ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ИЛИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ КАХЕКСИИ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/4748 A61K31/454 A61K38/08 A61K45/06 A61P21/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к терапевтическому или профилактическому средству для лечения или предотвращения кахексии.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Кахексия представляет собой сложный синдром нарушения обмена веществ, связанный с основным заболеванием, и определяется как потеря мышечной массы независимо от потери массы жировой ткани. Примеры основного заболевания, которое вызывает кахексию, включают такие хронические заболевания, как злокачественные опухоли, туберкулез, диабет, заболевания крови, эндокринные заболевания, инфекционные заболевания и синдром приобретенного иммунодефицита. Кахексия известна как системный синдром с выраженными симптомами, такими как значительная потеря массы тела, анемия, отеки, анорексия, общая слабость и недомогание (Непатентный документ 1).

[0003]

Среди них кахексия, вызванная злокачественными опухолями в качестве основного заболевания, называется раковой кахексией, и говорят, что кахексия является причиной примерно 20% смертей, вызываемых злокачественными опухолями.

[0004]

При раковой кахексии пациенты заметно теряют физическую силу при продолжающихся неисчезающих симптомах. По этой причине не только нельзя продолжать лечение противоопухолевыми лекарственными средствами, но также снижается способность пациентов реагировать на эти противоопухолевые лекарственные средства. Пищевые добавки для облегчения симптомов кахексии, наоборот, ускоряют обострение злокачественных опухолей, и, таким образом, раковая кахексия является значительной помехой в лечении злокачественных опухолей. Сообщается, что даже если пациенты обладают физической силой, позволяющей вводить им противоопухолевые препараты, возникают побочные эффекты, вызванные противоопухолевыми препаратами, такие как токсичность в отношении костного мозга, и положительная динамика кахексии не наблюдается (Непатентный документ 2).

[0005]

До сих пор нет стандартного и эффективного метода лечения кахексии. В качестве веществ, вызывающих положительную динамику кахексии, известны агонист рецептора грелина (Патентный документ 1), модулятор рецептора андрогена (Патентный документ 2) и т.п.

[0006]

Грелин представляет собой пептидный гормон, обнаруженный в качестве эндогенного лиганда (агониста GHSR) рецептора усилителя секреции соматотропного гормона (growth hormone secretagogue receptor - GHSR). У человека и животных грелин вырабатывается главным образом в желудке через рецептор грелина для усиления секреции гормона роста (Непатентный документ 3). Кроме того, сообщается, что грелин обладает целым рядом активностей, таких как увеличение потребления пищи (положительная динамика расстройства пищевого поведения), усиление секреции желудочной кислоты и перистальтики желудка, а также увеличение скелетной мышечной массы (Непатентный документ 3). Сообщается также, что в ходе клинических испытаний третьей фазы анаморелин, который является агонистом рецептора грелина, значительно увеличивает безжировую массу тела и поэтому рассматривается как потенциальное терапевтическое средство для лечения кахексии (Патентная литература 3).

[0007]

Однако у пациентов с раковой кахексией наблюдается повышение концентрации грелина в крови и снижение способности реагировать на введение грелина, точнее развитие резистентности к грелину (Непатентный документ 4). Риккуншито (Rikkunshito), традиционное японское фитотераптическое средство, в некоторой степени снижает резистентность к грелину, что позволяет сделать предположение о его терапевтическом потенциале в отношении раковой кахексии (Непатентный документ 5).

[0008]

С другой стороны, описано соединение с морфинановым скелетом или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль со свойствами агониста опиоидного κ-рецептора, а также их применение в качестве обезболивающих и мочегонных средств (Патентный документ 4). Раскрыто также их применение в качестве терапевтических средств для лечения кахексии (Патентная литература 5).

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

[0009]

Патентный документ 1: Международная публикация № WO 05/097261

Патентный документ 2: Международная публикация № WO 02/066475

Патентный документ 3: Международная публикация № WO 16/036598

Патентный документ 4: Международная публикация № WO 93/015081

Патентный документ 5: Международная публикация № WO 12/105475

НЕПАТЕНТНАЯ ЛИТЕРАТУРА

[0010]

Непатентный документ 1: Kern et al., Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 1988, Vol. 12, p. 286-298

Непатентный документ 2: Nelson et al., Journal of Clinical Oncology, 1994, Vol. 12, p. 213-225

Непатентный документ 3: Kojima, Kangawa, Physiological Reviews, 2005, Vol. 85, p. 495-522

Непатентный документ 4: Nakazato et al., Nature, 2001, Vol. 409, p. 194-198

Непатентный документ 5: Terawaki et al., PLos One, 2017, Vol. 12, p.e0173113

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

[0011]

В любом случае, при применении в лечении стимуляторов аппетита, таких как агонисты рецепторов грелина, не наблюдается какого-либо улучшающего действия на метаболические нарушения, а терапевтическое действие стимуляторов аппетита ограничено вследствие резистентности пациентов к грелину. Стероидные противовоспалительные лекарственные средства трудно применять в течение длительного периода вследствие их сильных побочных эффектов.

[0012]

Для соединений с морфинановым скелетом или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей нет данных о снижении дозировки, увеличении терапевтического эффекта в отношении кахексии и снижении побочных эффектов при совместном применении с агонистом рецептора грелина. Не высказывались также предположения о терапевтическом действии в отношении кахексии при резистентности к грелину. Таким образом, в настоящее время предполагается создание лекарственного средства с новым механизмом действия для лечения кахексии.

[0013]

Соответственно, целью настоящего изобретения является разработка терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии, которое проявляет высокую эффективность лекарственного средства в лечении кахексии при снижении побочных эффектах.

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

[0014]

Авторы настоящего изобретения провели серьезные исследования для решения описанных выше проблем и обнаружили, что высокий терапевтический или профилактический эффект для лечения или предотвращения кахексии обеспечивает применение комбинации специфического соединения с морфинановым скелетом или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина, и оформили настоящее изобретение.

[0015]

Таким образом, настоящее изобретение относится к терапевтическому или профилактическому средству для лечения или предотвращения кахексии, в котором соединение, представленное общей формулой (I) ниже, или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина используются в комбинации.

