ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Целью настоящего изобретения является предоставление иммуногенных композиций для защиты от S. pneumoniae серогруппы 15. Иммуногенные композиции по настоящему изобретению обычно содержат конъюгированные капсульные сахаридные антигены (гликоконъюгаты), причем сахариды происходят от серотипов Streptococcus pneumoniae. Настоящее изобретение относится к новым иммуногенным композициям для применения в пневмококковых вакцинах.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Инфекции, вызываемые пневмококками, являются основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Пневмония, фебрильная бактериемия и менингит являются наиболее частыми проявлениями инвазивной пневмококковой инфекции, тогда как распространение бактерий в дыхательных путях может привести к инфекции среднего уха, синуситу или рецидивирующему бронхиту. По сравнению с инвазивным заболеванием неинвазивные проявления обычно менее выражены, но встречаются значительно чаще.
Возбудитель пневмококковых заболеваний Streptococcus pneumoniae (пневмококк) является грамположительным инкапсулированным кокком, окруженным полисахаридной капсулой. Различия в составе этой капсулы позволяют провести серологическую дифференциацию примерно между 91 типом капсул, некоторые из которых часто связаны с пневмококковой инфекцией, а другие - редко. Инвазивные пневмококковые инфекции включают пневмонию, менингит и фебрильную бактериемию; часто наблюдаемые неинвазивные проявления включают средний отит, синусит и бронхит.
Пневмококковые конъюгатные вакцины (ПКВ, PCV) представляют собой пневмококковые вакцины, используемые для защиты от заболевания, вызываемого S. pneumoniae (пневмококком). В настоящее время на мировом рынке доступны три ПКВ вакцины: PREVNAR® (в некоторых странах называемая Prevenar) (гептавалентная вакцина), SYNBLORIX® (декавалентная вакцина) и PREVNAR 13® (тридекавалентная вакцина).
Конкретные серотипы, вызывающие заболевание, помимо 13 в PREVNAR 13®, различаются в зависимости от региона, населения и могут меняться с течением времени за счет приобретения устойчивости к антибиотикам, внедрения пневмококковой вакцины и долгосрочных тенденций неизвестного происхождения.
Добавление конъюгатов к иммуногенной композиции не является простым процессом, поскольку объединение конъюгатов в одну поливалентную инъекцию может привести к конкуренции между различными компонентами и может оказать неблагоприятное влияние на иммуногенность любого отдельного конъюгата.
Это явление интерференции может ограничивать количество конъюгатов, которые могут быть включены в поливалентную вакцину. Следовательно, получение защиты от большого количества серотипов при ограничении количества конъюгатов в композиции может оказаться трудной задачей, несмотря на значительную ценность.
S. pneumoniae серогруппы 15 включает четыре серотипа: 15А, 15В, 15С и 15F.
Серотипы 15А, 15В и 15С вызывают особую озабоченность, в то время как 15F, по-видимому, представляет меньшую медицинскую опасность (см., например, Cui YA et al. Hum Vaccin Immunother. 2017; 13(6):1-13).
Целью настоящего изобретения является предоставление иммуногенных композиций или схемы введения вакцины для обеспечения соответствующей защиты от S. pneumoniae, в частности от S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, при ограничении количества конъюгатов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В WO 2019/139692 протестирована перекрестная защита серогруппы 15 (см., например, пример 42, страницы 133-134). В WO 2019/139692 показано, что иммунизация моновалентными вакцинами на основе пневмококковых конъюгатов серогрупп 15А, 15В или 15С вызывала эквивалентные последозовые титры 2 IgG и ОРА для гомологичного и гетерологичного полисахарида и бактериального штамма, соответственно. В WO 2019/139692 показано, что кролики, иммунизированные конъюгатом 15А, конъюгатом 15В или конъюгатом 15С, имели кросс-реактивность к каждому пневмококковому полисахариду (15А, 15В и 15С) (см. фиг.17). В WO 2019/139692 сделан вывод об отсутствии существенной разницы в титрах IgG в серогруппе 15 и о кросс-реактивности к каждому бактериальному штамму S. pneumoniae (15А, 15В, 15С) у всех кроликов, иммунизированных конъюгатом 15А, 15В или 15С, поскольку все гипериммунные сыворотки кроликов содержали функциональные антитела к каждому оцениваемому штамму и уничтожали бактерии (см. фиг. 18 и стр. 134, строки 9-13). В WO 2019/139692 не обнаружено существенной разницы в титрах ОРА в серогруппе 15.
Вопреки тому, что предлагается в WO 2019/139692, неожиданно было обнаружено, что у человека несмотря на то, что конъюгат полисахарида серотипа 15В, помимо образования функциональных реактивных антител к серогруппе 15В, может дополнительно вызывать сильный кросс-функциональный ответ против изолятов серотипа 15С, вызывает лишь незначительный кросс-функциональный ответ против серотипа 15А.
Следовательно, для достижения оптимальной защиты от S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С предпочтительно иммунизировать субъекта как конъюгатом полисахарида серотипа 15В, так и конъюгатом полисахарида серотипа 15А, или как конъюгатом полисахарида серотипа 15С, так и конъюгатом полисахарида серотипа 15А.
Для достижения защиты от S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С субъекта также можно иммунизировать конъюгатом полисахарида серотипа 15В, конъюгатом полисахарида серотипа 15С и конъюгатом полисахарида серотипа 15А.
Настоящее изобретение относится к иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В или 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, для применения в способе иммунизации человека против инфекции S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.Указанная композиция предпочтительно не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15С, когда в композиции присутствует гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, и не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15В, когда в композиции присутствует гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С.
Настоящее изобретение относится к иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, для применения в способе иммунизации человека против инфекции S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.Указанная композиция предпочтительно не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15С.
Настоящее изобретение также относится к иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, для применения в способе иммунизации человека против инфекции S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.Указанная композиция предпочтительно не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15В.
Настоящее изобретение также относится к иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, для применения в способе иммунизации человека против инфекции S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
В одном из аспектов изобретение относится к набору иммуногенных композиций, содержащему: (а) первую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С; и (b) вторую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанные композиции не содержат капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15В, для применения в способе иммунизации человека против инфекции S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, и где указанные композиции предназначены для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения.
В одном из аспектов изобретение относится к набору иммуногенных композиций, содержащему: (а) первую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В; и (b) вторую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанные композиции не содержат капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15С, для применения в способе иммунизации человека против инфекции S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, и где указанные композиции предназначены для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения.
В одном из аспектов изобретение относится к набору иммуногенных композиций, содержащему: (а) первую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В; и (b) вторую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, для применения в способе иммунизации человека против инфекции S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, и где указанные композиции предназначены для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения.
В одном из аспектов изобретение относится к способу иммунизации субъекта-человека против инфекции S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, где указанный способ включает введение субъекту-человеку иммунологически эффективного количества иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В или 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанная композиция не содержит капсульный сахарид серотипа S. pneumoniae 15С, когда в композиции присутствует гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, и не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15В, когда присутствует гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С.
В одном из аспектов изобретение относится к способу иммунизации субъекта-человека против инфекции S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, где указанный способ включает введение субъекту-человеку иммунологически эффективного количества иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгата S. pneumoniae серотипа 15А, где указанная композиция не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15С.
В одном из аспектов изобретение относится к способу иммунизации субъекта-человека против инфекции S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, где указанный способ включает введение субъекту-человеку иммунологически эффективного количества иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанная композиция не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15В.
В одном из аспектов изобретение относится к способу иммунизации субъекта-человека против инфекции S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, где указанный способ включает введение субъекту-человеку иммунологически эффективного количества иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А.
Настоящее изобретение относится к иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В или 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, для применения в способе профилактики, лечения или облегчения у человека инфекции, заболевания или состояния, связанного с инфекцией S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.Указанная композиция предпочтительно не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15С, когда в композиции присутствует гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, и не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15В, когда в композиции присутствует гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15C.
Настоящее изобретение относится к иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, для применения в способе профилактики, лечения или облегчения у человека инфекции, заболевания или состояния, связанного с инфекцией, вызванной S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С. Указанная композиция предпочтительно не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15С.
Настоящее изобретение также относится к иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, для применения в способе профилактики, лечения или облегчения у человека инфекции, заболевания или состояния, связанного с инфекцией S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С. Указанная композиция предпочтительно не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15В.
Настоящее изобретение также относится к иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, для применения в способе профилактики, лечения или облегчения у человека инфекции, заболевания или состояния, связанного с инфекцией S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
В одном из аспектов изобретение относится к набору иммуногенных композиций, содержащему: (а) первую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С; и (b) вторую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанные композиции не содержат капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15В, для применения в способе профилактики, лечения или облегчения у человека инфекции, заболевания или состояния, связанного с инфекцией S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, и где указанные композиции предназначены для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения.
В одном из аспектов изобретение относится к набору иммуногенных композиций, содержащему: (а) первую иммуногенную композицию, включающую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В; и (b) вторую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанные композиции не содержат капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15С, для применения в способе профилактики, лечения или облегчения у человека инфекции, заболевания или состояния, связанного с инфекцией S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, и где указанные композиции предназначены для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения.
В одном из аспектов изобретение относится к набору иммуногенных композиций, содержащему: (а) первую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В; и (b) вторую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, для применения в способе профилактики, лечения или облегчения у человека инфекции, заболевания или состояния, связанного с инфекцией S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, и где указанные композиции предназначены для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения.
В одном из аспектов изобретение относится к способу профилактики, лечения или облегчения инфекции, заболевания или состояния, связанного с инфекцией S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, где указанный способ включает введение субъекту-человеку иммунологически эффективного количества иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В или 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанная композиция не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15С, когда в композиции присутствует гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, и не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15В, когда присутствует гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С.
В одном из аспектов изобретение относится к способу профилактики, лечения или облегчения инфекции, заболевания или состояния, связанного с инфекцией S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, где указанный способ включает введение субъекту-человеку иммунологически эффективного количества иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанная композиция не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15С.
В одном из аспектов изобретение относится к способу профилактики, лечения или облегчения инфекции, заболевания или состояния, связанного с инфекцией S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, где указанный способ включает введение субъекту-человеку иммунологически эффективного количества иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанная композиция не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15В.
В одном из аспектов изобретение относится к способу профилактики, лечения или облегчения инфекции, заболевания или состояния, связанного с инфекцией S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, где указанный способ включает введение субъекту-человеку иммунологически эффективного количества иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А.
В одном из аспектов вышеуказанные иммуногенные композиции или набор иммуногенных композиций дополнительно содержат по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 4, 6В, 9V, 14, 19F и/или 23F.
В одном из аспектов вышеуказанные иммуногенные композиции или набор иммуногенных композиций дополнительно содержат по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и/или 23F.
В одном из аспектов вышеуказанные иммуногенные композиции или набор иммуногенных композиций дополнительно содержат по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 1, 5 и/или 7F.
В одном из аспектов вышеуказанные иммуногенные композиции или набор иммуногенных композиций дополнительно содержат по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 6А и/или 19А.
В одном из аспектов вышеуказанные иммуногенные композиции или набор иммуногенных композиций дополнительно содержат по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 3, 15В, 22F, 33F, 12F, 10А, 11А и/или 8.
В другом аспекте вышеуказанные иммуногенные композиции или набор иммуногенных композиций дополнительно содержат по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 2, 15С, 17F и/или 20.
В одном из аспектов вышеуказанные иммуногенные композиции или набор иммуногенных композиций дополнительно содержат по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 9N.
В другом аспекте иммуногенные композиции или набор иммуногенных композиций представляют собой 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
В другом аспекте гликоконъюгаты иммуногенных композиций или набора иммуногенных композиций индивидуально конъюгированы с CRM197.
В одном из аспектов, гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7 В, 9V, 14 и/или 23F, если присутствуют в иммуногенных композициях, являются индивидуально конъюгированными с PD, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 18С, если присутствует, конъюгирован с ТТ, и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 19F, если присутствует, конъюгирован с DT.
В одном из аспектов гликоконъюгаты получают с помощью химии восстановительного аминирования. В одном из аспектов гликоконъюгаты получают с помощью химии CDAP.
Иммуногенные композиции или набор иммуногенных композиций могут дополнительно содержать антигены других патогенов и/или по меньшей мере один адъювант, такой как фосфат алюминия, сульфат алюминия или гидроксид алюминия.
В одном из аспектов иммуногенные композиции или набор иммуногенных композиций способны индуцировать у человека антитела IgG, которые способны связываться с полисахаридом S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С в концентрации по меньшей мере 0,35 мкг/мл, как определено с помощью анализа ELISA.
В одном из аспектов иммуногенные композиции или набор иммуногенных композиций способны вызывать титр по меньшей мере 1:8 против S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С по меньшей мере у 50% субъектов, как определено с помощью in vitro анализа опсонофагоцитарного уничтожения (ОРА).
В одном из аспектов иммуногенные композиции или набор иммуногенных композиций способны значимо увеличивать долю респондентов против S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С по сравнению с предварительно иммунизированной популяцией.
В одном из аспектов иммуногенные композиции или набор иммуногенных композиций способны значительно повышать титры ОРА у людей против S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С по сравнению с предварительно иммунизированной популяцией.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению иммуногенной композиции, раскрытой в настоящем описании, для приготовления лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения у субъекта инфекции, заболевания или состояния, вызванного S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, для применения с целью предупреждения инфекции S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С у субъекта или для применения в способе защиты или лечения человека, восприимчивого к инфекции S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, путем введения указанных иммуногенных композиций системно или через слизистую оболочку.
Изобретение также относится к комплекту, содержащему иммуногенную композицию или набор иммуногенных композиций, раскрытых в настоящем описании, и информационный листок-вкладыш, в котором указана способность композиции или набора иммуногенных композиций вызывать функциональные антитела против S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
Фиг. 1. Кривые обратного кумулятивного распределения титров ОРА к серотипу 15С из панели сывороток, полученных от вакцинированных лиц, которым вводили 20vPnC, содержащий конъюгат капсульного полисахарида 15В, или 13vPnC, не содержащий конъюгат капсульного полисахарида 15В (см. пример 3) (исследование В7471002 (ClinicalTrials.gov). Идентификатор: NCT03313037)). Графики представляют процент сывороток с положительным титром ОРА (т.е. ≥1:8).
