отсрочки или уменьшения побочных эффектов употребления опиоидов, таких как, например, желудочно-кишечная дисфункция (например, угнетение перистальтики кишечника, запор, сужение желудочно-кишечного сфинктера, тошнота, рвота, спазм желчевыводящих путей, опиоидная дисфункция кишечника, колики, дисфория, зуд, задержка мочи, угнетение дыхания, сжатие папиллярных мышц, сердечно-сосудистые эффекты, ригидность грудной стенки и подавление кашля, подавление стрессовой реакции и иммунитета, связанное с использованием наркотической анальгезии или комбинации таковых. Таким образом, использование фармацевтической композиции может быть полезным с точки зрения улучшения качества жизни для субъектов, употребляющих опиоиды, а также для уменьшения осложнений, связанных с хроническим запором, при заболеваниях таких как геморрой, подавление аппетита, разрушение слизистой оболочки, сепсис, риск рака толстой кишки и инфаркт миокарда.
[109] В некоторых вариантах осуществления предлагаемые фармацевтические композиции полезны для введения субъекту при резком введении (назначениии) опиоидов. В некоторых вариантах осуществления предлагаемые фармацевтические композиции применимы для введения пациентам, страдающим послеоперационной желудочно-кишечной дисфункцией.
[110] В некоторых вариантах осуществления предлагаемые фармацевтические композиции также применимы для введения субъектам, подвергающимся хроническому употреблению опиоидов (например, неизлечимо больным пациентам, получающим опиоидную терапию, таким как больные СПИДом, раком, болезнях сердечно-сосудистой системы; субъектам, получающим хроническую опиоидную терапию для обезболивания; субъектам, проходящих опиоидную терапию для поддержания отмены опиоидов). В некоторых вариантах осуществления субъект является субъектом, использующим опиоидную терапию для лечения хронической боли. В некоторых вариантах осуществления боль является доброкачественной болью (например, болью в спине, невропатической болью, болью, связанной с фибромиалгией, остеоартритом). В некоторых вариантах осуществления субъект является неизлечимо больным пациентом. В других вариантах осуществления субъектом является человек, проходящий поддерживающую терапию отмены опиоидов.
[111] В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, представленные в настоящем документе, вводят субъектам, выбранным для лечения. В конкретных вариантах осуществления субъект выбирается из базы субъектов, имеющих повышенный риск развития одного или нескольких состояний, изложенных выше. В другом варианте осуществления субъект выбирается на основании использования опиоидной терапии для снятия боли или на основании наличия одного или нескольких состояний, изложенных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления субъект страдает запором или имеет в анамнезе запор вследствие опиоидной терапии. В одном варианте осуществления у пациента, страдающего запором, не наблюдалось дефекации в течение предыдущих трех дней. В одном варианте осуществления у пациента, страдающего запором, на предыдущей неделе наблюдалось менее трех дефекаций. В некоторых вариантах осуществления у пациента, страдающего запором, в среднем в течение последних четырех недель подряд наблюдалось менее трех дефекаций в неделю без экстренной помощи и одно или несколько из следующего: (а) твердый или комковатый стул, (b) натуживание во время дефекации и/или (c) ощущение неполного опорожнения кишечника после дефекации.
