КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В СНИЖЕНИИ БОЛИ И/ИЛИ ВОСПРИЯТИЯ БОЛИ У МЛАДЕНЦЕВ И ДЕТЕЙ МЛАДШЕГО ВОЗРАСТА Российский патент 2024 года по МПК A23L33/21 A23L33/10 

Область применения изобретения

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим смесь олигосахаридов грудного молока, состоящих из 2'-фукозиллактозы и дифукозиллактозы, для применения в снижении боли и/или восприятия боли у младенца или ребенка младшего возраста. Композиции особенно эффективны при восстановлении чувствительности двунаправленных путей передачи боли по оси «кишечник-мозг» до нормальных уровней. Композиции, в частности, полезны для уменьшения боли в животе, например боли, связанной с желудочно-кишечным дискомфортом и/или функциональными желудочно-кишечными расстройствами, и, следовательно, также способствуют сокращению периодов плача и улучшению качества сна, общего качества жизни, настроения, игривости, темперамента и/или благополучия младенцев и детей младшего возраста.

Предпосылки создания изобретения

Младенцы, в том числе новорожденные, испытывают боль так же, как и взрослые, как указано, например, в работе Goksan et al. fMRI reveals neural activity overlap between adult and infant pain; eLife 2015;4:e06356. В других исследованиях даже предполагают, что младенцы могут воспринимать боль острее, чем взрослые и дети старшего возраста.

Младенцы и дети младшего возраста могут испытывать различные типы боли, которая может, например, быть вызвана воспалением, которое может стать хроническим. У младенцев и детей младшего возраста, как и у взрослых, боль связана с реакциями, такими как повышенная частота сердечных сокращений, изменение вариабельности сердечного ритма, более быстрые и поверхностные дыхательные движения, приводящие к пониженному насыщению кислородом, и повышенное артериальное давление. Было обнаружено, что такие реакции, вызванные длительным или многократным воздействием боли, оказывают отрицательное влияние на развитие младенцев и детей младшего возраста и могут приводить, например, к отклонениям в развитии болевой системы, таким как гипералгезия, или к нарушению регуляции связанных со стрессом гормонов, такому как повышенная выработка кортизола. См., например, работу Ziraldo, Breanne, Infant Pain Management (2010); Senior Honors Theses; 198, которая может быть получена из Университета Либерти, Вирджиния, США, и доступна на дату подачи заявки по адресу http://digitalcommons.liberty.edu/honors/198.

Младенцы и дети младшего возраста особенно подвержены воздействию определенных источников боли, такой как боль в животе. Причины боли в животе включают дискомфорт в животе, функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта и заболевание желудочно-кишечного тракта.

Одним из примеров распространенной причины дискомфорта является, например, колика (Benninga et al Childhood Functional Gastrointestinal Disorders: Neonate/Toddler Gastroenterology 150 (2016):1443-55). Причина колики не вполне понятна, но, по-видимому, связана с гиперчувствительностью кишечника к боли, поэтому растяжение кишечника, вызванное нормальным прохождением газов или фекалий, приводит к боли у страдающих коликами младенцев, провоцируя длительные периоды плача, плохой сон и снижение качества жизни, нарушение настроения, игривости, темперамента и благополучия для младенца или ребенка младшего возраста, в свою очередь негативно влияет на качество жизни родителей. Боль в животе также может быть результатом других причин дискомфорта, таких как нарушение характера стула, воздействие новых продуктов питания, вздутие живота и спазмы, а также функциональные желудочно-кишечные расстройства.

Функциональные желудочно-кишечные расстройства являются недеструктивными расстройствами желудочно-кишечного тракта и включают в себя функциональную диспепсию, функциональный запор, функциональную диарею, синдром раздраженного кишечника (СРК), абдоминальную мигрень, рецидивирующую абдоминальную боль (РАБ) и функциональную абдоминальную боль без дополнительных уточнений (ФАБ-БДУ). Дополнительное подробное определение функциональных абдоминальных болевых расстройств представлено в работе Hyams et al. Childhood Functional Gastrointestinal Disorders: Child/Adolescent; Gastroenterology 150 (2016):1456-1468.

Также встречаются заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), инфекционная диарея и некротизирующий энтероколит (НЭК). Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) представляет собой серьезное хроническое и деструктивное расстройство желудочно-кишечного тракта. Оно включает в себя болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК).

Таким образом, для младенцев и детей младшего возраста желательно уменьшение боли и/или восприятия боли. Однако побочные эффекты, связанные с лекарственными препаратами для купирования боли, у младенцев и детей младшего возраста могут вызывать еще больше проблем, чем у взрослых. Таким образом, особый интерес представляет идентификация таких средств для уменьшения ноцицепции у младенцев и детей младшего возраста, которые не являются фармакологическими и связаны с низким риском для младенца или ребенка младшего возраста. Особое преимущество обеспечила бы идентификация ингредиентов, специально подобранных для человеческих младенцев и/или детей младшего возраста и способных уменьшать боль и/или восприятие боли.

Материнское молоко рекомендовано всем младенцам. Однако в некоторых случаях грудное вскармливание является недостаточным или неэффективным по медицинским причинам, либо мать решает не кормить грудью. Для этих ситуаций были разработаны детские смеси. Были разработаны также обогатители для витаминизации материнского молока или детской смеси определенными ингредиентами. В таких случаях было бы еще более предпочтительно обеспечить средства для уменьшения ноцицепции и тем самым снизить частоту возникновения боли у младенцев и детей младшего возраста посредством вмешательства в питание.

На предшествующем уровне техники уже исследовано влияние пищевых ингредиентов, таких как олигосахариды человеческого грудного молока, на боль. В US2016/0243139 раскрыто применение синтетических композиций, содержащих один или более моно- или олигосахаридов грудного молока, для лечения висцеральной боли. В соответствии с положениями данного документа можно применять широкое разнообразие моно- и олигосахаридов грудного молока, причем предпочтительными являются 2'-FL, 3'FL, DFL, LNnT, 3'-SL, 6'-SL или LNFP-1 и наиболее предпочтительной является смесь 2'-FL и LNnT или LNT.

WO2016/139329 относится к композициям для применения в улучшении консистенции или частоты стула у младенцев или детей младшего возраста, причем такие эффекты связаны с предотвращением и/или лечением колики и/или кишечного дискомфорта. Для достижения этого полезного эффекта применяют питательную композицию, содержащую по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид и по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид. Фукозилированный олигосахарид и N-ацетилированный олигосахарид могут быть выбраны из широкого перечня. Наиболее предпочтительным фукозилированным олигосахаридом является 2-FL, а наиболее предпочтительным N-ацетилированным олигосахаридом является LNnT.

Было бы полезно дополнительно оптимизировать влияние питательных композиций на снижение ноцицепции у всех младенцев и детей младшего возраста или по меньшей мере обеспечить альтернативную композицию, эффективную для снижения ноцицепции у младенцев и детей младшего возраста.

Некоторые конкретные группы младенцев и детей младшего возраста особенно нуждаются в композициях, способных уменьшать боли в животе и/или восприятие боли. Такими младенцами и детьми младшего возраста являются, например, недоношенные младенцы, младенец с низким весом при рождении и/или младенцы или дети младшего возраста с задержкой роста. Действительно, такие младенцы часто испытывают неблагоприятные медицинские состояния и требуют существенно более частого медицинского вмешательства, чем доношенные младенцы и нормально развивающиеся младенцы. Многие из таких медицинских вмешательств, к сожалению, болезненны для младенца или ребенка младшего возраста, который таким образом сталкивается с повторяющейся и иногда острой болью. Для таких младенцев особенно предпочтительно дополнять фармакологическое купирование боли питательными композициями, способными уменьшать ноцицепцию.

Существует очевидная потребность в разработке подходящих способов уменьшения боли и/или восприятия боли и, в частности, боли в животе и/или висцеральной чувствительности у младенцев и детей младшего возраста.

Также существует потребность в обеспечении таких полезных для здоровья эффектов способом, который особенно приемлем для субъектов младшего возраста (младенцев и детей младшего возраста), при этом способ не должен включать в себя классическое фармацевтическое вмешательство, поскольку эти младенцы или дети младшего возраста особенно уязвимы.

Существует потребность в обеспечении у этих младенцев или детей младшего возраста таких полезных для здоровья эффектов способом, который не вызывает побочных эффектов и/или который можно легко предоставлять и который приемлем для родителей или медицинских работников.

Также существует потребность в обеспечении таких полезных эффектов способом, который позволит сохранять разумную и доступную для большинства стоимость такого обеспечения.

Таким образом, существует очевидная потребность в разработке альтернативных способов, отличных от классического фармацевтического вмешательства, такого как применение фармацевтических анальгетиков, по меньшей мере из-за связанного риска возникновения побочных эффектов.

