ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ИЛИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛЧНЫХ ПУТЕЙ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/485 C07D489/02 A61P1/16 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к терапевтическому или профилактическому средству для заболевания (одного или более) желчных путей, содержащему эффективный компонент, представляющий собой производное морфинана, или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

Предпосылки создания изобретения

Термин «заболевание желчных путей» является групповым названием заболеваний пищеварительной системы, которые поражают желчный пузырь, желчный проток, поджелудочную железу или проток поджелудочной железы. Известным примером патогенетического фактора заболеваний желчных путей является повышенное давление в желчных путях, обусловленное сокращением сфинктера Одди в сосочке двенадцатиперстной кишки, который является наиболее дальним на пути выведения желчи по желчным протокам и который соответствует дистальной части желчного протока, образованной слиянием общего желчного протока и протока поджелудочной железы. Известные примеры заболевания желчных путей, обусловленных сокращением сфинктера Одди, включают в себя обструкцию, расстройство желчного пузыря, желчнокаменную болезнь, панкреатит, дискинезию желчных путей, холангит и холецистит. Поэтому известно, что лекарственные средства, ингибирующие сокращение сфинктера Одди, можно применять в качестве терапевтических средств при заболеваниях желчных путей, вызванных сокращением сфинктера Одди.

Кроме того, примеры заболеваний желчных путей, причиной которых не является сокращение сфинктера Одди, но которые могут обостряться при сокращении сфинктера Одди, включают в себя первичный билиарный цирроз (который далее в настоящем документе может обозначаться аббревиатурой PBC). РВС представляет собой заболевание, при котором повреждаются междольковые желчные протоки, находящиеся на пути выведения желчи выше общего желчного протока и внутри печени, и наступает застой желчи. Обструкция общего желчного протока, как известно, обостряет РВС (Непатентный документ 1). Поэтому полагают, что лекарственные средства, ингибирующие сокращение сфинктера Одди, могут ослаблять обструкцию общего желчного протока и вследствие этого они могут ингибировать обострение РВС.

Производные морфинана и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, представляющие собой эффективные компоненты настоящего изобретения (которые далее в настоящем документе могут называться «соединениями согласно настоящему изобретению»), с их активностью агонистов κ-опиоидных рецепторов, были до сих пор раскрыты для применения в качестве анальгетиков и диуретиков (Патентный документ 1).

Кроме того, они уже были раскрыты для применения в средствах против кашля (Патентный документ 2), в качестве средств, защищающих клетки мозга (Патентный документ 3), в качестве противозудных средств (Патентный документ 4), терапевтических средств для гипонатриемии (Патентный документ 5), антагонистов рецептора ORL-1 (Патентный документ 6), терапевтических средств для нейропатической боли (Патентный документ 7), противозудных средств для роговицы и конъюнктивы (Патентный документ 8), терапевтических средств для психоневротических расстройств (Патентный документ 9), терапевтических средств для лекарственной или наркотической зависимости (Патентный документ 10), терапевтических средств для сепсиса (Патентный документ 11), терапевтических средств для зуда при рассеянном склерозе (Патентный документ 12), терапевтических средств для шизофрении (Патентный документ 13) и терапевтических средств для дискинезии (Патентный документ 14). Однако, пока еще не были раскрыты терапевтические или профилактические эффекты в отношении заболеваний желчных путей.

Примеры лекарственных средств, которые ингибируют сокращение сфинктера Одди и которые применяют в качестве терапевтических агентов при заболеваниях желчных путей, включают в себя лекарственные средства (такие как трепибутон), которые способствуют захвату Са²⁺ в места внутриклеточного хранения Са; лекарственные средства (такие как гимекромон), которые ингибируют связывание Са²⁺ с сократительными белками во внеклеточной жидкости; лекарственные средства (такие как флопропион), которые ингибируют катехол-О-метилтрансферазу (которая далее в настоящем документе может обозначаться аббревиатурой «СОМТ») и обладают антисеротониновым действием; лекарственные средства (такие как тиквизиум), которые обладают антимускариновым действием; лекарственные средства (такие как оксапиум), которые обладают атропиноподобным действием и папавериноподобным действием; лекарственные средства (такие как габексат), ингибирующие трипсин и калликреин, хотя механизм ингибирования сокращения сфинктера Одди неизвестен. Однако эти вещества являются лекарственными средствами, которые не обладают ни структурным сходством с соединениями согласно настоящему изобретению, ни активностью агонистов κ-опиоидных рецепторов.