[0016]

[Формула 1]

где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, означает двойную или одинарную связь, R¹ представляет собой циклоалкилалкил, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, R² представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и B представляет собой -CH=CH-.

[0017]

В качестве одного аспекта терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии, настоящее изобретение также относится к терапевтическому или профилактическому средству для лечения или предотвращения кахексии, включающее соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль и агонист рецептора грелина в качестве активных ингредиентов.

[0018]

В соединении, представленном общей формулой (I), предпочтительно, R¹ представляет собой циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил или циклогексилметил, R² представляет собой метил, этил или пропил; более предпочтительно, R¹ представляет собой циклопропилметил, R² представляет собой метил, B представляет собой транс-форму -СH=CH-.

[0019]

Соединение общей формулы (I) более предпочтительно представляет собой (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламид]морфинан, представленный в качестве примера ниже, а агонист рецептора грелина более предпочтительно представляет собой анаморелин или его фармакологически приемлемую соль.

[0020]

Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии предпочтительно представляет собой терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения раковой кахексии, а также может подходящим образом использоваться в качестве терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения раковой кахексии при состояниях резистентности к грелину.

[0021]

В качестве одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения кахексии, в которой соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина используются в комбинации и которая включает один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

[0022]

В качестве еще одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация или набор для лечения или предотвращения кахексии, в которых соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина используются в комбинации.

[0023]

В качестве еще одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии в настоящем изобретении предложено применение комбинации соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина для производства лекарственного средства для лечения или предотвращения кахексии (такого как терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии). Кроме того, в качестве еще одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии в настоящем изобретении предложена комбинация соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина для лечения или предотвращения кахексии.

[0024]

В качестве еще одного варианта осуществления терапевтического или профилактическогоу средства для лечения или предотвращения кахексии в настоящем изобретении предложено терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии, включающее соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве активного ингредиента, которое используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с агонистом рецептора грелина, а также предложено применение соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения кахексии (такого как терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии), которое используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с агонистом рецептора грелина.

[0025]

Кроме того, в качестве еще одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии в настоящем изобретении предложено терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии, включающее агонист рецептора грелина в качестве активного ингредиента, который используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с соединением, представленным общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной солью, а также предложено применение агониста рецептора грелина в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения кахексии (такого как терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии), которое используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с соединением, представленным общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной солью.

[0026]

Кроме того, в качестве еще одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии в настоящем изобретении предложено соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль для применения в лечении или предотвращении кахексии, которое(ая) используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с агонистом рецептора грелина, а также предложен агонист рецептора грелина для применения в лечении или профилактике кахексии, который используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с соединением, представленным общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной солью.

[0027]

Кроме того, в качестве еще одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии в настоящем изобретении предложен способ лечения или предотвращения кахексии, который включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении или профилактике кахексии, комбинации соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина (в виде комбинированного применения).

ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0028]

Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии по настоящему изобретению может обеспечить снижение дозы(доз) соединения с морфинановым скелетом и/или агониста рецептора грелина, снижение риска побочных эффектов и положительную динамику системных синдромов с такими основными симптомами, как значительная потеря массы тела, анемия, отек, анорексия, общая слабость и недомогание, у пациента, страдающего кахексией. Кроме того, терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии по настоящему изобретению может также вызывать положительную динамику симптомов кахексии при состояниях резистентности к грелину.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

[0029]

[Фигура 1] На фигуре 1 представлен график, показывающий действие повышения кумулятивного потребления пищи при введении соединения 1 и анаморелина в комбинации в модели опухоленесущей мыши (модель немелкоклеточного рака легкого с резистентностью к грелину).

[Фигура 2] На фигуре 2 представлен график, показывающий увеличение массы тела при введении соединения 1 и анаморелина в комбинации в модели опухоленесущей мыши (модель немелкоклеточного рака легкого с резистентностью к грелину).

[Фигура 3] На фигуре 3 представлен график, показывающий действие повышения кумулятивного потребления пищи при введении соединения 1 и анаморелина в комбинации в модели опухоленесущей мыши (модель немелкоклеточного рака легкого).

[Фигура 4] Фигура 4 представляет собой график, показывающий увеличение массы тела при введении соединения 1 и анаморелина в комбинации в модели опухоленесущей мыши (модель немелкоклеточного рака легкого).

[Фигура 5] На фигуре 5 представлен график, показывающий действие повышения кумулятивного приема пищи при введении соединения 1 и анаморелина в комбинации в модели опухоленесущей мыши (модель рака кожи).

[Фигура 6] На фигуре 6 представлен график, показывающий увеличение массы тела при введении соединения 1 и анаморелина в комбинации в модели опухоленесущей мыши (модель рака кожи).

[0030]

Настоящее описание охватывает содержание и/или чертежи Заявки на патент Японии № 2019-193743, на которой основан приоритет настоящей заявки.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0031]

Настоящее изобретение характеризуется тем, что относится к терапевтическому или профилактическому средству для лечения или предотвращения кахексии, в котором соединение, представленное приведенной ниже общей формулой (II), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина используются в комбинации.