Изложение сущности изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиция, содержащая смесь олигосахаридов грудного молока, состоящая из 2'-фукозиллактозы и дифукозиллактозы, может преимущественно использоваться для снижения боли и/или ощущения боли у младенца или ребенка младшего возраста и, в частности, боли в животе и/или висцеральной чувствительности. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что эта конкретная смесь олигосахаридов грудного молока особенно эффективна для снижения боли и/или ощущения боли, в частности, боли в животе и/или висцеральной чувствительности у младенцев и детей младшего возраста. Смесь олигосахаридов грудного молока, состоящая из 2'-фукозиллактозы и дифукозиллактозы, более эффективна, чем смеси других олигосахаридов (например, смеси сиалилированных олигосахаридов). Неожиданно было обнаружено, что смесь олигосахаридов, состоящих из 2'-фукозиллактозы и дифукозиллактозы, более эффективна, чем смесь этих двух олигосахаридов вместе с дополнительными олигосахаридами грудного молока, такими как N-ацетилированные олигосахариды, сиалилированные олигосахариды и/или другие фукозилированные олигосахариды, как показано в примерах.

Соответственно, в настоящем изобретении предложена питательная композиция, содержащая смесь олигосахаридов грудного молока, состоящих из 2'-фукозиллактозы (2'-FL) и дифукозиллактозы (DiFL), для применения в способе снижения боли и/или восприятия боли у младенца или ребенка младшего возраста. В предпочтительном варианте осуществления питательную композицию применяют при восстановлении чувствительности двунаправленных путей передачи боли по оси «кишечник-мозг» до нормальных уровней.

В настоящем изобретении также предложена молочная смесь для детей от 1 до 3 лет, содержащая смесь олигосахаридов грудного молока, состоящих из 2'-FL и DiFL, для применения в способе снижения боли и/или восприятия боли у ребенка. В предпочтительном варианте осуществления молочную смесь для детей от 1 до 3 лет применяют при восстановлении чувствительности двунаправленных путей передачи боли по оси «кишечник-мозг» до нормальных уровней.

Питательная композиция настоящего изобретения, в частности, эффективна для применения в способе:

- снижения висцеральной чувствительности;

- уменьшения боли в животе;

- уменьшения боли, связанной с дискомфортом в желудочно-кишечном тракте, функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта и/или заболеваниями желудочно-кишечного тракта;

- сокращения периодов плача;

- улучшения качества сна; и/или

- улучшения качества жизни у младенца или ребенка младшего возраста.

Изобретение также относится к применению композиции, содержащей смесь олигосахаридов грудного молока, состоящих из 2'-FL и DiFL, в способе

- снижения висцеральной чувствительности;

- уменьшения боли в животе;

- уменьшения боли, связанной с дискомфортом в желудочно-кишечном тракте, функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта и/или заболеваниями желудочно-кишечного тракта;

- сокращения периодов плача;

- улучшения качества сна; и/или

- улучшения качества жизни у младенца или ребенка младшего возраста.

Изобретение также относится к применению композиции, содержащей смесь олигосахаридов грудного молока, состоящих из 2'-FL и DiFL, в способе

- улучшения настроения;

- улучшения игривости;

- улучшения темперамента и/или

- улучшения благополучия у младенца или ребенка младшего возраста.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1: амплитуда сокращения, измеренная в зависимости от колоректальной дилатации у несенсибилизированных мышей (AIN93; точки), у сенсибилизированных мышей (was:AIN93; квадраты) и у сенсибилизированных мышей, которым вводили 2'-FL и DiFL (was:2'FL+DiFL; ромбы).

Фиг. 2: амплитуда сокращения, измеренная в зависимости от колоректальной дилатации у несенсибилизированных мышей (AIN93; точки), у сенсибилизированных мышей (was:AIN93; квадраты) и у сенсибилизированных мышей, которым вводили 2'-FL, DiFL и LNT (was:2'FL+DiFL; ромбы).

Фиг. 3: амплитуда сокращения, измеренная в зависимости от колоректальной дилатации у несенсибилизированных мышей (AIN93; точки), у сенсибилизированных мышей (was:AIN93; квадраты) и у сенсибилизированных мышей, которым вводили 3'-SL и 6'-SL (was:3'SL+6'SL; ромбы).

Фиг. 4: амплитуда сокращения, измеренная в зависимости от колоректальной дилатации у несенсибилизированных мышей (AIN93; точки), у сенсибилизированных мышей (was:AIN93; квадраты) и у сенсибилизированных мышей, которым вводили 2'-FL, DiFL, LNT, LNnT, 3'-SL и 6'-SL (was:HMO6; ромбы).

Подробное описание изобретения

В настоящем документе следующие термины имеют приведенные ниже значения.

Термин «младенец» означает ребенка в возрасте до 12 месяцев. Выражение «ребенок младшего возраста» означает ребенка в возрасте от одного до менее трех лет (его также называют ребенком, начинающим ходить). Выражение «ребенок» означает возраст от трех до семи лет.

«Младенец или ребенок младшего возраста, рожденный посредством кесарева сечения» означает младенца или ребенка младшего возраста, рожденного посредством кесарева сечения. Это означает, что младенец или ребенок младшего возраста не был рожден посредством вагинальных родов.

«Младенец или ребенок младшего возраста, рожденный посредством вагинальных родов» означает младенца или ребенка младшего возраста, который был рожден посредством вагинальных родов, а не посредством кесарева сечения.

«Недоношенный» или «преждевременно родившийся» означает младенца или ребенка младшего возраста, который родился раньше срока. По существу, этот термин относится к младенцу или ребенку младшего возраста, рожденному до 37-й недели беременности.

«Младенец с низким весом при рождении» означает новорожденного, имеющего массу тела менее 2500 г (5,5 фунта) по причине либо преждевременных родов, либо ограниченного роста плода. Таким образом, этот термин включает:

- младенца или ребенка младшего возраста, который имеет/имел вес при рождении от 1500 до 2500 г (обычно называемый «низким весом при рождении» или НВР);

- младенца или ребенка младшего возраста, который имеет/имел вес при рождении от 1000 до 1500 г (обычно называемый «очень низким весом при рождении» или ОНВР);

- младенца или ребенка младшего возраста, который имеет/имел вес при рождении менее 1000 г (называемый «крайне низким весом при рождении» или КНВР).

«Младенец, родившийся маленьким для своего гестационного возраста (SGA)» означает ребенка с весом при рождении менее 10-го процентиля для детей того же гестационного возраста.

Выражение «питательная композиция» означает композицию, которой питается субъект. Данная питательная композиция обычно предназначена для перорального или внутривенного применения и обычно включает источник липидов или жира и источник белка.

В конкретном варианте осуществления композиция настоящего изобретения представляет собой гипоаллергенную питательную композицию. Выражение «гипоаллергенная питательная композиция» означает питательную композицию, которая с низкой вероятностью вызовет аллергические реакции.

В конкретном варианте осуществления композиция настоящего изобретения представляет собой «искусственную питательную композицию». Выражение «искусственная питательная композиция» означает смесь, полученную с помощью химических и/или биологических средств, которые могут быть химически идентичны смеси природного происхождения, присутствующей в молоке млекопитающих (т.е. искусственная композиция не является грудным молоком).

Выражение «детская смесь» при использовании в настоящем документе относится к продукту питания, который специально предназначен для употребления в пищу младенцами в течение первых месяцев жизни и сам по себе удовлетворяет потребности в питании этой категории лиц (статья 2(c) Директивы Европейской комиссии 91/321/EEC 2006/141/EC от 22 декабря 2006 г.о детских смесях и смесях для прикармливаемых детей). Он также относится к питательной композиции, предназначенной для младенцев, как определено в Codex Alimentarius (Codex STAN 72-1981) и Infant Specialities (включая статью Food for Special Medical Purpose). Выражение «детская смесь» охватывает как «начальную смесь детскую смесь», так и «смесь последующего уровня» или «смесь для прикармливаемых детей».

«Смесь последующего уровня» или «смесь для прикармливаемых детей» дают, начиная с 6-го месяца. Она составляет главный жидкий элемент в постепенно увеличивающемся разнообразии рациона питания для данной категории лиц.

Выражение «детское питание» означает продукт питания, специально предназначенный для употребления в пищу младенцами или детьми младшего возраста в течение первых лет жизни.

Выражение «детская композиция на зерновой основе» означает продукт питания, специально предназначенный для употребления в пищу младенцами или детьми младшего возраста в течение первых лет жизни.

Выражение «молочная смесь для детей от 1 до 3 лет» (или GUM) относится к напитку на основе молока, как правило, с добавлением витаминов и минеральных веществ, который предназначен для детей младшего возраста или детей.