Кроме того, поскольку известно, что опиоиды вызывают сокращение сфинктера Одди и поэтому могут обострять заболевания желчных путей, применение опиоидов у пациентов, страдающих заболеваниями желчных путей, требует осторожности. Сообщения, содержавшие сведения об опиоидах, были следующими.

Было описано, что поскольку морфин, который имеет морфинановую структуру, сходную со структурой соединений согласно настоящему изобретению, но который отличается от соединений согласно настоящему изобретению в том, что он является агонистом μ-опиоидных рецепторов, он может вызывать спазм желчных путей у пациентов, страдающих расстройством желчного пузыря или желчнокаменной болезнью, и поэтому таким пациентам его необходимо вводить с осторожностью (Непатентный документ 2).

Кроме того, было описано, что оксикодон, который является агонистом μ-опиоидных рецепторов, имеющим морфинановую структуру, может вызывать сокращение сфинктера Одди и тем самым обострять симптомы у пациентов, страдающих расстройством желчного пузыря, желчнокаменной болезнью или панкреатитом, и поэтому таким пациентам его необходимо вводить с осторожностью (Непатентный документ 3). Аналогичным образом, было описано, что бупренорфин, который является частичным агонистом μ-опиоидных рецепторов, имеющим морфинановую структуру, в экспериментах с животными (собаками) при больших дозах (не менее 0,1 мг/кг внутривенно) вызывает сокращение сфинктера Одди, и поэтому пациентам, страдающим заболеваниями желчных путей, его необходимо вводить с осторожностью (Непатентный документ 4). Кроме того, было описано, что трамадол, который является агонистом μ-опиоидных рецепторов, не имеющим морфинановой структуры, в экспериментах с животными при больших дозах вызывает сокращение сфинктера Одди, и поэтому пациентам, страдающим заболеваниями желчных путей, его необходимо вводить с осторожностью (Непатентный документ 5). Сходным образом, было описано, что пентазоцин, который является частичным агонистом μ-опиоидных рецепторов, не имеющим морфинановой структуры, при больших дозах может вызывать сокращение сфинктера Одди, и поэтому пациентам, страдающим заболеваниями желчных путей, его необходимо вводить с осторожностью (Непатентный документ 6).

Было описано, что агонисты κ-опиоидных рецепторов, не имеющие морфинановой структуры, можно применять в качестве терапевтических средств при желудочно-кишечной дисфункции, и примеры желудочно-кишечной дисфункции включают в себя сокращение сфинктера Одди (Патентные документы 15-18). Однако отсутствует описание ингибирования сокращения сфинктера Одди.

Кроме того, имеется сообщение о том, что налбуфин, который, как известно, имеет морфинановую структуру и обладает активностью агониста κ-опиоидных рецепторов и активностью частичного агониста μ-опиоидных рецепторов, не оказывает никакого действия на сокращение сфинктера Одди (Непатентный документ 7); а также имеется сообщение, показывающее, что он на 6% увеличивает внутреннее давление желчных путей, хотя этот эффект не является статистически достоверным (Непатентный документ 8). Однако отсутствуют сообщения, свидетельствующие о том, что налбуфин ингибирует сокращение сфинктера Одди. Кроме того, поскольку буторфанол, который относят к классу агонистов κ-опиоидных рецепторов, статистически достоверно повышал внутреннее давление желчных путей на 12% (Непатентный документ 8), было показано, что он вызывал сокращение сфинктера Одди. Кроме того, было описано, что поскольку этазоцин, который, как известно, не имеет морфинановой структуры, но действует на опиоидные рецепторы как κ-агонист, при высоких дозах в экспериментах с животными демонстрирует действие, вызывающее сокращение сфинктера Одди, пациентам, страдающим заболеванием желчных путей, его следует вводить с осторожностью (Непатентный документ 9).

Лейцинэнкефалин и метионинэнкефалин, которые являются пептидными агонистами δ-опиоидных рецепторов, как сообщалось, вызывают преходящее сокращение сфинктера Одди, за которым следует демонстрирование непрерывного ингибирования сокращения (Непатентный документ 10). Кроме того, налоксон, который является антагонистом μ-опиоидных рецепторов, имеющим морфинановую структуру, как известно, также ингибирует сокращение сфинктера Одди (Непатентный документ 11).

Таким образом, полностью отсутствуют какие бы то ни было свидетельства ингибирования сокращения сфинктера Одди агонистами κ-опиоидных рецепторов, имеющими морфинановую структуру и сходными с соединениями согласно настоящему изобретению.

