Способ прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов с помощью комплексной оценки мозгового кровообращения плода Российский патент 2018 года по МПК A61B8/06 

Изобретение относится к области медицины, а именно к лучевой диагностике и может быть использовано для оценки кровотока плода при проведении допплерографии во время скрининговых обследований беременных женщин, входящих в группу риска по развитию преэклампсии, а также выявления ранних допплерографических признаков нарушения мозгового кровообращения при патологических состояниях беременности, таких как преэклампсия, артериальная гипертензия, задержка роста плода (ЗРП).

Оценка церебрального кровотока плода во время беременности имеет важное клиническое и диагностическое значение, поскольку дефицит кровоснабжения может привести к перинатальному поражению головного мозга и создавать угрозу жизни плода. Эксперименты на животных показали, что гипоксия у плода приводит к перераспределению кровотока, усиливая кровоснабжение мозга, сердца и надпочечников (централизация кровообращения). Данный феномен может рассматриваться как адаптивный ответ, сохраняющий церебральную гемодинамику при хронической гипоксии. В связи с этим, изучение мозгового кровотока плода в различные сроки гестации, расширение ее исследуемых параметров вызывает большой интерес с точки зрения раннего прогнозирования гипоксических состояний плода с целью снижения перинатальных потерь и риска развития осложнений.

В настоящее время в клинической практике оценка мозгового кровотока осуществляется по анализу спектра кровотока в средней мозговой артерии плода (СМА).

Одной из важных причин использования оценки СМА в клинической практике является то, что она может быть легко идентифицирована при аксиальном сканировании головки плода и изогнута под углом, близким к нулю градусов. Однако в настоящее время зарубежными исследователями было доказано, что вазодилатация СМА имеет слабую чувствительность при начальных и поздних признаках централизации кровообращения, поэтому важное значение принимает комплексная оценка кровотока всех церебральных артерий. В отечественной литературе подробно описана методика визуализации СМА, однако методики визуализации и оценки кровотока передней мозговой артерии (ПМА) и задней мозговой артерии (ЗМА) пока не приведены, оценка которых могла бы иметь важное диагностическое значение в определении функционального состояния плода и оптимальных сроков родоразрешения.

Известен метод оценки кровотока плода (М. Dubiel, G. Gunnarsson, S. Gudmundsson. Blood redistribution in the fetal brain during chronic hypoxia. // J. Ultrasound Obstet Gynecol. 2002. N. 20. P. 117-121), согласно которому анализировался кровоток в СМА, ПМА и ЗМА плода от матерей, страдающих артериальной гипертензией, возникшей во время беременности (АД > 140/90 мм рт.ст. после 20 недель гестации). Результаты исследований показали, что признаки централизации кровообращения («brain sparing» эффект) в виде снижения пульсационного индекса (ПИ) (менее 2 стандартных отклонений) отмечался в ПМА у 90 плодов, в СМА - у 52 плодов, в ЗМА - 5 плодов. Наличие подобных изменений в ПМА было связано с неблагоприятными перинатальными исходами. В ходе исследований было доказано, что ПМА - единственный сосуд, анализ показателей которого при централизации кровообращения мог прогнозировать перинатальную смертность и, по сравнению со СМА и ЗМА, его изменения носили менее транзиторный характер.

Однако в известном методе не была учтена церебральная гемодинамика при нормально протекающей беременности, а также не оценены постнатальные исходы, неврологический статус новорожденного.

Известен метод оценки кровотока плода (J.A. Benavides-Serralde, Е. Hernandez-Andrade, Н. Figueroa-Diesela, D. Orosa, L.A. Feriaa, M. Scheiera, F. Figuerasa, E. Gratacosa. Reference Values for Doppler Parameters of the Fetal Anterior Cerebral Artery throughout Gestation. // Gynecol Obstet Invest. 2010, 69:33-39), согласно которому были исследованы допплеграфические параметры кровотока в передней мозговой артерии у плода при нормально протекающей беременности с 20 по 40 неделю гестации. Были подробно исследованы два сегмента (ASA-S1 и ASA-S2) передней мозговой артерии плода на участке после отхождения от внутренней сонной артерии. Пульсационный индекс в обоих сегментах повышался после 28 недель гестации с последующим снижением к концу беременности. Не было выявлено существенных различий по допплеграфическим параметрам между двумя сегментами ПМА, однако для сегмента ASA-S1 время обследования было значительно меньше и воспроизводимость результата была лучше.