Термин «обогатитель» означает любую композицию, применяемую для обогащения или дополнения одного из человеческого грудного молока, детской смеси, молочной смеси для детей от 1 года до 3 лет или человеческого грудного молока, обогащенного другими питательными веществами. Соответственно, обогатитель можно вводить после растворения в грудном молоке, детской смеси, молочной смеси для детей от 1 года до 3 лет или грудном молоке, обогащенном другими питательными веществами, или в противном случае его можно вводить в виде отдельной композиции. При введении в виде отдельной композиции обогатитель можно также определять как «добавку». В одном варианте осуществления обогатитель представляет собой добавку.

Выражение «период отлучения от груди» означает период, в течение которого в рационе младенца или ребенка младшего возраста материнское молоко заменяют другой пищей.

Выражения «в возрасте дней/недель/месяцев/лет» и «дней/недель/месяцев/лет после рождения» могут использоваться как взаимозаменяемые.

Выражение «уменьшение ноцицепции» включает одно или несколько из следующего:

- снижение висцеральной чувствительности

- уменьшение боли в животе;

- уменьшение боли, связанной с дискомфортом в желудочно-кишечном тракте, функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта и/или заболеваниями желудочно-кишечного тракта

- сокращение периодов плача;

- улучшение качества сна; и

- улучшение качества жизни.

Выражение «снижение висцеральной чувствительности» относится к снижению восприятия боли и/или дискомфорта в желудочно-кишечном тракте.

Выражение «уменьшение боли в животе» относится к снижению интенсивности боли в животе. Снижение «висцеральной чувствительности» относится к снижению восприятия боли в желудочно-кишечном тракте у субъекта и приводит к снижению интенсивности боли в животе у субъекта, независимо от причины, вызывающей боль. Боль в животе может быть вызвана несколькими факторами. Одним из конкретных примеров является боль, связанная с дискомфортом желудочно-кишечного тракта, функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта и/или заболеванием желудочно-кишечного тракта.

Под «материнским молоком» следует понимать грудное молоко или молозиво матери.

«Олигосахарид» представляет собой сахаридный полимер, содержащий небольшое число (как правило, от трех до десяти) простых сахаров (моносахаридов).

Термин «ОГМ» относится к олигосахариду(-ам) грудного молока. Эти углеводы обладают высокой устойчивостью к ферментативному гидролизу, что указывает на то, что они могут проявлять существенные функции, непосредственно не относящиеся к их калорийности. В первую очередь было показано, что они играют жизненно важную роль в раннем развитии младенцев и детей младшего возраста, например в развитии иммунной системы. В грудном молоке обнаружено много различных видов ОГМ. Каждый отдельный олигосахарид основан на комбинации глюкозы, галактозы, сиаловой кислоты (N-ацетилнейраминовой кислоты), фукозы и/или N-ацетилглюкозамина с образованием многочисленных и разнообразных связей между ними, что обусловливает присутствие огромного числа различных олигосахаридов в грудном молоке - на данный момент выявлено более 130 таких структур. Почти все они на своем восстанавливающем конце имеют лактозный фрагмент, в то время как сиаловая кислота и/или фукоза (при наличии) занимают концевые положения на невосстанавливающих концах. ОГМ могут быть кислыми (например, содержащий заряженную сиаловую кислоту олигосахарид) или нейтральными (например, фукозилированный олигосахарид).

«Композиция, содержащая смесь олигосахаридов грудного молока, состоящих из 2'-FL и DiFL» относится к композиции, содержащей 2'-FL и DiFL, в качестве единственных олигосахаридов грудного молока (как определено выше). В частности, композиция не содержит N-ацетилированных олигосахаридов, сиалилированных олигосахаридов, фукозилированных олигосахаридов, отличных от 2'-FL и DiFL, и предшественников ОГМ, таких как сиаловая кислота или фукоза. Композиция также не содержит предшественников олигосахаридов грудного молока.

«Фукозилированный олигосахарид» представляет собой олигосахарид, имеющий остаток фукозы. Он имеет нейтральный характер. Некоторыми примерами являются 2-FL (2'-фукозиллактоза), 3-FL (3-фукозиллактоза), дифукозиллактоза (DiFL), лакто-дифукотетраоза (LDFT), лакто-N-фукопентаоза (например, лакто-N-фукопентаоза I, лакто-N-фукопентаоза II, лакто-N-фукопентаоза III, лакто-N-фукопентаоза V), лакто-N-фукогексаоза, лакто-N-дифукогексаоза I, фукозиллакто-N-гексаоза, фукозиллакто-N-неогексаоза, дифукозиллакто-N-гексаоза I, дифукозиллакто-N-неогексаоза II и любая их комбинация. Хотя авторы не желают ограничиваться какой-либо теорией, считается, что фукозил-эпитоп фукозилированных олигосахаридов может выступать в качестве «ловушки» на поверхности слизистой оболочки. Посредством конкурентного эффекта он может предотвращать и/или ограничивать действие патогенов, вызывающих инфекции (вирусного или бактериального происхождения), или секретируемых ими компонентов (например, токсинов), в первую очередь исключая их связывание с природными лигандами, и, безотносительно к какой-либо теории, считается, что за счет этого будет снижаться риск возникновения инфекций/воспалений, и в частности риск возникновения инфекций и/или воспалений нижних дыхательных путей (НДП)/уха. Дополнительно принято считать, что фукозилированные олигосахариды стимулируют рост и метаболическую активность специфических симбиотических микробов, снижающих воспалительную реакцию и создающих неблагоприятную среду для патогенов, тем самым обеспечивая колонизационную резистентность.

Выражения «фукозилированные олигосахариды, содержащие 2'-фукозил-эпитоп» и «2-фукозилированные олигосахариды» охватывают фукозилированные олигосахариды с определенной гомологией формы, поскольку они содержат 2'-фукозил-эпитоп; следовательно, можно ожидать определенную гомологию функции. Хотя авторы не желают ограничиваться какой-либо теорией, считается, что 2'-фукозил-эпитоп этих фукозилированных олигосахаридов особо характерен для патогенов (или секретируемых ими компонентов), вызывающих инфекции НДП и/или уха.

Выражение «N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы)» охватывает как «N-ацетиллактозамин», так и «олигосахарид (-ы), содержащий (-ие) N-ацетиллактозамин». Они являются нейтральными олигосахаридами, имеющими остаток N-ацетиллактозамина. Подходящими примерами являются LNT (лакто-N-тетраоза), пара-лакто-N-неогексаоза (пара-LNnH), LNnT (лакто-N-неотетраоза) и любые их комбинации. Другими примерами являются лакто-N-гексаоза, лакто-N-неогексаоза, пара-лакто-N-гексаоза, пара-лакто-N-неогексаоза, лакто-N-октаоза, лакто-N-неооктаоза, изо-лакто-N-октаоза, пара-лакто-N-октаоза и лакто-N-декаоза.

«Предшественник ОГМ» представляет собой ключевое соединение, которое включается в выработку ОГМ, такое как сиаловая кислота и/или фукоза.

«Сиалилированный олигосахарид» представляет собой олигосахарид, содержащий заряженную сиаловую кислоту, т.е. олигосахарид, имеющий остаток сиаловой кислоты. Он имеет кислотный характер. Некоторыми примерами являются 3-SL (3'-сиалиллактоза) и 6'SL (6'-сиалиллактоза).

Питательная композиция настоящего изобретения может находиться в твердой форме (например, в форме порошка) или в жидком виде. Количество различных ингредиентов (например, олигосахаридов) может выражаться в г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества, если она представлена в твердой форме, например в порошке, или как концентрация в г/л композиции, если она относится к жидкой форме (последний случай также включает жидкую композицию, которую можно получать из порошка после растворения в жидкости, например в молоке, воде и т.п., например растворенную детскую смесь, или смесь для прикармливаемых детей/смесь последующего уровня, или зерновой продукт для детского питания, или любую другую смесь, предназначенную для детского питания).

Термин «пребиотик» означает неперевариваемые углеводы, которые благоприятно влияют на организм-хозяина, избирательно стимулируя рост и/или активность полезных для здоровья бактерий, например бифидобактерий, в толстой кишке человека (Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995;125:1401 - 12).

Термин «пробиотик» означает препараты клеток микроорганизмов или компонентов клеток микроорганизмов, которые оказывают благоприятное воздействие на здоровье или самочувствие организма-хозяина. (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al. Probiotics: how should they be defined. Trends Food Sci. Technol. 1999:10 107 - 10). Клетки микроорганизмов, по существу, представляют собой бактерии или дрожжи.

Под термином «КОЕ» следует понимать колониеобразующую единицу.

Если не указано иное, все процентные содержания даны по массе.