Было раскрыто, что соединения согласно настоящему изобретению показывают антагонистическое действие на рецептор ORL-1. Поскольку ноцицептин (который иногда называют орфанином FQ), который является эндогенным пептидным агонистом этого рецептора, экспрессируется в возбуждающих двигательных нейронах в межмышечном сплетении сфинктера Одди и ингибирует холинергическую нейротрансмиссию, предполагают, что ноцицептин может действовать на сфинктер Одди путем автоингибирования по механизму обратной связи (Непатентный документ 12).

Таким образом, считают, что агонисты рецепторов ORL-1 ингибируют сокращение сфинктера Одди, но не предполагают, что сокращение сфинктера Одди ингибируется антагонистическим действием на рецепторы ORL-1.

Прототипные документы

[Патентные документы]

[Патентный документ 1] WO 93/015081

[Патентный документ 2] WO 95/001178

[Патентный документ 3] WO 95/003307

[Патентный документ 4] WO 98/023290

[Патентный документ 5] WO 99/005146

[Патентный документ 6] JP 2000-53572 A

[Патентный документ 7] WO 01/014383

[Патентный документ 8] JP 2001-163784 A

[Патентный документ 9] WO 02/078744

[Патентный документ 10] WO 99/011289

[Патентный документ 11] WO 02/089845

[Патентный документ 12] WO 06/095836

[Патентный документ 13] WO 09/001764

[Патентный документ 14] WO 08/133297

[Патентный документ 15] WO 05/004796

[Патентный документ 16] WO 05/049564

[Патентный документ 17] WO 05/023799

[Патентный документ 18] WO 04/093796

[Непатентные документы]

[Непатентный документ 1] Hastier P et al., Dig Dis Sci., 43, 2426 (1998)

[Непатентный документ 2] JAPIC ethical drugs in Japan 2010, редакция и публикация Japan Pharmaceutical Information Center, доступно у Maruzen Co., Ltd., p. 2705, гидрат гидрохлорида морфина.

[Непатентный документ 3] JAPIC ethical drugs in Japan 2010, редакция и публикация Japan Pharmaceutical Information Center, доступно у Maruzen Co., Ltd., p. 618, гидрат гидрохлорида оксикодона.

[Непатентный документ 4] JAPIC ethical drugs in Japan 2010, редакция и публикация Japan Pharmaceutical Information Center, доступно у Maruzen Co., Ltd., p. 2166, гидрохлорид бупренорфина.

[Непатентный документ 5] JAPIC ethical drugs in Japan 2010, редакция и публикация Japan Pharmaceutical Information Center, доступно у Maruzen Co., Ltd., p. 1713, гидрохлорид трамадола.

[Непатентный документ 6] JAPIC ethical drugs in Japan 2010, редакция и публикация Japan Pharmaceutical Information Center, доступно у Maruzen Co., Ltd., p. 2448, пентазоцин.

[Непатентный документ 7] Isenhower HL et al., Am J Health-Syst Pharm., 55, 480 (1998)

[Непатентный документ 8] Thompson DR., Am J Gastroenterol., 96, 1266 (2001)

[Непатентный документ 9] JAPIC ethical drugs in Japan 2010, редакция и публикация Japan Pharmaceutical Information Center, доступно у Maruzen Co., Ltd., p. 549, гидробромат эптазоцина.

[Непатентный документ 10] Behar J et al., Gastroenterol., 86, 134 (1984)

[Непатентный документ 11] Behar J et al., Motility of the Digestive Tract., New York: Raven, (1982), p. 397

[Непатентный документ 12] O'Donnell AM et al., J Comp Neurol., 29, 430 (2001)

Сущность изобретения

Задачи, решаемые изобретением

Целью настоящего изобретения является предоставление терапевтического или профилактического средства, обладающего превосходным эффектом при заболевании (одном или более) желчных путей и содержащего в качестве эффективного компонента специфическое соединение, имеющее морфинановую структуру, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

Средства решения указанных задач

Осуществляя интенсивные исследования, имевшие целью решение вышеуказанных задач, авторы настоящего изобретения обнаружили, что специфические соединения, имеющие морфинановую структуру, и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли обладают превосходными терапевтическими эффектами при заболеваниях желчных путей, и таким образом было создано настоящее изобретение.

