МЕТИЛТИОНИНИЙ В КАЧЕСТВЕ УСИЛИТЕЛЯ КОГНИТИВНОЙ ФУНКЦИИ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/5415 A61P25/28 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится, главным образом, к ноотропным композициям и их применениям для усиления когнитивных способностей у нормальных индивидуумов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В последние годны растет применение психоактивных веществ для повышения результативности работы у нормальных здоровых (без нарушений) индивидуумов на работе или в входе учебы (Maier et al., 2018). Такие вещества иногда называют фармакологическими усилителем когнитивных функций (PCE), ноотропными средствами или средствами, стимулирующими умственные способности.

Применение таких веществ может быть желательным для студентов для достижения лучших оценок, военнослужащих, которые должны оставаться бодрствующими в течение длительных миссий, и индивидуумов, которые в целом хотят улучшить их когнитивную деятельность.

Примеры лекарственных средств, используемых для этой цели, включают метилфенидат и модафинил. Другие лекарственные средства, обычно используемые для усиления когнитивных функций у здоровых индивидуумов, включают кофеин, никотин, амфетамины и средства, модулирующие распад ацетилхолина или активность рецепторов NMDA. Также предлагаются различные традиционные травы, витамины и добавки. Эти средства действуют посредством различных механизмов, влияя на когнитивную способность множеством различных путей (Husain and Mehta, 2011).

Вследствие высокого уровня интереса к предоставлению новых ноотропных композиций, существует множество патентной литературы, касающейся их. Например, публикация WO 2014/037412 относится к композиции, содержащей по меньшей мере два лекарственных средства, выбранных из цинакальцета, баклофена, акампросата, мексилетина, сульфизоксазола и торасемида, пригодных для улучшения памяти и психических функций, таких как бдительность, внимание, рассуждения, концентрация, обучение или обработка лингвистической информации у индивидуумов.

Тем не менее, можно видеть, что охарактеризация новых PCE или ноотропных веществ для улучшения когнитивных способностей у здоровых индивидуумов, может внести вклад в данную область.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что кислые соли лейко-метилтиониния (обозначаемые в настоящем описании как соли "LMTX") могут активировать нейрональную функцию в терапевтически значимых дозах у нормальных животных (дикого типа). Об этом свидетельствует повышение базальных уровней ацетилхолина ("ACh") в гиппокампе и, кроме того, признаки повышенных средних уровней синаптофизина в различных областях головного мозга.

Известно, что ACh является важным для когнитивной функции. Аналогично, повышение уровня синаптофизина может повышать высвобождение нейротрансмиттеров, которые требуются для поддержания когнитивных и других психических функций.

Данные, приведенные в настоящем описании, предполагают новые полезные свойства солей LMTX в терапевтически значимых дозах для применения в качестве ноотропных средств в группах здоровых индивидуумов без нарушений.

Бис(гидрометансульфонат) лейкометилтиониния (LMTM; наименование USAN: мезилат гидрометилтионина) разработан в качестве способа лечения, нацеленного на патологическую агрегацию белка тау в AD (Wischik et al., 2018). Часть метилтиониния (MT) может существовать в окисленной (MT⁺) и восстановленной (LMT) формах. LMTM представляет собой стабилизированную соль LMT, которая имеет значительно лучшие фармацевтические свойства, чем окисленная форма MT⁺ (Baddeley et al., 2015; Harrington et al., 2015). Авторы настоящего изобретения недавно сообщили, что LMT, а не MT⁺, является активной формой, блокирующей агрегацию тау in vitro (Al-Hilaly et al., 2018). LMT блокирует агрегацию тау in vitro в бесклеточных и клеточных анализах (Harrington et al., 2015; Al-Hilaly et al., 2018) и снижает патологию с агрегацией тау и ассоциированные с ней поведенческие дефициты в моделях на тау на трансгенных мышах in vivo в клинически значимых дозах (Melis et al., 2015a). LMT также дезагрегирует белок тау парных спиральных филаментов (PHF), выделенных из тканей головного мозга при AD, конвертируя тау в форму, которая становится чувствительной к протеазам (Wischik et al., 1996; Harrington et al., 2015).

Хотя LMTM, вводимый перорально, обеспечивает уровни в головном мозге, достаточные для активности in vitro и in vivo (Baddeley et al., 2015), он имел минимальную кажущуюся эффективность, когда его принимали в качестве дополнительного лечения у пациентов, которым ранее проводили симптоматическое лечение в двух больших клинических испытаниях фазы 3 (Gauthier et al., 2016; Wilcock et al., 2018). Однако у индивидуумов, которым вводили LMTM в качестве монотерапии, лечение обеспечивало выраженное замедление когнитивного и функционального ухудшения, снижение скорости прогрессирования атрофии головного мозга, определяемой посредством МРТ, и уменьшение ухудшения захвата глюкозы при измерении посредством FDG-PET (Gauthier et al., 2016; Wilcock et al., 2018). Когда эти результаты анализировали в комбинации с набором фармакокинетических данных, доступных от индивидуумов, участвовавших в испытаниях, было обнаружено, что LMTM обеспечивает зависимые от концентрации эффекты как когда его принимают отдельно, так и в комбинации с симптоматическими способами лечения, такими как ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Однако эффекты лечения у индивидуумов с монотерапией были существенно более выраженными, чем у индивидуумов, которые принимали LMTM после предшествующего длительного лечения симптоматическими средствами, одобренными для лечения AD (ингибиторы ацетилхолинэстеразы и/или мемантин).

LMTM и другие соли биспротонных кислот и лейко-метилтиониния предлагаются для лечения различных заболеваний и патологий в нескольких публикациях, например, WO 2007/110627, WO 2009/044127, WO 2012/107706, WO 2018019823 и WO 2018041739.

Однако данные, полученные авторами настоящего изобретения, были получены на животных дикого типа, не имеющих патологии тау или другого заболевания или нарушения.

В WO 2008/155533 описано применение различных диаминофенотиазинов для лечения умеренного когнитивного расстройства (MCI). MCI обсуждается в том контексте, что оно является действительным заболеванием-мишенью согласно FDA. Его определяют как наличие незначительной степени снижения когнитивных способностей, еще не удовлетворяющей клиническим критериям для диагноза деменции. Таким образом, пациент не является ни нормальным, ни имеющим деменцию. Одна группа пациентов, описанная в WO 2008/155533, представляет собой группу пациентов, имеющих показатель краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) от 24 до 29.

Описано, что соль MT⁺ метиленовый синий (MB, хлорид метилтиониния или MTC) участвует в окислительно-восстановительном цикле, катализируемом комплексом I, с использованием NADH в качестве кофактора, где она акцептирует электроны, которые затем переносятся на комплекс IV. Таким образом, она была предложена для предупреждения или отсрочивания обусловленных митохондриями нарушений (Atamna et al., 2012).

В нескольких публикациях было предположено, что MB может использоваться для усиления памяти в различных контекстах, как описано в этих документах, которые, как правило, являются моделями нарушений. Они включают: Martinez et al. (1978); Callaway et al. (2002); Gonzalez-Lima and Bruchey. (2004); Callaway et al. (2004); Riha et al. (2005); и Wrubel et al. (2007).

Заключения, которые могут быть сделаны из этих документов уровня техники, широко описаны в WO 2008/155533.

Однако ни в одной из этих публикаций не описано и не предлагается применение соединений, описанных в настоящем описании в контексте формулы изобретения.

В следующей более поздней публикации также предполагается, что MB можно использовать для усиления обучения (Zoellner et al., 2017).

В этом исследовании, в процессе или вскоре после введения, по-видимому, отсутствовала польза MB относительно плацебо, хотя было предположено, что результативность работы повышалась через несколько месяцев после введения. Независимо от этого, модель, использованная в этом документе, представляла собой модель посттравматического стрессового расстройства (PTSD).

