ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к новому соединению бифенила, обладающему ингибирующим действием в отношении LSD1, или его соли; и фармацевтической композиции, содержащей соединение или его соль в качестве активного ингредиента.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Модификация метилирования гистона является одним из эпигенетических механизмов, которые регулируют экспрессии генов. Модификация метилирования гистона регулирует различные процессы, включая поддерживание, рост и дифференциацию клеток.

LSD1 (KDM1A), один из ферментов, которые регулируют модификацию метилирования гистона, представляет собой ФАД (флавинадениндинуклеотид)–зависимую гистондеметилазу и в основном деметилирует лизиновый остаток в положении 4 (K4) и лизиновый остаток в положении 9 (K9) на гистоне H3 (непатентная литература (НПЛ) 1). Полагают, что имея такие функции, LSD1 положительно или отрицательно регулирует различные генные транскрипции и регулирует самообновление стволовых клеток и дифференциацию клеток в каждой нормальной ткани.

В общем, полагают, что аномалии в способности клеток к самообновлению или дифференциации приводят к канцеризации клеток. Таким образом, нарушенный контроль LSD1, который играет ключевую роль в этих процессах, возможно может вызывать канцеризацию клеток. Фактически, что касается различных солидных раков и раков крови, множество докладов было сделано относительно корреляции сверхэкспрессии LSD1 и их прогноза (НПЛ 2). Также в колониях клеток из карцином или в неклинических моделях было показано, что ингибирование LSD1 вызывало индукцию клеточной дифференциации, ингибирование роста и in vivo противоопухолевое действие (НПЛ 3 и НПЛ 4), что дает веские основания предполагать, что LSD1 является одной из важных целевых молекул в противораковой терапии. Эти карциномы, в которые вовлечен LSD1, такие как мелкоклеточный рак легких (МКРЛ) и острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), имеют крайне короткое время жизни, и существующие терапевтические способы не могут дать удовлетворительного терапевтического эффекта.

Следовательно, ожидается, что лекарственные средства, ингибирующие LSD1, будут эффективными терапевтическими средствами, основанными на новых механизмах лечения не подающихся лечению раков, для которых в настоящее время не существует терапевтических способов.

Далее, согласно некоторым докладам, LSD1, который вовлечен в нейронные программы и функции, также может служить как цель при лечении заболеваний, отличных от рака, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, синдром Ретта и другие заболевания черепного нерва (НПЛ 2); инфекции вируса герпеса, в которых вовлечена функция LSD1 (НПЛ 5); и заболевания серповидных клеток (НПЛ 6).

Список цитат

Патентная литература

ПТЛ 1: WO 2015/089192

ПТЛ 2: WO 2015/168466

Непатентная литература

НПЛ 1: Biochim. Biophys. Acta, 1829 (10), pp. 981–986 (2013)

НПЛ 2: Epigenomics, 7 (4), pp. 609–626 (2015)

НПЛ 3: Cancer Cell, 21 (4), pp. 473–487 (2012)

НПЛ 4: Cancer Cell, 28 (1), pp. 57–69 (2015)

НПЛ 5: Sci. Transl. Med., 6 (265), 265ra169 (2014)

НПЛ 6: Nat. Med., 19 (3), pp. 291–294 (2013)

Сущность изобретения

Техническая проблема

Таким образом, объектом данного изобретения является получение нового соединения, которое обладает селективным и мощным ингибирующим действием в отношении LSD1, и которое полезно для лечения рака и других заболеваний, в которые вовлечен LSD1.

Соединение в соответствии с данным изобретением является новым соединением бифенила, имеющим превосходную ингибирующую активность в отношении LSD1. Более конкретно, как показано в формуле (I), соединение в соответствии с данным изобретением является новым соединением бифенила, содержащим

(i) бензольное кольцо, имеющее циклическую аминогруппу, связанную с ним через замещенный или незамещеный атом углерода,

(ii) бензольное кольцо, имеющее, в положении мета относительно атома углерода, бензольное кольцо, имеющее 4–нитро или 4–циано,

(iii) бензольное кольцо, дополнительно имеющее в положении пара относительно атома углерода, ненасыщенное углеводородное кольцо или ненасыщенное гетероциклическое кольцо.

В ПТЛ 1 и ПТЛ 2 описано замещенное гетероциклическое соединение как соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении LSD1. Более конкретно, в ПТЛ 1 и ПТЛ 2 описано, например, цианобензол–содержащее соединение пиримидина, цианобензол–содержащее соединение пиразола или соединение 6–оксо–1,6–дигидропиримидина, содержащее цианобензол и т.д.

Решение проблемы

Для решения указанных выше проблем авторы настоящего изобретения провели обширные исследования и обнаружили, что соединение бифенила в соответствии с данным изобретением обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении LSD1 и ингибирующей активностью в отношении роста раковых клеток, и является пригодным в виде фармацевтического препарата для лечения раков. Таким образом, настоящее изобретение было осуществлено.

Более конкретно, в данном изобретении представлено следующее:

Пункт 1. Соединение, представленное формулой (I) или его соль:

где

кольцо A является моноциклической, мостиковой циклической или спироциклической азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой,

кольцо B является моноциклическим или бициклическим ненасыщенным углеводородом или моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклической группой, которая может быть замещена оксо,

R1 является нитро или циано,

R2 является галогеном,

R3 является замещенным или незамещенным амино, C1–C6 алкилом, галогеном, циано, оксо, гидрокси, карбамоилом, сульфо, C1–C6 алкокси или амино(C1–C6 алкилом),

R4 является галогеном, гидрокси, нитро, циано, амино, карбокси, (C2–C7 ацил)амино, (C2–C7 ацил)окси, замещенным или незамещенным C1–C8 алкилом, замещенным или незамещенным C2–C6 алкенилом, замещенным или незамещенным C1–C6 алкокси, замещенным или незамещенным C3–C7 циклоалкилом, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино, замещенным или незамещенным карбамоилом, замещенным или незамещенным C2–C6 алкинилом, замещенным или незамещенным (C1–C6 алкил)карбонилом, замещенным или незамещенным 4–14–членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой или замещенным или незамещенным C6–C14 ароматическим углеводородом,

R5 является водородом или C1–C6 алкилом, и R6 является водородом, или R5 и R6 вместе образуют оксо или тиоксо,

l является целым числом от 0 до 2,

m является целым числом от 0 до 2, и

n является целым числом от 0 до 5,

где если l равно 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными,

если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными, и

если n равно от 2 до 5, от двух до пяти R4 могут быть одинаковыми или разными.

Пункт 2. Соединение или его соль по пункту 1, которое удовлетворяет следующим условиям в формуле (I):

кольцо A является моноциклической, мостиковой циклической или спироциклической 4–14–членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, имеющей от 1 до 3 атомов азота, от 0 до 1 атомов серы и от 0 до 2 атомов кислорода в качестве гетероатомов,

кольцо B является моноциклической или бициклической С5–С14 ненасыщенной углеводородной или моноциклической или бициклической 5–14–членной ненасыщенной гетероциклической группой, которая может быть замещена оксо, которая имеет от 0 до 4 атомов азота, от 0 до 2 атомов серы и от 0 до 3 атомов кислорода в качестве гетероатомов, и которая имеет, по меньшей мере, один из азота, серы или кислорода,

R1 является нитро или циано,

R2 является галогеном,

R3 является амино, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино, (C3–C7 циклоалкил)амино или C1–C6 алкилом, и

R4 является галогеном, нитро, циано, карбокси, замещенным или незамещенным C1–C8 алкилом, замещенным или незамещенным C2–C6 алкенилом, замещенным или незамещенным C1–C6 алкокси, замещенным или незамещенным C3–C7 циклоалкилом, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино или замещенным или незамещенным карбамоилом,

где если, по меньшей мере, один R4 является замещенным C1–C8 алкилом, замещенным C2–C6 алкенилом, замещенным C1–C6 алкокси, замещенным C3–C7 циклоалкилом или замещенным карбамоилом, заместителем является галоген, карбокси, C1–C6 алкокси, гидрокси, C1–C6 алкил, который может быть замещен гидрокси, моноциклический С5–С10 ненасыщенный углеводород, карбамоил, который может быть замещен C1–C6 алкилом или моноциклическим С5–С10 ненасыщенным углеводородом, (C2–C7 ацил)окси, амино, который может быть замещен C1–C6 алкилом или C2–C7 ацилом, C3–C7 циклоалкил, который может быть замещен гидрокси, или (C1–C6 алкокси)(C1–C6 алкил), и если присутствуют два или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными.

