ЛЕЧЕНИЕ КОКЦИДИОЗА ВНУТРИМЫШЕЧНЫМИ КОМПОЗИЦИЯМИ ТРИАЗИНА Российский патент 2024 года по МПК A61K9/08 A61K9/10 A61K31/53 A61K33/26 A61P33/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение имеет отношение к композициям и способам лечения кокцидиоза у не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих. Конкретнее, изобретение имеет отношение к внутримышечным композициям и способам лечения кокцидиоза триазинами, в частности, толтразурилом или поназурилом.

Уровень техники

Триазины широко используются в ветеринарной индустрии для лечения не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих от целого ряда болезней. Триазины представляют собой противомикробные средства широко спектра действия, ингибирующие и грамположительные и грамотрицательные бактерии, а также некоторых простейших, таких как кокцидии.

Кокцидиоз является паразитарной болезнью кишечного тракта животных, которая вызывается простейшими кокцидиями, такими как, например, Eimeria или Isospora. Болезнь распространяется от одного животного к другому при контактировании с инфицированными экскрементами или при проглатывании пораженной ткани. Первичным симптомом является диарея, которая в тяжелых случаях становится кровавой. Молодые животные, такие как, поросята, страдают от тяжелых симптомов, которые в конечном итоге могут привести к смерти.

Триазины, такие как толтразурил и поназурил, являются официально принятыми средствами для лечения и контроля над кокцидиозом. В большинстве случаев триазины вводят животным пероральным путем. В связи с этим, EP116175 имеет отношение к раствору водорастворимого триазина для перорального введения. DE19603954 предлагает гранулы триазина для перорального введения, и DE19824483 имеет отношение к полужидким препаратам, которые применяются перорально.

EP2164496 имеет отношение к комбинированным лекарственным средствам триазин-железо. Соединение триазина вводится перорально в виде суспензии.

В US 2010/0179151 было предложено введение триазинов чрескожным путем. Чрескожное введение, предложенное в US 2010/0179151, включает нанесение на кожу «пятна» композиции, которая поглощается путем пассивного всасывания через кожу. Такой способ введения не обеспечивает строгий контроль дозировки, введенной каждому животному. Кроме того, чрескожное введение не может объединяться с другими видами лечения, которые назначаются в виде инъекции (например, антибиотики, противовоспалительные средства, противоглистные средства, эндоэктоциды, минералы, такие как железо, или витамины).

WO01/26660 и US 6,465,460 имеют отношение к соли соединений триазина и к композициям для перорального и парентерального введения. Согласно этому патенту натриевая соль дает возможность использования более низких доз соединения. Даже если упоминаются разные способы введения, весь экспериментальный раздел ограничивается внутривенным и пероральным введением. Кроме того, данный патент показывает, что для поддержания соответствующих уровней в крови требуется несколько введений и/или доза с замедленным высвобождением. В частности, патент предлагает использование начальной дозы и нескольких поддерживающих доз, которые необходимо ввести в течение нескольких дней.

Несмотря на предварительное изучение разных способов (например, чрескожного), пероральное введение остается предпочтительным на сегодняшний день, потому что, как полагают, оно обеспечивает наиболее подходящий фармакокинетический профиль лекарственного средства, в частности, у молодых животных. В частности, хотя композиция для перорального применения требует постоянной манипуляции и не может обеспечить контроль за точностью дозировки, полагают, что она обеспечивает соответствующую биодоступность и терапевтическую эффективность соединений триазина.

После заражения животных представителем простейших, являющимся причиной болезни, (как правило, в пределах первой недели жизни), первые симптомы болезни обычно появляются через 3-5 дней после заражения. Соответственно, для получения наилучшей защиты животных, противомикробное воздействие необходимо в течение первых 5 дней после рождения. При пероральном введении триазинов, таких как толтразурил, в пределах 3 - 5 дней после рождения, пик (максимум) в крови толтразурил-сульфона (т.е. поназурила), активного метаболита, может быть достигнут на 5 день, что обеспечивает защиту от болезни.

Однако, пероральное введение имеет недостатки. Действительно, пероральное введение не обеспечивает строгий контроль дозировки, введенной каждому животному. Кроме того, пероральное введение не может объединяться с другими видами лечения, которые предоставляются посредством инъекции (например, антибиотики, противовоспалительные средства, противоглистные средства, эндоэктоциды, минералы или витамины) поросятам, от новорожденных до 3-дневного возраста, и, следовательно, влечет за собой дополнительную манипуляцию с животными.

В данной области техники подобные препятствия остаются непреодоленными, в силу того, что альтернативные способы, например, чрескожное введение, также имеют некоторые ограничения.

Теперь было неожиданно обнаружено, что триазины, в частности, толтразурил могут быть введены с помощью внутримышечной инъекции. Изобретатели неожиданно обнаружили, что наибольшая активность может быть достигнута при использовании однократной внутримышечной инъекции триазинов, в частности, толтразурила, и что такое введение молодым поросятам (от новорожденных до поросят 3-дневного возраста) может обеспечить необходимые концентрации в сыворотке и режим высвобождения активного вещества для защиты животного от заражения простейшими, такими как кокцидии. В частности, несмотря на то, что внутримышечное введение изменяет фармакокинетический профиль собственно толтразурила, неожиданно было обнаружено, что такое применение приводит к оптимизированному фармакокинетическому профилю его активного метаболита, толтразурил-сульфона (т.е. поназурила). Таким образом, изобретение обеспечивает возможность эффективного введения триазинов, в частности, толтразурила, даже на очень ранних стадиях развития не принадлежащих к человеческому роду животных. В дополнение к этому, изобретение предоставляет возможность комбинированного применения триазина с другими средствами, которые вводятся с помощью инъекций, такими как антибиотики, противовоспалительные средства, противоглистные средства, эндоэктоциды, минералы, такие как железо, или витамины. Кроме того, в противоположность распространенным сведениям, изобретатели обнаружили, что комбинированная внутримышечная инъекция триазина, в частности, толтразурила, и комплекса железа однодневным поросятам не вызывала специфического стресса, и представляет собой очень эффективный метод лечения молодых животных.