1. Иммуногенные композиции, содержащие гликоконъюгат S. pneumoniae серотипов 15В и/или 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А по изобретению
Иммуногенные композиции по настоящему изобретению обычно содержат конъюгированные капсульные сахаридные антигены (также называемые гликоконъюгатами), где сахариды происходят от серотипов S. pneumoniae.
Количество капсульных сахаридов S. pneumoniae предпочтительно может меняться от 2 серотипов (или "v", валентность) до 25 разных серотипов (25v). В одном из вариантов осуществления присутствуют 2 разных серотипа. В одном из вариантов осуществления присутствуют 3 разных серотипа. В одном из вариантов осуществления присутствуют 4 разных серотипа. В одном из вариантов осуществления присутствуют 5 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления присутствуют 6 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления присутствуют 7 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления присутствуют 8 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления присутствуют 9 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления присутствуют 10 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления присутствуют 11 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления присутствуют 12 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления присутствуют 13 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления присутствуют 14 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления присутствуют 15 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления присутствуют 16 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления присутствуют 17 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления присутствуют 18 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления присутствуют 19 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления присутствуют 20 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления присутствует 21 разный серотип. В одном из вариантов осуществления присутствуют 22 разных серотипа. В одном из вариантов осуществления присутствуют 23 разных серотипа. В одном из вариантов осуществления присутствуют 24 разных серотипа. В одном из вариантов осуществления присутствуют 25 разных серотипов. Капсульные сахариды конъюгируют с белком-носителем с образованием гликоконъюгатов, как описано ниже.
Если белок-носитель является одинаковым для 2 или более сахаридов в композиции, сахариды могут быть конъюгированы с одной и той же молекулой белка-носителя (молекулы-носители имеют 2 или более разных сахаридов, конъюгированных с ней) [см., например, WO 2004/083251].
Однако в предпочтительном варианте осуществления каждый из сахаридов индивидуально конъюгирован с разными молекулами белка-носителя (каждая молекула белка-носителя имеет конъюгированный с ней только один тип сахарида). В указанном варианте осуществления капсульные сахариды считаются индивидуально конъюгированными с белком-носителем.
Для целей изобретения термин «гликоконъюгат» означает капсульный сахарид, ковалентно связанный с белком-носителем. В одном из вариантов осуществления капсульный сахарид непосредственно связан с белком-носителем. В другом варианте осуществления бактериальный сахарид связан с белком через спейсер/линкер.
1.1. Капсульный сахарид по изобретению
Термин «сахарид» в настоящем описании может означать полисахарид или олигосахарид и включает оба. В частых вариантах осуществления сахарид представляет собой полисахарид, в частности, капсульный полисахарид S. pneumoniae.
Капсульные полисахариды получают стандартными способами, известными специалистам в данной области.
Как правило, капсульные полисахариды получают путем выращивания каждого серотипа S. pneumoniae в среде (например, в среде на основе сои), затем из бактериальной культуры получают полисахариды. Бактериальные штаммы S. pneumoniae, используемые для получения соответствующих полисахаридов, используемых в гликоконъюгатах по изобретению, могут быть получены из официальных коллекций культур или клинических образцов.
Популяцию организма (каждого серотипа S. pneumoniae) часто масштабируют из посевного флакона в посевные бутыли и пропускают через один или более посевных ферментеров с увеличением их объема до тех пор, пока не будут достигнуты объемы ферментации производственного масштаба. В конце цикла роста клетки лизируют, и затем лизатный бульон собирают для последующей (очистки) обработки (см., например, WO 2006/110381, WO 2008/118752 и публикацию заявки на патент США №№ 2006/0228380), 2006/0228381, 2008/0102498 и 2008/0286838).
Индивидуальные полисахариды обычно очищают центрифугированием, осаждением, ультрафильтрацией и/или колоночной хроматографией (см., например, WO 2006/110352 и WO 2008/118752).
Очищенные полисахариды могут быть активированы (например, химически активированы) для того, чтобы сделать их способными вступать в реакцию (например, с белком-носителем либо непосредственно, либо через линкер, такой как спейсер еТЕС), чтобы потом их можно было вводить в гликоконъюгаты по изобретению, как далее описано в настоящем документе.
Капсульные полисахариды S. pneumoniae содержат повторяющиеся олигосахаридные звенья, которые могут содержать до 8 сахарных остатков.
В одном из вариантов осуществления капсульный сахарид по изобретению может представлять собой одно олигосахаридное звено или более короткую, чем нативная, сахаридную цепь из повторяющихся олигосахаридных звеньев. В одном из вариантов осуществления капсульный сахарид по изобретению представляет собой одно повторяющееся олигосахаридное звено соответствующего серотипа.
В одном из вариантов осуществления капсульный сахарид по изобретению может представлять собой олигосахариды.
Олигосахариды имеют небольшое количество повторяющихся звеньев (обычно 5-15 повторяющихся звеньев), и их обычно получают синтетическим путем или путем гидролиза полисахаридов.
В одном из вариантов осуществления все капсульные сахариды по настоящему изобретению и иммуногенные композиции по настоящему изобретению являются полисахаридами.
Высокомолекулярные капсульные полисахариды способны индуцировать определенные иммунные ответы в виде антител благодаря эпитопам, присутствующим на антигенной поверхности. Для использования в конъюгатах, композициях и способах по настоящему изобретению предпочтительно предусмотрены выделение и очистка
высокомолекулярных капсульных полисахаридов.
В некоторых вариантах осуществления очищенные полисахариды перед конъюгацией имеют молекулярную массу от 5 кДа до 4000 кДа. В других таких вариантах осуществления полисахарид имеет молекулярную массу от 10 кДа до 4000 кДа; от 50 кДа до 4000 кДа; от 50 кДа до 3000 кДа; от 50 кДа до 2000 кДа; от 50 кДа до 1500 кДа; от 50 кДа до 1000 кДа; от 50 кДа до 750 кДа; от 50 кДа до 500 кДа; от 100 кДа до 4000 кДа; от 100 кДа до 3000 кДа; 100 кДа и 2000 кДа; от 100 кДа до 1500 кДа; от 100 кДа до 1000 кДа; от 100 кДа до 750 кДа; от 100 кДа до 500 кДа; от 100 до 400 кДа; от 200 кДа до 4000 кДа; от 200 кДа до 3000 кДа; от 200 кДа до 2000 кДа; от 200 кДа до 1500 кДа; от 200 кДа до 1000 кДа. В одном из вариантов осуществления капсульный полисахарид имеет молекулярную массу от 200 кДа до 500 кДа. В другом варианте осуществления капсульный полисахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 500 кДа.
В дополнительных вариантах осуществления капсульный полисахарид имеет молекулярную массу от 5 кДа до 100 кДа; от 7 кДа до 100 кДа; от 10 кДа до 100 кДа; от 20 кДа до 100 кДа; от 30 кДа до 100 кДа; от 40 кДа до 100 кДа; от 50 кДа до 100 кДа; от 60 кДа до 100 кДа; от 70 кДа до 100 кДа; от 80 кДа до 100 кДа; от 90 кДа до 100 кДа; от 5 кДа до 90 кДа; от 5 кДа до 80 кДа; от 5 кДа до 70 кДа; от 5 кДа до 60 кДа; от 5 кДа до 50 кДа; от 5 кДа до 40 кДа; от 5 кДа до 30 кДа; от 5 кДа до 20 кДа или от 5 кДа до 10 кДа. Любое целое число в любом из вышеуказанных диапазонов рассматривается как вариант осуществления изобретения.
В ходе общепринятых процедур очистки размер полисахарида может немного уменьшиться. Кроме того, перед конъюгированием полисахарид может быть подвергнут процедурам оптимизации размера. Оптимизацию размера можно проводить с помощью механической или химической обработки.
Например, сахариды серотипа 15В могут быть подвергнуты механической оптимизации размера (см., например, WO 2015/110942). Сахарид серотипа 15А может быть подвергнут механической оптимизации размера (см., например, WO 2019/139692, примеры 15-16). Сахарид серотипа 15С может быть подвергнут механической оптимизации размера (см., например, WO 2019/139692, примеры 18-19).
Сахарид серотипа 15А также может быть подвергнут химической оптимизации размера. Сахарид серотипа 15С также может быть подвергнут химической оптимизации размера. Химический гидролиз можно проводить с применением уксусной кислоты. Сахарид серотипа 15В предпочтительно не подвергают оптимизации размера с помощью химической обработки с целью сохранения содержания О-ацетила, близкого к содержанию, обнаруживаемому в природном капсульном полисахариде.
В качестве механической оптимизации размера можно применять фрагментирование за счет гомогенизации под высоким давлением. Указанные выше диапазоны молекулярных масс относятся к очищенным полисахаридам перед конъюгированием (например, перед активацией).
В предпочтительном варианте осуществления очищенные полисахариды представляют собой капсульные полисахариды S. pneumoniae серотипов 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 9N, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 15С, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23F или 33F, где капсульный полисахарид имеет молекулярную массу, попадающую в один из указанных выше диапазонов молекулярных масс.
В другом предпочтительном варианте осуществления очищенные полисахариды представляют собой капсульные полисахариды S. pneumoniae серотипов 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 9N, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 15С, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23 В, 23F, 24F, 33F или 35В, где капсульный полисахарид имеет молекулярную массу, попадающую в один из указанных выше диапазонов молекулярных масс.
В контексте настоящего описания термин «молекулярная масса» полисахарида или конъюгата белок-носитель-полисахарид относится к средневесовой молекулярной массе (Mw), которую можно измерить с помощью эксклюзионной хроматографии (SEC) в сочетании с детектором многоуглового рассеяния лазерного излучения (MALLS).
В некоторых вариантах осуществления пневмококковые сахариды серотипов 9V, 18С, 11А, 15В, 22F и/или 33F по изобретению являются О-ацетилированными. В некоторых вариантах осуществления пневмококковые сахариды серотипов 9V, 11А, 15В, 22F и/или 33F по изобретению являются О-ацетилированными. В предпочтительном варианте осуществления пневмококковый сахарид серотипа 18С по изобретению является де-О-ацетилированным. Например, сахариды серотипа 18С могут быть де-О-ацетилированы кислотной обработкой (см., например, WO 2006/110381, стр. 37, строки 1-4).
Степень О-ацетилирования полисахарида можно определить любым способом, известным в данной области техники, например, с помощью протонного ЯМР (см., например, Lemercinier et al. (1996) Carbohydrate Research 296:83-96, Jones et al. (2002) J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis 30:1233-1247, WO 2005/033148 и WO 00/56357). Другой обычно используемый способ описан в Hestrin (1949) J. Biol. Chem. 180:249-261. Наличие O-ацетильных групп предпочтительно определяют с помощью анализа методом ионной ВЭЖХ.
Представленные в описании очищенные полисахариды химически активируют, чтобы сделать их способными вступать в реакцию с белком-носителем. Эти пневмококковые конъюгаты получают в виде отдельных процессов и вводят в состав единичной дозированной формы, как описано ниже.
1.2 Гликоконгьюгаты по изобретению
Очищенные сахариды химически активируют, чтобы сделать их способными вступать в реакцию с белком-носителем (т.е. активированными сахаридами) либо непосредственно, либо через линкер. После активации каждый капсульный сахарид отдельно конъюгируют с белком-носителем с образованием гликоконъюгата. В одном из вариантов осуществления каждый капсульный сахарид конъюгируют с одним и тем же белком-носителем. Химическая активация сахаридов и последующая конъюгация с белком-носителем могут быть достигнуты описанными здесь способами активации и конъюгации.
Капсульные полисахариды S.pneumoniae получают, как описано выше.
В одном из вариантов осуществления полисахариды активируют 1-циано-4-диметиламинопиридиния тетрафторборатом (CDAP) с образованием цианатного эфира. Затем активированный полисахарид связывают непосредственно или через спейсерную (линкерную) группу с аминогруппой на белке-носителе (предпочтительно CRM197). Например, спейсер может представлять собой цистамин или цистеамин для получения тиолированного полисахарида, который может быть связан с носителем через тиоэфирную связь, полученную после реакции с малеимид-активированным белком-носителем (например, с применением сложного эфира N-[γ-малеимидобутирилокси]сукцинимида (GMBS)) или галоацетилированного белка-носителя (например, с применением йодацетимида, N-сукцинимидилбромацетата (SBA; SIB), N-сукцинимидил(4-йодацетил)аминобензоата (SIAB), сульфосукцинимидил(4-йодацетил)аминобензоата (сульфо-SIAB), N-сукцинимидилиодацетата (SIA) или сукцинимидил-3-[бромацетамидо]пропионата (SBAP)). Предпочтительно цианатный эфир (необязательно полученный с помощью химии CDAP) связывают с гександиамином или дигидразидом адипиновой кислоты (ADH), а аминопроизводный сахарид конъюгируют с белком-носителем (например, CRM197) с помощью карбодиимидной (например, EDAC или EDC) химии через карбоксильную группу на белке-носителе. Такие конъюгаты описаны, например, в WO 93/15760, WO 95/08348 и WO 96/129094.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 9N, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 15С, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23F и/или 33F получают с помощью химии CDAP. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F получают с помощью химии CDAP. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F получают с помощью химии CDAP. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F получают с помощью химии CDAP. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F получают с помощью химии CDAP. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F получают с помощью химии CDAP.
В других подходящих способах конъюгации используют карбодиимиды, гидразиды, активные сложные эфиры, норборан, п-нитробензойную кислоту, N-гидроксисукцинимид, S-NHS, EDC, TSTU. Многие из них описаны в публикации международной заявки на патент № WO 98/42721. Конъюгация может включать карбонильный линкер, который может быть образован в результате реакции свободной гидроксильной группы сахарида с CDI (см. Bethell et al. (1979) 1. Biol. Chern. 254:2572-257 4; Hearn et al. (1981). J. Chromatogr., 218:509-518) с последующей реакцией с белком с образованием карбаматной связи. Эта реакция может включать восстановление аномерного конца до первичной гидроксильной группы, необязательные введение/снятие защиты первичной гидроксильной группы, реакцию первичной гидроксильной группы с CDI с образованием карбаматного промежуточного соединения CDI и связывание карбаматного промежуточного соединения CDI с аминогруппой на белке.