[112] В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект выбирается для лечения описанной здесь фармацевтической композицией на основании использования опиоидов, например, для лечения незлокачественной боли. Субъект может принимать опиоиды периодически или регулярно. В одном варианте осуществления выбранный субъект принимал опиоиды по мере необходимости. В одном варианте осуществления выбранный субъект принимал опиоиды менее одной недели. В одном варианте осуществления выбранный субъект принимал опиоиды в течение по меньшей мере одной недели. В другом варианте осуществления выбранный субъект принимал опиоиды в течение по меньшей мере двух недель. В другом варианте осуществления выбранный субъект принимал опиоиды в течение по меньшей мере трех недель. В другом варианте осуществления выбранный субъект принимал опиоиды в течение по меньшей мере четырех недель. В другом варианте осуществления выбранный субъект принимал опиоиды в течение по меньшей мере трех месяцев. В другом варианте осуществления выбранный субъект принимал опиоиды в течение по меньшей мере шести месяцев. В другом варианте осуществления выбранный субъект принимал опиоиды в течение по меньшей мере двенадцати месяцев. В другом варианте осуществления выбранный субъект принимал опиоиды в течение более одного года. В другом варианте осуществления выбранный субъект принимал опиоиды по меньшей мере через день в течение по меньшей мере двух недель. В одном варианте осуществления выбранный субъект получал по меньшей мере 7 доз, состоящих по меньшей мере из 25 мг пероральных эквивалентов морфина каждая, в течение по меньшей мере 14 дней. В одном варианте осуществления выбранный субъект получал суточную дозу по меньшей мере 50 мг пероральных эквивалентов морфина в течение по меньшей мере 14 дней. В одном варианте осуществления выбранный субъект страдал запором вследствие опиоидной терапии и получал суточную дозу по меньшей мере 50 мг пероральных эквивалентов морфина в течение по меньшей мере 14 дней. В некоторых вариантах осуществления субъект получал суточную дозу по меньшей мере 50 мг пероральных эквивалентов морфина в течение по меньшей мере 14 дней; и у него было менее трех (3) дефекаций без экстренной помощи в неделю в среднем в течение как минимум четырех последовательных недель, характеризующихся одним или несколькими из следующего: (a) стул типа 1 или 2 по Бристольской шкале в течение как минимум 25% дефекаций без экстренной помощи, (b) натуживание во время не менее 25% дефекаций без экстренной помощи; и/или (c) ощущение неполного опорожнения, по крайней мере, после 25% дефекаций, не требующих экстренной помощи. Под опорожнением кишечника без помощи подразумевается дефекация без использования слабительного в течение 24 часов до опорожнения кишечника.
[113] В некоторых вариантах осуществления изобретения субъект, выбранный для лечения описанной здесь фармацевтической композицией, является субъектом, страдающим запором, вызванным опиоидами. В некоторых вариантах осуществления субъект, выбранный для лечения описанной здесь фармацевтической композицией, представляет собой субъекта с запущенным заболеванием, получающего паллиативную помощь и страдающего от запора, вызванного опиоидами. В некоторых вариантах осуществления субъект, выбранный для лечения фармацевтической композицией, описанной в настоящем документе, представляет собой субъекта с запущенным заболеванием, получающего паллиативную помощь и страдающего от вызванного опиоидами запора, при наличии недостаточного ответа на лечение слабительными (например, бисакодилом, сенокотом, докузатом). В некоторых вариантах осуществления субъект, выбранный для лечения описанной здесь фармацевтической композицией, представляет собой субъекта с доброкачественной болью, страдающего от запора, вызванного опиоидами. В некоторых вариантах осуществления субъект, выбранный для лечения фармацевтической композицией, описанной в настоящем документе, представляет собой субъекта с доброкачественной болью, страдающего от вызванного опиоидами запора, когда ответ на лечение слабительными (например, бисакодилом, сенокотом, докузатом) недостаточен. В некоторых вариантах осуществления субъект, выбранный для лечения описанной здесь фармацевтической композицией, не отвечает на стандартную терапию слабительными. В некоторых вариантах осуществления субъект, выбранный для лечения описанной здесь фармацевтической композицией, ответил на стандартную терапию слабительными. В некоторых вариантах осуществления субъекту, выбранному для лечения фармацевтической композицией, описанной в настоящем документе, одновременно назначают терапию слабительными.
[114] Альтернативные или дополнительные варианты применения фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе, полезны для лечения эффектов употребления опиоидов, включающих, например, аберрантную миграцию или пролиферацию эндотелиальных клеток (например, эндотелиальных клеток сосудов), усиление ангиогенеза и увеличение выработки летального компонента/фактора условно-патогенных инфекционных агентов (например, Pseudomonas aeruginosa). Дополнительные полезные применения описанных здесь фармацевтических композиций включают лечение индуцированного опиоидами подавления иммунитета, ингибирования ангиогенеза, ингибирования пролиферации сосудов, лечение боли, лечение воспалительных состояний, таких как синдром воспаленного кишечника, лечение инфекционных заболеваний и заболеваний опорно-двигательного аппарата, таких как остеопороз, артрит, остит, периостит, миопатии и лечение аутоиммунных заболеваний.