Раскрытие изобретения

Цель изобретения заключается в композиции, содержащей триазин, предпочтительно толтразурил, и предназначенной для лечения кокцидиоза или родственной болезни у не принадлежащего к человеческому роду животного, в частности, у поросенка, при этом указанная композиция вводится с помощью внутримышечной инъекции.

Другая цель изобретения имеет отношение к способу лечения кокцидиоза или родственных болезней у не принадлежащего к человеческому роду животного, в частности, у поросенка, при этом данный способ включает внутримышечную инъекцию животному композиции, содержащей триазин, предпочтительно толтразурил.

Композиции изобретения более предпочтительно вводятся с помощью одной внутримышечной инъекции не принадлежащему к человеческому роду животному.

Композиции изобретения предпочтительно вводятся новорожденным животным до 3-дневного возраста, даже более предпочтительно новорожденным в возрасте до 48 часов после рождения.

Композиции изобретения предпочтительно вводятся в мышцу шеи или позади уха.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения касаются применения одного из следующих триазинов:

- производных 1,2,4-триазиндиона, таких как, например, клазурил, диклазурил, летразурил и сулазурил; или

- производных 1,3,5-триазинтриона, таких как, например, толтразурил, толтразурил сульфоксид, толтразурил сульфон (например, поназурил).

Композиция может содержать дополнительные активные средства, такие как антибиотики, противоглистные средства, эндоэктоциды, противовоспалительные средства и/или витамины, и/или минералы, такие как железо, для однократной, объединенной, отдельной или последовательной внутримышечной инъекции.

Предпочтительно, триазин и другие средства объединяют в одну композицию, предназначенную для одной внутримышечной инъекции.

В связи с этим, следующая цель изобретения заключается в композиции, содержащей триазин, в частности, толтразурил и дополнительное активное средство, предназначенной для лечения кокцидиоза или родственной болезни у не принадлежащего к человеческому роду животного, такого как поросенок, при этом указанная композиция вводится с помощью внутримышечной инъекции.

Предпочтительные композиции изобретения содержат триазин и железо, даже более предпочтительно толтразурил и комплекс железа.

Изобретение может использоваться для лечения (например, для предотвращения, задержки, защиты от, облегчения или излечения) кокцидиоза или родственного протозойного заболевания у не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих. В отдельном варианте осуществления изобретение используется для профилактического лечения кокцидиоза у не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего, например, для защиты животного от возникновения или развития болезни.

Изобретение, в частности, подходит для защиты свиней, овец и жвачных животных от инфекционных болезней. В частности, изобретение приспособлено для лечения жвачных животных или свиней и более предпочтительно поросят. Изобретение может применяться в отношении взрослых или молодых животных, например, от новорожденных до млекопитающих 10-дневного возраста, предпочтительно от новорожденных до млекопитающих 3-дневного возраста, более предпочтительно от новорожденных до животных в возрасте 48 часов.

Краткое описание фигур

Фиг. 1: Подсчет баллов местной реакции леченых и нелеченых поросят, Группа 1: внутримышечно 20 мг/кг веса тела (0.4 мл/кг); Группа 2: внутримышечно 40 мг/кг веса тела (1.2 мл/кг).

Фиг. 2: Среднее увеличение веса леченых и нелеченых поросят: Группа 1: внутримышечно 20 мг/кг веса тела (0.4 мл/кг); Группа 2: внутримышечно 40 мг/кг (1.2 мл/кг); Группа 3: перорально 20 мг/кг веса тела (0.4 мл/кг); Группа 4: контроль, без лечения.

Фиг. 3: Консистенция экскрементов леченых и нелеченых поросят.

Фиг. 4: Изменение веса тела леченых и нелеченых поросят после внутримышечной инъекции 20 мг/кг веса тела (Группа 1); внутримышечной инъекции 40 мг/кг веса тела (Группа 2); перорального введения 20 мг/кг веса тела (Группа 3) или нелеченого контроля (Группа 4).

Фиг. 5: Средний PK-профиль толтразурила и толтразурил-сульфона после внутримышечной инъекции 20мг/кг веса тела (A) или 40мг/кг веса тела (B) толтразурила или после перорального введения 20 мг/кг веса тела толтразурила (C).

Фиг. 6: Структура соединений триазина.

Осуществление изобретения

Изобретение имеет отношение к новым композициям и способам лечения кокцидиоза или родственных болезней у не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих с использованием внутримышечного введения триазинов, в частности, толтразурила.

Соединения триазина

Термин “триазин(ы)” обозначает хорошо известный класс активных веществ, главным образом, в отношении инфекций кокцидиями. Типичными триазинами, подходящими для применения в способах или композициях изобретения, являются соединения формулы A или B ниже, любой чистоты, предпочтительно имеющие чистоту, по меньшей мере, 90%, а также любую их соль, сложный эфир, рацемат, изомер, пролекарство:

в которой

R¹ представляет собой R³-SO₂- или –S- ,

R² представляет собой алкил, алкокси, галоген или SO₂N(CH₃)₂,

R³ представляет собой галоалкил,

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга представляют собой галоген или атом Cl; и

R⁶ представляет собой фтор или хлор.