[0032]

[Формула 2]

где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную или одинарную связь,

R¹ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, циклоалкилалкил, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, циклоалкенилалкил, содержащий от 5 до 7 атомов углерода, арил, содержащий от 6 до 12 атомов углерода, аралкил, содержащий от 7 до 13 атомов углерода, алкенил, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, аллил, фуран-2-илалкил, где алкильный фрагмент содержит от 1 до 5 атомов углерода, или тиофен-2-илалкил, где алкильный фрагмент содержит от 1 до 5 атомов углерода, или тиофен-2-илалкил, где алкильный фрагмент содержит от 1 до 5 атомов углерода,

R¹⁴ представляет собой водород, гидроксильную группу, нитрогруппу, алканоилоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или NR⁹R¹⁰, где R⁹ представляет собой водород или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, и R¹⁰ представляет собой водород, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или -(C=O)R¹¹, где R¹¹ представляет собой водород, фенил или алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода,

R³ представляет собой водород, гидроксильную группу, алканоилоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода,

A представляет собой -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- или -XSO₂-, где X, Y и Z независимо представляют собой NR⁴, где R⁴ представляет собой водород, линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или арил, содержащий от 6 до 12 атомов углерода; и когда присутствуют два или более R⁴, они могут быть одинаковыми или разными, S или O,

B представляет собой связь, линейный или разветвленный алкилен, содержащий от 1 до 14 атомов углерода, где алкилен может быть замещенным по меньшей мере одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильной группы, фтора, хлора, брома, йода, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила и фенокси, и от 1 до 3 их метиленов могут быть замещены карбонами, линейным или разветвленным нециклическим ненасыщенным углеводородом, содержащим от 2 до 14 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей и/или тройных связей, где нециклический ненасыщенный углеводород может быть замещенным по меньшей мере одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильной группы, фтора, хлора, брома, йода, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила и фенокси, и от 1 до 3 их метиленов могут быть замещены карбонилами, линейным или разветвленным насыщенным или ненасыщенным углеводородом, содержащим от 1 до 14 атомов углерода и от 1 до 5 простых тиоэфирных связей, простых эфирных связей и/или аминосвязей, где гетероатомы непосредственно не связаны с А, и от 1 до 3 метиленов углеводорода могут быть замещены карбонилами, линейным или разветвленным нециклическим ненасыщенным углеводородом, содержащим от 2 до 14 атомов углерода и от 1 до 3 двойных связей и/или тройных связей, где углеводород может быть замещенным по меньшей мере одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкоксигруппы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильной группы, фтора, хлора, брома, йода, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила и феноксигруппы, и от 1 до 3 их метиленов могут быть замещены карбонилами или линейными или разветвленными насыщенными или ненасыщенными углеводородами, содержащими от 1 до 14 атомов углерода и от 1 до 5 простых тиоэфирных связей, простых эфирных связей и/или аминосвязей, где гетероатомы непосредственно не связаны с А, и от 1 до 3 метиленов углеводорода могут быть замещены карбонилами),

R⁵ представляет собой водород или органическую группу с любым из представленных ниже скелетов молекулы:

[Формула 3]

где Q представляет собой N, O или S, T представляет CH₂, NH, S или O, l представляет целое число от 0 до 5, m и n независимо представляют собой целые числа от 0 до 5, где сумма m и n равна 5 или менее, и каждая из органических групп может быть замещенной по меньшей мере одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, содержащего от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, алканоилоксигруппы, содержащей от 1 до 5 атомов углерода, гидроксильной группы, фтора, хлора, брома, йода, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, изотиоцианатогруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы и метилендиоксигруппы,

R⁶ представляет собой водород, и

R⁷ представляет собой водород, гидроксильную группу, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или алканоилоксигруу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или

R⁶ и R⁷ вместе представляют собой -O-, -CH₂- или -S-,

R⁸ представляет собой водород, алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода, или алканоил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода,

R¹² и R¹³ вместе представляют собой водород, один из них представляет собой водород, а другой представляет собой гидроксильную группу, или вместе представляют собой оксогруппу, и

общая формула (II) и включает (+)форму, (-)форму и ±форму.

[0033]

В терапевтическом или профилактическом средстве для лечения кахексии среди соединений, представленных общей формулой (II) или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей предпочтительным является соединение, представленное общей формулой (I) с уже представленным морфинановым скелетом или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль.

[0034]

В общей формуле (I) двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную или одинарную связь, предпочтительно одинарную связь.

[0035]

В общей формуле (I) R¹ представляет собой циклоалкилалкил, содержащий от 4 до 7 атомов углерода. Среди них R¹ предпочтительно представляет собой циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил, особенно предпочтительно циклопропилметил.

[0036]

R² представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода. Среди них R² предпочтительно представляет собой метил, этил и пропил, особенно предпочтительно метил.

[0037]

B представляет собой -CH=CH-. B предпочтительно представляет собой транс-форму -CH=CH-.

[0038]

Соединение, представленное общей формулой (I), особенно предпочтительно представляет собой (-)-форму соединения, где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой одинарную связь, R¹ представляет собой циклопропилметил, R² представляет собой метил, B представляет собой транс-форму -CH=CH-, а именно (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламид]морфинан.

[Формула 4]

[0039]

Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль может быть получено(а) способом, описанным в WO 93/015081.

[0040]

Среди соединений, представленных общей формулой (II), соединение, в котором R¹² и R¹³ оба представляют собой водород, может быть получено способом, описанным в WO 93/015081. Кроме того, соединение, в котором R¹² и R¹³ вместе представляют собой оксогруппу, может быть получено, например, способом, описанным в статье Horikiri et al. (Chem. Pharm. Bull., 2004, Vol. 52, No. 6, p. 664-669) и в WO 93/015081 с использованием в качестве исходного вещества соединения, которое может быть получено способом, описанным в статье Horikiri и Kawamura (Heterocycles, 2004, Vol. 63, p. 865-870) и в статье Sagara et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995, Vol. 5, p. 1505-1508). Кроме того, соединение, в котором R¹² представляет собой гидроксильную группу, и R¹³ представляет собой водород, может быть получено способом, описанным в статье Horikiri et al., указанной выше.

[0041]

В терапевтическом или профилактическом средстве для лечения или предотвращения кахексии в качестве агониста рецептора грелина могут использоваться известные пептидные или непептидные соединения. Примеры пептидного соединения включают грелин в качестве эндогенного лиганда и пралморелин. Примеры непептидного соединения включают анаморелин, макиморелин, ибутаморена метансульфонат, улиморелин, капроморелин и SM-130686. Если агонист рецептора грелина является солью, его примеры также включают диссоциированные формы соли; если агонист рецептора грелина может образовывать соль, его примеры также включают его фармакологически приемлемые соли. Если агонист рецептора грелина представляет собой непептидное соединение, предпочтительным является анаморелин или его фармакологически приемлемая соль.