[115] В некоторых вариантах осуществления предлагаемые фармацевтические композиции могут использоваться в способах предотвращения, ингибирования, уменьшения, отсрочки, уменьшения или лечения желудочно-кишечной дисфункции, включая, помимо прочего, синдром раздраженного кишечника, опиоидно-индуцированную дисфункцию кишечника, колит, постоперационную или послеродовую непроходимость кишечника, тошноту и/или рвоту, снижение перистальтики и опорожнения желудка, угнетение желудка и пропульсии тонкого и/или толстого кишечника, увеличение амплитуды непропульсивных сегментарных сокращений, сужение сфинктера Одди, увеличение тонуса анального сфинктера, нарушение рефлекторного расслабления с вздутием прямой кишки, уменьшение секреции желудка, желчных путей, поджелудочной железы или кишечника, повышенное всасывание воды из содержимого кишечника, желудочно-пищеводный рефлюкс, гастропарез, спазмы, вздутие живота, боль и дискомфорт в животе или эпигастрии, запор, идиопатический запор, послеоперационную желудочно-кишечная дисфункцию после абдоминальной хирургии (например, гистерэктомии и колэктомии, включая, например, правую гемиколэктомию, левую гемиколэктомию, поперечную гемиколэктомию, удаление колэктомии или низкую переднюю резекцию) и замедленное всасывание перорально вводимых лекарств или питательных веществ.
[116] Предлагаемые фармацевтические композиции также применимы для лечения состояний, включая рак, включающий ангиогенез, подавление иммунитета, серповидно-клеточную анемию, сосудистые раны, ретинопатию, расстройства, связанные с воспалением (например, синдром раздраженного кишечника), подавление иммунитета и хроническое воспаление.
[117] В других вариантах осуществления предлагаемые фармацевтические композиции применимы при приготовлении лекарственных средств, включая, без ограничения таковыми, лекарственные средства, полезные для лечения побочных эффектов употребления опиоидов, включая побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (например, подавление перистальтики кишечника, сужение желудочно-кишечного тракта, запор), тошноту, рвоту, дисфорию, зуд или сочетание таковых. Предлагаемые фармацевтические композиции применимы для приготовления лекарственных средств, применимых при лечении пациентов, получающих острую опиоидную терапию (например, пациентов, страдающих послеоперационной желудочно-кишечной дисфункцией, подвергнутых резкому введению опиоидов), или субъектов, хронически принимающих опиоиды (например, неизлечимо больных пациентов, получающих опиоидную терапию, таких как как больные СПИДом, раком, пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями; субъектов, получающих длительную опиоидную терапию для снятия боли (злокачественной или доброкачественной боли); или субъектов, проходящих опиоидную терапию для поддержания опиоидной абстиненции). Кроме того, приготовление лекарственных средств, полезных для лечения боли, воспалительных состояний, таких как синдром воспаленного кишечника, инфекционных заболеваний, заболеваний опорно-двигательного аппарата, таких как остеопороз, артрит, остит, периостит, миопатии, лечения аутоиммунных заболеваний и подавления иммунитета, лечения послеоперационной желудочно-кишечной дисфункции после абдоминальной хирургии (например, колэктомии (например, правой гемиколэктомии, левой гемиколэктомии, поперечной гемиколэктомии, удаление колэктомии, низкой передей резекции), идиопатического запора и кишечной непроходимости (например, послеоперационной кишечной непроходимости кишечника), послеродовой кишечной непроходимости) и лечения заболеваний, таких как рак, включающий ангиогенез, хроническое воспаление и/или хроническую боль, серповидно-клеточную анемию, васкулярные раны и ретинопатию.
[118] В других вариантах осуществления предложены ветеринарные применения (например, лечение домашних животных, например, лошадей, собак, кошек) описанных фармацевтических композиций. Таким образом, предполагается использование предоставленных фармацевтических композиций в ветеринарии, по аналогии с тем, что обсуждалось выше для людей. Например, подавление перистальтики желудочно-кишечного тракта лошади, такое как колики и запор, может быть фатальным для лошади. Результирующая боль, которую испытывает лошадь при коликах, может привести к смертельному шоку, в то время как длительный запор может также вызвать смерть лошади. Лечение лошадей антагонистами периферических опиоидных рецепторов описано, например, в US 20050124657.
[119] Еще одним объектом изобретения являются фармацевтические упаковки и/или наборы, содержащие фармацевтические композиции, описанные в данном документе, и контейнер (например, упаковка из фольги или пластика или другой подходящий контейнер). По желанию в таких наборах дополнительно предоставляются инструкции по применению.