Более предпочтительно, соединения триазина включают триазиндионы (формула A) и триазинтрионы (формула B). Примеры триазиндионов включают, без ограничения, клазурил (R4 представляет собой Cl, R5 представляет собой H, R6 представляет собой Cl в формуле A), диклазурил (R4 представляет собой Cl, R5 представляет собой Cl, R6 представляет собой Cl в формуле A) или летразурил (R4 представляет собой Cl, R5 представляет собой Cl, R6 представляет собой F в формуле A). Предпочтительными 1,2,4-триазиндионами являются диклазурил и сулазурил.

Триазины для использования в настоящем изобретении являются, более предпочтительно, триазинтрионами формулы B, даже более предпочтительно такими, в которых R2 является C1 - C4 алкилом или алкоксигруппой (например, метилом, этилом или н-пропилом), и/или R3 является C1 - C3 перфторалкильной группой (например, трифторметилом).

Отдельными и наиболее предпочтительными триазинами изобретения являются толтразурил (R1 = R3-S- , R2 = CH₃, R3 = CF₃ в формуле B) и поназурил (R1 = R3-SO₂- , R2 = CH₃, R3 = CF₃ в формуле B).

Толтразурил (1-метил-3-[3-метил-4-[4-(трифторметил)тио)феноксил]фенил]-1,3,5-триазин(1H,3H,5H)-2,4,6-трион) широко используется для предотвращения и лечения кокцидиоза у свиней, овец, жвачных животных и птиц при помощи перорального введения. В настоящее время он доступен на рынке как Cevazuril^R или Baycox^R. Способы получения толтразурила раскрываются в различных патентах, таких как US 4,219,552, US 5,219,853, EP 0 201 030 и EP 0 879 057. Химическая структура толтразурила представлена в формуле (C) ниже:

Химические структуры дополнительных примеров соединений триазина, подходящих для использования в настоящем изобретении, показаны на фиг. 6.

Как определено в настоящем изобретении, триазины включают их соли, например, натриевые соли.

Лечение

В контексте изобретения термин «лечение» включает в частности профилактическое лечение от болезни животных, не принадлежащих к человеческому роду. Профилактическое лечение животного от болезни означает лечение, проведенное до того, как животное было подвергнуто воздействию или контактировало с этиологическим фактором заболевания (например, патогеном, вирусом, простейшим, клеткой и т.д.), или лечение после указанного воздействия/контакта, но до развития симптомов или на ранней стадии развития болезни. Кроме того, термин профилактическое лечение, в отношении популяции не принадлежащих к человеческому роду животных, означает лечение всех членов популяции, даже после того, как болезнь была установлена у некоторых членов популяции с целью ограничения или предотвращения распространения и заражения других членов.

В отдельном варианте осуществления термин «лечение» означает защиту не принадлежащих к человеческому роду животных от болезни, например, от воздействия этиологического фактора заболевания, или от развития болезни у подвергнутых воздействию фактора животных. В частности, данное изобретение подходит для защиты животных от инфекционной болезни, такой как заболевание бактериального происхождения или заболевания, связанного с представителем простейших.

Термин «лечение» также включает улучшение здоровья (благополучия) леченых животных, не принадлежащих к человеческому роду, например, увеличение производства мяса, молока, шерсти и т.д.

Термин «лечение» или «профилактическое лечение» также включает уменьшение симптомов, а также отсрочку, уменьшение или излечение существующей инфекции.

Кокцидиоз

Термин “кокцидиоз” включает какую-либо болезнь, вызванную простейшими кокцидиями. Кокцидиоз, в частности, включает паразитарные болезни кишечного тракта животных, вызванные простейшими кокцидиями, такими как, например, Eimeria или Isospora. Кокцидиоз, как правило, проявляется диареей и/или лихорадкой. Болезнь может передаваться от одного животного к другому при контакте с инфицированными экскрементами или проглатывании пораженной ткани.

Например, у поросят главным признаком кокцидиоза является диарея, обычно продолжающаяся в течение 4 – 6 дней. Цвет экскрементов может варьировать от белого до желтого, а консистенция может изменяться от жидкой до пастообразной, обычно без присутствия крови. Кокцидиоз предрасполагает к случаям вторичных бактериальных инфекций у поросят, при этом поросята с сильным поражением могут погибать.

Хотя смертность, как правило, высокая, она может колебаться, вероятно, вследствие различия в количестве проглоченных ооцист, различий в окружающей среде и наличии других проблем в виде сопутствующих заболеваний. Несмотря на то, что болезнь оказывает только слабое влияние на смертность, она оказывает влияние на наличие сопутствующих инфекций и количество антибиотиков, необходимых для обеспечения контроля над ними. Болезнь также радикальным образом влияет на развитие поросят, при этом суточный привес инфицированных животных уменьшается по сравнению с неинфицированными животными, что вызывает неудовлетворительную однородность в стаде в возрасте отъема. Наблюдается значительное истощение и низкорослость. Кокцидиоз уменьшает рост в среднем примерно на 15%, то есть, минимум на 500г в возрасте отъема, и способствует получению в высокой степени неоднородного стада после отлучения от груди.

Кокцидиозы являются частыми паразитарными инфекционными болезнями у животных. Например, простейшие из рода Eimeria, Isospora, Neospora, Sarcosporidia, cryptosporidium, Hammondia, besnoitia, hepatozoon и Toxoplasma вызывают кокцидиоз и протозойные болезни в самых разных странах мира.