В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один из капсульных полисахаридов S. pneumoniae серотипов 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 9N, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 15С, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23F и 33F конъюгируют с белком-носителем посредством восстановительного аминирования (например, как описано в публикациях заявок на патент США №№2006/0228380, 2007/184072, 2007/0231340 и 2007/0184071, WO 2006/110381, WO 2008/079653 и WO 2008/143709).
В другом предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере один из капсульных полисахаридов S. pneumoniae серотипов 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 9N, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 15С, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23В, 23F, 24F, 33F и 35В конъюгируют с белком-носителем посредством восстановительного аминирования.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А получают посредством восстановительного аминирования. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В получают посредством восстановительного аминирования. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С получают посредством восстановительного аминирования.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 18С получают посредством восстановительного аминирования. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 6А получают посредством восстановительного аминирования. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 19А получают посредством восстановительного аминирования. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 3 получают посредством восстановительного аминирования. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 6А и 19А получают посредством восстановительного аминирования. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 3, 6А и 19А получают посредством восстановительного аминирования.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F получают посредством восстановительного аминирования. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F получают посредством восстановительного аминирования. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F получают посредством восстановительного аминирования. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F получают посредством восстановительного аминирования. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F получают посредством восстановительного аминирования. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F и 23F получают посредством восстановительного аминирования. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения все гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F получают посредством восстановительного аминирования.
В другом предпочтительном варианте осуществления все гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F и 23F получают посредством восстановительного аминирования.
В другом предпочтительном варианте осуществления все гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F и 23F получают посредством восстановительного аминирования.
В другом предпочтительном варианте осуществления все гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F и 23F получают посредством восстановительного аминирования.
В другом предпочтительном варианте осуществления все гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F получают посредством восстановительного аминирования.
В другом варианте осуществления все гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 12F, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F получают посредством восстановительного аминирования.
В другом предпочтительном варианте осуществления все гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 14, 15А, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F и 23F получают посредством восстановительного аминирования.
В другом предпочтительном варианте осуществления все гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F и 23F получают посредством восстановительного аминирования.
В другом варианте осуществления все гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F получают посредством восстановительного аминирования.
В другом варианте осуществления все гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23F и 33F получают посредством восстановительного аминирования.
В другом варианте осуществления все гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 9N, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23F и 33F получают посредством восстановительного аминирования.
В другом варианте осуществления все гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 2, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 9N, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 15С, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23 В, 23F, 24F, 33F и 35В получают посредством восстановительного аминирования.
Восстановительное аминирование включает два этапа: (1) окисление полисахарида, (2) восстановление активированного полисахарида и белка-носителя с образованием конъюгата. Перед окислением полисахарид необязательно гидролизуют.Можно использовать механический или химический гидролиз. Химический гидролиз можно проводить с уксусной кислотой.
Этап окисления может включать реакцию с периодатом. Для целей настоящего изобретения термин «периодат» включает периодат и периодную кислоту; этот термин также включает как метапериодат (IO4-), так и ортопериодат (IO65-), а также различные соли периодата (например, периодат натрия и периодат калия). В одном из вариантов осуществления капсульный полисахарид окисляют в присутствии метапериодата, предпочтительно в присутствии периодата натрия (NaIO4). В другом варианте осуществления капсульный полисахарид окисляют в присутствии ортопериодата, предпочтительно в присутствии йодной кислоты.
В одном из вариантов осуществления окислитель представляет собой стабильное нитроксильное или нитроксидное радикальное соединение, такое как пиперидин-N-окси или пирролидин-N-окси соединение, в присутствии окислителя для селективного окисления первичных гидроксилов (как описано в WO 2014/097099). В указанной реакции фактическим окислителем в каталитическом цикле является соль N-оксоаммония. В одном из аспектов указанное стабильное нитроксильное или нитроксидное радикальное соединение представляет собой пиперидин-N-окси или пирролидин-Ы-окси соединение. В одном из аспектов указанное стабильное нитроксильное или нитроксидное радикальное соединение содержит фрагмент TEMPO (2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси) или PROXYL (2,2,5,5-тетраметил-1-пирролидинилокси). В одном из аспектов указанное стабильное нитроксильное радикальное соединение представляет собой TEMPO или его производное. В одном из аспектов указанный окислитель представляет собой молекулу, содержащую N-галогеновый фрагмент. В одном из аспектов указанный окислитель представляет собой N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, N-йодосукцинимид, дихлоризоциануровую кислоту, 1,3,5-трихлор-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион, дибромизоциануровую кислоту, 1,3,5-трибром-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион, дийодизоциануровую кислоту или 1,3,5-трийод-1,3,5-триазинан-2,4,6-трион. В одном из аспектов указанный окислитель представляет собой молекулу, содержащую N-галогеновый фрагмент.В одном из аспектов указанный окислитель выбирают из группы, состоящей из N-хлорсукцинимида, N-бромсукцинимида, N-йодосукцинимида, дихлоризоциануровой кислоты, 1,3,5-трихлор-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона, дибромизоциануровой кислоты, 1,3,5-трибром-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона, дийодизоциануровой кислоты и 1,3,5-трийод-1,3,5-триазинан-2,4,6-триона. Предпочтительно указанный окислитель представляет собой N-хлорсукцинимид.
В предпочтительном варианте осуществления капсульные полисахариды S. pneumoniae серотипа 12F конъюгируют с белком-носителем посредством восстановительного аминирования, где окислителем является свободный радикал 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси (TEMPO), и N-хлорсукцинимид (NCS) используется в качестве сооксиданта (как описано в WO 2014/097099). Следовательно, в одном из аспектов гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 12F могут быть получены способом, включающим следующие этапы: а) взаимодействие сахарида 12F с 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси (TEMPO) и N-хлорсукцинимидом (NCS) в водном растворителе с получением активированного сахарида; и b) взаимодействие активированного сахарида с белком-носителем, содержащим одну или более аминогрупп (далее указанный способ обозначен как «TEMPO/NCS-восстановительное аминирование»).
Необязательно реакцию окисления гасят добавлением гасящего агента. Гасящий агент может быть выбран из вицинальных диолов, 1,2-аминоспиртов, аминокислот, глутатиона, сульфита, бисульфата, дитионита, метабисульфита, тиосульфата, фосфитов, гипофосфитов или фосфористой кислоты (например, глицерина, этиленгликоля, пропан-1,2-диола, бутан-1,2-диола или бутан-2,3-диола, аскорбиновой кислоты).
После этапа окисления полисахарида полисахарид считают активированным, и ниже в настоящем описании он упоминается как «активированный полисахарид». Активированный полисахарид и белок-носитель могут быть лиофилизированы (подвергнуты сублимационной сушке) либо независимо друг от друга (отдельная лиофилизация), либо вместе (совместная лиофилизация). В одном из вариантов осуществления активированный полисахарид и белок-носитель подвергают совместной лиофилизации. В другом варианте осуществления активированный полисахарид и белок-носитель лиофилизируют независимо друг от друга.
В одном из вариантов осуществления лиофилизацию осуществляют в присутствии невосстанавливающего сахара, где подходящие невосстанавливающие сахара включают сахарозу, трегалозу, раффинозу, стахиозу, мелецитозу, декстран, маннит, лактит и палатинит.
Второй этап процесса конъюгации представляет собой восстановление активированного полисахарида и белка-носителя с образованием конъюгата (так называемое восстановительное аминирование) с применением восстановителя. Подходящие восстановители включают цианоборогидриды (такие как цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или боргидрид натрия или цинка в присутствии кислот Бренстеда или Льюиса), аминобораны, такие как пиридинборан, 2-пиколинборан, 2,6-диборан-метанол, диметиламинборан, t-BuMeiPrN-BH3, бензиламин-ВН3 или 5-этил-2-метилпиридинборан (РЕМВ) или боргидрид-обменная смола. В одном из вариантов осуществления восстановителем является цианоборгидрид натрия.
В одном из вариантов осуществления реакцию восстановления проводят в водном растворителе (например, выбранном из PBS, MES, НЕ PES, Bis-tris, ADA, PIPES, MOPSO, BES, MOPS, DIPSO, MOBS, HEPPSO, POPSO, TEA, EPPS, Bicine или НЕРВ, при pH от 6,0 до 8,5, от 7,0 до 8,0 или от 7,0 до 7,5); в другом варианте осуществления реакцию проводят в апротонном растворителе. В одном из вариантов осуществления реакцию восстановления проводят в растворителе DMSO (диметилсульфоксид) или в DMF (диметилформамид). Растворитель DMSO или DMF можно использовать для восстановления активированного полисахарида и белка-носителя, которые были лиофилизированы.
В конце реакции восстановления в конъюгатах могут остаться непрореагировавшие альдегидные группы, которые можно блокировать с помощью подходящего блокирующего агента. В одном из вариантов осуществления этот блокирующий агент представляет собой боргидрид натрия (NaBH4). После конъюгации (реакции восстановления и, необязательно, копирования) гликоконъюгаты могут быть очищены (обогащены по отношению к количеству конъюгата полисахарид-белок) разными методами, известными специалисту в данной области техники. Эти методы включают диализ, операции концентрации/диафильтрации, осаждения/элюции в режиме тангенциальной проточной фильтрации, колоночную хроматографию (DEAE или хроматографию гидрофобного взаимодействия) и глубинную фильтрацию. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгаты очищают диафильтрацией или ионообменной хроматографией или эксклюзионной хроматографией.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгаты подвергают стерильной фильтрации.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F получают с помощью химии CDAP, а гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 6А получают посредством восстановительного аминирования.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F получают с помощью химии CDAP, а гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 19А получают посредством восстановительного аминирования.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F получают с помощью химии CDAP, а гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 6А и 19А получают посредством восстановительного аминирования.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F получают с помощью химии CDAP, а гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 3, 6А и 19А получают посредством восстановительного аминирования.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F, 22F и 23F получают с помощью химии CDAP, а гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 6А получают посредством восстановительного аминирования.
Е одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18С, 19F, 22F и 23F получают с помощью химии С DAP, а гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 19А получают посредством восстановительного аминирования.
Е одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F, 22F и 23F получают с помощью химии С DAP, а гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 6А и 19А получают посредством восстановительного аминирования.
Е одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 8, 9V, 14, 18С, 19F, 22F и 23F получают с помощью химии CD АР, а гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипы 3, 6А и 19А получают посредством восстановительного аминирования.
Е одном из вариантов осуществления гликоконъюгаты по изобретению получают в результате еТЕС конъюгации, как описано в WO 2014/027302. Указанные гликоконъюгаты содержат сахарид, ковалентно конъюгированный с белком-носителем через один или более спейсеров еТЕС, где сахарид ковалентно конъюгирован со спейсером еТЕС посредством карбаматной связи, и где белок-носитель ковалентно конъюгирован со спейсером еТЕС посредством амидной связи. Связанные с еТЕС гликоконъюгаты по изобретению могут быть представлены общей формулой (I):
где атомы, содержащие спейсер еТЕС, содержатся в центральном ящике.
Спейсер еТЕС включает семь линейных атомов (т.е. С(О) NH (СН2)2SCH2C(О)-) и обеспечивает стабильные тиоэфирные и амидные связи между сахаридом и белком-носителем. Синтез гликоконъюгата, связанного через еТЕС, включает реакцию активированной гидроксильной группы сахарида с аминогруппой тиоалкиламинового реагента, например, цистамина или цистеамина или их солей, с образованием карбаматной связи с сахаридом с получением тиолированного сахарида. Образование одной или более свободных сульфгидрильных групп происходит в результате реакции с восстановителем с получением активированного тиолированного сахарида. Реакция свободных сульфгидрильных групп активированного тиолированного сахарида с активированным белком-носителем, содержащим одну или более а-галогенацетамидных групп на аминосодержащих остатках, приводит к образованию тиоэфирной связи с образованием конъюгата, в котором белок-носитель присоединен к спейсеру еТЕС через амидную связь.
В указанных гликоконъюгатах по изобретению сахарид может представлять собой полисахарид или олигосахарид. Белок-носитель может быть выбран из любого подходящего носителя, указанного в настоящем описании или известного специалистам в данной области. В частых вариантах осуществления сахарид представляет собой полисахарид. В некоторых таких вариантах осуществления белок-носитель представляет собой CRM197. В некоторых таких вариантах осуществления гликоконъюгат, связанный с еТЕС, содержит капсульный полисахарид S. pneumoniae серотипа 33F.
В особенно предпочтительных вариантах осуществления гликоконъюгат, связанный с еТЕС, содержит капсульный пневмококковый полисахарид серотипа 33F (Pn33F), который ковалентно конъюгирован с CRM197 через спейсер еТЕС (гликоконъюгаты серотипа 33F, связанные через еТЕС).
В некоторых вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипов 1, 7F, 9V и/или 18С по изобретению является О-ацетилированным. В некоторых вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипов 1, 7F и 9V является 0-ацетилированным, а гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 18С является де-О-ацетилированным.
В некоторых вариантах осуществления гликоконъюгаты по настоящему изобретению содержат сахарид с молекулярной массой от 5 кДа до 2000 кДа. В других таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 50 кДа до 1000 кДа. В других таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 70 кДа до 900 кДа. В других таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 800 кДа. В других таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 200 кДа до 600 кДа. В других таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 500 кДа. В других таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 400 кДа. В других таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 150 кДа до 300 кДа. В дополнительных вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 5 кДа до 100 кДа; от 10 кДа до 100 кДа; от 20 кДа до 100 кДа; от 30 кДа до 100 кДа; от 40 кДа до 100 кДа; от 50 кДа до 100 кДа; от 60 кДа до 100 кДа; от 70 кДа до 100 кДа; от 80 кДа до 100 кДа; от 90 кДа до 100 кДа; от 5 кДа до 90 кДа; от 5 кДа до 80 кДа; от 5 кДа до 70 кДа; от 5 кДа до 60 кДа; от 5 кДа до 50 кДа; от 5 кДа до 40 кДа; от 5 кДа до 30 кДа; от 5 кДа до 20 кДа или от 5 кДа до 10 кДа. Любое целое число в любом из вышеуказанных диапазонов рассматривается как вариант осуществления изобретения. В некоторых таких вариантах осуществления гликоконъюгат получают посредством восстановительного аминирования.