Однако в рамках данной работы был исследован кровоток передней мозговой артерии плодов только при нормально протекающей беременности без сравнения показателей с гемодинамическими изменениями в других артериях Виллизиева круга (СМА, ЗМА) с целью выявления наиболее чувствительной к гипоксии области.

Наиболее близким аналогом является метод комплексного исследования плодового кровотока, в том числе и допплеграфическая оценка мозговой гемодинамики плода (Агеева М.И. Диагностическое значение допплерографии в оценке функционального состояния плода: автореф. дис. докт. мед. наук, М, 2008). Церебральная гемодинамика плода была проанализирована с помощью анализа спектра кровотока в средней мозговой артерии плода, разработаны референсные значения для средней мозговой артерии с 20 по 40 неделю гестации, которые внедрены в клиническую практику в качестве нормативных значений.

Автор данной работы подробно изучил характер изменения мозгового кровотока при физиологической гестации и патологическом течении беременности, однако оценка церебральной гемодинамики была осуществлена по анализу спектра кровотока только в средней мозговой артерии плода, исключая возможность выявления гемодинамических нарушений в других церебральных сосудах.

Решаемой нами технической проблемой явился поиск прогностически значимых показателей комплексной оценки мозговой гемодинамики плода, позволяющих прогнозировать неблагоприятные перинатальные исходы, обусловленные нарушением мозгового кровообращения. При этом нарушение мозгового кровотока может быть обусловлено как патологией сосудов головного мозга плода, так и следствием иных факторов (например, маточно-плацентарной недостаточности и хронической гипоксии).

Достигаемым техническим результатом является прогнозирование неблагоприятных перинатальных исходов, обусловленных нарушением мозгового кровообращения.

При разработке настоящего изобретения нами было выявлено, что прогностически значимые изменения мозгового кровообращения, с т.з неблагоприятных исходов, выявляются при комплексной оценке состояния кровотока в трех артериях: в ПМА, СМА, ЗМА в третьем триместре беременности на сроке 28-32 недель и 37-40 недель. На более ранних сроках не было выявлено статистически значимой прогностической ценности метода, а на более поздних сроках при доношенной беременности может происходить физиологическое снижение рассматриваемых показателей гемодинамики.

Сущность разработанного нами способа заключается в следующем:

Проводят допплеровское исследование параметров мозгового кровотока плода в начале третьего триместра беременности (28-32 недель) и/или в конце третьего триместра (37-40 недель). Определяют индекс резистентности (ИР) в трех мозговых артериях: ПМА, СМА, ЗМА.

При выявлении в начале третьего триместра беременности (28-32 недель) в любой из трех мозговых артерий значения индекса резистентности (ИР) менее 0,75 в ПМА и/или менее 0,76 в СМА и/или менее 0,75 в ЗМА, прогнозируют высокий риск неблагоприятного перинатального исхода.

Аналогичный прогноз делается при снижении к концу третьего триместра (37-40 недель) ИР менее 0,65 в ПМА и/или менее 0,66 в СМА и/или менее 0,66 в ЗМА, при этом структура возможных неблагоприятных исходов отличается от таковой при прогнозировании в начале третьего триместра.

В каждой из двух временных точек строится отдельный прогноз. Прогноз в начале третьего триместра самоценен, с хорошей чувствительностью позволяет спрогнозировать возможные неблагоприятные исходы, кроме того есть время для проведения дополнительных диагностических и терапевтических мероприятий. К моменту 37-40 недель набор таких мероприятий более ограничен, часть неблагоприятных исходов уже могла реализоваться (соответственно, структура вероятностей для этого прогноза уже другая - в рамках имеющейся выборки не представляется возможным численно изучить это подробнее).