Дополнительно в контексте изобретения термины «содержащий» или «содержит» не исключают других возможных элементов. Композиция настоящего изобретения, включая многие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, может содержать существенные элементы и ограничения изобретения, описанные в настоящем документе, а также любые дополнительные или необязательные ингредиенты, компоненты или ограничения, описанные в настоящем документе или иным образом, в зависимости от потребностей, состоять или по существу состоять из них.

Любую ссылку на документы предшествующего уровня техники в данном описании не следует рассматривать как признание того, что такой предшествующий уровень техники широко известен или составляет часть общеизвестных знаний в данной области.

Более подробное описание изобретения будет представлено ниже. Следует отметить, что различные аспекты, признаки, примеры и варианты осуществления, описанные в настоящей заявке, могут быть совместимыми и/или скомбинированными друг с другом.

Таким образом, первый объект настоящего изобретения представляет собой питательную композицию, содержащую смесь олигосахаридов грудного молока, состоящую из 2'-FL и DiFL, для применения в способе снижения боли и/или восприятия боли у младенца или ребенка младшего возраста. В предпочтительном варианте осуществления питательную композицию применяют при восстановлении чувствительности двунаправленных путей передачи боли по оси «кишечник-мозг» до нормальных уровней.

Второй объект настоящего изобретения представляет собой молочную смесь для детей от 1 до 3 лет, содержащую смесь олигосахаридов грудного молока, состоящих из 2'-FL и DiFL, для применения при снижении боли и/или восприятия боли у ребенка. В предпочтительном варианте осуществления молочная смесь для детей от 1 до 3 лет содержит любой из ингредиентов, описанных ниже в отношении питательной композиции изобретения, в любом описанном количестве. В предпочтительном варианте осуществления молочная смесь для детей от 1 до 3 лет предназначена для любого применения, описанного в настоящем документе в отношении питательной композиции. В предпочтительном варианте осуществления молочную смесь для детей от 1 до 3 лет применяют при восстановлении чувствительности двунаправленных путей передачи боли по оси «кишечник-мозг» до нормальных уровней.

Для достижения таких преимуществ питательная композиция изобретения предназначена предпочтительно для применения в способе

- снижения висцеральной чувствительности у субъекта;

- уменьшения боли в животе у субъекта;

- уменьшения боли, связанной с дискомфортом в желудочно-кишечном тракте, функциональными расстройствами желудочно-кишечного тракта и/или заболеваниями желудочно-кишечного тракта,

- сокращения периодов плача у субъекта, предпочтительно сокращения периодов плача у субъекта, испытывающего боль, предпочтительно у субъекта, испытывающего боль в животе, наиболее предпочтительно у субъекта, испытывающего боль, связанную с желудочно-кишечным дискомфортом, функциональными желудочно-кишечными расстройствами и/или желудочно-кишечными расстройствами, как определено в настоящем документе;

- улучшения качества сна у субъекта, предпочтительно у субъекта, испытывающего боль, более предпочтительно у субъекта, испытывающего боль в животе, наиболее предпочтительно у субъекта, испытывающего боль, связанную с желудочно-кишечным дискомфортом, функциональными желудочно-кишечными расстройствами и/или желудочно-кишечными расстройствами, как определено в настоящем документе; и

- улучшения качества жизни субъекта, предпочтительно субъекта, испытывающего боль, более предпочтительно субъекта, испытывающего боль в животе, наиболее предпочтительно субъекта, испытывающего боль, связанную с желудочно-кишечным дискомфортом, функциональными желудочно-кишечными расстройствами и/или желудочно-кишечными расстройствами, как определено в настоящем документе, причем субъект представляет собой младенца или ребенка младшего возраста.

В предпочтительном аспекте дискомфорт желудочно-кишечного тракта вызван коликой, вздутием живота и спазмами. В другом предпочтительном аспекте функциональное расстройство желудочно-кишечного тракта выбирают из функциональной диспепсии, функционального запора, функциональной диареи, синдрома раздраженного кишечника (СРК), абдоминальной мигрени, рецидивирующей абдоминальной боли (РАБ), функциональной абдоминальной боли без дополнительных уточнений (ФАБ-БДУ). В предпочтительном аспекте заболевание желудочно-кишечного тракта выбрано из воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), инфекционной диареи и/или некротизирующего энтероколита (НЭК).

Для цели настоящего изобретения уменьшение боли достигают путем снижения восприятия боли. Композиции настоящего изобретения оказывают влияние на механизм ноцицепции и, следовательно, способны снижать восприятие боли независимо от происхождения такой боли. Таким образом, они эффективны для снижения, например, восприятия боли, возникающей в связи с выполнением медицинского или хирургического мероприятия или в связи с каким-либо повреждением, заболеванием, расстройством и/или дискомфортом. Механизм снижения восприятия боли отличается от уменьшения боли, которое может быть достигнуто путем лечения повреждения, заболевания, расстройства или дискомфорта, которые вызывают боль. Таким образом, предполагается, что композиция настоящего изобретения предназначена не для лечения повреждения, заболевания, расстройства или дискомфорта, которые вызывают боль, а только для уменьшения пути восприятия боли субъектом и, таким образом, облегчая восприятие боли субъектом.

В особенно преимущественном варианте осуществления настоящего изобретения 2'-FL и DiFL присутствуют в питательной композиции в некоторых конкретных количествах.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения смесь ОГМ может присутствовать в количестве 0,15-15 г/л композиции, например 0,5-10 г/л, или 0,75-7,5 г/л или 1-5 г/л, 1-2 г/л композиции. В конкретном варианте осуществления смесь ОГМ присутствует в количестве 1,5 г/л композиции. Такие количества особенно подходят, когда питательная композиция находится в форме полного питания, такого как детская смесь, или в случае молочной смеси для детей от 1 до 3 лет.

В случае, когда питательная композиция находится в форме порошка, смесь ОГМ предпочтительно может присутствовать в количестве 0,11-11 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества, например 0,4-7,5 г/100 г, или 0,6-6 г/л или 0,8-3,8 г/100 г, или 0,8-1,5 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества. В конкретном варианте осуществления смесь ОГМ присутствует в количестве 1,1 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества. Такие количества особенно подходят, когда питательная композиция находится в форме полного питания, такого как детская смесь, или в случае молочной смеси для детей от 1 до 3 лет.

В другом конкретном варианте осуществления смесь ОГМ присутствует в количестве 5-500 г/л, 10-400 г/л, 40-300 г/л, 60-200 г/л, 80-180 г/л, 100-150 г/л или 110-130 г/л композиции. В конкретном варианте осуществления смесь ОГМ присутствует в количестве 120 г/л. Такие количества особенно достаточны, если питательная композиция находится в форме добавки или обогатителя.

Если добавка или обогатитель находится в форме порошка из смеси ОГМ предпочтительно предусмотрена в питательной композиции по настоящему изобретению в таком количестве, которое составляет 0,05 - 5 г, 0,1 - 4,5 г, 0,15 - 4 г, 0,2 - 3,5 г, 0,25 - 3, 0,3 - 2,5, 0,35 - 2, 0,4 - 1,5 г, 0,45 - 1 г, 0,5 - 0,75 г, например 0,6 г, на порцию.

В одном варианте осуществления смесь ОГМ содержится в питательной композиции настоящего изобретения в таком количестве, что нормальное потребление питательной композиции будет обеспечено для младенца или ребенка младшего возраста, соответственно ребенка, при потреблении суммарной суточной дозы 0,1 - 10 г, например, 0,2 - 9 г, 0,3 - 8 г, 0,4 - 7 г, 0,5 - 6 г, 0,6 - 5 г, 0,8 - 3 г, 0,9 - 2 г или 1 - 1,5 г в сутки.

В конкретном аспекте 2'-FL и DiFL присутствуют в смеси ОГМ в массовом соотношении 2'-FL: DiFL от 5: 1 до 14: 1, например от 5: 1 до 12: 1, от 5: 1 до 10: 1, от 6: 1 до 10: 1 или от 7: 1 до 9: 1. В особенно преимущественных вариантах осуществления такое соотношение составляет 7: 1 или приблизительно 7: 1.

В конкретном аспекте изобретения питательная композиция представляет собой детскую смесь, содержащую смесь ОГМ, состоящую из 2'-FL и DiFL, где:

- 2'-FL присутствует в количестве 1-2 г/л, предпочтительно, 1,3 г/л композиции и/или в количестве 0,8-1,5 г/100 г, предпочтительно 1 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества; и/или

- DiFL присутствует в количестве 0,1-0,3 г/л, предпочтительно 0,2 г/л композиции и/или в количестве 0,08-0,2 г/100 г, предпочтительно 0,2 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

В другом конкретном аспекте изобретения питательная композиция представляет собой добавку или обогатитель и содержит смесь ОГМ, состоящую из 2'-FL и DiFL, где:

- 2'-FL присутствует в количестве 100-110 г/л, предпочтительно 105 г/л композиции; и/или

- DiFL присутствует в количестве 10-20 г/л, предпочтительно 15 г/л композиции.

