МЕСТНОЕ ГЕМОСТАТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2011 года по МПК A61K33/06 A61P7/04 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к средствам, используемым для остановки паренхиматозных, венозных и артериальных кровотечений, и может успешно применяться в качестве местного гемостатического средства для защиты жизни и здоровья людей, подвергшихся воздействию экстремальных факторов.

Известен способ обработки ран для уменьшения кровотечения в артериях и венах [патент US №4822349, дата публикации 18.04.1989 г.], в котором цеолит готовят со связующим веществом - глиной и накладывают на рану, из которой истекает кровь. При этом цеолит сорбирует воду из плазмы крови и вызывает эффект гемостаза.

Недостатком этого изобретения является высокая, до 100°С, температура при контакте цеолитного материала с кровью, результатом чего является термический ожог тканей. Экзотермический эффект обусловлен выделением большого количества тепла при соприкосновении цеолита с водной средой плазмы крови из-за высоких значений теплоты гидратации.

Известен кровоостанавливающий материал [заявка US №2005074505, дата публикации 07.04.2005 г.] (прототип), представляющий собой цеолит, сформованный со связующим веществом - глиной для снижения эффекта термического ожога тканей, причем цеолитная композиция имеет отрегулированное содержание кальция - собственно на цеолит приходится от 75 до 83% и на связующее вещество от 25 до 13% кальция. Отрегулированное содержание кальция получают добавлением к исходному цеолиту соединения, содержащего кальций, при этом кальцийсодержащее соединение выбирают из оксидов, сульфатов или хлоридов кальция.

Данный кровоостанавливающий материал имеет существенный недостаток, а именно недостаточно высокую скорость гемостаза, в т.ч. первичного, из-за пониженной массовой доли действующего вещества - цеолита, что приводит к увеличению времени коагуляции белков крови и времени наступления гемостаза.

Вторым недостатком является то, что присутствие ионов кальция вне кристаллической решетки цеолита увеличивает вероятность повторных кровотечений.

Технической задачей заявляемого изобретения является разработка эффективного гемостатического средства локального (местного) действия, что имеет важное значение при оказании неотложной медицинской помощи.

Изобретение направлено на изыскание местного гемостатического средства на основе смеси цеолитов, характеризующихся значительным сокращением времени наступления гемостаза за счет повышения содержания активных ионов кальция путем замещения ионов натрия в кристаллической решетке промышленных синтетических цеолитов типов NaA и NaX на ионы кальция.

Технический результат достигается тем, что предложено местное гемостатическое средство, включающее смесь синтетических цеолитов типа СаА формулы mCaO·nNa₂O·2SiO₂·Al₂O₃·0.5H₂O и типа СаХ формулы mCaO·nNa₂O·2.5SiO₂·Al₂O₃·0.5H₂O, кристаллические решетки которых содержат катионы кальция в количестве 8÷10 мас.% при следующем соотношении указанных компонентов, мас.%:

синтетический цеолит mCaO·nNa₂O·2SiO₂·Al₂O₃·0.5H₂O - 70÷80,

синтетический цеолит mCaO·nNa₂O·2.5SiO₂·Al₂O₃·0.5H₂O - 30÷20,

при отношении n:m, равном 0.13÷0.22, при этом указанные синтетические цеолиты типов СаА и СаХ получаются обработкой промышленных синтетических цеолитов типов NaA и NaX раствором хлористого кальция.

Обозначения "цеолит типа А", "цеолит типа X" применяются в соответствии с «Номенклатурой и структурой синтетических цеолитов» [Интернет http://www.stzk.ru/nom.shtml].

В качестве цеолитов NaA и NaX используют цеолиты NaA-НПГ производства OOO «Завод молекулярных сит «РЕАЛ СОРБ» в соответствии с ТУ 2163-005-21742510-2004 и цеолит NaX-БКО производства OOO «Завод молекулярных сит «РЕАЛ СОРБ» в соответствии с ТУ 2163-004-21742510-2004.

Активные ионы кальция в заявляемых цеолитах, способные многократно ускорять гемостаз, находятся в узлах кристаллической решетки цеолитов двух типов СаА и СаХ, синтезированных в каолиновых гранулах. Основным технологическим приемом при получении такого гемостатического средства является раздельная обработка определенных массовых частей цеолитов типов NaA и NaX хлоридом кальция с последующим их смешением.

Для цеолита типа А свободный объем, приходящийся на элементарную ячейку цеолита, равен 926 А³. Для цеолита типа Х объем пор, определенный по воде, составляет 7908 А³ на элементарную ячейку.

Смесевой состав цеолитов двух типов позволяет регулировать сорбционную способность гемостатического средства.

Выбор соотношения цеолитов типов СаА и СаХ обусловлен тем, что при содержании в смеси цеолита типа СаХ выше 30% снижается скорость свертывания крови и, как следствие, снижается эффективность гемостаза. С другой стороны, увеличение в смеси содержания цеолита типа СаА выше 80% приводит к увеличению температурного воздействия на рану вследствие высокой удельной теплоты гидратации этого типа цеолита.