Таким образом, в настоящей публикации также не описано или не предлагается применение соединений, описанных в настоящем описании, в заявленном контексте.

Для лекарственного средства, предназначенного для действия в качестве ноотропного у здоровых индивидуумов, оно должно иметь механизм, который позволяет его благоприятное действие в отсутствии заболевания или биохимических или физиологических мишеней, ассоциированных с этим заболеванием.

Настоящие испытания были проведены с целью понимания механизмов, ответственных за сниженную эффективность LMTM в качестве дополнения к предшествующей симптоматической терапии, описанной выше. В этих испытаниях хорошо охарактеризованную модель на мышах трансгенным тау (линия 1, "L1"; (Melis et al., 2015b)) сравнивали с мышами дикого типа.

Одним из заключений из настоящих испытаний является то, что гомеостатические механизмы подавляют множество нейрональных систем на различных уровнях функционирования головного мозга для компенсации длительной фармакологической активации, индуцируемой предшествующим симптоматическим лечением. По сравнению с LMTM, вводимым отдельно, эффектом этого подавления является снижение высвобождения нейротрансмиттеров, уровней синаптических белков, митохондриальной функции и поведенческой пользы, если LMTM вводят на фоне длительного предшествующего воздействия ингибитора ацетилхолинэстеразы. Поведенческая польза LMTM также снижается при предшествующем длительном лечении мемантином.

Однако неожиданно испытания также показали, что соли LMTX могут активировать нейрональную функцию даже у мышей без нарушения. Как объяснено ниже, эти активирующие эффекты в отношении базальных уровней ацетилхолина и высвобождения синаптофизина, по-видимому, не опосредуются усиленной митохондриальной функцией или ингибированием ацетилхолинэстеразы на низком уровне.

Данные, описанные в настоящем описании, предполагают новые полезные свойства для солей LMTX в терапевтически значимых дозах для не терапевтического применения в качестве ноотропных средств у здоровых индивидуумов без нарушений.

Таким образом в одном аспекте предусматривается нетерапевтическое применение содержащего метилтиониний (MT) соединения для стимуляции когнитивной функции у здорового человека,

где указанное применение включает пероральное введение от 2 до 100 мг MT индивидууму в сутки, необязательно разделенных на 2 или более доз,

где соединение MT представляет собой соединение LMTX следующей формулы:

где H_nA и H_nB в каждом случае (когда они присутствуют) представляют собой протонные кислоты, которые могут быть одинаковыми или могут различаться,

и где p=1 или 2; q=0 или 1; n=1 или 2; (p+q)×n=2.

В следующем аспекте предусматривается нетерапевтическое применение соединения LMTX для стимуляции базальных уровней ацетилхолина у здоровых индивидуума или для стимуляции повышенных уровней синаптического везикулярного белка синаптофизина. Последнее указывает либо на большее количество, либо на больший размер везикул, требуемых для высвобождения ряда нейротрансмиттеров (например, ацетилхолин, норадреналин, дофамин, глутамат, серотонин) у здорового индивидуума. Это может применяться для ноотропных целей, описанных в настоящем описании.

Другой аспект настоящего изобретения относится к нетерапевтическому способу лечения здорового человека для стимуляции его когнитивной функции, причем лечение включает введение индивидууму эффективного с ноотропной точки зрения количества содержащего метилтиониний (MT) соединения LTMX, как описано в настоящем описании, в дозировке, как описано в настоящем описании.

Другой аспект настоящего изобретения относится к содержащему метилтиониний (MT) соединению LTMX, как описано в настоящем описании, для применения в нетерапевтическом способе лечения здорового человека для стимуляции его когнитивной функции, как описано выше.

Другой аспект настоящего изобретения относится к содержащему метилтиониний (MT) соединению LTMX, как описано в настоящем описании, для производства ноотропной композиции для стимуляции когнитивной функции у здорового человека, как описано выше.

Нетерапевтическая стимуляция когнитивной функции может проводиться для стимуляции (например, улучшения, усиления или повышения) одной или нескольких функций памяти или психических функций, таких как бдительность, внимание, рассуждения, концентрация, обучение или обработка лингвистической информации у здорового индивидуума.

Это в свою очередь может быть предназначено для более конкретных целей, например, для способствования способности справляться с конкретной социо-профессиональной нагрузкой у указанного индивидуума.

Изобретение является пригодным для применения у нормальных индивидуумов без деменции ("здоровых"), под которым подразумевают индивидуумов, которые не имеют известных клинических признаков амнезии или снижения когнитивных способностей, или заболевания. Индивидуум может иметь другие (физические или психические) расстройства, полностью не связанные с амнезическим или когнитивным расстройством или заболеванием.

Лечение не предназначено для смягчения или облегчения клинических симптомов амнезии или другого когнитивного нарушения. Оно не предназначено для лечения депрессии.

Индивидуумы в рамках настоящего изобретения представляют собой индивидуумов, которые не страдают от и у которых не диагностирована, например, сосудистая деменция, сенильная деменция, ассоциированное со старением нарушение памяти, болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, болезнь Паркинсона или умеренное когнитивное расстройство). Таким образом, такие индивидуумы могут быть диагностированы как не страдающие от этих заболеваний. Диагноз в этом контексте может быть поставлен в соответствии с общепризнанными критериями The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5^th edition (DSM-5, American Psychiatric Association, 2013).

Аналогично, такие индивидуумы не страдают от PTSD или дефекта митохондриального метаболизма энергии.

Такие индивидуумы могут иметь MMSE 30.

Индивидуумы могут представлять собой индивидуумов, которым не проводят или ранее не проводили лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы (AChEI) или антагонистом N-метил-D-аспартатных рецепторов мемантином. Примеры ингибиторов ацетилхолинэстеразы включают донепезил (Aricept™), ривастигмин (Exelon™) или галантамин (Reminyl™). Примером антагониста рецептора NMDA является мемантин (Ebixa™, Namenda™).

Такие индивидуумы, тем не менее, могут хотеть улучшения или стимуляции когнитивных способностей, либо временно, либо на протяжении более длительных периодов времени.

Например, группа индивидуумов может быть полностью наивной к этим другим способам лечения, и ранее не проводилось ни одно или оба из них.

Однако в группе индивидуумов ранее могло проводиться один или оба из этих способов лечения, однако они прекратили это лечение по меньшей мере за 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 суток или за 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 или 16 недель, или более предпочтительно по меньшей мере за 1, 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев и т.д. перед лечением соединением MT в соответствии с настоящим изобретением.

Любой аспект настоящего изобретения может включать активную стадию выбора группы индивидуумов в соответствии с этими критериями.

Как объяснено в примерах далее положительных результатов достигали у мышей дикого типа NMRI в дозе 5 мг/кг/сутки.

На основе результатов, приведенных в настоящем описании, и предшествующих и текущих результатов применения LMTM для лечения заболевания, можно сделать заключение, что дозировки MT в диапазоне 2-80 или 100 мг/сутки могут быть полезными для ноотропных эффектов, описанных в настоящем описании.

Более конкретно, дальнейший анализ концентрация-ответ для LMTM в отношении лечения заболевания служит в поддержку предположения, что предпочтительная доза составляет по меньшей мере 2 мг/сутки, и можно ожидать, что дозы в диапазоне 20-40 мг/сутки, или 20-60 мг/сутки будут максимизировать когнитивную пользу, тем не менее, сохраняя желаемый профиль с той точки зрения, что они являются хорошо переносимыми с минимальными побочными эффектами. Поскольку ноотропные средства показаны здоровым индивидуумам, важно, чтобы даже редкие неблагоприятные явления или побочные эффекты были минимизированы, и, таким образом, могут быть предпочтительными более низкие дозировки.

