СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ И НАРУШЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С LSD1, ИНГИБИТОРАМИ LSD1 Российский патент 2024 года по МПК A61K31/40 A61P35/02 

[Область техники]

Настоящее изобретение относится к способам лечения пациента с заболеванием или нарушением, связанным с LSD1, ингибитором LSD1 в соответствии с одним или несколькими конкретными схемами дозирования. Аспекты изобретения также включают ингибиторы LSD1, а также способы получения таких ингибиторов LSD1 и композиции, включая фармацевтические композиции, содержащие такие ингибиторы LSD1, и их различные применения.

[Уровень техники]

Модификация метилирования гистона является одним из эпигенетических механизмов, регулирующих экспрессию генов. Модификация метилирования гистона регулирует различные процессы, включая, но не ограничиваясь ими, сохранение, рост и дифференциацию клеток.

LSD1 (KDM1A), один из ферментов, регулирующих модификацию метилирования гистона, представляет собой FAD (флавинадениндинуклеотид)-зависимую гистондеметилазу и в основном деметилирует лизиновый остаток в положении 4 (K4) и лизиновый остаток в положении 9 (K9) на гистоне H3 (не патентная литература (NPL1). С такими функциями, LSD1, как полагают, положительно или отрицательно регулирует различные аспекты транскрипции гена и регулирует самообновление стволовых клеток и дифференциацию клеток в нормальных типах тканей.

В целом считается, что аномалии в способности клеток к самообновлению или дифференциации приводят к злокачественным трансформациям в клетках. Таким образом, аномальный контроль LSD1, который играет ключевую роль в этих процессах, возможно, может вызывать злокачественные трансформации в клетках. Фактически, с точки зрения различных солидных и раков крови, было сделано много сообщений о корреляции сверхэкспрессии LSD1 и их прогноза (NPL 2). Кроме того, в клеточных линиях из карцином или в не клинических моделях, было описано, что ингибирование LSD1 приводит к индукции клеточной дифференциации, ингибированию роста и противоопухолевому эффекту in vivo (NPL 3 и NPL 4), что убедительно свидетельствует о том, что LSD1 служит одной из важных молекул-мишеней в терапии рака. Эти карциномы, в которые вовлечен LSD1, такие как мелкоклеточный рак легкого (SCLC) и острый миелоидный лейкоз (AML), имеют крайне неблагоприятный прогноз, и существующие терапевтические методы не дают удовлетворительную терапевтическую пользу пациентам.

Соответственно, ожидается, что лекарственные средства, ингибирующие LSD1, представляют эффективные терапевтические средства, основанные на новых механизмах лечения трудноизлечимых видов рака, для которых в настоящее время не существует терапевтических методов.

Кроме того, согласно некоторым сообщениям, LSD1, участвующий в программах и функциях нейронов, также может служить мишенью при лечении заболеваний, отличных от рака, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, синдром Ретта и другие заболевания черепных нервов (NPL2), герпесвирусные инфекции, в которых задействована функция LSD1 (NPL 5), и серповидно-клеточная анемия (NPL 6).

Имеются сообщения о том, что в клинических испытаниях вводили ингибиторы LSD1. Ингибиторы LSD1 подразделяются на две группы: ингибиторы LSD1, которые ковалентно связываются с FAD, и ингибиторы LSD1, которые конкурируют с субстратным гистоном H3. Для первого ковалентного типа наиболее характерная схема введения представляет собой непрерывное ежедневное введение. Например, ингибитор LSD1 ковалентного типа GSK-2879552 (GlaxoSmithKline PLC) вводили непрерывно ежедневно для их исследования фазы 1 острого миелоидного лейкоза и исследования фазы 1/2 миелодиспластических синдромов (NPL7). Другой ингибитор LSD1 ковалентного типа INCB-59872 (Incyte Corp) вводили непрерывно ежедневно в течение 21-дневного цикла для их исследования фазы 1/2 солидных опухолей, немелкоклеточного рака легкого (NSCLC) и рака толстой кишки, и вводили непрерывно ежедневно для исследования фазы 1 серповидноклеточной анемии (NPL8). Другие типовые схемы введения включали интервальное введение с интервалами в 1 или 2 дня. Например, другой ингибитор LSD1 ковалентного типа ORY-1001/RO7051790 (Oryzon Genomics) вводили для фазы 1/2а исследования острого миелоидного лейкоза по 4-недельной схеме введения, состоящей из 4 циклов по 5 дней непрерывного введения с последующим двухдневным интервальным периодом (NPL9). Для вышеупомянутого исследования INCB-59872, схему введения через день (Quaque otra Die: QOD) также применяли для исследования фазы 1 серповидно-клеточной анемии (NPL10). С другой стороны, CC-90011, уникальный ингибитор LSD1, который конкурирует с субстратным гистоном H3 и имеет длительный период полувыведения в фармакокинетике (~71 ч, т.е. примерно 3 дня) использовали по схеме введения один раз в неделю по 28-дневным (4 недели) циклам (NPL11).

Описание всех ссылок в спецификации прямо включено в настоящий документ посредством ссылки во всей их полноте.

[Список ссылок]

[Патентная литература]

[PTL 1]

WO2017/090756

[Не патентная литература]

[NPL 1]

Biochim. Biophys. Acta, 1829 (10), pp. 981-986 (2013)

[NPL 2]

Epigenomics, 7 (4), pp. 609-626 (2015)

[NPL 3]

Cancer Cell, 21 (4), pp. 473-487 (2012)

[NPL 4]

Cancer Cell, 28 (1), pp. 57-69 (2015)

[NPL 5]

Sci. Transl. Med., 6 (265), 265ra169 (2014)

[NPL 6]

Nat. Med., 19 (3), pp. 291-294 (2013)

[NPL 7]

NCT02177812

[NPL 8]

NCT02959437

[NPL 9]

ASH 2016 (4060)

[NPL 10]

NCT03132324

[NPL 11]

Annals of Oncology, Volume 30, Issue Supplement_5, October 2019, mdz256.003, https://doi.org/10.1093/annonc/mdz256.003

[Сущность изобретения]

[Техническая проблема]

Соединение 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фтор-бензонитрил (названное в настоящем документе соединение А) было известно как мощный ингибитор LSD1 (PL 1). Это соединение является ингибитором LSD1, который конкурирует с субстратным гистоном H3. Схемы введения или схемы дозирования для соединения A не описаны в известном уровне техники.

[Решение проблемы]

Аспекты изобретения включают способы лечения заболевания или нарушения, связанного с LSD1, у нуждающегося в этом пациента путем введения эффективного количества соединения А по определенной схеме введения.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что непрерывное введение соединения А оказывает противоопухолевое действие, но в то же время может привести к одному или нескольким неблагоприятным событиям или побочным эффектам, таким как миелодепрессия и/или потеря массы тела. Авторы изобретения провели обширные исследования и в результате обнаружили, что непрерывное введение соединения А в течение определенного периода времени с последующим периодом отдыха в течение определенного периода времени без введения соединения А, обеспечивает противоопухолевый эффект с меньшим количеством неблагоприятных явлений и побочных эффектов. Настоящее изобретение основано на этом неожиданном и удивительном открытии.

В одном варианте осуществления, способ лечения пациента с заболеванием или нарушением, связанным с LSD1, включает введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли пациенту по схеме непрерывного ежедневного приема в течение одной недели с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

В другом варианте осуществления, способ лечения пациента с заболеванием или нарушением, связанным с LSD1, включает введение эффективное количество 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли пациенту по схеме непрерывного ежедневного приема в течение двух недель с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

[Краткое описание чертежей]

[Фиг. 1А]

ФИГ. 1А представляет собой график, иллюстрирующий количество тромбоцитов в образце группы I при схеме дозирования 1 неделя ВВЕДЕНИЕ+1 неделя БЕЗ ВВЕДЕНИЯ. Левый пустой столбец показывает значения для тестируемого соединения А 0 мг/кг (носитель в качестве контроля) для животных, получавших лечение, и правый заштрихованный столбец показывает значения для животных, получавших тестируемое соединение А в дозе 16 мг/кг. Столбцы «Неделя» «1», «2», «3» и «4» показывают значения из образцов, полученных на 8, 15, 22 и 29 день, соответственно. Планки погрешностей: стандартные отклонения от средних, НИ: не исследовали.

[Фиг. 1В]

ФИГ. 1В представляет собой график, иллюстрирующий количество нейтрофилов в образце группы I, подвергнутого схеме дозирования 1 неделя ВВЕДЕНИЕ+1 неделя БЕЗ ВВЕДЕНИЯ. Левый пустой столбец показывает значения для тестируемого соединения А 0 мг/кг (носитель в качестве контроля) для животных, получавших лечение, и правый заштрихованный столбец показывает значения для животных, получавших тестируемое соединение А в дозе 16 мг/кг. Столбцы «Неделя» «1», «2», «3» и «4» показывают значения из образцов, полученных на 8, 15, 22 и 29 день, соответственно. Планки погрешностей: стандартные отклонения от средних, НИ: не исследовали.

