Водорастворимые нанокомпозиты с наночастицами фуллерена С в матрице поли-N-винилпирролидона и способ их получения Российский патент 2024 года по МПК A61K9/14 B01J13/00 C01B32/152 C08L39/06 B82B1/00 B82B3/00 

Изобретение относится к водорастворимым нанокомпозитам с наночастицами фуллерена С₆₀ в матрице поли-N-винилпирролидона, а также к новому способу получения этих нанокомпозитов и может быть использовано для создания медицинских препаратов, косметических средств, носителей лекарственных веществ и др.

Фуллерены и материалы на их основе обладают широким спектром биологической активности, проявляя выраженные противоопухолевые, антиоксидантные, противовирусные, радиопротекторные, иммуностимулирующие, мембранотропные и другие свойства. Существенной проблемой, с которой сталкиваются исследователи, является практически полная нерастворимость фуллеренов в воде (менее 10^-11 мг/мл). Именно это является сдерживающим фактором для широкого использования фуллеренов. Одной из приоритетных задач является создание водорастворимых полимерных материалов, содержащих фуллерен С₆₀, обладающих комплексом ценных свойств. Поли-N-винилпирролидон является гидрофильным, нетоксичным, термостойким, неионогенным, рН-стабильным и биосовместимым полимером. Полимеры N-винилпирролидона применяют в фармацевтике, биомедицине, косметической и пищевой промышленности. Во всем мире поли-N-винилпирролидон признан полимером медицинского назначения, широко используемый в качестве компонента лекарственных средств.

В патенте CN 105482341 описан способ получения водорастворимых твердых веществ на основе углеродного фуллерена. Способ заключается в смешивании растворов С₆₀ в толуол и поли-N-винилпирролидона в трихлорметане с последующим кипячением, выпариванием органических растворителей на масляной бане и сушкой твердого вещества в сушильном шкафу. После полного испарения растворителей добавляют деионизированную воду, проводят непрерывную вибрационную или ультразвуковую обработку водного раствора, при которой твердое вещество полностью растворяется. Полученный фильтрат сушат в вакуумном сушильном шкафу и получают водорастворимое твердое вещество поли-N-винилпирролидон-С₆₀. Недостатком этого способа является использование токсичных растворителей, ультразвуковой обработки, проведение дополнительных стадий.

В патенте RU 2255942 описаны водорастворимые комплексы поли-N-винилпирролидона молекулярной массы 24-67 кДа с фуллереном С₆₀ при содержании фуллерена С₆₀ 1.1-2.7 мас.%, а также способ их получения путем взаимодействия поли-N-винилпирролидона с фуллереном С₆₀ в органических растворителях при смешивании раствора поли-N-винилпирролидона в хлороформе с раствором фуллерена С₆₀ в орто-дихлорбензоле при соотношении поли-N-винилпирролидон:фуллерен С₆₀ равном 3.0:1.3 масс. Далее проводили удаление растворителей в вакууме при нагревании. К полученному сухому остатку добавляли воду и перемешивали в течение 25 часов с последующим упариванием фильтрата и сушкой полученного комплекса в вакууме. Выход по фуллерену составил 85-90% при содержании фуллерена в водорастворимом комплексе с поли-N-винилпирролидоном 1.1-2.7 мас.%. Недостатком этого способа является использование токсичных растворителей, необходимость их полного удаления, а также низкое содержание фуллерена С₆₀ в полученных комплексах.

В патенте RU 2264415 описываются водорастворимые комплексы фуллерена С₆₀ с гомо- и сополимерами N-винилкапролактама (например, сополимер включает 50% звеньев N-винилпирролидона) молекулярной массы 70-170 кДа и содержанием фуллерена С₆₀ 0.75-3.3 мас.%, а также способ их получения взаимодействием сополимера с фуллереном в органических растворителях путем смешивания растворов сополимеров N-винилкапролактама и фуллерена С₆₀ в орто-дихлорбензоле при комнатной температуре, перемешиванием полученной смеси до полной гомогенизации с последующим удалением растворителя, растворением сухого остатка в воде и перемешиванием в течение 20 часов. Фильтрат упаривают в вакууме и сушат полученный комплекс до постоянной массы. Недостатком этого способа является низкое содержание фуллерена С₆₀ в полученном полимерном комплексе, а также использование токсичного растворителя.