Изобретение, в частности, может использоваться для предотвращения кокцидиоза и протозойных заболеваний, вызванных различными простейшими, такими как, конкретнее, Mastigophora (Flagellata), Sarcomastigophora (Rhizopoda), Myxospora, Microspora или pneumocystis carinii. Конкретные примеры Mastigophora включают Trypanosomatidae, такие как, без ограничения, Trypanosoma brucei, T.gambiense, T. rhodesiense, T. congolense, T. cruzi, T. evansi или T. equinum. Конкретные примеры Sarcomastigophora (Rhizopoda) включают Entamoebidae и Apicomplexa (Sporozoa), такие как Eimeridae, например, E. acervulina, E. adenoides, E. alabahmensis, E. anatis, E. anseris, E. arloingi, E. ashata, E. auburnensis, E. bovis, E. brunetti, E. canis, E. chinchillae, E. clupearum, E.columbae, E. contorta, E. crandalis, E. debliecki, E. dispersa, E. ellipsoidales, E. falciformis, E. faurei, E. flavescens, E. gallopavonis, E. hagani, E. intestinalis, E. iroquoina, E. irresidua, E. labbeana, E. leucarti, E. magna, E. maxima, E. media, E. meleagridis, E. meleagrimitis, E. mitis, E. necatrix, E ninakohlyakimovae, E. ovis, E. parva, E. pavonis, E. perforans, E. phasani, E. piriformis, E. praecox, E. residua, E. scabra, E. spec., E. stiedai, E. suis, E. tenella, E. truncata, E. truttae, E. zuernii, Globidium spec., Isospora belli, L canis, L felis, L ohioensis, L rivolta, L spec., L suis, Neospora caninum, N. hugesi, Cystisospora spec., Toxoplasma gondii, Sarcocystis bovicanis, S. bovihominis, Leucozytozoon simondi, Plasmodium berghei, P. falciparum, P. malariae, P. ovate, P. vivax, P. spec., Babesia argentina, B. bovis, B. canis, B. spec., Theileria parva, Theileria spec., такие как Adeleina, например, Hepatozoon canis, H. spec.

Следует особенно выделить роды и виды простейших, которые приводят к преклиническим или клиническим инфекциям у свиней, в частности: Eimeria debliecki, E. suis, E. scabra, E. perminuta, E. spinosa, E. polita, E. porci, E. neodebtiecki, Isospora suis, Cryptosporidium, Toxoplasma gondii, Sarcocystis miescheriana, S. suihominis, Babesia

trautmanni, B. perroncitoi, Balantidium coli.

Примерами экономически важных кокцидиозов являются: инфекции свиней, зараженных кокцидиями рода Isospora, или крупного рогатого скота, зараженного кокцидиями рода Eimeria.

Данное изобретение является эффективным в отношении всех стадий развития патогена.

Термин “анемия” включает любой дефицит железа.

Цель изобретения имеет отношение к композиции, содержащей триазин, предпочтительно толтразурил, предназначенной для лечения кокцидиоза или родственной болезни у не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего с помощью внутримышечной инъекции.

Другая цель изобретения имеет отношение к способу лечения кокцидиоза или родственной болезни у не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего, данный способ включает внутримышечную инъекцию композиции, содержащей триазин, предпочтительно толтразурил, указанному поросенку.

Как уже обсуждалось выше, изобретатели неожиданно обнаружили, что наибольшая активность может быть достигнута с помощью однократной внутримышечной инъекции триазинов, в частности, толтразурила, и что такое введение молодым поросятам (от новорожденных до поросят 3-дневного возраста) может обеспечить необходимые концентрации в сыворотке и режим высвобождения активного вещества, подходящий для защиты животного от заражения простейшими, такими как кокцидии. В частности, несмотря на то, что внутримышечное введение изменяет фармакокинетический профиль собственно толтразурила, неожиданно было обнаружено, что такое применение приводит к оптимизированному фармакокинетическому профилю его активного метаболита, толтразурил-сульфона (т.е. поназурила). Фиг. 4 и 5 показывают, что после внутримышечной инъекции наблюдается быстро достижимый и устойчивый уровень в сыворотке толтразурил сульфона, способствующий оптимальной защите молодых животных от кокцидиоза. Таким образом, изобретение предоставляет возможность эффективного введения триазинов, в частности, толтразурила, даже на очень ранних стадиях развития животных.

Отдельная цель изобретения имеет отношение к композиции, содержащей триазин и предназначенной для защиты не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего от кокцидиоза, при этом указанная композиция вводится с помощью внутримышечной инъекции.

Другая цель изобретения заключается в способе защиты не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего от кокцидиоза, при этом данный способ включает внутримышечную инъекцию композиции, содержащей триазин, указанному не принадлежащему к человеческому роду млекопитающему.

Как обсуждалось выше, триазин предпочтительно является производным 1,2,4-триазиндиона или производным 1,3,5-триазинтриона, и более предпочтительно является толтразурилом.

Внутримышечное введение

Важный аспект изобретения имеет отношение к внутримышечному способу введения. Из экспериментального раздела изобретения видно, что внутримышечно введенный триазин, даже после однократного введения, обеспечивает эффективное защитное действие леченым животным без необходимости повторных введений или композиций с длительным или замедленным высвобождением. Более того, изобретение показывает, что триазины при внутримышечном введении можно объединять с дополнительными внутримышечно-активными средствами, так что эффективное лечение обеспечивается без дополнительных манипуляций с животными.

Композиции изобретения могут вводиться при помощи внутримышечной инъекции(й) с использованием методов и/или устройств, известных per se в данной области техники. При этом внутримышечное введение можно осуществить с помощью шприца, шприца-пистолета, устройства с микроиглой, безыгольного устройства, импульсного устройства и т.д. В предпочтительном варианте осуществления инъекцию осуществляют с помощью игольчатого инжектора или шприца. В другом предпочтительном варианте осуществления инъекцию осуществляют с помощью безыгольного инъекционного устройства, такого как импульсная безыгольная система, конкретнее, пружинно-поршневого устройства с питанием от батареи или снабженного баллонным газом. Конкретные примеры безыгольных технологий описаны, например, в WO2006/058426, WO2007/140610 или WO2009/111794. Предпочтительным для применения в настоящем изобретении устройством для безыгольной инъекции является безыгольная технология AcuShot™, описанная в международных патентах WO2006/058426 и WO2007/140610.