[Фиг. 2А]

ФИГ. 2А представляет собой график, иллюстрирующий количество тромбоцитов в образце группы II, подвергнутом схеме дозирования 2 недели ВВЕДЕНИЕ+1 неделя БЕЗ ВВЕДЕНИЯ. Левый пустой столбец показывает значения для тестируемого соединения А 0 мг/кг (носитель в качестве контроля) для животных, получавших лечение, и правый заштрихованный столбец показывает значения для животных, получавших тестируемое соединение А в дозе 16 мг/кг. Столбцы «Неделя» «2» и «3» показывают значения из образцов, полученных на 15 и 22 день, соответственно. Планки погрешностей: стандартные отклонения от средних.

[Фиг. 2В]

ФИГ. 2В представляет собой график, иллюстрирующий количество нейтрофилов в образце группы II, подвергнутом схеме дозирования 2 недели ВВЕДЕНИЕ+1 неделя БЕЗ ВВЕДЕНИЯ. Левый пустой столбец показывает значения для тестируемого соединения А 0 мг/кг (носитель в качестве контроля) для животных, получавших лечение, и правый заштрихованный столбец показывает значения для животных, получавших тестируемое соединение А в дозе 16 мг/кг. Столбцы «Неделя» «2» и «3» показывают значения из образцов, полученных на 15 и 22 день, соответственно. Планки погрешностей: стандартные отклонения от средних.

[Фиг. 3]

ФТГ. 3 представляет собой фотографию аномальных миелоцитов нейтрофильной линии (указаны стрелкой).

[Фиг. 4А]

ФИГ. 4А представляет собой фотографию аномальных мегакариоцитов.

[Фиг. 4В]

ФИГ. 4В представляет собой фотографию аномальных мегакариоцитов.

[Фиг. 5]

ФИГ. 5 представляет собой график, показывающий объем опухоли в контрольной группе, группе непрерывного лечения, группе I и группе II. ***: p<0,001, t-критерий Даннетта, Н.З.: незначимо, t-критерий Аспина-Уэлча, планка погрешностей: СО: стандартная ошибка

[Фиг. 6]

ФИГ. 6 представляет собой график, показывающий изменение массы тела в контрольной группе, группе непрерывного лечения, группе I и группе II. Планка погрешностей: СО: стандартная ошибка

[Описание вариантов осуществления]

Аспекты изобретения включают способы лечения заболевания или нарушения, характеризующегося экспрессией LSD1, путем введения противоопухолевого агента по схеме введения, включающей период непрерывного ежедневного приема с последующим определенным периодом отдыха без дозирования. В варианте осуществления, способ лечения заболевания или нарушения, характеризующегося экспрессией LSD1, включает введение 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил]-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила ("Соединения А") или его соли нуждающемуся пациенту. В некоторых вариантах осуществления, способы включают введение соединения А или его соли по схеме введения, включающей непрерывный, ежедневный прием в течение одной недели с последующим периодом отдыха в течение одной недели. В некоторых вариантах осуществления, способы включают введение Соединения А или его соли по схеме введения, включающей непрерывный ежедневный прием в течение двух недель с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрил изображен в следующей структуре:

[Хим. 1]

В настоящей заявке указанное выше соединение описано как « Соединение А». Соединение А описано как пример соединения 37 публикации PCT № WO2017/090756, описание которой полностью включено в настоящее описание посредством ссылки. Соединение А может быть получено любым способом, известным в данной области техники, включая, но не ограничиваясь ими, те способы, которые описаны в публикации РСТ № WO 2017/090756, описание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

Новые способы лечения, описанные в настоящем документе, демонстрируют эффект уменьшения одного или нескольких неблагоприятных явлений, таких как побочные эффекты, нежелательные реакции или нежелательные явления, например, потеря веса и/или миелодепрессия, при одновременном достижении противоопухолевого эффекта. В типовых вариантах, противоопухолевый агент вводят в течение одной или двух недель непрерывного введения, за которым следует период отдыха продолжительностью в одну неделю. Это удивительное и неожиданное открытие сделало возможным более длительное введение соединения А с уменьшенными побочными эффектами и т. д., что в конечном итоге способствует более длительному времени выживания и/или более длительному периоду выживания без прогрессирования.

Схема введения, описанная в настоящем документе, включающая период непрерывного введения в течение одной недели с последующим периодом отдыха в течение одной недели, продемонстрировала преимущества с точки зрения уменьшения одного или нескольких неблагоприятных явлений или побочных эффектов.

Альтернативно, схема введения, описанная в настоящем документе, включающая двухнедельный период непрерывного введения с последующим недельным периодом отдыха, продемонстрировала преимущества с точки зрения безопасности лекарственного средства, включая снижение токсичности.

В настоящем изобретении схема введения конкретно не ограничена, если она включает период непрерывного введения в течение одной или двух недель, за которым следует период отдыха продолжительностью в одну неделю. Когда схема введения две недели (14 дней), состоящая из одной недели (7 дней) непрерывного введения с последующим периодом отдыха в течение одной недели (7 дней), определяется как один (1) цикл, цикл может быть выполнен один раз или повторен дважды или более для лечения заболевания или нарушения. То есть, введение можно проводить в одном цикле или более чем в одном цикле, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более циклах по определенной схеме введения. В некоторых вариантах осуществления, введение может осуществляться в течение длительного периода, включающего несколько циклов, например, введение может осуществляться в течение 6 месяцев с примерно 13-15 циклами лечения или введения, в течение 1 года с примерно 25 или 26 циклами лечения; 3-летнего периода с приблизительно 75-100 циклами лечения или более. Когда схема введения три недели (21-дневный), состоящая из двух недель (14 дней) введения с последующим периодом отдыха одна неделя (7 дней), определяется как один (1) цикл, цикл можно проводить один раз или повторять два или несколько раз, то есть введение можно проводить за один цикл, или более одного цикла, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 циклов или более схемы введения. В некоторых случаях, введение можно проводить в несколько циклов. Например, введение можно проводить в течение 6 месяцев примерно с 10 циклами; 1-летнего периода с примерно 20 циклами; 3-летнего периода с примерно 50-60 циклами или более длительных периодов введения с большим количеством циклов.

Кроме того, в схеме введения по настоящему изобретению, пока введение продолжается по схеме одно- или двухнедельного периода непрерывного введения, за которым следует период отдыха в одну неделю, введение может быть прекращено после этого, и введение может возобновляться после определенного периода перерыва в приеме лекарственного средства (без введения). Аналогичным образом, схема введения по настоящему изобретению может включать схему, имеющую множество перерывов в приеме лекарственных средств. В одном варианте осуществления схемы введения, предусматривающей перерыв в приеме лекарственного средства, достаточно, чтобы условия «непрерывное введение в течение одной или двух недель с последующим периодом отдыха в течение одной недели» удовлетворялись в период дозирования до перерыва в приеме лекарственного средства, и в период дозирования после перерыва в приеме лекарственного средства. В другом варианте осуществления схемы введения, предусматривающей два периода перерыва в приеме лекарственного средства, достаточно, чтобы условия «непрерывное введение в течение одной или двух недель с последующим периодом отдыха в течение одной недели» удовлетворялись в период дозирования до первого периода перерыва в приеме лекарственного средства, в период дозирования между двумя периодами перерыва в приеме лекарственного средства и в период дозирования после второго периода перерыва в приеме лекарственного средства. В другом варианте схемы введения, предусматривающей два или несколько периодов перерыва в приеме лекарственного средства, достаточно чтобы условия «непрерывного введения в течение одной или двух недель с последующим периодом отдыха в течение одной недели» удовлетворялись в период дозирования перед первым периодом перерыва в приеме лекарственного средства, в период дозирования между двумя соседними периодами перерыва в приеме лекарственного средства, и в период дозирования после последнего перерыва в приеме лекарственного средства. Период перерыва в приеме лекарственного средства особо не ограничен и может быть установлен соответствующим образом в соответствии с состоянием здоровья пациента и подобными факторами. Например, период перерыва в приеме лекарственного средства может быть в диапазоне от 1 до 35 дней. Альтернативно, период перерыва в приеме лекарственного средства может быть в диапазоне от 1 до 12 месяцев.

В некоторых вариантах осуществления, соединение А или его соль вводят один или более раз в сутки. В предпочтительном варианте осуществления, соединение А или его соль вводят один раз в сутки.

Типовая суточная доза соединения А или его соли может находиться в диапазоне от 100 пикограммов до 100 миллиграммов на килограмм массы тела, более типично, от 10 нанограммов до 25 миллиграммов на килограмм массы тела. Более часто, суточная доза соединение А или его соли может находиться в диапазоне от 100 нанограммов до 20 миллиграммов на килограмм массы тела, хотя при необходимости могут вводиться более высокие или более низкие дозы. Например, суточная доза может составлять от 1 микрограмма до 20 миллиграммов массы тела, чаще от 10 микрограммов до 20 миллиграммов на килограмм массы тела и, как правило, от 100 микрограммов до 20 миллиграммов на килограмм массы тела.

Дозировки также могут быть выражены как количество вводимого лекарства относительно площади поверхности тела пациента (мг/м²). Типовая суточная доза соединения А или его соли может находиться в диапазоне от 3700 пг/м² до 3700 мг/м², хотя при необходимости можно вводить более высокие или более низкие дозы, например, суточная доза может составлять от 370 нг/м² до 925 мг/м², более обычно от 3700 нг/м² до 740 мг/м², хотя при необходимости можно вводить более высокие или более низкие дозы, например, от 37 микрограммов/м² до 740 мг/м², и более обычно, от 370 микрограммов/м² до 740 мг/м² или от 3700 микрограммов/м² до 740 мг/м².