[120] При использовании в настоящем документе диапазонов для описания, например, физических или химических свойств, таких как молекулярная масса или химические формулы, предполагается, что все комбинации и субкомбинации диапазонов и конкретных вариантов осуществления в них включены. Использование термина «примерно» при ссылке на число или числовой диапазон означает, что указанное число или числовой диапазон является приближением в пределах экспериментальной вариации (или в пределах статистической экспериментальной ошибки), и, таким образом, число или числовой диапазон могут варьироваться. Вариация обычно составляет от 0% до 15%, предпочтительно от 0% до 10%, более предпочтительно от 0% до 5% от указанного числа или числового диапазона. Термин «содержащий» (и связанные с ним термины, такие как «содержать» или «содержит», или «имеющий» или «включающий») включает такие варианты осуществления, как, например, вариант осуществления любой композиции вещества, способа или процесса, которые «состоят из из» или «состоят по существу из» описанных функций.
[121] Кроме того, переходные термины «содержащий», «состоящий по существу из» и «состоящий из» при использовании в прилагаемой формуле изобретения в исходной и измененной форме определяют объем формулы изобретения в отношении того, какие неуказанные дополнительные элементы формулы или этапы, если таковые имеются, исключены из объема притязаний. Термин «содержащий» предназначен для включения или расширения и не исключает каких-либо дополнительных, неперечисленных элементов, методов, этапов или материалов. Термин «состоящий из» исключает любой элемент, стадию или материал, кроме указанных в формуле изобретения, и, в последнем случае, примеси, обычно связанные с указанным материалом(ами). Термин «состоящий по существу из» ограничивает объем формулы изобретения указанными элементами, этапами или материалом(ами), а также теми компонентами, которые существенно не влияют на основные и новые характеристики заявленного изобретения. Все описанные здесь варианты осуществления, которые охватывают изобретение, в альтернативных вариантах осуществления могут быть более конкретно определены любым из терминов «содержащий», «состоящий по существу из» и «состоящий из».
[122] Для более полного понимания описанного здесь изобретения приводятся следующие примеры. Следует понимать, что эти примеры предназначены только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие это изобретение каким-либо образом.
[123] Все признаки каждого из аспектов изобретения применимы ко всем другим аспектам с соответствующими изменениями. Содержание всех ссылок, патентов, находящихся на рассмотрении заявок на патенты и опубликованных патентов, цитируемых по всей этой заявке, явным образом включено в настоящий документ посредством ссылки.
ПРИМЕРЫ
1. Синтез и характеристика ионных пар.
1.1. Метилналтрексон
[124] Метилналтрексон может быть получен в соответствии со способами, подробно описанными в патенте США 7674904, или получен из коммерческих источников, таких как Covidien, Saint Louis, Mo.
1.2. Ионная пара лаурилсульфата метилналтрексона
[125] Ионная пара лаурилсульфата метилналтрексона была получена путем смешивания бромида метилналтрексона и лаурилсульфата натрия (молярное соотношение 1:1) в воде. В результате перемешивания получали коллоидную суспензию. Нерастворимый материал отделяли от жидкости центрифугированием. Жидкую фазу декантировали, влажные твердые вещества, полученные из водной суспензии после центрифугирования, растворяли в этаноле, а воду удаляли азеотропной сушкой. Сухой остаток дополнительно сушили в вакуумном сушильном шкафу с получением твердого порошка. Продукт проанализировали с помощью ВЭЖХ и обнаружили, что он содержит до 61% (мас./мас.) эквивалента метилналтрексона бромида.
1.3. Ионная пара метилналтрексона докузата
[126] Водный раствор метилналтрексона бромида медленно добавляли к водному раствору докузата натрия при перемешивании. Образовывалась молочно-белая суспензия, указывающая на образование ионной пары. Полученный белый нерастворимый материал дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенный слой этилацетата один раз промывали водой и концентрировали на роторном испарителе с получением пенистого твердого вещества. После роторного испарения остаток сушили в вакуумном сушильном шкафу при 60°C с получением сухого порошка. Сухой порошок был эквивалентен 46% (мас./мас.) бромида метилналтрексона, как определено с помощью ВЭЖХ.