Внутримышечная инъекция может быть сделана в любую мышцу. Что касается сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, внутримышечную инъекцию предпочтительно делают в область шеи, или позади уха, а не в заднюю конечность/мышцу бедра или в паховую складку. Представленные результаты показывают, что триазины при внутримышечном введении демонстрируют сильный терапевтический эффект, когда они вводятся в область шеи.

В этом отношении, цель изобретения имеет отношение к композиции, содержащей триазин и предназначенной для профилактического лечения кокцидиоза у не принадлежащего к человеческому роду животного, при этом указанная композиция вводится при помощи внутримышечной инъекции в шею или позади уха.

Следующая цель изобретения имеет отношение к композиции, содержащей триазин и используемой для защиты не принадлежащего к человеческому роду животного от кокцидиоза, при этом указанная композиция вводится при помощи внутримышечной инъекции в шею или позади уха.

Другая цель изобретения имеет отношение к способу защиты не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего от кокцидиоза, данный способ включает внутримышечную инъекцию композиции, содержащей эффективное количество триазина, в шею или позади уха указанного млекопитающего.

В отдельном варианте осуществления животное до сих пор не подвергалось воздействию этиологического фактора инфекционной болезни, при этом способ можно использовать для предотвращения или уменьшения инфекции. В другом варианте осуществления животное уже подвергалось воздействию этиологического фактора, и лечение используется для предотвращения или отсрочки развития болезни и симптомов, или для облегчения или излечения болезни, или предупреждения/ограничения распространения болезни.

Композиции изобретения более предпочтительно вводятся с помощью однократной внутримышечной инъекции не принадлежащему к человеческому роду млекопитающему. Результаты показывают, что однократной внутримышечной инъекции достаточно для защиты не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего от кокцидиоза. Как показано, если однократное внутримышечное введение толтразурила осуществляют в пределах от рождения до 3-дней после рождения, защитный эффект наблюдается через 3-5 дней, когда ожидается появление первых симптомов болезни.

Соответственно, в более предпочтительном варианте осуществления внутримышечное введение триазина изобретения производится не принадлежащим к человеческому роду млекопитающим (например, поросятам) в возрасте от рождения до 3-дней, даже более предпочтительно в пределах 48 часов после рождения, для того, чтобы обеспечить более эффективную защиту, чем пероральное введение в то же самое время (от рождения до 3-дневного возраста).

В связи с этим, предпочтительный вариант осуществления изобретения заключается в композиции, содержащей триазин и предназначенной для защиты не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего от кокцидиоза, при этом указанная композиция вводится с помощью однократной внутримышечной инъекции, предпочтительно в шею или позади уха.

Другая цель изобретения заключается в способе защиты не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего от кокцидиоза, данный способ включает однократную внутримышечную инъекцию, предпочтительно в шею или позади уха, композиции, содержащей эффективное количество триазина, указанному млекопитающему.

Дозировка триазина может варьировать в зависимости от видов млекопитающих, не принадлежащих к человеческому роду, и природы триазина. Обычно используются дозировки в пределах от 1 до 60 мг триазина на кг веса тела (мг/кг) животного, предпочтительно от 5 до 50 мг/кг и более предпочтительно от 10 до 30 мг/кг. Иллюстративными дозировками композиций изобретения являются 10 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 50 мг или 60 мг толтразурила/дозу.

В контексте изобретения термин “эффективное количество” означает, предпочтительно, дозировку активного средства, которая обеспечивает клинический результат у леченых животных. В частности, эффективное количество является количеством, достаточным для уменьшения инфекции, развития болезни или улучшения симптомов.

Предпочтительные дозировки для внутримышечного введения толтразурила раскрываются ниже для различных видов млекопитающих, не относящихся к человеческому роду:

- свиньи: 20 мг/кг веса тела/лечение (предпочтительно однократное введение);

- крупный рогатый скот: 15 мг/кг веса тела/лечение (предпочтительно однократное введение);

- овцы: 20 мг/кг веса тела/лечение (предпочтительно однократное введение);

В этом отношении предпочтительный вариант осуществления изобретения заключается в композиции, содержащей от 1 до 60 мг толтразурила на кг веса тела и предназначенной для защиты не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего от кокцидиоза, при этом указанная композиция вводится с помощью однократной внутримышечной инъекции, предпочтительно в шею или позади уха.

Другая цель изобретения заключается в способе защиты не принадлежащего к человеческому роду от кокцидиоза, данный способ включает однократную внутримышечную инъекцию, предпочтительно в шею или позади уха, композиции, содержащей от 1 до 60 мг толтразурила на кг веса тела, указанному млекопитающему, не принадлежащему к человеческому роду.

Композиция может быть создана в виде раствора или суспензии, или в любой форме, подходящей для внутримышечной или подкожной инъекции. Предпочтительно данные композиции представляют собой суспензии. Данные композиции могут дополнительно содержать пригодные с точки зрения ветеринарии эксципиенты (вспомогательные вещества), такие как растворители, солюбилизаторы, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, загустители, консервирующие вещества, противопенные вещества и т.д. Подходящие растворители включают, без ограничения, физиологически приемлемую воду, спирты, сложные эфиры, растительные масла и их смеси в изотонических растворах. Солюбилизаторы включают, например, поливинилпирролидон. Примеры подходящих антиоксидантов включают аскорбиновую кислоту, сложные эфиры галлиевой кислоты и сульфиты; и подходящие консервирующие вещества включают, без ограничения, бензиловый спирт, н-бутанол, бензалконий хлорид, бензойную кислоту или лимонную кислоту. Противопенные вещества включают, без ограничения, масляные основы, такие как минеральное масло, растительное масло, белое масло или какое-либо другое масло, которое является нерастворимым во вспененной среде, силиконовое масло, симетиконовую эмульсию, воск и/или гидрофобный диоксид кремния, такой как этилен-бис-стеарамид (EBS), парафиновые воски, сложный эфир парафина, двуокись кремния, жирный спирт, мыла или сложные эфиры жирных кислот, силиконовое соединение, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля и алкил-полиакрилаты.