R5 является водородом или C1–C6 алкилом,

R6 является водородом,

l является целым числом от 0 до 2,

m является целым числом от 0 до 2, и

n является целым числом от 0 до 5,

где если l равен 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными, и если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными, и если n равно 2–5, от двух до пяти R4 могут быть одинаковыми или разными.

Пункт 3. Соединение или его соль по пункту 1 или 2, которое удовлетворяет следующим условиям в формуле (I):

кольцо A является пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, азепанилом, диазепанилом,

2,6–диазаспиро[3.4]октанилом, 2,7–диазаспиро[3.4]октанилом, 3,7–диазаспиро[3.4]октанилом, 2,6–диазаспиро[3.5]нонанилом, 2,7–диазаспиро[3.5]нонанилом, 2,8–диазаспиро[3.5]нонанилом, 3,7–диазаспиро[3.5]нонанилом, 3,8–диазаспиро[4.4]нонанилом, 3,8–диазаспиро[4.5]деканилом или 9–оксадиазаспиро[3.5]нонанилом,

кольцо B является моноциклическим или бициклическим C5–C14 ненасыщенным углеводородом или моноциклической или бициклической 5–14–членной ненасыщенной гетероциклической группой, которая может быть замещена оксо, которая имеет 0–4 атома азота, 0–2 атома серы и 0–3 атома кислорода в качестве гетероатомов, и которая имеет, по меньшей мере, один из азота, серы и кислорода,

R1 является нитро или циано,

R2 является галогеном,

R3 является амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, циклобутиламино или метилом,

R4 является галогеном, нитро, циано, карбокси, замещенным или незамещенным C1–C8 алкилом, замещенным или незамещенным C2–C6 алкенилом, замещенным или незамещенным C1–C6 алкокси, замещенным или незамещенным C3–C7 циклоалкилом, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино или замещенным или незамещенным карбамоилом,

где, по меньшей мере, один R4 является замещенным C1–C8 алкилом, замещенным C2–C6 алкенилом, замещенным C1–C6 алкокси, замещенным C3–C7 циклоалкилом или замещенным карбамоилом, заместителем является галоген, карбокси, C1–C6 алкокси, гидрокси, C1–C6 алкил, который может быть замещен гидрокси, моноциклический C5–C10 ненасыщенный углеводород, карбамоил, который может быть замещен C1–C6 алкилом или моноциклическим C5–C10 ненасыщенным углеводородом, C2–C7 ацил, амино, который может быть замещен C1–C6 алкилос или C2–C7 ацилом, C3–C7 циклоалкил, который может быть замещен гидрокси, или (C1–C6 алкокси)(C1–C6 алкил),

где если присутствуют два или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными,

R5 является водородом или C1–C6 алкилом,

R6 является водородом,

l является целым числом от 0 до 2,

m является целым числом от 0 до 2, и

n является целым числом от 0 до 5,

где если l равен 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными,

если m равен 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными, и

если n равен 2–5, от двух до пяти R4 могут быть одинаковыми или разными.

Пункт 4. Соединение или его соль по любому из пунктов 1–3, которое удовлетворяет следующим условиям в формуле (I):

кольцо A является пирролидинилом,

,

2,6–диазаспиро[3.4]октанилом или 2,6–диазаспиро[3.5]нонанилом,

кольцо B является фенилом, индолилом, индазолилом или бензотриазолилом,

R1 является циано,

R2 является фтором и находится в орто положении относительно R1 в фениле,

R3 является амино (где если присутствуют два или более R3, R3 могут быть одинаковыми или разными),

R4 является фтором, хлором, бромом, метилом, гидроксиметилпропилом, гидроксиэтилбутилом или гидроксициклобутилметилом,

R5 является водородом или метилом,

R6 является водородом,

l является целым числом от 0 до 2,

m является целым числом от 0 до 2, и

n является целым числом от 0 до 3,

где если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными, и если n равно 2–3, от двух до трех R4 могут быть одинаковыми или разными.

Пункт 5. Соединения по любому из следующих (1)–(19) или соль соединений по любому из следующих (1)–(19);

(1) (S)–5′–((3–аминопирролидин–1–ил)метил)–4″–метил[1,1′:2′,1″–терфенил]–4–карбонитрил,

(2) 5′–(((1S,2S,4R)–рел–2–амино–7–азабицикло[2.2.1]гептан–7–ил)метил)–2″,3–дифтор–4″–метил–[1,1′:2′,1″–терфенил]–4–карбонитрил–изомер–X,

(3) (S)–5′–((3–амино–3–метилпирролидин–1–ил)метил)–2″,3–дифтор–4″–метил–[1,1′:2′,1″–терфенил]–4–карбонитрил,

(4) 5′–(((1S,2S,4R)–рел–2–амино–7–азабицикло[2.2.1]гептан–7–ил)метил)–2′–(6,7–дифтор–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1H–бензо[d][1.2.3]триазол–5–ил)–3–фтор–[1,1′–бифенил]–4–карбонитрил–изомер–X,

(5) 5′–(((1S,2S,4R)–рел–2–амино–7–азабицикло[2.2.1]гептан–7–ил)метил)–2′–(7–хлор–6–фтор–1–((1–гидроксициклобутил)метил)–1H–бензо[d][1.2.3]триазол–5–ил)–3–фтор–[1,1′–бифенил]–4–карбонитрил–изомер–X,

(6) 5′–(((1S,2S,4R)–рел–2–амино–7–азабицикло[2.2.1]гептан–7–ил)метил)–3–фтор–2′–(6–фтор–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1H–индазол–5–ил)–[1,1′–бифенил]–4–карбонитрил–изомер–X,

(7) 5′–(((1S,2S,4R)–рел–2–амино–7–азабицикло[2.2.1]гептан–7–ил)метил)–2′–(7–хлор–1–(2–этил–2–гидроксибутил)–6–фтор–1H–бензо[d][1.2.3]триазол–5–ил)–3–фтор–[1,1′–бифенил]–4–карбонитрил–изомер–X,

(8) 5′–(((1S,2S,4R)–рел–2–амино–7–азабицикло[2.2.1]гептан–7–ил)метил)–3–фтор–2′–(6–фтор–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1H–индол–5–ил)–[1,1′–бифенил]–4–карбонитрил–изомер–X,

(9) 5′–(((1S,2S,4R)–рел–2–амино–7–азабицикло[2.2.1]гептан–7–ил)метил)–2″,3–дифтор–4″–(2–гидрокси–2–метилпропил)–[1,1′:2′,1″–терфенил]–4–карбонитрил–изомер–X,

(10) (S)–5′–((3–аминопирролидин–1–ил)метил)–2″,3–дифтор–4″–(2–гидрокси–2–метилпропил)–[1,1′:2′,1″–терфенил]–4–карбонитрил,

(11) 5′–(1–((1S,2S,4R)–рел–2–амино–7–азабицикло[2.2.1]гептан–7–ил)этил)–2″,3–дифтор–4″–метил–[1,1′:2′,1″–терфенил]–4–карбонитрил–изомер–X,

(12) 5′–(((1S,2S,4R)–рел–2–амино–7–азабицикло[2.2.1]гептан–7–ил)метил)–2′–(1–(2–этил–2–гидроксибутил)–6,7–дифтор–1H–бензо[d][1.2.3]триазол–5–ил)–3–фтор–[1,1′–бифенил]–4–карбонитрил–изомер–X,

(13) 5′–(((1S,2S,4R)–рел–2–амино–7–азабицикло[2.2.1]гептан–7–ил)метил)–2′–(7–бром–6–фтор–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1H–бензо[d][1.2.3]триазол–5–ил)–3–фтор–[1,1′–бифенил]–4–карбонитрил–изомер–X,

(14) 5′–(((1S,2S,4R)–рел–2–амино–7–азабицикло[2.2.1]гептан–7–ил)метил)–2′–(7–бром–1–(2–этил–2–гидроксибутил)–6–фтор–1H–бензо[d][1.2.3]триазол–5–ил)–3–фтор–[1,1′–бифенил]–4–карбонитрил–изомер–X,

(15) (1R,2R,4S)–рел–7–((4–метил–4″–нитро–[1,1′:2′,1″–терфенил]–4′–ил)метил)–7–азабицикло[2.2.1]гептан–2–амин–изомер–X,

(16) 3–фтор–2′–(6–фтор–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1H–индазол–5–ил)–5′–((гексагидропирроло[3,4–c]пиррол–2(1H)–ил)метил)–[1,1′–бифенил]–4–карбонитрил,

(17) 5′–((2,6–диазаспиро[3.5]нонан–2–ил)метил)–3–фтор–2′–(6–фтор–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1H–индазол–5–ил)–[1,1′–бифенил]–4–карбонитрил,

(18) 5′–(((3–эндо)–амино–8–азабицикло[3.2.1]октан–8–ил)метил)–3–фтор–2′–(6–фтор–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1H–индазол–5–ил)–[1,1′–бифенил]–4–карбонитрил и

(19) 5′–((2,6–диазаспиро[3.4]октан–6–ил)метил)–3–фтор–2′–(6–фтор–1–(2–гидрокси–2–метилпропил)–1H–индазол–5–ил)–[1,1′–бифенил]–4–карбонитрил.