1.4. Липофильность
[127] Коэффициент распределения между октанолом и водой (LogP) каждой ионной пары, полученной, как описано здесь, суммирован в следующей таблице:
[128] Чтобы определить коэффициент распределения каждой ионной пары, примерно 15 мг каждой ионной пары растворяли в отдельных 100 мл порциях n-октанола (предварительно насыщенного водой). Для каждой ионной пары готовили три раствора n-октанола. Смеси, имеющие три различных объемных соотношения n-октанола и воды (9:1, 7:3 и 1:1) получали путем добавления воды и перемешивания смесей на настольной мешалке в течение двух часов. После перемешивания образцы из каждой смеси центрифугировали в течение 10 мин при 10000 об/мин для разделения водной и n -октанольной фаз. Концентрацию метилналтрексона в водной и n -октанольной фазах определяли с помощью ВЭЖХ. LogP рассчитывали из отношения концентрации лекарства в n-октаноле к концентрации лекарства в воде.
2. Фармацевтические композиции.
2.1. Капсула - Ионная пара лаурилсульфата метилналтрексона
Метилналтрексон - лаурилсульфат 20
[129] Labrasol® и Maisine® CC смешивали в соответствии с пропорциями, указанными выше. Добавляли метилналтрексон-лаурилсульфат и смесь инкубировали примерно при 60°C на водяной бане при перемешивании в течение 6 часов до получения фармацевтической композиции в виде единой фазы. Эмульсии готовили путем эмульгирования 0,5 мл фармацевтической композиции в 25 мл 100 мМ фосфатного буфера pH 6,8. Средний размер капель и индекс полидисперсности (PDI) измеряли с помощью динамического светорассеяния. Средний размер капель составлял примерно 158 нм, а PDI - 0,16. Эмульсию также визуально исследовали на предмет осаждения или разделения фаз через 12 часов, и было обнаружено, что она стабильна без какого-либо осаждения или разделения фаз. Фармацевтической композицией заполняли твердые желатиновые капсулы размера 00. Скорость растворения измеряли в среде с pH 2 и pH 6,8 с использованием аппарата для растворения USP 2 USP путем визуального наблюдения за растворением оболочки. Оболочки капсул полностью растворяются и высвобождают фармацевтическую композицию в течение 10 минут в обеих средах.
2.2. Капсула - Ионная пара метилналтрексон-докузат
[130] Триглицериды со средней длиной цепи, IMWITOR® 988 и олеиновая кислота были смешаны в соответствии с пропорциями, указанными выше. Добавляли метилналтрексон-докузат и инкубировали при температуре примерно 60°C на водяной бане при перемешивании в течение 6 часов, пока фармацевтическая композиция не была получена в виде единой фазы. Эмульсии готовили путем эмульгирования 0,5 мл фармацевтической композиции в 25 мл 100 мМ фосфатного буфера pH 6,8. Средний размер капель и PDI измеряли с помощью динамического светорассеяния. Средний размер капель составлял примерно 300 нм, а PDI составлял 0,45. Эмульсию визуально исследовали на предмет выпадения осадка или разделения фаз. Эмульсия была стабильной до 2 часов, затем наблюдалось выпадение осадка.
2.3. Энтеросолюбильная капсула - ионная пара метилналтрексон-докузат
[131] Триглицериды со средней длиной цепи, IMWITOR® 988 и TWEEN®80 смешивали в соответствии с пропорциями, указанными выше. Добавляли метилналтрексон-докузат и инкубировали при температуре примерно 60°C на водяной бане при перемешивании в течение 12 часов, пока фармацевтическая композиция не была получена в виде единой фазы. Эмульсии готовили путем эмульгирования 0,5 мл фармацевтической композиции в 25 мл 100 мМ фосфатного буфера pH 6,8. Средний размер капель и PDI измеряли с помощью динамического светорассеяния. Средний размер капель составлял примерно 135 нм, а PDI составлял 0,27. Эмульсию визуально исследовали на предмет осаждения или разделения фаз, и было обнаружено, что она является стабильной без какого-либо осаждения или разделения фаз в течение до 12 часов. Фармацевтической композицией заполняли твердые желатиновые капсулы размера 0, каждую из которых затем заключали в энтеросолюбильные капсулы размера 00 Vcaps®. Использовали носитель для доставки «капсула в капсуле», поскольку энтеросолюбильные капсулы не предназначены для жидкого наполнения и оказались несовместимыми с IMWITOR®988. Скорость растворения измеряли в среде с pH 2 и pH 6,8 с использованием аппарата для растворения USP 2 путем визуального наблюдения за растворением оболочки. Оболочки капсул не распадались через 2 часа в среде с pH 2, но полностью дезинтегрировались и фармацевтическая композиция высвобождалась в течение 7 минут в среде с pH 6,8.