Содержание катионов кальция выбирается из тех соображений, что при значении менее 8 мас.% эффективность первичного гемостаза не достигается, а при значении более 10 мас.% скорость гемостаза практически не увеличивается.

В качестве носителя гемостатического средства используются цеолиты типов СаА и СаХ, синтезированные в каолиновых гранулах, в виде экструдатов со средним диаметром 2.9 мм. Синтезированная цеолитная фаза характеризуется повышенной прочностью связи с матричной фазой - не превращенной частью каолина, поскольку образована из его компонентов и продолжает находиться в «генетической» связи с каолиновыми остатками. В связи с этим свойства гранулированного цеолита, сформованного методом смешения цеолита со связующим, и цеолита, выращенного в гранулах матрицы - каолина, различны.

Цеолиты типов СаА и СаХ, синтезированные в каолиновых гранулах, проявляют наиболее ярко выраженные гидрофильные свойства и значительно активнее цеолитов, полученных со связующим. Уникальное сочетание в этих цеолитах сорбционных, ионообменных, молекулярно-ситовых свойств обеспечивает высокую скорость избирательной сорбции воды из плазмы крови, что способствует ускорению агрегации тромбоцитов и образованию фибринового сгустка. С целью повышения оксиредуктивного эффекта гранулы цеолитов типов СаА и СаХ, синтезированные в каолиновых гранулах, подвергаются механохимической активации посредством измельчения и поляризации в результате динамического трения.

Гемостатическое средство представляет собой порошок с размером частиц 0.25÷0.8 мм в вакуумной упаковке, стерилизованное радиационным методом.

Изобретение реализуется следующим образом.

Для получения заявленного кровоостанавливающего средства берут навеску 120 г цеолита NaA-НПГ, которую пропускают через щековую дробилку. Полученный порошок классифицируют, отбирая целевую фракцию 0.25÷0.80 мм. Целевую фракцию в количестве 85 г помещают в колбу с 850 мл 0.5N хлористого кальция, нагревают до 70°С и выдерживают в течение 4 часов. После чего отработанный раствор хлористого кальция сливают, обработанный цеолит промывают дистиллированной водой. Проводят еще две стадии обработки цеолита в растворе хлористого кальция, аналогично первой стадии обработки. Полученный материал представляет собой цеолит mCaO·nNa₂O·2SiO₂·Al₂O₃·4.5H₂O. После последней промывки отбирают осадок. Сушат при температуре 130°С в течение 4 часов, далее прокаливают в муфельной печи при температуре 400°С в течение 2 часов, охлаждают в эксикаторе и помещают в бюкс.

В результате получают компонент №1 гемостатического средства - цеолит типа СаА формулы mCaO·nNa₂O·2SiO₂·Al₂O₃·0.5H₂O, содержащий активный кальций.

Для приготовления компонента №2 гемостатического средства берут навеску в количестве 40 г цеолита NaX, которую пропускают через щековую дробилку. Полученный порошок классифицируют, отбирая целевую фракцию 0.25÷0.8 мм. Целевую фракцию в количестве 35 г помещают в колбу с 350 мл 0.5N хлористого кальция, нагревают до 70°С и выдерживают в течение 4 часов. После чего отработанный раствор хлористого кальция сливают, обработанный цеолит промывают дистиллированной водой. Проводят еще две стадии обработки цеолита в растворе хлористого кальция, аналогично первой стадии обработки. Полученный материал представляет собой цеолит mCaO·nNa₂O·2.5SiO₂·Al₂O₃·6.0H₂O, содержащий активный кальций. После последней промывки отбирают осадок. Сушат при температуре 130°С в течение 4 часов, далее прокаливают в муфельной печи при температуре 400°С в течение 2 часов, охлаждают в эксикаторе и помещают в бюкс.

В результате получают компонент №2 гемостатического средства - цеолит типа СаХ формулы mCaO·nNa₂O·2.5SiO₂·Al₂O₃·0.5H₂O, содержащий активный кальций.

Гемостатическое средство, согласно заявленной формуле, готовят в смесителе по следующей рецептуре:

- компонент №1 - цеолит mCaO·nNa₂O·2SiO₂·Al₂O₃·0,5H₂O - 70÷80 г;

- компонент №2 - цеолит mCaO·nNa₂O·2.5SiO₂·Al₂O₃·0.5H₂O - 30÷20 г.

Содержание кальция в гемостатическом средстве составляет 8÷10 мас.%.

Элементный состав полученной смеси определяют методом атомно-абсорбционной спектроскопии.

Полученную смесь помещают в вакуумную упаковку и проводят радиационную стерилизацию.

Ниже приведены примеры результатов лабораторных испытаний заявленного средства, сведенные в Таблицу 1 «Время наступления гемостаза заявляемого гемостатического средства».