Пункт 6. Ингибитор LSD1, содержащий соединение или его соль по любому из пунктов 1–5, в качестве активного ингредиента.

Пункт 7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его соль по любому из пунктов 1–5.

Пункт 8. Фармацевтическая композиция по пункту 7, которая является композицией для перорального введения.

Пункт 9. Противоопухолевый агент, содержащий соединение или его соль по любому из пунктов 1–5 в качестве активного ингредиента.

Пункт 10. Способ лечения пациента с раком, где способ включает введение эффективного количества соединения или его соли по любому из пунктов 1–5 пациенту.

Пункт 11. Соединение или его соль по любому из пунктов 1–5 для применения в лечении пациента с раком.

Пункт 12. Применение соединения или его соли по любому из пунктов 1–5 в производстве противоопухолевого агента.

Преимущественные эффекты изобретения

Настоящее изобретение предоставляет новое соединение, представленное формулой (I) выше, или его соль, оба из которых пригодны в качестве ингибитора LSD1.

Было обнаружено, что соединение в соответствии с данным изобретением или его соль обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении LSD1 и ингибирующей активностью в отношении роста раковых клеток, имеет низкую токсичность и вводится перорально. Поэтому соединение в соответствии с данным изобретением или его соль пригодны в качестве агента для профилактики и/или лечения рака.

Описание вариантов

Соединение, представленное формулой (I) в соответствии с данным изобретением, является новым соединением бифенила, содержащим (i) бензольное кольцо, имеющее циклическую аминогруппу, связанную с ним через атом углерода, который может быть замещен заместителем, таким как C1–C6 алкил; (ii) бензольное кольцо, имеющее в положении мета относительно атома углерода, бензольное кольцо, имеющее 4–нитро или 4–циано, и (iii) бензольное кольцо, также имеющее ненасыщенное углеводородное кольцо или ненасыщенное гетероциклическое кольцо в положении пара относительно атома углерода.

В данном описании, если не указано иначе, примеры “заместителя” включают галоген, гидрокси, циано, нитро, алкил, гидроксиалкил, галогенoалкил, циклоалкил, гидроксициклоалкил, циклоалкилалкил, аралкил, алкенил, алкинил, алкокси, галогеноалкокси, циклоалкокси, циклоалкилалкокси, ненасыщенное углеводородное кольцо–алкокси, алкилтио, циклоалкилалкилтио, амино, моно– или диалкиламино, циклоалкиламино, циклоалкилалкиламино, ацил, ацилокси, оксо, карбокси, алкоксикарбонил, аралкилоксикарбонил, карбамоил, который может быть замещен ненасыщенным углеводородным кольцом, насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, ненасыщенное углеводородное кольцо (например, ароматический углеводород), насыщенный гетероциклический окси, и подобные. Количество заместителей, если присутствуют, обычно составляет один, два или три.

В данном описании, примеры “галогена” включают фтор, хлор, бром, йод, и подобные, где фтор, хлор, бром или йод предпочтительны, и фтор, хлор или бром более предпочтительны.

В данном описании, “алкил” может быть прямым или разветвленным. Примеры включают C1–C6 алкил, такой как метил, этил, н–пропил, изопропил, н–бутил, изобутил, втор–бутил, трет–бутил, н–пентил, изопентил, трет–пентил и н–гексил.

В данном описании, примеры “гидроксиалкила” включают перечисленные выше алкильные группы, имеющие, по меньшей мере, одну гидроксигруппу (например, одну или две гидроксигруппы). Конкретные примеры включают гидроксиметил, 2–гидроксиэтил, 1–гидроксиэтил, 3–гидроксипропил, 2–гидроксипропил, 1–метил–2–гидроксиэтил, 4–гидроксибутил, изобутил, 2,2–диметил–2–гидроксиэтил, 5–гидроксипентил, 3,3–диметил–3–гидроксипропил, 6–гидроксигексил, дигидроксиметил, 1,2–дигидроксиэтил, 2,3–дигидроксипропил, 3,4–дигидроксибутил, 4,5–дигидроксипентил, 5,6–дигидроксигексил, и подобные, где гидроксиалкил, имеющий одну гидроксигруппу, предпочтителен.

В данном описании, “галогеноалкил” является прямым или разветвленным C1–C6 алкилом, имеющим от 1 до 13 атомов галогена (галоген C1–C6 алкил). Примеры включают галоген C1–C6 алкил, такой как фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, фторэтил, 1,1,1–трифторэтил, монофтор–н–пропил, перфтор–н–пропил и перфторизопропил, где галоген C1–C4 алкил предпочтителен, и галоген C1–C4 алкил, имеющий 1–7 атомов галогена, более предпочтителен.

В данном описании, конкретные примеры “циклоалкила” включают C3–C7 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

В данном описании, примеры “гидроксициклоалкила” включают перечисленные выше C3–C7 циклоалкильные группы, которые имеют, по меньшей мере, одну гидроксигруппу (например, одну или две гидроксигруппы). Конкретные примеры включают 1–гидроксициклопропил, 2–гидроксициклопропил, 1–гидроксициклобутил, 3–гидроксициклобутил, 1–гидроксициклопентил, 3,4–дигидроксициклопентил, 1–гидроксициклогексил, 4–гидроксициклогексил, 1–гидроксициклогептил, и подобные, где гидроксициклоалкил, имеющий одну гидроксигруппу, предпочтителен.

В данном описании, примеры “циклоалкилалкила” включают C3–C7 циклоалкил, замещенный C1–C4 алкилом, такой как циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и циклогептилметил.

В данном описании, примеры “аралкил” включают C7–C13 аралкил, такой как бензил, фенетил, нафтилметил и флуоренилметил.

В данном описании, “алкенил” может быть прямым, разветвленным или циклическим и относится к ненасыщенному углеводороду, имеющему, по меньшей мере, одну двойную связь (например, одну или две двойные связи). Примеры включают C2–C6 алкенил, такой как винил, аллил, 1–пропенил, 2–метил–2–пропенил, изопропенил, 1–бутенил, 2–бутенил, 3–бутенил, изобутенил, 2–пенетнил, 3–пенетнил, 4–пенетнил, 2–метил–2–бутенил, 3–метил–2–бутенил, 5–гексенил, 1–циклопенетнил, 1–циклогексенил и 3–метил–3–бутенил.

В данном описании, “алкинил” может быть прямым, разветвленным или циклическим и относится к ненасыщенному углеводороду, имеющему, по меньшей мере, одну тройную связь (например, одну или две тройные связи). Примеры включают C2–C6 алкинил, такой как этинил, 1–пропинил, 2–пропинил, 1–бутинил, 2–бутинил, 3–бутинил и 1–метил–2–пропинил.

В данном описании, “алкокси” может быть прямым или разветвленным. Примеры включают C1–C6 алкокси, такой как метокси, этокси, н–пропокси, изопропокси, н–бутокси, изобутокси, втор–бутокси, трет–бутокси, пентилокси, изопентилокси и гексилокси.

В данном описании, “галогеноалкокси” относится к прямому или разветвленному C1–C6 алкокси, имеющему 1–13 атомов галогена (галоген C1–C6 алкокси). Примеры включают галоген C1–C6 алкокси, такой как фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, трихлорметокси, фторэтокси, 1,1,1–трифторэтокси, монофтор–н–пропокси, перфтор–н–пропокси и перфторизопропокси, где галоген C1–C4 алкокси предпочтителен, и галоген C1–C4 алкокси, имеющий 1–7 атомов галогена, более предпочтителен.

В данном описании, примеры “циклоалкокси” включают C3–C7 циклоалкокси, такой как циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси и циклогептилокси.

В данном описании, примеры “циклоалкилалкокси” включают C3–C7 циклоалкил, замещенный C1–C4 алкокси, такой как циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси и циклогептилметокси.

В данном описании, “алкилтио” может быть прямым или разветвленным. Примеры включают C1–C6 алкилтио, такой как метилтио, этилтио, н–пропилтио, изопропилтио, н–бутилтио, изобутилтио, трет–бутилтио, н–пентилтио, изопентилтио и гексилтио.

В данном описании, примеры “циклоалкилалкилтио” включают C3–C7 циклоалкил–замещенный C1–C4 алкилтио, такой как циклопропилметилтио, циклобутилметилтио, циклопентилметилтио, циклогексилметилтио и циклогептилметилтио.