2.4. Капсула - Ионная пара метилналтрексон-докузат
[132] Триглицериды со средней длиной цепи, IMWITOR® 988 и TWEEN® 80 смешивали в соответствии с пропорциями, указанными выше. Добавляли метилналтрексон-докузат и инкубировали при температуре примерно 60°C на водяной бане при непрерывном перемешивании в течение 12 часов, пока фармацевтическая композиция не была получена в виде единой фазы. Эмульсии готовили путем эмульгирования 0,5 мл фармацевтической композиции в 25 мл 100 мМ фосфатного буфера pH 6,8. Средний размер капель и PDI измеряли с помощью динамического светорассеяния. Средний размер капель составлял примерно 131 нм, а PDI - 0,16. Эмульсию визуально исследовали на предмет выпадения осадка или разделения фаз в течение 12 часов, и было обнаружено, что она является стабильной без какого-либо осаждения или разделения фаз. Фармацевтической композицией заполняли твердые желатиновые капсулы размера 00. Скорость растворения измеряли в среде с pH 2 и pH 6,8 в аппарате для растворения USP 2 путем визуального наблюдения за растворением оболочки. Оболочки капсул полностью распадались, и фармацевтическая композиция высвобождалась в течение 10 минут в обеих средах.
2.5. Ионная пара метилналтрексон-докузат с различной загрузкой лекарственного средства
[133] Составы, описанные в примере 2.5, представляют собой составы MNTX-DS на основе капсул с различной загрузкой лекарственного средства, приготовленные в соответствии с процедурами, описанными в данном документе. Составы 1 и 2 представляют собой самоэмульгирующиеся (т.е. SEDDS) составы, содержащие масло, как описано в данном документе. Составы с 3 по 6 представляют собой составы на основе мицелл (т.е. SMDDS), имеющие такую же загрузку лекарственного средства, что и состав 2, которые содержат поверхностно-активные вещества и сорастворитель. Как описано в данном документе, KOLLIPHOR® RH 40 представляет собой перевариваемое поверхностно-активное вещество, тогда как KOLLIPHOR® HS 15 представляет собой неперевариваемое поверхностно-активное вещество. Целью приготовления этих составов было наблюдение результата перевариваемости поверхностно-активного вещества на биодоступность и/или эффективность составов MNTX-DS в дальнейших исследованиях на животных.
[134] Состав 1: Как описано ниже, примерный состав включает метилналтрексон-докузат, IMWITOR® 988, среднецепочечный глицерид (MCT), TWEEN® 80 и стабилизатор (например, бутилированный гидрокситолуол).
[135] Состав 2: Как описано ниже, примерный состав включает метилналтрексон-докузат, IMWITOR® 988, среднецепочечный глицерид (MCT), TWEEN® 80 и стабилизатор (например, бутилированный гидрокситолуол).
[136] Состав 3: Как описано ниже, примерный состав включает метилналтрексон-докузат, этанол, KOLLIPHOR® RH 40 и стабилизатор (например, бутилированный гидрокситолуол).
[137] Состав 4: Как описано ниже, примерный состав включает метилналтрексон-докузат, этанол, KOLLIPHOR® RH 40, KOLLIPHOR® HS 15 и стабилизатор (например, бутилированный гидрокситолуол).
[138] Состав 5: Как описано ниже, примерный состав включает метилналтрексон-докузат, этанол, витамин E TPGS и стабилизатор (например, бутилированный гидрокситолуол).
[139] Состав 6: Как описано ниже, примерный состав включает метилналтрексон-докузат, этанол, GELUCIRE® 44/14 и стабилизатор (например, бутилированный гидрокситолуол).
3. Фармакокинетика жидких фармацевтических композиций у биглей.
[140] В каждом эксперименте доза метилналтрексона 150 мг вводилась каждой из шести собак, трех самцов и трех самок. В первом эксперименте доза метилналтрексона 150 мг вводилась каждой собаке в составе согласно примеру 2.1. Во втором эксперименте каждой собаке вводили дозу метилналтрексона 150 мг в составе согласно примеру 2.2. В третьем эксперименте доза метилналтрексона 150 мг вводилась каждой собаке в составе согласно примеру 2.3. В четвертом эксперименте каждой собаке вводили 150 мг метилналтрексона в композиции согласно примеру 2.4. В эксперименте с положительным контролем каждой собаке вводили таблетку RELISTOR®. Концентрации метилналтрексона в плазме измеряли через 0, 5, 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 360, 720 минут после введения дозы.