2'-FL и DiFL могут быть выделены из природного источника, такого как молоко животных, методами хроматографии или фильтрации. В альтернативном варианте осуществления его (их) можно получать с помощью биотехнологических средств с применением специфических фукозилтрансфераз и/или фукозидаз, либо посредством применения метода ферментации на основе ферментов (рекомбинантных или природных ферментов), либо методом микробиологической ферментации. В последнем случае или микроорганизмы могут экспрессировать свои природные ферменты и субстраты, или возможно создание микроорганизмов, вырабатывающих соответствующие субстраты и ферменты. Можно применять культуры из микроорганизмов одного вида и/или смешанные культуры. Образование 2'-FL и DiFL можно инициировать акцепторными субстратами, начиная с любой степени полимеризации (DP) от DP=1 и далее. В альтернативном варианте осуществления 2'-FL и DiFL можно получать с помощью химического синтеза из лактозы и свободной фукозы. 2'-FL и DiFL также доступны в продаже, например, от компаний Glycom A/S в Дании или Jensewein GmBH в Германии.

Питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением может также содержать другие типы олигосахарида (-ов) (т.е. отличающийся (-иеся) от олигосахаридов грудного молока) и/или по меньшей мере волокно (-а), и/или по меньшей мере его (их) предшественник (-и). Другой олигосахарид, и/или волокно, и/или их предшественник могут предпочтительно быть выбраны из перечня, включающего галактоолигосахариды (GOS), фруктоолигосахариды (FOS), инулин, ксилоолигосахариды (XOS), полидекстрозу и любую их комбинацию. Они могут присутствовать в количестве от 0 до 10 масс.% композиции. В конкретном варианте осуществления питательная композиция может также содержать по меньшей мере один олигосахарид коровьего молока (BMO).

Подходящие доступные в продаже продукты, которые можно применять для получения питательных композиций в соответствии с изобретением, включают в себя комбинации FOS с инулином, такие как продукт, продаваемый компанией BENEO под товарным знаком Orafti, или полидекстрозу, продаваемую компанией Tate & Lyle под товарным знаком STA-LITE®.

В одном конкретном варианте осуществления смесь олигосахаридов грудного молока, состоящая из 2'-FL и DiFL, является единственным источником олигосахарида в питательной композиции.

Питательная композиция настоящего изобретения может дополнительно содержать по меньшей мере один пробиотик (или пробиотический штамм), такой как пробиотический бактериальный штамм.

Чаще всего применяют пробиотические микроорганизмы, которые главным образом представляют собой бактерии и дрожжи следующих родов: Lactobacillus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Bifidobacterium spp.и Saccharomyces spp.

В некоторых конкретных вариантах осуществления пробиотик представляет собой пробиотический бактериальный штамм. В некоторых конкретных вариантах осуществления он представляют собой, в частности, Bifidobacteria и/или Lactobacilli.

Подходящие пробиотические бактериальные штаммы включают Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103 производства Valio Oy, Финляндия, под товарным знаком LGG; Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724, Lactobacillus paracasei CNCM I-2116, Lactobacillus johnsonii CNCM I-1225, Streptococcus salivarius DSM 13084, продаваемые BLIS Technologies Limited, Новая Зеландия, под названием KI2; Bifidobacterium lactis CNCM 1-3446, продаваемый в числе прочих Christian Hansen, Дания, под товарным знаком Bb 12; Bifidobacterium longum ATCC BAA-999, продаваемый компанией Morinaga Milk Industry Co. Ltd., Япония, под товарным знаком BB536; Bifidobacterium breve, продаваемый Danisco под товарным знаком Bb-03; Bifidobacterium breve, продаваемый Morinaga под товарным знаком M-16V; Bifidobacterium infantis, продаваемый Procter & GambIe Co. под товарным знаком Bifantis; и Bifidobacterium breve, продаваемый Institut Rosell (Lallemand) под товарным знаком R0070.

Питательная композиция в соответствии с изобретением может содержать от 10³ до 10¹² КОЕ пробиотического штамма, более предпочтительно от 10⁷ до 10¹² КОЕ, например от 10⁸ до 10¹⁰ КОЕ пробиотического штамма на грамм композиции в расчете на массу сухого вещества.

В одном варианте осуществления пробиотики являются жизнеспособными. В другом варианте осуществления пробиотики являются неразмножающимися или инактивированными. В некоторых других вариантах осуществления можно использовать как жизнеспособные пробиотики, так и инактивированные пробиотики. Также можно добавлять пробиотические компоненты и метаболиты.

Питательная композиция в соответствии с изобретением может представлять собой, например, детскую смесь, начальную детскую смесь, смесь для прикармливаемых детей или смесь последующего уровня, детское питание, детскую композицию на зерновой основе, обогатитель, такой как обогатитель грудного молока, или добавку. В некоторых конкретных вариантах осуществления композиция изобретения представляет собой детскую смесь, обогатитель или добавку, которые могут предназначаться для первых 4 или 6 месяцев жизни. В предпочтительном варианте осуществления питательная композиция изобретения представляет собой детскую смесь.

В некоторых других вариантах осуществления питательная композиция настоящего изобретения представляет собой обогатитель. Обогатитель может представлять собой обогатитель грудного молока (например, обогатитель человеческого грудного молока) или обогатитель смеси, такой как обогатитель детской смеси или обогатитель смеси для прикармливаемых детей/смеси последующего уровня.

В другом варианте осуществления композиция изобретения может представлять собой добавку. Добавка может быть представлена, например, в форме таблеток, капсул, пастилок, порошка, геля или жидкости. Добавка может дополнительно содержать защитные гидроколлоиды (такие как камеди, белки, модифицированные крахмалы), связующие вещества, пленкообразующие агенты, инкапсулирующие агенты/материалы, материалы стенок/оболочек, соединения матриц, покрытия, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, солюбилизирующие агенты (масла, жиры, воски, лецитины и т.п.), адсорбенты, носители, наполнители, вспомогательные соединения, диспергирующие агенты, увлажняющие агенты, технологические добавки (растворители), антислеживающие агенты, маскирующие вкус агенты, утяжеляющие агенты, желирующие агенты и гелеобразующие агенты. Добавка также может содержать традиционные фармацевтические добавки и вспомогательные вещества, эксципиенты и разбавители, включая, без ограничений, воду, желатин любого происхождения, растительные камеди, лигнинсульфонат, тальк, сахара, крахмал, гуммиарабик, растительные масла, полиалкиленгликоли, ароматизирующие агенты, консерванты, стабилизаторы, эмульгирующие агенты, буферы, смазывающие вещества, красители, увлажняющие агенты, наполнители и т.п.

Дополнительно добавка может содержать витамины, минеральные микроэлементы и другие микроэлементы в соответствии с рекомендациями государственных органов, такими как рекомендуемые нормы потребления (RDA) США.

Если питательная композиция представляет собой добавку, она может быть обеспечена в форме стандартных доз 2'-FL и DiFL с точки зрения суточной дозы, которую можно вводить младенцу или ребенку младшего возраста, например, как описано выше. В конкретном варианте осуществления питательная композиция представляет собой добавку в форме порошка и поставляется в пакете-саше. Если добавка находится в форме порошка, она может включать носитель. Однако предпочтительно, чтобы носитель в добавке отсутствовал. В другом варианте осуществления добавка представлена в форме сиропа. В таком случае 2'-FL и DiFL предпочтительно растворяют или суспендируют в воде, подкисленной цитратом.

Питательная композиция в соответствии с изобретением, по существу, содержит источник белка. Белок может содержаться в количестве от 1,6 до 3 г на 100 ккал. В некоторых вариантах осуществления, в частности когда композиция предназначена для преждевременно родившихся младенцев, количество белка может составлять от 2,4 до 4 г/100 ккал или более 3,6 г/100 ккал. В некоторых других вариантах осуществления количество белка может быть ниже 2,0 г на 100 ккал, например от 1,8 до 2 г/100 ккал, или белок может содержаться в количестве ниже 1,8 г на 100 ккал.

Тип белка не считается критическим для настоящего изобретения при условии, что соблюдены минимальные требования по содержанию незаменимых аминокислот и обеспечен удовлетворительный рост. Таким образом, можно применять источники белка на основе молочной сыворотки, казеина и их смесей, а также источники белка на основе сои. Что касается сывороточных белков, источник белка может быть основан на кислой молочной сыворотке или сладкой молочной сыворотке или их смесях и может включать альфа-лактальбумин и бета-лактоглобулин в любых желаемых пропорциях.

В некоторых преимущественных вариантах осуществления в источнике белка преобладает молочная сыворотка (т.е. более 50% белков происходят из сывороточных белков, например 60% или 70%).

