ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится главным образом к способам лечения болезни Альцгеймера или умеренного когнитивного расстройства, которые адаптированы для избегания негативных взаимодействий между комбинациями терапевтических средств, или для усиления эффекта терапевтических средств.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Единственные способы лечения, в настоящее время доступные для лечения болезни Альцгеймера (AD), являются симптоматическими. Наиболее широко используемыми из них являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (AChEI), которые действуют путем долговременного повышения уровней ацетилхолина (ACh) в синаптической щели. В экспериментальных моделях холинэргическая функция ассоциирована в основном с селективным вниманием (Botly and De Rosa, 2007; 2008; Sarter et al., 2016) и, в частности, не является чувствительной к мерам функционального ухудшения/улучшения на более широкой основе (рассмотрено в (Klinkenberg and Blokland, 2010; Robinson et al., 2011)). Аналогичные факторы применимы к мемантину, который также модулирует функцию головного мозга неспецифическим образом (Gastambide et al., 2012; Ding et al., 2018). Терапевтическая польза этих способов лечения является относительно кратковременной (Courtney et al., 2004), причем менее 30% пациентов продолжают лечение AChEI через 12 месяцев после начала (Mauskopf et al., 2005; Singh et al., 2005;Raina et al., 2008). В любом случае, значительную долю пациентов с AD не лечат, ~44% в США (Koller et al., 2016) и ~77% в Великобритании (Martinez et al., 2013). Во Франции, финансовое возмещение для этих лекарственных средств было отменено вследствие "недостаточной медицинской пользы и опасности вследствие побочных эффектов" (Krolak-Salmon et al., 2018). Низкое медицинское применение и соблюдение пациентом лечения являются следствием низкой ощущаемой эффективности и побочных эффектов, со скоростью ухудшения после временного симптоматического улучшения, не отличающейся от скорости ухудшения в отсутствии лечения (Courtney et al., 2004). Таким образом, является общепризнанным, что существует значительная неудовлетворенная медицинская потребность в разработке способа лечения, способного замедлять прогрессирование AD. В отчете Lancet Neurology Commission (Winblad et al., 2016) указано, что "… еще недоступно лечение для остановки или обращения вспять основополагающей патологии развернутой AD. Действительно, эффективная терапия AD, возможно, является наибольшей неудовлетворенной потребностью, с которой столкнулась современная медицина". Последним новым способом лечения AD был мемантин, одобренный в 2003 году (Lanctôt et al., 2009). С 2002 по 2012 год было проведено 289 клинических испытаний фазы 2 или фазы 3 с общей частотой неуспеха 99,6% (Cummings et al., 2014). С 2012 года произошло 19 дальнейших неуспешных испытаний, нацеленных на различные аспекты патологического процессинга β-амилоида (Panza et al., 2019).
Несмотря на ограничения доступных симптоматических способов лечения, практически все клинические испытания поздней стадии, в настоящее время проводимые или недавно завершенные, целью которых было тестирование новых терапевтических подходов, были проведены на выборках пациентов, где большинство индивидуумов продолжают принимать симптоматические средства (Panza et al., 2019). Это определяется, частично, этическими соображениями, связанными с тем, что пациентам, участвующим в потенциально долговременных клинических испытаниях, будет отказано в доступе к какому-либо способу лечения, если они рандомизированы в группу плацебо. Следующим фактором является недоказанное предположение, что симптоматическое лечение не препятствует лечению, направленному на основополагающую патологию, поскольку их способы действия различаются.
Метилтиониний (MT) действует в качестве ингибитора агрегации тау in vitro (Wischik et al., 1996; Harrington et al., 2015), растворяет PHF в ткани головного мозга при болезни Альцгеймера (Wischik et al., 1996) и снижает патологию тау и ассоциированные с ней дефекты поведения в моделях тау на трансгенных мышах в концентрациях, согласующихся с пероральным дозированием у человека (Melis et al., 2015a; Baddeley et al., 2015).
Бис(гидрометансульфонат) лейкометилтиониния (LMTM; наименование USAN: мезилат гидрометилтионина) разработан в качестве способа лечения, нацеленного на патологическую агрегацию белка тау в AD (Wischik et al., 2018). Часть метилтиониния (MT) может существовать в окисленной (MT+) и восстановленной (LMT) формах. LMTM представляет собой стабилизированную соль LMT, которая имеет значительно лучшие фармацевтические свойства, чем окисленная форма MT+ (Baddeley et al., 2015; Harrington et al., 2015). Авторы настоящего изобретения недавно сообщили, что LMT, а не MT+, является активной формой, блокирующей агрегацию тау in vitro (Al-Hilaly et al., 2018). LMT блокирует агрегацию тау in vitro в бесклеточных и клеточных анализах (Harrington et al., 2015; Al-Hilaly et al., 2018) и снижает патологию с агрегацией тау и ассоциированные с ней поведенческие дефициты в моделях на тау на трансгенных мышах in vivo в клинически значимых дозах (Melis et al., 2015a). LMT также дезагрегирует белок тау парных спиральных филаментов (PHF), выделенных из тканей головного мозга при AD, конвертируя тау в форму, которая становится чувствительной к протеазам (Wischik et al., 1996; Harrington et al., 2015).
Часть MT также имеет ряд других потенциально благоприятных свойств. В течение некоторого времени известно, что при низких концентрациях (10-100 нМ) он усиливает митохондриальную активность, действуя в качестве дополнительного переносчика электронов в цепи переноса электронов. Часть MT участвует в окислительно-восстановительном цикле, катализируемом комплексом I с использованием NADH в качестве кофактора, где она акцептирует электроны, которые затем переносятся на комплекс IV (Atamna et al., 2008; Atamna et al., 2012). Она также способна индуцировать митохондриальный биогенез и активировать элементы Nrf2-опосредуемого ответа на окислительный стресс in vivo (Stack et al., 2014). Другие виды активности включают нейропротективные эффекты в головном мозге посредством ингибирования активации микроглии и повышения аутофагии (Zhao et al., 2016). Было показано, что часть MT повышает выведение патологического тау in vivo посредством усиления аутофагии в диапазоне концентраций 10-20 нМ (Congdon et al., 2012). Таким образом, в дополнение к растворению агрегатов тау при AD, LMTM имеет многочисленные дополнительные действия, которые направлены на множество каскадов, в настоящее время признанных в качестве обладающих потенциалом для лечения AD (Oz et al., 2009; Schirmer et al., 2011).
Хотя LMTM, вводимый перорально, обеспечивает уровни в головном мозге, достаточные для активности in vitro и in vivo (Baddeley et al., 2015), он имел минимальную кажущуюся эффективность, когда его принимали в качестве дополнения к симптоматическому лечению в двух больших клинических испытаниях фазы 3 (Gauthier et al., 2016; Wilcock et al., 2018). Однако у индивидуумов, которым вводили LMTM в качестве монотерапии, лечение обеспечивало выраженное замедление когнитивного и функционального ухудшения, снижение скорости прогрессирования атрофии головного мозга, определяемой посредством МРТ, и уменьшение ухудшения захвата глюкозы при измерении посредством FDG-PET (Gauthier et al., 2016; Wilcock et al., 2018). Когда эти результаты анализировали в комбинации с набором фармакокинетических данных, доступных от индивидуумов, участвовавших в испытаниях, было обнаружено, что LMTM обеспечивает зависимые от концентрации эффекты как когда его принимают отдельно, так и в комбинации с симптоматическими способами лечения. Однако эффекты лечения у индивидуумов с монотерапией были существенно более выраженными, чем у индивидуумов, которые принимали LMTM в комбинации с симптоматическими средствами терапии.
WO2008/155533 относится к содержащим MT соединениям для лечения MCI.
WO2009/060191 относится к планированию клинических испытаний предполагаемых терапевтических средств против нейродегенеративных нарушений. В частности, предусматривается, что в испытания могут быть включены индивидуумы с активным симптоматическим лечением.
В WO2018/019823 описаны новые режимы для лечения нейродегенеративных нарушений с использованием соединений, содержащих метилтиониний (MT). В этой публикации обобщено более раннее описание содержащих MT соединений, и, в частности, соединений "LMTX" для лечения таких нарушений, включая AD и умеренное когнитивное расстройство (MCI). В WO2018/019823 идентифицировано два ключевых фактора. Первый относится к дозировке соединений MT, а второй относится к их взаимодействию с симптоматическими средствами терапии.
В WO2020/020751 описаны новые режимы дозирования для соединений LMT, которые максимизируют долю индивидуумов, у которых концентрация MT in vivo будет превышать концентрацию, требуемую для демонстрации терапевтической эффективности.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящие испытания были проведены с целью понимания механизмов, ответственных за сниженную эффективность LMTM в качестве дополнения к симптоматической терапии, описанной выше. В этих испытаниях хорошо охарактеризованную модель на мышах трансгенным тау (линия 1, "L1"; (Melis et al., 2015b)) сравнивали с мышами дикого типа.
Авторы изобретения продемонстрировали, что у мышей с трансгенным тау, экспрессирующих короткий фрагмент тау, который формирует филаменты клубков при AD, LMTM, вводимый отдельно, повышал уровни ацетилхолина в гиппокампе (ACh), высвобождение глутамата из синаптосомальных препаратов, уровни синаптофизина в множественных областях головного мозга и активность митохондриального комплекса IV, снижал тау-патологию, восстанавливал иммунореактивность холинацетилтрансферазы (ChAT) в базальных отделах переднего мозга и обращал вспять дефицит пространственного обучения.
Было обнаружено, что длительное предварительное лечение ривастигмином снижает или устраняет практически все эти эффекты, кроме снижения патологии, обусловленной агрегацией тау, и восстановления иммунореактивности ChAT в базальных отделах переднего мозга. Эффекты LMTM на уровни гиппокампального ACh и синаптофизина также снижались у мышей дикого типа.
Таким образом препятствование ингибитором холинэстеразы эффективности LMTM, наблюдаемое клинически, также может быть воспроизведено в модели на мышах с трансгенным тау и в меньшей степени на мышах дикого типа.
Авторы обнаружили, что предварительное лечение симптоматическим лекарственным средством изменяло широкий диапазон ответов головного мозга на LMTM среди различных систем трансмиттеров и клеточных компартментов на множестве уровней функционирования головного мозга. Отсутствовал единственный очаг негативного взаимодействия. Вместо этого, длительная нейрональная активация, индуцированная путем снижения функции холинэстеразы, обеспечивала компенсаторное гомеостатическое подавление множества нейрональных систем. Это имеет эффект снижения широкого диапазона ответов на лечение LMTM, ассоциированный со снижением патологии, обусловленной агрегацией тау.
Важно, что, поскольку препятствование определяется гомеостатическими ответами на предшествующее симптоматическое лечение, то логично, что будет сходным препятствование другими лекарственными средствами, тестируемыми в качестве "дополнения" к существующему симптоматическому лечению, не зависимо от предполагаемой терапевтической мишени или способа действия. Настоящий обзор относится к ключевым результатам, которые обеспечивают рабочую модель для объяснения препятствования симптоматическому лечению. Иными словами, можно ожидать, что любое активирующее предварительное лечение может обеспечивать гомеостатический компенсаторный ответ подавления, который будет снижать эффективность второго лечения, если оно является слишком активирующим.
Эксперименты, которые были проведены авторами изобретения, были предназначены для имитации клинической ситуации, в которой LMTM добавляют у пациентов, которым уже проводят симптоматическое лечение. Однако дальнейшее значение данной модели связано с лечением, при котором LMTM (или другое терапевтическое средство) начинают применять перед симптоматическим лечением, описанным выше. Если гомеостатическое подавление определяется лечением, которое начинается первым, то логично, что эффекты лечения LMTM будут преобладать, хотя ответ на дополнительное симптоматическое лечение может в некоторой степени снижаться, если его применяют позднее в качестве "дополнительной" терапии.
Проводили дополнительные эксперименты для установления эффекта отмены LMTM после лечения в течение 18 месяцев. В этих экспериментах группу пациентов разделяли в зависимости от того, принимают ли они LMTM в качестве дополнения к существующей симптоматической терапии (AChEI, мемантин "Achmem") или в качестве монотерапии. Кроме того, их разделяли в зависимости от того, имели ли индивидуумы экспозицию с более высокой или более низкой Cmax для MT, в зависимости от фармакокинетического моделирования, описанного в WO2020/020751.
Неожиданно, группа с дополнением с высокой Cmax фактически продемонстрировала неожиданное улучшение ADAS-cog после отмены LMTM, что согласуется с модифицирующим заболевание эффектом в ходе лечения LMTM, который приводит к улучшенному ответу на симптоматическое лечение отдельно. Это открытие имеет потенциальное значение для применения комбинированной терапии LMTM и Achmem - например, в группах пациентов, для которых показано, что они не отвечают на Achmem, модифицирующие заболевание эффекты LMTX могут в действительности усиливать ответ на Achmem, в частности после прекращения LMTX, и, в частности, в отношении ADAS-cog у индивидуумов с мягкой AD. Это является применимым, поскольку многие пациенты не отвечают на лечение ингибитором Ach (например, 30-40% или более - см., например, McGleenon BM, Dynan KB, Passmore AP. Acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease. Br J Clin Pharmacol. 1999; 48(4):471-480. doi:10.1046/j.1365-2125.1999.00026.x).
Таким образом, настоящее изобретение относится к способам лечения болезни Альцгеймера или умеренного когнитивного расстройства, в которых порядок терапевтических средств активно контролируется, например, для предупреждения гомеостатического подавления перед введением активных терапевтических средств, как в отношении MT, так и не содержащих MT соединений. В определенных вариантах осуществления терапию модифицирующими нейротрансмиссию соединениями, описанными выше (такими как модификаторы активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата) можно затем комбинировать с или проводить после лечения содержащим MT или не содержащим MT соединением.