[141] На Фиг. 1 показана средняя концентрация метилналтрексона в плазме после введения пяти пероральных фармацевтических композиций. Липидная композиция, содержащая метилналтрексон-докузат (фармацевтическая композиция, приготовленная в соответствии с разделом 2.2), дает наивысшую среднюю Cmax и самую самую низкую среднюю Tmax.
[142] На Фиг. 2 показана концентрация метилналтрексона в плазме в зависимости от времени после введения таблетки RELISTOR® (контроль). Максимальная концентрация в плазме была от 1000 до 5000 нг/мл. Tmax для каждой из шести собак наблюдали в течение примерно двух часов.
[143] Фиг. 3 показывает среднюю концентрацию метилналтрексона в плазме в зависимости от времени после введения самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства, содержащей метилналтрексон-лаурилсульфат, приготовленный в соответствии с примером 2.1 выше. Максимальная концентрация метилналтрексона наблюдалась через 60 минут и составляла менее 4000 нг/мл.
[144] На Фиг. 4 показана средняя концентрация метилналтрексона в плазме в зависимости от времени после введения жидкого препарата на основе липидов, содержащего метилналтрексон-докузат, полученного в соответствии с разделом 2.2 выше. Пиковая концентрация метилналтрексона в плазме наблюдалась в течение 60 минут у трех собак, при этом пиковая концентрация в плазме между 6000 и 8000 нг/мл наблюдалась у собаки 2.
[145] На Фиг. 5 показана средняя концентрация метилналтрексона в плазме в зависимости от времени после введения самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства, содержащей метилналтрексон-докузат, в энтеросолюбильных капсулах, приготовленных в соответствии с разделом 2.3 выше. Максимальная концентрация в плазме от 8000 до 10000 нг/мл наблюдалась у собаки 4 в течение часа.
[146] На Фиг. 6 показана средняя концентрация метилналтрексона в плазме в зависимости от времени после введения самоэмульгирующейся системы доставки лекарственного средства, содержащей метилналтрексон-докузат, полученной в соответствии с примером 2.4 выше. Самая высокая концентрация метилналтрексона в плазме примерно 8000 нг/мл наблюдалась у собаки 5 в течение часа после введения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРИМЕНЕНИЕ МЕТИЛНАЛТРЕКСОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА | 2004 |
|
RU2373936C2 |
| ВОДНЫЕ СУСПЕНЗИИ РИЛУЗОЛА | 2010 |
|
RU2498802C2 |
| СОСТАВ НА ОСНОВЕ АБИРАТЕРОНА АЦЕТАТА | 2014 |
|
RU2732136C2 |
| ЖИДКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ АПИКСАБАНА | 2013 |
|
RU2660358C2 |
| ПЕРОРАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ЦЕЛЕКОКСИБА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛИ | 2017 |
|
RU2745196C2 |
| ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ СЛОЖНЫЙ ЭФИР 17-ГИДРОКСИПРОГЕСТЕРОНА, И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ | 2012 |
|
RU2640912C2 |
| ЛИПИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ РАЦЕКАДОТРИЛА | 2013 |
|
RU2632441C2 |
| СОСТАВЫ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ СОЕДИНЕНИЙ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2007 |
|
RU2539387C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2011 |
|
RU2589842C2 |
| ЛИПИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ РАЦЕКАДОТРИЛА | 2014 |
|
RU2662069C2 |
В настоящем документе предложены фармацевтические композиции, содержащие метилналтрексон, лаурилсульфат или докузат и по меньшей мере один компонент из масла, поверхностно-активного вещества или сорастворителя, где метилналтрексон и лаурилсульфат или докузат присутствуют в виде ионной пары. Фармацевтические композиции могут дополнительно содержать поверхностно-активное вещество (сурфактант) для обеспечения самоэмульгирующихся систем доставки метилналтрексона. 2 н. и 29 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 табл.