В некоторых вариантах осуществления гликоконъюгат по изобретению имеет молекулярную массу от 100 кДа до 15000 кДа. В некоторых вариантах осуществления гликоконъюгат по изобретению имеет молекулярную массу от 500 кДа до 10000 кДа. В некоторых вариантах осуществления гликоконъюгат по изобретению имеет молекулярную массу от 2000 кДа до 10000 кДа. В некоторых вариантах осуществления гликоконъюгат по изобретению имеет молекулярную массу от 3000 кДа до 8000 кДа. В некоторых вариантах осуществления гликоконъюгат по изобретению имеет молекулярную массу от 3000 кДа до 5000 кДа. В других вариантах осуществления гликоконъюгат имеет молекулярную массу от 500 кДа до 10000 кДа. В других вариантах осуществления гликоконъюгат имеет молекулярную массу от 1000 кДа до 8000 кДа. В других вариантах осуществления гликоконъюгат имеет молекулярную массу от 2000 кДа до 8000 кДа или от 3000 кДа до 7000 кДа.
Молекулярную массу гликоконъюгата измеряют методом SEC-MALLS. Любое целое число в любом из вышеуказанных диапазонов рассматривается как вариант осуществления изобретения.
Другой характеристикой гликоконъюгатов по изобретению является количество лизиновых остатков в белке-носителе (например, CRM197), конъюгированных с сахаридом, которое может быть выражено в виде диапазона количества конъюгированных лизиновых остатков (степень конъюгации). Модификации белка-носителя лизином за счет образования ковалентных связей между лизином и полисахаридам можно обнаружить с помощью аминокислотного анализа с применением обычных способов, известных специалистам в данной области. Конъюгация приводит к уменьшению количества восстановленных лизиновых остатков по сравнению с исходным материалом белка-носителя, используемым для получения конъюгата. В предпочтительном варианте осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов по изобретению составляет от 2 до 15. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов по изобретению составляет от 2 до 13. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов по настоящему изобретению составляет от 2 до 10. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов по настоящему изобретению составляет от 2 до 8. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов по настоящему изобретению составляет от 2 до 6. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов по изобретению составляет от 3 до 10. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов по изобретению составляет от 3 до 6. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов по изобретению составляет от 5 до 10. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов по изобретению составляет от 8 до 12. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 2. В одном из вариантов степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 3. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 4. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 5. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 6. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 8. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 10. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 12. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 15. В предпочтительном варианте осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению находится в диапазоне от 4 до 7. В некоторых таких вариантах осуществления белок-носитель представляет собой CRM197.
Гликоконъюгаты по изобретению также могут быть охарактеризованы соотношением (мас./мас.) сахарида и белка-носителя. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате (мас./мас.) составляет от 0,5 до 3. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате (мас./мас.) составляет примерно 0,8. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате (мас./мас.) составляет примерно 0,9. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате (мас./мас.) составляет примерно 1,0. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате (мас./мас.) составляет примерно 1,2. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате (мас./мас.) составляет примерно 1,5. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате (мас./мас.) составляет примерно 1,8. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате (мас./мас.) составляет примерно 2,0. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате (мас./мас.) составляет примерно 2,5. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате (мас./мас.) составляет примерно 3,0. В других вариантах осуществления соотношение сахарида и белка-носителя (мас./мас.) составляет от 0,5 до 2,0. В других вариантах осуществления соотношение сахарида и белка-носителя (мас./мас.) составляет от 0,5 до 1,5. В дополнительных вариантах осуществления соотношение сахарида и белка-носителя (мас./мас.) составляет от 0,8 до 1,2. В предпочтительном варианте осуществления соотношение капсульного полисахарида и белка-носителя в конъюгате составляет от 0,9 до 1,1. В некоторых таких вариантах осуществления белок-носитель представляет собой CRM197.
Гликоконъюгаты и иммуногенные композиции по изобретению могут содержать свободный сахарид, который не конъюгирован с белком-носителем посредством ковалентной связи, но, тем не менее, присутствует в композиции гликоконъюгата. Свободный сахарид может быть нековалентно ассоциирован с гликоконъюгатом (т.е. нековалентно связанным с ним, адсорбированным на нем или захваченным им или с ним).
В предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат содержит менее примерно 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20% или 15% свободного полисахарида от общего количества полисахарида. В предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат содержит менее примерно 25% свободного полисахарида от общего количества полисахарида. В предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат содержит менее примерно 20% свободного полисахарида от общего количества полисахарида. В предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат содержит менее примерно 15% свободного полисахарида от общего количества полисахарида.
Гликоконъюгаты также могут быть охарактеризованы распределением по их молекулярной массе (Kd). Для определения распределения конъюгата по относительной молекулярной массе можно использовать эксклюзионную хроматографию (CL-4B). В эксклюзионной хроматографии (SEC) используются колонки с подачей самотеком для получения профиля распределения конъюгатов по молекулярной массе. Крупные молекулы, вытесненные из пор в среду, элюируются быстрее, чем небольшие молекулы. Для сбора элюата с колонки используют коллекторы фракций. Фракции тестируют колориметрически с помощью анализа сахаридов. Для определения Kd, колонки калибруют, чтобы установить фракцию, в которой молекулы полностью вытеснены (V0), (Kd=0), и фракцию, представляющую максимальное удерживание (Vi), (Kd=1). Фракция, в которой достигается указанное свойство образца (Ve), связана с Kd по формуле: Kd=(Ve - V0/(Vi - V0).
В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере 30% гликоконъюгата имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере 4 0% гликоконъюгата имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% или 85% гликоконъюгата имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере 60% гликоконъюгата имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B. В предпочтительном варианте осуществления от 50% до 80% гликоконъюгата имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B. В предпочтительном варианте осуществления от 65% до 80% гликоконъюгата имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B.
Еще одним параметром для характеристики гликоконъюгатов по изобретению является частота присоединения сахаридной цепи к лизину на белке-носителе. Например, в некоторых вариантах осуществления между белком-носителем и полисахаридом возникает по меньшей мере одна ковалентная связь на каждые 4 повторяющихся сахаридных звеньев полисахарида. В другом варианте осуществления между белком-носителем и полисахаридом возникает по меньшей мере одна ковалентная связь на каждые 10 повторяющихся сахаридных звеньев полисахарида. В другом варианте осуществления между белком-носителем и полисахаридом возникает по меньшей мере одна ковалентная связь на каждые 15 повторяющихся сахаридных звеньев полисахарида. В другом варианте осуществления между белком-носителем и полисахаридом возникает по меньшей мере одна ковалентная связь на каждые 25 повторяющихся сахаридных звеньев полисахарида.
В частых вариантах осуществления белок-носитель представляет собой CRM197 и между CRM197 и полисахаридом возникает по меньшей мере одна ковалентная связь через спейсер еТЕС на каждые 4, 10, 15 или 25 повторяющихся сахаридных звеньев полисахарида.
В других вариантах осуществления конъюгат содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом на каждые 5-10 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления конъюгат содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом на каждые 2-7 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления конъюгат содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом на каждые 7-12 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления конъюгат содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом на каждые 10-15 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления конъюгат содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом на каждые 4-8 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления конъюгат содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом на каждые 10-20 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления конъюгат содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом на каждые 2-25 повторяющихся сахаридных звеньев. В частых вариантах осуществления белок-носитель представляет собой CRM197.
В другом варианте осуществления между белком-носителем и сахаридом возникает по меньшей мере одна связь на каждые 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 повторяющихся сахаридных звеньев полисахарида. В одном из вариантов осуществления белок-носитель представляет собой CRM197. Любое целое число в любом из вышеуказанных диапазонов рассматривается как вариант осуществления изобретения.
1.4 Белок-носитель по изобретению
Одним из компонентов гликоконъюгата по изобретению является белок-носитель, с которым конъюгирован сахарид. Термины «белок-носитель» или «носитель-белок» или «носитель» могут использоваться в настоящем описании взаимозаменяемо. Белки-носители должны быть пригодны для стандартных процедур конъюгации.
В предпочтительном варианте осуществления белок-носитель гликоконъюгатов выбирают из группы, состоящей из: DT (дифтерийного токсина), ТТ (столбнячного анатоксина) или фрагмента С из ТТ, CRM197 (нетоксичного, но антигенно идентичного варианта дифтерийного токсина), цепи А мутанта дифтерийного токсина CRM197 (CN1034 95161), других мутантов DT (таких как CRM176, CRM228, CRM45 (Uchida et al. (1973) J. Biol. Chem. 218:3838-3844), CRM9, CRM102, CRM103 или CRM107; и других мутаций, описанных Nicholls и Youle в Genetically Engineered Toxins, Ed: Frankel, Maecel Dekker Inc. (1992); делеции или мутации Glu-148 в Asp, Gin или Ser и/или Ala 158 в Gly и других мутаций, раскрытых в патентах США №№4,709,017 и 4,950,740; мутации по меньшей мере одного или более остатков Lys 516, Lys 526, Phe 530 и/или Lys 534 и других мутаций, раскрытых в патентах США №5,917,017 и 6,455,673; или фрагмента, раскрытого в патенте США №5,843,711, пневмококкового пневмолизина (ply) (Kuo et al. (1995) Infect Immun 63:27 06-2713), включая ply, детоксицированного некоторым образом, например, dPLY-GMBS (WO 2004/081515 и WO 2006/032499) или dPLY-формалина, PhtX, включая PhtA, PhtB, PhtD, PhtE (последовательности PhtA, PhtB, PhtD или PhtE, раскрытые в WO 00/37105 и WO 00/39299) и продуктов слияния белков Pht, например продуктов слияния PhtDE, продуктов слияния PhtBE, Pht А-Е (WO 01/98334, WO 03/054007, WO 2009/000826), OMPC (менингококкового белка наружной мембраны, который обычно экстрагируют из Neisseria meningitidis серогруппы В (ЕР0372501), PorB (из JV. meningitidis), PD (белка D Haemophilus influenzae; см., например, ЕР0594610 В) или их иммунологически функциональных эквивалентов, синтетических пептидов (ЕР0378881, ЕР0427347), белков теплового шока (WO 93/17712, WO 94/03208), белков коклюша (WO 98/58668, ЕР0471177), цитокинов, лимфокинов, факторов роста или гормонов (WO 91/01146), искусственных белков, содержащих многочисленные человеческие CD4+ Т-клеточные эпитопы из различных антигенов, происходящих от патогенов (Falugi et al. (2001) Eur J Immunol 31:3816-3824), таких как белок N19 (Baraldoi et al. (2004) Infect Immun 72:4 884-4 887), пневмококковый поверхностный белок PspA (WO 02/091998), белки, захвата железа (WO 01/72337), токсин А или В Clostridium difficile (WO 00/61761), трансферрин-связывающие белки, пневмококковый адгезивный белок (PsaA), рекомбинантный экзотоксин A Pseudomonas aeruginosa (в частности, его нетоксичные мутанты (таких как экзотоксин А с заменой глутаминовой кислоты 553) (Douglas et al. (1987) J. Bacteriol. 169(11):4967-4971)). В качестве белков-носителей также могут быть использованы другие белки, такие как овальбумин, гемоцианин лимфы улитки (KLH), бычий сывороточный альбумин (BSA) или производное очищенного белка туберкулина (PPD). Другие подходящие белки-носители включают инактивированные бактериальные токсины, такие как холерный анатоксин (например, как описано в WO 2004/083251), LT Escherichia coll, ST Е. coli и экзотоксин А P. aeruginosa. Другим подходящим белком-носителем является пептидаза С5а Streptococcus (SCP).
В предпочтительном варианте осуществления белок-носитель гликоконъюгатов независимо выбирают из группы, состоящей из мутантов ТТ, DT, DT (таких как CRM197), продуктов слияния PhtX, PhtD, PhtDE белка D И. influenzae (в частности, описанных в WO 01/98334 и WO 03/054007), детоксицированного пневмолизина, РогВ, белка N19, PspA, ОМРС, токсина А или В С.difficile и PsaA.
В одном из вариантов осуществления белок-носитель гликоконъюгатов по изобретению представляет собой DT (дифтерийный анатоксин). В другом варианте осуществления белок-носитель гликоконъюгатов по изобретению представляет собой ТТ (столбнячный анатоксин). В другом варианте осуществления белок-носитель гликоконъюгатов по изобретению представляет собой пептидазу С5а Streptococcus (SCP). В одном из вариантов осуществления белок-носитель гликоконъюгатов по изобретению представляет собой ферментативно неактивную стрептококковую пептидазу С5а (SCP).
В другом варианте осуществления белок-носитель гликоконъюгатов по изобретению представляет собой PD (белок D И. influenzae; см., например, ЕР0594610 В).
Белок CRM197 представляет собой нетоксичную форму дифтерийного токсина, которая иммунологически не отличается от дифтерийного токсина. CRM197 продуцируется Corynebacterium diphtheriae, инфицированной нетоксичным фагом β197tox-, созданным в результате нитрозогуанидинового мутагенеза токсигенного коринофага-бета (Uchida et al. (1971) Nature New Biology 233:8-11). Белок CRM197 имеет такую же молекулярную массу, что и дифтерийный токсин, но отличается от него заменой одного основания (гуанина на аденин) в структурном гене. Эта замена одного основания обусловливает замену аминокислоты (глутаминовой кислоты на глицин) в зрелом белке и устраняет токсические свойства дифтерийного токсина. Белок CRM197 является безопасным и эффективным Т-клеточно-зависимым носителем сахаридов.