Таким образом две оценки относительно независимы друг от друга, их трудно качественно сопоставить друг с другом и релевантно оценить динамику. Поэтому на каждом сроке идет отдельная оценка повышенного риска (который, разумеется, может не реализоваться). И обе важны.

Основной идеей настоящего изобретения является обязательное исследование всех три артерии - СМА, ПМА, ЗМА. Также важно, что, так как тест рассматривается в качестве скринингового, то, среди прогностических характеристик для нас была важнее чувствительность, а не специфичность, т.е. по максимуму не пропустить пациенток с повышенным риском.

Способ осуществляется следующим образом.

Исследование параметров мозгового кровотока плода проводится после стандартного комплексного исследования плода в режимах серой шкалы (В-режим), импульсно-волновой допплерометрии и ЦДК.

Стандартное комплексное эхографическое исследование плода включает:

1. Оценку фетометрии плода, соответствие размеров плода поставленному сроку беременности на основании измерения: БПР, окружности головки плода, окружности живота плода, длины бедренной кости), определение предполагаемого веса плода;

2. оценку анатомии плода, наличие маркеров хромосомных аномалий;

3. оценку плаценты: толщины, структуры, места вхождения пуповины в плаценту;

4. оценку количества околоплодных вод путем измерения свободного кармана околоплодных вод в четырех сегментах амниотической полости с расчетом индекса амниотической жидкости;

5. оценку тонуса миометрия

6. допплерографическое исследование маточных и пупочных артерий.

Допплерометрические показатели можно рассчитать автоматически или с помощью ручной трассировки, с получением не менее трех последовательных корректных скоростей кровотока. Во избежание артефактов частотный фильтр не должен превышать 70 Гц.

Контрольный объем необходимо установить в пределах 2 мм на сроках 20-30 недель гестации; 3 мм - от 30 недель и далее.

Значения механического и термического индексов важно поддерживать в пределах единицы, в соответствии с принципом «ALARA»- As Low As Reasonably Achivable («так низко, как только возможно») с минимальным значением выходной мощности УЗ-прибора.

Методика оценки мозговых сосудов, согласно разработанному нами способу:

Для визуализации СМА плода и Виллизиева круга в ^-режиме и ЦДК необходимо получить среднее аксиальное сечение головки плода на уровне ножек мозга с выведением костной границы передней и средней черепных ямок, являющейся анатомической проекцией расположения СМА в области латеральной (сильвиевой) борозды. Далее в режиме ЦДК необходимо добиться визуализации Виллизиева круга для более точного определения мозговых артерий.

Во избежание компрессии головы плода и искажения результатов исследования необходимо исключить возможное давление датчиком на переднюю брюшную стенку беременной. Контрольный объем для исследования СМА должен быть установлен в средней трети ее проксимального отдела, примерно 1-2 мм от места отхождения от Виллизиева круга.

Для идентификации ПМА плода зарубежными авторами предлагается несколько плоскостей сканирования:

1. через аксиальной сечение головы на уровне ножек мозга, в месте отхождения ПМА от внутренней сонной артерии;

2. через аксиальное сечении головы чуть выше уровня ножек мозга с ротацией датчика для получения наилучшего угла инсонации (не должен превышать 45°).

Наиболее удобной для визуализации и оценки является участок ПМА в месте отхождения от внутренней сонной артерии или на 1-2 мм выше него в аксиальной плоскости сканирования головки плода.

Также возможна идентификация и оценка ПМА с сагиттальной плоскости сканирования при определенном положении плода в полости матки, однако это не всегда осуществимо на практике.

ЗМА определяется в аксиальной плоскости сканирования в задне-латеральном направлении от ножек мозга. Контрольный объем для исследования СМА должен быть установлен в средней трети ее проксимального отдела, примерно, 1-2 мм от места отхождения от Виллизиева круга

Анализ профиля спектра кровотока ПМА, СМА, ЗМА заключается в расчетах индексов резистентности (ИР) для этих артерий:

Величина индекса резистентности равна отношению разности пиковой систолической и конечной диастолической скоростей кровотока к пиковой систолической скорости кровотока:

RI=(Vps-Ved)/Vps,

где RI - индекс резистентности; Vps- максимальная систолическая скорость кровотока, Ved- минимальная диастолическая скорость кровотока.