1. Фармацевтическая композиция в жидкой пероральной лекарственной форме, содержащая:
(а) по меньшей мере 5% мас. ионной пары, имеющей формулу:
, где R- представляет собой анион, выбранный из группы, состоящей из лаурилсульфата и докузата; и
(b) по меньшей мере одно из следующего:
одно или более масло, выбранное из глицерилмонолинолеата, олеиновой кислоты, глицерилкаприлата, триглицеридов со средней длиной цепи, где общее содержание масла составляет от 10 до 80% мас.; или
одно или более поверхностно-активное вещество, выбранные из каприлокапроилполиоксил-8 глицеридов, полисорбата 80, полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, полиоксил-15-гидроксистеарата, лауроил-полиоксил-32 глицеридов, где общее содержание поверхностно-активного вещества составляет от 10 до 70% мас.; или
сорастворитель этанол, общее содержание которого составляет от 1 до 20% мас.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где R- представляет собой лаурилсульфат.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где R- представляет собой докузат.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где фармацевтическая композиция содержит от 10 до 60% мас., от 15 до 50% мас. или от 20 до 40% мас. ионной пары.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где масло представляет собой монолинолеат глицерина.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где масло представляет собой комбинацию олеиновой кислоты, глицерилкаприлата и триглицеридов со средней длиной цепи.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где масло представляет собой комбинацию глицерилкаприлата и триглицеридов со средней длиной цепи.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где композиция содержит по меньшей мере два масла.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, где общее содержание масла в фармацевтической композиции составляет от 10 до 20% мас., от 20 до 50% мас. или от 50 до 70% мас.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, содержащая по меньшей мере два поверхностно-активных вещества.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где поверхностно-активное вещество представляет собой комбинацию полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла и полиоксил-15-гидроксистеарата.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, где поверхностно-активное вещество представляет собой каприлокапроилполиоксил-8 глицериды.
13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4 или 6, где поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где поверхностно-активное вещество представляет собой лауроил-полиоксил-32 глицериды.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где поверхностно-активное вещество представляет собой полиоксил 40 гидрогенизированного касторовое масло.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-15, где общее содержание поверхностно-активного вещества в фармацевтической композиции составляет от 15 до 40% мас. или от 20 до 35% мас.
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-16, где фармацевтическая композиция содержит от 1 до 100 мг, от 50 до 900 мг, от 75 до 850 мг, от 100 до 850 мг, от 150 до 850 мг, от 200 до 800 мг или от 200 до 700 мг ионной пары.
18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-17, где фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере 1, 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850 или 900 мг ионной пары.
19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.10-18, дополнительно содержащая воду, причем жидкая композиция содержит эмульсию.
20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.10-18, где композиция образует эмульсию при контакте с водными жидкостями.
21. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-20, где ионы в ионной паре присутствуют практически в равных молярных количествах.
22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, содержащая сорастворитель этанол.
23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, содержащая поверхностно-активное вещество и сорастворитель этанол.
24. Фармацевтическая композиция по п.23, где поверхностно-активное вещество выбирают из полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, лауроил-полиоксил-32 глицеридов и комбинации полиоксил 40 гидрогенизированного касторового масла и полиоксил-15-гидроксистеарата.
25. Фармацевтическая композиция по любому из пп.7, 13, 22 или 24, дополнительно содержащая стабилизатор.
26. Фармацевтическая композиция по п.25, в которой стабилизатор выбран из бутилированного гидрокситолуола (ВНТ) и витамина E TPGS.
27. Фармацевтическая композиция по п. 26, в которой стабилизатор присутствует в количестве по меньшей мере 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6. 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10% мас. от веса композиции.
28. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-27, где композиция находится в капсуле.
29. Способ лечения запора, вызванного опиоидами, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий пероральное введение субъекту фармацевтической композиции по любому из пп.1-27.
30. Способ по п.29, где пероральное введение фармацевтической композиции субъекту приводит к Cmax метилналтрексона в диапазоне от 50 нг/мл до 200 нг/мл.
31. Способ по п.29 или 30, где пероральное введение фармацевтической композиции субъекту приводит к значению Tmax метилналтрексона, составляющему менее 4 часов, менее 2 часов, менее 1 часа, менее 30 минут, менее 15 минут или менее 10 минут.
| US 2014057934 A1, 2014.02.27 | |||
| WO 2011112816 A1, 2011.09.15 | |||
| ROBERT TWYCROSS et al., Stimulant Laxatives and Opioid-Induced Constipation, February 2012 (2012-02), Vol | |||
| Зубчатое колесо со сменным зубчатым ободом | 1922 |
|
SU43A1 |
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| ПРИМЕНЕНИЕ МЕТИЛНАЛТРЕКСОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА РАЗДРАЖЕННОГО КИШЕЧНИКА | 2004 |
|
RU2373936C2 |