Примером композиции, предназначенной для использования в изобретении, является суспензия, содержащая толтразурил (от 10 до 30 мг толтразурила на кг веса тела) в воде и противопенное вещество.

Конкретным примером суспензионной композиции, предназначенной для применения в данном изобретении, является композиция, содержащая 30 мг толтразурила, 3 мг докузата натрия, 100 мг поливинилпирролидона, 100 мг этанола и воды, сколько потребуется (qs) до 1 мл.

Как указано выше, композиция может содержать дополнительные активные вещества, такие как антибиотики, противоглистные средства, эндоэктоциды, противовоспалительные средства и/или витамины, и/или минерал(ы), такие как железо, для однократной, объединенной, отдельной или последовательной внутримышечной инъекции. Предпочтительно, триазин и другие средства объединяются в одной и той же композиции, предназначенной для однократной внутримышечной инъекции.

В предпочтительном варианте осуществления другое средство представляет собой или содержит железо, предпочтительно комплекс железа. К препаратам для парентерального введения от железо-дефицитной анемии относятся самые распространенные в настоящее время препараты, содержащие комбинированное средство оксигидроксид железа (или гидроксид железа) в сочетании с сахаридом, а именно декстраном или декстрином. Известны другие препараты железа, такие как железо-сахароза, железо-олигосахарид и железо-глюконат.

Примеры предпочтительных комплексов железа включают водный коллоидный раствор бета-оксигидроксида железа и декстрана глюкогептоновой кислоты (Gleptoferron запущенный в серийное производство под торговой маркой Gleptosil® или Ursoferran®); гидроксида железа с низкомолекулярным декстраном (запущенный в серийное производство под торговой маркой Uniferon® или Dexafer®); гидроксида железа с высокомолекулярным декстраном (коммерциализированный под торговой маркой Ferroforte®); или соединение трехвалентного железа типа I.

В следующем предпочтительном варианте осуществления композиция изобретения представляет собой суспензию, содержащую триазин и комплекс железа. Точнее, конкретным и предпочтительным примером композиции изобретения является суспензия, содержащая триазин, комплекс железа и противопенное вещество. Более конкретным примером является суспензия, содержащая толтразурил (предпочтительно от 10 до 60 мг), комплекс железа (предпочтительно бета-оксигидроксида железа и декстран глюкогептоновой кислоты), воду и противопенное вещество.

В этом отношении, следующая цель изобретения имеет отношение к композиции, содержащей триазин и дополнительное активное средство и предназначенной для защиты не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего от кокцидиоза, при этом указанная композиция вводится при помощи внутримышечной инъекции.

Предпочтительно, оба активных средства заключаются в состав вместе, даже более предпочтительно в виде суспензии. В более предпочтительном варианте осуществления два активных средства вводятся в виде однократной внутримышечной инъекции.

Отдельный вариант осуществления изобретения имеет отношение к композиции, предназначенной для защиты не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих от кокцидиоза, при этом данная композиция содержит триазин и комплекс железа, причем композиция вводится при помощи однократной внутримышечной инъекции. В более предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от 1 до 60 мг/кг веса тела триазина и комплекс железа, предпочтительно в виде суспензии.

Комбинированное введение триазина – железа

В данной области техники было предложено скомбинировать триазин с железом, для того, чтобы лечить и кокцидиоз и анемию. Однако, такая комбинация вызывает проблемы, связанные с составом и введением. Действительно, обычно триазин вводят перорально, в то время как соединение железа в большинстве случаев вводят с помощью инъекции. В EP2164196 были предложены пероральные композиции обоих средств, однако, в то же время было подтверждено, что соединения железа, введенные перорально, демонстрируют низкую биодоступность и должны вводиться в пределах 8 – 10 часов после рождения, что приводит к отдельным режимам введения для двух соединений. В дополнение к этому, пероральное введение препятствует строгому контролю дозировки, введенной каждому животному. Более того, раскрывается, что в зависимости от дозировки соединение железа, введенное с помощью инъекции, может оказывать побочные действия.

Соответственно, в данной области техники существует необходимость в оптимизированном комбинированном лечении, сочетающем триазин и железо, которое является эффективным и удобным. Такой оптимизированный продукт предпочтительно должен содержать триазин (например, толтразурил) и железо в одной композиции, пригодной для комбинированного введения, с дозировками, количествами и фармакокинетическими параметрами, подходящими для обеспечения эффективной защиты не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих, таких как поросята, даже вскоре после рождения.

Изобретение предоставляет возможность оптимизированного комбинированного введения триазина с железом. Изобретение раскрывает оптимальные пороги дозировки и способы введения обоих соединений для обеспечения наилучшего защитного эффекта. Кроме того, в противоположность распространенным сведениям, изобретение показывает, что комбинированная внутримышечная инъекция триазина, в частности, толтразурила, и железа (в виде комплекса) однодневным поросятам не вызывает специфического стресса.

Таким образом, изобретение предоставляет эффективный метод лечения кокцидиоза и анемии у не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих, даже на очень ранних стадиях развития животных.