Также в рамках настоящего изобретения приведенные данные используются для планирования клинического испытания.
Таким образом в одном аспекте предусматривается способ терапевтического лечения болезни Альцгеймера или умеренного когнитивного расстройства у индивидуума,
который включает введение указанному индивидууму терапевтического метилтиониний (MT)-содержащего соединения,
где MT-содержащее соединение представляет собой соединение LMTX следующей формулы:
где HnA и HnB в каждом случае (когда они присутствуют) представляют собой протонные кислоты, которые могут быть одинаковыми или могут различаться,
и где p=1 или 2; q=0 или 1; n=1 или 2; (p+q) × n=2,
или его гидрат или сольват,
где указанный индивидуум выбран из следующих групп:
(i) индивидуум, которому ранее не проводили лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата; или
(ii) индивидуум, которому ранее проводили лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата, но который прекратил это лечение по меньшей мере за 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель перед лечением соединением LMTX;
где указанное терапевтическое лечение посредством LMTX проводят на протяжении некоторого периода лечения без сопутствующего введения модифицирующего нейротрансмиссию соединения, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата, за которым следует
лечение LMTX с сопутствующим введением модифицирующего нейротрансмиссию соединения, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата,
где период лечения перед совместным введением терапевтического соединения с модифицирующим нейротрансмиссию соединением составляет по меньшей мере 2 месяца.
В другом аспекте предусматривается способ терапевтического лечения болезни Альцгеймера или умеренного когнитивного расстройства у индивидуума,
который включает введение указанному индивидууму терапевтического соединения, которое не содержит MT,
где указанный индивидуум выбран из следующих групп:
(i) индивидуум, которому ранее не проводили лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата; или
(ii) индивидуум, которому ранее проводили лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата, но который прекратил это лечение по меньшей мере за 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель перед лечением соединением LMTX;
где указанное терапевтическое лечение указанным терапевтическим соединением продолжают в течение некоторого периода времени без сопутствующего введения модифицирующего нейротрансмиссию соединения, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата, за которым необязательно следует
лечение указанным терапевтическим соединением с сопутствующим введением модифицирующего нейротрансмиссию соединения, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата,
где период лечения перед совместным введением терапевтического соединения с модифицирующим нейротрансмиссию соединением составляет по меньшей мере 2 месяца.
В другом аспекте предусматривается способ оценки эффективности соединения, которое не содержит MT, которое предположительно является терапевтическим против болезни Альцгеймера или умеренного когнитивного расстройства у индивидуума, причем способ включает стадии:
(a) выбор группы индивидуумов, которая состоит только из:
(i) индивидуумов, которым ранее не проводили лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата; и
(ii) индивидуумов, которым ранее проводили лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата, но который прекратил это лечение по меньшей мере за 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель до указанной оценки;
(b) стратификация групп индивидуумов по меньшей мере на 2 подгруппы в соответствии индикатором на исходном уровне вероятного прогрессирования заболевания,
(c) лечение представителей каждой группы индивидуумов не содержащим MT соединением в течение периода лечения,
(d) получение психометрических и необязательно физиологических показателей результата для каждой подвергнутой лечению группы пациентов,
(e) сравнение результатов в (d) со сравнительной выборкой указанных подгрупп, которая необязательно представляет собой сравнительную выборку плацебо или минимальной эффективности,
(f) использование сравнения в (e) для установления показателя эффективности не содержащего MT соединения.
В этих аспектах, где существует предшествующее лечение, его прекращают за 3, 4, 5 или 6 недель или более перед лечением или оценкой, наиболее предпочтительно за 6 недель.
В этих аспектах, где предполагается сопутствующее введение, период лечения перед совместным введением терапевтического соединения с модифицирующим нейротрансмиссию соединением предпочтительно составляет по меньшей мере 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев, наиболее предпочтительно по меньшей мере 6 месяцев.
В другом аспекте предусматривается способ терапевтического лечения болезни Альцгеймера или умеренного когнитивного расстройства у индивидуума,
который включает введение указанному индивидууму терапевтического соединения,
где указанному индивидууму проводят лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением, которое представляет собой модификатор активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата;
где указанное терапевтическое лечение указанным терапевтическим средством проводят в течение первого периода времени с сопутствующим введением модифицирующего нейротрансмиссию соединения, в ходе которого дозировку указанного модифицирующего нейротрансмиссию соединения снижают до нуля, за которым следует
лечение указанным терапевтическим соединением без сопутствующего введения модифицирующим нейротрансмиссию соединением в течение второго периода времени,
где первый период лечения составляет от 2 недель до 8 недель,
где второй период лечения составляет по меньшей мере 3 месяца, более предпочтительно по меньшей мере 6 месяцев или по меньшей мере 12 месяцев.
Первый период лечения более предпочтительно может составлять от 3 до 8 недель, например, от 3 до 6 недель, или может составлять приблизительно 1 или 2 месяца. Предпочтительно снижение дозировки является постоянным, например, линейным, на протяжении указанного периода времени, чтобы индивидуум не подвергался внезапной отмене.
Посредством "постепенного снижения" у индивидуума дозы модифицирующего нейротрансмиссию соединения (например, AChEI или антагониста N-метил-D-аспартатного рецептора) можно ожидать, исходя из изобретения, описанного в настоящем описании, что симптоматический гомеостатический ответ в конечном итоге может быть вытеснен ответом на терапевтическое соединение (которое может быть либо содержащим MT, либо иным).
В другом аспекте предусматривается способ терапевтического лечения болезни Альцгеймера или умеренного когнитивного расстройства у индивидуума,
который выбран на основании того, что он не отвечает на лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением, которое представляет собой модификатор активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата,
который включает введение указанному индивидууму терапевтического содержащего метилтиониний (MT) соединения,
где MT-содержащее соединение представляет собой соединение LMTX следующей формулы:
где HnA и HnB в каждом случае (когда они присутствуют) представляют собой протонные кислоты, которые могут быть одинаковыми или могут различаться,
и где p=1 или 2; q=0 или 1; n=1 или 2; (p+q) × n=2,
или его гидрат или сольват,
с последующим лечением указанным модифицирующим нейротрансмиссию соединением.
Болезнь Альцгеймера может представлять собой мягкую болезнь Альцгеймера. LTMX может использоваться на протяжении некоторого периода времени с сопутствующим введением модифицирующего нейротрансмиссию соединения, после чего следует лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением без LMTX, где необязательно период лечения с совместным введением составляет по меньшей мере 2 месяца, однако он может составлять по меньшей мере 6, 12 или 18 месяцев, например, вплоть до 24 месяцев.
Таким образом, предусматривается применение соединения LMTX (или комбинации соединения LMTX и модифицирующего нейротрансмиссию соединения) для повышения способности индивидуума отвечать на модифицирующее нейротрансмиссию соединение, в частности, индивидуума, который в ином случае считается не отвечающим на такое модифицирующее нейротрансмиссию соединение.
Некоторые аспекты и варианты осуществления изобретения далее рассмотрены более подробно.
Выбор пациентов
Как объяснено выше, в зависимости от контекста, выбор в рамках настоящего изобретения относится к индивидуумам и их статусу в отношении предшествующего воздействия модифицирующих нейротрансмиссию соединений, которые представляют собой модификаторы активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата. Такие соединения представляют собой AChEI или антагонист N-метил-D-аспартатного рецептора мемантин. Примеры ингибиторов ацетилхолинэстеразы включают донепезил (AriceptTM), ривастигмин (ExelonTM) или галантамин (ReminylTM). Примером антагониста рецептора NMDA является мемантин (EbixaTM, NamendaTM).
В некоторых аспектах группа индивидуумов может быть полностью наивной в отношении этих других способов лечения, и им ранее не вводили ни одно, ни оба из них.
В других аспектах в группе индивидуумов ранее могли проводить одно или оба из этих лечений, однако они прекратили эту терапию по меньшей мере за 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12 или 16 недель, или необязательно по меньшей мере за 1, 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев и т.д. до лечения соединением MT в соответствии с настоящим изобретением. Под "прекращением" подразумевают либо остановку в некоторый момент времени, либо постепенное снижение дозировки до нуля.
В других аспектах может существовать первоначальный период совместного введения терапевтического и модифицирующего нейротрансмиссию соединения, в ходе которого дозировку модифицирующего нейротрансмиссию соединения "постепенно снижают" до нуля, как объяснено выше.
В других аспектах группа индивидуумов может быть выбрана на основании того, что они не отвечают на лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата, т.е. не демонстрируют никакой значительной клинической пользы от одного или обоих из этих симптоматических способов лечения. Как правило, в таких случаях лекарственные средства считаются непригодными для данной группы пациентов, однако, как объяснено в настоящем описании, предшествующее или комбинированное лечение с LMTX может обеспечить пользу последующего применения этих симптоматических способов лечения.
Аспекты настоящего изобретения включают активную стадию выбора группы индивидуума в соответствии с этими критериями. Такой активный выбор, как правило, вовлекает специальное обращение к индивидууму или лицу, осуществляющему уход, и соответствующее действие, включающее (1) исключение, если индивидуум намеревается продолжать лечение модифицирующими нейротрансмиссию соединениями без прекращения перед или в ходе первого периода лечения терапевтическим средством, или (2) одобрение, если они являются наивными в отношении этого лечения и способны прекратить лечение на достаточный период времени, либо перед введением терапевтического средства, либо в ходе периода совместного введения, когда дозировку модифицирующего нейротрансмиссию соединения "постепенно снижают" до нуля, как объяснено выше.
Комбинированная терапия
В рамках настоящего изобретения существует по меньшей период времени, в ходе которого проводят лечение терапевтическими соединениями (которые могут быть содержащими или не содержащими MT) без лечения посредством симптоматической терапии (модифицирующее нейротрансмиссию соединение).
Это лечение может представлять собой монотерапию, т.е. без другого активного лечения, или оно может представлять собой комбинированную терапию (с другим активным лечением, например, несимптоматическим).
После первоначального лечения терапевтические соединения можно комбинировать (или повторно комбинировать) с симптоматическим лечением (модифицирующее нейротрансмиссию соединение).
Таким образом, термин "лечение" включает "комбинированное" лечение, при котором комбинируют два или более способов лечения с целью лечения соответствующего заболевания, например, последовательно или одновременно.
При комбинированных способах лечения средства (т.е., например, MT-содержащее или не содержащее MT соединение, как описано в настоящем описании, плюс одно или несколько других средств) можно вводить одновременно или последовательно, и их можно вводить посредством индивидуальных варьирующих схем лечения и различными путями. Например, при последовательном введении средства можно вводить с короткими интервалами (например, на протяжении 5-10 минут) или с более длительными интервалами (например, с интервалами 1, 2, 3, 4 или более часов, или даже с более длительными интервалами, когда это необходимо), точный режим дозирования зависит от свойств терапевтического средства(средств).
Таким образом, в одном варианте осуществления введение соединения MT начинают или продолжают у индивидуумов, которым не проводили введение (на протяжении некоторого периода времени) AChEI или мемантина, а затем начинают или вновь начинают лечение такими AChEI или мемантином после некоторого периода лечения соединением MT, например, приблизительно через 2 месяца или более предпочтительно 6 месяцев после лечения соединением MT.
Как правило, такое симптоматическое совместное лечение начинают (или вновь начинают), когда врач решает, что это будет полезным для пациента.
Модифицирующие заболевание и симптоматические способы лечения
В способах по настоящему изобретению терапевтическое MT-содержащее или не содержащее MT соединение предпочтительно является по своему действию "модифицирующим заболевание" (или предположительно "модифицирующим заболевание"), в отличие от симптоматического.
Это свойство может быть логически установлено изначально, например, на основе известного или ожидаемого эффекта на этиологию рассматриваемого нарушения.
Симптоматические средства задерживают или смягчают симптомы заболевания, не влияют на фундаментальный процесс заболевания и не изменяют скорость долговременного ухудшения после первоначального периода лечения. Если после отмены пациент возвращается к состоянию, которое было без лечения, лечение считают симптоматическим (Cummings, J.L. (2006) Challenges to demonstrating disease-modifying effects in Alzheimer's disease clinical trials. Alzheimer's and Dementia, 2:263-271).
Примерами симптоматической терапии являются AChEI и антагонист N-метил-D-аспартатного рецептора мемантин. Примерами модифицирующих заболевание способов лечения являются ингибиторы агрегации тау.
Модификация заболевания также может быть установлена из клинических данных, например, если после отмены лечения пациент возвращается к состоянию, которое он имел без лечения, лечение может быть сочтено симптоматическим, а не модифицирующим заболевание. Альтернативно (в отношении испытаний), если пациент, поздно рандомизированный на активное лечение, никогда не сможет догнать пациента, рано рандомизированного на активное лечение, тогда лечение считают модифицирующим заболевание.
Соединения LMTX
Некоторые аспекты изобретения относится к соединениям "LMTX", например, типа, описанного в WO2007/110627 или WO2012/107706.
Таким образом соединение может быть выбрано из соединений следующей формулы, или их гидратов или сольватов:
p=1, 2
q=0, 1
n=1, 2
(p+q) × n=2
HnA и HnB в каждом случае (когда они присутствуют) представляют собой протонные кислоты, которые могут быть одинаковыми или могут различаться.