Соединение А или его соль по изобретению можно вводить перорально в диапазоне разовых доз, например, от 0,05 до 3000 мг. Обычно диапазон может составлять от 10 до 1000 мг. Типовые примеры доз включают 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 и 1000 мг Дозы могут быть увеличены или уменьшены постепенным способом от любой дозы в вышеуказанном диапазоне (от 0,05 до 3000 мг) с увеличением/уменьшением, например, на 1 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг или 50 мг.

Фармацевтические композиции, содержащие соединение А или его соли, используемые в настоящем изобретении, могут быть составлены в соответствии с известными методами. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA. Фармацевтические композиции могут быть в любой форме, пригодной для перорального, парентерального, местного, интраназального, внутрибронхиального, сублингвального, офтальмологического, ушного, ректального, интравагинального или чрескожного введения. Из них предпочтительным является пероральное введение. Если композиции предназначены для парентерального введения, они могут быть составлены для внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного введения или для прямой доставки в орган или ткань-мишень путем инъекции, инфузии или других способов доставки. Доставка может быть болюсной инъекцией, кратковременной инфузией или более длительной инфузией, а также пассивной доставкой или с использованием подходящего инфузионного насоса или шприцевой помпы.

Соединение А или его соль, используемые в настоящем изобретении, могут быть в форме кристаллов. Монокристаллы и смеси полиморфных кристаллов включены в объем соединения А или его соли. Такие кристаллы могут быть получены путем кристаллизации в соответствии со способом кристаллизации, известным в данной области техники. Соединение А или его соль могут быть сольватами (например, гидратами) или не сольватами. Любая из таких форм включена в объем соединения по настоящему изобретению или его соли.

Соединения А, меченные изотопом (например, ³Н, ¹⁴С, ³⁵S и ¹²⁵I), также входят в объем соединения А или его соли, используемых в настоящем изобретении.

Соли соединения А, используемые в настоящем изобретении, относятся к обычным солям, используемым в области органической химии. Примеры таких солей включают основно-аддитивные соли и кислотно-аддитивные соли. Соли соединения А, предпочтительно, представляют собой фармацевтически приемлемые соли.

Примеры основно-аддитивных солей включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и соли магния; соли аммония и соли органических аминов, такие как соли триметиламина, соли триэтиламина, соли дициклогексиламина, соли этаноламина, соли диэтаноламина, соли триэтаноламина, соли прокаина и соли N, N'-дибензилэтилендиамина.

Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат и перхлорат; соли органических кислот, такие как ацетат, формиат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат, аскорбат, бензоат и трифторацетат; и сульфонаты, такие как как метансульфонат, изетионат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат.

Одним примером соли соединения А является соль бензойной кислоты или бензоат. Другим примером соли соединения А является мезилат, эзилат, малат, фумарат или тозилат.

Благодаря своей превосходной ингибирующей активности в отношении LSD1, соединение А или его соли, используемые в настоящем изобретении, полезны в качестве фармацевтического препарата для профилактики и лечения заболеваний, связанных с LSD1. Схема введения по настоящему изобретению полезна для лечения заболеваний, связанных с LSD1.

Примеры «заболеваний или нарушений, связанных с LSD1» или заболеваний и нарушений, «характеризующихся экспрессией и/или активностью LSD1», термины, которые используются в данном документе взаимозаменяемо, включают заболевания, частота которых может быть снижена, и симптомы которых можно уменьшить, облегчить и/или полностью вылечить путем элиминации, подавления и/или ингибирования функции LSD1 Примеры таких заболеваний включают, но не ограничены ими, злокачественные опухоли и т. д. Тип злокачественной опухоли, которую лечат соединением А или его солью, конкретно не ограничивается. Примеры таких злокачественных опухолей включают рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак печени, рак желчного пузыря, холангиокарциному, рак желчных путей, рак поджелудочной железы рак, рак легких, рак молочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак эндометрия, рак почки, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, опухоль яичка, остеосаркому, саркому мягких тканей, лейкоз, миелодиспластический синдром, хронические миелопролиферативные заболевания, злокачественную лимфому, множественную миелому, рак кожи, опухоль головного мозга, мезотелиому и подобные. Предпочтительные примеры включают рак легкого (например, немелкоклеточный рак легкого и мелкоклеточный рак легкого), лейкоз и миелодиспластические синдромы. Более предпочтительно, примеры включают рак легкого (немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого и т. д.) и лейкоз. Более предпочтительно, примеры включают мелкоклеточный рак легкого (SCLC) и острый миелоидный лейкоз (AML).

Когда Соединение А или его соль, используемые в аспектах настоящего изобретения, используют в качестве фармацевтического препарата, при необходимости может быть добавлен фармацевтический носитель, тем самым образуя подходящую дозированную форму в соответствии с целями профилактики и лечения. Примеры дозированной формы включают пероральные препараты, инъекции, суппозитории, мази, пластыри и подобные. Из них, пероральные препараты являются предпочтительными. Такие дозированные формы могут быть получены способами, обычно известными специалистам в данной области техники.

В качестве фармацевтического носителя можно использовать различные обычные органические или неорганические носители, используемые в качестве материалов для приготовления. Например, такие материалы можно смешивать в качестве эксципиента, связующего вещества, разрыхлителя, смазывающего агента или покрывающего агента в твердых препаратах; или в качестве растворителя, солюбилизирующего агента, суспендирующего агента, изотонизирующего агента, регулятора pH, буфера или мягчителя в жидких препаратах. Кроме того, можно также использовать добавки к препаратам, такие как антисептики, антиоксиданты, красители, маскирующие вкус или ароматизирующие агенты, и стабилизаторы, если необходимо.

Твердые препараты для перорального применения готовят следующим образом. После добавления эксципиента, необязательно со связующим агентом, разрыхлителем, смазывающим агентом, красителем, маскирующим вкус или ароматизирующим агентом и т. д., к соединению А по настоящему изобретению, полученную смесь составляют в таблетки, таблетки в оболочке, гранулы, порошки, капсулы или подобные способами, известными в данной области техники.

Примеры эксципиентов включают лактозу, сахарозу, D-маннит, глюкозу, крахмал, карбонат кальция, каолин, микрокристаллическую целлюлозу и ангидрид кремниевой кислоты Примеры связующих агентов включают воду, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, простой сироп, жидкую глюкозу, жидкий α-крахмал, жидкий желатин, D-маннит, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, шеллак, фосфат кальция, поливинилпирролидон и подобные. Примеры разрыхлителей включают сухой крахмал, альгинат натрия, порошкообразный агар, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, лактозу и подобные. Примеры смазывающих агентов включают очищенный тальк, стеарат натрия, стеарат магния, буру, полиэтиленгликоль и подобные. Примеры красителей включают оксид титана, оксид железа и подобные. Примеры агентов, маскирующих вкус, или ароматизаторов включают сахарозу, цедру горького апельсина, лимонную кислоту, винную кислоту и подобные.

Когда готовят жидкий препарат для перорального введения, к соединению А можно добавить агент, маскирующий вкус, буфер, стабилизатор, ароматизатор и подобные; и полученную смесь можно составить в виде жидкого препарата для перорального применения, сиропа, эликсира и т.д., в соответствии со способами, известными в данной области техники.

Примеры агентов, маскирующих вкус, или ароматизаторов могут быть такими же, как упомянутые выше. Примеры буферов включают цитрат натрия и подобные. Примеры стабилизатора включают трагакант, аравийскую камедь, желатин и подобные. При необходимости, эти препараты для перорального введения могут быть покрыты в соответствии со способами, известными в данной области техники, энтеросолюбильным покрытием или другим покрытием с целью, например, сохранения эффектов. Примеры таких покрывающих агентов включают гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль и Tween 80 (зарегистрированная торговая марка).

При приготовлении инъекции, к соединению А можно добавить регулятор рН, буфер, стабилизатор, изотонизирующий агент, местный анестетик и подобные; и полученную смесь можно приготовить для подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций в соответствии с обычным способом.

Примеры пригодных для использования регуляторов рН и буферов включают цитрат натрия, ацетат натрия, фосфат натрия и подобные. Примеры пригодных для использования стабилизаторов включают пиросульфит натрия, ЭДТК, тиогликолевую кислоту, тиомолочную кислоту и подобные. Примеры пригодных для использования местных анестетиков включают гидрохлорид прокаина, гидрохлорид лидокаина и подобные. Примеры используемых изотонизирующих агентов включают хлорид натрия, глюкозу, D-маннит, глицерин и подобные.

Количество соединения А, которое должно быть включено в каждую из таких стандартных дозированных форм, используемых в настоящем изобретении, зависит от состояния пациента, которому вводят соединение А, дозированной формы и т. д. В общем, в случае перорального агента, инъекции и суппозитория, количество соединения А предпочтительно составляет от 0,05 до 1000 мг, от 0,01 до 500 мг и от 1 до 1000 мг, соответственно, на стандартную дозированную форму.