Таким образом в одном варианте осуществления общая доза MT может составлять от приблизительно любого количества из 2, 2,5, 3, 3,5 или 4 мг до приблизительно любого количества из 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 или 60 мг.

Иллюстративная дозировка составляет от 2 до 60 мг, например, 20, 30, 40, 50 или 60 мг.

Иллюстративная дозировка составляет от 10 до 60 мг, например, от 10 до 40 мг.

Иллюстративная дозировка составляет от 20 до 40 мг.

Кроме того, иллюстративные дозировки составляют 8, или 16, или 24 мг/сутки.

Индивидуум в рамках настоящего изобретения может представлять собой взрослого человека, и дозировки, описанные в настоящем описании, основаны на этом (типичная масса тела от 50 до 70 кг). Если желательно, соответствующие дозировки могут быть использованы для индивидуумов вне этого диапазона с использованием весового коэффициента индивидуума, где массу индивидуума делят на 60 кг для получения коэффициента умножения для данного конкретного индивидуума.

Как объяснено в настоящем описании, в некоторых вариантах осуществления лечение представляет собой монотерапию или по меньшей мере исключает предшествующее введение AChEI или мемантина.

Некоторые из этих аспектов и вариантов осуществления описаны более подробно:

Соединения LMTX

Предпочтительно соединение MT представляет собой соединение "LMTX" типа, описанного в WO 2007/110627 или WO 2012/107706.

Таким образом соединение может быть выбрано из соединений следующей формулы, или их гидратов или сольватов:

Варианты:
p=1, 2
q=0, 1
n=1, 2
(p+q)×n=2

H_nA и H_nB в каждом случае (когда они присутствуют) представляют собой протонные кислоты, которые могут быть одинаковыми или могут различаться.

Под "протонной кислотой" подразумевают донор протонов (H⁺) в водном растворе. Таким образом, в протонной кислоте A^- или B^- представляет собой сопряженное основание. Протонные кислоты, таким образом, имеют pH менее 7 в воде (т.е. концентрация ионов гидрония превышает 10^-7 моль на литр).

В одном варианте осуществления соль представляет собой смешанную соль, которая имеет следующую формулу, где HA и HB представляют собой отличающие моно-протонные кислоты:

когда:
p=1
q=1
n=1
(1+1)×1=2

Однако предпочтительно соль не является смешанной солью и имеет следующую формулу:

когда:
p=1, 2
n=1, 2
p×n=2

где каждый из H_nX представляет собой протонную кислоту, такую как дипротонная кислота или монопротонная кислота.

В одном варианте осуществления соль имеет следующую формулу, где H₂A представляет собой дипротонную кислоту:

когда:
p=1
q=0
n=2
(1+0)×2=2

Предпочтительно соль имеет следующую формулу, которая соответствует бис-монопротонной кислоте:

когда:
p=2
q=0
n=1
(2+0)×1=2

Примеры протонных кислот, которые могут присутствовать в соединениях LMTX, используемых в рамках настоящего изобретения, включают:

неорганические кислоты: галогенводородные кислоты (например, HCl, HBr), азотная кислота (HNO₃), серная кислота (H₂SO₄).

органические кислоты: угольная кислота (H₂CO₃), уксусная кислота (CH₃COOH), метансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота.

Предпочтительными кислотами являются монопротонные кислоты, и соль представляет собой соль бис(монопротонной кислоты).

Предпочтительным MT-соединением является LMTM:

1 LMT.2MsOH
(LMTM) 477,6
(1,67)

Безводная соль имеет молекулярную массу приблизительно 477,6. Исходя из молекулярной массы 285,1 для LMT-центра, весовой коэффициент для применения этого MT-соединения в рамках изобретения составляет 1,67. Под "весовым коэффициентом" подразумевают относительную массу чистого MT-содержащего соединения против массы MT, который оно содержит.

Для иллюстративных MT-соединений в рамках настоящего изобретения могут быть вычислены другие весовые коэффициенты, и из них могут быть вычислены соответствующие диапазоны дозировок.

Таким образом изобретение относится к общей суточной дозе LMTM приблизительно от 3,4 до 100 мг/сутки, более предпочтительно от 34 до 100 мг/сутки общего LMTM.

Более предпочтительно, используют общую дозу LMTM приблизительно от 6 до 12 мг/сутки, которая соответствует приблизительно 3,507 мг MT.

Другие иллюстративные соединения LMTX являются следующими. Также указана их молекулярная масса (безводная) и весовой коэффициент:

2 LMT.2EsOH 505,7
(1,77) 3 LMT.2TsOH 629,9
(2,20) 4 LMT.2BSA 601,8
(2,11) 5 \ LMT.EDSA 475,6
(1,66) 6 LMT.PDSA 489,6
(1,72) 7 LMT.NDSA 573,7
(2,01) 8 LMT.2HCl 358,33
(1,25)

В различных аспектах изобретения, описанных в настоящем описании (поскольку они относятся к MT-содержащему соединению), оно необязательно может представлять собой любое из соединений, описанных выше:

В одном варианте осуществления оно представляет собой соединение 1.

В одном варианте осуществления оно представляет собой соединение 2.

В одном варианте осуществления оно представляет собой соединение 3.

В одном варианте осуществления оно представляет собой соединение 4.

В одном варианте осуществления оно представляет собой соединение 5.

В одном варианте осуществления оно представляет собой соединение 6.

В одном варианте осуществления оно представляет собой соединение 7.

В одном варианте осуществления оно представляет собой соединение 8.

Альтернативно, соединения могут представлять собой гидрат, сольват или смешанную соль любого из них.

Коэффициенты накопления

Как будет понятно специалистам в данной области, для данной суточной дозировки более частое дозирование будет приводить к большему накоплению лекарственного средства.

Авторы настоящего изобретения установили следующие оцененные коэффициенты накопления для MT:

Дозирование Наблюдаемое накопление в плазме для MT Относительное накопление Один раз в сутки 1,29^{экстраполированное} 1 Два раза в сутки 1,47 1,13 Три раза в сутки 1,65 1,28

Например, учитывая общую суточную дозу MT от 3,5 до 7 мг:

при введении в качестве однократной суточной дозы, она может соответствовать накоплению MT в плазме от 4,5 до 8.

При разделении b.i.d., она может соответствовать накоплению MT в плазме от 5,1 до 10,3.

При разделении t.i.d., она может соответствовать накоплению MT в плазме от 5,8 до 11,6.

Таким образом, в определенных вариантах осуществления изобретения общее суточное дозируемое количество соединения MT может быть более низким при более частом дозировании (например, два раза в сутки [b.i.d.] или три раза в сутки [t.i.d.]).

В одном варианте осуществления LMTM вводят в дозе приблизительно 9 мг/один раз в сутки; 4 мг b.i.d.; 2,3 мг t.i.d (в расчете на массу LMTM).

В одном варианте осуществления LMTM вводят в дозе приблизительно 34 мг/один раз в сутки; 15 мг b.i.d.; 8,7 мг t.i.d (в расчете на массу LMTM).

Комбинированные способы лечения

Термин "лечение" включает "комбинацию" нетерапевтических способов лечения, в случае которой комбинируют два или более способа лечения для стимуляции когнитивной функции у здорового индивидуума (и/или для стимуляции базальных уровней ацетилхолина у здорового индивидуума и/или для повышения уровней синаптического везикулярного белка синаптофизина, указывающего либо на большее количество, либо на больший размер везикул, требуемых для высвобождения ряда нейротрансмиттеров у здорового индивидуума), например, последовательно или одновременно.

При комбинированных способах лечения средства (т.е., например, соединение MT, как описано в настоящем описании, плюс одно или несколько других средств) можно вводить одновременно или последовательно, и их можно вводить посредством индивидуальных варьирующих схем лечения и различными путями. Например, при последовательном введении средства можно вводить с короткими интервалами (например, на протяжении 5-10 минут) или с более длительными интервалами (например, с интервалами 1, 2, 3, 4 или более часов, или даже с более длительными интервалами, когда это необходимо), точный режим дозирования зависит от свойств терапевтического средства (средств).