Под "протонной кислотой" подразумевают донор протонов (H+) в водном растворе. Таким образом, в протонной кислоте A- или B- представляет собой сопряженное основание. Протонные кислоты, таким образом, имеют pH менее 7 в воде (т.е. концентрация ионов гидрония превышает 10-7 моль на литр).
В одном варианте осуществления соль представляет собой смешанную соль, которая имеет следующую формулу, где HA и HB представляют собой отличающие моно-протонные кислоты:
p=1
q=1
n=1
(1+1) × 1=2
Однако предпочтительно соль не является смешанной солью и имеет следующую формулу:
p=1, 2
n=1, 2
p × n=2
где каждый из HnX представляет собой протонную кислоту, такую как дипротонная кислота или монопротонная кислота.
В одном варианте осуществления соль имеет следующую формулу, где H2A представляет собой дипротонную кислоту:
p=1
q=0
n=2
(1+0) × 2=2
Предпочтительно соль имеет следующую формулу, которая соответствует бис-монопротонной кислоте:
p=2
q=0
n=1
(2+0) × 1=2
Примеры протонных кислот, которые могут присутствовать в соединениях LMTX, используемых в рамках настоящего изобретения, включают:
неорганические кислоты: галогенводородные кислоты (например, HCl, HBr), азотная кислота (HNO3), серная кислота (H2SO4).
органические кислоты: угольная кислота (H2CO3), уксусная кислота (CH3COOH), метансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота.
Предпочтительными кислотами являются монопротонные кислоты, и соль представляет собой соль бис(монопротонной кислоты).
Предпочтительным MT-соединением является LMTM:
(LMTM)
(1,67)
Безводная соль имеет молекулярную массу приблизительно 477,6. Исходя из молекулярной массы 285,1 для LMT-центра, весовой коэффициент для применения этого MT-соединения в рамках изобретения составляет 1,67. Под "весовым коэффициентом" подразумевают относительную массу чистого MT-содержащего соединения против массы MT, который оно содержит.
Для иллюстративных MT-соединений в рамках настоящего изобретения могут быть вычислены другие весовые коэффициенты, и из них могут быть вычислены соответствующие диапазоны дозировок.
Таким образом изобретение относится к общей суточной дозе LMTM приблизительно от 0,8 до 33 мг/сутки.
Более предпочтительно, используют общую дозу LMTM приблизительно от 6 до 12 мг/сутки, которая соответствует приблизительно 3,507 мг MT.
Другие иллюстративные соединения LMTX являются следующими. Также указана их молекулярная масса (безводная) и весовой коэффициент:
(1,77)
(2,20)
(2,11)
(1,66)
(1,72)
(2,01)
(1,25)
В различных аспектах изобретения, описанных в настоящем описании (поскольку они относятся к MT-содержащему соединению), оно необязательно может представлять собой любое из соединений, описанных выше:
В одном варианте осуществления оно представляет собой соединение 1.
В одном варианте осуществления оно представляет собой соединение 2.
В одном варианте осуществления оно представляет собой соединение 3.
В одном варианте осуществления оно представляет собой соединение 4.
В одном варианте осуществления оно представляет собой соединение 5.
В одном варианте осуществления оно представляет собой соединение 6.
В одном варианте осуществления оно представляет собой соединение 7.
В одном варианте осуществления оно представляет собой соединение 8.
Альтернативно, соединения могут представлять собой гидрат, сольват или смешанную соль любого из них.
Дозировки LMTX
На основе предшествующих и текущих результатов использования LMTM при лечении заболевания, можно сделать заключение, что дозировки MT в диапазоне 2-80 или 100 мг/сутки могут быть полезными для заболеваний, описанных в настоящем описании.
Более конкретно, дальнейший анализ концентрация-ответ для LMTM в отношении лечения заболевания служит в поддержку предположения, что предпочтительная доза составляет по меньшей мере 2 мг/сутки, и можно ожидать, что дозы в диапазоне 20-40 мг/сутки, или 20-60 мг/сутки будут максимизировать когнитивную пользу, тем не менее, сохраняя желаемый профиль с той точки зрения, что они являются хорошо переносимыми с минимальными побочными эффектами.
Таким образом в одном варианте осуществления общая доза MT может составлять от приблизительно любого количества из 2, 2,5, 3, 3,5, 4 мг до приблизительно любого количества из 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 или 60 мг.
Иллюстративная дозировка составляет 2-60 мг.
Иллюстративная дозировка составляет от 20 до 40 мг.
Кроме того, иллюстративные дозировки составляют 8, или 16, или 24 мг/сутки.
Индивидуум в рамках настоящего изобретения может представлять собой взрослого человека, и дозировки, описанные в настоящем описании, основаны на этом (типичная масса тела от 50 до 70 кг). Если желательно, соответствующие дозировки могут быть использованы для индивидуумов вне этого диапазона с использованием весового коэффициента индивидуума, где массу индивидуума делят на 60 кг для получения коэффициента умножения для данного конкретного индивидуума.
Как будет понятно специалистам в данной области, для данной суточной дозировки более частое дозирование будет приводить к большему накоплению лекарственного средства.
Авторы настоящего изобретения установили следующие оцененные коэффициенты накопления для MT:
Например, учитывая общую суточную дозу MT от 3,5 до 7 мг:
при введении в качестве однократной суточной дозы, она может соответствовать накоплению MT в плазме от 4,5 до 8.
При разделении b.i.d., она может соответствовать накоплению MT в плазме от 5,1 до 10,3.
При разделении t.i.d., она может соответствовать накоплению MT в плазме от 5,8 до 11,6.
Таким образом, в определенных вариантах осуществления изобретения общее суточное дозируемое количество соединения MT может быть более низким при более частом дозировании (например, два раза в сутки [b.i.d.] или три раза в сутки [t.i.d.]).
В одном варианте осуществления LMTM вводят в дозе приблизительно 9 мг/один раз в сутки; 4 мг b.i.d.; 2,3 мг t.i.d (в расчете на массу LMTM).
В одном варианте осуществления LMTM вводят в дозе приблизительно 34 мг/один раз в сутки; 15 мг b.i.d.; 8,7 мг t.i.d (в расчете на массу LMTM).
Соединение MT по изобретению или композицию, содержащую его, вводят индивидууму перорально.
В некоторых вариантах осуществления соединение MT вводят в качестве композиции, содержащей соединение LMTX, как описано в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Термин "фармацевтически приемлемый", как используют в рамках изобретения, относится к соединениям, ингредиентам, материалам, композициям, дозированным формам и т.д., которые являются пригодными для применения в контакте с тканями рассматриваемого индивидуума без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа или другой проблемы или осложнения, в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск. Каждый носитель, разбавитель, эксципиент и т.д. также должен быть "приемлемым" с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава.
Композиции, содержащие соли LMTX, описаны в нескольких публикациях, например, WO2007/110627, WO2009/044127, WO2012/107706, WO2018019823 и WO2018041739.
В некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение LMTX, как описано в настоящем описании, вместе с одним или несколькими другими фармацевтически приемлемыми ингредиентами, хорошо известными специалистам в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, фармацевтически приемлемые носители, разбавители, эксципиенты, адъюванты, наполнители, буферы, консерванты, антиоксиданты, смазывающие вещества, стабилизаторы, солюбилизаторы, поверхностно-активные вещества (например, смачивающие вещества), маскирующие вещества, красители, вкусовые добавки и подсластители.
В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит другие активные вещества.
Подходящие носители, разбавители, эксципиенты и т.д. могут быть найдены в стандартных фармацевтических справочниках. См., например, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash и I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; и Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994.
В некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой таблетку.
В некоторых вариантах осуществления композиция представляет собой капсулу.
В некоторых вариантах осуществления указанные капсулы представляют собой желатиновые капсулы.
В некоторых вариантах осуществления указанные капсулы представляют собой капсулы из HPMC (гидроксипропилметилцеллюлоза).
В некоторых вариантах осуществления количество MT в единице составляет от 2 до 60 мг.
В некоторых вариантах осуществления количество MT в единице составляет от 10 до 40, или от 10 до 60 мг.
В некоторых вариантах осуществления количество MT в единице составляет от 20 до 40, или от 20 до 60 мг.
Иллюстративная дозированная единица может содержать от 2 до 10 мг MT.
Следующая иллюстративная дозированная единица может содержать от 2 до 9 мг MT.
Следующая иллюстративная дозированная единица может содержать от 3 до 8 мг MT.
Следующая предпочтительная дозированная единица может содержать от 3,5 до 7 мг MT.
Следующая предпочтительная дозированная единица может содержать от 4 до 6 мг MT.
В некоторых вариантах осуществления количество составляет приблизительно 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 мг MT.
С использованием весовых коэффициентов, описанных или поясненных в настоящем описании, специалист в данной области может выбрать соответствующие количества MT-содержащего соединения для применения в пероральных составах.
Как объяснено выше, весовой коэффициент MT для LMTM составляет 1,67. Поскольку удобно использовать единичные или простые фракционные количества активных ингредиентов, неограничивающие примеры дозированных единиц LMTM могут включать приблизительно 3, 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 34, 50, 63 мг и т.д.
Не содержащие MT соединения
Некоторые аспекты изобретения относятся к терапевтическим соединениям, используемым или предназначенным для лечения болезни Альцгеймера или умеренного когнитивного расстройства, которые не содержат метилтиониний (MT).
Такие соединения могут предусматриваться в качестве модифицирующих заболевание или симптоматических. Основной патологией при AD, на которую нацелена модификация заболевания, являются тау и амилоид. Такие лекарственные средства включают лекарственные средства, предназначенные для снижения продуцирования амилоида-β (Aβ), способствования выведению Aβ, а также лекарственные средства для повышения модификации тау и ингибирования агрегации.
Неограничивающими примерами соединений, которые описаны в качестве пригодных для такого лечения, являются следующие:
Лекарственные средства, которые нацелены на процессинг амилоида-β (Aβ)
Лекарственные средства, влияющие на Aβ, включают ингибиторы BACE, иммунотерапевтические подходы (как пассивная, так и активная иммунотерапия), ингибиторы или модуляторы α-секретазы, активаторы γ-секретазы и ингибиторы агрегации Aβ, включая хелаторы металлов (такие как PBT2) (Panza et al., 2019).
Лекарственные средства, которые нацелены на белок тау
Лекарственные средства, которые нацелены на белок тау, включают ингибиторы агрегации тау (например, даунорубицин, конго красный, антрахиноны, бензотиазолы, красители на основе цианина, фенилтиазолил-гидразиды, N-фениламины, роданин, полифенолы, порфирины, хиноксалины, аминтиенопиридазины, олеокантал, куркумин и прочие); стабилизаторы микротрубочек (например, эпитилон D, диктиостатин; TPI-287); ингибиторы киназ для предотвращения фосфорилирования тау (например, тидеглусиб, селенат натрия, LiCl); ингибитор ацетилирования (салсалат); ингибитор дегликозилирования (MK8719); и ингибитор фосфодиэстеразы 4 (BPN14770) (Congdon and Sigurdsson, 2015; см., в частности, фиг.4). Кроме того, подходы иммунотерапии, направленные против тау, проходят клинические испытания (например, AADvac1, ACI-35, RG7345).
Лекарственные средства, которые нацелены на стратегии на основе регенерации нервов, включают, например, пептиды на основе цилиарного нейротрофического фактора (Kazim and Iqbal, 2017).
Лекарственные средства, которые имеют множество предполагаемых связанных с AD мишеней, представляют собой димебон (или латрепирдин) (Ustyugov et al., 2018).
Другим предполагаемым терапевтическим подходом против AD являются ингибиторы микроРНК (Jaber et al., 2019) для нацеливания на синаптические соединения, дефекты в сборке и усиленный клиренс либо Aβ, либо тау, дефициты нейротрофической поддержки, усиления нейровоспалительной передачи сигнала и изменения врожденного иммунного ответа. Ингибиторы микроРНК представляют собой одноцепочечные модифицированные РНК, которые специфически ингибируют функцию эндогенной микроРНК в клетках. Нейронные микроРНК вовлечены в различные стадии развития синапсов, включая дендритогенез (вовлекающий miR-132, miR-134 и miR-124), формирование синапсов и созревание синапсов (в которые, как полагают, вовлечены miR-134 и miR-138).
Лекарственные средства, которые имеют симптоматические эффекты на AD
Хотя и менее предпочтительно, настоящее изобретение также может применяться, в принципе, даже для способов терапии, которые не являются модифицирующими заболевание. Например, оно может применяться для различных симптоматических средств, на которые может в ином случае влиять гомеостатический ответ, описанный в настоящем описании, например, психостимуляторов, таких как амфетамины (см., например, Dolder, Christian R., Lauren Nicole Davis и Jonathan McKinsey. "Use of psychostimulants in patients with demention". Annals of Pharmacotherapy 44,10 (2010): 1624-1632.).
MCI
Умеренное когнитивное расстройство признано FDA действительным заболеванием-мишенью. Его определяют по наличию незначительной степени когнитивного нарушения, еще не удовлетворяющей клиническим критериям диагноза деменции.
Репрезентативные критерии синдромального MCI включают признаки, приведенные ниже:
A. Пациент не является ни нормальным, ни имеющим деменцию.
B. Существуют признаки когнитивного ухудшения, показанные либо по объективно измеренному ухудшению с течением времени и/либо по субъективному сообщению об ухудшении самостоятельно и/или информирующим лицом совместно с объективными когнитивными тестами (например, вторичные тесты памяти).
C. Активность повседневной жизни сохранена и комплексные инструментальные функции являются либо интактными, либо минимально нарушенными.