Белки могут быть нативными или гидролизованными либо они могут представлять собой смесь нативных и гидролизованных белков. Под термином «нативный» подразумевают, что основная часть белков является нативной, т.е. их молекулярная структура не изменена, например, не изменено по меньшей мере 80% белков, например, не изменено по меньшей мере 85% белков, предпочтительно не изменено по меньшей мере 90% белков, еще более предпочтительно не изменено по меньшей мере 95% белков, например, не изменено по меньшей мере 98% белков. В конкретном варианте осуществления не изменено 100% белков.

Термин «гидролизованный» в контексте настоящего изобретения означает белок, который был гидролизован или расщеплен на составляющие его аминокислоты. Белки могут быть полностью или частично гидролизованными. Может быть желательным вводить частично гидролизованные белки (степень гидролиза от 2 до 20%), например младенцам или детям младшего возраста, предположительно подверженным риску развития аллергии на коровье молоко. При необходимости использования гидролизованных белков процесс гидролиза можно проводить по желанию и способом, известным в данной области. Например, гидролизаты сывороточного белка можно получать ферментативным гидролизом фракции молочной сыворотки в одну или более стадий. Если фракция молочной сыворотки, применяемая в качестве исходного материала, по существу, не содержит лактозы, установлено, что в процессе гидролиза блокировка лизина белка проявляется в гораздо меньшей степени. Это позволяет снизить степень блокировки лизина с приблизительно 15 масс.% общего лизина до менее приблизительно 10 масс.% лизина; например приблизительно 7 масс.% лизина, что значительно улучшает питательное качество источника белка.

В одном варианте осуществления изобретения гидролизовано по меньшей мере 70% белков, предпочтительно гидролизовано по меньшей мере 80% белков, например гидролизовано по меньшей мере 85% белков, еще более предпочтительно гидролизовано по меньшей мере 90% белков, например гидролизовано по меньшей мере 95% белков, в частности гидролизовано по меньшей мере 98% белков. В конкретном варианте осуществления гидролизовано 100% белков.

В одном конкретном варианте осуществления белки питательной композиции гидролизованы, полностью гидролизованы или частично гидролизованы. Степень гидролиза (DH) белка может составлять от 8 до 40, или от 20 до 60, или от 20 до 80, или более 10, 20, 40, 60, 80 или 90.

В альтернативном варианте осуществления белковый компонент может быть заменен смесью или искусственной аминокислотой, например для недоношенных младенцев или младенцев с низким весом при рождении.

В конкретном варианте осуществления питательная композиция в соответствии с изобретением представляет собой гипоаллергенную композицию. В другом конкретном варианте осуществления композиция в соответствии с изобретением представляет собой гипоаллергенную питательную композицию.

Питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением, по существу, содержит источник углеводов. Это особенно предпочтительно в том случае, когда питательная композиция изобретения представляет собой детскую смесь. В этом случае можно применять любой источник углеводов, обычно находящийся в детских смесях, такой как лактоза, сахар, сахароза, мальтодекстрин, крахмал и их смеси, хотя одним из предпочтительных источников углеводов является лактоза.

Питательная композиция в соответствии с настоящим изобретением, по существу, содержит источник липидов. Это особенно важно, если питательная композиция изобретения представляет собой детскую смесь. В этом случае источником липидов может быть любой липид или жир, который подходит для применения в детских смесях. Некоторые подходящие источники жира включают пальмовое масло, структурированное триглицеридное масло, подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты и сафлоровое масло с высоким содержанием олеиновой кислоты, среднецепочечное триглицеридное масло. Можно также добавлять незаменимые жирные кислоты - линолевую кислоту и α-линоленовую кислоту, а также небольшие количества масел, содержащих большие количества арахидоновой кислоты и докозагексаеновой кислоты в готовом виде, например рыбьи жиры или микробные масла. Соотношение n-6 и n-3 жирных кислот в источнике жира может составлять от около 5: 1 до около 15: 1; например от около 8: 1 до около 10: 1.

Питательная композиция изобретения может также содержать все витамины и минеральные вещества, считающиеся обязательными в повседневном рационе питания, в значимых с точки зрения питания количествах. Для некоторых витаминов и минеральных веществ установлены минимальные требования. Примеры минеральных веществ, витаминов и других питательных веществ, которые необязательно присутствуют в композиции изобретения, включают витамин А, витамин В1, витамин В2, витамин В6, витамин В12, витамин Е, витамин К, витамин С, витамин D, фолиевую кислоту, инозит, ниацин, биотин, пантотеновую кислоту, холин, кальций, фосфор, йод, железо, магний, медь, цинк, марганец, хлор, калий, натрий, селен, хром, молибден, таурин и L-карнитин. Минеральные вещества обычно добавляют в форме солей. Присутствие и количества конкретных минеральных веществ и других витаминов будут варьироваться в зависимости от предполагаемой популяции.

При необходимости питательная композиция изобретения может содержать эмульгаторы и стабилизаторы, такие как соя, лецитин, моно- и диглицериловые сложные эфиры лимонной кислоты и т.п.

Питательная композиция изобретения может также содержать другие вещества, которые могут оказывать благоприятное воздействие, такие как лактоферрин, нуклеотиды, нуклеозиды и т.п.

Питательная композиция изобретения может также содержать каротиноид(-ы). В некоторых конкретных вариантах осуществления изобретения питательная композиция изобретения не содержит каротиноидов.

Питательную композицию в соответствии с изобретением можно получать любым подходящим способом. Далее композиция будет описана на конкретном примере.

Например, смесь, такую как детская смесь, можно получать путем смешивания источника белка, источника углеводов и источника жира в соответствующих пропорциях. На данном этапе можно включать эмульгаторы в случае их применения. На данном этапе можно добавлять витамины и минеральные вещества, но обычно их добавляют позднее для предотвращения термического разложения. Перед смешиванием в источнике жира можно растворять любые липофильные витамины, эмульгаторы и т.п.Затем можно домешивать воду, предпочтительно очищенную обратным осмосом, с образованием жидкой смеси. Температура воды для удобства находится в диапазоне от около 50°С до около 80°С для облегчения диспергирования ингредиентов. Для образования жидкой смеси можно применять доступные в продаже разжижители. На этой стадии можно добавлять 2'-FL и DiFL, особенно в случае, если конечный продукт должен быть представлен в жидкой форме. Если конечный продукт должен представлять собой порошок, эти компоненты при желании также можно добавлять на данной стадии.

Затем жидкую смесь гомогенизируют, например в две стадии.

Затем жидкую смесь можно термически обрабатывать для снижения бактериальной нагрузки путем быстрого нагрева жидкой смеси, например до температуры в диапазоне от около 80°C до около 150° C в течение периода времени от около 5 секунд до около 5 минут.Нагревание можно осуществлять путем нагнетания пара с помощью автоклава или теплообменника, например пластинчатого теплообменника.

Затем жидкую смесь можно охлаждать до температуры от около 60° C до около 85° C, например путем мгновенного охлаждения. Затем жидкую смесь можно снова гомогенизировать, например в две стадии: под давлением в диапазоне от около 10 МПа до около 30 МПа на первой стадии и от около 2 МПа до около 10 МПа на второй стадии. Затем гомогенизированную смесь можно дополнительно охлаждать для добавления любых термочувствительных компонентов, таких как витамины и минеральные вещества. На данном этапе для удобства регулируют рН и содержание твердых веществ в гомогенизированной смеси.

Если конечный продукт должен представлять собой порошок, гомогенизированную смесь переносят в подходящий сушильный аппарат, например в распылительную сушилку или сублимационную сушилку, и превращают в порошок. Влагосодержание порошка должно составлять менее приблизительно 5 масс.%. Также на этой стадии или в альтернативном варианте осуществления можно добавлять 2'-FL и DiFL путем сухого смешивания или путем перемешивания их в форме сиропа из кристаллов, вместе с пробиотическим (-ими) штаммом (-ами) (при использовании), и смесь подвергают распылительной сушке или сублимационной сушке.

Если предпочтительна жидкая композиция, гомогенизированную смесь можно стерилизовать, а затем асептически разливать в подходящие контейнеры, либо можно сначала разливать в контейнеры, а затем стерилизовать в автоклаве.

Питательная композиция в соответствии с изобретением предназначена для применения у младенцев или детей младшего возраста. Младенцы или дети младшего возраста могут быть рожденными в срок или недоношенными. В конкретном варианте осуществления питательная композиция изобретения предназначена для применения у младенцев или детей младшего возраста, родившихся недоношенными, имеющих низкий вес при рождении и/или родившихся маленькими для своего гестационного возраста (SGA). В конкретном варианте осуществления питательная композиция изобретения предназначена для применения у недоношенных младенцев, младенцев, имеющих низкий вес при рождении, и/или младенцев, родившихся маленькими для своего гестационного возраста (SGA).