Примером комбинированного лечения по изобретению является применение соединения MT с ноотропным средством, известным в данной области.

Известные ноотропные средства принадлежат к многим различным категориям, включая традиционные травы, витамины и добавки, рекреационные лекарственные средства, рацетамы, дофаминергические средства, серотонинергические средства, антидепрессанты, адаптогенные (антистрессовые) средства и стабилизирующие настроение средства, сосудорасширяющие средства, антиоксиданты, нейропротекторы, гормоны и другие стимуляторы и средства, усиливающие концентрацию и память.

Применение соединения MT в способах и применениях, описанных в настоящем описании, в комбинации с любым из этих или других ноотропных средств составляет аспект настоящего изобретения.

В других вариантах осуществления лечение представляет собой "монотерапию", т.е. MT-содержащее соединение не используют в комбинации (в значении, описанном выше) с другим активным веществом, как ноотропным средством, так и иным.

Как отмечалось выше, в частности, предусматривается, что введение MT-соединения может быть начато у индивидуумов, которым ранее не вводили (и которым в настоящее время не проводят) AChEI или мемантин.

Однако такое лечение AChEI или мемантином необязательно может быть начато или вновь начато после начала лечения соединением MT, например, после по меньшей мере или приблизительно 3 месяцев лечения соединением MT.

Пероральные дозированные формы

Соединение MT по изобретению или композицию, содержащую его, вводят индивидууму перорально.

В некоторых вариантах осуществления соединение MT вводят в качестве ноотропной композиции, содержащей соединение LMTX, как описано в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.

Термин "фармацевтически приемлемый", как используют в рамках изобретения, относится к соединениям, ингредиентам, материалам, композициям, дозированным формам и т.д., которые являются пригодными для применения в контакте с тканями рассматриваемого индивидуума без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа или другой проблемы или осложнения, в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск. Каждый носитель, разбавитель, эксципиент и т.д. также должен быть "приемлемым" с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава.

Композиции, содержащие соли LMTX, описаны в нескольких публикациях, например, WO 2007/110627, WO 2009/044127, WO 2012/107706, WO 2018019823 и WO 2018041739.

В некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой ноотропную композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение LMTX, как описано в настоящем описании, вместе с одним или несколькими другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, хорошо известными специалистам в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты, адъюванты, наполнители, буферы, консерванты, антиоксиданты, смазывающие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, поверхностно-активные вещества (например, смачивающие вещества), маскирующие вещества, красители, вкусовые добавки и подсластители.

В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит другие активные ноотропные вещества.

Подходящие носители, разбавители, эксципиенты и т.д. могут быть найдены в стандартных фармацевтических справочниках. См., например, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2^nd Edition (eds. M. Ash и I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20^th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2^nd edition, 1994.

В некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой дозированную форму, которая представляет собой таблетку.

В некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой дозированную форму, которая представляет собой капсулу.

В некоторых вариантах осуществления указанные капсулы представляют собой желатиновые капсулы.

В некоторых вариантах осуществления указанные капсулы представляют собой капсулы из HPMC (гидроксипропилметилцеллюлоза).

В некоторых вариантах осуществления количество MT в единице составляет от 2 до 60 мг.

В некоторых вариантах осуществления количество MT в единице составляет от 10 до 40, или от 10 до 60 мг.

В некоторых вариантах осуществления количество MT в единице составляет от 20 до 40, или от 20 до 60 мг.

Иллюстративная дозированная единица может содержать от 2 до 10 мг MT.

Следующая иллюстративная дозированная единица может содержать от 2 до 9 мг MT.

Следующая иллюстративная дозированная единица может содержать от 3 до 8 мг MT.

Следующая предпочтительная дозированная единица может содержать от 3,5 до 7 мг MT.

Следующая предпочтительная дозированная единица может содержать от 4 до 6 мг MT.

В некоторых вариантах осуществления количество составляет приблизительно 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 мг MT.

С использованием весовых коэффициентов, описанных или поясненных в настоящем описании, специалист в данной области может выбрать соответствующие количества MT-содержащего соединения для применения в пероральных составах.

В некоторых вариантах осуществления количество LMTX в дозированной единице составляет от приблизительно 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20 или 30 до приблизительно 40, 50 или 60 мг.

Как объяснено выше, весовой коэффициент MT для LMTM составляет 1,67. Поскольку удобно использовать единичные или простые фракционные количества активных ингредиентов, неограничивающие примеры дозированных единиц LMTM могут включать приблизительно 3, 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 34, 50, 63 мг и т.д.

Ноотропные композиции, описанные в настоящем описании (например, содержащее MT соединение в низкой дозе плюс необязательно другие ингредиенты), могут быть предоставлены в маркированном пакете вместе с инструкциями по их ноотропному применению.

В одном варианте осуществления упаковка представляет собой бутылку, например, как хорошо известно в области фармацевтики. Типичная бутылка может быть изготовлена из HDPE (полиэтилен высокой плотности) фармакопейной категории с защищающем от детей HDPE замком с защелкой, и содержит осушитель силикагель, который присутствует в саше или банках. Бутылка сама по себе может содержать ярлык и может быть упакована в картонный контейнер с инструкциями по применению и необязательно дополнительной копией ярлыка.

В одном варианте осуществления упаковка или пакет представляют собой блистерную упаковку (предпочтительно упаковку, имеющую алюминиевую полость и алюминиевую фольгу), которая, таким образом, является по существу не проницаемой для влаги. В этом случае упаковка может быть упакована в картонный контейнер с инструкциями по применению и ярлыком на контейнере.

На указанном ярлыке или инструкциях может быть предоставлена информация, касающаяся максимально допустимой суточной дозировки композиций, как описано в настоящем описании, например на основе введения один раз в сутки, b.i.d. или t.i.d.

На указанном ярлыке или инструкциях может быть предоставлена информация, касающаяся предлагаемой длительности лечения.

Соли и сольваты

Хотя содержащие LMTX соединения, описанные в настоящем описании, сами по себе представляют собой соли, они также могут быть предоставлены в форме смешанной соли (т.е. соединение по изобретению в комбинации с другой солью). Подразумевается, что такие смешанные соли охватываются термином "и его фармацевтически приемлемые соли". Если нет иных указаний, указание на конкретное соединение также включает его соли.

Соединения по изобретению также могут быть предоставлены в форме сольвата или гидрата. Термин "сольват" используют в настоящем описании в общепринятом значении для указания на комплекс растворенного вещества (например, соединение, соль соединения) и растворителя. Если растворителем является вода, сольват может быть в целых удобства назван гидратом, например, моногидратом, дигидратом, тригидратом, пентагидратом и т.д. Если нет иных указаний, любое указание на соединение также включает его формы сольватов и любые формы гидратов.

Естественно, сольваты или гидраты солей соединений также охватываются настоящим изобретением.

Как используют в рамках изобретения, термин "улучшение" означает усиление психических функций, связанных с памятью, селективным вниманием и/или результативностью работы по сравнению с предшествующим показателем или эталонными данными. Такую эффективность памяти и/или связанных с памятью психических функций можно определять с использованием нескольких тестов памяти и когнитивных способностей, хорошо известных в данной области.

Ряд патентов и публикаций цитирован в настоящем описании для более полного описания и раскрытия изобретения и уровня техники, к которому относится изобретение. Каждая из этих ссылок включена в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме в той степени, как если бы каждая индивидуальная ссылка была конкретно и индивидуально указана как включенная в качестве ссылки.