Дополнительную информацию о CRM197 и его получении можно найти, например, в патенте США №5614382. В одном из вариантов осуществления капсульные сахариды по изобретению конъюгированы с белком CRM197 или цепью A CRM197 (см. CN103495161). В одном из вариантов осуществления капсульные сахариды по изобретению конъюгированы с цепью A CRM197, полученной путем экспрессии генетически рекомбинантной Е. coll (см. CN103495161). В предпочтительном варианте осуществления капсульные сахариды по изобретению конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления все капсульные сахариды по изобретению конъюгированы с CRM197.
Соответственно, в частых вариантах осуществления гликоконъюгаты по изобретению содержат CRM197 в качестве белка-носителя, где капсульный полисахарид ковалентно связан с CRM197.
1.5. Гликоконъюгаты серотипа 15В по изобретению
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгаты 15В по изобретению соответствуют определению, приведенному в настоящем разделе.
Капсульные полисахариды S. pneumoniae серотипа 15В получают, как описано выше (см. также WO 2015/110942).
В одном из вариантов осуществления полисахариды активируют 1-циано-4-диметиламинопиридиния тетрафторборатом (CDAP) с образованием сложного цианатного эфира. Затем активированный полисахарид связывают непосредственно или через спеисерную (линкерную) группу с аминогруппой на белке-носителе (предпочтительно CRM197). Например, спейсером может быть цистамин или цистеамин для получения тиолированного полисахарида, который может быть связан с носителем посредством тиоэфирной связи, полученной в результате реакции с малеимид-активированным белком-носителем (например, с применением сложного эфира N-[γ-малеимидобутирокси]сукцинимида (GMBS)) или галоацетилированным белком-носителем (например, с применением йодацетимида, N-сукцинимидилбромацетата (SBA; SIB), N-сукцинимидил(4-йодацетил)аминобензоата (SIAB), сульфосукцинимидил(4-йодацетил)аминобензоата (сульфо-SIAB), N-сукцинимидилиодацетата (SIA) или сукцинимидил-3-[бромацетамидо]пропионата (SBAP)). Предпочтительно сложный цианатный эфир (необязательно полученный с помощью химии CDAP) связывают с гександиамином или дигидразидом адипиновой кислоты (ADH), а аминопроизводный сахарид конъюгируют с белком-носителем (например, CRM197) с помощью карбодиимидной (например, EDAC или EDC) химии через карбоксильную группу на белке-носителе. Такие конъюгаты описаны, например, в WO 93/15760, WO 95/08348 и WO 96/129094.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В получают с помощью химии CDAP.
В других подходящих способах конъюгации используют карбодиимиды, гидразиды, активные сложные эфиры, норборан, п-нитробензойную кислоту, N-гидроксисукцинимид, S-NHS, EDC, TSTU. Многие из них описаны в публикации международной заявки на патент № WO 98/42721. Конъюгация может включать карбонильный линкер, который может быть образован в результате реакции свободной гидроксильной группы сахарида с CDI (см. Bethell et al. (1979) 1. Biol. Chern. 254:2572-2574; Hearn et al. (1981) J. Chromatogr. 218:509-518) с последующей реакцией с белком с образованием карбаматной связи. Эта реакция может включать восстановление аномерного конца до первичной гидроксильной группы, необязательное введение/снятие защиты первичной гидроксильной группы, реакцию первичной гидроксильной группы с CDI с образованием карбаматного промежуточного соединения CDI и связывание карбаматного промежуточного соединения CDI с аминогруппой на белке.
В предпочтительном варианте осуществления капсульный полисахарид S. pneumoniae серотипа 15В конъюгирован с белком-носителем посредством восстановительного аминирования (например, как описано в публикациях заявок на патент США №№2006/0228380, 2007/184072, 2007/0231340 и 2007/0184071, WO 2006/110381, WO 2008/079653, WO 2008/143709, WO 2015/110942 и WO 2019/139692). Следовательно, в предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат серотипа 15В по настоящему изобретению получают посредством восстановительного аминирования.
Восстановительное аминирование включает два этапа, как описано выше.
В некоторых вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В по настоящему изобретению содержит сахарид с молекулярной массой от 5 кДа до 2000 кДа. В других таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 20 кДа до 800 кДа. В дополнительных таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 1000 кДа. В дополнительных таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 800 кДа. В дополнительных таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 500 кДа. В дополнительных таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 4 00 кДа. В дополнительных таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 300 кДа. В предпочтительном варианте осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 350 кДа. В другом осуществления кДа до 300 осуществления сахарид кДа. 1 сахарид имеет более имеет предпочтительном варианте молекулярную массу от 100 предпочтительном варианте молекулярную массу от 150 кДа до 300 кДа.
В дополнительных вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 5 кДа до 100 кДа; от 10 кДа до 100 кДа; от 20 кДа до 100 кДа; от 50 кДа до 100 кДа или от 90 кДа до 100 кДа. Любое целое число в любом из вышеуказанных диапазонов рассматривается как вариант осуществления изобретения. В некоторых таких вариантах осуществления гликоконъюгат получают посредством восстановительного аминирования.
В некоторых вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В по настоящему изобретению имеет молекулярную массу от 100 кДа до 20000 кДа. В других таких вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В по настоящему изобретению имеет молекулярную массу от 200 кДа до 10000 кДа. В других таких вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В по настоящему изобретению имеет молекулярную массу от 2000 кДа до 5000 кДа. В дополнительных вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В по изобретению имеет молекулярную массу от 1000 кДа до 5000 кДа. В дополнительных вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В по изобретению имеет молекулярную массу от 1500 кДа до 4500 кДа. В дополнительных вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В по изобретению имеет молекулярную массу от 2000 кДа до 4500 кДа. В дополнительных вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В по изобретению имеет молекулярную массу от 500 кДа до 2000 кДа.
Молекулярную массу гликоконъюгата измеряют методом SEC-MALLS. Любое целое число в любом из вышеуказанных диапазонов рассматривается как вариант осуществления изобретения.
Другой способ, которым можно охарактировать гликоконъюгаты по изобретению, заключается в определении количества остатков лизина в белке-носителе (например, CRM197), конъюгированных с сахаридом, которое может быть выражено в виде диапазона количества конъюгированных лизиновых остатков (степень конъюгации). Модификации белка-носителя лизином за счет образования ковалентных связей между лизином и полисахаридам можно обнаружить с помощью аминокислотного анализа с применением обычных способов, известных специалистам в данной области. Конъюгация приводит к уменьшению количества восстановленных остатков лизина по сравнению с исходным материалом белка-носителя, используемым для получения конъюгата. В предпочтительном варианте осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15В по изобретению составляет от 2 до 15. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15В по изобретению составляет от 2 до 13. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15В по изобретению составляет от 2 до 10. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15В по изобретению составляет от 2 до 8. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15В по изобретению составляет от 2 до 6. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15В по изобретению составляет от 3 до 10. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15В по изобретению составляет от 3 до 6. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15В по изобретению составляет от 5 до 10. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15В по изобретению составляет от 8 до 12. В предпочтительном варианте осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15В по изобретению составляет от 2 до 8. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 2. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 3. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 3. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 4. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 5. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 6. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 8. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 10. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата изобретения равна примерно 12. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата изобретения равна примерно 15. В предпочтительном варианте осуществления степень конъюгации гликоконъюгата 15В по изобретению составляет от 4 до 7. В некоторых таких вариантах осуществления белок-носитель представляет собой CRM197.
Гликоконъюгаты по изобретению также могут быть характеризованы соотношением (мас./мас.) сахарида и белка-носителя. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15В (мас./мас.) составляет от 0,5 до 3. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15В (мас./мас.) составляет от 0,4 до 2. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15В (мас./мас.) составляет примерно 0,8. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15В (мас./мас.) составляет примерно 0,9. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15В (мас./мас.) составляет примерно 1,0. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15В (мас./мас.) составляет примерно 1,2. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15В (мас./мас.) составляет примерно 1,5. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15В (мас./мас.) составляет примерно 1,8. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15В (мас./мас.) составляет примерно 2,0. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15В (мас./мас.) составляет примерно 2,5. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15В (мас./мас.) составляет примерно 3,0. В других вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15В (мас./мас.) составляет от 0,5 до 2,0. В других вариантах осуществления соотношение сахарида и белка-носителя (мас./мас.) составляет от 0,5 до 1,5. В дополнительных вариантах осуществления соотношение сахарида и белка-носителя (мас./мас.) составляет от 0,8 до 1,2. В предпочтительном варианте соотношение капсульного полисахарида и белка-носителя в конъюгате составляет от 0,9 до 1,1. В некоторых таких вариантах осуществления белок-носитель представляет собой CRM197.
Частота присоединения сахаридной цепи к лизину на белке-носителе является еще одним параметром для характеристики гликоконъюгата S. pneumoniae серотипа 15В по изобретению. Например, в некоторых вариантах осуществления между белком-носителем и сахаридом 15В возникает по меньшей мере одна ковалентная связь на каждые 4 повторяющихся сахаридных звеньев сахарида 15В. В другом варианте осуществления между белком-носителем и сахаридом 15В возникает по меньшей мере одна ковалентная связь на каждые 10 повторяющихся сахаридных звеньев сахарида 15В. В другом варианте осуществления между белком-носителем и сахаридом 15В возникает по меньшей мере одна ковалентная связь на каждые 15 повторяющихся сахаридных звеньев сахарида 15В. В дополнительном варианте осуществления между белком-носителем и сахаридом 15В возникает по меньшей мере одна ковалентная связь на каждые 25 повторяющихся сахаридных звеньев сахарида 15В.
В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15В содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15В на каждые 5-10 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15В содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15В на каждые 2-7 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15В содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15В на каждые 7-12 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15В содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15В на каждые 10-15 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15В содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15В на каждые 4-8 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15В содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15В на каждые 10-20 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15В содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15В на каждые 2-25 повторяющихся сахаридных звеньев. В частых вариантах осуществления белок-носитель представляет собой CRM197.
В другом варианте осуществления между белком-носителем и сахаридом возникает по меньшей мере одна связь на каждые 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 повторяющихся сахаридных звеньев полисахарида. В одном из вариантов осуществления белок-носитель представляет собой CRM197. Любое целое число в любом из вышеуказанных диапазонов рассматривается как вариант осуществления изобретения.
В предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат серотипа 15В по изобретению содержит по меньшей мере 0,5 мМ ацетата на мМ капсульного полисахарида серотипа 15В. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15В по изобретению содержит по меньшей мере 0,6 мМ ацетата на мМ капсульного полисахарида серотипа 15В. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15В по изобретению содержит по меньшей мере 0,65 мМ ацетата на мМ капсульного полисахарида серотипа 15В. В предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат содержит по меньшей мере 0,7 мМ ацетата на мМ капсульного полисахарида серотипа 15В. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15В по изобретению содержит от 0,5 мМ до 0,85 мМ ацетата на мМ капсульного полисахарида серотипа 15В. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15В по изобретению содержит от 0,6 мМ до 0,85 мМ ацетата на мМ капсульного полисахарида серотипа 15В. В предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат серотипа 15В по изобретению содержит от 0,7 мМ до 0,85 мМ ацетата на мМ капсульного полисахарида серотипа 15В. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15В по изобретению содержит от 0,8 мМ до 0,85 мМ ацетата на мМ капсульного полисахарида серотипа 15В. В предпочтительном варианте осуществления присутствие О-ацетильных групп определяют с помощью анализа методом ионной ВЭЖХ.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15В по изобретению содержит по меньшей мере 0,1 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15В. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15В по изобретению содержит по меньшей мере 0,2 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15В. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15В по изобретению содержит по меньшей мере 0,5 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15В. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15В по изобретению содержит по меньшей мере 0,8 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15В. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15В по изобретению содержит по меньшей мере 0,9 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15В. В предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат серотипа 15В по изобретению содержит от 0,6 мМ до 1 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15В. В еще одном предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат серотипа 15В по изобретению содержит от 0,7 мМ до 1 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15В. В наиболее предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат серотипа 15В по изобретению содержит от 0,8 мМ до 1 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15В.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15В по изобретению содержит от 0,5 мМ до 0,7 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15В. В еще одном предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат серотипа 15В по изобретению содержит примерно 0,7 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15В.
В предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В по изобретению содержит менее примерно 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20% или 15% свободного полисахарида от общего количества полисахаридов. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат 15В содержит менее примерно 25% свободного полисахарида от общего количества полисахарида. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат 15В содержит менее примерно 20% свободного полисахарида от общего количества полисахарида. В предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат 15В содержит менее примерно 15% свободного полисахарида от общего количества полисахарида.
Гликоконъюгаты также могут быть охарактеризованы распределением по их молекулярной массе (Kd). Для определения распределения конъюгата по относительной молекулярной массе можно использовать эксклюзионную хроматографию (CL-4B). В эксклюзионной хроматографии (SEC) используются колонки с подачей самотеком для получения профиля распределения конъюгатов по молекулярной массе. Крупные молекулы, вытесненные из пор в среду, элюируются быстрее, чем небольшие молекулы. Для сбора элюата с колонки используют коллекторы фракций. Фракции тестируют колориметрически с помощью анализа сахаридов. Для определения Kd, колонки калибруют, чтобы установить фракцию, в которой молекулы полностью вытеснены (V0), (Kd=0), и фракцию, представляющую максимальное удерживание (Vi), (Kd=1). Фракция, в которой достигается указанное свойство образца (Ve), связана с Kd по формуле: Kd=(Ve - V0)/(Vi - V0).
В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере 30% гликоконъюгата S. pneumoniae серотипа 15В по изобретению имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере 4 0% гликоконъюгата 15В имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% или 85% гликоконъюгата 15В имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере 60% гликоконъюгата 15В имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B. В одном из вариантов осуществления от 50% до 80% гликоконъюгата 15В имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B. В предпочтительном варианте осуществления от 65% до 80% гликоконъюгата 15В имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B.
1.6. Гликоконъюгаты серотипа 15С по изобретению
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгаты 15С по изобретению соответствуют определению, приведенному в настоящем разделе.
Капсульные полисахариды S. pneumoniae серотипа 15С получают, как описано выше (см. также WO 2019/139692).