Питательную композицию настоящего изобретения можно также применять у младенцев или детей младшего возраста, рожденных посредством кесарева сечения или посредством вагинальных родов.

В некоторых вариантах осуществления композиция в соответствии с изобретением может быть предназначена для применения до и/или во время периода отлучения от груди.

Возраст для введения (или применения) питательной композиции или вскармливания ей, а также продолжительность такого введения зависят от потребностей.

Питательную композицию можно, например, давать младенцам сразу же после рождения. Композицию изобретения также можно давать в течение первой недели жизни младенца, или в течение первых 2 недель жизни, или в течение первых 3 недель жизни, или в течение первого месяца жизни, или в течение первых 2 месяцев жизни, или в течение первых 3 месяцев жизни, или в течение первых 4 месяцев жизни, или в течение первых 6 месяцев жизни, или в течение первых 8 месяцев жизни, или в течение первых 10 месяцев жизни, или в течение первого года жизни, или в течение первых двух лет жизни, или даже дольше. В некоторых особенно преимущественных вариантах осуществления изобретения питательную композицию дают (или вводят) младенцу в течение первых 4, 6 или 12 месяцев после рождения указанного младенца. В некоторых других вариантах осуществления питательную композицию изобретения дают в течение нескольких дней (например, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20 и т.д.), или нескольких недель (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и т.д.), или нескольких месяцев (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и т.д.) после рождения. В первую очередь это может быть актуально, но не обязательно, в том случае, когда младенец родился преждевременно.

В одном варианте осуществления композицию изобретения дают младенцу или ребенку младшего возраста в качестве композиции, добавочной по отношению к материнскому молоку. В некоторых вариантах осуществления изобретения младенец или ребенок младшего возраста получает материнское молоко в течение по меньшей мере первых 2 недель, первых 1, 2, 4 или 6 месяцев. В одном варианте осуществления питательную композицию изобретения дают младенцу или ребенку младшего возраста после такого периода питания материнским молоком или дают во время такого периода питания материнским молоком. В другом варианте осуществления изобретения композицию дают младенцу или ребенку младшего возраста в качестве единственной или основной питательной композиции в течение по меньшей мере одного периода времени, например после 1-го, 2-го или 4-го месяца жизни, в течение по меньшей мере 1, 2, 4 или 6 месяцев.

Примеры

Следующие примеры демонстрируют некоторые конкретные варианты осуществления композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением. Примеры приводятся исключительно в целях иллюстрации и не должны рассматриваться в качестве ограничений настоящего изобретения.

Пример 1

Ниже в таблице 1 приведен пример композиции детской смеси в соответствии с настоящим изобретением. Эта композиция приведена исключительно в качестве иллюстрации.

Таблица 1. Состав детской смеси согласно примеру 1 Питательные вещества на 100 ккал на литр Энергетическая ценность (ккал) 100 670 Белок (г) 1,83 12,3 Жир (г) 5,3 35,7 Линолевая кислота (г) 0,79 5,3 α-Линоленовая кислота (мг) 101 675 Лактоза (г) 11,2 74,7 Минералы (г) 0,37 2,5 Na (мг) 23 150 K (мг) 89 590 Cl (мг) 64 430 Ca (мг) 62 410 P (мг) 31 210 Mg (мг) 7 50 Mn (мкг) 8 50 Se (мкг) 2 13 Витамин A (мкг РЭ) 105 700 Витамин D (мкг) 1,5 10 Витамин E (мг ТЭ) 0,8 5,4 Витамин K1 (мкг) 8 54 Витамин С (мг) 10 67 Витамин В1 (мг) 0,07 0,47 Витамин В2 (мг) 0,15 1,0 Ниацин (мг) 1 6,7 Витамин В6 (мг) 0,075 0,50 Фолиевая кислота (мкг) 9 60 Пантотеновая кислота (мг) 0,45 3 Витамин B12 (мкг) 0,3 2 Биотин (мкг) 2,2 15 Холин (мг) 10 67 Fe (мг) 1,2 8 I (мкг) 15 100 Cu (мг) 0,06 0,4 Zn (мг) 0,75 5 Олигосахариды
(ОГМ) 2'-FL (г) 0,2 1,3 DiFL (г) 0,003 0,2

Пример 2

Эффективность комбинации 2'-FL и DiFL для снижения ноцицепции оценивали in vivo в исследовании на животных и сравнивали с другими смесями олигосахаридов грудного молока.

Стресс избегания воды (WAS) и вмешательства в питание

Мышей C57Bl.6/J приобретали у компании Janvier SA (Ле-Женест-Сент-Иль, Франция). По прибытии их содержали в полипропиленовых клетках в помещении с контролем температуры при 12-часовом цикле освещения в течение 1 недели перед имплантацией электродов (см. ниже). Через пять дней после операции мышей ежедневно в течение 9 дней подвергали WAS, помещая их по отдельности на 1 ч на платформу 3 × 3 см в бассейне размером 40 × 40 см, наполненном холодной водопроводной водой на расстоянии до 1 см от верхней поверхности платформы. При ложном WAS животных на 1 ч/день помещали на платформу в бассейне без воды. Животные имели свободный доступ к воде и корму. Специальные рационы питания начинали вводить за 3 дня до процедуры WAS и продолжали до конца эксперимента. Шесть групп по 12 мышей случайным образом подвергали следующим вмешательствам в питание:

Группа 1: контрольный рацион питания (AIN93), ложный WAS (несенсибилизированные)

Группа 2: контрольный рацион питания (was:AIN93), WAS (сенсибилизированные)

Группа 3: Экспериментальный рацион питания (WAS:2'FL+DiFL), AIN93 с добавлением 2'-FL 0,55% масс./масс.и DiFL 0,06% масс./масс.), WAS (сенсибилизированные)

Группа 4: Экспериментальный рацион питания (WAS:2'FL+DiFL), AIN93 с добавлением 2'-FL 0,55% масс./масс., DiFL 0,06% масс./масс.) и LNT 0,18% масс./масс., WAS (сенсибилизированные)

Группа 5: Экспериментальный рацион питания (WAS:3'SL+6'SL), AIN93 с добавлением 3'SL 0,07% масс./масс.и 6'-SL 0,09% масс./масс.), WAS (сенсибилизированные)

Группа 6: Экспериментальный рацион (WAS:6ОГМ), AIN93 с добавлением 2'-FL 0,55% масс./масс., DiFL 0,06% масс./масс.), 3'-SL 0,07% масс./масс., 6'-SL 0,09% масс./об., LNnt 0,05% масс./масс.и LNT 0,18% масс./масс., WAS (сенсибилизированный)

Колоректальное растяжение (КРР)

Для измерения сокращений мышц живота в качестве показателя боли мышам устанавливали 2 проволочных электрода из сплава никеля и хрома, имплантированных в наружную косую мышцу живота, и один - под кожу живота. Операцию проводили в условиях анестезии ксилазином/кетамином (оба по 1,2 мг, подкожно). В прямую кишку вводили небольшой баллон (Fogarty, Edwards Laboratories Inc., г.Санта-Анна, США) и фиксировали у основания хвоста. Баллон постепенно надували от 0 до 0,10 мл с шагом 0,02 мл. Каждый шаг растяжения длился 10 с и чередовался с периодом восстановления в 5 мин без растяжения.

Оценку висцеральной чувствительности к КРР проводили методом электромиографии мышц живота

Результаты

Результаты представлены на Фиг.1-4. Амплитуда сокращения, которое связано с болью, воспринимаемой мышами, была значительно увеличена в связи с фактом сенсибилизации мышей WAS (was:AIN93, группа 2) по сравнению с несенсибилизированными мышами (AIN93, группа 1). Как показано на Фигуре 1, введение смеси 2'-FL и DiFL способствовало уменьшению амплитуды сокращения и, таким образом, воспринимаемой боли у сенсибилизированных мышей (was:2'FL+DiFL, группа 3). Для КРР 0,06 мл и более амплитуду сокращения было даже невозможно статистически отличить от наблюдаемой у несенсибилизированных мышей. Это очень значимое достижение, поскольку КРР 0,06 мл соответствует типичному порогу боли, тогда как меньшие объемы дилатации, скорее, связаны с дискомфортом.

Напротив, при применении других протестированных смесей ОГМ уменьшение амплитуды сокращения было менее выраженным. В частности, добавление дополнительных олигосахаридов грудного молока в дополнение к 2'-FL и DiFL ограничивало степень снижения амплитуды сокращения. Добавление LNT к 2'-FL и DiFL (was:2'FL+DiFL+LNT, группа 4), например, приводит к амплитуде сокращения, статистически не отличающейся от таковой у сенсибилизированных мышей, которые не получали никаких добавок ОГМ (Фиг.2). Таким образом, положительный эффект 2'-FL и DiFL в виде снижения восприятия боли утрачивается при добавлении LNT, как видно из сравнения Фиг.1 и 2.