Суточная доза препарата в такой дозированной форме зависит от состояния, массы тела, возраста, пола и т. д. пациента и не может быть обобщена. Например, суточная доза Соединения А для взрослого человека (масса тела: 50 кг) обычно может составлять от 0,05 до 5000 мг, предпочтительно от 0,1 до 1000 мг, и ее предпочтительно вводят в одной дозой или двумя-тремя разделенных доз в сутки.

Схема введения по настоящему изобретению может применяться для однократного введения соединения А или его солей. Схема введения по настоящему изобретению может применяться для введения соединения А или солей в комбинации с другим лекарственным средством(ами). Когда соединение А или соли вводят в комбинации с другими лекарственными средствами, соединение А или соли можно вводить в тот же день или в то же время, что и такие другие лекарственные средства, или соединение А можно вводить в другой день или в другое время, чем другое лекарственное средство(а). Такое другое лекарственное средство(а) можно вводить непрерывно, спорадически или интервально во время схемы введения соединения А или его солей по настоящему изобретению.

Использование соединения А или его соли в комбинации с одним или несколькими другими противоопухолевыми агентами усиливает противоопухолевый эффект. Настоящее изобретение охватывает схему введения с использованием соединения А или его соли таким комбинированным образом. Форма комбинации соединения А или его соли и одного или нескольких других противоопухолевых агентов может представлять собой единый препарат (т.е. комбинированное лекарственное средство) или два или несколько отдельных препаратов, которые следует вводить в комбинации.

В настоящем изобретении, противоопухолевый эффект можно оценить, например, как уменьшение объема опухоли, стаз роста опухоли или увеличение времени выживания.

В одном варианте осуществления, схема введения включает введение противоопухолевого состава, содержащего комбинацию соединения А или его соли и одного или нескольких других противоопухолевых агентов. В другом варианте осуществления, схема введения включает введение усилителя противоопухолевого эффекта, где усилитель содержит Соединение А или его соль в качестве активного ингредиента.

Другие противоопухолевые агенты конкретно не ограничены. Примеры включают антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, молекулярные таргетные лекарственные средства, лекарственные средства на основе платины и лекарственные средства на основе растительных алкалоидов.

Примеры антиметаболитов включают 5-фторурацил (5-FU), 5-фтор-2'-дезоксиуридин (FdUrd), тегафур, комбинированные лекарственные средства тегафура и урацила (например, UFT), комбинированные лекарственные средства тегафура, гимерацила и отерацила (например, TS-1), пеметрексед, трифлуридин, комбинированные лекарственные средства трифлуридина и гидрохлорида типирацила (например, Lonsurf), гемцитабин, капецитабин, неларабин, клофарабин, цитарабин, ингибиторы метилирования ДНК (такие как азацитидин, децитабин, цедазуридин и гуадецитабин) и подобные, где предпочтительными являются цитарабин или ингибиторы метилирования ДНК, такие как азацитидин, децитабин, цедазуридин и гуадецитабин, и более предпочтительными являются цитарабин, азацитидин, децитабин, цедазуридин или гуадецитабин. Примеры антиметаболитов также описаны в патенте США № 8,268,800, включенном посредством ссылки в настоящий документ в полном объеме.

Примеры противоопухолевых антибиотиков включают даунорубицин, доксорубицин, амрубицин, идарубицин, эпирубицин и подобные противоопухолевые антибиотики на основе антрациклина, митомицин С, блеомицин и подобные, где предпочтительными являются противоопухолевые антибиотики на основе антрациклина, и более предпочтительным является даунорубицин.

Примеры молекулярных таргетных лекарственных средств включают политрансретиноевую кислоту (ATRA) или ее производные, ингибиторы MDM2 человека (мышиный двойной микробелок 2) (HDM2; человеческий двойной микробелок 2) и ингибиторы HDAC.

Политрансретиноевая кислота (ATRA) или ее производное предпочтительно представляет собой третиноин (ATRA) или тамибаротен, и более предпочтительно третиноин (ATRA). В одном варианте осуществления, ATRA вводят каждый день 21-дневного цикла или 28-дневного цикла без периода отдыха. В одном варианте осуществления, ATRA вводят два раза в сутки.

Ингибитор MDM2 человека (HDM2) предпочтительно представляет собой RG7388 (RO5503781), AMG-232, DS-3032b, RG7112 (RO5045337), SAR405838, MK-8242 или 1-метоксиизоиндолин, такой как (2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-2-метилпропановая или (2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-2-метилпропановая кислота, как описано в публикации РСТ № WO 2018/178691 и публикации заявки США № 2019/0055215, которые полностью включены в настоящий документ посредством ссылки, и более предпочтительно, RG7388.

Примеры ингибиторов HDAC включают вориностат, панобиностат, ромидепсин, белиностат и подобные.

Молекулярное таргетное лекарственное средство предпочтительно представляет собой политрансретиноевую кислоту (ATRA) или ее производное, ингибитор MDM2 человека (HDM2) или ингибитор HDAC и, более предпочтительно, третиноин (ATRA) или RG7388.

Примеры лекарственных средств на основе платины включают оксалиплатин, карбоплатин, цисплатин, недаплатин и подобные, где карбоплатин или цисплатин являются предпочтительными.

Примеры лекарственных средств на основе растительных алкалоидов включают ингибиторы микротрубочек, такие как паклитаксел, доцетаксел, винбластин, винкристин, виндезин, винорелбин и эрибулин, и ингибиторы топоизомеразы, такие как иринотекан (SN-38), ногитекан и этопозид, где предпочтительными являются таксановые ингибиторы микротрубочек, такие как паклитаксел и доцетаксел, или ингибиторы топоизомеразы, такие как иринотекан (SN-38), ногитекан и этопозид, и более предпочтительными являются паклитаксел, иринотекан (SN-38) или этопозид.

Один или несколько других противоопухолевых агентов предпочтительно представляют собой антиметаболит, противоопухолевый антибиотик, молекулярное таргетное лекарственное средство, лекарственное средство на основе платины или лекарственное средство на основе растительных алкалоидов, более предпочтительно, антиметаболит, противоопухолевый антибиотик, политрансретиноевая кислота (ATRA) или ее производное, ингибитор MDM2 человека (HDM2), ингибитор HDAC, лекарственное средство на основе платины или лекарственное средство на основе растительных алкалоидов, более предпочтительно, антиметаболит, противоопухолевый антибиотик, политрансретиноевая кислота (ATRA) или ее производное, ингибитор MDM2 человека (HDM2), лекарственное средство на основе платины или лекарственное средство на основе растительных алкалоидов, более предпочтительно, антиметаболит, противоопухолевый антибиотик, политрансретиноевая кислота (ATRA) или ее производное, ингибитор MDM2 человека (HDM2), лекарственное средство на основе платины, ингибитор топоизомеразы или таксановый ингибитор микротрубочек, более предпочтительно, цитарабин, ингибитор метилирования ДНК, противоопухолевый антибиотик на основе антрациклина, политрансретиноевая кислота (ATRA) или ее производное, лекарственное средство на основе платины, ингибитор топоизомеразы или таксановый ингибитор микротрубочек и, более предпочтительно, цитарабин, азацитидин, децитабин, гуадецитабин, даунорубицин, третиноин (ATRA), RG7388, карбоплатин, цисплатин, паклитаксел, иринотекан (SN-38) или этопозид.

Препараты одного или нескольких других противоопухолевых агентов также включают препараты системы доставки лекарственных средств (DDS) для них. Например, «паклитаксел» включает альбумин-связанный паклитаксел (например, Абраксан), мицеллы паклитаксела (например, NK105) и подобные; и «цисплатин» включает мицеллы цисплатина (например, NC-6004) и подобные.

Схема введения по настоящему изобретению также применима для профилактики заболеваний или нарушений, характеризующихся экспрессией LSD1. Она также применима для введения во время предоперационной или послеоперационной обраотки или в качестве адъювантной терапии или пост-адъювантной терапии.

Несмотря на прилагаемую формулу изобретения, аспекты настоящего изобретения и типовые варианты осуществления описаны в следующих пунктах:

Пункт [1] В варианте осуществления, способ профилактики и/или лечения заболевания или нарушения, характеризующегося экспрессией LSD1, у нуждающегося пациента, включает введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли пациенту по схеме введения, включающей непрерывный ежедневный прием в течение одной недели с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

Пункт [2] В другом варианте осуществления, способ, описанный в пункте [1], может включать схему введения, основанную на 2-недельном цикле, включающем непрерывный ежедневный прием в течение одной недели с последующим периодом отдыха в течение одной недели, и цикл выполняется однократно или повторяется два и несколько раз.

Пункт [3] В другом варианте осуществления, способы, описанные в пунктах [1] или [2], могут включать введение 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли один раз в сутки в течение одной недели.

Пункт [4] В другом варианте осуществления, способы, описанные в пунктах [1], [2] или [3], могут включать пероральное введение 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли.

Пункт [5] В другом варианте осуществления, способы, описанные в пунктах [1], [2], [3] или [4], можно использовать для лечения заболевания или нарушения, характеризующегося наличием опухоли.

Пункт [6] В другом варианте осуществления, способы, описанные в пунктах [1], [2], [3], [4] или [5], могут применяться для лечения заболевания или характеризуются наличием злокачественной опухоли.