На протяжении настоящего описания, включая формулу изобретения, которая следует далее, если контекстом не требуется иное, слово "содержать" и его варианты, такие как "содержит" и "содержащий" подразумевают включение указанного числа, или стадии, или группы чисел или стадий, но не исключение любого другого числа, или стадии, или группы чисел или стадий.

Следует отметить, что, как используют в описании и прилагаемой формуле изобретения, форма единственного числа включает множественное число упоминаемых объектов, если контекст явно не указывает на иное. Таким образом, например, указание на "фармацевтический носитель" включает смеси двух или более таких носителей и т.п.

Диапазоны часто выражают в настоящем описании в форме от "приблизительно" одной конкретной величины и/или до "приблизительно" другой конкретной величины. Когда приводится такой диапазон, другой вариант осуществления включает диапазон от одной конкретной величины и/или до другой конкретной величины. Аналогично, когда величины выражены в качестве аппроксимаций, с использованием предшествующего "приблизительно" будет понятно, что конкретная величина формирует другой вариант осуществления.

Любые подзаголовки в настоящем описании включены только для удобства, и их не следует истолковывать как ограничивающие изобретение каким-либо образом.

Изобретение далее дополнительно описано с помощью приведенных ниже неограничивающих чертежей и примеров. Другие варианты осуществления изобретения будут понятными специалистам в данной области ввиду них.

Раскрытие всех ссылок, цитированных в настоящем описании, в силу того, что они могут использоваться специалистами в данной области для осуществления изобретения, прямо включено в настоящее описание посредством перекрестной ссылки.

Чертежи

Фиг. 1. Эффекты лечения LMTM отдельно или после длительного предварительного лечения ривастигмином у мышей дикого типа на уровни в гиппокампе ацетилхолина (A) или уровни синоптофизина, измеренные иммуногистохимически в качестве средней величины для гиппокампа, зрительной коры, диагональной извилины и перегородки (B). (**, p < 0,01; ***, p < 0,001).

Примеры

Пример 1 - предоставление MT-содержащих соединений

Способы химического синтеза MT-содержащих соединений, описанных в настоящем описании, известны в данной области. Например:

синтез соединений 1-7 можно проводить в соответствии со способами, описанными в WO 2012/107706, или способами, аналогичными им;

синтез соединения 8 можно проводить в соответствии со способами, описанными в WO 2007/110627, или способом, аналогичным им.

Пример 2 - признаки модели на мышах с трансгенным тау, использованные для исследований препятствования

В модели на мышах L1, которую использовали в некоторых из настоящих испытаний, происходит сверхэкспрессия фрагмента тау с тремя повторами, охватывающего остатки 296-390 изоформы тау 2N4R под контролем промотора Thy 1 в линии мышей NMRI (WO 2002/059150). Этот фрагмент соответствует сегменту тау, изначально идентифицированному в протеолитически стабильной центральной части PHF (Wischik et al., 1988a; Wischik et al., 1988b), и он недавно подтвержден посредством криоэлектронной микроскопии PHF при AD и в филаментах тау при болезни Пика (Fitzpatrick et al., 2017; Falcon et al., 2018).

Следующие признаки модели на мышах L1 включают выраженное снижение нейрональной иммунореактивности в отношении холинацетилтрансферазы в области базальных отделов переднего мозга, и соответствующее снижение уровней ацетилхолинэстеразы в неокортексе и гиппокампе, указывающее на снижение уровня ацетилхолина. Также происходит приблизительно 50% снижение высвобождения глутамата в синаптосомальных препаратах головного мозга мышей L1 по сравнению с мышами дикого типа. Таким образом, в этом отношении мыши L1 также являются моделью нейрохимического нарушения холинэргической (Mesulam, 2013; Pepeu and Grazia Giovannini, 2017) и глутаматергической (Revett et al., 2013) функции, которое является характерным для AD.

На фоне этих нарушений функции нейротрансмиттеров модель на мышах L1 демонстрирует нарушение интеграции синаптических белков. Количественная иммуногистохимия множества синаптических белков в базальных отделах переднего мозга (вертикальная диагональная извилина) демонстрирует, что в норме существует высокая степень корреляции между уровнями белков, включающих комплекс SNARE (например, SNAP-25, синтаксин, VAMP2; рассмотренные в Li and Kavalali, 2017), и везикулярный гликопротеин синаптофизин и α-синуклеин у мышей дикого типа. Эта корреляция по большей части утрачивается у мышей L1 (таблица 1). Единственные корреляции, которые остаются, представляют собой корреляции между синаптофизином, синтаксином и VAMP2. Таким образом, уровни синаптического везикулярного белка более не связаны количественно с белками комплекса SNARE или α-синуклеином. Это указывает на то, что патология олигомера тау у мышей L1 препятствует функциональной интеграции между везикулярными и мембранными стыковочными белками в синапсе.

Таблица 1. Корреляции между уровнями ряда пресинаптических белков в базальных отделах переднего мозга (вертикальная диагональная извилина), измеренными иммунохимически у мышей (A) дикого типа или (B) мышей L1 с трансгенным тау. Значимость корреляций, в соответствии с линейным регрессионным анализом, обозначается как * p < 0,05; ** p < 0,01; "-" - отсутствие значимости при p=0,05.

A Мышь дикого типа α-синкулеин SNAP25 синтаксин VAMP2 синаптофизин α-синкулеин SNAP25 * Синтаксин - ** VAMP2 - * * Синаптофизин - ** * - синапсин - - - - - B мышь L1 α-синуклеин SNAP25 синтаксин VAMP2 синаптофизин α-синуклеин SNAP25 - Синтаксин - - VAMP2 - - - Синаптофизин - - - * Синапсин - - * - -

Пример 3 - Схема эксперимента, результаты и обсуждение

Схема эксперимента

Схема лечения, использованная для исследования негативного взаимодействия между симптоматическим лечением и LMTM, была предназначена для моделирования клинической ситуации, в которой индивидуумов сначала длительно лечат ингибитором холинэстеразы или мемантином, а затем вводят LMTM. Ниже обобщены некоторые из ключевых результатов, полученных для AChEI ривастигмина.

Мышам дикого типа и L1 (n=7-16 для каждой группы) предварительно вводили ривастигмин (0,1 или 0,5 мг/кг/сутки) или мемантин (2 или 20 мг/кг/сутки) или носитель в течение 5 недель посредством желудочного зонда. В течение следующих 6 недель к этому режиму ежедневного лечения добавляли LMTM (5 и 15 мг/кг) или носитель, также посредством желудочно-кишечного зонда. Животных тестировали в отношении поведения в течение недель 10 и 11 с использованием теста решения проблем в открытом водном лабиринте, а затем умерщвляли для иммуногистохимического анализа и других анализов тканей.

Перевод доз от мышей к человеку требует учета ряда факторов. Хотя доза 5 мг/кг/сутки у мышей соответствует приблизительно 8 мг/сутки у человека в значениях уровней C_max исходного MT в плазме, эта доза находится на пороговом уровне для эффектов на патологию и поведение. Обычно для того чтобы LMTM был полностью эффективным в модели на мышах L1, требуется доза 15 мг/кг/сутки (Melis et al., 2015a). Это может быть связано со значительно более коротким временем полужизни MT у мышей (4 часа) по сравнению с людьми (37 часов у пожилых людей). Ткань, нарезанную на срезы для иммуногистохимии, метили антителом и обрабатывали с использованием Image J для денситометрического определения экспрессии белков. Данные представлены в качестве преобразований Z-показателя без единиц.

Для измерения уровней ацетилхолина (ACh) в гиппокампе животным (дикий тип или L1) вводили LMTM (5 мг/кг/сутки в течение 2 недель) после предшествующего введения в течение 2 недель с ривастигмином (0,5 мг/кг/сутки) или без него. Ривастигмин вводили подкожно с использованием мини-насоса Alzet, в то время как LMTM вводили через желудочный зонд. Уровни ACh в гиппокампе измеряли с использованием имплантированного зонда для микродиализа и анализа ВЭЖХ внеклеточной жидкости.