(См. также Winblad, B. et al. (2004) "Mild cognitive impairment - beyond controversies, towards a consensus: report of the International Working Group on Mild Cognitive Impairment." J. Intern. Med. 256: 240-246).
Как используют выше, термин "деменция" относится к психиатрическому состоянию в его наиболее широком значении, как определено в American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Washington, D.C., 1994 ("DSM-IV"). DSM-IV определяет "деменцию" как характеризующуюся множественными когнитивными дефицитами, которые включают нарушение памяти и перечень различных деменций в соответствии с предполагаемой этиологией. DSM-IV устанавливает общепризнанный стандарт для такой диагностики, категоризации и лечения деменции и ассоциированных с ней психиатрических нарушений.
Индивидуумы с MCI, для которых предпочтительно может использоваться настоящее изобретение, могут представлять собой индивидуумов с MMSE менее или ровно 24, 25, 26, 27, 28 или 29, более предпочтительно MMSE менее или ровно 24, 25, 26, наиболее предпочтительно MMSE менее или ровно 24 или 25. Тест MMSE более подробно рассмотрен далее.
Другой аспект настоящего изобретения относится к терапевтическим соединениям, как описано в настоящем описании, для применения в способах, как описано выше, например, в способах терапевтического лечения болезни Альцгеймера или умеренного когнитивного расстройства у индивидуума, или в способах оценки эффективности соединений, где они предположительно являются терапевтическими против болезни Альцгеймера или умеренного когнитивного расстройства у индивидуума.
Другой аспект настоящего изобретения относится к применению терапевтических соединений, описанных в настоящем описании, для производства лекарственного средства для применения в таких способах.
Определенные аспекты изобретения относится к способам оценки эффективности соединения, которое не содержит метилтиониний (MT), которое предположительно является терапевтическим против AD или MCI у индивидуума.
WO2009/060191 относится к схеме клинических испытаний предполагаемых терапевтических средств против нейродегенеративных нарушений, и она конкретно включена в настоящее описание в качестве перекрестной ссылки в отношении общего регламента и средств анализа в таких испытаниях.
Способы по изобретению, главным образом, относятся к клиническим испытаниям для тестирования фармацевтического препарата (или предполагаемого фармацевтического препарата, например, исследовательского медицинского продукта (IMP)), хотя их также можно использовать для контроля терапии, где новые режимы лечения с использованием фармацевтического препарата тестируются или сравниваются в отношении их эффективности.
Таким образом, способы, описанные в настоящем описании, могут использоваться для проведения клинического испытания или для предоставления системы для проведения указанного испытания.
Такая система может быть предназначена для оценки эффективности соединения, которое не содержит метилтиониний (MT), которое предположительно является терапевтическим против болезни Альцгеймера или умеренного когнитивного расстройства у индивидуума, причем система включает стадии:
(a) выбор группы индивидуумов, которая состоит только из:
(i) индивидуумов, которым ранее не проводили лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата; и
(ii) индивидуумов, которым ранее проводили лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата, но который прекратил это лечение по меньшей мере за 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель перед указанной оценкой;
(b) стратификацию групп индивидуумов по меньшей мере на 2 подгруппы в соответствии индикатором на исходном уровне вероятного прогрессирования заболевания,
(c) выбор периода лечения, на протяжении которого представителей каждой группы индивидуумов будут лечить не содержащим MT соединением,
(d) выбор психометрических и необязательно физиологических показателей результата, которые будут получены для каждой подвергнутой лечению группы пациентов и сравнительной группы указанных подгрупп, которая необязательно представляет собой сравнительную выборку плацебо или минимальной эффективности,
где показатель эффективности фармацевтического препарата может быть получен путем сравнения подвергнутых лечению групп пациентов и сравнительной выборки.
Способы являются особенно пригодными для предоставления доказательств клинической эффективности, пригодных для удовлетворения соответствующим регулятивным стандартам для выпуска на рынок, например, как требуется Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) или Европейским агентством по аттестации лекарственных препаратов (EMEA).
Группы индивидуумов и предсказательные индикаторы вероятного прогрессирования заболевания.
Группы индивидуумов, как правило, представляют собой пациентов, у которых диагностировано рассматриваемое нарушение с использованием общепринятых критериев (например, National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke - Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association [NINCDS-ADRDA]; DSM-IV и т.д).
DSM-IV устанавливает общепризнанный стандарт для такой диагностики, категоризации и лечения деменции и ассоциированных с ней психиатрических нарушений.
В способах по изобретению группу индивидуумов стратифицируют в соответствии с исходными индикаторами вероятного прогрессирования заболевания. Это в свою очередь можно оценивать с точки зрения тяжести заболевания.
Предпочтительно, при AD тяжесть заболевания оценивают с использованием так называемой шкалы клинической оценки деменции (CDR) (Hughes, C.P., Berg, L., Danziger, W.L., Coben, L.A., Martin, R.L. (1982) A new clinical scale for the staging of dementia. British Journal of Psychiatry, 140:566-572; Morris, J.C. (1993) The Clinical Dementia Rating (CDR): Current version and scoring rules. Neurology, 43:2412-2414).
CDR необязательно может быть основана на структурированном клиническом обследовании, например, короткой версии CAMDEX (Roth, M., Tym, E., Mountjoy, C.Q., Huppert, F.A., Hendrie, H., Verma, S. & Goddard, R. (1986) CAMDEX. A standardised instrument for the diagnosis of mental disorder in the elderly with special reference to the early detection of dementia. British Journal of Psychiatry, 149:698-709). Альтернативно CDR может быть основана на структурированном психиатрическом интервью, как определено Hughes et al. (1982) или Morris (1993).
Например, подгруппы могут быть сформированы из индивидуумов, имеющих оценку CDR 1 (подгруппа мягкого заболевания) или 2 (подгруппа умеренного заболевания).
Тяжесть заболевания также можно оценивать, например, с использованием, способов "определения стадии по Брааку", описанных в WO02/075318. Затем подгруппы могут быть сформированы из индивидуумов, имеющих стадию по Брааку вплоть до 1, 2, 3 и 4 и т.д.
Как отмечалось выше, группы индивидуумов, кроме того, активно отбирают с точки зрения предшествующего воздействия на них определенных симптоматических способов лечения.
Подгруппы, как правило, тестируют параллельно.
Период лечения
Периоды лечения для AD или MCI могут быть выбраны на основе тяжести заболевания в подгруппе. Типичные периоды лечения для клинического испытания в соответствии с настоящим изобретением могут составлять более или ровно 12 недель, 16 недель, 24 недели, 25 недель, 36 недель, 50 недель, 100 недель (или более или ровно 3 месяца, 4 месяца, 6 месяцев, 9 месяцев, 12 месяцев, 24 месяца и т.д.). В зависимости от периода времени, выбранного таким образом, настоящее изобретение относится к применению новых показателей или способов анализа для установления более точных показателей фармацевтической эффективности.
Предпочтительные испытания могут длиться меньше указанных выше периодов, например, менее 9, 6, 5, 4 или 3 месяцев.
Например, в случае более коротких периодов времени и, например, у пациентов, имеющих относительно низкую тяжесть заболевания на исходном уровне (где снижение когнитивных способностей в соответствии с психометрическими показателями исхода могут маскироваться когнитивным резервом), может быть предпочтительным использовать дополнительные физиологические показатели исхода и/или более чувствительные психометрические показатели исхода.
Другие испытания могут длиться более 6 или 12 месяцев.
Например, в случае более длительных периодов времени (и, например, у пациентов, имеющих относительно высокую тяжесть заболевания на исходном уровне, где более вероятно возникновение артефактов в виде "выживания в зависимости от физической формы"), может быть предпочтительным использование линейного способа вычисления для каждого индивидуума, прекратившего лечение, для внесения в анализ поправки на случаи прекращения.
Периоды для подгрупп могут быть одинаковыми или разными.
Психометрические показатели исхода
Психометрические показатели исхода для применения в способах могут быть общепринятыми, как одобрено соответствующими контролирующими органами.
Для AD является предпочтительной шкала оценки болезни Альцгеймера - когнитивная подшкала [ADAS-cog] (Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer’s Disease. Am J Psychiatry. 1984 Nov;141(11):1356-64).
Другим стандартизированным тестом является краткая шкала оценки психического статуса [MMSE], которая была предложена в качестве простого и быстро проводимого способа оценки когнитивной функции (Folstein MF, Folstein SE & McHugh PR. ‘Mini-mental state’. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. Journal of Psychiatric Research 1975 12 189-198). MMSE является наиболее широко используемым инструментом скрининга когнитивных способностей для выявления когнитивной дисфункции вследствие деменции у пожилых и психиатрических пациентов (Tombaugh TN & McIntyre NJ. The mini-mental state examination: a comprehensive review. Journal of the American Geriatric Society 1992 40 922-935). MMSE оценивает функции ориентации, памяти, внимания и речи.
Оценка и анализ психометрических показателей исхода может включать стадию проведения анализа с использованием линейного вычисления на доступных психометрических показателях отдельных индивидуумов, прекративших лечение. Это может вовлекать прямую экстраполяцию для каждого индивидуума, аппроксимированную к графику указанных показателей (например, показатели изменения ADAS-cog).
Физиологические показатели исхода
Как описано в настоящем описании, в дополнение к психометрическому тестированию, авторы настоящего изобретения используют нейрофизиологические показатели исхода, например, посредством анализа изменений функционального сканирования головного мозга. Это повышает чувствительность анализа модифицирующего заболевание лечения при тестировании даже в течение относительно коротких периодов времени, например, 3 или 4 месяцев.
Для сканирования может использоваться SPECT (однофотонная эмиссионная томография) с лигандом 99mTc-HMPAO, или снижение поглощения глюкозы в головном мозге, измеряемое посредством PET (позитронная эмиссионная томография) с использованием 18фтор-дезоксиглюкозы (FDG) в неокортексе височно-теменного стыка при AD.
Использование такого сканирования хорошо известно в области диагностики (см., например, Talbot, P.R., Lloyd, J.J., Snowden, J.S., Neary, D., Testa, H.J. (1998) A clinical role for 99mTc-HMPAO SPECT in the investigation of dementia? Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, 64:306-313.; Masdeu, J.C., Zubieta, J.L., Arbizu, J. (2005) Neuroimaging as a marker of the onset and progression of Alzheimer's disease. Journal of the Neurological Sciences, 236:55-64) и при исследовании ответа на терапию (Venneri, A., Shanks, M.F., Staff, R.T., Pestell, S.J., Forbes, K.E., Gemmell, H.G., Murray, A.D. (2002) Cerebral blood flow and cognitive responses to rivastigmine treatment in Alzheimer's disease. NeuroReport; 13:83-87).
Структурная визуализация на основе магнитного резонанса является неотъемлемой частью клинической оценки пациентов с предполагаемой деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Атрофия медиальных височных структур считается надежным диагностическим маркером на стадии умеренного когнитивного расстройства. Кроме того, показатели атрофии всего мозга и гиппокампа являются чувствительными маркерами нейродегенерации (Frisoni et al., 2010, Nature Reviews Neurology 6:67-77). Напротив, увеличение желудочка, обнаруженное с использованием магнитно-резонансной томографии, также может использоваться в качестве показателя прогрессирования болезни Альцгеймера (Nestor et al., 2008, Brain 131: 2443-2454).
Будет понятно, что, в дополнение к этим способом, можно использовать любую подходящую методологию, которая позволяет прямое измерение патологической нагрузки в головном мозге.
Сравнительная выборка
После рандомизации подгрупп некоторых индивидуумов в каждой подгруппе отирают для сравнительного лечения. Предпочтительно она представляет собой сравнительную выборку плацебо (отсутствие лечения) или сравнительную выборку минимальной эффективности в испытании. Однако альтернативные схемы, где является неэтичным отмена уже проводимых способов лечения, вовлекают рандомизацию на альтернативные группы активного лечения либо отдельным средством, либо некоторой заданной комбинацией.
Конечный показатель эффективности
Как правило, это в конечном итоге может быть основано на психометрическом исходе, исходя из соответствующих статистических способов сравнения соответствующих выборок лечения и плацебо. Они необязательно могут представлять собой ANCOVA или, если необходимо достигнуть большей мощности, линейный подход смешанных эффектов (Petkova, E. и Teresi, J. (2002) Some statistical issues in the analysis of data from longitudinal studies of elderly chronic care populations. Psychosomatic Medicine, 64:531-547), как показано в примерах ниже. Также для конечного анализа можно использовать физиологические показатели исхода. Подходящие клинические результаты, демонстрирующие эффективность в этом отношении, могут быть выбраны специалистами в данной области с учетом настоящего изобретения.
В частности, эффективность может быть продемонстрирована, где существует статистически значимое различие между индивидуумами, рандомизированными в группу активного лечения в некоторой определенной дозе, и индивидуумами, которым вводят сравнительную терапевтическую дозу или плацебо.
Терапевтические соединения, описанные в настоящем описании (например, определенная доза MT-содержащего соединения плюс необязательно другие ингредиенты), могут быть предоставлены в маркированном пакете вместе с инструкциями по их терапевтическому или профилактическому применению, например, их применению в качестве монотерапии или комбинированной терапии, как описано выше.
В одном варианте осуществления упаковка представляет собой бутылку, например, как хорошо известно в области фармацевтики. Типичная бутылка может быть изготовлена из HDPE (полиэтилен высокой плотности) фармакопейной категории с защищающем от детей HDPE замком с защелкой, и содержит осушитель силикагель, который присутствует в саше или банках. Бутылка сама по себе может содержать ярлык и может быть упакована в картонный контейнер с инструкциями по применению (в соответствии со описанными способами) и необязательно дополнительной копией ярлыка.