Пункт [7] В другом варианте осуществления, способы, описанные в пунктах [1], [2], [3], [4] или [5], могут включать введение 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли в суточной дозе в диапазоне от 10 нанограммов до 20 миллиграммов на килограмм массы тела.

Пункт [8] В другом варианте осуществления, способ лечения пациента с заболеванием или нарушением, характеризующимся экспрессией LSD1, может включать введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонила]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли пациенту по схеме введения, включающей непрерывный ежедневный прием в течение периода двух недель с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

Пункт [9] В другом варианте осуществления, способ, описанный в пункте [8], может включать схему введения, основанную на 3-недельном цикле, где цикл выполняется один раз или повторяется два или несколько раз.

Пункт [10] В другом варианте осуществления, способы, описанные в пунктах [8] или [9], могут включать введение 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли один раз в сутки в течение двух недель.

Пункт [11] В другом варианте осуществления, способы, описанные в пунктах [8], [9] или [10], могут включать пероральное введение 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли.

Пункт [12] В другом варианте осуществления, способы, описанные в пунктах [8], [9], [10] или [11], можно использовать для лечения заболевания или нарушения, характеризующегося наличием опухоли.

Пункт [13] В другом варианте осуществления, способы, описанные в пунктах [8], [9], [10], [11] или [12], можно использовать для лечения заболевания или нарушения, характеризующегося наличием злокачественной опухоли.

Пункт [14] В другом варианте осуществления, способы, описанные в пунктах [8], [9], [10], [11], [12] или [13], могут включать введение 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли в суточной дозе в диапазоне от 10 нанограммов до 20 миллиграммов на килограмм массы тела.

Пункт [15] В другом варианте осуществления, способ лечения острого миелоидного лейкоза (AML) у нуждающегося пациента может включать введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли пациенту в виде монотерапии один раз в сутки в определенные дни в течение 28-дневного цикла.

Пункт [16] В другом варианте осуществления, способ, описанный в пункте [15], может включать введение 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли ежедневно в течение одной недели с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

Пункт [17] В другом варианте осуществления, способ лечения острого миелоидного лейкоза (AML) у нуждающегося пациента может включать введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли вводят пациенту в виде монотерапии один раз в сутки в определенные дни в течение 21-дневного цикла.

Пункт [18] В другом варианте осуществления, способ, описанный в пункте [17], может включать введение 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли в течение двух недель с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

Пункт [19] В другом варианте осуществления, способ лечения острого миелоидного лейкоза (AML) у нуждающегося в этом пациента может включать введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли пациенту в определенные дни в течение 28-дневного цикла, в комбинации с политрансретиноевой кислотой (ATRA) два раза в сутки.

Пункт [20] В другом варианте осуществления, способ, описанный в пункте [19], может включать введение 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли ежедневно в течение одной недели с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

Пункт [21] В другом варианте осуществления, способ лечения острого миелоидного лейкоза (AML) у нуждающегося в этом пациента может включать введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли пациенту в определенные дни в течение 21-дневного цикла, в комбинации с политрансретиноевой кислотой (ATRA) два раза в сутки.

Пункт [22] В другом варианте осуществления, способ, описанный в пункте [21], может включать введение нуждающемуся пациенту способа лечения острого миелоидного лейкоза (AML) и может включать введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли в течение двух недель с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

Пункт [23] В другом варианте осуществления, способ снижения риска рецидива острого миелоидного лейкоза (AML) или смерти пациента с диагнозом AML может включать введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли пациенту по схеме введения, включающей ежедневный прием в течение одной недели с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

Пункт [24] В другом варианте осуществления, способ снижения риска рецидива острого миелоидного лейкоза (AML) или смерти пациента с диагнозом AML может включать введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли пациенту по схеме введения, включающей ежедневный прием в течение двух недель с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

Пункт [25] В другом варианте осуществления, способ снижения риска рецидива острого миелоидного лейкоза (AML) или смерти пациента с диагнозом AML может включать введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли пациенту по схеме введения, включающей ежедневный прием в течение одной недели с последующим периодом отдыха в течение одной недели в сочетании с политрансретиноевой кислотой (ATRA) два раза в сутки.

Пункт [26] В другом варианте осуществления, способ снижения риска рецидива острого миелоидного лейкоза (AML) или смерти пациента с диагнозом AML может включать введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли пациенту по схеме введения, включающей ежедневный прием в течение двух недель с последующим периодом отдыха в течение одной недели в сочетании с политрансретиноевой кислотой (ATRA) два раза в день.

Пункт [27] В другом варианте осуществления, способ, описанный в любом из пунктов 15-18, может снизить риск рецидива AML или смерти, по меньшей мере, примерно на 5%, по меньшей мере, примерно на 10%, по меньшей мере, примерно на 15%, по меньшей мере, примерно 20% или по меньшей мере, примерно 25%.

Пункт [28] В другом варианте осуществления, применение соединения, содержащего 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрил или его соль, может осуществляться для производства лекарственного средства для лечения острого миелоидного лейкоза (AML), где лекарственное средство получают для введения по схеме введения, включающей ежедневный прием в течение одной недели с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

Пункт [29] В другом варианте осуществления, применение соединения, содержащего 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрил или его соль, может осуществляться для производства лекарственного средства для лечения острого миелоидного лейкоза (AML), где лекарственное средство готовят для введения по схеме введения, включающей ежедневный прием в течение двух недель с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

Пункт [30] В другом варианте осуществления, применение соединения, содержащего 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрил или его соль, может осуществляться для изготовления лекарственного средства для лечения острого миелоидного лейкоза (AML), где лекарственное средство готовят для введения по схеме введения, включающей ежедневный прием в течение одной недели с последующим периодом отдыха в течение одной недели, в сочетании с политрансретиноевой кислотой (ATRA) два раза в сутки.

Пункт [31] В другом варианте осуществления, применение соединения, содержащего 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрил или его соль, может осуществляться для производства лекарственного средства для лечения острого миелоидного лейкоза (AML), где лекарственное средство готовят для введения по схеме введения, включающей ежедневный прием в течение двух недель с последующим периодом отдыха в течение одной недели в сочетании с политрансретиноевой кислотой (ATRA) два раза в сутки.

Пункт [32] Аспекты изобретения включают фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения заболевания или нарушения, характеризующегося экспрессией LSD1, у нуждающегося пациента, где фармацевтическая композиция содержит 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрил или его соль, и ее вводят пациенту по схеме введения, включающей непрерывный ежедневный прием в течение одной недели с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

Пункт [33] В другом варианте осуществления, фармацевтическая композиция, описанная в пункте [32], может включать фармацевтический носитель.

Пункт [34] В другом варианте осуществления, фармацевтические композиции, описанные в пунктах [32] или [33], можно вводить по схеме введения, основанной на 2-недельном цикле, где цикл выполняется один раз или повторяется два или несколько раз.

Пункт [35] В другом варианте осуществления, фармацевтические композиции, описанные в пунктах [32], [33] или [34], можно вводить один раз в сутки в течение одной недели.

Пункт [36] В другом варианте осуществления, фармацевтические композиции, описанные в пунктах [32], [33], [34] или [35], могут быть композициями для перорального применения.

Пункт [37] В другом варианте осуществления, фармацевтические композиции, описанные в пунктах [32], [33], [34], [35] или [36], можно применять для лечения заболевания или нарушения, характеризующегося наличием опухоли.

Пункт [38] В другом варианте осуществления, фармацевтические композиции, описанные в пунктах [32], [33], [34], [35], [36] или [37], можно применять для лечения заболевания или нарушения, характеризующегося наличием злокачественной опухоли.

Пункт [39] В другом варианте осуществления, фармацевтические композиции, описанные в пунктах [32], [33], [34], [35], [36], [37] или [38], можно вводить в суточной дозе в диапазоне от 10 нанограммов до 20 миллиграммов на килограмм массы тела.

Пункт [40] Аспекты изобретения включают фармацевтическую композицию для лечения заболевания или нарушения, характеризующегося экспрессией LSD1, у нуждающегося пациента, где фармацевтическая композиция содержит 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрил или его соль, и фармацевтическую композицию можно вводить пациенту по схеме введения, включающей непрерывный ежедневный прием в течение двух недель с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

Пункт [41] В другом варианте осуществления, фармацевтическая композиция, описанная в пункте [40], может дополнительно включать фармацевтический носитель.

Пункт [42] В другом варианте осуществления, фармацевтические композиции, описанные в пунктах [40] или [41], можно вводить по схеме введения, основанной на 3-недельном цикле, где цикл выполняют один раз или повторяют два или несколько раз.

Пункт [43] В другом варианте осуществления, фармацевтические композиции, описанные в пунктах [40], [41] или [42], можно вводить один раз в сутки в течение одной недели.

Пункт [44] В другом варианте осуществления, фармацевтические композиции, описанные в пунктах [40], [41], [42] или [43], могут быть композициями для перорального применения.

Пункт [45] В другом варианте осуществления, фармацевтические композиции, описанные в пунктах [40], [41], [42], [43] или [44], можно применять для лечения заболевания или нарушения, характеризующегося наличием опухоли.