[0042]

Среди агонистов рецептора грелина, таких как анаморелин, может использоваться 2-амино-N-[(1R)-2-[(3R)-3-бензил-3-(N, N',N'-триметилгидразинокарбонил)пиперидин-1-ил]-1-(1H-индол-3-илметил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид, который может быть получен способом, описанным в Патенте США 6576659.

[0043]

В терапевтическом или профилактическом средстве для лечения или предотвращения кахексии предпочтительный аспект соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и предпочтительный аспект агониста рецептора грелина могут быть необязательно объединяться. Примеры таких комбинаций включают комбинацию (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламид]морфинана или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и анаморелина или его фармакологически приемлемой соли.

[0044]

В настоящем описании используются термины, значения которых, если не указано иное, представлены далее.

[0045]

Примеры «фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли» по настоящему изобретению включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, бромид, йодид и фосфат; соли органических карбоновых кислот, такие как ацетат, лактат, цитрат, оксалат, глутарат, малат, тартрат, фумарат, манделат, малеат, бензоат и фталат; и органические сульфонаты, такие как метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и камфорсульфонат. Среди них предпочтительны гидрохлорид, гидробромид, фосфат, тартрат и метансульфонат.

[0046]

Примеры «фармакологически приемлемой соли» по настоящему изобретению включают кислотно-аддитивные соли, указанные выше, соли неорганических оснований, такие как натриевая соль, калиевая соль, кальциевая соль, магниевая соль и соль аммония; и соли органических оснований, такие как метиламинная соль, диэтиламинная соль, триметиламинная соль, триэтиламинная соль, соль пиридиния, триэтаноламинная соль, этилендиаминная соль и гуанидиновая соль.

[0047]

Термин «рецептор грелина», когда используется в настоящем изобретении, означает кодируемый геном (Ensembl ID: ENSG00000121853) белок (UniProt ID: Q92847) человека, который также обозначается как GHSR, GHDP или GHS-R.

[0048]

Термин «агонист рецептора грелина», когда используется в настоящем изобретении, означает пептидное соединение или непептидное соединение, которое воздействует на рецептор грелина и проявляет то же действие, что и грелин.

[0049]

Термин «кахексия», когда используется в настоящем изобретении, включает системные синдромы, среди которых основными являются значительная потеря массы тела, анемия, отек, анорексия, общая слабость и недомогание, связанные с хроническими заболеваниями, такими как злокачественные опухоли, туберкулез, диабет, заболевания крови, эндокринные заболевания, инфекционные заболевания и синдромы приобретенного иммунодефицита. Примеры кахексии включают раковую кахексию, туберкулезную кахексию, диабетическую кахексию, кахексию, вызванную заболеванием крови, кахексию, вызванную эндокринным заболеванием, кахексию, вызванную инфекционным заболеванием, и кахексию, вызванную синдромом приобретенного иммунодефицита. Среди указанных типов кахексии терапевтическое или профилактическое средство предпочтительно используется при раковой кахексии, вызванной злокачественными опухолями.

[0050]

Термин «злокачественная опухоль» (а также рак или злокачественнле новообразование), когда используется в настоящем изобретении, включает рак эпителиальной ткани (также называемый карциномой), саркому неэпителиальной ткани и опухоли гемопоэтических органов. Примеры злокачественной опухоли включают злокачественную меланому, злокачественную опухоль кости, рак желудка, печеночно-клеточный рак, острый миелоидный лейкоз, острый лимфолейкоз, рак шейки матки, рак матки, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, колоректальный рак, рак молочной железы, рак легких, рак мочевого пузыря и рак яичников.

[0051]

Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии обладает действием, вызывающим положительную динамику кахексии, то есть вызывает положительную динамику системных синдромов, основными симптомами которых являются значительная потеря массы тела, анемия, отек, анорексия, общая слабость и недомогание, проявляющиеся при хронических заболеваниях, таких как злокачественная опухоль, туберкулез, диабет, заболевания крови, эндокринная болезнь, инфекционное заболевание и синдромы приобретенного иммунодефицита.

[0052]

Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии используется в качестве терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии у млекопитающих (таких как человек, мыши, крысы, кролики, собаки, кошки, крупный рогатый скот, лошади, свиньи и обезьяны).

[0053]

Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии, в котором соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина используются в комбинации, может вводиться перорально или парентерально в форме смеси, а именно в форме комбинированного лекарственного средства, как оно есть, или дополнительно в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Альтернативно, соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина могут быть получены отдельно, т.е. в виде отдельных лекарственных средств, а не в виде комбинированного лекарственного средства; и эти отдельные лекарственные средства могут вводиться одновременно, как они есть, или в виде смесей с фармацевтически приемлемыми добавками которые обычно используются в области разработки лекарственных препаратов, соответственно. Кроме того, эти отдельные лекарственные средства также могут вводиться отдельно в разное время с соответствующим интервалом. В этих случаях формы препаратов и способы введения этих отдельных лекарственных средств не должны быть обязательно одинаковыми и могут отличаться. «Соответствующий интервал» может определяться клинически или с помощью тестов на животных.

[0054]

Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии включает комбинацию соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина и может необязательно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и, в частности, может состоять из комбинации соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина.

[0055]

В другом аспекте настоящего изобретения терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии включает соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль и агонист рецептора грелина в качестве активных ингредиентов. Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии включает соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль и агонист рецептора грелина в качестве активных ингредиентов и необязательно может содержать один или нескольно фармацевтически приемлемых носителей, в частности может состоять из соединения, представленного общей формулой (I) или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина.