В одном варианте осуществления упаковка или пакет представляют собой блистерную упаковку (предпочтительно упаковку, имеющую алюминиевую полость и алюминиевую фольгу), которая, таким образом, является по существу не проницаемой для влаги. В этом случае упаковка может быть упакована в картонный контейнер с инструкциями по применению и ярлыком на контейнере.
На указанном ярлыке или инструкциях может быть предоставлена информация, касающаяся максимально допустимой суточной дозировки композиций, как описано в настоящем описании, например на основе введения один раз в сутки, b.i.d. или t.i.d.
На указанном ярлыке или инструкциях может быть предоставлена информация, касающаяся предлагаемой длительности лечения.
Соли и сольваты
Хотя содержащие LMTX соединения, описанные в настоящем описании, сами по себе представляют собой соли, они также могут быть предоставлены в форме смешанной соли (т.е. соединение по изобретению в комбинации с другой солью). Подразумевается, что такие смешанные соли охватываются термином "и его фармацевтически приемлемые соли". Если нет иных указаний, указание на конкретное соединение также включает его соли.
Соединения по изобретению также могут быть предоставлены в форме сольвата или гидрата. Термин "сольват" используют в настоящем описании в общепринятом значении для указания на комплекс растворенного вещества (например, соединение, соль соединения) и растворителя. Если растворителем является вода, сольват может быть в целых удобства назван гидратом, например, моногидратом, дигидратом, тригидратом, пентагидратом и т.д. Если нет иных указаний, любое указание на соединение также включает его формы сольватов и любые формы гидратов.
Естественно, сольваты или гидраты солей соединений также охватываются настоящим изобретением.
Лечение и профилактика
Термин "лечение", как используют в рамках изобретения в контексте лечения состояния, относится, главным образом, к лечению и терапии как человека, так и животного (например, в ветеринарных применениях), при которых достигается некоторый желаемый эффект, например, ингибирование прогрессирования состояния, и он включает снижение скорости прогрессирования, остановку прогрессирования, регрессию состояния, смягчение состояния и излечение состояния.
Также изобретение относится к лечению в качестве профилактической меры.
Термин "терапевтически-эффективное количество", как используют в рамках изобретения, относится к количеству соединения по изобретению, или материала, композиции или дозированной формы, содержащих указанное соединение, которое является эффективным для обеспечения некоторого желаемого терапевтического эффекта в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск при ведении в соответствии с желаемым режимом лечения. Терапевтические соединения, как правило, вводят в "терапевтически-эффективном количестве" или "профилактически эффективном количестве".
Термин "профилактически эффективное количество", как используют в рамках изобретения, относится к количеству соединения по изобретению, или материала, композиции или дозированной формы, содержащей указанное соединение, которое является эффективным для обеспечения некоторого желаемого профилактического эффекта в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск при ведении в соответствии с желаемым режимом лечения.
"Профилактику" в контексте настоящего описания не следует понимать как указание на полный успех, т.е. полную защиту или полное предупреждение. Вместо этого, профилактика в настоящем контексте относится к мере, которую проводят заранее до выявления симптоматического состояния с целью сохранения здоровья, помогая замедлять, смягчать или избегать конкретное состояние.
Ряд патентов и публикаций цитирован в настоящем описании для более полного описания и раскрытия изобретения и уровня техники, к которому относится изобретение. Каждая из этих ссылок включена в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме в той степени, как если бы каждая индивидуальная ссылка была конкретно и индивидуально указана как включенная в качестве ссылки.
На протяжении настоящего описания, включая формулу изобретения, которая следует далее, если контекстом не требуется иное, слово "содержать" и его варианты, такие как "содержит" и "содержащий" подразумевают включение указанного числа, или стадии, или группы чисел или стадий, но не исключение любого другого числа, или стадии, или группы чисел или стадий.
Следует отметить, что, как используют в описании и прилагаемой формуле изобретения, форма единственного числа включает множественное число упоминаемых объектов, если контекст явно не указывает на иное. Таким образом, например, указание на "фармацевтический носитель" включает смеси двух или более таких носителей и т.п.
Диапазоны часто выражают в настоящем описании в форме от "приблизительно" одной конкретной величины и/или до "приблизительно" другой конкретной величины. Когда приводится такой диапазон, другой вариант осуществления включает диапазон от одной конкретной величины и/или до другой конкретной величины. Аналогично, когда величины выражены в качестве аппроксимаций, с использованием предшествующего "приблизительно" будет понятно, что конкретная величина формирует другой вариант осуществления.
Любые подзаголовки в настоящем описании включены только для удобства, и их не следует истолковывать как ограничивающие изобретение каким-либо образом.
Изобретение далее дополнительно описано с помощью приведенных ниже неограничивающих чертежей и примеров. Другие варианты осуществления изобретения будут понятными специалистам в данной области ввиду них.
Раскрытие всех ссылок, цитированных в настоящем описании, в силу того, что они могут использоваться специалистами в данной области для осуществления изобретения, прямо включено в настоящее описание посредством перекрестной ссылки.
Чертежи
Фиг.1. Фармакокинетический-фармакодинамический ответ по шкале ADAS-cog на протяжении 65 недель у пациентов с AD от мягкой до умеренной, принимавших LMTM в дозе 8 мг/сутки и распределенных на группы по статусу сопутствующего лечения средствами, предназначенными для лечения AD.
Фиг.2. Эффекты лечения LMTM отдельно или после длительного предварительного лечения ривастигмином у мышей дикого типа на уровни в гиппокампе ацетилхолина (A) или уровни синоптофизина, измеренные иммуногистохимически в качестве средней величины для гиппокампа, зрительной коры, диагональной извилины и перегородки (B). (**, p < 0,01; ***, p < 0,001).
Фиг.3. Эффекты лечения LMTM отдельно или после длительного предварительного лечения ривастигмином у мышей L1 с трансгенным тау на уровни (A) комплексных белков SNARE (SNAP25, синтаксин и VAMP2) и (B) α-синуклеина, измеренные иммуногистохимически в качестве средней величины для гиппокампа, зрительной коры, диагональной извилины и перегородки (*, p < 0,05; ***, p < 0,001; ****, p < 0,0001).
Фиг.4. Эффекты лечения LMTM отдельно или после длительного предварительного лечения ривастигмином у мышей L1 с трансгенным тау на активность комплекса IV, измеренную относительно активности цитратсинтетазы в митохондриях головного мозга (*, p < 0,05).
Фиг.5. Эффекты лечения LMTM отдельно или после длительного предварительного лечения ривастигмином у мышей L1 с трансгенным тау по сравнению с мышами дикого типа, которым вводили носитель, на уровни иммунореактивности тау (относительная оптическая плотность) (A) и нейроны, иммунореактивные в отношении холинацетилтрансферазы (B) в вертикальной диагональной извилине (*, p < 0,05; **, p < 0,01; ***, p < 0,001).
Фиг.6. Суммарная схема эффектов лечения LMT, которые подвергаются динамическому модулированию посредством длительного предварительного лечения ингибитором ацетилхолинэстеразы (AChEI) ривастигмином (с конкретным фокусированием на изменениях митохондриального метаболизма и пресинаптических белков), и активности ингибирования агрегации тау. Комбинированное лечение AChEI не снижает эффекты LMT на патологию агрегации тау. Напротив, комбинация препятствует повышению уровня синаптических белков, высвобождению ACh и повышению активности комплекса IV, которые наблюдаются после лечения LMTM отдельно.
Фиг.7. Эффект комбинированного введения мемантина и LMTM на дефекты решения проблем у самок мышей Line 1 в возрасте 5,5 месяцев в начале испытания. Мемантин вводили в дозе 20 мг/кг и LMTM вводили в дозе 15 мг/кг. Мышам вводили носитель или мемантин в течение 5 недель перед лечением мемантином плюс LMTM в течение 6 недель, и мышей тестировали в тесте водного лабиринта на протяжении недель 10 и 11.
Фиг.8. Отмена монотерапии LMTM 8 мг/сутки после 18 месяцев (ADAS-cog). Как можно видеть у индивидуумов в группе с высокой экспозицией (Cmax), ухудшение в группе продолжается с той же скоростью после отмены LMTM (изменение=0,73; значение p=0,1651). Это указывает на устойчивое модифицирующее заболевание изменение скорости снижения когнитивных способностей после периода лечения LMTX.
Индивидуумы, подвергнутые более низкой экспозиции, имели значительное ухудшение (изменение=2,29; значение p=0,0011), что указывает на то, что польза LMTX в этой группе может быть по меньшей мере частично симптоматической, и, таким образом, не стойкой.
Фиг.9. Отмена монотерапии LMTM 8 мг/сутки после 18 месяцев в качестве "дополнения" к существующей симптоматической терапии (AChEI, мемантин) (ADAS-cog). Как можно видеть у индивидуумов в группе с высокой экспозицией (Cmax), после отмены LMTM в группе наблюдается улучшение (изменение=-0,98, значение p=0,0021). Это согласуется либо с модифицирующим заболевание эффектом в ходе лечения LMTM, которое приводит к улучшению ответа на симптоматическое лечение отдельно, либо с негативным эффектом на симптоматическое лечение, которое демонстрирует LMTM в ходе периода лечения LMTX.
У индивидуумов, подвергнутых более низкой экспозиции, ухудшение после отмены продолжается с той же скоростью (изменение=0,51, значение p=0,0855).
Примеры
Пример 1 - предоставление MT-содержащих соединений
Способы химического синтеза MT-содержащих соединений, описанных в настоящем описании, известны в данной области. Например:
Синтез соединений 1-7 можно проводить в соответствии со способами, описанными в WO2012/107706, или способами, аналогичными им.
Синтез соединения 8 можно проводить в соответствии со способами, описанными в WO2007/110627, или способом, аналогичным им.
Пример 2 - Исследование препятствования между LMTM и симптоматическими способами лечения в модели на мышах с трансгенным тау
На фиг.1 проиллюстрировано препятствование, которое было выявлено, когда LMTM принимали в комбинации с симптоматическими способами терапии.
Авторы изобретения провели работу на хорошо охарактеризованной модели на мышах с трансгенным тау (Line 1, "L1"; (Melis et al., 2015b)) с целью понимания механизмов, ответственных за сниженную эффективность LMTM в качестве дополнения к симптоматическому лечению.
В общем, данные, полученные авторами настоящего изобретения, указывают на то, что гомеостатические механизмы подавляют множество нейрональных систем на различных уровнях функционирования головного мозга для компенсации длительной фармакологической активации, индуцируемой симптоматическими способами лечения.
По сравнению с LMTM, вводимым отдельно, эффектом этого подавления является снижение высвобождения нейротрансмиттеров, уровней синаптических белков, митохондриальной функции и поведенческой пользы, если вводят LMTM на фоне длительно предшествующего воздействия ингибитора ацетилхолинэстеразы. Таким образом, препятствование эффективности лечения, сначала наблюдаемое клинически, имеет очевидную нейрофармакологическую основу, которая может быть воспроизведена в модели на мышах с трансгенным тау.
Важно, что гомеостатические эффекты, которые идентифицировали авторы изобретения, вероятно будут иметь более общее значение для проведения испытаний модификации заболевания, или, в действительности, других типов испытаний терапевтических соединений при AD или MCI, которые не должны ограничиваться ингибиторами агрегации тау.
В модели на мышах L1, которую использовали в некоторых из настоящих испытаний, происходит сверхэкспрессия фрагмента тау с тремя повторами, охватывающего остатки 296-390 изоформы тау 2N4R под контролем промотора Thy 1 в линии мышей NMRI (WO2002/059150). Этот фрагмент соответствует сегменту тау, изначально идентифицированному в протеолитически стабильной центральной части PHF (Wischik et al., 1988a; Wischik et al., 1988b), и он охватывает фрагмент 306-378, недавно подтвержденный посредством криоэлектронной микроскопии PHF при AD и в филаментах тау при болезни Пика (Fitzpatrick et al., 2017; Falcon et al., 2018).
Следующие признаки модели на мышах L1 включают выраженное снижение нейрональной иммунореактивности в отношении холинацетилтрансферазы в области базальных отделов переднего мозга, и соответствующее снижение уровней ацетилхолинэстеразы в неокортексе и гиппокампе, указывающее на снижение уровня ацетилхолина. Также происходит приблизительно 50% снижение высвобождения глутамата в синаптосомальных препаратах головного мозга мышей L1 по сравнению с мышами дикого типа. Таким образом, в этом отношении мыши L1 также являются моделью нейрохимического нарушения холинэргической (Mesulam, 2013; Pepeu and Grazia Giovannini, 2017) и глутаматергической (Revett et al., 2013) функции, которое является характерным для AD.
На фоне этих нарушений функции нейротрансмиттеров модель на мышах L1 демонстрирует нарушение интеграции синаптических белков. Количественная иммуногистохимия множества синаптических белков в базальных отделах переднего мозга (вертикальная диагональная извилина) демонстрирует, что в норме существует высокая степень корреляции между уровнями белков, включающих комплекс SNARE (например, SNAP-25, синтаксин, VAMP2; рассмотренные в Li and Kavalali, 2017), и везикулярный гликопротеин синаптофизин и α-синуклеин у мышей дикого типа. Эта корреляция по большей части утрачивается у мышей L1 (таблица 1). Единственные корреляции, которые остаются, представляют собой корреляции между синаптофизином, синтаксином и VAMP2. Таким образом, уровни синаптического везикулярного белка более не связаны количественно с белками комплекса SNARE или α-синуклеином. Это указывает на то, что патология олигомера тау у мышей L1 препятствует функциональной интеграции между везикулярными и мембранными стыковочными белками в синапсе.
