Средство гемостатическое рассасывающееся полисахаридное Российский патент 2024 года по МПК A61K9/16 A61K31/718 A61K47/36 A61P7/04 

Изобретение относится к медицине и фармацевтике, а именно к кровоостанавливающим средствам и может быть использовано во время хирургических вмешательств или травм в качестве дополнительного гемостатического средства, в тех случаях, когда не удается устранить кровотечение обычными способами, такими как лигирование, прошивание, коагуляция и другими. В случаях небольших по объему кровотечений возможно применение предлагаемого кровоостанавливающего средства и как основного.

Известен рассасывающийся гемостатический материал под названием Arista™ (патент США № 6060461), который состоит из микропористых полисахаридных частиц. Микропористые полисахаридные частицы образуются в результате реакции очищенного крахмала и эпихлоргидрина. Основным недостатком такого материала является использование эпихлогидрина - высокотоксичного вещества (LD₅₀ 90 мг/кг). Учитывая, что гемостатические материалы контактируют непосредственно с раневыми поверхностями, требуется сложная очистка изделия от остатков эпихлоргидрина.

Наиболее близким средством к предлагаемому является модифицированный крахмальный материал биосовместимого гемостаза по патенту US 8912168 B2 (опубл. 16.12.2014), в котором используются крахмал и его производные в самых различных формах в сочетании с широким набором других компонентов.

Основными недостатками вариантов исполнения по патенту US 8912168 B2 близкими к предлагаемому изобретению является: использование при получении сшитого крахмала (дикрахмалфосфата), оксипропилена, относящегося к умеренно-токсичным веществам (LD₅₀ 382-587 мг/кг); отказ от использования специально формируемой микропористой структуры частиц материала, которая обеспечивает гемостаз за счет эффекта молекулярного сита, о чем сообщают авторы патента. Кроме того, в патенте не раскрывается способ агломерации частиц крахмала.

Технической проблемой является недостаточно эффективный гемостаз из-за несовершенной структуры известных гемостатических средств, токсичность известных гемостатических средств, затруднения для хирурга при использовании гемостатических средств во время эндоскопических операций.

Предлагается средство гемостатическое рассасывающееся полисахаридное, включающее дикрахмалфосфат и, в качестве связующего, прежелатинизированный крахмал. Дикрахмалфосфат получен реакцией этерификации с триполифосфатом с заданной степенью сшивки, прежелатинизированный крахмал составляет 1-10 мас. %, гемостатическое средство выполнено в виде микропористых гранул размером 125-250 мкм, полученных методом влажной грануляции с последующей сублимационной сушкой, гранулы гемостатического средства упакованы в сильфонный диспенсер с насадкой.

В частном случае сильфонные диспенсеры выполнены с насадками различной длины.

В частном случае гемостатическое средство выполнено с возможностью точечного использования в областях кровотечения во время хирургических вмешательств, в том числе при лапароскопических операциях.

В частном случае гемостатическое средство включает 0,02% фосфора по массе.

В частном случае количество мономерных звеньев между узлами сетки 480-515, диаметр ячейки сетки составляет 317 нм.

Техническим результатом изобретения является создание гемостатического рассасывающегося средства на основе полисахаридов, обеспечивающего остановку кровотечения за счет активного впитывания жидкой фазы крови в виде гранул, пригодных для использования в системах дозирования порошка при операционных вмешательствах (например, диспенсер с лапароскопической насадкой).

Предлагаемое гемостатическое средство обеспечивает эффективный гемостаз, обеспечивает возможность применения при эндоскопических (например, лапароскопических) операциях.

Предлагаемое гемостатическое средство также обладает более низкой токсичностью по сравнению с известными средствами.

Проблема решается, а результат обеспечивается тем, что кровоостанавливающее средство на основе дикрахмалфосфата получают путем химической реакции этерификации без использования токсичных агентов. При этом за счет управления реакцией получается трехмерная полимерная сетка с заданными размерами, позволяющая отсекать крупные компоненты крови (эритроциты, тромбоциты и пр.) и эффективно впитывать воду по механизму молекулярного сита. Использование технологии гранулирования дикрахмалфосфата с последующей сублимационной сушкой, позволяет получить агломераты необходимых размеров с микропористой структурой. Грануляция и последующее опудривание гранул увеличивает сыпучесть порошка, что позволяет получать гемостатическое средство с необходимым физическими свойствами для использования системах дозирования порошка.

Дикрахмалфосфат используемый в предлагаемом изделии получают методом этерификация с использованием триполифосфата натрия.

Триполифосфат натрия растворяют в воде, после чего в раствор при перемешивании добавляют навеску крахмала. С помощью 5 % раствора гидроксида натрия доводят pH раствора до 9-11 и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре.