[0056]

В качестве еще одного варианта осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения кахексии, в которой соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина используются в комбинации и которая включает один или несколько фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтическая композиция в соответствии с этим вариантом осуществления предпочтительно включает соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль и агонист рецептора грелина в качестве активных ингредиентов и дополнительно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

[0057]

В качестве еще одного варианта осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая комбинация для лечения или предотвращения кахексии, в которой соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина используются в комбинации. Фармацевтическая комбинация в соответствии с этим вариантом осуществления предпочтительно включает соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль и агонист рецептора грелина в комбинации. Например, фармацевтическая комбинация в соответствии с этим вариантом осуществления может быть представлена ​​в форме одного препарата, содержащего указанные выше активные ингредиенты (т.е. комбинированного лекарственного средства), или может быть представлена ​​в виде множества отдельных лекарственных средств, в которые активные ингредиенты, указанные выше, введены отдельно. Если фармацевтическая комбинация в соответствии с этим вариантом осуществления представлена в форме множества отдельных лекарственных средств, фармацевтическая комбинация в соответствии с этим вариантом осуществления может быть представлена ​​в виде набора, включающего множество фармацевтических препаратов, содержащих каждый из указанных выше активных ингредиентов, и необязательно инструкцию по введению фармацевтических препаратов.

[0058]

В качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения предложено применение комбинации соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения кахексии (такого, как терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии). Кроме того, в качестве другого варианта осуществления настоящего изобретения предложена комбинация соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина для лечения или предотвращения кахексии.

[0059]

Для соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина форма препарата для их перорального введения в виде отдельных лекарственных средств или комбинированного лекарственного средства может быть выбрана, например, из таблеток, капсул, пероральных дезинтегрантов, порошков и гранул, и способы парентерального введения могут быть выбраны, например, из внутривенной быстрой инфузии, внутривенной непрерывной инфузии, внутримышечной инфузии, подкожной инъекции, внутрикожной инъекции, пленочных средств и пластырей.

[0060]

Отдельные лекарственные средства соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина или их комбинированное лекарственное средство в вышеуказанной форме препарата могут быть получены известным способом производства, обычно используемым в области разработки лекарственных средств. В этом случае они могут быть получены добавлением наполнителя, связующего вещества, смазывающего вещества, дезинтергирующего вещества, подсластителя, поверхностно-активного вещества, суспендирующего агента и эмульгатора, которые обычно используются в области разработки препаратов лекарственных средств и при необходимости являются фармацевтически приемлемыми.

[0061]

Хотя содержание соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли в терапевтическом или профилактическом средстве для лечения или предотвращения кахексии может быть скорректировано, оно обычно составляет, но без конкретных ограничений, в интервале от 0,1 мг до 100 мг на дозу. Доза может подбираться соответствующим образом в зависимости от симптома, возраста, пола и массы тела пациента или способа введения. Обычно соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль вводят в количестве от 0,1 мг до 20 мг, предпочтительно от 1 мг до 10 мг, более предпочтительно от 1 мг до 40 мг, в сутки для взрослого. Каждое из указанных количеств может быть введено в разовой дозе или в нескольких дозах. Если они представлены в наборе, отдельные фармацевтические препараты могут вводиться одновременно или отдельно с некоторым интервалом.

[0062]

Хотя содержание анаморелина или его фармакологически приемлемой соли в терапевтическом или профилактическом средстве для лечения кахексии может быть скорректировано, оно обычно составляет, но без конкретного ограничения, от 10 мг до 10000 мг на дозу. Его доза может быть соответствующим образом подобрана в зависимости от симптома, возраста, пола и массы тела пациента или способа введения. Обычно анаморелин или его фармакологически приемлемая соль вводится в количестве от примерно 10 мг до примерно 2000 мг, предпочтительно от примерно 100 мг до примерно 1000 мг, более предпочтительно от примерно 100 мг до примерно 400 мг, в сутки для взрослого. Каждое из указанных количеств может быть введено в разовой дозе или в нескольких дозах. Если они представлены в наборе, отдельные фармацевтические препараты могут вводиться одновременно или отдельно с некоторым интервалом.

[0063]

В терапевтическом или профилактическом средстве для лечения или предотвращения кахексии соотношение соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина в комбинации может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от субъекта, которому предназначено введение, его возраста и массы тела, симптома, времени введения, формы препарата, способа введения и комбинации лекарственных средств.

[0064]

Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии может быть предпочтительно использоваться в терапевтическом или профилактическом средстве для лечения раковой кахексии (вызванной злокачественной меланомой, злокачественной опухолью кости, раком желудка, печеночно-клеточным раком, острым миелоидном лейкозом, острой лимфолейкозом, раком шейки матки, раком матки, раком пищевода, раком поджелудочной железы, раком предстательной железы, колоректальным раком, раком молочной железы, раком легких, раком мочевого пузыря и раком яичников, например).

[0065]

Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии также может подходящим образом использоваться в качестве терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения раковой кахексии при состояниях резистентности к грелину.

[0066]

Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии, если оно предоставлено в наборе, может разрабатываться таким образом, что фармацевтическая композиция, содержащая соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль в форме указанного выше препарата, и фармацевтический препарат, содержащий агонист рецептора грелина, будут расфасованы отдельно, и фармацевтические препараты будут извлекаться из соответствующих упаковок при введении. Эти фармацевтические препараты также могут быть расфасованы в формы, подходящие для одноразового введения в комбинации.

[0067]

Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии может вводиться в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, используемыми для лечения или предотвращения заболеваний или уменьшения или подавления симптомов. Лекарственное средство, предназначенное для комбинированного введения, может представлять собой низкомолекулярное соединение или может представлять собой полимерный белок, полипептид, антитело или вакцину. В то же самое время терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии может вводиться одновременно с комбинируемым лекарственным средством или может вводиться отдельно от него с некоторым интервалом времени. Комбинированный способ подходит, если эти препараты используются в комбинации, и они могут вводиться в комбинированное лекарственное средство. Дозировка каждого лекарственного средства, используемого в комбинации, может быть соответствующим образом подбираться в зависимости от клинически используемой дозы. Соотношение терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии и комбинированного лекарственного средства в комбинации быть соответствующим образом выбрано в зависимости от субъекта, которому предназначено введение, его возраста и массы тела, симптома, времени введения, формы препарата, способа введения и комбинации лекарственных средств.

[0068]

Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии может использоваться в комбинации с лекарственным средством, таким как химиотерапевтическое средство, иммунотерапевтическое средство или мочегонное средство.