В данном описании, примеры “моноалкиламино” включают амино, монозамещенный прямым или разветвленным C1–6 алкилом, такой как метиламино, этиламино, н–пропиламино, изопропиламино, н–бутиламино, изобутиламино, трет–бутиламино, н–пентиламино, изопентиламино и гексиламино.

В данном описании, примеры “диалкиламино” включают амино, дизамещенный одинаковыми или разными прямыми или разветвленными C1–C6 алкильными группами, такой как диметиламино, диэтиламино, ди(н–пропил)амино, диизопропиламино, ди(н–бутил)амино, диизобутиламино, ди(трет–бутил)амино, ди(н–пентил)амино, диизопентиламино, дигексиламино, метилэтиламино и метилизопропиламино.

В данном описании, примеры “циклоалкиламино” включают амино, имеющий одну или две циклоалкильные группы, указанные выше. Конкретные примеры включают N–циклопропиламино, N, N–дициклопропиламино, N–циклобутиламино, N–циклопентиламино, N–циклогексиламино, N–циклогептиламино и подобные.

В данном описании, примеры “циклоалкилалкиламино” включают C3–C7 циклоалкилзамещенный C1–C4 алкиламино, такой как циклопропилметиламино, циклобутилметиламино, циклопентилметиламино, циклогексилметиламино и циклогептилметиламино.

В данном описании, “ацил” относится к алкилкарбонилу или арилкарбонил.

В данном описании, примеры “алкилкарбонила” включают прямой или разветвленный (C1–C6 алкил)карбонил, такой как метилкарбонил, этилкарбонил, н–пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н–бутилкарбонил, изобутилкарбонил, трет–бутилкарбонил, н–пентилкарбонил, изопентилкарбонил и гексилкарбонил.

В данном описании, примеры “арилкарбонила” включают (C6–C13 арил)карбонил, такой как фенилкарбонил, нафтилкарбонил, флуоренилкарбонил, антрилкарбонил, бифенилилкарбонил, тетрагидронафтилкарбонил, хроманилкарбонил, 2,3–дигидро–1,4–диоксанафталенилкарбонил, инданилкарбонил и фенантрилкарбонил.

В данном описании, “ациламино” относится к алкилкарбониламино или арилкарбониламино.

В данном описании, примеры “алкилкарбониламино” включают прямой или разветвленный (C1–C6 алкил)карбониламино, такой как метилкарбониламино, этилкарбониламино, н–пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, н–бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, трет–бутилкарбониламино, н–пентилкарбониламино, изопентилкарбониламино и гексилкарбониламино.

В данном описании, примеры “арилкарбониламино” включают (C6–C13 арил)карбониламино, такой как фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино, флуоренилкарбониламино, антрилкарбониламино, бифенилилкарбониламино, тетрагидронафтилкарбониламино, хроманилкарбониламино, 2,3–дигидро–1,4–диоксанафталенилкарбониламино, инданилкарбониламино и фенантрилкарбониламино.

В данном описании, “ацилокси” относится к алкилкарбонилокси или арилкарбонилокси.

В данном описании, примеры “алкилкарбонилокси” включают прямой или разветвленный (C1–C6 алкил)карбонилокси, такой как метилкарбонилокси, этилкарбонилокси, н–пропилкарбонилокси, изопропилкарбонилокси, н–бутилкарбонилокси, изобутилкарбонилокси, трет–бутилкарбонилокси, н–пентилкарбонилокси, изопентилкарбонилокси и гексилкарбонилокси.

В данном описании, примеры “арилкарбонилокси” включают (C6–C13 арил)карбонилокси, такой как фенилкарбонилокси, нафтилкарбонилокси, флуоренилкарбонилокси, антрилкарбонилокси, бифенилилкарбонилокси, тетрагидронафтилкарбонилокси, хроманилкарбонилокси, 2,3–дигидро–1,4–диоксанафталенилкарбонилокси, инданилкарбонилокси и фенантрилкарбонилокси.

В данном описании, “алкоксикарбонил” может быть прямым или разветвленным. Примеры включают (C1–C6 алкокси)карбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет–бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил.

В данном описании, примеры “аралкилоксикарбонила” включают (C7–C13 аралкил)оксикарбонил, такой как бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил, нафтилметилоксикарбонил и флуоренилметилоксикарбонил.

В данном описании, “насыщенная гетероциклическая группа” относится к моноциклической или полициклической насыщенной гетероциклической группе, имеющей один или более (предпочтительно, 1–3) гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. Конкретные примеры включают морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, диазепанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, тиазолидинил, оксазолидинил и подобные.

В данном описании, “ненасыщенная гетероциклическая группа” относится к моноциклической или полициклической, полностью или частично ненасыщенной гетероциклической группе, содержащей один или более (предпочтительно, 1–3) гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы. Конкретные примеры включают имидазолил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразолил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолопиридил, пиразолопиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, триазолопиридил, бензоимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, бензофуранил, 1,3–дигидроизобензофуранил, пуринил, бензотриазолил, имидазопиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, дигидробензофуранил, и подобные.

В данном описании, примеры “ненасыщенного углеводорода” включают моноциклическое или полициклическое C5–С14 углеводородное кольцо, имеющее, по меньшей мере, одну ненасыщенную связь (например, 1–8 ненасыщенных связей), и подобные. “Ненасыщенным углеводородом” предпочтительно является ароматический углеводород или моноциклический или бициклический С5–С14 ненасыщенный углеводород.

В данном описании, примеры “ароматического углеводорода” включают C6–C14 ароматические углеводороды, такие как фенил, нафтил, антраценил, фенантрил, флуоренил и тетрагидронафтил.

В данном описании, примеры “моноциклического или бициклического С5–С14 ненасыщенного углеводорода” включают циклопентадиентил, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, азуленил, гепталенил и подобные.

В данном описании, примеры “моноциклического С5–С10 ненасыщенного углеводорода” включают циклопентадиенил, фенил, циклооктатетраенил, и подобные.

В данном описании, “насыщенный гетероциклический окси” относится к насыщенному гетероциклическому окси, имеющему гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы. Конкретные примеры включают морфолинилокси, 1–пирролидинилокси, пиперидинилокси, пиперазинилокси, 4–метил–1–пиперазинилокси, тетрагидрофуранилокси, тетрагидропиранилокси, тетрагидротиофенилокси, тиазолидинилокси и оксазолидинилокси, где насыщенный гетероциклический окси, имеющий 1–3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, предпочтителен.

В данном описании, термин “CA–CB”, применяемый при описании группы, означает, что группа имеет A–B количество атомов углерода. Например, “C1–C6 алкил” относится к алкилу, имеющему 1–6 атомов углерода, и “C6–C14 ароматический углеводород окси” относится к окси, к которому присоединен C6–C14 ароматический углеводород. Далее, термин “A–B–членный” означает, что количество атомов (количество членов кольца), которые составляют кольцо, равно A–B. Например, “4–10–членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа” относится к азотсодержащей насыщенной гетероциклической группе, содержащей 4–10 членов в кольце.

В соединении, представленном формулой (I) в соответствии с данным изобретением, кольцо A относится к азотсодержащей насыщенной гетероциклической группе, которая может быть поперечно сшитой или спироциклической. Как показано в формуле (1) выше, азот в кольце A связан с атомом углерода, который имеет водород или C1–C6 алкил в качестве заместителя, или который замещен оксо или тиоксо, образованным R5 и R6, взятыми вместе.

Примеры моноциклической азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы в “моноциклической, мостиковой циклической, или спироциклической азотсодержащей насыщенной гетероциклической группе”, представленной кольцом A, включают моноциклические азотсодержащие насыщенные гетероциклические группы, такие как пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, диазепанил, и подобные. Предпочтительно, моноциклической азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой является моноциклическая азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 3 атомов азота, от 0 до 1 атома серы и от 0 до 2 атомов кислорода в качестве гетероатомов. Более предпочтительно, моноциклической азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой является моноциклическая азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 2 атомов азота в качестве гетероатомов. Более предпочтительно, моноциклической азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой является моноциклическая 4–10–членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 2 атомов азота в качестве гетероатомов, более предпочтительно, моноциклическая 5–7–членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, имеющая от 1 до 2 атомов азота в качестве гетероатомов, и более предпочтительно, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил или диазепанил. Более предпочтительно, моноциклической азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой является пирролидинил.

Примеры мостиковой циклической азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы в “моноциклической, мостиковой циклической или спироциклической азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы” представленной кольцом A, включают

.

и подобные. Мостиковой циклической азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой предпочтительно является

более предпочтительно,

и более предпочтительно,

.