Данная методика позволяет выяснить прогностически информативный уровень снижения ИР в ПМА, СМА, ЗМА для выявления допплерографических признаков централизации кровообращения. Для этого в группе беременных женщин с физиологическим течением беременности были рассчитаны процентили ИР (табл. 1) для каждой из мозговых артерий плода (ПМА, СМА, ЗМА).

В качестве референсных значений были использованы значения 5-ых процентилей соответствующих показателей индекса резистентности, полученных в подгруппе беременных женщин с физиологической гестацией на сроках 28-32 недель, 37-40 недель. На более ранних сроках беременности (19-21 недель) данный способ не продемонстрировал схожую прогностическую ценность.

При прогнозировании перинатальных исходов оценивались следующие характеристики прогностического теста: чувствительность и специфичность. В данном прогностическом подходе наиболее важной была оценка именно чувствительности прогноза различных неблагоприятных перинатальных исходов и снижении ИР церебральных артерий, поскольку данная оценка подразумевалась в рамках проведения скрининговых исследований.

Анализ перинатальных исходов в группе патологической гестации показал, что они находились в прямой связи с нарушениями мозговой гемодинамики плода. При снижении значения ИР ниже 5-го процентиля в ПМА, СМА, ЗМА (особенно на сроке 28-32 недели) увеличивается частота неблагоприятных перинатальных исходов. Распределение снижения ИР на сроках 28-32 недель и 37-40 недель и неблагоприятные перинатальные исходы представлены в таблицах 2 и 3, соответственно.

Так, было выявлено, что снижение ИР ПМА на сроках 28-32 недель (менее 5 процентиля (0,75)) при прогнозировании неблагоприятных перинатальных исходов (табл. 2) продемонстрировало 100% чувствительность на выборке исследования для прогноза развития таких исходов как: перинатальная смертность, необходимость досрочного родоразрешения, задержка роста плода.

* Se - чувствительность, Sp - специфичность

* Se - чувствительность, Sp - специфичность

Снижение оценки новорожденного по шкале Апгар < 7 через 5 мин отражало рост числа детей, рожденных в состоянии гипоксии средней и тяжелой степени. Так чувствительность ПМА при прогнозировании незначительных неблагоприятных перинатальных исходов, таких как: необходимость проведения реанимационных мероприятий, искусственной вентиляции легких и оценки по АПГАР < 7 на 5 минуте составила 75% и 80% соответственно (табл. 2).

Крайне важной характеристикой функционального состояния плода и новорожденного являются показатели перинатальной смертности. При прогнозировании антенатальной гибели плода на сроке 28-32 недель высокую чувствительность показало снижение ИР в ЗМА (100%), в то время как чувствительность снижения ИР в СМА-0% (табл. 2).

Для прогноза постнатальной смерти чувствительность снижения ИР в СМА и ЗМА составила 50%.

Результаты прогнозирования незначительных неблагоприятных перинатальных исходов представлены в табл. 2

Также важно отметить, что на сроке 28-32 недели снижение ИР в СМА показало меньшую чувствительность (по сравнению с ПМА и ЗМА) прогнозирования значимых неблагоприятных перинатальных исходов, таких как антенатальная гибель плода (0%), постнатальная смерть (50%) (табл. 2).

Использование данного прогностического критерия позволяет принимать своевременные решения по ведению беременности и срокам родоразрешения. На более ранних сроках беременности (19-21 нед) данный способ не продемонстрировал схожую прогностическую ценность.

Поскольку при анализе на сроке 37-40 недель наблюдались небольшие частоты выявления низких значений ИР (ниже 5-го процентиля), то интерпретировать полученные значения чувствительности и специфичности нужно с осторожностью в связи с низкой точностью оценки на имеющейся выборке (табл. 3).

Пример 1.