Затем раствор до нейтрального значения рН с помощью соляной кислоты, крахмал фильтруют и сушат при 40-50 °C до остаточной влажности 10-15 %, после чего нагревают до 120°С для проведения реакции этерификации.

После нагрева крахмал охлаждают, промывают несколько раз водой, фильтруют и сушат. В результате образуется смесь монокрахмалфосфата и дикрахмалфосфата. Изменяя соотношение исходных компонентов, можно получать продукт с необходимой степенью сшивки, обеспечивающей эффективный отсев компонентов крови.

Предлагаемые в изобретении агломераты (гранулы) получают методом влажной грануляции (дикрахмалфосфат смачивают водным раствором прежелатинизированного крахмала и получают гранулы). Используемый в качестве связующего прежелатинизированный крахмал также является биоразлагаемым компонентом. Методы получения гранул разные (в высокоскоростном смесителе грануляторе, в грануляторе с псевдоожиженным слоем и т.д.).

Полученные влажные гранулы замораживают и проводят сублимационную сушку. Высушенный продукт размалывают и просеивают, отбирают фракцию с необходимым размером гранул и для лучшей сыпучести опудривают стеаратом кальция. При этом ионы кальция являются дополнительным фактором, обеспечивающим процесс гемостаза.

В итоге получают гранулы, которые имеют увеличенную площадь взаимодействия с кровью за счет микропористой структуры, полученной в процессе сублимационной сушки, на основе сшитого крахмала, не содержащего токсичных компонентов и эффективно отделяющего за счет эффекта молекулярного сита крупные компоненты крови от жидкой фазы.

Гранулирование порошка предотвращает попадание гемостатического средства в кровеносные сосуды и улучшает такие эксплуатационные свойства изделия, как сыпучесть.

Гранулы предлагаемого средства используются в сильфонных диспенсерах с насадками различной длинны для точечного применения гемостатического средства в области кровотечения во время хирургических вмешательств в том числе при лапароскопических операциях.

Ниже представлен пример реализации полезной модели и получение кровоостанавливающего средства с оптимальными техническими и эксплуатационными характеристиками.

10 грамм триполифосфата натрия растворяют в 600 мл воды, после чего в раствор при перемешивании добавляют 190 грамм крахмала, перемешивают при комнатной температуре. К полученной суспензии при перемешивании прибавляют 5 % раствор гидроксида натрия и доводят pH раствора до 9-11. Суспензию перемешивают 30 минут при комнатной температуре.

Затем суспензию с помощью соляной кислоты доводят до нейтрального значения рН и фильтруют. Влажный крахмал выгружают на поддон слоем толщиной 0,5 1 см и сушат в термошкафу при 40-50 °C до остаточной влажности 10-15%, после чего нагревают до 120°С в течении 2 часов.

После нагрева крахмал охлаждают, помещают в емкость и заливают 400 грамм воды. Перемешивают 5 минут и фильтруют. Влажный крахмал с фильтра снова заливают 300 мл воды, перемешивают 5 минут, фильтуют и сушат при температуре 80°С до постоянного веса.

В результате получают продукт, состоящий из смеси монокрахмалфосфата и дикрахмалфосфата с содержанием 0,02% фосфора по массе.

Для получения микропористых гранул 95 грамм ранее полученного дикрахмалфосфата помещают в высокоскоростной смеситель и прибавляют 50 грамм 8%-го раствора крахмала прежелатинизированного. Мешалку закрывают, включают и перемешивают в течении 1 минуты. Полученную переувлажненную массу протирают через сито с размером отверстий 500 мкм, упаковывают в герметичную тару и немедленно замораживают.

Замороженный гранулят сушат в сублимационной сушилке при -30°С под вакуумом в течении 10 часов. Полученный порошок просеивают, отбирая фракцию 125-250 мкм. К отобранному грануляту прибавляют 1% кальция стеарата и перемешивают вручную.

Полученный таким образом продукт характеризуется следующими свойствами:

- поглотительная способность гранул по воде не менее 20 грамм/грамм

- рН водной вытяжки 4,0 -7,5

Расчет параметров молекулярной сетки для состояния равновесного набухания проводили по следующей формуле:

где:

ϕ₂ - объемная доля полимера в набухшем образце;

d₂ - плотность полимера;

V₁ - парциальный мольный объем растворителя;

М_с - молекулярный вес участка цепи между узлами сетки;

χ₁ - константа Флори-Хаггинса;

f - функциональность сетки.