Данные представлены в качестве средних значений для групп и стандартных ошибок среднего значения, и их анализировали с использованием параметрической статистики с альфа, установленным как 0,05.

Эксперименты на животных проводили в соответствии с Директивой совета европейских сообществ (63/2010/EU) с одобрением местной этической комиссии, лицензией проекта в соответствии с актом об исследовательских процедурах Великобритании (1986), и в соответствии с Законом Германии о защите животных (Tierschutzgesetz) и Законом Польши о защите животных.

Результаты

Эффекты лечения LMTM и ривастигмином у мышей дикого типа

Эффекты лечения LMTM отдельно или на фоне длительного применения ривастигмина обобщенно представлены в таблице 2.

У мышей дикого типа происходило значимое 2-кратное повышение базальных уровней ACh в гиппокампе после лечения LMTM, и 30% снижение, когда мышам вводили LMTM после предшествующего лечения ривастигмином (фиг. 1A).

Также происходило 3-кратное повышение средних уровней синаптофизина, измеренных в гиппокампе, зрительной коре, диагональной извилине и перегородке, после введения LMTM отдельно и статистически значимое снижение той же величины, когда LMTM вводили на фоне предшествующего лечения ривастигмином (фиг. 1B).

Таблица 2. Обобщение эффектов введения LMTM отдельно (5 или 15 мг/кг/сутки) или после длительного предварительного введения ривастигмина (0,1 или 0,5 мг/кг/сутки) у мышей дикого типа, приведенное в качестве приблизительных округленных процентов для указания масштаба и направления изменения. Числа, указанные черным цветом, обозначают эффекты лечения, которые достигли статистической значимости, числа, указанные серым цветом, являются указательными и "-" указывает на отсутствие эффекта.

Эффекты у мышей дикого типа LMTM отдельно Ривастигмин+LMTM Высвобождение ACh ↑ × 200% ↓ × 30% Комплекс SNARE - - Синаптофизин ↑ × 300% ↓ × 300% α-синуклеин - - Митохондриальный комплекс IV - - Поведение - -

Эффекты введения LMTM и ривастигмина у мышей L1 с трансгенным тау

Активирующие эффекты LMTM отдельно и ингибиторные эффекты комбинации и с ривастигмином являются более выраженными и более генерализованными у мышей L1 с трансгенным тау, чем у мышей дикого типа (результаты не представлены).

Обсуждение примера 3

Результаты, представленные в настоящем описании, демонстрируют, что снижение эффективности LMTM, когда его вводят в качестве дополнения к симптоматическому лечению у человека, может быть воспроизведено как у мышей дикого типа, так и в модели на мышах с трансгенным тау.

Результаты, представленные авторами изобретения в настоящем описании, демонстрируют, что существует два класса эффекта лечения LMTM у мышей дикого типа и у мышей с трансгенным тау: эффекты, которые подвергаются динамическому модулированию посредством предшествующего воздействия ингибитора холинэстеразы, и эффекты, которые не подвергаются ему. У мышей с трансгенным тау эффекты лечения, которые могут модулироваться, включают повышение высвобождения ACh в гиппокампе, изменения синаптических белков, повышение активности митохондриального комплекса IV и обращение вспять нарушения поведения. Единственными эффектами лечения, которые не подвергаются фармакологическому модулированию, являются первичный эффект на патологию агрегации тау и его немедленный эффект на нейрональную функцию при определении, например, по восстановлению экспрессии холинацетилтрансферазы в базальных отделах переднего мозга.

Эффекты, которые подвергаются фармакологическому модулированию, сами по себе относятся к двум типам: эффекты, которые усиливаются эффектом на патологию агрегации тау, и эффекты, которые также наблюдаются у мышей дикого типа. Среди измеренных исходов положительные эффекты LMTM, вводимого отдельно мышам дикого типа, включали повышение уровней ACh в гиппокампе и повышение уровней синаптофизина в множестве областей головного мозга. Таким образом, лечение LMTM способно активировать нейрональную функцию в терапевтически значимых дозах у мышей дикого типа, лишенных патологии агрегации тау.

В экспериментальных моделях холинэргическая функция ассоциирована в основном с селективным вниманием (Botly and De Rosa, 2007;2008; Sarter et al., 2016), и полагают, что улучшение когнитивной функции в результате действия ингибиторов холинэстеразы при AD является результатом повышенных уровней ацетилхолина в синаптической щели. Однако полагают, что эти лекарственные средства не повышают уровни ацетилхолина у мышей дикого типа вследствие эффективной гомеостатической адаптации, которая ослабляет ингибирование ингибиторами ацетилхолинэстеразы (например, путем снижения уровней синаптических везикул в пресинапсе).

Напротив, LMTM не вызывает значительного повышения уровней ацетилхолина в гиппокампе, который, как известно, является важным для когнитивной функции.

Аналогично, повышение сигналов синаптофизина представляет собой повышение количества или размера синаптических везикул, которые требуются для высвобождения нейротрансмиттеров из пресинапса после активации посредством потенциала действия. Таким образом, увеличение уровней синаптофизина, по-видимому, ассоциировано с увеличением количества нейротрансмиттеров, требуемого для поддержания когнитивной и других психических функций.

Хотя описано, что части MT является слабым ингибитором холинэстеразы (Pfaffendorf et al., 1997; Deiana et al., 2009), маловероятно, что это является механизмом, ответственным за повышение уровней ACh.

В частности, дальнейшие эксперименты с использованием скополамина для повышения уровней ACh (посредством блокирования рецепторов отрицательной обратной связи M2/M4) показали, что повышение, обеспечиваемое LMTM, было меньшим, чем повышение, наблюдаемое в случае ривастигмина отдельно, и что комбинация была также ингибиторной у мышей дикого типа. В условиях ингибирования холинэстеразы, используемых в этих экспериментах (очень небольшое количество ингибитора холинэстеразы, 100 наномолярный ривастигмин, добавляемый в перфузионную жидкость), уровни ACh в гиппокампе возрастают, и, когда они повышаются до достаточно высокого уровня, они ограничивают дополнительное высвобождение ACh путем активации пресинаптических мускариновых рецепторов подтипа M2/M4 (так называемые рецепторы отрицательной обратной связи).

В этой ситуации добавление скополамина (1 мкМ) в перфузионную жидкость блокирует эти пресинаптические рецепторы и вследствие этого уровни ACh возрастают в 3-5 раз. Тот факт, что LMTM не является дополнительным к ривастигмину в этих экспериментах, подтверждает заключение, что LMTM имеет отличающийся механизм действия от ривастигмина. Иными словами, хотя LMTM описан в качестве слабого ингибитора холинэстеразы в высоких концентрациях, настоящие эффекты, по-видимому, являются не связанными с ингибированием холинэстеразы, поскольку отсутствует аддитивный эффект в случае небольших количеств ривастигмина.

Повышение уровней ACh и синаптофизина теоретически может быть объяснено повышением пресинаптической митохондриальной активности, поскольку известно, что часть MT повышает активность митохондриального комплекса IV (Atamna et al., 2012), и митохондрии имеют важную роль в гомеостатической регуляции пресинаптической функции Devine and Kittler, 2018). В частности, полагают, что часть MT усиливает окислительное фосфорилирование посредством действия в качестве переносчика электронов между комплексом I и комплексом IV (Atamna et al., 2012). Часть MT имеет окислительно-восстановительный потенциал приблизительно 0 мВ, находящийся в середине между окислительно-восстановительным потенциалом комплекса I (-0,4 мВ) и комплекса IV (+0,4 мВ).