В одном из вариантов осуществления полисахариды активируют 1-циано-4-диметиламинопиридиния тетрафторборатом (CDAP) с образованием сложного цианатного эфира. Затем активированный полисахарид связывают непосредственно или через спейсерную (линкерную) группу с аминогруппой на белке-носителе (предпочтительно CRM197). Например, спейсером может быть цистамин или цистеамин для получения тиолированного полисахарида, который может быть связан с носителем посредством тиоэфирной связи, полученной в результате реакции с малеимид-активированным белком-носителем (например, с применением сложного N-[γ-малеимидобутирилокси]сукцинимидного эфира (GMBS)) или галоацетилированным белком-носителем (например, с применением йодацетимида, N-сукцинимидилбромацетата (SBA; SIB), N-сукцинимидил(4-йодацетил)аминобензоата (SIAB), сульфосукцинимидил(4-йодацетил)аминобензоата (сульфо-SIAB), N-сукцинимидилиодацетата (SIA) или сукцинимидил-3-[бромацетамидо]пропионата (SBAP)). Предпочтительно сложный цианатный эфир (необязательно полученный с помощью химии CDAP) связывают с гександиамином или дигидразидом адипиновой кислоты (ADH), а аминопроизводный сахарид конъюгируют с белком-носителем (например, CRM197) с помощью карбодиимидной (например, EDAC или EDC) химии через карбоксильную группу на белке-носителе. Такие конъюгаты описаны, например, в WO 93/15760, WO 95/08348 и WO 96/129094.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С получают с помощью химии CDAP.
В других подходящих способах конъюгации используют карбодиимиды, гидразиды, активные сложные эфиры, норборан, п-нитробензойную кислоту, N-гидроксисукцинимид, S-NHS, EDC, TSTU. Многие из них описаны в публикации международной заявки на патент №WO 98/42721. Конъюгация может включать карбонильный линкер, который может быть образован в результате реакции свободной гидроксильной группы сахарида с CDI (см. Bethell et al. (1979) 1. Biol. Chern. 254:2572-2574; Hearn et al. (1981) J. Chromatogr. 218:509-518) с последующей реакцией с белком с образованием карбаматной связи. Эта реакция может включать восстановление аномерного конца до первичной гидроксильной группы, необязательное введение/снятие защиты первичной гидроксильной группы, реакцию первичной гидроксильной группы с CDI с образованием карбаматного промежуточного соединения CDI и связывание карбаматного промежуточного соединения CDI с аминогруппой на белке.
В предпочтительном варианте осуществления капсульный полисахарид S. pneumoniae серотипа 15С конъюгирован с белком-носителем посредством восстановительного аминирования (например, как описано в публикациях заявок на патент США №№2006/0228380, 2007/184072, 2007/0231340 и 2007/0184071, WO 2006/110381, WO 2008/079653, WO 2008/143709, WO 2015/110942 и WO 2019/139692). Следовательно, в предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат серотипа 15С по настоящему изобретению получают посредством восстановительного аминирования.
Восстановительное аминирование включает два этапа, как описано выше.
В некоторых вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С по настоящему изобретению содержит сахарид с молекулярной массой от 5 кДа до 2000 кДа. В других таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 20 кДа до 800 кДа. В дополнительных таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 1000 кДа. В дополнительных таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 800 кДа. В дополнительных таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 500 кДа. В дополнительных таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 4 00 кДа. В дополнительных таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 300 кДа. В предпочтительном варианте осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 350 кДа. В другом предпочтительном варианте осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 300 кДа. В более предпочтительном варианте осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 150 кДа до 300 кДа.
В дополнительных вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 5 кДа до 100 кДа; от 10 кДа до 100 кДа; от 20 кДа до 100 кДа; от 50 кДа до 100 кДа или от 90 кДа до 100 кДа. Любое целое число в любом из вышеуказанных диапазонов рассматривается как вариант осуществления изобретения. В некоторых таких вариантах осуществления гликоконъюгат получают посредством восстановительного аминирования.
В некоторых вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С по настоящему изобретению имеет молекулярную массу от 100 кДа до 20000 кДа. В других таких вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С по настоящему изобретению имеет молекулярную массу от 200 кДа до 10000 кДа. В других таких вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С по настоящему изобретению имеет молекулярную массу от 2000 кДа до 5000 кДа. В дополнительных вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С по изобретению имеет молекулярную массу от 1000 кДа до 5000 кДа. В дополнительных вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С по изобретению имеет молекулярную массу от 1500 кДа до 4500 кДа. В дополнительных вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С по изобретению имеет молекулярную массу от 2000 кДа до 4500 кДа. В дополнительных вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С по изобретению имеет молекулярную массу от 500 кДа до 2000 кДа.
Молекулярную массу гликоконъюгата измеряют методом SEC-MALLS. Любое целое число в любом из вышеуказанных диапазонов рассматривается как вариант осуществления изобретения.
Другой способ, которым можно охарактировать гликоконъюгаты по изобретению, заключается в определении количества остатков лизина в белке-носителе (например, CRM197), конъюгированных с сахаридом, которое может быть выражено в виде диапазона количества конъюгированных лизиновых остатков (степень конъюгации). Модификации белка-носителя лизином за счет образования ковалентных связей между лизином и полисахаридам можно обнаружить с помощью аминокислотного анализа с применением обычных способов, известных специалистам в данной области. Конъюгация приводит к уменьшению количества восстановленных остатков лизина по сравнению с исходным материалом белка-носителя, используемым для получения конъюгата. В предпочтительном варианте осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15С по изобретению составляет от 2 до 15. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15С по изобретению составляет от 2 до 13. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15С по изобретению составляет от 2 до 10. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15С по изобретению составляет от 2 до 8. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15С по изобретению составляет от 2 до 6. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15С по изобретению составляет от 3 до 10. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15С по изобретению составляет от 3 до 6. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15С по изобретению составляет от 5 до 10. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15С по изобретению составляет от 8 до 12. В предпочтительном варианте осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15С по изобретению составляет от 2 до 8. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 2. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 3. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 3. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 4. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 5. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 6. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 8. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 10. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 12. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 15. В предпочтительном варианте осуществления степень конъюгации гликоконъюгата 15С по изобретению составляет от 4 до 7. В некоторых таких вариантах осуществления белок-носитель представляет собой CRM197.
Гликоконъюгаты по изобретению также могут быть характеризованы соотношением (мас./мас.) сахарида и белка-носителя. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15С (мас./мас.) составляет от 0,5 до 3. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15С (мас./мас.) составляет от 0,4 до 2. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15С (мас./мас.) составляет примерно 0,8. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15С (мас./мас.) составляет примерно 0,9. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15С (мас./мас.) составляет примерно 1,0. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15С (мас./мас.) составляет примерно 1,2. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15С (мас./мас.) составляет примерно 1,5. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15С (мас./мас.) составляет примерно 1,8. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15С (мас./мас.) составляет примерно 2,0. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15С (мас./мас.) составляет примерно 2,5. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15С (мас./мас.) составляет примерно 3,0. В других вариантах осуществления соотношение сахарида и белка-носителя (мас./мас.) составляет от 0,5 до 2,0. В других вариантах осуществления соотношение сахарида и белка-носителя (мас./мас.) составляет от 0,5 до 1,5. В дополнительных вариантах осуществления соотношение сахарида и белка-носителя (мас./мас.) составляет от 0,8 до 1,2. В предпочтительном варианте осуществления соотношение капсульного полисахарида и белка-носителя в конъюгате составляет от 0,9 до 1,1. В некоторых таких вариантах осуществления белок-носитель представляет собой CRM197.
Частота присоединения сахаридной цепи к лизину на белке-носителе является еще одним параметром для характеристики гликоконъюгата S. pneumoniae серотипа 15С по изобретению. Например, в некоторых вариантах осуществления между белком-носителем и сахаридом 15С возникает по меньшей мере одна ковалентная связь на каждые 4 повторяющихся сахаридных звеньев сахарида 15С. В другом варианте осуществления между белком-носителем и сахаридом 15С возникает по меньшей мере одна ковалентная связь на каждые 10 повторяющихся сахаридных звеньев сахарида 15С. В другом варианте осуществления между белком-носителем и сахаридом 15С возникает по меньшей мере одна ковалентная связь на каждые 15 повторяющихся сахаридных звеньев сахарида 15С. В дополнительном варианте осуществления между белком-носителем и сахаридом 15С возникает по меньшей мере одна ковалентная связь на каждые 25 повторяющихся сахаридных звеньев сахарида 15С.
В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15С содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15С на каждые 5-10 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15С содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15С на каждые 2-7 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15С содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15С на каждые 7-12 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15С содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15С на каждые 10-15 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15С содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15С на каждые 4-8 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15С содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15С на каждые 10-20 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15С содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15С на каждые от 2 до 25 повторяющихся сахаридных звеньев. В частых вариантах осуществления белок-носитель представляет собой CRM197.
В другом варианте осуществления между белком-носителем и сахаридом возникает по меньшей мере одна связь на каждые 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 повторяющихся сахаридных звеньев полисахарида. В одном из вариантов осуществления белок-носитель представляет собой CRM197. Любое целое число в любом из вышеуказанных диапазонов рассматривается как вариант осуществления изобретения.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15С по изобретению содержит по меньшей мере 0,1 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15С. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15С по изобретению содержит по меньшей мере 0,2 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15С. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15С по изобретению содержит по меньшей мере 0,5 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15С. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15С по изобретению содержит по меньшей мере 0,8 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15С. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15С по изобретению содержит по меньшей мере 0,9 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15С. В предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат серотипа 15С по изобретению содержит от 0,6 мМ до 1 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15С. В еще одном предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат серотипа 15С по изобретению содержит от 0,7 мМ до 1 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15С. В наиболее предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат серотипа 15С по изобретению содержит от 0,8 мМ до 1 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15С.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15С по изобретению содержит от 0,5 мМ до 0,7 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15С. В еще одном предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат серотипа 15С по изобретению содержит примерно 0,7 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15С.
В предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С по изобретению содержит менее примерно 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20% или 15% свободного полисахарида от общего количества полисахаридов. В предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат 15С содержит менее примерно 25% свободного полисахарида от общего количества полисахарида. В предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат 15С содержит менее примерно 20% свободного полисахарида от общего количества полисахарида. В предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат 15С содержит менее примерно 15% свободного полисахарида от общего количества полисахарида.
Гликоконъюгаты также могут быть охарактеризованы распределением по их молекулярной массе (Kd). Для определения распределения конъюгата по относительной молекулярной массе можно использовать эксклюзионную хроматографию (CL-4B). В эксклюзионной хроматографии (SEC) используются колонки с подачей самотеком для получения профиля распределения конъюгатов по молекулярной массе. Крупные молекулы, вытесненные из пор в среду, элюируются быстрее, чем небольшие молекулы. Для сбора элюата с колонки используют коллекторы фракций. Фракции тестируют колориметрически с помощью анализа сахаридов. Для определения Kd, колонки калибруют, чтобы установить фракцию, в которой молекулы полностью вытеснены (V0), (Kd=0), и фракцию, представляющую максимальное удерживание (Vi), (Kd=1). Фракция, в которой достигается указанное свойство образца (Ve), связана с Kd по формуле: Kd = (Ve - V0)/(Vi - V0).
В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере 30% гликоконъюгата S. pneumoniae серотипа 15С по изобретению имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере 4 0% гликоконъюгата 15С имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% или 85% гликоконъюгата 15С имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере 60% гликоконъюгата 15С имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B. В одном из вариантов осуществления от 50% до 80% гликоконъюгата 15С имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B. В предпочтительном варианте осуществления от 65% до 80% гликоконъюгата 15С имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B.
1.7 Гликоконъюгаты серотипа 15А по изобретению
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгаты 15А по изобретению соответствуют определению, приведенному в настоящем разделе.
Капсульные полисахариды S. pneumoniae серотипа 15А получают, как описано выше (см. также WO 2019/139692).
В одном из вариантов осуществления полисахариды активируют 1-циано-4-диметиламинопиридиния тетрафторборатом (CDAP) с образованием сложного цианатного эфира. Затем активированный полисахарид связывают непосредственно или через спейсерную (линкерную) группу с аминогруппой на белке-носителе (предпочтительно CRM197). Например, спейсером может быть цистамин или цистеамин для получения тиолированного полисахарида, который может быть связан с носителем посредством тиоэфирной связи, полученной в результате реакции с малеимид-активированным белком-носителем (например, с применением сложного эфира N-[γ-малеимидобутирокси]сукцинимида (GMBS)) или галоацетилированным белком-носителем (например, с применением йодацетимида, N-сукцинимидилбромацетата (SBA; SIB), N-сукцинимидил(4-йодацетил)аминобензоата (SIAB), сульфосукцинимидил(4-йодацетил)аминобензоата (сульфо-SIAB), N-сукцинимидилиодацетата (SIA) или сукцинимидил-3-[бромацетамидо]пропионата (SBAP)). Предпочтительно сложный цианатный эфир (необязательно полученный с помощью химии CDAP) связывают с гександиамином или дигидразидом адипиновой кислоты (ADH), а аминопроизводный сахарид конъюгируют с белком-носителем (например, CRM197) с помощью карбодиимидной (например, EDAC или EDC) химии через карбоксильную группу на белке-носителе. Такие конъюгаты описаны, например, в WO 93/15760, WO 95/08348 и WO 96/129094.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А получают с помощью химии CDAP.
В других подходящих способах конъюгации используют карбодиимиды, гидразиды, активные сложные эфиры, норборан, п-нитробензойную кислоту, N-гидроксисукцинимид, S-NHS, EDC, TSTU. Многие из них описаны в публикации международной заявки на патент №WO 98/42721. Конъюгация может включать карбонильный линкер, который может быть образован в результате реакции свободной гидроксильной группы сахарида с CDI (см. Bethell et al. (1979) 1. Biol. Chern. 254:2572-2574; Hearn et al. (1981) J. Chromatogr. 218:509-518) с последующей реакцией с белком с образованием карбаматной связи. Эта реакция может включать восстановление аномерного конца до первичной гидроксильнои группы, необязательное введение/снятие защиты первичной гидроксильнои группы, реакцию первичной гидроксильнои группы с CDI с образованием карбаматного промежуточного соединения CDI и связывание карбаматного промежуточного соединения CDI с аминогруппой на белке.