Пункт [46] В другом варианте осуществления, фармацевтические композиции, описанные в пунктах [40], [41], [42], [43], [44] или [45], можно применять для лечения заболевания или нарушения, характеризующегося наличием злокачественной опухоли.

Пункт [47] В другом варианте осуществления фармацевтические композиции, описанные в пунктах [40], [41], [42], [43], [44], [45] или [46], можно вводить в суточной дозе в диапазоне от 10 нанограммов до 20 миллиграммов на килограмм массы тела.

Пункт [48] В другом варианте осуществления, способ приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или нарушения, характеризующегося экспрессией LSD1, включает приготовление композиции, содержащей 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрил или его соль, где лекарственное средство вводят пациенту по схеме введения, включающей непрерывный ежедневный прием в течение одной недели с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

Пункт [49] В другом варианте осуществления, процесс получения лекарственного средства может включать приготовление композиции, описанной в пункте [48], которую можно вводить по схеме введения, основанной на 2-недельном цикле, где цикл выполняют один раз или повторяют два или несколько раз.

Пункт [50] В другом варианте осуществления, способ получения лекарственного средства включает приготовление композиции, описанной в пунктах [48] или [49], которая может включать 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрил или его соль для введения один раз в сутки в течение одной недели.

Пункт [51] В другом варианте осуществления, способ получения лекарственного средства включает приготовление композиции, описанной в пунктах [48], [49] или [50], которая может включать 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрил или его соль для перорального введения.

Пункт [52] В другом варианте осуществления, способ получения лекарственного средства включает приготовление композиции, описанной в пунктах [48], [49], [50] или [51], для применения при лечении заболевания или нарушения, характеризующегося наличием опухоли.

Пункт [53] В другом варианте осуществления, способ получения лекарственного средства включает приготовление композиции, описанной в пунктах [48], [49], [50], [51] или [52], для применения при лечении заболевания или нарушения, характеризующегося наличием злокачественной опухоли.

Пункт [54] В другом варианте осуществления, способ получения лекарственного средства включает приготовление композиции, описанной в пунктах [48], [49], [50], [51] или [52], которая может включать 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрил или его соль, для введения в суточной дозе в диапазоне от 10 нанограммов до 20 миллиграммов на килограмм массы тела.

Пункт [55] В варианте осуществления, способ лечения заболевания или нарушения, характеризующегося экспрессией LSD1, включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли пациенту по схеме введения, включающей непрерывный ежедневный прием в течение двух недель с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

Пункт [56] В другом варианте осуществления, способ лечения заболевания или нарушения, характеризующегося экспрессией LSD1, описанный в пункте [55], может включать введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли пациенту по схеме введения, основанной на 3-недельном цикле, где цикл выполняют один раз или повторяют два или несколько раз.

Пункт [57] В другом варианте осуществления, способ лечения заболевания или нарушения, характеризующегося экспрессией LSD1, описанный в пунктах [55] или [56], может включать введение 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидина-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли один раз в сутки в течение двух недель.

Пункт [58] В другом варианте осуществления, способ лечения заболевания или нарушения, характеризующегося экспрессией LSD1, описанный в пунктах [55], [56] или [57], может включать пероральное введение 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли.

Пункт [59] В другом варианте осуществления, способ лечения заболевания или нарушения, характеризующегося экспрессией LSD1, описанный в пунктах [55], [56], [57] или [58], может включать лечение заболевания или нарушения, характеризующегося наличием опухоли.

Пункт [60] В другом варианте осуществления, способ лечения заболевания или нарушения, характеризующегося экспрессией LSD1, описанный в пунктах [55], [56], [57], [58] или [59], может включать лечение заболевания или нарушения, характеризующегося наличием злокачественной опухоли.

Пункт [61] В другом варианте осуществления, способ лечения заболевания или нарушения, характеризующегося экспрессией LSD1, описанный в пунктах [55], [56], [57], [58], [59] или [60], может включать введение 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его соли в суточной дозе в диапазоне от 10 нанограммов до 20 миллиграммов на килограмм массы тела.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение описано ниже более подробно со ссылкой на примеры. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами. Настоящее изобретение полностью описано ниже с помощью примеров, однако следует понимать, что возможны различные изменения и модификации, сделанные специалистом в данной области техники. Поэтому такие изменения и модификации включены в настоящее изобретение, если они не выходят за рамки объема изобретения.

Эталонный пример 1. Прерывистое введение дозы является более эффективным способом лечения для тестируемого соединения А, поскольку соединение А не влияет на гемопоэтические стволовые клетки.

Непрерывное дозирование гидрохлорида соединения А (в эталонном примере 1 используют гидрохлорид 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила, и это соединение для удобства названо как «тестируемое соединение А») вызывает тяжелую тромбоцитопению и нейтропению у крыс, собак и обезьян (данные не показаны). Однако эти токсические эффекты восстанавливаются после прекращения дозирования. Поэтому токсичность интервальной дозы и ее обратимость для тестируемого соединения А оценивают на 6-недельных самцах крыс Crl:CD(SD) (Charles River Laboratories Japan, Inc.), которым вводят тестируемое соединение А перорально. Для группы предварительного тестирования (схема дозирования 1 неделя ВВЕДЕНИЕ+1 неделя БЕЗ ВВЕДЕНИЯ) проводят один цикл введения тестируемого соединения А. Для группы I (схема дозирования 1 неделя ВВЕДЕНИЕ +1 неделя БЕЗ ВВЕДЕНИЯ), выполняют два цикла введения тестируемого соединения А, где каждый цикл состоит из периода дозирования в 7 последовательных дней (1 неделя) один раз в сутки и период отдыха 7 дней (1 неделя). Для группы II (схема дозирования 2 недели ВВЕДЕНИЕ+1 неделя БЕЗ ВВЕДЕНИЯ) тестируемое соединение А вводят непрерывно один раз в сутки в течение 14 дней (2 недели) и периодом отдыха в течение 7 дней (1 неделя). Период отдыха представляет собой период отсутствия дозирования для восстановления. Тестируемое соединение А суспендируют в 5 мг/мл растворе гипромеллозы. Для контроля, носитель без тестируемого соединения А вводят животным.

Тестируемое соединение А вводят в дозах 0 мг/кг (носитель в качестве контроля), 4 мг/кг (только для группы предварительного тестирования) и 16 мг/кг (для группы I и группы II), каждая в объеме дозирования 5 мл/кг. Для всех крыс проводят гематологическую оценку и исследование мазка костного мозга. Для группы предварительного тестирования образцы собирают в дни 8 и 15. Для группы I образцы собирают в дни 8, 15, 22 и 29 для животных, получавших тестируемое соединение А, и в дни 8 и 29 для животных, получавших носитель. Для группы II образцы собирают в дни 15 и 22 как у животных, получавших тестируемое соединение А, так и у животных, получавших носитель.

При гематологическом исследовании каждой крысе проводят лапаротомию под изофлурановым наркозом и кровь берут через заднюю полую вену с помощью одноразового шприца с иглой. Собранную кровь распределяют как объеме приблизительно 1 мл в контейнер с ЭДТК-2К для проведения гематологических тестов с использованием гематологической системы ADVIA2120i Multi-Species. После сбора крови проводят вскрытие и собирают костный мозг у крыс. Жидкость костного мозга собирают и смешивают с плазмой крыс, и используют для приготовления мазков методом Wedge. Образцы мазков костного мозга окрашивают согласно окрашиванию May-Grunwald Giemsa и подвергают световой микроскопии. Приблизительно 200 клеток (дифференциальный подсчет) всех клеток подсчитывают в каждом из различных полей микроскопа для поддержания типовых соотношений типов клеток.

Все протоколы экспериментов на животных в этих исследованиях были оценены Institutional Animal Care and Use Committee и одобрены Director of Institution на основе «Guidelines for Animal Experiment of Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.». Обращение с животными осуществляют надлежащим образом, в соответствии с этими рекомендациями.

У крыс, получавших 4 мг/кг испытуемого соединения А, истощение тромбоцитов (тромбоцитопения) и истощение нейтрофилов (нейтропения) не индуцировались при лечении тестируемым соединением А (данные не показаны). Следовательно, 4 мг/кг было недостаточно для оценки токсичности интервальной дозы.

ФИГ. 1А, 1В, 2А и 2В иллюстрируют результаты гематологического анализа образцов периферической крови. В гематологии, крысы группы I, получавшие 16 мг/кг тестируемого соединения А, показали снижение тромбоцитов и нейтрофилов через 1 неделю (ФИГ. 1А (тромбоциты) и ФИГ. 1В (нейтрофилы), столбец «1 неделя», правый заштрихованный столбик). У крыс группы II, получавших 16 мг/кг тестируемого соединения А, также наблюдалось снижение тромбоцитов и нейтрофилов через 2 недели (ФИГ. 2А (тромбоциты) и ФИГ. 2В (нейтрофилы), столбец «2 неделя», правый заштрихованный столбик). С другой стороны, количество тромбоцитов и нейтрофилов резко восстанавливалось (возвратное повышение) после 1-недельного прекращения или отдыха от приема тестируемого соединения А у крыс как в группе I, так и в группе II (ФИГ. 1А (тромбоциты) и ФИГ. 1В (нейтрофилы), столбец «2 недели», правый заштрихованный столбик; ФИГ. 2А (тромбоциты) и ФИГ. 2В (нейтрофилы), столбец «3 недели», правый заштрихованный столбик).