Поли-N-винилпирролидон с трудом растворяется в ароматических углеводородах (толуол, ксилол, бензол, хлорбензол), которые широко известны как хорошие растворители фуллеренов. Часто для растворения поли-N-винилпирролидона используют галогенсодержащие растворители (хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан). Однако галогенсодержащие углеводородные растворители являются токсичными и оказывают существенную экологическу нагрузку на окружающую среду и безопасность человека.

В патенте WO 2006/117877 предлагается способ получения комплекса поли-N-винилпирролидона с фуллереном С₆₀ или смеси фуллеренов С₆₀ и С₇₀ и его водного раствора без использования галогенированного алифатического углеводородного растворителя. Способ заключается в смешивании предварительно приготовленного раствора фуллерена С₆₀ или смеси фуллеренов С₆₀ и С₇₀ в толуоле с раствором поли-N-винилпирролидона в этаноле со средневесовой молекулярной массой от 6 до 1500 кДа, перемешивании смеси при комнатной температуре в течение 12 часов. Однородный смешанный раствор сушили выпариванием и добавляли воду с образованием суспензии. Суспензию выпаривали, толуол удаляли азеотропной перегонкой досуха. Затем добавляли воду и проводили обработку ультразвуком. Фильтрованием получали водный раствор комплекса поли-N-винилпирролидона с фуллереном С₆₀ или смеси фуллеренов С₆₀ и С₇₀. Твердый порошок поли-N-винилпирролидоном-фуллерен получали упариванием водного раствора с последующим измельчением осадка и высушиванием в вакууме. Недостатком данного способа является использование токсичного растворителя и ультразвуковой обработки, измельчение комплекса, а также необходимость получения комплекса в воде заданной концентрации. Используемые стадии усложняют технологический процесс и могут оказывать существенное влияние на получаемый продукт и воспроизводимость его характеристик.

Ближайшим аналогом настоящего изобретения является описанный в патенте RU 2548971 способ получения водных нанодисперсий фуллерена, включающий растворение фуллерена С₆₀ в N-метилпирролидоне, смешивание полученного раствора с водой и стабилизатором (например, водным раствором поли-N-винилпирролидона), проведение диализа или диафильтрации полученной смеси и концентрирование раствора упариванием в вакууме. Процесс ведут при комнатной температуре. Первую стадию процесса, а именно растворение кристаллического фуллерена С₆₀ в N-метилпирролидоне осуществляют в течение 3-4 часов до его полного растворения. На второй стадии полученный раствор фуллерена смешивают с водным раствором стабилизатора, в качестве которого используют в том числе поли-N-винилпирролидон. Далее раствор перемешивают в течение 1 часа и подвергают его исчерпывающему диализу с использованием мембранной трубки Spectra/Por, 6-8 kDa, Spectrum Labs, Inc. против дистиллированной воды в течение двух суток. Полученная водная нанодисперсия фуллерена стабильна в течение 3 месяцев в условиях хранения при температуре 4-8 °С и рН дисперсии 5.5-6.5. Недостатком этого способа является длительный диализ полученного раствора, необходимость использования специальных технических средств (мембранной трубки), ограниченное время использования полученного продукта, сложность регенерации N-метилпирролидона.

Таким образом, существует потребность в разработке новых способов получения водорастворимых нанокомпозитов содержащих фуллерен С₆₀ в матрице поли-N-винилпирролидона перспективных в медицинской, фармацевтической, косметической и химической промышленности. Такие методы должны основываться на безопасных и экологичных производственных процессах, использовании нетоксичных растворителей поли-N-винилпирролидона и фуллерена С₆₀, возможности введения фуллерена в полимерную матрицу с широким диапазоном содержания фуллерена С₆₀, технологичности и производительности производственного цикла.