Конкретная цель изобретения имеет отношение к инъецируемой композиции, содержащей толтразурил и железо (в виде комплекса), при этом указанная композиция содержит, в общем объеме 0,5 – 2,0 мл, 100-400 мг соединения железа (в виде комплекса) и 10-120 мг толтразурила.

Такая композиция содержит количество толтразурила и железа (в виде комплекса), необходимое для получения минимальной эффективной дозировки, чтобы обеспечить эффективную защиту. Такая композиция пригодна для лечения животных (например, поросят) весом 0,40 - 5 кг, без необходимости разбавления.

Предпочтительная композиция изобретения представляет собой однократную дозировку 1,5 мл, содержащую 37,5 мг толтразурила и 200 мг соединения железа.

Как показано в экспериментальном разделе, такой продукт предоставляет оптимизированные количества обоих веществ, в подходящей форме для комбинированной доставки в одной отдельной инъекции, без побочного действия.

Композиции изобретения заключаются в состав, предназначенный для введения путем инъекции, и содержат подходящие эксципиенты или основы, такие как растворители, вспомогательные средства (адьюванты), стабилизирующие вещества, консервирующие вещества, загустители, противопенные вещества и т.д.

Другая цель изобретения имеет отношение к инъецируемой композиции, определенной выше, и предназначенной для лечения кокцидиоза и анемии у не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих, при этом указанная композиция вводится при помощи внутримышечной инъекции, предпочтительно при помощи однократной внутримышечной инъекции.

Другая цель изобретения заключается в способе лечения кокцидиоза и анемии у не принадлежащего к человеческому роду млекопитающего, данный способ включает внутримышечное введение композиции, определенной выше, указанному не принадлежащему к человеческому роду млекопитающему.

Изобретение, в частности, пригодно для лечения молодых поросят, от новорожденных до и 3-дневного возраста, которые обычно имеют вес от 0,40 до 5 кг. Для лечения такой популяции нет необходимости в разбавлении композиции и взвешивании животного с целью регулировки.

Композиция может содержать дополнительные активные вещества, такие как антибиотики, противовоспалительные средства, противоглистные средства, эндоэктоциды, минералы, такие как железо, или витамины, для однократной, объединенной, отдельной или последовательной внутримышечной инъекции.

Изобретение также имеет отношение к способу установления оптимального режима лечения молодых, не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих, данный способ включает:

- выбор фиксированного общего объема (V) инъецируемой композиции, указанный объем выбирают в пределах от 0,5 до 2,0 мл;

- определение объема (V1) и концентрации соединения железа в исходном материале, необходимых для получения в окончательной композиции концентрации 200 мг/мл;

- установление концентрации толтразурила в исходном материале, необходимой для получения в окончательной композиции концентрации 20-50 мг/мл, когда используется объем такого исходного материала V2, при этом V1+V2 = V; и

- необязательно смешивание соединений железа и толтразурила в одном или нескольких подходящих эксципиентах для получения композиции.

Настоящее изобретение может использоваться в отношении не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих, включая, свиней, овец, коров, собак или кошек, и предпочтительно сельскохозяйственных животных, племенных животных, животных-компаньонов и лабораторных животных. Сельскохозяйственные животные и племенные животные включают таких млекопитающих, как например, крупный рогатый скот, лошади, овцы, свиньи, козы, верблюды, буйволы, ослы, кролики, европейские лани, северные олени, пушные звери, такие как, например, норка, шиншилла или енот.

Животные-компаньоны включают, например, лошадей, собак и кошек.

Лабораторные животные и экспериментальные животные включают, например, мышей, крыс, морских свинок или золотистых хомячков.

Следует уделить особое внимание свиньям, крупному рогатому скоту, овцам и собакам всех видов, подвидов и пород.

Изобретение может использоваться в отношении взрослых или молодых животных, например, от новорожденных, не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих до животных 10-дневного возраста.

Дополнительные аспекты и преимущества изобретения будут раскрыты в следующем далее иллюстративном экспериментальном разделе.

Примеры

Пример A. Местная и общая переносимость однократной внутримышечной инъекции толтразурила поросятам 3-дневного возраста.

Протокол

Это целевое исследование эффективности и безопасности для животных было проведено на ферме с известным анамнезом кокцидиоза. Основной целью было исследование безопасности и эффективности внутримышечной инъекции толтразурила в сравнении со стандартным пероральным применением.

Группа 1: 8 поросятам 3-дневного возраста вводили однократную внутримышечную дозу толтразурила (Доза = 20 мг толтразурила на кг веса тела, что равно 0,4 мл/кг веса тела) в день SD0.

Группа 2: 8 поросятам 3-дневного возраста вводили однократную внутримышечную дозу толтразурила (60 мг толтразурила на кг веса тела, что равно 1,2 мл/кг веса тела) в день SD0.

Группа 3: 8 поросятам 3-дневного возраста вводили перорально стандартную коммерческую композицию толтразурила Cevazuril^® (Доза = 20 мг толтразурила на кг веса тела, что равно 0,4 мл/кг веса тела) в день SD0.

Группа 4: 12 поросят 3-дневного возраста оставляли без лечения.

Всем четырем (4) группам поросят на день SD0 вводили железо (Gleptosil^®) в дозе 1 мл на поросенка.

Результаты

Оценивали местную и общую переносимость, а также увеличение веса тела. Результаты представлены на фиг. 1 и фиг. 2 и могут быть суммированы, как указано далее:

- Внутримышечные дозы вплоть до 60 мг/кг были хорошо переносимыми.

- Отсутствие боли, ограниченная местная реакция (отек) у некоторых поросят при введении дозы 1,2 мл/кг веса тела, исчезающая менее чем в течение 1 недели после инъекции.

- Увеличение веса тела у леченых поросят было нормальным.