Объемная доля полимера при равновесном набухании - 0,05; коэффициент взаимодействия Флори-Хаггинса - 0,473; парциальный мольный объем растворителя (вода) - 18 см³/моль; функциональность сетки для тетрагональной сетки - 4.

По расчетам молекулярный вес участка цепи между узлами сетки составляет ~85 000 (515 мономерных звеньев), что соответствует «диаметру» ячейки сетки 317 нм. Размер тромбоцита, самого маленького по размерам из компонентов крови составляет 2000-3000 нм. При таком соотношении, молекулярная сетка будет свободно пропускать воду и задерживать компоненты крови.

При расчете количества сшивок по содержанию фосфора (0,02% в полученном образце) количество мономерных звеньев между узлами сетки составляет 480-490, что коррелирует с данными, полученными методом расчета по равновесному набуханию. Исходя из полученных данных видно, что в результате реакции этерификации в основном образуется дикрахмалфосфат.

Предлагаемое гемостатическое средство может быть применимо в качестве дополнительного гемостатического средства, в тех случаях, когда не удается устранить кровотечение обычными способами, такими как лигирование, прошивание, коагуляция и другими. В случае незначительных по объему кровотечений возможно применение предлагаемого кровоостанавливающего средства и как основного.

Предлагаемое гемостатическое средство обеспечивает остановку кровотечения за счет активного впитывания жидкой фазы крови по механизму молекулярного сита, позволяющего отсекать крупные компоненты крови (эритроциты, тромбоциты и пр.) и эффективно впитывать воду. Реализация механизма обеспечивается путем получения трехмерной полимерной сетки дикрахмалфосфата с заданными размерами. Гранулирования дикрахмалфосфата с последующей сублимационной сушкой, позволяет получить агломераты необходимых размеров с микропористой структурой. Грануляция и последующее опудривание гранул увеличивает сыпучесть порошка, что позволяет получать гемостатическое средство с необходимым физическими свойствами для использования системах дозирования порошка.

Хотя настоящее изобретение подробно описано на примере, который представляется предпочтительным, необходимо помнить, что этот пример осуществления изобретения приведен только в целях иллюстрации. Данное описание не должно рассматриваться как ограничивающее объем изобретения, поскольку в этапы описанного способа получения гранул и состав гранул специалистами в области гемостатических средств могут быть внесены изменения и/или дополнения, направленные на то, чтобы адаптировать их к конкретным компонентам или ситуациям, и не выходящие за рамки прилагаемой формулы изобретения. Специалисту в данной области понятно, что в пределах сферы действия изобретения, которая определяется его формулой, возможны различные варианты и модификации, включая эквивалентные решения.

Настоящее изобретение относится к гемостатическому изделию, включающему сильфонный диспенсер с насадкой, в который упакованы рассасывающиеся полисахаридные микропористые гранулы размером 125-250 мкм, включающие дикрахмалфосфат и прежелатинизированный крахмал, используемый в качестве связующего, где дикрахмалфосфат получен реакцией этерификации крахмала с триполифосфатом с заданной степенью сшивки и имеет содержание фосфора 0,02 мас.%, прежелатинизированный крахмал составляет 1-10 мас.%, и где гранулы получены методом влажной грануляции с последующей сублимационной сушкой. Настоящее изобретение обеспечивает создание гемостатического рассасывающегося средства на основе полисахаридов, обеспечивающего остановку кровотечения за счет активного впитывания жидкой фазы крови в виде гранул, пригодных для использования в системах дозирования порошка при операционных вмешательствах (например, диспенсер с лапароскопической насадкой). 3 з.п. ф-лы.

1. Гемостатическое изделие, включающее сильфонный диспенсер с насадкой, в который упакованы рассасывающиеся полисахаридные микропористые гранулы с размером 125-250 мкм, включающие дикрахмалфосфат и прежелатинизированный крахмал, используемый в качестве связующего, где дикрахмалфосфат получен реакцией этерификации крахмала с триполифосфатом с заданной степенью сшивки и имеет содержание фосфора 0,02 мас.%, прежелатинизированный крахмал составляет 1-10 мас.%, и где гранулы получены методом влажной грануляции с последующей сублимационной сушкой.

2. Гемостатическое изделие по п.1, отличающееся тем, что сильфонный диспенсер выполнен с возможностью установки насадок различной длины.

3. Гемостатическое изделие по п.1, отличающееся тем, что выполнено с возможностью точечного использования в областях кровотечения во время хирургических вмешательств, в том числе при лапароскопических операциях.

4. Гемостатическое изделие по п.1, отличающееся тем, что гранулы имеют структуру в виде полимерной сетки, количество мономерных звеньев между узлами сетки 480-515, диаметр ячейки сетки составляет 317 нм.