Настоящее изобретение состоит в получении водорастворимых нанокомпозитов с наночастицами фуллерена С₆₀ размером от 2 до 50 нм в матрице поли-N-винилпирролидона молекулярной массы 9-300 кДа с содержанием фуллерена С₆₀ от 0.48 до 18.42 мас.%, а также в разработке простого и эффективного способа их получения. Технологичность и экологичность способа достигается за счет исключения использования токсичных растворителей (ароматических и галогенсодержащих углеводородных растворителей), ультразвукового воздействия, длительной диализной очистки. Преимуществом данного способа является использование поли-N-винилпирролидона с молекулярной массой от 9 до 300 кДа, введение фуллерена С₆₀ в полимерную матрицу в виде наночастиц с размерами от 2 до 50 нм с широким диапазоном содержания (от 0.48 до 18.42 мас.%), использование N-метилпирролидона являющегося растворителем для поли-N-винилпирролидона и фуллерена С₆₀, регенерация N-метилпирролидона, получение нанокомпозитов в виде порошка с длительным сроком хранения.

Указанный результат достигается тем, что способ получения водорастворимых нанокомпозитов с наночастицами фуллерена С₆₀ размером от 2 до 50 нм в матрице поли-N-винилпирролидона с молекулярной массой от 9 до 300 кДа включает смешивание растворов поли-N-винилпирролидона и фуллерена С₆₀ в N-метилпирролидоне, удаление растворителя, растворение в воде и высушивание фильтрата. Данный способ основывается на безопасных и экологичных процессах, использовании общего нетоксичного растворителя для поли-N-винилпирролидона и фуллерена С₆₀, возможности введения фуллерена С₆₀ в полимерную матрицу в виде наноуглеродных частиц, получении водорастворимых нанокомпозитов с содержанием фуллерена С₆₀ до 18.42 мас.%, а также характеризуется технологичностью и производительностью производственного цикла.

Пример 1.

К раствору 500 мг поли-N-винилпирролидона с молекулярной массой 300 кДа в 10 мл N-метилпирролидона (концентрация раствора 50 мг/мл) при комнатной температуре добавляют раствор 105 мг фуллерена С₆₀ в 210 мл N-метилпирролидона (концентрация раствора 0.5 мг/мл) при постоянном перемешивании до полного смешения. Далее растворитель упаривают при пониженном давлении. К полученному осадку добавляют воду и перемешивают в течение 24 часов. Фильтрат высушивают в вакууме до постоянной массы. Высушенный осадок представляет собой порошок светло-коричневого цвета, выход составляет 82.6%.

Примеры 2-12 осуществляли аналогично приведенному Примеру 1.

Характеристики полученных нанокомпозитов с наночастицами фуллерена С₆₀ в матрице поли-N-винилпирролидона приведены в Таблице 1.

Приведенные примеры подтверждают возможность использования поли-N-винилпирролидона в широком интервале молекулярных масс от 9 до 300 кДа.

Метод может быть использован для получения нанокомпозитов с наночастицами других фуллеренов (С₇₀, высшие фуллерены, смесь фуллеренов С₆₀ и С₇₀) в матрице поли-N-винилпирролидона, так как закономерности формирования нанокомпозитов у них сходные.

Состав и строение полученных водорастворимых нанокомпозитов с наночастицами фуллерена С₆₀ в матрице поли-N-винилпирролидона, содержащих до 18.42 мас.% фуллерена, подтверждено методами ИК и УФ спектроскопии, рентгенофазового анализа и просвечивающей электронной микроскопии.

Характерный ИК спектр полученных нанокомпозитов с наночастицами фуллерена С₆₀ в матрице поли-N-винилпирролидона представлен на фиг. 1. В ИК спектрах нанокомпозитов присутствуют характерные полосы частот валентных колебаний карбонильной группы С=О (1679 см^-1) и связи С-N (1286 см^-1), и деформационных колебаний связи С-N (1423 сm^-1) лактамного кольца. Характерная полоса частот колебаний фуллерена С₆₀ наблюдается в области 525 и 577 см^-1. На фиг. 1 представлен характерный ИК спектр нанокомпозитов (на примере 1).