Таблица 1. Корреляции между уровнями ряда пресинаптических белков в базальных отделах переднего мозга (вертикальная диагональная извилина), измеренными иммунохимически у мышей (A) дикого типа или (B) мышей L1 с трансгенным тау. Значимость корреляций, в соответствии с линейным регрессионным анализом, обозначается как * p < 0,05; ** p < 0,01; "-" - отсутствие значимости при p=0,05.
Пример 3 - Схема эксперимента, результаты и обсуждение
Схема эксперимента
Схема лечения, использованная для исследования негативного взаимодействия между симптоматическим лечением и LMTM, была предназначена для моделирования клинической ситуации, в которой индивидуумов сначала длительно лечат ингибитором холинэстеразы или мемантином, а затем вводят LMTM. Ниже обобщены некоторые из ключевых результатов, полученных для AChEI ривастигмина.
Мышам дикого типа и L1 (n=7-16 для каждой группы) предварительно вводили ривастигмин (0,1 или 0,5 мг/кг/сутки) или мемантин (2 или 20 мг/кг/сутки) или носитель в течение 5 недель посредством желудочного зонда. В течение следующих 6 недель к этому режиму ежедневного лечения добавляли LMTM (5 и 15 мг/кг) или носитель, также посредством желудочно-кишечного зонда. Животных тестировали в отношении поведения в течение недель 10 и 11 с использованием теста решения проблем в открытом водном лабиринте, а затем умерщвляли для иммуногистохимического анализа и других анализов тканей.
Перевод доз от мышей к человеку требует учета ряда факторов. Хотя доза 5 мг/кг/сутки у мышей соответствует приблизительно 8 мг/сутки у человека в значениях уровней Cmax исходного MT в плазме, эта доза находится на пороговом уровне для эффектов на патологию и поведение. Обычно для того, чтобы LMTM был полностью эффективным в модели на мышах L1 требуется доза 15 мг/кг/сутки (Melis et al., 2015a). Это может быть связано со значительно более коротким временем полужизни MT у мышей (4 часа) по сравнению с людьми (37 часов у пожилых людей). Ткань, нарезанную на срезы для иммуногистохимии, метили антителом и обрабатывали с использованием Image J для денситометрического определения экспрессии белков. Данные представлены в качестве преобразований Z-показателя без единиц.
Для измерения уровней ацетилхолина (ACh) в гиппокампе животным (дикий тип или L1) вводили LMTM (5 мг/кг/сутки в течение 2 недель) после предшествующего введения в течение 2 недель с ривастигмином (0,5 мг/кг/сутки) или без него. Ривастигмин вводили подкожно с использованием мини-насоса Alzet, в то время как LMTM вводили через желудочный зонд. Уровни ACh в гиппокампе измеряли с использованием имплантированного зонда для микродиализа и анализа ВЭЖХ внеклеточной жидкости.
Данные представлены в качестве средних значений для групп и стандартных ошибок среднего значения, и их анализировали с использованием параметрической статистики с альфа, установленным как 0,05.
Эксперименты на животных проводили в соответствии с Директивой совета европейских сообществ (63/2010/EU) с одобрением местной этической комиссии, лицензией проекта в соответствии с актом об исследовательских процедурах Великобритании (1986), и в соответствии с Законом Германии о защите животных (Tierschutzgesetz) и Законом Польши о защите животных.
Результаты
Эффекты лечения LMTM и ривастигмином у мышей дикого типа
Эффекты лечения LMTM отдельно или на фоне длительного применения ривастигмина обобщенно представлены в таблице 2.
У мышей дикого типа происходило значимое 2-кратное повышение базальных уровней ACh в гиппокампе после лечения LMTM, и 30% снижение, когда мышам вводили LMTM после предшествующего лечения ривастигмином (фиг.2A).
Также происходило 3-кратное повышение уровней синаптофизина, измеренных в гиппокампе, зрительной коре, диагональной извилине и перегородке, после введения LMTM отдельно и статистически значимое снижение той же величины, когда LMTM вводили на фоне предшествующего лечения ривастигмином (фиг.2B).
Таблица 2. Обобщение эффектов введения LMTM отдельно (5 или 15 мг/кг/сутки) или после длительного предварительного введения ривастигмина (0,1 или 0,5 мг/кг/сутки) у мышей дикого типа, приведенное в качестве приблизительных округленных процентов для указания масштаба и направления изменения. Числа, указанные черным цветом, обозначают эффекты лечения, которые достигли статистической значимости, "-" указывает на отсутствие эффекта.
Эффекты введения LMTM и ривастигмина у мышей L1 с трансгенным тау
Активирующие эффекты LMTM отдельно и ингибиторные эффекты комбинации и с ривастигмином являются более выраженными и более генерализованными у мышей L1 с трансгенным тау, чем у мышей дикого типа (см. таблицу 3). LMTM отдельно обеспечивает значительное повышение высвобождения ACh в гиппокампе, высвобождения глутамата из синаптосомальных препаратов головного мозга, уровней синаптофизина, активности митохондриального комплекса IV и поведенческих изменений. Ни один из этих эффектов не наблюдали, когда LMTM предшествовал хронический ривастигмин. Действительно, в случае белков комплекса SNARE (фиг.3A) и синуклеина (фиг.3B), снижение, обеспеченное комбинацией, происходило до уровней ниже уровней, наблюдаемых в отсутствии введения LMTM.
Таблица 3. Обобщение эффектов лечения LMTM, вводимого отдельно (5 или 15 мг/кг/сутки) или после длительного предварительного введения ривастигмина (0,1 или 0,5 мг/кг/сутки) у мышей L1, приведенное в качестве приблизительных округленных процентов для указания масштаба и направления изменения. Числа, указанные черным цветом, обозначают эффекты лечения, которые достигли статистической значимости, числа, указанные серым цветом, являются указательными и n/a означает, что результаты еще не доступны.
LMTM, вводимый отдельно, обеспечивал значительное повышение активности комплекса IV в митохондриях головного мозга мышей L1 с трансгенным тау. Длительное предварительное введение ривастигмина также устраняло этот эффект (фиг.4).
В противоположность эффектам на высвобождение нейротрансмиттеров, уровни синаптических белков и активность митохондриального комплекса IV, длительное предварительное введение ривастигмина не имеет эффекта на основное действие LMTM в качестве ингибитора агрегации тау. Как и ожидалось, иммунореактивность против центрального элемента тау PHF, измеренная по оптической плотности, является повышенной у мышей L1 с трансгенным тау, и она снижалась после введения LMTM (фиг.5A). Напротив, количества положительных по ChAT нейронов снижены у мышей L1, и они восстанавливались посредством введения LMTM (фиг.5B). Оба эффекта сохраняются у мышей L1, если им вводят LMTM после предшествующего длительного введения ривастигмина.
Обсуждение примера 3
Результаты, представленные в настоящем описании, демонстрируют, что снижение эффективности LMTM, когда его вводят в качестве дополнения к симптоматическому лечению у человека, может быть воспроизведено как у мышей дикого типа, так и в модели на мышах с трансгенным тау. Таким образом, оно основано на нейрофармакологических механизмах, которые имеют эффект изменения ответа головного мозга на модифицирующее заболевание лечение, такое как LMTM. Результаты подразумевают, что отличия клинического ответа на LMTM в качестве монотерапии или дополнительной терапии, вероятно, объясняются отличиями основополагающей нейрофармакологией LMTM в этих двух контекстах (Gauthier et al., 2016; Wilcock et al., 2018). Альтернативные объяснения на основе предположения, что пациенты, которым назначают симптоматическое лечение, каким-либо образом отличаются от пациентов без лечения, являются неуспешными по ряду причин. Было показано, что незначительные и переменные отличия исходной тяжести между этими двумя группами пациентов не объясняют отличия в ответе на лечение (Gauthier et al., 2016; Wilcock et al., 2018). Кажущиеся отличия в скорости снижения у подвергнутых лечению и не подвергнутых лечению пациентов с MCI в программе ADNI (Schneider et al., 2011) исчезают, когда тяжесть на исходном уровне учитывают в анализе (Wilcock et al., 2018). Предположение, что пациенты без лечения на самом деле не имеют AD или имеют отличающуюся форму AD, также не согласуется с исходными данными нейровизуализации индивидуумов, участвовавших в испытаниях фазы 3 (Wilcock et al., 2018). Наконец, как обобщенно представлено для данных снижения когнитивных способностей на фиг.1, авторы изобретения недавно показали, что существуют сходные взаимоотношения концентрация-ответ при монотерапии и дополнительной терапии индивидуумов, однако эффекты лечения неизменно являются более выраженными в случае монотерапии в отношении всех клинических результатов и результатов нейровизуализации.
Результаты, представленные авторами изобретения в настоящем описании, демонстрируют, что существует два класса эффекта лечения LMTM у мышей дикого типа и у мышей с трансгенным тау: эффекты, которые подвергаются динамическому модулированию посредством предшествующего воздействия ингибитора холинэстеразы, и эффекты, которые не подвергаются ему. У мышей с трансгенным тау эффекты лечения, которые могут модулироваться, включают повышение высвобождения ACh в гиппокампе, изменения синаптических белков, повышение активности митохондриального комплекса IV и обращение вспять нарушения поведения. Единственными эффектами лечения, которые не подвергаются фармакологическому модулированию, являются первичный эффект на патологию агрегации тау и его немедленный эффект на нейрональную функцию при определении, например, по восстановлению экспрессии холинацетилтрансферазы в базальных отделах переднего мозга.
Два класса эффектов лечения LMTM обобщенно представлены на фиг.6.
Эффекты, которые подвергаются фармакологическому модулированию, сами по себе относятся к двум типам: эффекты, которые усиливаются эффектом на патологию агрегации тау, и эффекты, которые также наблюдаются у мышей дикого типа. Среди измеренных исходов положительные эффекты LMTM, вводимого отдельно мышам дикого типа, включали повышение уровней ACh в гиппокампе и повышение уровней синаптофизина в множестве областей головного мозга. Таким образом, лечение LMTM способно активировать нейрональную функцию в терапевтически значимых дозах у мышей дикого типа, лишенных патологии агрегации тау.
Повышение сигналов синаптофизина представляет собой повышение количества или размера синаптических везикул, которые требуются для высвобождения нейротрансмиттеров из пресинапса после активации посредством потенциала действия. Таким образом, увеличение уровней синаптофизина, по-видимому, ассоциировано с увеличением количества нейротрансмиттеров, требуемого для поддержания когнитивной и других психических функций.
Хотя описано, что части MT является слабым ингибитором холинэстеразы (Pfaffendorf et al., 1997; Deiana et al., 2009), маловероятно, что это является механизмом, ответственным за повышение уровней ACh.
В частности, дальнейшие эксперименты с использованием скополамина для повышения уровней ACh (посредством блокирования рецепторов отрицательной обратной связи M2/M4) показали, что повышение, обеспечиваемое LMTM, было меньшим, чем повышение, наблюдаемое в случае ривастигмина отдельно, и что комбинация была также ингибиторной у мышей дикого типа. В условиях ингибирования холинэстеразы, используемых в этих экспериментах (очень небольшое количество ингибитора холинэстеразы, 100 наномолярный ривастигмин, добавляемый в перфузионную жидкость), уровни ACh в гиппокампе возрастают, и, когда они повышаются до достаточно высокого уровня, они ограничивают дополнительное высвобождение ACh путем активации пресинаптических мускариновых рецепторов подтипа M2/M4 (так называемые рецепторы отрицательной обратной связи).
В этой ситуации добавление скополамина (1 мкМ) в перфузионную жидкость блокирует эти пресинаптические рецепторы и вследствие этого уровни ACh возрастают в 3-5 раз. Тот факт, что LMTM не является дополнительным к ривастигмину в этих экспериментах, подтверждает заключение, что LMTM имеет отличающийся механизм действия от ривастигмина. Иными словами, хотя LMTM описан в качестве слабого ингибитора холинэстеразы в высоких концентрациях, настоящие эффекты, по-видимому, являются не связанными с ингибированием холинэстеразы, поскольку отсутствует аддитивный эффект в случае небольших количеств ривастигмина.
Повышение уровней ACh и синаптофизина теоретически может быть объяснено повышением пресинаптической митохондриальной активности, поскольку известно, что часть MT повышает активность митохондриального комплекса IV (Atamna et al., 2012), и митохондрии имеют важную роль в гомеостатической регуляции пресинаптической функции Devine and Kittler, 2018). В частности, полагают, что часть MT усиливает окислительное фосфорилирование посредством действия в качестве переносчика электронов между комплексом I и комплексом IV (Atamna et al., 2012). Часть MT имеет окислительно-восстановительный потенциал приблизительно 0 мВ, находящийся в середине между окислительно-восстановительным потенциалом комплекса I (-0,4 мВ) и комплекса IV (+0,4 мВ).
Однако прямое измерение активности комплекса IV у мышей дикого типа не продемонстрировало никакого повышения после введения LMTM. Активирующие эффекты LMTM также не были ассоциированы с улучшением пространственной опознающей памяти у мышей дикого типа.