В предпочтительном варианте осуществления капсульный полисахарид S. pneumoniae серотипа 15А конъюгирован с белком-носителем посредством восстановительного аминирования (например, как описано в публикациях заявок на патент США №№2006/0228380, 2007/184072, 2007/0231340 и 2007/0184071, WO 2006/110381, WO 2008/079653, WO 2008/143709, WO 2015/110942 и WO 2019/139692). Следовательно, в предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат серотипа 15А по настоящему изобретению получают посредством восстановительного аминирования.
Восстановительное аминирование включает два этапа, как описано выше.
В некоторых вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А по настоящему изобретению содержит сахарид с молекулярной массой от 5 кДа до 2000 кДа. В других таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 20 кДа до 800 кДа. В дополнительных таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 1000 кДа. В дополнительных таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 800 кДа. В дополнительных таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 500 кДа. В дополнительных таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 400 кДа. В дополнительных таких вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 300 кДа. В предпочтительном варианте осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 350 кДа. В другом предпочтительном варианте осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 100 кДа до 300 кДа. В более предпочтительном варианте осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 150 кДа до 300 кДа.
В дополнительных вариантах осуществления сахарид имеет молекулярную массу от 5 кДа до 100 кДа; от 10 кДа до 100 кДа; от 20 кДа до 100 кДа; от 50 кДа до 100 кДа или от 90 кДа до 100 кДа. Любое целое число в любом из вышеуказанных диапазонов рассматривается как вариант осуществления изобретения. В некоторых таких вариантах осуществления гликоконъюгат получают посредством восстановительного аминирования.
В некоторых вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А по настоящему изобретению имеет молекулярную массу от 100 кДа до 20000 кДа. В других таких вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А по настоящему изобретению имеет молекулярную массу от 200 кДа до 10000 кДа. В других таких вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А по настоящему изобретению имеет молекулярную массу от 2000 кДа до 5000 кДа. В дополнительных вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А по изобретению имеет молекулярную массу от 1000 кДа до 5000 кДа. В дополнительных вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А по изобретению имеет молекулярную массу от 1500 кДа до 4500 кДа. В дополнительных вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А по изобретению имеет молекулярную массу от 2000 кДа до 4500 кДа. В дополнительных вариантах осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А по изобретению имеет молекулярную массу от 500 кДа до 2000 кДа.
Молекулярную массу гликоконъюгата измеряют методом SEC-MALLS. Любое целое число в любом из вышеуказанных диапазонов рассматривается как вариант осуществления изобретения.
Другой способ, которым можно охарактировать гликоконъюгаты по изобретению, заключается в определении количества остатков лизина в белке-носителе (например, CRM197), конъюгированных с сахаридом, которое может быть выражено в виде диапазона количества конъюгированных лизиновых остатков (степень конъюгации). Модификации белка-носителя лизином за счет образования ковалентных связей между лизином и полисахаридам можно обнаружить с помощью аминокислотного анализа с применением обычных способов, известных специалистам в данной области. Конъюгация приводит к уменьшению количества восстановленных остатков лизина по сравнению с исходным материалом белка-носителя, используемым для получения конъюгата. В предпочтительном варианте осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15А по изобретению составляет от 2 до 15. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15А по изобретению составляет от 2 до 13. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15А по изобретению составляет от 2 до 10. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15А по изобретению составляет от 2 до 8. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15А по изобретению составляет от 2 до 6. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15А по изобретению составляет от 3 до 10. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15А по изобретению составляет от 3 до 6. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации 15А гликоконъюгатов по изобретению составляет от 5 до 10. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации 15А гликоконъюгатов по изобретению составляет от 8 до 12. В предпочтительном варианте осуществления степень конъюгации гликоконъюгатов 15А по изобретению составляет от 2 до 8. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 2. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 3. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 4. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 5. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 6. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 8. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 10. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 12. В одном из вариантов осуществления степень конъюгации гликоконъюгата по изобретению равна примерно 15. В предпочтительном варианте осуществления степень конъюгации гликоконъюгата 15А по изобретению составляет от 4 до 7. В некоторых таких вариантах осуществления белок-носитель представляет собой CRM197.
Гликоконъюгаты по изобретению также могут быть характеризованы соотношением (мас./мас.) сахарида и белка-носителя. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15А (мас./мас.) составляет от 0,5 до 3. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15А (мас./мас.) составляет от 0,4 до 2. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15А (мас./мас.) составляет примерно 0,8. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15А (мас./мас.) составляет примерно 0,9. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15А (мас./мас.) составляет примерно 1,0. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15А (мас./мас.) составляет примерно 1,2. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15А (мас./мас.) составляет примерно 1,5. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15А (мас./мас.) составляет примерно 1,8. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15А (мас./мас.) составляет примерно 2,0. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15А (мас./мас.) составляет примерно 2,5. В некоторых вариантах осуществления соотношение полисахарида и белка-носителя в гликоконъюгате 15А (мас./мас.) составляет примерно 3,0. В других вариантах осуществления соотношение сахарида и белка-носителя (мас./мас.) составляет от 0,5 до 2,0. В других вариантах осуществления соотношение сахарида и белка-носителя (мас./мас.) составляет от 0,5 до 1,5. В дополнительных вариантах осуществления соотношение сахарида и белка-носителя (мас./мас.) составляет от 0,8 до 1,2. В предпочтительном варианте соотношение капсульного полисахарида и белка-носителя в конъюгате составляет от 0,9 до 1,1. В некоторых таких вариантах осуществления белок-носитель представляет собой CRM197.
Частота присоединения сахаридной цепи к лизину на белке-носителе является еще одним параметром для характеристики гликоконъюгата S. pneumoniae серотипа 15А по изобретению. Например, в некоторых вариантах осуществления между белком-носителем и сахаридом 15А возникает по меньшей мере одна ковалентная связь на каждые 4 повторяющихся сахаридных звеньев сахарида 15А. В другом варианте осуществления между белком-носителем и сахаридом 15А возникает по меньшей мере одна ковалентная связь на каждые 10 повторяющихся сахаридных звеньев сахарида 15А. В другом варианте осуществления между белком-носителем и сахаридом 15А возникает по меньшей мере одна ковалентная связь на каждые 15 повторяющихся сахаридных звеньев сахарида 15А. В дополнительном варианте осуществления между белком-носителем и сахаридом 15А возникает по меньшей мере одна ковалентная связь на каждые 25 повторяющихся сахаридных звеньев сахарида 15А.
В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15А содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15А на каждые 5-10 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15А содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15А на каждые 2-7 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15А содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15А на каждые 7-12 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15А содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15А на каждые 10-15 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15А содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15А на каждые 4-8 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15А содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15А на каждые 10-20 повторяющихся сахаридных звеньев. В других вариантах осуществления гликоконъюгат 15А содержит по меньшей мере одну ковалентную связь между белком-носителем и сахаридом 15А на каждые 2-25 повторяющихся сахаридных звеньев. В частых вариантах осуществления белок-носитель представляет собой CRM197.
В другом варианте осуществления между белком-носителем и сахаридом возникает по меньшей мере одна связь на каждые 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 повторяющихся сахаридных звеньев полисахарида. В одном из вариантов осуществления белок-носитель представляет собой CRM197. Любое целое число в любом из вышеуказанных диапазонов рассматривается как вариант осуществления изобретения.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15А по изобретению содержит по меньшей мере 0,1 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15А. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15А по изобретению содержит по меньшей мере 0,2 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15А. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15А по изобретению содержит по меньшей мере 0,5 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15А. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15А по изобретению содержит по меньшей мере 0,8 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15А. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15А по изобретению содержит по меньшей мере 0,9 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15А. В предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат серотипа 15А по изобретению содержит от 0,6 мМ до 1 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15А. В еще одном предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат серотипа 15А по изобретению содержит от 0,7 мМ до 1 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15А. В наиболее предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат серотипа 15А по изобретению содержит от 0,8 мМ до 1 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15А.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат серотипа 15А по изобретению содержит от 0,5 мМ до 0,7 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15А. В еще одном предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат серотипа 15А по изобретению содержит примерно 0,7 мМ глицерина на мМ капсульного полисахарида серотипа 15А.
В предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А по изобретению содержит менее примерно 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20% или 15% свободного полисахарида от общего количества полисахаридов. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат 15А содержит менее примерно 25% свободного полисахарида от общего количества полисахарида. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат 15А содержит менее примерно 20% свободного полисахарида от общего количества полисахарида. В предпочтительном варианте осуществления гликоконъюгат 15А содержит менее примерно 15% свободного полисахарида от общего количества полисахарида.
Гликоконъюгаты также могут быть охарактеризованы распределением по их молекулярной массе (Kd). Для определения распределения конъюгата по относительной молекулярной массе можно использовать эксклюзионную хроматографию (CL-4B). В эксклюзионной хроматографии (SEC) используются колонки с подачей самотеком для получения профиля распределения конъюгатов по молекулярной массе. Крупные молекулы, вытесненные из пор в среду, элюируются быстрее, чем небольшие молекулы. Для сбора элюата с колонки используют коллекторы фракций. Фракции тестируют колориметрически с помощью анализа сахаридов. Для определения Kd, колонки калибруют, чтобы установить фракцию, в которой молекулы полностью вытеснены (V0), (Kd=0), и фракцию, представляющую максимальное удерживание (Vi), (Kd=1). Фракция, в которой достигается указанное свойство образца (Ve), связана с Kd по формуле: Kd=(Ve - V0)/(Vi - V0).
В одном из вариантов осуществления по меньшей мере 30% гликоконъюгата S. pneumoniae серотипа 15А по изобретению имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере 4 0% гликоконъюгата 15А имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4 В. В предпочтительном варианте по меньшей мере 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% или 85% гликоконъюгата 15А имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B. В одном из вариантов осуществления по меньшей мере 60% гликоконъюгата 15А имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4 В. В одном из вариантов осуществления от 50% до 80% гликоконъюгата 15А имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B. В предпочтительном варианте осуществления от 65% до 80% гликоконъюгата 15А имеет значение Kd, которое ниже или равно 0,3 на колонке CL-4B.
1.8. Комбинация гликоконъюгатов по изобретению
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В или 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А. Предпочтительно указанная композиция не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15С, когда в композиции присутствует гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, и не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15В, когда присутствует гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А. Предпочтительно указанная композиция не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15С.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А. Предпочтительно указанная композиция не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15В.
В одном из вариантов осуществления любая из вышеуказанных иммуногенных композиций дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и/или 23F.
В одном из вариантов осуществления любая из вышеуказанных иммуногенных композиций дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления любая из вышеуказанных иммуногенных композиций дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат каждого из следующих восьми серотипов S. pneumoniae: (1, 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F); (4, 5, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F) или (4, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F).
В одном из вариантов осуществления любая из вышеуказанных иммуногенных композиций содержит по меньшей мере один гликоконъюгат каждого из следующих десяти серотипов S. pneumoniae: 1, 5, 4, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления любая из вышеуказанных иммуногенных композиций содержит по меньшей мере один гликоконъюгат каждого из следующих одиннадцати серотипов S. pneumoniae: (1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F) или (1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F).
В одном из вариантов осуществления любая из вышеуказанных иммуногенных композиций содержит по меньшей мере один гликоконъюгат каждого из следующих двенадцати серотипов S. pneumoniae: 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления любая из вышеуказанных иммуногенных композиций содержит по меньшей мере один гликоконъюгат каждого из следующих тринадцати серотипов S. pneumoniae: 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления любая из вышеуказанных иммуногенных композиций дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 22F.
В одном из вариантов осуществления любая из вышеуказанных иммуногенных композиций дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 33F.
В одном из вариантов осуществления любая из указанных выше иммуногенных композиций дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 8.
В одном из вариантов осуществления любая из указанных выше иммуногенных композиций дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 10А.
В одном из вариантов осуществления любая из указанных выше иммуногенных композиций дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа НА.
В одном из вариантов осуществления любая из указанных выше иммуногенных композиций дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 12F.
В одном из вариантов осуществления любая из вышеуказанных иммуногенных композиций содержит по меньшей мере один гликоконъюгат каждого из следующих двух серотипов S. pneumoniae:
В одном из вариантов осуществления любая из вышеуказанных иммуногенных композиций содержит по меньшей мере один гликоконъюгат каждого из следующих трех серотипов S. pneumoniae:
В одном из вариантов осуществления любая из вышеуказанных иммуногенных композиций содержит по меньшей мере один гликоконъюгат каждого из следующих четырех серотипов S. pneumoniae:
В одном из вариантов осуществления любая из указанных выше иммуногенных композиций содержит по меньшей мере один гликоконъюгат каждого из следующих пяти серотипов S. pneumoniae:
В одном из вариантов осуществления любая из вышеуказанных иммуногенных композиций содержит по меньшей мере один гликоконъюгат каждого из следующих шести серотипов S. pneumoniae: 22F и 33F, и 12F, и 10А, и 11А, и 8.
В одном из вариантов осуществления любая из вышеуказанных иммуногенных композиций дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 2.
В одном из вариантов осуществления любая из вышеуказанных иммуногенных композиций дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 17F.
В одном из вариантов осуществления любая из вышеуказанных иммуногенных композиций дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 20.
Предпочтительно все гликоконъюгаты вышеуказанной иммуногенной композиции индивидуально конъюгированы с белком-носителем.
В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В конъюгирован с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С конъюгирован с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А конъюгирован с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 22F конъюгирован с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 33F конъюгирован с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 12F конъюгирован с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 10А конъюгирован с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа НА конъюгирован с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 8 конъюгирован с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 5 и 7F конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 6А и 19А конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 3 конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 2 конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 17 F конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 20 конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 15С конъюгированы с CRM197.