Характерный спектр оптического поглощения водного раствора нанокомпозита с наночастицами фуллерена С₆₀ в матрице поли-N-винилпирролидона представлен на фиг. 2. УФ спектр характеризуется наличием двух интенсивных полос поглощения фуллерена C₆₀ с максимумами при 257 и 337 нм. На фиг.2 представлен характерный УФ спектр нанокомпозитов (на примере 1).

Методом просвечивающей электронной микроскопии установлено, что водорастворимые нанокомпозиты на основе поли-N-винилпирролидона состоят из изолированных наночастиц преимущественно сферической формы, равномерно распределенных в объеме полимерной матрицы с размерами до 50 нм (фиг. 3). При этом преобладающие размеры наночастиц фуллерена С₆₀ составляют от 2 до 12 нм. На фиг. 3 представлена характерная электронная микрофотография нанокомпозита (на примере 1).

По данным рентгенофазового анализа установлено, что водорастворимый нанокомпозит содержит наночастицы фуллерена С₆₀ в кристаллическом состоянии (фиг. 4). На рентгеновской дифрактограмме присутствует аморфное гало полимерной матрицы и интенсивные рефлексы, соответствующие межплоскостным расстояниям гранецентрированной кубической кристаллической решетке фуллерена С₆₀ (111), (220) и (311). На фиг. 4 представлена характерная рентгеновская дифрактограмма нанокомпозита (на примере 1).

Таблица 1. №
примера ММ ПВП, кДа Соотношение ПВП:фуллерен С₆₀ в исх. смеси, масс. Содержание фуллерена С₆₀ в нанокомпозите, мас.% Выход по фуллерену С₆₀, % 1 300 100:21.0 17.35 82.6 2 125 100:21.0 17.91 85.3 3 9 100:21.0 18.42 87.7 4 125 100:16.3 13.92 85.4 5 125 100:11.1 9.89 89.1 6 300 100:5.3 4.87 91.9 7 125 100:5.3 5.01 94.5 8 9 100:5.3 4.89 92.2 9 125 100:3.1 2.98 96.3 10 300 100:0.5 0.49 97.8 11 125 100:0.5 0.48 96.4 12 9 100:0.5 0.49 97.4 Примечание: ПВП - поли-N-винилпирролидон; ММ - молекулярная масса.

Группа изобретений относится к химии полимеров. Раскрыт водорастворимый нанокомпозит в качестве носителя лекарственных веществ в виде порошка с длительным сроком хранения с наночастицами фуллерена С₆₀ размерами от 2 до 50 нм с гранецентрированной кубической решеткой в матрице поли-N-винилпирролидона молекулярной массы от 9 до 300 кДа с содержанием фуллерена С₆₀ от 0.48 до 18.42 мас.%. Также раскрыт способ получения водорастворимого нанокомпозита с наночастицами фуллерена. Группа изобретений обеспечивает исключение использования токсичных растворителей, ультразвукового воздействия, длительной диализной очистки и получение нанокомпозитов в виде порошка с длительным сроком хранения. 2 н.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 12 пр.

1. Водорастворимый нанокомпозит в качестве носителя лекарственных веществ в виде порошка с длительным сроком хранения с наночастицами фуллерена С₆₀ размерами от 2 до 50 нм с гранецентрированной кубической решеткой в матрице поли-N-винилпирролидона молекулярной массы от 9 до 300 кДа с содержанием фуллерена С₆₀ от 0.48 до 18.42 мас.%.

2. Способ получения водорастворимого нанокомпозита с наночастицами фуллерена С₆₀ размерами от 2 до 50 нм с гранецентрированной кубической решеткой в матрице поли-N-винилпирролидона молекулярной массы 9-300 кДа с содержанием фуллерена С₆₀ от 0.48 до 18.42 мас.%, включающий добавление раствора с наночастицами фуллерена С₆₀ в N-метилпирролидоне к раствору поли-N-винилпирролидона в N-метилпирролидоне при постоянном перемешивании до полного смешения при соотношении поли-N-винилпирролидон:фуллерен С₆₀, равном 100:0.5-21.0 масс., удаление N-метилпирролидона путем упаривания при пониженном давлении, растворения в воде и высушивания фильтрата в вакууме.