В соответствии с этим настоящее изобретение относится к сведениям, изложенным ниже в пп. [1]-[5]

[1] Терапевтическое или профилактическое средство для заболевания (одного или более) желчных путей, причем в качестве эффективного компонента указанное средство содержит соединение, представленное ниже общей формулой (I):

[где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарную связь, R¹ представляет собой C₄-C₇-циклоалкилалкил, R² представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₅-алкил, а B представляет собой -CH=CH-]

или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

[2] Терапевтическое или профилактическое средство для заболевания (одного или более) желчных путей по п. [1], где в общей формуле (I) R¹ представляет собой циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил или циклогексилметил, а R² представляет собой метил, этил или пропил.

[3] Терапевтическое или профилактическое средство для заболевания (одного или более) желчных путей по п. [1], где соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинан.

[4] Терапевтическое или профилактическое средство для заболевания (одного или более) желчных путей по любому одному из пп. [1]-[3], где указанное заболевание (одно или более) желчных путей представляет собой закупорку желчных путей, расстройство желчного пузыря, желчнокаменную болезнь, панкреатит, дискинезию желчных путей, холангит, холецистит и/или первичный билиарный цирроз.

[5] Терапевтическое или профилактическое средство для заболевания (одного или более) желчных путей по любому одному из пп. [1]-[3], причем указанное средство оказывает терапевтическое или профилактическое действие при заболевании (одном или более) желчных путей посредством ингибирования сокращения сфинктера Одди.

[6] Соединение, представленное ниже общей формулой (I):

[где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарную связь, R¹ представляет собой C₄-C₇-циклоалкилалкил, R² представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₅-алкил, а B представляет собой -CH=CH-]

или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, причем указанное соединение или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль применяют для лечения или профилактики заболевания (одного или более) желчных путей.

[7] Способ лечения или профилактики заболевания (одного или более) желчных путей, причем указанный способ включает в себя введение эффективного количества соединения, представленного ниже общей формулой (I):

[где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарную связь, R¹ представляет собой C₄-C₇-циклоалкилалкил, R² представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₅-алкил, а B представляет собой -CH=CH-]

или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли пациенту, который нуждается в терапевтическом или профилактическом средстве для заболевания (одного или более) желчных путей.

Эффект изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает значительный терапевтический или профилактический эффект в отношении заболеваний желчных путей.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой диаграмму, показывающую влияние Соединения 1 на сокращение сфинктера Одди у кролика в Примере 1. На оси абсцисс указано испытуемое соединение, а ордината указывает степень изменения максимального перфузионного давления (сокращение мышцы Одди (дельта %)), основанную на сравнении значения, наблюдавшегося в течении 3 минут непосредственно перед началом внутривенного введения испытуемого соединения, со значением, наблюдавшимся в течение 3 минут непосредственно после начала введения (среднее значение ± стандартная ошибка; N=11 случаев, *p<0,05, двусторонний критерий Стьюдента).

Наилучший способ осуществления изобретения

Терапевтическое или профилактическое средство согласно настоящему изобретению для заболевания (одного или более) желчных путей содержит в качестве эффективного компонента соединение, представленное общей формулой (III), или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

[где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарную связь.

R¹ представляет собой C₁-C₅-алкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил, C₅-C₇-циклоалкенилалкил, C₆-C₁₂-арил, C₇-C₁₃-аралкил, C₄-C₇-алкенил, аллил, фуран-2-илалкил (алкильный фрагмент имеет от 1 до 5 атомов углерода) или тиофен-2-илалкил (алкильный фрагмент имеет от1 до 5 атомов углерода).

R¹⁴ представляет собой водород, гидроксигруппу, нитрогруппу, C₁-C₅-алканоилоксигруппу, C₁-C₅-алкоксигруппу, C₁-C₅-алкил или NR⁹R¹⁰. Здесь R⁹ представляет собой водород или C₁-C₅-алкил, R¹⁰ представляет собой водород, C₁-C₅-алкил или -(C=O)R¹¹, R¹¹ представляет собой водород, фенил или C₁-C₅-алкил.

R³ представляет собой водород, гидроксигруппу, C₁-C₅-алканоилоксигруппу или C₁-C₅-алкоксигруппу.

A представляет собой -XC(=Y)-, -XC(=Y)Z-, -X- или -XSO₂- (где каждый из X, Y и Z независимо представляет собой NR⁴, S или O, где R⁴ представляет собой водород, линейный или разветвленный C₁-C₅-алкил или C₆-C₁₂-арил, и в случае, когда в формуле имеются два или более радикалов R⁴, они могут быть одинаковыми или разными.