Пациентка А, 37 недель беременности. Проведено допплерографическое исследование церебральных сосудов плода. Определены ИР в трех мозговых артериях: ПМА, СМА, ЗМА, которые составили: 0,63 в ПМА, 0,66 в СМА, 0,66 в ЗМА. Также при ультразвуковом исследовании отмечалась задержка роста плода 1-2 степени и нарушение плодового кровотока 1 ст. Полученные данные позволяют прогнозировать высокий риск развития неблагоприятного перинатального исхода. Пациентке было проведено досрочное родоразрешение путем кесарево сечения. Родился живой недоношенный мальчик 2200 г, 6 баллов по шкале Апгар на 5 минуте.

Пример 2.

Пациентка В, 29 недель беременности. Госпитализирована в стационар по поводу преэклампсии. При ультразвуковом исследовании: ЗРП 2-3 ст, нарушение маточно-плодового кровотока 2 ст. Проведено допплеровское исследование церебральных сосудов плода: ИР ПМА-0,66, ИР СМА-0,77, ИР ЗМА-0,73. Полученные данные позволяют прогнозировать высокий риск развития неблагоприятного перинатального исхода, несмотря на нормальное значение ИР в СМА («псевдонормализация»). На следующие сутки произошла антенатальная гибель плода.

Пример 3.

Пациентка С, 31 недель беременности. Госпитализирована в стационар по поводу артериальной гипертензии. Проведено допплерографическое исследование мозговых артерий: ИР ПМА-0,72, ИР СМА-0,75, ИР ЗМА-0,73. Полученные данные церебральной гемодинамики увеличивают риск развития неблагоприятного перинатального исхода. Пациентке было проведено лечение, коррекция артериального давления. При повторном исследовании кровотока в церебральных артериях в 37 недель: ИР ПМА-0,69, ИР СМА-0,72, ИР ЗМА-0,70. В соответствии с новыми данными прогноз изменился на благоприятный. У пациентки произошли самопроизвольные срочные роды в 39 недель. Родился живой доношенный мальчик, 3340 г, 9 баллов по Апгар на 5 минуте.

Изобретение относится к медицине, а именно к лучевой диагностике, и может быть использовано при прогнозировании неблагоприятных перинатальных исходов. Для этого в начале третьего триместра беременности на сроке 28-32 недель и/или в конце третьего триместра (37-40 недель) проводят допплеровское исследование кровотока плода в средней мозговой артерии (СМА), в передней мозговой артерии (ПМА) и задней мозговой артерии (ЗМА). Определяют индекс резистентности (ИР) в этих трех мозговых артериях. При выявлении снижения ИР хотя бы в одной артерии прогнозируют развитие неблагоприятных перинатальных исходов. Значения снижения кровотока должны быть следующими: на сроке 28-32 недель - менее 0,75 в ПМА, и/или менее 0,76 в СМА, и/или менее 0,75 в ЗМА. На сроке 37-40 недель - менее 0,65 в ПМА, и/или менее 0,66 в СМА, и/или менее 0,66 в ЗМА. Способ обеспечивает наиболее точное прогнозирование развития неблагоприятных перинатальных исходов, обусловленных нарушением мозгового кровообращения. 3 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования неблагоприятных перинатальных исходов с помощью комплексной оценки мозгового кровообращения плода, включающий проведение допплеровского исследования кровотока плода в средней мозговой артерии (СМА), отличающийся тем, что допплеровское исследование проводят в начале третьего триместра беременности на сроке 28-32 недель и/или в конце третьего триместра - 37-40 недель, дополнительно исследуют кровоток в передней мозговой артерии (ПМА) и задней мозговой артерии (ЗМА), определяют индекс резистентности (ИР) в трех мозговых артериях: ПМА, СМА, ЗМА, прогнозируют развитие неблагоприятных перинатальных исходов при выявлении снижения ИР хотя бы в одной артерии - СМА, ЗМА, ПМА, а именно: на сроке 28-32 недель - менее 0,75 в ПМА, и/или менее 0,76 в СМА, и/или менее 0,75 в ЗМА, на сроке 37-40 недель - менее 0,65 в ПМА, и/или менее 0,66 в СМА, и/или менее 0,66 в ЗМА.