- Поросята, леченные внутримышечно, прибавляли больше, чем контрольные нелеченые поросята (+2 кг в течение SD0+29 дней).

Пример B. Фармакокинетика, безопасность и анти-кокцидиальная эффективность внутримышечного введения толтразурила поросятам 2-дневного возраста при однократном применении.

Протокол

Группа 1: 10 поросятам 2-дневного возраста однократно внутримышечно вводили дозу толтразурила C629 (Доза = 20 мг толтразурила на кг веса тела, что равно 0,4 мл/кг веса тела) в день SD0.

Группа 2: 11 поросятам 2-дневного возраста однократно внутримышечно вводили дозу толтразурила C629 (Доза = 40 мг толтразурила на кг веса тела, что равно 0,8 мл/кг веса тела) в день SD0.

Группа 3: 9 поросятам 2-дневного возраста вводили перорально стандартную коммерческую композицию толтразурила Cevazuril^® (Доза = 20 мг толтразурила на кг веса тела, что равно 0,4 мл/кг веса тела) в день SD0.

Группа 4: 8 поросят оставляли без лечения.

Всем четырем (4) группам поросят в день SD0 вводили железо (Gleptosil^®) в дозе 1 мл на поросенка. Через 3 дня после обработки (на SD3) поросят перорально заражали охарактеризованным штаммом Isospora suis.

Для оценки эффективности тестируемых веществ использовали следующие параметры:

- Местная и общая переносимость (Группы 1 и 2)

- Появление диареи и консистенция экскрементов

- Выведение ооцист

- Увеличение веса тела

- Концентрации в сыворотке толтразурила и его метаболита толтразурил сульфона (например, поназурила) в Группе 1, 2 и 3.

Результаты

Полученные результаты представлены на фиг. 3-5 и в таблице 1. Результаты могут быть суммированы, как указано далее.

- Все протестированные дозы были хорошо переносимыми.

- Не наблюдалось выведения ооцист у леченых животных, причем консистенция экскрементов у леченых поросят не изменялась (Группа 1, Группа 2 и Группа 3).

- Инфицированные животные, которых лечили перорально или внутримышечно (Группа 1, Группа 2 и Группа 3), показали прибавку веса бóльшую, чем контрольные животные (Группа 4).

- Толтразурил хорошо абсорбируется после внутримышечного применения.

- Кинетика толтразурил сульфона (например, поназурила) статистически не отличается у животных, которых лечили перорально (Группа 3) или внутримышечно (Группа 1 и Группа 2).

Таблица 1

Фармакокинетические
параметры Группа 1
(внутримышечно 20 мг/кг) Группа 2
(внутримышечно 40 мг/кг) Tmax (час) 157 171 Cmax (мг/л) 4025 7293 Cmax/Доза 193 182 AUCinf (площадь под кривой) (мг*час/л) 854714 1362678 AUCinf/доза 39551 34067

Группа изобретений относится к лечению кокцидиоза у не принадлежащих к человеческому роду млекопитающих. Способ лечения или профилактики кокцидиоза, вызываемого родом Isospora, у новорожденного поросенка до 3-дневного возраста, включает введение поросенку композиции, содержащей от 1 до 30 мг толтразурила на кг веса тела, посредством однократной внутримышечной инъекции, причем композиция представляет собой суспензию. Также раскрыто применение композиции для лечения или профилактики кокцидиоза, вызываемого родом Isospora, у новорожденного поросенка до 3-дневного возраста. Группа изобретений обеспечивает эффективное введение триазинов. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 ил., 1 табл., 2 пр.

1. Способ лечения или профилактики кокцидиоза, вызываемого родом Isospora, у новорожденного поросенка до 3-дневного возраста, включающий введение поросенку композиции, содержащей от 1 до 30 мг толтразурила на кг веса тела, посредством однократной внутримышечной инъекции, причем композиция представляет собой суспензию.

2. Способ по п.1, в котором композицию вводят через 0-48 часов после рождения.

3. Способ по п.1 или 2, в котором композицию вводят в мышцу шеи или позади уха.

4. Способ по любому из пп.1-3, в котором композиция дополнительно содержит комплекс железа, и где композиция содержит, в общем объеме 0,5–2,0 мл, 100-400 мг комплекса железа и 10-120 мг толтразурила.

5. Способ по п.4, в котором комплекс железа является водным коллоидным раствором бета-оксигидроксида железа и декстрана глюкогептоновой кислоты.

6. Способ по любому из пп.1-5, в котором композиция представляет собой водную и/или спиртовую суспензию.

7. Способ по любому из пп.1-6, в котором композиция дополнительно содержит один или несколько эксципиентов.

8. Применение композиции, содержащей от 1 до 30 мг толтразурила на кг веса тела, в качестве однократной внутримышечной инъекции для лечения или профилактики кокцидиоза, вызываемого родом Isospora, у новорожденного поросенка до 3-дневного возраста, где композиция представляет собой суспензию.

9. Применение по п.8, в котором композицию вводят через 0-48 часов после рождения.

10. Применение по п.8 или 9, в котором композицию вводят в мышцу шеи или позади уха.

11. Применение по любому из пп.8-10, в котором композиция дополнительно содержит комплекс железа, и где композиция содержит, в общем объеме 0,5–2,0 мл, 100-400 мг комплекса железа и 10-120 мг толтразурила.

12. Применение по п.11, в котором комплекс железа является водным коллоидным раствором бета-оксигидроксида железа и декстрана глюкогептоновой кислоты.

13. Применение по любому из пп.8-12, в котором композиция представляет собой водную и/или спиртовую суспензию.

14. Применение по любому из пп.8-13, в котором композиция дополнительно содержит один или несколько эксципиентов.