Длительное предварительное лечение ривастигмином подавляло холинэргическую активацию в гиппокампе и снижало уровни синаптофизина более повсеместно в головном мозге мышей дикого типа. Этот эффект, очевидно, не зависит от эффектов LMTM на патологию агрегации тау, поскольку у мышей дикого типа патология отсутствует. Вместо этого, он указывает на генерализованное гомеостатическое подавление, которое противодействует эффектам комбинирования двух лекарственных средств, каждое из которых имеет активирующие эффекты на нейрональную функцию. Предположительно, основным механизмом, который в норме может защищать от чрезмерных уровней ACh в синаптической щели, может быть повышение активности AChE. Поскольку ривастигмин обеспечивает улучшение этой системы контроля, каскады, которые в ином случае активировались бы посредством LMTM, подавляются для сохранения гомеостаза в холинэргических и других нейрональных системах. Таким образом, LMTM-индуцируемые эффекты подвергаются динамическому подавлению, если головной мозг подвергается длительной стимуляции ингибитором холинэстеразы.
Хотя они и являются качественно сходными, эффекты LMTM, вводимого отдельно, являются значительно более выраженными и более широкими у мышей L1 с трансгенным тау. Наиболее вероятным объяснением этого является то, что LMTM сочетает в себе ингибиторный эффект на олигомеры тау вместе с присущими им активирующими эффектами, которые не зависят от тау. Снижение уровней олигомера тау после лечения LMTM способствует более выраженной активации синаптической функции и высвобождению нейротрансмиттеров, таких как ACh и глутамат. Аналогично, LMTM обращает вспять дефицит пространственной памяти, наблюдаемый у мышей L1 с трансгенным тау (Melis et al., 2015a). Негативные эффекты, наблюдаемые, когда LMTM вводят на фоне длительного введения ривастигмина, по-видимому, просто отражают обращение вспять активации, наблюдаемой в случае LMTM отдельно.
Хорошо понятно, что вредоносный эффект олигомеров тау на функционирование синаптических белков является результатом прямого препятствования стыковке синаптических везикул, слиянию мембран и высвобождению нейротрансмиттера. У мышей L1 с трансгенным тау уровни синаптического везикулярного белка более не связаны количественно ни с белками комплекса SNARE, ни с α-синуклеином, предполагая утрату функциональной интеграции между фезикулярными или мембранными стыковочными белками в синапсе. Последствие этого может наблюдаться непосредственно в качестве нарушения высвобождения глутамата из синаптосомальных препаратов мышей с трансгенным тау, и восстановления нормального высвобождения глутамата после обработки LMTM.
Механизмы, ответственные за митохондриальные эффекты LMTM являются более комплексными. Полагают, что часть MT будет усиливать окислительное фосфорилирование посредством действия в качестве переносчика электронов между комплексом I и комплексом IV (Atamna et al., 2012). Часть MT имеет окислительно-восстановительный потенциал приблизительно 0 мВ, находящийся в середине между окислительно-восстановительным потенциалом комплекса I (-0,4 мВ) и комплекса IV (+0,4 мВ). Однако LMTM не имеет эффекта на активность комплекса IV в митохондриях головного мозга, выделенных из мышей дикого типа. Напротив, у мышей L1 с трансгенным тау наблюдался сильный эффект. Это указывает на то, что олигомеры тау препятствуют митохондриальному метаболизму. Недавно было показано, что укороченный на C-конце белок тау как связывается с митохондриальной наружной мембраной, так и проникает в межмембранное пространство митохондрий (Cieri et al., 2018). Укороченный белок тау PHF, выделенный из тканей головного мозга пациентов с AD, образует SDS-резистентные комплексы с белком потенциалзависимого анион-селективного канала (VDAC; ранее порин) в наружной мембране митохондрий, а также с субъединицей 2 ATP-синтазы и коровым белком 2 комплекса III в межмембранном пространстве (Wischik et al., 1997). Вероятно, что эти связывающие взаимодействия являются вредоносными для функционирования цепи транспорта электронов в митохондриях и эффект LMTM в отношении снижения накопления олигомера тау в и вокруг митохондрий может приводить к активации комплекса IV, наблюдаемого у мышей L1.
Неизвестно, как гомеостатическое подавление в результате лечения ривастигмином может влиять на митохондриальную функцию. Известно, что митохондрии являются важными гоемостатическими регуляторами синаптической функции посредством буферизации уровней Ca2+ и образования ATP (Devine and Kittler, 2018).
Поразительно, что положительные эффекты LMTM и их обращение вспять или подавление посредством предварительной обработки средством, направленным против холинэстеразы, могут наблюдаться среди различных трансмиттерных систем и клеточных компартментов на множестве уровней функции головного мозга. Это подразумевает, что не существует единственного локуса, ответственного за препятствование ответу на лечение LMTM. Вместо этого, негативное взаимодействие, по-видимому, является частью генерализованного гомеостатического подавления в множестве нейрональных систем, которое компенсирует длительную фармакологическую активацию в результате блокады ацетилхолинэстеразы.
Результаты с мемантином представлены на фиг.7 и показывают сходную картину с предварительным лечением средством, направленным против холинэстеразы. Именно это и ожидалось, учитывая то, что препятствование эффективности LMTM, наблюдаемое клинически, является в высокой степени сходным для этих двух классов лекарственных средств.
В более общем смысле, было бы маловероятно, чтобы препятствование, влияющее на лечение LMTM, было бы специфическим для LMTM. Любое лечение, которое имеет активирующий эффект на синаптическую функцию, как путем снижения основной патологии, так и посредством другого механизма, вероятно, будет подвергаться сходному препятствованию, поскольку оно определяется в основном предшествующим симптоматическим лечением.
Таким образом, если выведение агрегатов амилоида приводит к синаптической активации, как было предположено Marsh, J, Alifragis, P (2018), тогда можно сделать заключение, что симптоматические способы лечения также будут препятствовать способности демонстрировать этот эффект клинически.
Следующим соображением является то, может ли гомеостатическое подавление, которое продемонстрировали авторы изобретения, действовать аналогично тому, как если бы лечение посредством LMTM было первичным, и симптоматическое лечение добавлялось позднее. Эксперименты, которые были проведены авторами изобретения на сегодняшний день, были первоначально предназначены для имитации клинической ситуации, в которой LMTM добавляют пациентам, которым уже проводили симптоматическое лечение. Если гомеостатическое подавление определяется лечением, которое происходит сначала, логично, что эффекты лучения LMTM будут преобладать, хотя ответ на дополнительное симптоматическое лечение может быть снижен до некоторой степени.
В целом, данные авторов изобретения указывают на значительную роль систем гомеостатического контроля в головном мозге. Такие системы хорошо понятны и документально подтверждены во многих нейрофизиологических контекстах. Таким образом, очень вероятно, что терапевтические вмешательства, предназначенные для усиления нейрональной функции, индуцируют гомеостатический контроль, который ограничивает степень нейрональной сверхактивации. В случае холинэргической функции, чрезмерная активность является в высокой степени вредоносной и клинически приводит к судорогам, коме и смерти. Это полностью согласуется с длительной стимуляцией головного мозга посредством симптоматического лечения, изменяющего способ, посредством которого он отвечает на другие терапевтические вмешательства.
Пример 4 - анализ отмены для LMTM 8 мг/сутки в качестве монотерапии или дополнительной терапии
После лечения в течение 18 месяцев посредством 8 мг/сутки LMTM, необходимо было, чтобы существовал период "вымывания" в течение 1 месяца, а затем проводили оценку когнитивных изменений. Группу разделяли в соответствии с введением LMTM в качестве дополнения к существующей симптоматической терапии (AChEI, мемантин, собирательно сокращаемый как "Achmem") или в качестве монотерапии.
Группу далее анализировали с точки зрения индивидуумов, которые имели экспозицию с высокой или низкой Cmax. Как объяснено в WO2020/020751, с использованием фармакокинетического моделирования популяция, которую лечат 8 мг/сутки, может быть разделена на группу индивидуумов с "высокой" оцененной Cmax и группу индивидуумов с "более низкой" оцененной Cmax. В WO2020/020751 объясняется, что при разделении пациентов в соответствии с пороговым значением 0,37 нг/мл (которое охватывает 35% пациентов с наиболее низкими величинами) различие в лечении у пациентов с "высокой" и "низкой" Cmax, которым вводили дозу 8 мг/сутки, составляет -3,4 единицы ADAS-cog.
Числа в настоящем анализе были следующими:
Как показано на фиг.8 (монотерапия) в группе с высокой Cmax продолжается ухудшение с той же скоростью после отмены LMTM, что указывает на стойкое модифицирующее заболевание изменение скорости снижения когнитивной способности после периода лечения LMTX.
Индивидуумы, имевшие более низкую Cmax, имели значительное ухудшение, что подразумевает, что польза LMTX в этой группе может быть по меньшей мере частично симптоматической, и, таким образом, не стойкой.
Как показано на фиг.9 (дополнение) группа с высокой Cmax фактически продемонстрировала неожиданное улучшение после отмены LMTM. Это согласуется либо с модифицирующим заболевание эффектом в ходе лечения LMTM, который приводит к улучшению ответа на симптоматическое лечение отдельно, либо с негативным эффектом на симптоматическое лечение, которое демонстрирует LMTM, в ходе периода лечения LMTX.
Эти данные имеют потенциальное значение для применения комбинированной терапии LMTM и Achmem - например, в группах пациентов, которые оказались не отвечающими на Achmem, модифицирующие заболевание эффекты LMTX могут фактически усилить ответ на Achmem, в частности после отмены LMTX, и, в частности, в отношении ADAS-cog у индивидуумов с мягким AD.
Напротив, у индивидуумов с более низкой экспозицией, продолжалось ухудшение с той же скоростью после отмены.
Эти результаты подтверждаются результатом анализа концентрация-ответ в WO2020/020751. LMTM в качестве монотерапии имеет выраженную фармакологическую активность как при высоких, так и при низких уровнях экспозиции, но ниже приблизительно 0,38 нг/мл эффекты могут быть более симптоматическими, чем модифицирующими заболеванием. В качестве дополнительной терапии LMTM имеет выраженную фармакологическую активность даже при низких уровнях экспозиции, однако экспозиция ниже ~0,378 нг/мл в качестве дополнение не обеспечивает заметный терапевтический эффект.
Ссылки
Congdon, EE, Sigurdsson, EM (2018) Tau-targeting therapies for Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 14:399-415
Jaber, VR, Zhao, Y, Sharfman, NM, Li, W, Lukiw, WJ (2019) Addressing Alzheimer’s disease (AD) neuropathology using anti-microRNA (AM) strategies. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-019-1632-0.
Kazim, SF, Iqbal, K. 2017. Chapter 2 - Neural Regeneration as a Disease-Modifying Therapeutic Strategy for Alzheimer’s Disease. In Neuroprotection in Alzheimer's Disease [Ed. Gozes, I.]. pp. 3-29 Academic Press
Panza, F, Lozupone, M, Logroscino, G, Imbimbo, BP (2019) A critical appraisal of amyloid-β-targeting therapies for Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 15:73-88
Ustyugov, A, Shevtsova, E, Ashraf, GM, Tarasov, VV, Bachurin, SO, Aliev, G (2018) New therapeutic property of Dimebon as a neuroprotective agent. Current Medicinal Chemistry 25:5315-5326
Al-Hilaly, Y.K., Pollack, S.J., Rickard, J.E., Simpson, M., Raulin, A.-C., Baddeley, T., et al. (2018). Cysteine-independent inhibition of Alzheimer's disease-like paired helical filament assembly by leuco-methylthioninium (LMT). J. Mol. Biol. 430, 4119-4131. doi: 10.1016/j.jmb.2018.08.010.
Atamna, H., Mackey, J., and Dhahbi, J.M. (2012). Mitochondrial pharmacology: electron transport chain bypass as strategies to treat mitochondrial dysfunction. Biofactors 38, 158-166. doi: 10.1002/biof.197.
Baddeley, T.C., Mccaffrey, J., Storey, J.M.D., Cheung, J.K.S., Melis, V., Horsley, D., et al. (2015). Complex disposition of methylthioninium redox forms determines efficacy in tau aggregation inhibitor therapy for Alzheimer’s disease. J. Pharmacol. Exptl. Therapeutics 352, 110-118. doi: 10.1124/jpet.114.219352.
Callaway, N.L., Riha, P.D., Bruchey, A.K., Munshi, Z., and Gonzalez-Lima, F. (2004). Methylene blue improves brain oxidative metabolism and memory retention in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 77, 175-181.
Callaway, N.L., Riha, P.D., Wrubel, K.M., Mccollum, D., and Gonzalez-Lima, F. (2002). Methylene blue restores spatial memory retention impaired by an inhibitor of cytochrome oxidase in rats. Neurosci. Lett. 332, 83-86.
Deiana, S., Harrington, C.R., Wischik, C.M., and Riedel, G. (2009). Methylthioninium chloride reverses cognitive deficits induced by scopolamine: comparison with rivastigmine. Psychopharmacology 202, 53-65. doi: 10.1007/s00213-008-1394-2.
Devine, M.J., and Kittler, J.T. (2018). Mitochondria at the neuronal presynapse in health and disease. Nat. Rev. Neurosci. 19, 63-80. doi: 10.1038/nrn.2017.170.
Fitzpatrick, A.W.P., Falcon, B., He, S., Murzin, A.G., Murshudov, G., Garringer, H.J., et al. (2017). Cryo-EM structures of tau filaments from Alzheimer’s disease. Nature 547, 185-190. doi: 10.1038/nature23002.
Gauthier, S., Feldman, H.H., Schneider, L.S., Wilcock, G.K., Frisoni, G.B., Hardlund, J.H., et al. (2016). Efficacy and safety of tau-aggregation inhibitor therapy in patients with mild or moderate Alzheimer's disease: a randomised, controlled, double-blind, parallel-arm, phase 3 trial. Lancet 388, 2873-2884. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31275-2.