Смесь шести ОГМ 2'-FL, DiFL, 3'-SL, 6'-SL, LNT и LNnT (was:6ОГМ, группа 5) также менее эффективна, чем смесь, состоящая из 2'-FL и DiFL, для уменьшения амплитуды сокращения и, следовательно, восприятия боли у испытуемых субъектов, в частности, для CRD 0,06 или выше (Фиг.4).

Введение сиалилированных олигосахаридов 3'-SL и 6'-SL (was:3'SL+6'SL), группа 6) также обеспечило гораздо меньшее уменьшение амплитуды сокращения и, следовательно, восприятия боли по сравнению со смесью, состоящей из 2'-FL и DiFL (Фиг.3).

Пример 3

Добавка для младенца с коликой представлена в форме 5 мл сиропа в стик-пакете и состоит из 105 г/л 2'FL и 15 г/л DiFL, растворенных в воде. Схема дозирования состоит из двух стик-пакетов в день.

Изобретение относится к композициям для младенца в возрасте до 12 месяцев или ребёнка младшего возраста. Искусственная питательная композиция для младенца в возрасте до 12 месяцев и молочная смесь для детей от 1 до 3 лет содержат смесь олигосахаридов грудного молока, состоящих из 2'-фукозиллактозы (2'-FL) и дифукозиллактозы (DiFL). При этом 2'-FL и DiFL являются единственными олигосахаридами грудного молока в составе питательной композиции или молочной смеси, которые применяются в способе снижения боли и/или восприятия боли у младенца в возрасте до 12 месяцев или ребёнка младшего возраста в возрасте от одного до менее трёх лет. Изобретение позволяет получить питательную композицию для младенца в возрасте до 12 месяцев или молочную смесь для ребенка младшего возраста, которые особенно эффективны при восстановлении чувствительности двунаправленных путей передачи боли по оси «кишечник-мозг» до нормальных уровней. Питательная композиция и молочная смесь, в частности, полезны для уменьшения боли в животе, связанной с желудочно-кишечным дискомфортом и/или функциональными желудочно-кишечными расстройствами, и, следовательно, также способствуют сокращению периодов плача и улучшению качества сна, общего качества жизни, настроения, игривости, темперамента и/или благополучия младенцев и детей младшего возраста. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 3 пр.

1. Искусственная питательная композиция, содержащая смесь олигосахаридов грудного молока, состоящих из 2'-фукозиллактозы (2'-FL) и дифукозиллактозы (DiFL), для применения в способе снижения боли и/или восприятия боли у младенца в возрасте до 12 месяцев или ребёнка младшего возраста в возрасте от одного до менее трёх лет, в которой 2'-FL и DiFL являются единственными олигосахаридами грудного молока.

2. Искусственная питательная композиция для применения по п. 1, причём указанное применение предназначено для уменьшения боли в животе и/или висцеральной чувствительности у младенца или ребёнка младшего возраста.

3. Искусственная питательная композиция для применения по п. 1 или 2, причём указанное применение восстанавливает чувствительность двунаправленных путей передачи боли по оси «кишечник-мозг» до нормальных уровней.

4. Искусственная питательная композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, причём указанное применение предназначено для уменьшения боли, связанной с желудочно-кишечным дискомфортом, и/или с функциональным желудочно-кишечным расстройством, и/или с заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

5. Искусственная питательная композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, причём младенец или ребёнок младшего возраста испытывает боль.

6. Искусственная питательная композиция для применения по п. 5, причём младенец или ребёнок младшего возраста или ребёнок испытывает боль в животе.

7. Искусственная питательная композиция для применения по п. 6, причём младенец или ребёнок младшего возраста испытывает боль, связанную с желудочно-кишечным дискомфортом, и/или функциональными желудочно-кишечными расстройствами, и/или заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

8. Искусственная питательная композиция для применения по п. 7, причём желудочно-кишечный дискомфорт выбран из колики, вздутия живота и/или спазмов, функциональное желудочно-кишечное расстройство выбрано из функциональной дисперсии, функционального запора, функциональной диареи, синдрома раздраженного кишечника (СРК), абдоминальной мигрени и/или рецидивирующей абдоминальной боли (РАБ), функциональной абдоминальной боли без дополнительных уточнений (ФАБ-БДУ), а заболевание желудочно-кишечного тракта выбрано из воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), инфекционной диареи и/или некротизирующего энтероколита (НЭК).

9. Искусственная питательная композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, в которой 2'-FL и DiFL присутствуют в массовом соотношении 2'-FL : DiFL от 5:1 до 14:1, например от 5:1 до 12:1, от 5:1 до 10:1, от 6:1 до 10:1 или от 7:1 до 9:1.

10. Искусственная питательная композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, причём смесь олигосахаридов грудного молока присутствует в количестве 0,15-15 г/л композиции, например 0,5-10 г/л или 0,75-7,5 г/л, 1-5 г/л или 1-2 г/л композиции.

11. Искусственная питательная композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, причём смесь олигосахаридов грудного молока присутствует в количестве 0,11-11 г/100 г композиции в расчёте на массу сухого вещества, например 0,4-7,5 г/100 г, 0,6-6 г/л, 0,8-3,8 г/100 г или 0,8-1,5 г/100 г композиции в расчёте на массу сухого вещества.

12. Искусственная питательная композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, причём смесь ОГМ содержится в искусственной питательной композиции настоящего изобретения в таком количестве, что нормальное потребление искусственной питательной композиции обеспечено для младенца или ребёнка младшего возраста при потреблении суммарной суточной дозы 0,1-10 г, например, 0,2-9 г, 0,3-8 г, 0,4-7 г, 0,5-6 г, 0,6-5 г, 0,8-3 г, 0,9-2 г или 1-1,5 г в сутки.

13. Искусственная питательная композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, содержащая по меньшей мере другой(-ие) олигосахарид(-ы), и/или клетчатку, и/или их предшественник (-и), которые выбирают из перечня, содержащего галактоолигосахариды (ГОС), фруктоолигосахариды (ФОС), ксилоолигосахариды (КОС), инулин, полидекстрозу, любую их комбинацию.

14. Искусственная питательная композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая по меньшей мере один пробиотик в количестве от 10³ до 10¹² КОЕ/г указанной композиции (по массе сухого вещества).

15. Искусственная питательная композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, причём указанная питательная композиция представляет собой детскую смесь, начальную детскую смесь, детскую смесь для прикармливаемых детей или смесь последующего уровня, детское питание, детскую композицию на зерновой основе, обогатитель или добавку.

16. Искусственная питательная композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, которая представляет собой детскую смесь, содержащую смесь ОГМ, состоящую из 2'-FL и DiFL, где:

- 2'-FL присутствует в количестве 1-2 г/л, предпочтительно, 1,3 г/л композиции и/или в количестве 0,8-1,5 г/100 г, предпочтительно 1 г/100 г композиции в расчёте на массу сухого вещества; и/или

- DiFL присутствует в количестве 0,1-0,3 г/л, предпочтительно 0,2 г/л композиции и/или в количестве 0,08-0,2 г/100 г, предпочтительно 0,2 г/100 г композиции в расчёте на массу сухого вещества.

17. Искусственная питательная композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, причём питательная композиция представляет собой добавку или обогатитель и содержит смесь ОГМ, состоящую из 2'-FL и DiFL, где:

- 2'-FL присутствует в количестве 100-110 г/л, предпочтительно 105 г/л композиции; и/или

- DiFL присутствует в количестве 10-20 г/л, предпочтительно 15 г/л композиции.

18. Искусственная питательная композиция для применения по любому из предшествующих пунктов, которая предназначена для применения у недоношенных младенцев, младенцев, имеющих низкий вес при рождении, и/или младенцев, родившихся маленькими для своего гестационного возраста (SGA).

19. Молочная смесь для детей от 1 до 3 лет, содержащая смесь олигосахаридов грудного молока, состоящих из 2'-FL и DiFL, для применения в уменьшении ноцицепции у ребёнка в возрасте от трёх до семи лет, в которой 2'-FL и DiFL являются единственными олигосахаридами грудного молока.

20. Молочная смесь для детей от 1 до 3 лет по п. 19, причём указанное применение представляет собой любое из уменьшения боли в животе и/или висцеральной чувствительности; восстановления чувствительности двунаправленных путей передачи боли по оси «кишечник-мозг» до нормальных уровней; уменьшения боли, связанной с желудочно-кишечным дискомфортом и/или с функциональным желудочно-кишечным расстройством и/или с заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

21. Молочная смесь для детей от 1 до 3 лет по п. 19 или 20, которая имеет состав, описанный в любом из пп. 9-14, 16 и 17.