B представляет собой валентную связь, линейный или разветвленный C₁-C₁₄-алкилен (который может быть замещенным, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C₁-C₅-алкоксигруппы, C₁-C₅-алканоилоксигруппы, гидроксигруппы, фтора, хлора, брома, йода, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила и феноксигруппы, а от 1 до 3 метиленовых групп могут быть замещенными карбонилом); линейный или разветвленный ациклический ненасыщенный C₂-C₁₄-углеводород, содержащий от 1 до 3 двойных связей и/или тройных связей (который может быть замещенным, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C₁-C₅-алкоксигруппы, C₁-C₅-алканоилоксигруппы, гидроксигруппы, фтора, хлора, брома, йода, амин группы, нитрогруппы, цианогруппы, трифторметила и феноксигруппы, а от 1 до 3 метиленовых групп могут быть замещены карбонилом); или линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный C₁-C₁₄-углеводород, содержащий от 1 до 5 тиоэфирных связей, простых эфирных связей и/или аминных связей (где ни один из гетероатомов не связан непосредственно с А, а от 1 до 3 метиленовых групп могут быть замещены карбонилом).

R⁵ представляет собой водород или органическую группу, имеющую любую из следующих основных структур (где Q представляет собой N, O или S; T представляет собой CH₂, NH, S или O; 1 представляет собой целое число от 0 до 5; каждое значение m и n независимо представляет собой целое число от 0 до 5; сумма m и n не превышает 5; и каждая органическая группа может быть замещенной, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C₁-C₅-алкила, C₁-C₅-алкоксигруппы, C₁-C₅-алканоилоксигруппы, гидроксигруппы, фтора, хлора, брома, йода, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, изотиоцианатогруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы и метилендиоксигруппы).

R⁶ представляет собой водород, а R⁷ представляет собой водород, гидроксигруппу, C₁-C₅-алкоксигруппу или C₁-C₅-алканоилоксигруппу; или R⁶ и R⁷ совместно представляют собой -O-, -CH₂- или -S-.

R⁸ представляет собой водород, C₁-C₅-алкил или C₁-C₅-алканоил.

R¹² и R¹³ совместно представляют собой водород; один из этих радикалов представляет собой водород, а другой представляет собой гидроксигруппу; или они оба представляют собой оксогруппу.

Общая формула (III) включает в себя (+), (-) и (±) изомеры.]

Двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии в общей формуле (III), представляет собой двойную связь или одинарную связь (предпочтительно, двойная линия представляет собой одинарную связь).

Терапевтическое или профилактическое средство согласно настоящему изобретению для заболевания (одного или более) желчных путей, предпочтительно, содержит, среди соединений, представленных общей формулой (III), и их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, соединение, представленное вышеописанной общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль в качестве эффективного компонента.

Двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии в общей формуле (I), представляет собой двойную связь или одинарную связь (предпочтительно, двойная линия представляет собой одинарную связь).

В общей формуле (I) R¹ представляет собой C₄-C₇-циклоалкилалкил. Среди них R¹ представляет собой, предпочтительно, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил или циклогексилметил (особо предпочтителен циклопропилметил).

R² представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₅-алкил. R² представляет собой, предпочтительно, метил, этил или пропил. Среди них предпочтительным является метил.

B представляет собой -CH=CH-. Предпочтительно, B представляет собой транс-CH=CH-.

Соединение, представленное общей формулой (I), особо предпочтительно, представляет собой (-)-соединение, где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой одинарную связь; R¹ представляет собой циклопропилметил; R² представляет собой метил; а B представляет собой транс-CH=CH-. Это означает, что особо предпочтительным соединением, представленным общей формулой (I), является (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинан. Однако настоящее изобретение не ограничивается этим соединением.

Эти соединения, представленные общей формулой (I), и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли можно получать согласно способу, описанному в JP 2525552 B. Среди соединений, представленных общей формулой (III), соединения, в которых R¹² и R¹³ совместно представляют собой водород, можно получать согласно способу, описанному в JP 2525552 B. Среди соединений, представленных общей формулой (III), соединения, в которых R¹² и R¹³ совместно представляют собой оксогруппу, можно получать, например, используя в качестве исходного материала соединение, имеющее 10-оксогруппу, полученную согласно описанию в документе Heterocycles, 63,865 (2004), Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 1505 (1995), и следуя способам, описанным в Chem. Pharm. Bull., 52, 664 (2004) и JP 2525552 B. Кроме того, среди соединений, представленных общей формулой (I), соединения, где R¹² представляет собой гидроксигруппу, а R¹³ представляет собой водород, можно получать согласно способу, описанному в Chem. Pharm. Bull., 52, 664 (2004).