Примеры спироциклической азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы в “моноциклической, мостиковой циклической или спироциклической азотсодержащей насыщенной гетероциклической группе”, представленной кольцом A, включают спироциклические группы, имеющие 0–2 атома кислорода, в которых любые две 4–7–членные азотсодержащие насыщенные гетероциклические группы связаны друг с другом. Спироциклической азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой предпочтительно является 7–12–членная спироциклическая группа, имеющая 2 атома азота и 0–1 атом кислорода, в которой любые две 4–7–членные азотсодержащие насыщенные гетероциклические группы связаны друг с другом, более предпочтительно диазаспирогептанил, диазаспирооктанил, диазаспирононанил, диазаспиродеканил, диазаспироундеканил, оксадиазаспирогептанил, оксадиазаспирооктанил, оксадиазаспирононанил, оксадиазаспиродеканил или оксадиазаспироундеканил, более предпочтительно, диазаспирооктанил, диазаспирононанил, диазаспиродеканил или оксадиазаспирононанил, более предпочтительно, 2,6–диазаспиро[3.4]октанил, 2,7–диазаспиро[3.4]октанил, 3,7–диазаспиро[3.4]октанил, 2,6–диазаспиро[3.5]нонанил, 2,7–диазаспиро[3.5]нонанил, 2,8–диазаспиро[3.5]нонанил, 3,7–диазаспиро[3.5]октанил, 3,8–диазаспиро[4.4]нонанил, 3,8–диазаспиро[3.5]деканил или 9–окса–диазаспиро[3.5]нонанил, более предпочтительно 2,6–диазаспиро[3.4]октанил, 2,7–диазаспиро[3.4]октанил, 3,7–диазаспиро[3.4]октанил, 2,6–диазаспиро[3.5]нонанил, 2,7–диазаспиро[3.5]нонанил, 2,8–диазаспиро[3.5]нонанил или 9–окса–диазаспиро[3.5]нонанил, более предпочтительно 2,6–диазаспиро[3.4]октанил, 2,7–диазаспиро[3.4]октанил, 3,7–диазаспиро[3.4]октанил, 2,6–диазаспиро[3.5]нонанил или 2,8–диазаспиро[3.5]нонанил, и более предпочтительно 2,6–диазаспиро[3.4]октанил, 2,6–диазаспиро[3.5]нонанил или 2,8–диазаспиро[3.5]нонанил.

Кольцом A предпочтительно является моноциклическая, мостиковая циклическая или спироциклическая 4–14–членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, содержащая 1–3 атома азота, 0–1 атом серы и 0–2 атома кислорода в качестве гетероатомов, более предпочтительно, моноциклическая 4–10–членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, имеющая 1–2 атома азота в качестве гетероатомов, мостиковая циклическая азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, такая как

или спироциклическая группа, имеющая 0–2 атома кислорода, в которой любые две 4–7–членные азотсодержащие насыщенные гетероциклические группы связаны друг с другом.

Кольцом А более предпочтительно является моноциклическая 4–10–членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, содержащая 1–2 атома азота в качестве гетероатомов, мостиковая циклическая азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, такая как

или 7–12–членная спироциклическая группа, имеющая 2 атома азота и 0–1 атом кислорода, в которой любые две 4–7–членные азотсодержащие насыщенные гетероциклические группы связаны друг с другом.

Кольцом А более предпочтительно является пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, диазепанил,

2,6–диазаспиро[3.4]октанил, 2,7–диазаспиро[3.4]октанил, 3,7–диазаспиро[3.4]октанил, 2,6–диазаспиро[3.5]нонанил, 2,7–диазаспиро[3.5]нонанил, 2,8–диазаспиро[3.5]нонанил, 3,7–диазаспиро[3.5]нонанил, 3,8–диазаспиро[4.4]нонанил, 3,8–диазаспиро[4.5]деканил или 9–оксадиазаспиро[3.5]нонанил.

Кольцом A более предпочтительно является пирролидинил,

2,6–диазаспиро[3.4]октанил или 2,6–диазаспиро[3.5]нонанил.

С другой стороны, кольцом А предпочтительно является моноциклическая 5–7–членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, имеющая 1–2 атома углерода в качестве гетероатомов, или 5–9–членная мостиковая циклическая азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, имеющая 1–2 атома азота в качестве гетероатомов.

Кольцом A более предпочтительно является пирролидинил или .

В соединении, представленном формулой (I) в соответствии с данным изобретением кольцо B является моноциклическим или бициклическим ненасыщенным углеводородом или моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклической группой, которая может быть замещена оксо.

“Моноциклическим или бициклическим ненасыщенным углеводородом”, представленным кольцом B, предпочтительно является моноциклический или бициклический 5–14–членный ненасыщенный углеводород, более предпочтительно, моноциклический или бициклический C5–C10 ненасыщенный углеводород, более предпочтительно, фенил или нафтил, и более предпочтительно, фенил.

“Моноциклическая или бициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа”, представленная кольцом B, предпочтительно является моноциклической или бициклической, полностью или частично ненасыщенной гетероциклической группой, имеющей гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

“Моноциклическая или бициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа”, представленная кольцом B, предпочтительно является 5–14–членной моноциклической или бициклической, полностью или частично ненасыщенной гетероциклической группой, имеющей 0–4 атома азота, 0–2 атома серы и 0–3 атома кислорода в качестве гетероатомов, и имеющая, по меньшей мере, один из азота, серы и кислорода.

“Моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклической группой”, представленной кольцом B, предпочтительно является имидазолил, тиенил, фурил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиразил, пиримидинил, пиридазинил, пиразолопиридил, пиразолопиримидинил, индолил, изоиндолил, индолинил, индазолил, триазолопиридил, бензоимидазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотиенил, бензофуранил, пуринил, имидазопиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, дигидробензофуранил, 1,3–дигидроизобензофуранил, дигидробензоксазолил (например, 2,3–дигидробензо[d]оксазолил), дигидробензооксазинил (например, 3,4–дигидро–2H–бензо[b][1,4]оксазинил), бензодиоксолил (например, бензо[d][1,3]диоксолил), дигидробензодиоксинил (например, 2,3–дигидробензо[b][1,4]диоксинил) или дигидробензотиазолил (например, 2,3–дигидробензо[d]тиазолил).

С другой стороны, “моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклической группой”, представленной кольцом B, предпочтительно является 5–14–членная моноциклическая или бициклическая полностью или частично ненасыщенная гетероциклическая группа, имеющая 1–4 атома азота, 0–2 атома серы и 0–3 атома кислорода в качестве гетероатомов, и имеющая, по меньшей мере, один атом азота. Более предпочтительно, “моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклической группой”, представленной кольцом B, является 5–14–членная моноциклическая или бициклическая полностью или частично ненасыщенная гетероциклическая группа, имеющая только 1–4 атома азота в качестве гетероатомов.

“Моноциклической или бициклической ненасыщенной гетероциклической группой”, представленной кольцом B, более предпочтительно является индолил, индазолил или бензотриазолил. Моноциклическая или бициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа, представленная кольцом B, может быть замещена огксо. Примеры моноциклической или бициклической ненасыщенной группы, которая замещена оксо, включают 2–оксо–индолинил, , 2–оксо–2,3–дигидробензо[d]оксазолил, , 2–оксо–2,3–дигидробензо[d]тиазолил, и подобные.

Кольцом B предпочтительно является моноциклическая или бициклическая С5–С14 ненасыщенная углеводородная группа или моноциклическая или бициклическая 5–14–членная ненасыщенная гетероциклическая группа, которая может быть замещена оксо; которая имеет 0–4 атома азота, 0–2 атома серы и 0–3 атома кислорода в качестве гетероатомов; и которая имеет, по меньшей мере, один из азота, серы и кислорода.

Кольцом B более предпочтительно является фенил, нафтил, пиридил, пиразолопиридил, пиразолопиримидинил, индолил, индолинил, 2–оксоиндолинил, индазолил, бензоимидазолил, бензоизоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, имидазопиридинил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, 2–оксо–2,3–дигидробензо[d]оксазолил, 1,3–дигидроизобензофуранил, дигидробензооксазинил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил или 2–оксо–2,3–дигидробензо[d]тиазолил, и более предпочтительно, фенил, нафтил, пиридил, пиразолопиридил, индолил, индолинил, индазолил, бензоимидазолил, бензоизоксазолил, бензотриазолил, хинолинил, 2–оксо–2,3–дигидробензо[d]оксазолил, 1,3–дигидроизобензофуранил, дигидробензооксазинил или 2–оксо–2,3–дигидробензо[d]тиазолил.

Кольцом В более предпочтительно является фенил, индолил, индазолил или бензотриазолил.

В соединении, представленном формулой (I) в соответствии с данным изобретением, R1 является нитро или циано, и, предпочтительно, циано.