Таблица 1 № примера Соотношение компонента №1 и компонента №2 Содержание катионов кальция, мас.% Время наступления гемостаза, с 1 70÷30 8 10 2 70÷30 10 7 3 75÷25 8 6 4 75÷25 10 5 5 80÷20 8 6 6 80÷20 10 7 7 Материал по прототипу   41 (в том числе 15 - первичный гемостаз)

Оценка эффективности заявленного средства при интенсивном смешанном наружном кровотечении выполнена в экспериментальном исследовании на 42 биообъектах (кролях-самцах средней массой 2.6±0.3 кг.). Всем биообъектам создавалась модель продолжающегося интенсивного артерио-венозного кровотечения по следующей методике: в условиях операционной под комбинированной анестезией выполнялся оперативный доступ к бедренной артерии в верхней трети бедра. Далее надсекались мышцы в области раны до появления отчетливого кровотечения, после чего одномоментно пересекались бедренные сосуды. Кровотечение продолжалось 30 с, за это время кровопотеря составила в среднем 30-35% объема циркулирующей крови для животных такой массы.

Затем заявляемое гемостатическое средство засыпалось в рану, достигался эффект первичного гемостаза, затем накладывались ватно-марлевый тампон и давящая повязка. Параллельно для компенсации кровопотери осуществлялась внутривенная инфузия 50 мл изотонического раствора, что позволило поднять артериальное давление до физиологических значений.

Оценивались следующие параметры: эффективность первичного гемостаза, возникновение повторных кровотечений, летальность за 4-часовой период, приведенные в Таблице 2.

Таблица 2 Показатели % Эффективность первичного гемостаза 100 Возникновение повторных кровотечений 0 Летальность за 4-часовой период 0

Как видно из Таблицы 2, применение гемостатического средства привело к достижению первичного гемостаза в 100% случаев, повторных кровотечений и летальных исходов в данной группе не было.

Оценка эффективности гемостатического средства при продолжающемся паренхиматозном кровотечении выполнена в экспериментальном исследовании на 5 биообъектах (бараны романовской породы средней массой 50±4.3 кг.). Создавалась модель продолжающегося интенсивного паренхиматозного кровотечения по следующей методике: в условиях операционной под комбинированной анестезией выполнялся оперативный доступ к правой доли печени разрезом под реберной дугой справа. В рану выводили край печени, производили разрез длиной 5 см через весь массив органа, чем вызывали интенсивное паренхиматозное кровотечение.

Затем заявляемое гемостатическое средство засыпалось на рану, достигался эффект первичного гемостаза, накладывался ватно-марлевый тампон, выдерживалась экспозиция в течение 5 минут. После этого убирали ватно-марлевый тампон и оценивали эффективность первичного гемостаза. В проведенном исследовании в 100% случаев достигнут первичный гемостаз, случаев повторных кровотечений не выявлено. Полученные результаты показывают, что использование заявленного гемостатического средства позволяет добиться устойчивого гемостаза при повреждении таких паренхиматозных органов, как печень, селезенка, что позволяет использовать его при многоэтапной хирургической тактике у раненых.

Таким образом, применение заявленного гемостатического средства позволяет сократить временя наступления гемостаза и при этом избежать выраженного термического воздействия на ткани раны.

Изобретение относится к гемостатическому средству, включающему смесь синтетических цеолитов типа СаА формулы mCaO·nNa₂O·2SiO₂·Al₂O₃·0.5H₂O в количестве 70-80 мас.% и типа СаХ формулы mCaO·nNa₂O·2.5SiO₂·Al₂O₃·0.5H₂O в количестве 20-30 мас.%, кристаллические решетки которых содержат катионы кальция в количестве 8÷10 мас.%, где соотношение n:m равно 0.13÷0.22. Указанные синтетические цеолиты типов СаА и СаХ получаются обработкой промышленных синтетических цеолитов типов NaA и NaX раствором хлористого кальция. Изобретение позволяет сократить время наступления гемостаза и избежать термического воздействия на ткани раны. 2 табл.

Местное гемостатическое средство, включающее смесь синтетических цеолитов типа СаА формулы mCaO·nNa₂O·2SiO₂·Al₂O₃·0,5H₂O и типа СаХ формулы mCaO·nNa₂O·2,5SiO₂·Al₂O₃·0,5H₂O, кристаллические решетки которых содержат катионы кальция в количестве 8÷10 мас.% при следующем соотношении указанных компонентов, мас.%:
синтетический цеолит mCaO·nNa₂O·2SiO₂·Al₂O₃·0,5H₂O - 70÷80,
синтетический цеолит mCaO·nNa₂O·2,5SiO₂·Al₂O₃·0,5H₂O - 20÷30,
при отношении n:m, равном 0,13÷0,22, при этом указанные синтетические цеолиты типов СаА и СаХ получаются обработкой промышленных синтетических цеолитов типов NaA и NaX раствором хлористого кальция.