Примеры фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в настоящем изобретении включают в себя соли неорганических кислот, такие соль хлористоводородной кислоты, соль серной кислоты, соль азотной кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль йодистоводородной кислоты и соль фосфорной кислоты; соли органических карбоновых кислот, такие как соль уксусной кислоты, соль молочной кислоты, соль лимонной кислоты, соль щавелевой кислоты, соль глутаровой кислоты, соль яблочной кислоты, соль винной кислоты, соль фумаровой кислоты, соль миндальной кислоты, соль малеиновой кислоты, соль бензойной кислоты и соль фталевой кислоты; и соли органически сульфоновых кислот, такие как соль метансульфоновой кислоты, соль этансульфоновой кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты, соль п-толуолсульфоновой кислоты и соль камфорсульфоновой кислоты. Из них предпочтительными для применения являются соль хлористоводородной кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль винной кислоты, соль метансульфоновой кислоты и т.п., но (о чем даже излишне говорить) фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль согласно настоящему изобретению не ограничивается этими солями.

Термин «заболевание желчных путей» в настоящем изобретении включает в себя заболевания системы пищеварения, которые поражают желчный пузырь, желчный проток, поджелудочную железу или проток поджелудочной железы. Среди этих заболеваний терапевтическое или профилактическое средство согласно настоящему изобретению для заболевания (одного или более) желчных путей является предпочтительно применимым при заболевании (одном или более) желчных путей, которое проявляется или обостряется вследствие сокращения сфинктера Одди (особо предпочтительно, при закупорке желчных путей, расстройстве желчного пузыря, желчнокаменной болезни, панкреатите, дискинезии желчных путей, холангите, холецистите, первичном билиарном циррозе и/или им подобных заболеваниях).

Соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль очищают до уровня, подходящего для медицинского применения и, после прохождения необходимого испытания на безопасность, указанное соединение или его кислотно-аддитивную соль можно вводить перорально или парентерально в их собственном виде или в виде фармацевтической композиции, приготовленной в виде смеси с известной фармацевтически приемлемой кислотой (одной или более), носителем (одним или более, наполнителем (одним или более) и/или т.п. Пример их готовых препаратов включают в себя таблетки, капсулы, таблетки, разрушающиеся во рту, порошки и гранулы (в случае перорального введения), а также готовые препараты для быстрой внутривенной инфузии, длительной внутривенной инфузии, внутримышечной инъекции, подкожной инъекции или внутрикожной инъекции, ленты и пластыри (в случае парентерального введения). Однако готовые формы, конечно, не ограничиваются ими.

Содержание соединения, представленного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли не ограничено, и обычно указанное соединение или его кислотно-аддитивную соль можно изготавливать таким образом, чтобы вводимая доза составляла от 0,1 мкг до 100 мг. Дозу можно соответствующим образом подбирать в зависимости от симптомов, возраста и массы тела пациента, способа введения и/или т.п., и обычная дневная доза для взрослого может составлять примерно от 0,1 мкг до 20 мг (предпочтительно, примерно от 1 мкг до 10 мг) в единицах количества соединения, представленного общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, которые можно вводить однократно или в несколько приемов.

В качестве терапевтического или профилактического средства для заболевания (одного или более) желчных путей согласно настоящему изобретению, соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль можно вводить либо отдельно, либо в комбинации с одним или более лекарственных средств, применяемых для лечения или профилактики заболевания (одного или более) или для облегчения или ингибирования симптомов (одного или более).

Примеры указанных лекарственных средств включают в себя желчегонные средства, такие как трепибутон (терапевтическое средство для заболеваний поджелудочной железы и желчных путей), гимекромон (терапевтическое средство для заболеваний желчных путей), флопропион (спазмолитик для поджелудочной железы и ее протоков, желчных и мочевых путей), тиквизиум (антимускариновый агент), оксапиум (спазмолитический антихолинергический агент), габексат (ингибитор протеаз), дегидрохолевая кислота, анетолтритион, урсодезоксихолевая кислота и хенодезоксихолевая кислота.