[0069]

Примеры химиотерапевтического средства включают алкилированные лекарственные средства, такие как циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, бусульфан, нимустин, ранимустин и темозоломид; нуклеинокислотные антиметаболиты, такие как метотрексат, фторурацил, тегафур, кармофур, доксифлуридин, капецитабин, цитарабин, анцитабин, эноцитабин, окфосфат цитарабина, гемцитабин, меркаптопурин и флударабин; противоопухолевые антибиотики, такие как доксорубицин, даунорубицин, пирарубицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон, митомицин С, блеомицин и пепломицин; ингибиторы микротрубочек, такие как винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин, паклитаксел и доцетаксел; препараты платины, такие как цисплатин, карбплатин и недаплатин; ингибиторы топоизомеразы, такие как иринотекан, ногитекан и этопозид; и молекулярно-таргетные лекарственные средства, такие как трастузумаб, ритуксимаб и иматиниб.

[0070]

Примеры иммунотерапевтического средства включают производные мурамилдипептида, лентинан, шизофиллан, убенимекс, пицибанил, Krestin, интерферон, интерлейкин, колониестимулирующие факторы гранулоцитов и эритропоэтин.

[0071]

Примеры мочегонного средства включают производные ксантина, такие как салицилат натрия и теобромин, салицилат кальция и теобромин; тиазидные лекарственные средства, такие как этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлоротиазид, пенфлутизид, политиазид и метиклотиазид; антагонисты альдостерона, такие как спиронолактон и триамтерен; ингибиторы карбоангидразы, такие как ацетазоламид; хлорбензолсульфонамидные препараты, такие как хлорталидон, мефрузид и индапамид; азосемид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид и фуросемид.

[0072]

Примеры одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии включают терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии, включающее соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве активного ингредиента, которое используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с агонистом рецептора грелина; и терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии, включающее агонист рецептора грелина в качестве активного ингредиента, который используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с соединением, представленным общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной солью.

[0073]

Примеры одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии включают применение соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения кахексии (такого как терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии), которое используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с агонистом рецептора грелина; и применение агониста рецептора грелина в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения кахексии (такого как терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии), которое используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с соединением, представленным общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной солью.

[0074]

Примеры одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии включают соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемую кислотно-аддитивная соль для применения в лечении или предотвращении, которое используется в комбинации (в виде комбинированного применения) с агонистом рецептора грелина; и агонист рецептора грелина для применения в лечении или предотвращении кахексии, который используется в комбинации (в видее комбинированного применения) с соединением, представленным общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной солью.

[0075]

Кроме того, примеры одного варианта осуществления терапевтического или профилактического средства для лечения или предотвращения кахексии включают способ лечения или предотвращения кахексии, который включает введение комбинации соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агонистина рецептора грелина (в виде комбинированного применения) пациенту, нуждающемуся в лечении или предотвращении кахексии. В этом варианте осуществления соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина могут вводиться пациенту в эффективных количествах (например, в количествах в терапевтическом или профилактическом средстве для лечения или предотвращения кахексии, примеры которых приведены выше). Более того, в указанном варианте осуществления соединение, представленное общей формулой (I), или его фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль и агонист рецептора грелина могут вводиться одновременно или могут вводиться отдельно в разное время с подходящим интервалом (например, непрерывно или последовательно с постоянным интервалом).

ПРИМЕРЫ

[0076]

Далее настоящее изобретение будет конкретно описано с помощью примеров, которые не следует рассматривать как ограничения настоящего изобретения.

[0077]

(Пример 1) Эффект комбинированного применения гидрохлорида (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламид]морфинана (далее - соединение 1) и гидрохлорида анаморелина в модели опухоленесущей мыши (модель немелкоклеточного рака легкого с резистентностью к грелину)

Используя опухоленесущие животные модели, где голым мышам имплантированы раковые клетки эпидермальной железы альвеолярного основания человека, клетки A549, исследуют эффективность лекарственного средства в отношении потребления пищи и массы тела при комбинированном применении соединения 1 и гидрохлорида анаморелина (MedChemExpress LLC).

[0078]

Субкультуру клеток A549 получают с использованием культуральной среды RPMI1640, содержащей 10% FBS. Для оценки эффективности лекарственного средства приобретают самок мышей BALB/C slc/nu/nu (Japan SLC, Inc.) возраста 7 недель, которых используют по окончании периода их привыкания, составляющего одну неделю. Опухоленесущие животные модели получают следующим образом. В частности, 2,5 × 10⁷ клеток A549 имплантируют в правую область брюшной полости каждой мыши подкожным введением. На 41-й день после имплантирования клеток мышей разделяют на группы с равным усредненным объемом опухоли.

[0079]

Влияние различных соединений на потребление пищи и массу тела выявляют следующим образом. В частности, в течение 28 дней с 43-го по 70-й день после имплантирования клеток соединения ежедневно вводят перорально и одновременно измеряют потребление пищи и массу тела. При раздельном введении соединений доза соединения 1 составляет 0,25 мг/кг (9 примеров), доза гидрохлорида анаморелина составляет 30 мг/кг (9 примеров). При комбинированном введении соединения 1 и гидрохлорида анаморелина используют 0,25 мг/кг соединения 1 и 30 мг/кг гидрохлорида анаморелина, где для получения указанных доз смешивают соединение 1 и гидрохлорид анаморелина, предварительно растворенные в дистиллированной воде (9 примеров). В качестве контроля таким же образом вводят дистиллированную воду (9 примеров). Потребление пищи рассчитывают вычитанием массы крышки каждой отдельной клетки, содержащей пищу, в предыдущий день из массы крышки отдельной клетки, содержащей пищу, в день измерения.