Однако прямое измерение активности комплекса IV у мышей дикого типа не продемонстрировало никакого повышения после введения LMTM. Активирующие эффекты LMTM также не были ассоциированы с улучшением пространственной опознающей памяти у мышей дикого типа.

Длительное предварительное лечение ривастигмином подавляло холинэргическую активацию в гиппокампе и снижало уровни синаптофизина более повсеместно в головном мозге мышей дикого типа. Этот эффект, очевидно, не зависит от эффектов LMTM на патологию агрегации тау, поскольку у мышей дикого типа патология отсутствует. Вместо этого, он указывает на генерализованное гомеостатическое подавление, которое противодействует эффектам комбинирования двух лекарственных средств, каждое из которых имеет активирующие эффекты на нейрональную функцию. Предположительно, основным механизмом, который в норме может защищать от чрезмерных уровней ACh в синаптической щели, может быть повышение активности AChE. Поскольку ривастигмин обеспечивает улучшение этой системы контроля, каскады, которые в ином случае активировались бы посредством LMTM, подавляются для сохранения гомеостаза в холинэргических и других нейрональных системах. Таким образом, LMTM-индуцируемые эффекты подвергаются динамическому подавлению, если головной мозг подвергается длительной стимуляции ингибитором холинэстеразы.

Следующим соображением является то, может ли гомеостатическое подавление, которое продемонстрировали авторы изобретения, действовать аналогично тому, как если бы лечение посредством LMTM было первичным, и симптоматическое лечение добавлялось позднее. Эксперименты, которые были проведены авторами изобретения на сегодняшний день, были первоначально предназначены для имитации клинической ситуации, в которой LMTM добавляют пациентам, которым уже проводили симптоматическое лечение. Если гомеостатическое подавление определяется лечением, которое происходит сначала, логично, что эффекты лучения LMTM будут преобладать, хотя ответ на дополнительное симптоматическое лечение может быть снижен до некоторой степени.

Ссылки

Al-Hilaly, Y.K., Pollack, S.J., Rickard, J.E., Simpson, M., Raulin, A.-C., Baddeley, T., et al. (2018). Cysteine-independent inhibition of Alzheimer's disease-like paired helical filament assembly by leuco-methylthioninium (LMT). J. Mol. Biol. 430, 4119-4131. doi: 10.1016/j.jmb.2018.08.010.

Atamna, H., Mackey, J., and Dhahbi, J.M. (2012). Mitochondrial pharmacology: electron transport chain bypass as strategies to treat mitochondrial dysfunction. Biofactors 38, 158-166. doi: 10.1002/biof.197.

Baddeley, T.C., Mccaffrey, J., Storey, J.M.D., Cheung, J.K.S., Melis, V., Horsley, D., et al. (2015). Complex disposition of methylthioninium redox forms determines efficacy in tau aggregation inhibitor therapy for Alzheimer's disease. J. Pharmacol. Exptl. Therapeutics 352, 110-118. doi: 10.1124/jpet.114.219352.

Botly, L.C., and De Rosa, E. (2007). Cholinergic influences on feature binding. Behav. Neurosci. 121, 264-276. doi: 10.1037/0735-7044.121.2.264.

Botly, L.C., and De Rosa, E. (2008). A cross-species investigation of acetylcholine, attention, and feature binding. Psychol. Sci. 19, 1185-1193. doi: 10.1111/j.1467-9280.2008.02221.x.

Callaway, N.L., Riha, P.D., Bruchey, A.K., Munshi, Z., and Gonzalez-Lima, F. (2004). Methylene blue improves brain oxidative metabolism and memory retention in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 77, 175-181.

Callaway, N.L., Riha, P.D., Wrubel, K.M., Mccollum, D., and Gonzalez-Lima, F. (2002). Methylene blue restores spatial memory retention impaired by an inhibitor of cytochrome oxidase in rats. Neurosci. Lett. 332, 83-86.

Deiana, S., Harrington, C.R., Wischik, C.M., and Riedel, G. (2009). Methylthioninium chloride reverses cognitive deficits induced by scopolamine: comparison with rivastigmine. Psychopharmacology 202, 53-65. doi: 10.1007/s00213-008-1394-2.

Devine, M.J., and Kittler, J.T. (2018). Mitochondria at the neuronal presynapse in health and disease. Nat. Rev. Neurosci. 19, 63-80. doi: 10.1038/nrn.2017.170.

Fitzpatrick, A.W.P., Falcon, B., He, S., Murzin, A.G., Murshudov, G., Garringer, H.J., et al. (2017). Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer's disease. Nature 547, 185-190. doi: 10.1038/nature23002.

Gauthier, S., Feldman, H.H., Schneider, L.S., Wilcock, G.K., Frisoni, G.B., Hardlund, J.H., et al. (2016). Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimer's disease: a randomised, controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial. Lancet 388, 2873-2884. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31275-2.

Gonzalez-Lima, F., and Bruchey, A.K. (2004). Extinction memory by the metabolic enhancer improvement methylene blue. Learning & Memory 11, 633-640.

Harrington, C.R., Storey, J.M.D., Clunas, S., Harrington, K.A., Horsley, D., Ishaq, A., et al. (2015). Cellular models of aggregation-dependent template-directed proteolysis to characterize tau aggregation inhibitors for treatment of Alzheimer's disease. J. Biol. Chem. 290, 10862-10875. doi: 10.1074/jbc.M114.616029.

Husain, M., and Mehta, M.A. (2011) Cognitive enhancement by drugs in health and disease. Trends Cognitive Sci. 15, 28-36.

Li, Y. and Kavalali, E.T. (2017). Synaptic vesicle-recycling machinery components as potential therapeutic targets. Pharmacol. Rev. 69, 141-160.

Maier, L.J., Ferris, J.A., and Winstock, A.R. (2018). Pharmacological cognitive enhancement among non-ADHD individuals-A cross-sectional study in 15 countries." Int. J. Drug Policy 58, 104-112.

Martinez, J.L., Jr., Jensen, R.A., Vasquez, B.J., Mcguiness, T., and Mcgaugh, J.L. (1978). Methylene blue alters retention of inhibitory avoidance responses. Physiological Psychology 6, 387-390.

Melis, V., Magbagbeolu, M., Rickard, J.E., Horsley, D., Davidson, K., Harrington, K.A., et al. (2015a). Effects of oxidized and reduced forms of methylthioninium in two transgenic mouse tauopathy models. Behav. Pharmacol. 26, 353-368. doi: 10.1097/fbp.0000000000000133.

Melis, V., Zabke, C., Stamer, K., Magbagbeolu, M., Schwab, K., Marschall, P., et al. (2015b). Different pathways of molecular pathophysiology underlie cognitive and motor tauopathy phenotypes in transgenic models for Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration. Cell. Mol. Life Sci. 72, 2199-2222. doi: 10.1007/s00018-014-1804-z.

Mesulam, M.M. (2013). Cholinergic circuitry of the human nucleus basalis and its fate in Alzheimer's disease. J. Comp. Neurol. 521, 4124-4144. doi: 10.1002/cne.23415.

Pepeu, G., and Grazia Giovannini, M. (2017). The fate of the brain cholinergic neurons in neurodegenerative diseases. Brain Res. 1670, 173-184. doi: 10.1016/j.brainres.2017.06.023.

Pfaffendorf, M., Bruning, T.A., Batink, H.D., and Van Zwieten, P.A. (1997). The interaction between methylene blue and the cholinergic system. Br. J. Pharmacol. 122, 95-98. doi: 10.1038/sj.bjp.0701355.

Revett, T.J., Baker, G.B., Jhamandas, J., and Kar, S. (2013). Glutamate system, amyloid beta peptides and tau protein: functional interrelationships and relevance to Alzheimer disease pathology. J. Psychiat. Neurosci. 38, 6-23. doi: 10.1503/jpn.110190.