Примеры указанных лекарственных средств также включают в себя морфин, пентазоцин, бупренорфин, оксикодон, фентанил, ремифентанил, трамадол, буторфанол и эптазоцин, которые представляют собой лекарственные средства, вводимые для облегчения боли, обусловленной заболеваниями желчных путей, и в то же время, обладающие побочными эффектами, способствующими сокращению сфинктера Одди. Комбинируя эти лекарственные средства с лекарственным средством согласно настоящему изобретению, можно также подавлять побочные эффекты.

Изложенные сведения приведены только в качестве примеров, и их не следует интерпретировать каким бы то ни было ограничивающим образом. Способ комбинирования лекарственных средств может представлять собой либо их совместное применение, либо применение указанных лекарственных средств в виде смеси.

Тот факт, что соединение, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, представляющие собой эффективный компонент терапевтического или профилактического средства согласно настоящему изобретению, является эффективным для лечения и/или профилактики заболевания (одного или более) желчных путей можно подтвердить способом, описанным ниже в разделе «Примеры». Модель сокращения сфинктера Одди у кроликов широко применяют в фундаментальных исследования заболевания желчных путей (Wei JG et al., World J. GastroenteroI., 6, 102 (2000)), и в том случае, когда лекарственное средство демонстрирует ингибирующее действие в отношении сокращения сфинктера Одди в этой модели, можно утверждать, что данное лекарственное средство обладает терапевтическим и/или профилактическим эффектом в отношении заболеваний желчных путей.

Примеры

Настоящее изобретение будет далее описано на конкретном Примере.

Пример 1

Влияние гидрохлорида (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинана (Соединение 1) на сокращение сфинктера Одди у кроликов

Данный способ, описанный в публикации Wei JG et al., World J. GastroenteroI., 6, 102 (2000), был частично модифицирован и использован для измерения изменения перфузионного давления в сфинктере Одди. Изменение перфузионного давления отражает изменчивость сократительной способности сфинктера Одди.

Самцы кроликов NZW (Japan SLC), которые имели массу тела от 2,0 до 2,5 кг, после поступления в лабораторию не получали пищи с вечера, предшествовавшего эксперименту. Эксперимент проводили при анестезии пентобарбиталом с искусственной вентиляцией. Каждого кролика иммобилизовывали в положении лежа на спине и выполняли разрез брюшной стенки, обнажая перидуоденальную область и общий желчный проток. В общем желчном протоке делали небольшой разрез и в него вводили канюлю в направлении двенадцатиперстной кишки, оставляя ее вершину в сфинктере Одди (в ампуле сфинктера). Для экскреции желчи другую канюлю вводили и иммобилизовывали в желчном протоке в направлении желчного пузыря. С другого конца канюли, вершина которой была введена в сфинктер Одди, непрерывно инъецировали физиологический раствор соли со скоростью 6 мл/час, осуществляя перфузию в сфинктере Одди. Сократительную реакция сфинктера Одди измеряли, записывая перфузионное давление с помощью мониторирующего датчика давления крови (DX-300, Nihon Kohden Corporation).

В яремную вену кролику вводили 5%-ный водный раствор маннита, который служил средой для раствора Соединения 1. Затем, не позднее 30 минут после введения растворителя, тому же животному в яремную вену вводили Соединение 1 в дозе 0,2 мкг/кг. Вводимый объем растворителя и Соединения 1 составлял 1 мл/кг, продолжительность введения составляла 60 секунд.

Фиг. 1 показывает результат расчета степени изменения максимального перфузионного давления (сокращение мышцы Одди (дельта %)), основанного на сравнении значения, наблюдавшегося в течение 3 минут непосредственно перед началом введения, со значением, наблюдавшимся в течение 3 минут непосредственно после начала введения (среднее ± стандартная ошибка; N=11 случаев). В отличие от изменения максимального перфузионного давления при внутривенном введении 0,2 мкг/кг Соединения 1 (в среднем 93,32%), при введении растворителя среднее изменение максимального перфузионного давления составляло 99,81%. Таким образом, в группе с введением Соединения 1 степень изменения максимального перфузионного давления была меньше, чем в группе с введением растворителя, и это различие было достоверным (*p<0,05, парный критерий Стьюдента). Это указывает на то, что Соединение 1 обладает способностью ингибировать сокращение сфинктера Одди.