[0080]

Полученные результаты представлены на фигурах 1 и 2. На фигуре 1 ордината представляет совокупное потребление пищи в период введения соединений (от начала введения до дня, следующего за последним днем введения). На фигуре 2 ордината представляет массу тела на 29-й день от начала введения соединений (день, следующий за последним днем введения) (после 28-дневного введения). На абсциссах фигур 1 и 2 столбик «Дистиллированная вода» представляет результаты, полученные в группе, обработанной дистиллированной водой, столбик «Соединение 1» представляет результаты, полученные в группе, обработанной соединением 1, столбик «Анаморелин» представляет результаты, полученные в группе, обработанной гидрохлоридом анаморелина, и столбик «Комбинированное введение» представляет результаты, полученные в группе комбинированной обработки соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина. На фигуре 1 и 2 «*» означает статистическую значимость (*: P < 0,05) по сравнению с группой, обработанной дистиллированной водой (тест множественных сравнений Даннетта).

[0081]

Что касается совокупного потребления пищи в период введения соединений, несмотря на то, что в группе, получавшей лечение соединением 1, или в группе, получавшей лечение гидрохлоридом анаморелина, не наблюдается никакого статистически значимого увеличения потребления пищи по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой, в группе, получавшей комбинированное лечение соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина, наблюдается статистически значимое увеличение потребления пищи по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой. Что касается массы тела после введения соединений в течение 28 дней, несмотря на то, что никакое статистически значимое увеличение массы тела не наблюдается в группе, получавшей лечение соединением 1, или в группе, получавшей лечение гидрохлоридом анаморелина, по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой, в группе, получавшей комбинированное лечение соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина, наблюдается статистически значимое увеличение массы тела по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой.

[0082]

Представленные выше результаты показывают, что хотя гидрохлорид анаморелина сам по себе не проявляет эффективности в отношении потребления пищи и массы тела, эффект проявляется при комбинированном введении соединения 1 и гидрохлорида анаморелина. Это говорит о том, что опухоленесущие животные модели обладают резистентностью к грелину, и комбинированное применение соединения 1 и гидрохлорида анаморелина улучшает состояние при кахексию рака с резистентностью к грелину.

[0083]

(Пример 2) Эффект комбинированного применения соединения 1 и гидрохлорида анаморелина в модели опухоленесущей мыши (модель немелкоклеточного рака легкого)

Используя опухоленесущие животные модели, где голым мышам имплантированы раковые клетки эпидермальной железы альвеолярного основания человека, клетки A549, исследуют эффективности лекарственных средств в отношении потребления пищи и массы тела при комбинированном применении соединения 1 и гидрохлорида анаморелина.

[0084]

Субкультуру клеток A549 получают с использованием культуральной среды RPMI1640, содержащей 10% FBS. Для оценки эффективности лекарственных средств приобретают самок мышей BALB/C slc/nu/nu (Japan SLC, Inc.) возраста 7 недель, которых используют по окончании периода их привыкания, составляющего одну неделю. Опухоленесущие животные модели получают следующим образом. В частности, 2,5 × 10⁷ клеток A549 высаживают в правую область брюшной полости каждой мыши подкожным введением. На 22 день после высаживания клеток мышей разделяют на группы с равным усредненным объемом опухоли.

[0085]

Влияние различных соединений на потребление пищи и массу тела выявляют следующим образом. В частности, в течение 28 дней с 23-го по 50-й день после высаживания клеток соединения ежедневно вводят перорально и одновременно измеряют потребление пищи и массу тела. При раздельном введении соединений доза соединения 1 составляет 0,25 мг/кг (13 примеров), доза гидрохлорида анаморелина составляет 30 мг/кг (13 примеров). При комбинированном введении соединения 1 и гидрохлорида анаморелина используют 0,25 мг/кг соединения 1 и 30 мг/кг гидрохлорида анаморелина, где для получения указанных доз смешивают соединение 1 и гидрохлорид анаморелина, предварительно растворенные в дистиллированной воде (13 примеров). В качестве контроля таким же образом вводят дистиллированную воду (13 примеров). Потребление пищи рассчитывают вычитанием массы крышки каждой отдельной клетки, содержащей пищу, в предыдущий день из массы крышки отдельной клетки, содержащей пищу, в день измерения.

[0086]

Полученные результаты представлены на фигурах 3 и 4. На рисунке 3 ордината представляет совокупное потребление пищи в период введения соединений (от начала введения до дня, следующего за последним днем введения). На фигуре 4 ордината представляет массу тела на 29-й день от начала введения соединений (день, следующий за последним днем введения) (после 28-дневного введения). На абсциссах фигур 3 и 4 столбик «Дистиллированная вода» представляет результаты, полученные в группе, получавшей лечение дистиллированной водой, столбик «Соединение 1» представляет результаты, полученные в группе, получавшей лечение соединением 1, столбик «Анаморелин» представляет результаты, полученные в группе, получавшей лечение гидрохлоридом анаморелина, и столбик «Комбинированное введение» представляет результаты, полученные в группе, получавшей лечение соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина. На фигурах 3 и 4 «*» означает статистическую значимость (*: P < 0,05) по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой (тест множественных сравнений Даннетта).

[0087]

Что касается совокупного потребления пищи в период введения соединений, статистически значимое увеличение потребления пищи наблюдается в группе, получавшей лечение соединением 1, и в группе комбинированного лечения соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой, а также наблюдается тенденция увеличения потребления пищи в группе, получавшей лечение гидрохлоридом анаморелина, по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой. Наиболее заметное увеличение потребления пищи наблюдается в группе комбинированного лечения соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина. Что касается массы тела после введения соединений в течение 28 дней, статистически значимое увеличение массы тела наблюдается в группе лечения соединением 1, в группе лечения гидрохлоридом анаморелина и в группе комбинированного лечения соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина, по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой, но наиболее заметное увеличение массы тела наблюдается в группе комбинированного лечения соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина.

[0088]

(Пример 3) Эффект комбинированного применения соединения 1 и гидрохлорида анаморелина в модели опухоленесущей мыши (модель рака кожи)

Используя опухоленесущие животные модели, где мышам имплантированы клетки злокачественной меланомы мыши, клетки B16/F10, исследуют эффективность лекарственных средств в отношении потребления пищи и массы тела при комбинированном применении соединения 1 и гидрохлорида анаморелина.