В соединении, представленном формулой (I) в соответствии с данным изобретением, R2 является галогеном и, предпочтительно, фтором. Если присутствуют два или более R2, R2 могут быть одинаковыми или разными.

В соединении, представленном формулой (I) в соответствии с данным изобретением, l является целым числом от 0 до 2, и, предпочтительно, целым числом от 0 до 1.

В соединении, представленном формулой (I) в соответствии с данным изобретением, R3 является замещенным или незамещенным амино, C1–C6 алкилом, галогеном, циано, оксо, гидрокси, карбамоилом, сульфо, C1–C6 алкокси или амино(C1–C6 алкилом). Если присутствуют два или более R3, R3 могут быть одинаковыми или разными.

R3 предпочтительно является замещенным или незамещенным амино, C1–C6 алкилом, галогеном, циано, оксо, гидрокси, карбамоилом, сульфо, C1–C6 алкокси или амино(C1–C6 алкилом).

R3 более предпочтительно является амино, который может быть замещен от одной до двух C1–C6 алкильными или C3–C7 циклоалкильными группами, C1–C6 алкилом, галогеном, циано, оксо, гидрокси, карбамоилом, сульфо, C1–C6 алкокси или амино(C1–C6 алкилом).

R3 более предпочтительно является амино, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино, (C3–C7 циклоалкил)амино или C1–C6 алкилом; более предпочтительно, амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, циклобутиламино или метилом.

R3 более предпочтительно является амино, который может быть замещен от одной до двух C1–C6 алкильными или C3–C7 циклоалкильными группами.

R3 более предпочтительно является амино.

В соединении, представленном формулой (I) в соответствии с данным изобретением, m является целым числом от 0 до 2, и, предпочтительно, целым числом от 0 до 1.

В соединении, представленном формулой (I) в соответствии с данным изобретением, R4 является галогеном, гидрокси, нитро, циано, амино, карбокси, (C2–C7 ацил)амино, (C2–C7 ацил)окси, замещенным или незамещенным C1–C8 алкилом, замещенным или незамещенным C2–C6 алкенилом, замещенным или незамещенным C1–C6 алкокси, замещенным или незамещенным C3–C7 циклоалкилом, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино, замещенным или незамещенным карбамоилом, замещенным или незамещенным C2–C6 алкинилом, замещенным или незамещенным (C1–C6 алкил)карбонилом, замещенной или незамещенной 4–14–членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой, или замещенным или незамещенным C6–C14 ароматическим углеводородом. Если присутствуют два или более R4, R4 могут быть одинаковыми или разными.

В данном изобретении если, по меньшей мере, один R4 является замещенным C1–C8 алкилом, замещенным C2–C6 алкенилом, замещенным C1–C6 алкокси, замещенным C3–C7 циклоалкилом или замещенным карбамоилом, примеры заместителей включают галоген, карбокси, C1–C6 алкокси, гидрокси, C1–C6 алкил, который может быть замещен гидрокси, моноциклический С5–С10 ненасыщенный углеводород, карбамоил, который может быть замещен C1–C6 алкилом, или моноциклический С5–С10 ненасыщенный углеводород, (C2–C7 ацил)окси, амино, который может быть замещен C1–C6 алкилом или C2–C7 ацилом, C3–C7 циклоалкил, который может быть замещен гидрокси, (C1–C6 алкокси)(C1–C6 алкил), и подобные. Если присутствуют два или более заместителей, заместители могут быть одинаковыми или разными.

“C1–C8 алкил” в “замещенном или незамещенном C1–C8 алкиле”, представленном R4, предпочтительно является метилом, этилом, н–пропилом, изопропилом, н–бутилом, изобутилом, втор–бутилом, трет–бутилом, пентилом, гексилом, гептилом или октилом, более предпочтительно, C1–C6 алкилом, более предпочтительно, метилом, этилом, н–пропилом, изопропилом, н–бутилом, изобутилом, втор–бутилом, трет–бутилом, пентилом или гексилом, и более предпочтительно, метилом, этилом, н–пропилом, изопропилом, н–бутилом, изобутилом, втор–бутилом или трет–бутилом.

Заместителем в “замещенном или незамещенном C1–C8 алкиле”, представленном R4, может быть, например, заместитель из перечисленных выше, предпочтительно, галоген, амино, гидрокси, карбокси, карбамоил, алкилкарбамоил, ациламино, алкокси, гидроксициклоалкил или ацилокси, более предпочтительно, галоген, амино, гидрокси, карбокси, карбамоил, (C1–C6 алкил)карбамоил, (C2–C7 ацил)амино, C1–C6 алкокси, C3–C7 циклоалкил, гидрокси(C3–C7 циклоалкил) или (C2–C7 ацил)окси, более предпочтительно, галоген, амино, гидрокси, карбокси, карбамоил, (C1–C6 алкил)карбамоил, (C1–C6 алкил)карбониламино, C1–C6 алкокси, C3–C7 циклоалкил, гидрокси(C3–C7 циклоалкил) или (C1–C6 алкил)карбонилокси, и более предпочтительно, фтор, амино, гидрокси, карбокси, карбамоил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил, ацетиламино, метокси, гидроксициклопропил или метилкарбонилокси.

“Замещенный или незамещенный C1–C8 алкил”, представленный R4, предпочтительно является незамещенным C1–C8 алкилом или C1–C8 алкилом, который может быть замещен галогеном, амино, гидрокси, карбокси, карбамоилом, (C1–C6 алкил)карбамоилом, (C1–C6 алкил)карбониламино, C1–C6 алкокси, C3–C7 циклоалкилом, гидрокси(C3–C7 циклоалкилом) или (C1–C6 алкил)карбонилокси.

“Замещенным или незамещенным C1–C8 алкилом”, представленным R4, более предпочтительно является метил, этил, н–пропил, изопропил, трет–бутил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, аминоэтил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксидиметилэтил, гидроксиметилпропил, гидроксиметилбутил, гидроксиэтилбутил, карбоксиметил, карбамоилметил, метилкарбамоилметил, диметилкарбамоилметил, ацетиламиноэтил, метоксиэтил, гидроксициклопропилметил, гидроксициклопропилэтил, гидроксициклобутилметил или метилкарбонилоксиэтил. “Замещенным или незамещенным C1–C8 алкилом”, представленным R4, более предпочтительно является гидроксиметилпропил, гидроксиэтилбутил-или гидроксициклобутилметил.

“Замещенным или незамещенным C2–C6 алкенилом”, представленным R4, предпочтительно является незамещенный C2–C6 алкенил, более предпочтительно, винил, аллил, 1–пропенил, 2–метил–2–пропенил, изопропенил, 1–, 2– или 3–бутенил, изобутенил, 2–, 3– или 4–пенетнил, 2–метил–2–бутенил, 3–метил–2–бутенил, 5–гексенил, 1–циклопенетнил, 1–циклогексенил или 3–метил–3–бутенил, и более предпочтительно, изобутенил.

Примеры “C2–C6 алкинила” в “замещенном или незамещенном C2–C6 алкиниле”, представленном R4, включают этинил, 1– или 2–пропинил, 1–, 2– или 3–бутинил, 1–метил–2–пропинил, и подобные. “Замещенным или незамещенным C2–C6 алкинилом” предпочтительно является незамещенный C2–C6 алкинил.

“C1–C6 алкокси” в “замещенном или незамещенном C1–C6 алкокси”, представленном R4, предпочтительно является метокси, этокси, н–пропокси, изопропокси, н–бутокси, изобутокси, втор–бутокси, трет–бутокси, пентилокси или гексилокси, и более предпочтительно, метокси, этокси, н–пропокси, изопропокси, н–бутокси, изобутокси, втор–бутокси и трет–бутокси.

Заместителем в “замещенном или незамещенном C1–C6 алкокси”, представленном R4, может быть, например, заместитель из указанных выше и является, предпочтительно, гидрокси или С5–С14 ненасыщенный углеводород, более предпочтительно, гидрокси или моноциклический С5–С10 ненасыщенный углеводород, и более предпочтительно, гидрокси или фенил.

“Замещенным или незамещенным C1–C6 алкокси”, представленным R4, предпочтительно является C1–C6 алкокси, который может быть замещен гидрокси или С5–С14 ненасыщенным углеводородом, более предпочтительно, C1–C6 алкокси, который может быть замещен гидрокси или моноциклическим С5–С10 ненасыщенным углеводородом, более предпочтительно, C1–C6 алкокси, который может быть замещен гидрокси или фенилом, и более предпочтительно, метокси, гидроксипропокси или бензилокси.