Йодид оксапия, который обладает способностью ингибировать сокращение сфинктера Одди и который применяют в качестве терапевтического средства при заболеваниях желчных путей, при внутривенном введении собаке в дозе 0,3 мг/кг снижает перфузионное давление сфинктера Одди примерно на 10 мм H₂O (0,74 мм Hg) (Tamasawa Y. et al., Kiso to Rinsho, 6, 128 (1972)). Кроме того, введение собаке мезилата габексата в дозе 1 мг/кг или 3 мг/кг снижает перфузионное давление сфинктера Одди на 6,9 мм H₂O (0,51 мм Hg) или на 10,6 мм H₂O (0,78 mm Hg), соответственно (Yamasato T. et al., J Smooth Muscle Res., 27, 87 (1991). Поскольку взрослому человеку йодид оксапия обычно вводят перорально в дозе от 30 до 60 мг, разделенной на 3 приема, а 100 мг мезилата габексата обычно растворяют в 500 мл раствора Рингера и раствор, полученный в результате этого, вводят посредством капельного внутривенного вливания со скоростью не более 8 мл/мин, вышеуказанные дозы считают эквивалентными клиническим дозам этих лекарственных средств.

В настоящем Примере, при внутривенном введении кроликам 0,2 мкг/кг Соединения 1 реальное значение максимального перфузионного давления уменьшалось в среднем на 0,95 мм Hg. Этот результат указывает на то, что при применении Соединения 1 можно клинически ожидать терапевтического и профилактического эффекта в отношении заболеваний желчных путей.

Соединение 1 имеет структуру, представленную ниже Формулой (II).

Применяемость в производственных условиях

Настоящее изобретение предоставляет превосходный терапевтический эффект в отношении заболеваний желчных путей и может применяться для лечении и/или профилактики заболеваний желчных путей.

Изобретение относится к терапевтическому или профилактическому средству при заболевании(ях) желчных путей, которые вызваны или обостряются сокращением сфинктера Одди. При этом указанное средство содержит в качестве эффективного компонента соединение, представленное общей формулой (I). В формуле (I) двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарную связь, R¹ представляет собой С₄-С₇-циклоалкилалкил, R² представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₅-алкил, а В представляет собой - СН=СН-. Изобретение также относится к соединению формулы (I) и к способу лечения или профилактики при заболевании(ях) желчных путей, которые вызваны или обостряются сокращением сфинктера Одди. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.

1. Терапевтическое или профилактическое средство при заболевании(ях) желчных путей, которые вызваны или обостряются сокращением сфинктера Одди, причем указанное средство содержит в качестве эффективного компонента соединение, представленное ниже общей формулой (I):
,
где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарную связь, R¹ представляет собой С₄-С₇-циклоалкилалкил, R² представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₅-алкил, а В представляет собой - СН=СН-,
или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

2. Средство по п. 1, где в общей формуле (I) R¹ представляет собой циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил или циклогексилметил, a R² представляет собой метил, этил или пропил.

3. Средство по п. 1, где указанное соединение, представленное общей формулой (I), является (-)-17-(циклопропилметил)-3,14β-дигидрокси-4,5α-эпокси-6β-[N-метил-транс-3-(3-фурил)акриламидо]морфинаном.

4. Средство по любому одному из пп. 1-3, где указанное заболевание (одно или более) желчных путей представляет собой закупорку желчных путей, расстройство желчного пузыря, желчно-каменную болезнь, панкреатит, дискинезию желчных путей, холангит, холецистит и/или первичный билиарный цирроз.

5. Соединение, представленное ниже общей формулой (I):
,
где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарную связь, R¹ представляет собой С₄-С₇-циклоалкилалкил, R² представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₅-алкил, а В представляет собой -СН=СН-,
или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, причем указанное соединение или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль применяют для лечения или профилактики при заболевании(ях) желчных путей, которые вызваны или обостряются сокращением сфинктера Одди.

6. Способ лечения или профилактики при заболевании(ях) желчных путей, которые вызваны или обостряются сокращением сфинктера Одди, причем указанный способ включает в себя введение пациенту, который нуждается в терапевтическом или профилактическом средстве при заболевании(ях) желчных путей, эффективного количества соединения, представленного ниже общей формулой (I):
,
где двойная линия, состоящая из пунктирной линии и сплошной линии, представляет собой двойную связь или одинарную связь, R¹ представляет собой С₄-С₇-циклоалкилалкил, R² представляет собой линейный или разветвленный C₁-C₅-алкил, а В представляет собой -СН=СН-, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.