Gonzalez-Lima, F., and Bruchey, A.K. (2004). Extinction memory by the metabolic enhancer improvement methylene blue. Learning & Memory 11, 633-640.
Harrington, C.R., Storey, J.M.D., Clunas, S., Harrington, K.A., Horsley, D., Ishaq, A., et al. (2015). Cellular models of aggregation-dependent template-directed proteolysis to characterize tau aggregation inhibitors for treatment of Alzheimer's disease. J. Biol. Chem. 290, 10862-10875. doi: 10.1074/jbc.M114.616029.
Husain, M., and Mehta, M.A. (2011) Cognitive enhancement by drugs in health and disease. Trends Cognitive Sci. 15, 28-36.
Li, Y. and Kavalali, E.T. (2017). Synaptic vesicle-recycling machinery components as potential therapeutic targets. Pharmacol. Rev. 69, 141-160.
Maier, L.J., Ferris, J.A., and Winstock, A.R. (2018). Pharmacological cognitive enhancement among non-ADHD individuals-A cross-sectional study in 15 countries." Int. J. Drug Policy 58, 104-112.
Martinez, J.L., Jr., Jensen, R.A., Vasquez, B.J., Mcguiness, T., and Mcgaugh, J.L. (1978). Methylene blue alters retention of inhibitory avoidance responses. Physiological Psychology 6, 387-390.
Marsh, J, Alifragis, P (2018) Synaptic dysfunction in Alzheimer's disease: the effects of amyloid beta on synaptic vesicle dynamics as a novel target for therapeutic intervention. Neural Regen. Res. 13:616-623.
Melis, V., Magbagbeolu, M., Rickard, J.E., Horsley, D., Davidson, K., Harrington, K.A., et al. (2015a). Effects of oxidized and reduced forms of methylthioninium in two transgenic mouse tauopathy models. Behav. Pharmacol. 26, 353-368. doi: 10.1097/fbp.0000000000000133.
Melis, V., Zabke, C., Stamer, K., Magbagbeolu, M., Schwab, K., Marschall, P., et al. (2015b). Different pathways of molecular pathophysiology underlie cognitive and motor tauopathy phenotypes in transgenic models for Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration. Cell. Mol. Life Sci. 72, 2199-2222. doi: 10.1007/s00018-014-1804-z.
Mesulam, M.M. (2013). Cholinergic circuitry of the human nucleus basalis and its fate in Alzheimer's disease. J. Comp. Neurol. 521, 4124-4144. doi: 10.1002/cne.23415.
Pepeu, G., and Grazia Giovannini, M. (2017). The fate of the brain cholinergic neurons in neurodegenerative diseases. Brain Res. 1670, 173-184. doi: 10.1016/j.brainres.2017.06.023.
Pfaffendorf, M., Bruning, T.A., Batink, H.D., and Van Zwieten, P.A. (1997). The interaction between methylene blue and the cholinergic system. Br. J. Pharmacol. 122, 95-98. doi: 10.1038/sj.bjp.0701355.
Revett, T.J., Baker, G.B., Jhamandas, J., and Kar, S. (2013). Glutamate system, amyloid beta peptides and tau protein: functional interrelationships and relevance to Alzheimer disease pathology. J. Psychiat. Neurosci. 38, 6-23. doi: 10.1503/jpn.110190.
Riha, P.D., Bruchey, A.K., Echevarria, D.J., and Gonzalez-Lima, F. (2005). Memory facilitation by methylene blue: Dose-dependent effect on behavior and brain oxygen consumption. Eur. J. Pharmacol. 511, 151-158.
Wilcock, G.K., Gauthier, S., Frisoni, G.B., Jia, J., Hardlund, J.H., Moebius, H.J., et al. (2018). Potential of low dose leuco-methylthioninium bis(hydromethanesulphonate) (LMTM) monotherapy for treatment of mild Alzheimer’s disease: cohort analysis as modified primary outcome in a phase 3 clinical trial. J. Alzheimer's Dis. 61, 635-657. doi: 10.3233/JAD-170560.
Wischik, C.M., Edwards, P.C., Lai, R.Y.K., Roth, M., and Harrington, C.R. (1996). Selective inhibition of Alzheimer disease-like tau aggregation by phenothiazines. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93, 11213-11218. doi: 10.1073/pnas.93.20.11213.
Wischik, C.M., Novak, M., Edwards, P.C., Klug, A., Tichelaar, W., and Crowther, R.A. (1988a). Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85, 4884-4888. doi: 10.1073/pnas.85.13.4884.
Wischik, C.M., Novak, M., Thøgersen, H.C., Edwards, P.C., Runswick, M.J., Jakes, R., et al. (1988b). Isolation of a fragment of tau derived from the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85, 4506-4510. doi: 10.1073/pnas.85.12.4506.
Wischik, C.M., Schelter, B.O., Wischik, D.J., Storey, J.M.D., and Harrington, C.R. (2018). Modeling prion-like processing of tau protein in Alzheimer’s disease for pharmaceutical development. J. Alzheimer's Dis. 62, 1287-1303. doi: 10.3233/JAD-170727.
Wrubel, K.M., Barrett, D., Shumake, J., Johnson, S.E., and Gonzalez-Lima, F. (2007). Methylene blue facilitates the extinction of fear in an animal model of susceptibility to learned helplessness. Neurobiol. Learning Memory 87, 209-217.
Zoellner, L.A., Telch, M., Foa, E.B., Farach, F.J., Mclean, C.P., Gallop, R., et al. (2017). Enhancing extinction learning in posttraumatic stress disorder wWith brief daily imaginal exposure and methylene blue: a randomized controlled trial. J. Clin. Psychiat. 78, e782-e789. doi: 10.4088/JCP.16m10936.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| МЕТИЛТИОНИНИЙ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНАПТОПАТИЙ | 2020 |
|
RU2835868C2 |
| МЕТИЛТИОНИНИЙ В КАЧЕСТВЕ УСИЛИТЕЛЯ КОГНИТИВНОЙ ФУНКЦИИ | 2020 |
|
RU2824584C2 |
| ПЕНТАЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2018 |
|
RU2754557C1 |
| МЕМАНТИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА ЛЕГКОЙ И ОТ ЛЕГКОЙ ДО УМЕРЕННОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ | 2005 |
|
RU2371173C2 |
| РАСТИТЕЛЬНЫЕ ЭКСТРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2010 |
|
RU2559088C2 |
| СОЛЬ ПЕНТАЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ И ЕГО КРИСТАЛЛ | 2020 |
|
RU2820938C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 5БЕТА-САПОГЕНИНА И ПСЕВДОСАПОГЕНИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДЕМЕНЦИИ | 2000 |
|
RU2325396C2 |
| СНИЖЕНИЕ УРОВНЕЙ ИЛИ АКТИВНОСТИ СИСТЕМНЫХ РЕГУЛЯТОРНЫХ Т-КЛЕТОК ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ ПОВРЕЖДЕНИЯ ЦНС | 2015 |
|
RU2690670C2 |
| Способ синтеза производного 2-карбокси-N,N,N-триметилэтанаминия | 2021 |
|
RU2786884C2 |
| СНИЖЕНИЕ СИСТЕМНЫХ УРОВНЕЙ ИЛИ АКТИВНОСТИ РЕГУЛЯТОРНЫХ Т-КЛЕТОК ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ПОРАЖЕНИЯ ЦНС | 2017 |
|
RU2815892C1 |
Группа изобретений относится к фармацевтике, а именно к вариантам способа терапевтического лечения болезни Альцгеймера у индивидуума. В одном из вариантов способ включает введение индивидууму терапевтического метилтиониний (MT)-содержащего соединения LMTX формулы 
(где HnX – протонная кислота, p = 1 или 2, n = 1 или 2, p×n = 2) в течение по меньшей мере 2 месяцев без сопутствующего введения модифицирующего нейротрансмиссию соединения, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата, а затем осуществляют лечение соединением LMTX с сопутствующим введением указанного модифицирующего нейротрансмиссию соединения, при этом индивидууму ранее либо не проводили лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением, либо проводили, но отменили его по меньшей мере за 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель перед лечением соединением LMTX. В другом варианте способ характеризуется тем, что индивидууму, который не отвечал на лечение указанным модифицирующим нейротрансмиссию соединением, вводят соединение LMTX, а затем осуществляют лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением. Группа изобретений обеспечивает комбинацию двух агентов в определенном порядке и в определенных группах пациентов для усиления эффективности лечения. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 9 ил., 3 табл., 4 пр.
1. Способ терапевтического лечения болезни Альцгеймера у индивидуума,
который включает введение указанному индивидууму терапевтического метилтиониний (MT)-содержащего соединения,
где MT-содержащее соединение представляет собой соединение LMTX следующей формулы:
где HnX в каждом случае представляет собой протонную кислоту,
и где p=1 или 2; n=1 или 2; и p×n=2,
где указанный индивидуум выбран из следующих групп:
(i) индивидуум, которому ранее не проводили лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата; или
(ii) индивидуум, которому ранее проводили лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата, но который прекратил это лечение по меньшей мере за 3, 4, 5, 6, 7 или 8 недель перед лечением соединением LMTX;
где указанное терапевтическое лечение посредством соединения LMTX проводят на протяжении некоторого периода лечения без сопутствующего введения модифицирующего нейротрансмиссию соединения, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата, за которым следует лечение соединением LMTX с сопутствующим введением модифицирующего нейротрансмиссию соединения, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата,
где период лечения перед совместным введением соединения LMTX с модифицирующим нейротрансмиссию соединением составляет по меньшей мере 2 месяца.
2. Способ терапевтического лечения болезни Альцгеймера (AD) у индивидуума, выбранного вследствие того, что он не отвечает на лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением, которое представляет собой модификатор активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата,
который включает введение указанному индивидууму терапевтического метилтиониний (MT)-содержащего соединения,
где MT-содержащее соединение представляет собой соединение LMTX следующей формулы:
где HnX в каждом случае представляет собой протонную кислоту,
и где p=1 или 2; n=1 или 2; и p×n=2,
за которым следует лечение указанным модифицирующим нейротрансмиссию соединением.
3. Способ по п.2, где AD представляет собой мягкую AD.
4. Способ по п.2 или 3, где указанное терапевтическое лечение LMTX продолжают в течение периода лечения с сопутствующим введением с модифицирующим нейротрансмиссию соединением, за которым следует лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением без LMTX.
5. Способ по п.4, где период лечения с сопутствующим введением составляет по меньшей мере 2 месяца.
6. Способ по любому из пп.1-3, где указанное терапевтическое лечение LMTX включает общую суточную дозу для индивидуума от 2 до 100 мг MT в сутки.
7. Способ по п.6, где общая суточная доза разделена на 2 или более дозы.
8. Способ по п.7, где общая суточная доза MT составляет 10-60 мг.
9. Способ по п.8, где общая суточная доза составляет от любой из 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 мг до любой из 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 мг.
10. Способ по любому из пп.1-9 где соединение LMTX имеет следующую формулу, и H2A представляет собой дипротонную кислоту:
.
11. Способ по любому из пп.1-9, где соединение LMTX имеет следующую формулу и представляет собой соль бис-монопротонной кислоты:
.
12. Способ по любому из пп.1-11, где протонная кислота или каждая протонная кислота представляет собой неорганическую кислоту.
13. Способ по п.12, где протонная кислота или каждая протонная кислота представляет собой галогенводородную кислоту или выбрана из HCl; HBr; HNO3; H2SO4.
14. Способ по любому из пп.1-11, где протонная кислота или каждая протонная кислота представляет собой органическую кислоту.
15. Способ по п.14, где протонная кислота или каждая протонная кислота выбрана из H2CO3; CH3COOH; метансульфоновой кислоты, 1,2-этандисульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, нафталиндисульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты.
16. Способ по любому из пп.1-9, где соединение LMTX представляет собой LMTM:
.
17. Способ по любому из пп.1-9, где соединение LMTX выбрано из группы, состоящей из:
и
18. Способ по любому из предшествующих пунктов, где
(i) период лечения перед совместным введением соединения LMTX с модифицирующим нейротрансмиссию соединением составляет по меньшей мере 6 месяцев, и/или
(ii) лечение перед совместным введением соединения LMTX с модифицирующим нейротрансмиссию соединением представляет собой монотерапию, и/или
(iii) индивидуум, которому ранее проводили лечение модифицирующим нейротрансмиссию соединением, которое является модификатором активности нейротрансмиттеров ацетилхолина или глутамата, прекратил это лечение по меньшей мере за 6 недель перед указанным лечением соединением LMTX.
19. Способ по любому из предшествующих пунктов, где модифицирующее нейротрансмиссию соединение представляет собой ингибитор ацетилхолинэстеразы.
20. Способ по п.19, где ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из донепезила; ривастигмина и галантамина.
21. Способ по любому из пп.1-18, где модифицирующее нейротрансмиссию соединение представляет собой антагонист N-метил-D-аспартатного рецептора (NMDA).
22. Способ по п.21, где антагонист NMDA рецептора представляет собой мемантин.
| WO 2018041739 A1, 08.03.2018 | |||
| WO 2018019823 A1, 01.02.2018 | |||
| WO 2018041739 A1, 08.03.2018 | |||
| Gordon K | |||
| Wilcock et al | |||
| Potential of Low Dose Leuco-Methylthioninium Bis(Hydromethanesulphonate) (LMTM) Monotherapy for Treatment of Mild Alzheimer's Disease: Cohort Analysis as Modified Primary Outcome in a Phase III Clinical Trial / Journal of Alzheimer’s |