ФИГ. 3, 4А и 4В иллюстрируют результаты анализа мазка костного мозга. В этом исследовании, миелобласты, другие клетки-предшественники и стволовые клетки не были затронуты обработкой тестируемым соединением А. Клетки нейтрофильного происхождения, такие как миелоциты, метамиелоциты и зрелые нейтрофилы, уменьшаются в конце периода дозирования (1 неделя или 2 неделя) (данные не показаны). Дополнительно, появились миелоциты нейтрофильной линии аномальной формы (ФИГ. 3). Напротив, количество промиелоцитов нейтрофильной линии увеличивалось в тот же период. Тем не менее, не было обнаружено никаких данных в отношении других линий миелоцитов, таких как линии эозинофилов и базофилов. Эти результаты показали, что тестируемое соединение А влияет на стадию дифференциации костного мозга от промиелоцитов к миелоцитам в линии нейтрофилов. Дополнительно, в линии тромбоцитов, нормальные мегакариоциты были значительно снижены, и уязвимые или морфологически аномальные мегакариоциты (ФИГ. 4A и 4B) заметно увеличились в конце периода дозирования (данные не показаны). Через 1 неделю после прекращения дозирования, количество клеток линии нейтрофилов, особенно зрелых нейтрофилов, заметно увеличилось, и аномальные мегакариоциты исчезли.

Эти результаты свидетельствуют о том, что тестируемое соединение А индуцирует миелодепрессию у крыс и влияет на стадии дифференциации костного мозга нейтрофильных и тромбоцитарных линий. Однако тестируемое соединение А не влияет на гемопоэтические стволовые клетки, клетки-предшественники и миелобласты. Поэтому эффекты миелодепрессии исчезают после прекращения дозирования в течение 1 недели. Наконец, интервальная схема дозирования с периодом прекращения (по меньшей мере, 1 неделя) важен для тестируемого соединения А, чтобы управлять и контролировать миелодепрессию, которая индуцируется непрерывным приемом тестируемого соединения А.

Эталонный пример 2. Противоопухолевый эффект и изменение массы тела при интервальной схеме введения у мышей (1 неделя ВВЕДЕНИЕ+1 неделя БЕЗ ВВЕДЕНИЯ и 2 недели ВВЕДЕНИЕ+1 неделя БЕЗ ВВЕДЕНИЯ представляет собой очень полезный способ, который демонстрирует противоопухолевый эффект, избегая токсичности, возникающей при введении тестируемого соединения А)

(В эталонном примере 2, используют бензоат 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила, и это соединение для удобства названо «тестируемое соединение А».) Клетки мелкоклеточного рака легкого человека (NCI-H1417, American Type Culture Collection) имплантируют в правую часть грудной клетки самцов мышей SCID (Charles River Laboratories Japan, Inc.) После имплантации опухоли измеряют большую ось (мм) и малую ось (мм) опухоли и рассчитывают объем опухоли (TV). Затем мышей распределяют по группам таким образом, чтобы среднее значение TV каждой группы было эквивалентным. День проведения группирования (n=5) принимают за день 0. Тестируемое соединение А готовят следующим образом: 0 мг/кг/сутки (носитель без соединения), 100 мг/кг/сутки и 150 мг/кг/сутки. Соединение вводят перорально один раз в сутки в течение 3 недель в дозе 0 мг/кг/сутки (контроль), последовательно один раз в сутки в течение 3 недель в дозе 100 мг/кг/сутки (постоянная группа: 3-недельная схема ВВЕДЕНИЕ), один раз в сутки в течение 7 дней подряд (1 неделя) в дозе 150 мг/кг/сутки с последующим периодом отдыха в течение 7 дней (1 неделя), и затем 7 дней подряд (1 неделя) в дозе 150 мг/кг/сутки (группа I: схема 1 неделя ВВЕДЕНИЕ+1 неделя БЕЗ ВВЕДЕНИЯ) и один раз в сутки в течение 2 недель в дозе 100 мг/кг/сутки с последующим периодом отдыха в течение 7 дней (1 неделя) (группа II: схема 2 недели ВВЕДЕНИЕ+1 неделя БЕЗ ВВЕДЕНИЯ), начиная с 1 дня. Дозы соединения A представляют собой максимально переносимые дозы (MTD) для каждой схемы дозирования. Период оценки устанавливают как 21 день, и последний день оценки устанавливают как 22 день.

TV (мм³)=(большая ось x малая ось²) / 2

В качестве показателя противоопухолевых эффектов в течение периода приема, TV последовательно измеряют в каждой группе (ФИГ. 5).

В качестве показателя токсичности в течение периода приема, последовательно измеряют массу тела (BW) и рассчитывают среднее изменение массы тела [BWC (%)] по отношению к массе тела в день 0 до последнего дня оценки с помощью следующей формулы (n: день измерения массы тела два раза в неделю; последний день измерения соответствует 22 дню, который является последним днем оценки). ФИГ. 6 показывает результаты.

BWC (%)=[(BW в день n) - (BW в день 0)] / (BW в день 0) x 100

Противоопухолевые эффекты показаны на ФИГ. 5. По сравнению с днем 0 регрессия среднего значения TV наблюдается на день 22 в группе непрерывного лечения, группе I и группе II, в то время как среднее значение TV увеличивается более чем в 4 раза в течение периода приема в контрольной группе. Средние значения TV всех групп, кроме контрольной группы, были сопоставимы в течение периода приема. Оценка эффектов следующая: когда средние значения TV группы введения статистически значительно (t-критерий Даннета, p<0,001) меньше, чем среднее значение TV контрольной группы (символ *** указывает на то, что наблюдается статистически значимое отличие от контрольной группы). С другой стороны, при сравнении противоопухолевых эффектов между каждой из групп интервального введения (группа I и группа II) и контрольной группой, статистически значимой разницы между группами не наблюдалось (t-критерий Аспина-Уэлча). Поэтому было определено, что имеется противоопухолевые эффекты, и эффекты были одинаковыми среди всех групп, которым вводили соединение.

ФИГ. 6 показывает изменения массы тела. Что касается влияния введения соединения на массу тела, потерю массы тела наблюдают в группе непрерывного приема. С другой стороны, группы с интервальным приемом, такие как группа I и группа II, не показывают какое-либо снижение массы тела на 22 день. Таким образом, интервальные схемы дозирования, такие как схема 1 неделя ВВЕДЕНИЕ+1 неделя БЕЗ ВВЕДЕНИЯ и 2 недели ВВЕДЕНИЯ+1 неделя БЕЗ ВВЕДЕНИЯ, улучшали снижение массы тела по сравнению с непрерывной схемой ежедневного приема (3 недели ВВЕДЕНИЕ).

Поскольку противоопухолевые эффекты были одинаковыми в группах с интервальным приемом и в группе с непрерывным ежедневным приемом, эти вышеприведенные результаты показали, что интервальные схемы были менее токсичными схемами дозирования.

Способ введения тестируемого соединения А интервальными схемами приема, такими как схема 1 неделя ВВЕДЕНИЕ+1 неделя БЕЗ ВВЕДЕНИЯ и схема 2 недели ВВЕДЕНИЕ+1 неделя БЕЗ ВВЕДЕНИЯ, вполне ожидаемо станет очень полезным способом, который проявляет противоопухолевое действие, одновременно избегая токсичности, возникающей в результате введения соединения при клиническом лечении.

Эталонный пример 3. Исследование тестируемого соединения А с политрансретиноевой кислотой у субъектов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом

(В эталонном примере 3 используют 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрил) или его фармацевтически приемлемую соль, и это соединение для удобства названо «тестируемое соединение А».)

Это многоцентровое, из 2 частей, исследование фазы 1 для оценки безопасности, фармакокинетики, фармакодинамики и предварительной клинической активности тестируемого соединения А, вводимого в виде отдельного агента и в комбинации с политрансретиноевой кислотой (ATRA) у участников с острым миелоидным лейкозом (AML), у которых имеется рецидив или рефрактерность (r/r) к предыдущему лечению. Продолжительность исследования ожидается приблизительно 30 месяцев.

[Таблица 1]

ТАБЛИЦА 1

Состояние или заболевание Вмешательство/лечение Фаза Острый миелоидный лейкоз Лекарственное средство: Тестируемое соединение А
Лекарственное средство: Тестируемое соединение А+ATRA Фаза 1

Дизайн исследования

Тип исследования: интервенционное

Предполагаемое количество участников: 50 участников

Распределение: не рандомизированное

Модель вмешательства: последовательное назначение

Маскировка: нет (открытое)

Основная цель: лечение

Официальное название: Фаза 1 исследования безопасности, фармакокинетики и предварительной активности тестируемого соединения А в качестве отдельного агента и в сочетании с политрансретиноевой кислотой (ATRA) у субъектов с рецидивом или рефрактерностью (r/r) острого миелоидного лейкоза (AML).