“Замещенным или незамещенным C3–C7 циклоалкилом” представленным R4, предпочтительно является C3–C7 циклоалкил, который может быть замещен гидроксиалкилом, алкоксиалкилом, гидроксициклоалкилом или ненасыщенным углеводородом карбамоилом, более предпочтительно, C3–C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси(C1–C4 алкилом), (C1–C4 алкокси)(C1–C4 алкилом), гидрокси(C3–C7 циклоалкилом) или (C6–C14 ароматический углеводород)карбамоилом, более предпочтительно, C3–C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси(C1–C4 алкилом), (C1–C4 алкокси)(C1–C4 алкилом), гидрокси(C3–C7 циклоалкилом) или фенилкарбамоилом, более предпочтительно циклопропилом, гидроксиметилциклопропилом, метоксиметилциклопропилом, гидроксициклопропилциклопропилом или фенилкарбамоилциклопропилом, более предпочтительно, циклопропилом или гидроксиметилциклопропилом, и более предпочтительно, циклопропилом.

“Моно– или ди(C1–C6 алкил)амино”, представленным R4, является, предпочтительно, метиламино, этиламино, н–пропиламино, изопропиламино, н–бутиламино, изобутиламино, трет–бутиламино, н–пентиламино, изопентиламино, гексиламино, диметиламино, диэтиламино, ди(н–пропил)амино, диизопропиламино, ди(н–бутил)амино, диизобутиламино, ди(трет–бутил)амино, ди(н–пентил)амино, диизопентиламино, дигексиламино, метилэтиламино или метилизопропиламино, более предпочтительно, метиламино, этиламино, н–пропиламино, изопропиламино и н–бутиламино, изобутиламино, трет–бутиламино, диметиламино, диэтиламино, ди(н–пропил)амино, диизопропиламино, ди(н–бутил)амино, диизобутиламино, ди(трет–бутил)амино, метилэтиламино или метилизопропиламино, и более предпочтительно, диметиламино.

“Замещенным или незамещенным карбамоилом”, представленным R4, является, предпочтительно, карбамоил, который может быть замещен алкилом, более предпочтительно, карбамоил, который может быть замещен C1–C6 алкилом, и более предпочтительно, карбамоил, метилкарбамоил или диметилкарбамоил.

Примеры алкилкарбонила в “замещенном или незамещенном (C1–C6 алкил)карбониле”, представленном R4, включают прямой или разветвленный (C1–C6 алкил)карбонил, такой как метилкарбонил, этилкарбонил, н–пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н–бутилкарбонил, изобутилкарбонил, трет–бутилкарбонил, н–пентилкарбонил, изопентилкарбонил и гексилкарбонил.

Примеры “азотсодержащей насыщенной гетероциклической группы” в “замещенной или незамещенной 4–14–членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группе”, представленной R4, включают морфолинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил и подобные.

Примеры “замещенного или незамещенного C6–C14 ароматического углеводорода”, представленного R4, включают C6–C14 ароматический углеводород, который может быть замещен метилом, таким как фенил, толуил, ксилил, нафтил, антраценил, фенантирл, флуоренил и тетрагидронафтил.

R4 предпочтительно является галогеном, гидрокси, нитро, циано, амино, карбокси, (C2–C7 ацил)амино, (C2–C7 ацил)окси, замещенным или незамещенным C1–C8 алкилом, замещенным или незамещенным C2–C6 алкенилом, замещенным или незамещенным C1–C6 алкокси, замещенным или незамещенным C3–C7 циклоалкилом, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино, замещенным или незамещенным карбамоилом, замещенным или незамещенным C2–C6 алкинилом, замещенным или незамещенным (C1–C6 алкил)карбонилом, замещенной или незамещенной 4–14–членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой или замещенным или незамещенным C6–C14 ароматическим углеводородом.

R4 более предпочтительно является галогеном, нитро, циано, карбокси, замещенным или незамещенным C1–C8 алкилом, замещенным или незамещенным C2–C6 алкенилом, замещенным или незамещенным C1–C6 алкокси, замещенным или незамещенным C3–C7 циклоалкилом, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино или замещенным или незамещенным карбамоилом.

R4 более предпочтительно является галогеном, нитро, циано, карбокси,C1–C6 алкилом, который может быть замещен галогеном, амино, гидрокси, карбокси, карбамоилом, (C1–C6 алкил)карбамоилом, (C1–C6 алкил)карбониламино, C1–C6 алкокси, C3–C7 циклоалкилом, гидрокси(C3–C7 циклоалкилом) или (C1–C6 алкил)карбонилокси, C2–C6 алкенилом, C1–C6 алкокси, который может быть замещен гидрокси или моноциклическим C5–C10 ненасыщенным углеводородом, C3–C7 циклоалкилом, который может быть замещен гидрокси, гидрокси(C1–C4 алкилом), (C1–C4 алкокси)(C1–C4 алкилом), гидрокси(C3–C7 циклоалкилом) или (C6–C14 ароматический углеводород)–замещенным карбамоилом, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино или карбамоилом, который может быть замещен C1–C6 алкилом.

R4 более предпочтительно является фтором, хлором, бромом, йодом, нитро, циано, карбокси, метилом, этилом, н–пропилом, изопропилом, трет–бутилом, дифторметилом, трифторметилом, фторэтилом, аминоэтилом, гидроксиметилом, гидроксиэтилом, гидроксипропилом, гидроксидиметилэтилом, гидроксиметилпропилом, гидроксиметилбутилом, гидроксиэтилбутилом, карбоксиметилом, карбамоилметилом, метилкарбамоилметилом, диметилкарбамоилметилом, ацетиламиноэтилом, метоксиэтилом, гидроксициклопропилметилом, гидроксициклопропилэтилом, гидроксициклобутилметилом, метилкарбонилоксиэтилом, изобутенилом, метокси, гидроксипропокси, циклопропилом, гидроксиметилциклопропилом, метоксиметилциклопропилом, гидроксициклопропилциклопропилом, фенилкарбамоилциклопропилом, бензилокси, диметиламино, карбамоилом, метилкарбамоилом или диметилкарбамоилом.

R4 более предпочтительно является фтором, хлором, бромом, метилом, гидроксиметилпропилом или гидроксиэтилбутилом.

В соединении, представленном формулой (I) в соответствии с данным изобретением, n является целым числом от 0 до 5 и предпочтительно, целым числом от 0 до 3.

В соединении, представленном формулой (I) в соответствии с данным изобретением, R5 является водородом или C1–C6 алкилом, и R6 является водородом, или R5 и R6 вместе образуют оксо или тиоксо.

“C1–C6 алкил”, представленный R5, предпочтительно является метилом, этилом, н–пропилом, изопропилом, н–бутилом, изобутилом, втор–бутилом, трет–бутилом, пентилом или гексилом; и более предпочтительно метилом.

В соединении, представленном формулой (I) в соответствии с данным изобретением, R6 является водородом.

Что касается R5 и R6 в соединении, представленном формулой (I) в соответствии с данным изобретением, “R5 является водородом или C1–C6 алкилом, и R6 является водородом, или R5 и R6 вместе образуют оксо или тиоксо”. Предпочтительно, R5 является водородом или C1–C6 алкилом, и R6 является водородом. Более предпочтительно, R5 является водородом или метилом, и R6 является водородом.

Соединением в соответствии с данным изобретением является соединение, представленное формулой (I), где

кольцом A является моноциклическая, мостиковая циклическая или спироциклическая азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа,

кольцом B является моноциклический или бициклический ненасыщенный углеводород, или моноциклическая или бициклическая ненасыщенная гетероциклическая группа, которая может быть замещена оксо,

R1 является нитро или циано,

R2 является галогеном,

R3 является замещенным или незамещенным амино, C1–C6 алкилом, галогеном, циано, оксо, гидрокси, карбамоилом, сульфо, C1–C6 алкокси или амино(C1–C6 алкилом),

R4 является галогеном, гидрокси, нитро, циано, амино, карбокси, (C2–C7 ацил)амино, (C2–C7 ацил)окси, замещенным или незамещенным C1–C8 алкилом, замещенным или незамещенным C2–C6 алкенилом, замещенным или незамещенным C1–C6 алкокси, замещенным или незамещенным C3–C7 циклоалкилом, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино, замещенным или незамещенным карбамоилом, замещенным или незамещенным C2–C6 алкинилом, замещенным или незамещенным (C1–C6 алкил)карбонилом, замещенной или незамещенной 4–14–членной азотсодержащей насыщенной гетероциклической группой или замещенным или незамещенным C6–C14 ароматическим углеводородом,

l является целым числом от 0 до 2,

m является целым числом от 0 до 2, и

n является целым числом от 0 до 5,

где если l равно 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными,

если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными, и

если n равно 2–5, от двух до пяти R4 могут быть одинаковыми или разными.