[0089]

Субкультуру клеток B16/F10 получают с использованием культуральной среды DMEM, содержащей 10% FBS и пеницилин-стрептомицин. Для оценки эффективности лекарственных средств приобретают 6-недельных самок мышей C57BL/6J (Charles River Laboratories, Япония, Inc.), которых используют после окончания периода их привыкания, составляющего одну неделю. Опухоленесущие животные модели получают следующим образом. В частности, 5 × 10⁶ клеток B16/F10 имплантируют каждой мыши в правую область брюшной полости. На 5-й день после имплантации клеток мышей разделяют на группы с равным усредненным объемом опухоли.

[0090]

Влияние различных соединений на потребление пищи и массу тела выявляют следующим образом. В частности, в течение 11 дней с 5-го по 15-й день после имплантирования клеток соединения ежедневно вводят перорально и одновременно измеряют потребление пищи и массу тела. При раздельном введении доза соединения 1 составляет 0,05 мг/кг (8 примеров), доза гидрохлорида анаморелина составляет 30 мг/кг (8 примеров). При комбинированном введении соединения 1 и гидрохлорида анаморелина используют 0,05 мг/кг соединения 1 и 30 мг/кг гидрохлорида анаморелина, где для получения указанных доз смешивают соединение и гидрохлорид аноморелина, предварительно растворенные в дистиллированной воде (8 примеров). В качестве контроля таким же образом вводят дистиллированную воду (8 примеров). Потребление пищи рассчитывают вычитанием массы крышки каждой отдельной клетки, содержащей пищу, в предыдущий день из массы крышки отдельной клетки, содержащей пищу, в день измерения. Восемь особей из каждой группы разделяют на две клетки, в каждой из которых выращивают по 4 особи. Потребление пищи на одну мышь рассчитывали путем деления общего потребления пищи в 2 клетках на 8.

[0091]

Полученные результаты представлены на фигурах 5 и 6. На фигуре 5 ордината представляет совокупное потребление пищи в период введения соединений (от начала введения до дня, следующего за последним днем введения). На фигуре 6 ордината представляет массу тела на 12-й день от начала введения соединений (день, следующий за последним днем введения) (после 11-дневного введения). На абсциссах фигур 5 и 6 столбик «Дистиллированная вода» представляет результаты, полученные в группе, получавшей лечение дистиллированной водой, столбик «Соединение 1» представляет результаты, полученные в группе, получавшей лечение соединением 1, столбик «Анаморелин» представляет результаты, полученные в группе, получавшей лечение гидрохлоридом анаморелина, и столбик «Комбинированное введение» представляет результаты, полученные в группе, получавшей лечение соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина. На фигуре 5 значок «*» означает статистическую значимость (*: P < 0,05) по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой (тест множественных сравнений Даннетта).

[0092]

Что касается совокупного потребления пищи в период введения соединений, в то время как в группе, получавшей лечение соединением 1, и в группе, получавшей лечение гидрохлоридом анаморелина, не наблюдается никакого статистически значимого увеличения потребления пищи по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой, в группе, получавшей лечение соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина наблюдается статистически значимое увеличения потребления пищи по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой. Что касается массы тела после введения соединений в течение 11 дней, тенденция к увеличению массы тела не проявляется в группе, получавшей лечение соединением 1, в группе, получавшей лечение гидрохлоридом анаморелина, и в группе комбинированного лечения соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина по сравнению с группой, получавшей лечение дистиллированной водой, но тенденция увеличения массы тела выявлена в группе комбинированного лечения соединением 1 и гидрохлоридом анаморелина.

[0093]

Приведенные выше результаты показывают, что действие увеличения потребления пищи и массы тела при комбинированном введении соединения 1 и гидрохлорида анаморелина наблюдается не только в модели немелкоклеточного рака легкого, но и в модели рака кожи, показывая таким образом, что комбинированное применение соединения 1 и гидрохлорида анаморелина улучшает раковую кахексию, вызванную раком различных типов.

[0094]

Представленные результаты показывают, что поражительные эффекты подавления симптомов кахексии проявляются при совместном применении соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина в дозах, каждая из которых отдельно не приводит к увеличению потребления пищи и массы тела. Также показано, что комбинированное применение соединения, представленного общей формулой (I), или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина может снижать дозировку(и) обоих или одного из них, тем самым снижая риск проявления побочных эффектов. Кроме того, показано, что этот эффект комбинированного применения проявляется в отношении злокачественных опухолей в целом.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[0095]

Терапевтическое или профилактическое средство для лечения или предотвращения кахексии в соответствии с настоящим изобретением обладает высоким терапевтическим эффектом при кахексии и, таким образом, может применяться в области разработки медицинских препаратов.

[0096]

Все публикации, патенты и заявки на патенты, упомянутые в настоящем описании, включены в описание в качестве ссылок.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается комбинации соединения общей формулы (I) или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина, представляющего собой анаморелин или его фармацевтически приемлемую соль, а также применения такой комбинации для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения кахексии. В общей формуле (I) двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарной связью, R¹ представляет собой циклопропилметил, R² представляет собой метил, и В представляет собой транс-форму -СН=СН-. Использование изобретения позволяет эффективно лечить или предотвращать кахексию. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 пр.

1. Применение комбинации соединения, представленного приведенной ниже общей формулой (I)

[Формула 1]

,

где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарной связью, R¹ представляет собой циклопропилметил, R² представляет собой метил, и В представляет собой транс-форму -СН=СН-,

или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина, который представляет собой анаморелин или его фармацевтически приемлемую соль, для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения кахексии.

2. Комбинация для лечения или предотвращения кахексии соединения, представленного приведенной ниже общей формулой (I)

[Формула 2]

,

где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную или одинарную связь, R¹ представляет собой циклопропилметил, R² метил, и В представляет собой транс-форму -СН=СН-,

или его фармакологически приемлемой кислотно-аддитивной соли и агониста рецептора грелина, который представляет собой анаморелин или его фармацевтически приемлемую соль.

3. Применение или комбинация по п.1 или 2, где соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламид]морфинан, представленный структурной формулой

[Формула 3]

.

4. Применение или комбинация по любому из пп. 1-3, где кахексия представляет собой раковую кахексию.