[Таблица 2]

ТАБЛИЦА 2 Группы и вмешательства

Группа Вмешательство/лечение Экспериментальная: Тестируемое соединение А
Тестируемое соединение А в качестве единственного агента вводят один раз в сутки (QD) в определенные дни во время каждого 28-дневого цикла в части 1 Лекарственное средство: тестируемое соединение А
Форма: капсульный путь введения: перорально Экспериментальная: Тестируемое соединение А
Тестируемое соединение А вводят QD в определенные дни во время каждого 28-дневого цикла в комбинации с ATRA два раза в сутки (BID) в части 2 Лекарственное средство: тестируемое соединение А
Форма: капсульный путь введения: перорально
Лекарственное средство: тестируемое соединение А+ATRA
Форма: капсульный путь введения: перорально
Другие наименования:
третиноин
весаноид

Критерии эффективности

Первичный критерий эффективности:

1. Безопасность: количество участников с нежелательными явлениями, возникшими во время лечения (TEAE) [Временные рамки: приблизительно 30 месяцев]

2. Безопасность: количество участников с нежелательными явлениями (АЕ) [Временные рамки: примерно 30 месяцев]

Вторичные критерии эффективности:

1. Частота ответов: количество участников с полной ремиссией (CR), полной ремиссией с неполным восстановление формулы крови (CRi), частичной ремиссией (PR) и полной ремиссией с частичным гематологическим восстановлением (CRh) в части 2 [Временные рамки: примерно 30 месяцев]

2. Общая выживаемость: время от даты введения первой дозы до смерти по любой причине [Временные рамки: примерно 30 месяцев]

3. Фармакокинетический параметр: площадь под кривой (AUC) [Временные рамки: до 8 дня цикла 1 и цикла 2 (28 дней на цикл)]

4. Фармакокинетический параметр: максимальная концентрация в плазме (Cmax) [Временные рамки: до 8 дня цикла 1 и цикла 2 (28 дней на цикл)]

5. Фармакокинетический параметр: минимальная концентрация в плазме (Cmin) [Временные рамки: до 8 дня цикла 1 и цикла 2 (28 дней на цикл)]

6. Фармакокинетический параметр: время достижения максимальной концентрации в плазме (Tmax) [Временные рамки: до 8 дня цикла 1 и цикла 2 (28 дней на цикл)]

7. Фармакокинетический параметр: Период полувыведения (t1/2) [Временные рамки: до 8 дня цикла 1 и цикла 2 (28 дней на цикл)]

Критерии включения

Возраст, подходящий для исследования: 18 лет и старше

Пол, подходящий для исследования: любой

По половому признаку: нет

Прием здоровых волонтеров: Нет

Критерии включения/исключения

Критерии включения:

1. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель и стабильное состояние для прохождения 1 полного цикла (4 недели) лечения.

2. Гистологическое подтверждение AML по критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г. и неэффективность всех других доступных традиционных методов лечения.

3. Количество бластов в периферической крови или костном мозге >5% на момент вступления в исследование.

4. Наличие заболевания, которое:

а. рефрактерно к стандартной индукционной химиотерапии, включая, помимо прочего, антрациклин и комбинированную терапию цитарабином, или

b. рецидивирует после терапии антрациклинами и цитарабином или трансплантации стволовых клеток (SCT), или

с. рефрактерно к лечению или рецидивирует после схемы первой линии, включающей гипометилирующий агент, отдельно или в комбинации.

5. Общее состояние по Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) от 0 до 1.

6. Адекватная функция почек, о чем свидетельствует уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 х верхний предел нормы (ULN) или рассчитанный клиренс креатинина (по стандартной формуле Кокрофта-Голта) ≥60 мл/мин.

7. Адекватная функция печени, что подтверждается следующим:

а. аспартатаминотрансфераза (AST) и аланинаминотрансфераза (ALT) <3 х верхняя граница нормы (ULN)

b. AST и ALT <5 х ULN (если подозревается поражение органов лейкозом).

8. Женщины детородного возраста (согласно рекомендациям Clinical Trial Facilitation Group [CTFG]) не должны быть беременными или кормящими грудью и должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге.

Критерии исключения:

1. Известный клинически активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС).

2. BCR-ABL-положительный лейкоз.

3. Диагноз острого промиелоцитарного лейкоза (AML М3 или APML или APL).

4. Второе злокачественное новообразование, требующее в настоящее время активной терапии, за исключением рака молочной железы или предстательной железы, стабильного или отвечающего на эндокринную терапию.

5. Реакция трансплантат против хозяина (GVHD) 3 степени или выше или GVHD, требующая лечения:

а. ингибитором кальциневрина, или

b. преднизолоном более 5 мг/сут (Примечание: разрешен преднизолон в любой дозе по другим показаниям).

6. Общий билирубин сыворотки ≥1,5 х ULN (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых прямой билирубин составляет >2,5 х ULN), или цирроз печени, или хроническое заболевание печени класса B или C по Child-Pugh.

7. Известная активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (HIV), вирусом гепатита В (HBV) или вирусом гепатита С (HCV) Статус неактивного носительства гепатита или низкий титр вирусного гепатита при лечении противовирусными препаратами разрешен. Для субъектов, считающихся подверженными риску заражения вирусом, следует использовать серологию для установления отрицательности.

8. Известное серьезное психическое заболевание или другое состояние, такое как активное злоупотребление алкоголем или другими психоактивными веществами или зависимость, которая, по мнению исследователя, предрасполагает субъекта к высокому риску несоблюдения протокола.

9. Поражение миокарда любой этиологии (например, кардиомиопатия, ишемическая болезнь сердца, значительная дисфункция клапанов сердца, гипертоническая болезнь сердца или застойная сердечная недостаточность), приводящие к сердечной недостаточности по критериям New York Heart Association (NYHA) (NYHA) (класс III или IV).

10. Скрининговая эхокардиограмма в 12 отведениях с измеримым интервалом QTc (согласно поправке по Фридерику или Базетту) >480 миллисекунд.

11. Активная неконтролируемая инфекция. Участники с инфекцией, получающие лечение (антибиотики, противогрибковое или противовирусное лечение) должны быть без лихорадки и гемодинамически стабильными в течение ≥72 часов до включения в исследование.

12. Заболевание легких, не связанное с AML, требующее >2 литров кислорода в минуту (LPM).

13. Пролиферативный AML с общим количеством лейкоцитов >20000/мкл ИЛИ высокой болезненной нагрузкой бластов >50% (в костном мозге или периферической крови).

14. Любое другое состояние, которое подвергает участника неминуемому риску смерти.

15. Лечение любой исследуемой терапией в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата.

16. Невозможность проглотить пероральное лекарственное средство.

17. Известная гиперчувствительность к ATRA, любому из ее компонентов или другим ретиноидам.

18. Известная чувствительность к парабенам.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к лечению опухолей, связанных с LSD1, или острого миелоидного лейкоза. Предложены способы лечения злокачественной опухоли, связанной с LSD1, у нуждающегося в этом пациента, включающий введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли пациенту по схеме введения, предусматривающей ежедневный прием в течение одной или двух недель с последующим периодом отдыха одной недели. Также предложены способы лечения острого миелоидного лейкоза (AML) у нуждающегося в этом пациента, включающие введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли пациенту в качестве единственного агента, вводимого один раз в сутки в течение 28-дневного цикла, предусматривающего введение в течение одной недели с последующим периодом отдыха в течение одной недели, или 21-дневного цикла, предусматривающего введение ежедневно в течение двух недель с последующим периодом отдыха в течение одной недели. Группа изобретений обеспечивает сохранение эффективности лечения при снижении побочных эффектов лечения за счет восстановления числа тромбоцитов и нейтрофилов в течение перерыва в приеме лекарственного средства, составляющего 1 неделю. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 6 ил., 2 табл., 3 пр.

1. Способ лечения злокачественной опухоли, связанной с LSD1, у нуждающегося в этом пациента, где способ включает введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли пациенту по схеме введения, включающей ежедневный прием в течение одной недели с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что схема введения основана на 2-недельном цикле, и цикл выполняют один раз или повторяют два или несколько раз.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в сутки в течение одной недели.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.

5. Способ лечения злокачественной опухоли, связанного с LSD1, у нуждающегося в этом пациента, включающий введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли пациенту по схеме введения ежедневного приема в течение двух недель с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что схема введения основана на 3-недельном цикле, и цикл выполняют один раз или повторяют два или несколько раз.

7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в сутки в течение двух недель.

8. Способ по п. 5, отличающийся тем, что 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально.

9. Способ лечения острого миелоидного лейкоза (AML) у нуждающегося в этом пациента, включающий введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли пациенту в качестве единственного агента, вводимого один раз в сутки в определенные дни в течение 28-дневного цикла, где 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль вводят ежедневно в течение одной недели с последующим периодом отдыха в течение одной недели.

10. Способ лечения острого миелоидного лейкоза (AML) у нуждающегося в этом пациента, включающий введение эффективного количества 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрила или его фармацевтически приемлемой соли пациенту в качестве единственного агента, вводимого один раз в сутки в определенные дни в течение 21-дневного цикла, где 4-[5-[(3S)-3-аминопирролидин-1-карбонил]-2-[2-фтор-4-(2-гидрокси-2-метил-пропил)фенил]фенил]-2-фторбензонитрил или его фармацевтически приемлемую соль вводят ежедневно в течение двух недель с последующим периодом отдыха в течение одной недели.