Более предпочтительным является соединение, представленное формулой (I), или его соль, где

кольцом A является моноциклическая, мостиковая циклическая или спироциклическая 4–14–членная азотсодержащая насыщенная гетероциклическая группа, имеющая 1–3 атома азота, 0–1 атом серы и 0–2 атома кислорода в качестве гетероатомов,

кольцом B является моноциклический или бициклический С5–С14 ненасыщенный углеводород или моноциклическая или бициклическая 5–14–членная ненасыщенная гетероциклическая группа, которая может быть замещена оксо, которая имеет 0–4 атома азота, 0–2 атома серы и 0–3 атома кислорода в качестве гетероатомов, и которая имеет, по меньшей мере, один из азота, серы и кислорода,

R1 является нитро или циано,

R2 является галогеном,

R3 является амино, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино, (C3–C7 циклоалкил)амино или C1–C6 алкилом,

R4 является галогеном, нитро, циано, карбокси, замещенным или незамещенным C1–C8 алкилом, замещенным или незамещенным C2–C6 алкенилом, замещенным или незамещенным C1–C6 алкокси, замещенным или незамещенным C3–C7 циклоалкилом, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино или замещенным или незамещенным карбамоилом,

где если, по меньшей мере, один R4 является замещенным C1–C8 алкилом, замещенным C2–C6 алкенилом, замещенным C1–C6 алкокси, замещенным C3–C7 циклоалкилом или замещенным карбамоилом, заместителем является галоген, карбокси, C1–C6 алкокси, гидрокси, C1–C6 алкил, который может быть замещен гидрокси, моноциклический С5–С10 ненасыщенный углеводород, карбамоил, который может быть замещен C1–C6 алкилом или моноциклическим, С5–С10 ненасыщенным углеводородом, (C2–C7 ацил)окси, амино, который может быть замещен C1–C6 алкилом или C2–C7 ацилом, C3–C7 циклоалкил, который может быть замещен гидрокси, или (C1–C6 алкокси)(C1–C6 алкил), где, если присутствуют два или более заместителя, заместители могут быть одинаковыми или разными,

R5 является водородом или C1–C6 алкилом,

R6 является водородом,

l является целым числом от 0 до 2,

m является целым числом от 0 до 2, и

n является целым числом от 0 до 5,

где если l равно 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными, если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными, и

если n равно 2–5, от двух до пяти R4 могут быть одинаковыми или разными.

Более предпочтительным является соединение, представленное формулой (I), или его соль, где

кольцом A является пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, диазепанил,

2,6–диазаспиро[3.4]октанил, 2,7–диазаспиро[3.4]октанил, 3,7–диазаспиро[3.4]октанил, 2,6–диазаспиро[3.5]нонанил, 2,7–диазаспиро[3.5]нонанил, 2,8–диазаспиро[3.5]нонанил, 3,7–диазаспиро[3.5]нонанил, 3,8–диазаспиро[4.4]нонанил, 3,8–диазаспиро[4.5]деканил или 9–оксадиазаспиро[3.5]нонанил,

кольцом B является моноциклический или бициклический С5–С14 ненасыщенный углеводород или моноциклическая или бициклическая 5–14–членная ненасыщенная гетероциклическая группа, которая может быть замещена оксо, которая имеет 0–4 атома азота, 0–2 атома серы и 0–3 атома кислорода в качестве гетероатомов, и которая имеет, по меньшей мере, один из азота, серы и кислорода,

R1 является нитро или циано,

R2 является галогеном,

R3 является амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, циклобутиламино или метилом,

R4 представляет собой галоген, нитро, циано, карбокси, замещенный или незамещенный C1–C8 алкил, замещенный или незамещенный C2–C6 алкенил, замещенный или незамещенный C1–C6 алкокси, замещенный или незамещенный C3–C7 циклоалкил, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино или замещенный или незамещенный карбамоил,

где если, по меньшей мере, один R4 является замещенным C1–C8 алкилом, замещенным C2–C6 алкенилом, замещенным C1–C6 алкокси, замещенным C3–C7 циклоалкилом или замещенным карбамоилом, заместителем является галоген, карбокси, C1–C6 алкокси, гидрокси, C1–C6 алкил, который может быть замещен гидрокси, моноциклический С5–С10 ненасыщенный углеводород, карбамоил, который может быть замещен C1–C6 алкилом или моноциклическим С5–С10 ненасыщенным углеводородом, C2–C7 ацил, амино, который может быть замещен C1–C6 алкилом или C2–C7 ацилом, C3–C7 циклоалкил, который может быть замещен гидрокси или (C1–C6 алкокси)(C1–C6 алкилом),

где, если присутствуют, два или более заместителя, заместители могут быть одинаковыми или разными,

R5 является водородом или C1–C6 алкилом,

R6 является водородом,

l является целым числом от 0 до 2,

m является целым числом от 0 до 2, и

n является целым числом от 0 до 5,

где если l равно 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными,

если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными, и

если n равно 2–5, от двух до пяти R4 могут быть одинаковыми или разными.

Более предпочтительным является соединение, представленное формулой (I), или его соль, где

кольцом A является пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, диазепанил,

2,6–диазаспиро[3.4]октанил, 2,7–диазаспиро[3.4]октанил, 3,7–диазаспиро[3.4]октанил, 2,6–диазаспиро[3.5]нонанил, 2,7–диазаспиро[3.5]нонанил, 2,8–диазаспиро[3.5]нонанил, 3,7–диазаспиро[3.5]нонанил, 3,8–диазаспиро[4.4]нонанил, 3,8–диазаспиро[4.5]деканил или 9–оксадиазаспиро[3.5]нонанил;

кольцом B является моноциклический или бициклический С5–С14 ненасыщенный углеводород или моноциклическая или бициклическая 5–14–членная ненасыщенная гетероциклическая группа, которая может быть замещена оксо, которая имеет 0–4 атома азота, 0–2 атома серы и 0–3 атома кислорода в качестве гетероатомов, и которая имеет, по меньшей мере, один из азота, серы и кислорода,

R1 является нитро или циано,

R2 является галогеном,

R3 является амино, метиламино, этиламино, изопропиламино, диметиламино, циклобутиламино или метилом,

R4 является галоген, нитро, циано, карбокси, C1–C8 алкил, который может быть замещен галогеном, амино, гидрокси, карбокси, карбамоил, (C1–C6 алкил)карбамоил, (C1–C6 алкил)карбониламино, C1–C6 алкокси, (C1–C6 алкил)карбонил, C3–C7 циклоалкил, гидрокси(C3–C7 циклоалкил) или (C1–C6 алкил)карбонилокси, C2–C6 алкенил, C1–C6 алкокси, который может быть замещен гидрокси или моноциклическим С5–С10 ненасыщенным углеводородом, C3–C7 циклоалкил, который может быть замещен гидрокси, гидрокси(C1–C4 алкил), (C1–C4 алкокси)(C1–C4 алкил), гидрокси(C3–C7 циклоалкил) или (C6–C14 ароматический углеводород)–замещенный карбамоил, моно– или ди(C1–C6 алкил)амино или карбамоил, который может быть замещен C1–C6 алкилом,

R5 является водородом или C1–C6 алкилом,

R6 является водородом,

l является целым числом от 0 до 2,

m является целым числом от 0 до 2, и

n является целым числом от 0 до 5,

где если l равно 2, два R2 могут быть одинаковыми или разными,

если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными, и

если n равно 2–5, от двух до пяти R4 могут быть одинаковыми или разными.

Более предпочтительно, в формуле (I)

кольцо A является пирролидинилом, , 2,6–диазаспиро[3.4]октанилом или 2,6–диазаспиро[3.5]нонанилом,

кольцо B является фенилом, индолилом, индазолилом или бензотриазолилом,

R1 является циано,

R2 является фтором и находится в положении орто относительно R1 в фениле,

R3 является амино (если присутствуют, два или более R3, R3 могут быть одинаковыми или разными),

R4 является фтором, хлором, бромом, метилом, гидроксиметилпропилом, гидроксиэтилбутилом или гидроксициклобутилметилом,

R5 является водородом или метилом,

R6 является водородом,

l является целым числом от 0 до 2,

m является целым числом от 0 до 2, и

n является целым числом от 0 до 3,

где, если m равно 2, два R3 могут быть одинаковыми или разными, и если n равно 2–3, от двух до трех R4 могут быть одинаковыми или разными.

Конкретные примеры соединений в соответствии с данным изобретением включают, но не ограничены ими, соединения, полученные в примерах ниже.

Далее представлены примеры предпочтительных соединений в соответствии с данным изобретением:

(1) (S)–5′–((3–аминопирролидин–1–ил)метил)–4″–метил–[1,1′:2′,1″–терфенил]–4–карбонитрил,