Riha, P.D., Bruchey, A.K., Echevarria, D.J., and Gonzalez-Lima, F. (2005). Memory facilitation by methylene blue: Dose-dependent effect on behavior and brain oxygen consumption. Eur. J. Pharmacol. 511, 151-158.

Sarter, M., Lustig, C., Blakely, R.D., and Koshy Cherian, A. (2016). Cholinergic genetics of visual attention: Human and mouse choline transporter capacity variants influence distractibility. J. Physiol. (Paris) 110, 10-18. doi: 10.1016/j.jphysparis.2016.07.001.

Wilcock, G.K., Gauthier, S., Frisoni, G.B., Jia, J., Hardlund, J.H., Moebius, H.J. et al. (2018). Potential of low dose leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulphonate) (LMTM) monotherapy for treatment of mild Alzheimer's disease: cohort analysis as modified primary outcome in a phase 3 clinical trial. J. Alzheimer's Dis. 61, 635-657. doi: 10.3233/JAD-170560.

Wischik, C.M., Edwards, P.C., Lai, R.Y.K., Roth, M., and Harrington, C.R. (1996). Selective inhibition of Alzheimer disease-like tau aggregation by phenothiazines. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93, 11213-11218. doi: 10.1073/pnas.93.20.11213.

Wischik, C.M., Novak, M., Edwards, P.C., Klug, A., Tichelaar, W., and Crowther, R.A. (1988a). Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85, 4884-4888. doi: 10.1073/pnas.85.13.4884.

Wischik, C.M., Novak, M., Thøgersen, H.C., Edwards, P.C., Runswick, M.J., Jakes, R., et al. (1988b). Isolation of a fragment of tau derived from the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85, 4506-4510. doi: 10.1073/pnas.85.12.4506.

Wischik, C.M., Schelter, B.O., Wischik, D.J., Storey, J.M.D., and Harrington, C.R. (2018). Modeling prion-like processing of tau protein in Alzheimer's disease for pharmaceutical development. J. Alzheimer's Dis. 62, 1287-1303. doi: 10.3233/JAD-170727.

Wrubel, K.M., Barrett, D., Shumake, J., Johnson, S.E., and Gonzalez-Lima, F. (2007). Methylene blue facilitates the extinction of fear in an animal model of susceptibility to learned helplessness. Neurobiol. Learning Memory 87, 209-217.

Zoellner, L.A., Telch, M., Foa, E.B., Farach, F.J., Mclean, C.P., Gallop, R., et al. (2017). Enhancing extinction learning in posttraumatic stress disorder wWith brief daily imaginal exposure and methylene blue: a randomized controlled trial. J. Clin. Psychiat. 78, e782-e789. doi: 10.4088/JCP.16m10936.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для стимуляции когнитивной функции у здорового индивидуума. Предложен способ стимуляции когнитивной функции у здорового индивидуума, включающий введение индивидууму от 2 до 100 мг в сутки метилтиониния (MT), необязательно разделенных на 2 или более доз, где MT вводят в форме соединения LMTX следующей формулы

,

где каждый из H_nA и H_nB (когда присутствует) представляют собой протонные кислоты, которые могут быть одинаковыми или могут различаться, и где p=1 или 2; q=0 или 1; n=1 или 2; (p+q)×n=2 или его гидрат или сольват; и где соединение LMTX стимулирует базальные уровни ацетилхолина и синаптофизина у индивидуума. Изобретение обеспечивает активацию функции нейронов у здоровых субъектов путем стимулирования базальных уровней холина и синаптофизина. 26 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 3 пр.

1. Способ стимуляции когнитивной функции у здорового индивидуума,

где способ включает введение индивидууму от 2 до 100 мг в сутки метилтиониния (MT), необязательно разделенных на 2 или более доз,

где MT вводят в форме соединения LMTX следующей формулы:

,

где каждый из H_nA и H_nB (когда присутствует) представляют собой протонные кислоты, которые могут быть одинаковыми или могут различаться,

и где p=1 или 2; q=0 или 1; n=1 или 2; (p+q)×n=2

или его гидрат или сольват; и

где соединение LMTX стимулирует базальные уровни ацетилхолина и синаптофизина у индивидуума.

2. Способ по п. 1, где стимуляция когнитивной функции стимулирует бдительность, внимание, рассуждение, концентрацию, обучение или обработку лингвистической информации у индивидуума.

3. Способ по п. 1 или 2, где индивидуум имеет показатель краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), равный 30.

4. Способ по любому из пп. 1-3, где индивидууму ранее не проводили лечение ингибитором ацетилхолинэстеразы или антагонистом N-метил-D-аспартатного рецептора или он прекратил такое лечение перед введением соединения LMTX.

5. Способ по любому из пп. 1-4, где общая суточная доза MT составляет 10-60 мг.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где общая суточная доза MT составляет 20-60 мг.

7. Способ по любому из пп. 1-5, где общая суточная доза MT составляет 10-40 мг.

8. Способ по любому из пп. 1-7, где общая суточная доза MT составляет 20-40 мг.

9. Способ по любому из пп. 1-4, где общая суточная доза MT составляет от приблизительно любой из 2, 2,5, 3, 3,5 или 4 мг до приблизительно любой из 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 50 или 60 мг.

10. Способ по любому из пп. 1-9, где общую суточную дозу соединения LMTX вводят в качестве разделенной дозы два раза в сутки или три раза в сутки.

11. Способ по любому из пп. 1-10, где соединение LMTX имеет следующую формулу, где HA и HB представляют собой различные монопротонные кислоты:

.

12. Способ по любому из пп. 1-10, где соединение LMTX имеет следующую формулу:

,

где p=1 или 2; n=1 или 2, и p×n=2, и

где каждый из H_nX представляет собой протонную кислоту.

13. Способ по любому из пп. 1-10, где соединение LMTX имеет следующую формулу и H₂A представляет собой дипротонную кислоту:

.

14. Способ по п. 12, где соединение LMTX имеет следующую формулу и представляет собой соль бис-монопротонной кислоты:

.

15. Способ по любому из пп. 1-14, где каждая протонная кислота представляет собой неорганическую кислоту.

16. Способ по п. 15, где каждая протонная кислота представляет собой галогенводородную кислоту.

17. Способ по п. 15, где каждая протонная кислота выбрана из HCl; HBr; HNO₃; H₂SO₄.

18. Способ по любому из пп. 1-14, где каждая протонная кислота представляет собой органическую кислоту.

19. Способ по п. 18, где каждая протонная кислота выбрана из H₂CO₃; CH₃COOH; метансульфоновой кислоты, 1,2-этандисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты.

20. Способ по п. 19, где соединение LMTX представляет собой LMTM:

.

21. Способ по п. 20, где общая суточная доза LMTM составляет приблизительно от 3,4 до 100 мг/сутки, более предпочтительно от 34 до 100 мг/сутки общего LMTM.

22. Способ по п. 21, где доза LMTM составляет приблизительно 34 мг/один раз в сутки; 15 мг b.i.d.; 8,7 мг t.i.d.

23. Способ по п. 19, где соединение LMTX выбрано из группы, состоящей из:

,

,

,

,

,

.

24. Способ по любому из пп. 1-23, где соединение LMTX предоставляют в качестве ноотропной композиции, содержащей соединение LMTX и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, необязательно в форме дозированной единицы.

25. Способ по п. 24, где количество LMTX в единице составляет от приблизительно 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20 или 30 до приблизительно 40, 50 или 60 мг.

26. Способ по любому из пп. 1-25, где соединение LMTX предоставляют в качестве ноотропной композиции, содержащей соединение MT и дополнительное ноотропное средство, необязательно в форме дозированной единицы.

27. Способ по п. 24 или 25, где композиция представляет собой таблетку или капсулу.