В одном из вариантов осуществления все гликоконъюгаты вышеуказанных иммуногенных композиций индивидуально конъюгированы с CRM197.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 18С любой из вышеуказанных иммуногенных композиций индивидуально конъюгирован с ТТ.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14 и/или 23F любой из вышеуказанных иммуногенных композиций индивидуально конъюгированы с PD.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 19F любой из вышеуказанных иммуногенных композиций конъюгирован с DT.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14 и/или 23F любой из вышеуказанных иммуногенных композиций индивидуально конъюгированы с PD, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 18С конъюгирован с ТТ, и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 19F конъюгирован с DT.
В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит от 2 до 25 разных серотипов S. pneumoniae. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 разных пневмококковых серотипов.
В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 2 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 3 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 4 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 5 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 6 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 7 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 8 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 9 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 10 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 11 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 12 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 13 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 14 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 15 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 16 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 17 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 18 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 19 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 20 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 21 разного пневмококкового серотипа. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 22 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 23 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 24 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 25 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления указанная выше иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 16 или 20 разных серотипов.
В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция представляет собой 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция представляет собой 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция представляет собой 19-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция представляет собой 20-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция представляет собой 21-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция представляет собой 22-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция представляет собой 2"-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция представляет собой 23-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция представляет собой 24-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
Предпочтительно все гликоконъюгаты иммуногенной композиции по изобретению индивидуально конъюгированы с белком-носителем. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгаты иммуногенной композиции по изобретению индивидуально конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления все гликоконъюгаты иммуногенной композиции по изобретению индивидуально конъюгированы с CRM197.
1.9. Набор иммуногенных композиций по изобретению
В одном из аспектов изобретение относится к набору иммуногенных композиций, содержащему: (а) первую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С; и (b) вторую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, при этом указанные композиции не содержат капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15В, где указанные иммуногенные композиции предназначены для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения. В предпочтительном варианте осуществления указанные иммуногенные композиции предназначены для параллельного, сопутствующего или последовательного введения. В предпочтительном варианте осуществления указанный серотип 15С S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.6. В предпочтительном варианте осуществления указанный серотип 15А S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.7. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный серотип 15С S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.6, и указанный серотип 15А S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.7.
В другом варианте осуществления изобретение относится к набору иммуногенных композиций, содержащему: (а) первую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В; и (b) вторую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15A, при этом указанные композиции не содержат капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15С, где указанные композиции предназначены для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения. В предпочтительном варианте осуществления указанные иммуногенные композиции предназначены для параллельного, сопутствующего или последовательного введения. В предпочтительном варианте осуществления указанный серотип 15В S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.5. В предпочтительном варианте осуществления указанный серотип 15А S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.7. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный серотип 15В S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.5, и указанный серотип 15А S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.7.
В другом варианте осуществления изобретение относится к набору иммуногенных композиций, содержащему: (а) первую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В; и (b) вторую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанные композиции предназначены для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения. В предпочтительном варианте осуществления указанные иммуногенные композиции предназначены для параллельного, сопутствующего или последовательного введения. В предпочтительном варианте осуществления указанный серотип 15В S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.5. В предпочтительном варианте осуществления указанный серотип 15А S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.7. В предпочтительном варианте осуществления указанный серотипа 15С S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.6. В еще более предпочтительном варианте осуществления указанный серотип 15В S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.5, указанный серотип 15С S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.6, и указанный серотип 15А S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.7.
В одном из аспектов изобретение относится к набору иммуногенных композиций, состоящему из: (а) первой иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С; и (b) вторую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, при этом указанные композиции не содержат капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15В, где указанные иммуногенные композиции предназначены для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения. В предпочтительном варианте осуществления указанные иммуногенные композиции предназначены для параллельного, сопутствующего или последовательного введения. В предпочтительном варианте осуществления указанный серотип 15С S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.6. В предпочтительном варианте осуществления указанный серотип 15А S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.7. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный серотип 15С S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.6, и указанный серотип 15А S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.7. В одном из вариантов осуществления указанный гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С конъюгирован с CRM197. В одном из вариантов осуществления указанный гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А конъюгирован с CRM197. В одном из вариантов осуществления указанные гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 15А и 15С конъюгированы с CRM197.
В другом варианте осуществления изобретение относится к набору иммуногенных композиций, состоящему из: (а) первой иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В; и (b) вторую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, при этом указанные композиции не содержат капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15С, где указанные композиции предназначены для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения. В предпочтительном варианте осуществления указанные иммуногенные композиции предназначены для параллельного, сопутствующего или последовательного введения. В предпочтительном варианте осуществления указанный серотип 15В S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.5. В предпочтительном варианте осуществления указанный серотип 15А S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.7. В еще одном предпочтительном варианте осуществления указанный серотип 15В S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.5, и указанный серотип 15А S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.7. В одном из вариантов осуществления указанный гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В конъюгирован с CRM197. В одном из вариантов осуществления указанный гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А конъюгирован с CRM197. В одном из вариантов осуществления указанные гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 15А и 15В конъюгированы с CRM197.
В одном из аспектов изобретение относится к набору иммуногенных композиций, состоящему из: (а) первой иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В; и (b) вторую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанные иммуногенные композиции предназначены для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения. В предпочтительном варианте осуществления указанные иммуногенные композиции предназначены для параллельного, сопутствующего или последовательного введения. В предпочтительном варианте осуществления указанный серотип 15В S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.5. В предпочтительном варианте осуществления указанный S. pneumoniae серотипа 15С соответствует определению, приведенному в разделе 1.6. В предпочтительном варианте осуществления указанный серотип 15А S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.7. В еще более предпочтительном варианте осуществления указанный серотип 15В S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.5, указанный серотип 15С S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.6, и указанный серотип 15А S. pneumoniae соответствует определению, приведенному в разделе 1.7. В одном из вариантов осуществления указанный гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В конъюгирован с CRM197. В одном из вариантов осуществления указанный гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С конъюгирован с CRM197. В одном из вариантов осуществления указанный гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А конъюгирован с CRM197. В одном из вариантов осуществления указанные гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С конъюгированы с CRM197.
Под «одновременным введением» подразумевается введение терапевтически эффективных доз первой и второй иммуногенных композиций в одной единичной дозированной форме.
Под «параллельным введением» подразумевается введение терапевтически эффективных доз первой и второй иммуногенных композиций через одну и ту же область доступа, но в отдельных единичных дозированных формах через короткий промежуток времени друг от друга. Параллельное введение по существу представляет собой введение двух иммуногенных композиций примерно в одно и то же время, но в отдельных дозированных формах, через одну и ту же область доступа. Параллельное введение первой и второй иммуногенных композиций часто осуществляется во время одного и того же визита к врачу.
Под «сопутствующим введением» подразумевается введение терапевтически эффективных доз первой и второй иммуногенных композиций в отдельных единичных дозированных формах через короткий промежуток времени друг от друга в разные анатомические участки. Сопутствующее введение по существу представляет собой введение двух иммуногенных композиций примерно в одно и то же время, но в отдельных дозированных формах и в разные анатомические участки. Сопутствующее введение первой и второй иммуногенных композиций часто осуществляется во время одного и того же визита к врачу.
Под «последовательным введением» подразумевается введение терапевтически эффективной дозы только первой или только второй иммуногенной композиции с последующим введением терапевтически эффективной дозы оставшейся иммуногенной композиции через временной интервал, равный по меньшей мере примерно 1 месяцу. Например, в одном из вариантов осуществления первую иммуногенную композицию вводят в виде единичной дозированной формы, и затем с интервалом, равным по меньшей мере примерно 1 месяцу, вводят вторую иммуногенную композицию в виде отдельной единичной дозированной формы. В альтернативном варианте осуществления вторую иммуногенную композицию вводят в виде единичной дозированной формы, и затем с интервалом, равным по меньшей мере примерно 1 месяцу, вводят первую иммуногенную композицию в виде отдельной единичной дозированной формы. Последовательное введение первой и второй иммуногенных композиций часто осуществляется во время разных визитов к врачу.
1. В одном из вариантов осуществления указанная первая иммуногенная композиция дополнительно содержит, помимо гликоконъюгата S. pneumoniae серотипа 15В или 15С, гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F.
2. В другом варианте осуществления указанная первая иммуногенная композиция содержит дополнительно к пункту 1 выше гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 5 и 7F.
3. В другом варианте осуществления указанная первая иммуногенная композиция содержит дополнительно к указанным выше пунктам 1 или 2 гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 6А и 19А.
4. В другом варианте осуществления указанная первая иммуногенная композиция содержит дополнительно к указанным выше пунктам 1, 2 или 3 гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 3.
5. В другом варианте осуществления указанная первая иммуногенная композиция содержит дополнительно к указанным выше пунктам 1, 2, 3 или 4 гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 22F.
6. В другом варианте осуществления указанная первая иммуногенная композиция содержит дополнительно к указанным выше пунктам 1, 2, 3, 4 или 5 гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 33F.
В одном из вариантов осуществления указанная первая иммуногенная композиция, помимо гликоконъюгата S. pneumoniae серотипа 15В или 15С, дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 8, 10А, 11А, 12F, 22F и 33F.
Предпочтительно все гликоконъюгаты указанных выше первых иммуногенных композиций индивидуально конъюгированы с белком-носителем.
В одном из вариантов осуществления любой из указанных выше первых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных первых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 5 и 7F конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из указанных выше первых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 6А и 19А конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из указанных выше первых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 3 конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных первых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 22F конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из указанных выше первых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 33F конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из указанных выше первых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 10А конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из указанных выше первых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа НА конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из указанных выше первых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 12F конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из указанных выше первых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 8 конъюгированы с CRM197.
В одном из вариантов осуществления все гликоконъюгаты любой из указанных выше первых иммуногенных композиций индивидуально конъюгированы с CRM197.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14 и/или 23F любой из указанных выше первых иммуногенных композиций индивидуально конъюгированы с PD.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 18С любой из указанных выше первых иммуногенных композиций конъюгирован с ТТ.
В одном варианте осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 19F любой из указанных выше первых иммуногенных композиций конъюгирован с DT.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14 и/или 23F любой из указанных выше первых иммуногенных композиций индивидуально конъюгированы с PD, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 18С конъюгирован с ТТ, и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 19F конъюгирован с DT.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14 и/или 23F любой из указанных выше первых иммуногенных композиций индивидуально конъюгированы с PD, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 18С конъюгирован с ТТ, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 19F конъюгирован с DT, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 22F конъюгирован с CRM197 и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 33F конъюгирован с CRM197.
В одном из вариантов осуществления первая иммуногенная композиция содержит от 7 до 25 разных серотипов S. pneumoniae. В одном из вариантов осуществления первая иммуногенная композиция содержит от 7 до 20 разных серотипов S. pneumoniae. В одном из вариантов осуществления первые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления первые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 7 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления первые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты из 8 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления первые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 10 разлных серотипов. В одном из вариантов осуществления первые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 15 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления первые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 16 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления первые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 20 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления первая иммуногенная композиция представляет собой 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления первая иммуногенная композиция представляет собой 7-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления первая иммуногенная композиция представляет собой 8-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления первая иммуногенная композиция представляет собой 9-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления первая иммуногенная композиция представляет собой 10-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления указанная выше первая иммуногенная композиция представляет собой 11-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления указанная выше первая иммуногенная композиция представляет собой 12-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления указанная выше первая иммуногенная композиция представляет собой 13-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления указанная выше первая иммуногенная композиция представляет собой 14-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления указанная выше первая иммуногенная композиция представляет собой 15-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления первая иммуногенная композиция представляет собой 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления первая иммуногенная композиция представляет собой 17-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления первая иммуногенная композиция представляет собой 18-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления первая иммуногенная композиция представляет собой 19-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления первая иммуногенная композиция представляет собой 20-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления первая иммуногенная композиция представляет собой 21-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления первая иммуногенная композиция представляет собой 22-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления первая иммуногенная композиция представляет собой 23-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления первая иммуногенная композиция представляет собой 24-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления первая иммуногенная композиция представляет собой 25-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
В одном из вариантов осуществления первая иммуногенная композиция представляет собой 8-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15В или 15С указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
В одном из вариантов осуществления указанная выше первая иммуногенная композиция представляет собой 14-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15В или 15С указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
В одном из вариантов осуществления указанная выше первая иммуногенная композиция представляет собой 15-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15В или 15С указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F и 22F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
В одном из вариантов осуществления указанная выше первая иммуногенная композиция представляет собой 15-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15В или 15С указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F и 33F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
В одном из вариантов осуществления указанная выше первая иммуногенная композиция представляет собой 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15В или 15С указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F, 22F и 33F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
В одном из вариантов осуществления указанная выше первая иммуногенная композиция представляет собой 20-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15В или 15С указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 23F, 22F и 33F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
В одном из вариантов осуществления первые иммуногенные композиции дополнительно содержат один или более адъювантов, как описано ниже в разделе 4.
В одном из вариантов осуществления вышеуказанные первые иммуногенные композиции получают, как описано ниже в разделе 5.
1. В одном из вариантов осуществления указанная вторая иммуногенная композиция, помимо гликоконъюгата S. pneumoniae серотипа 15А, дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F.
2. В другом варианте осуществления указанная вторая иммуногенная композиция содержит дополнительно к указанному выше пункту 1 гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 5 и 7F.
3. В другом варианте осуществления указанная вторая иммуногенная композиция содержит дополнительно к указанным выше пунктам 1 или 2 гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 6А и 19А.
4. В другом варианте осуществления указанная вторая иммуногенная композиция содержит дополнительно к указанным выше пунктам 1, 2 или 3 гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 3.
5. В другом варианте осуществления указанная вторая иммуногенная композиция содержит дополнительно к указанным выше пунктам 1, 2, 3 или 4 гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 22F.
6. В другом варианте осуществления указанная вторая иммуногенная композиция содержит дополнительно к указанным выше пунктам 1, 2, 3, 4 или 5 гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 33F.
Предпочтительно все гликоконъюгаты вышеуказанных вторых иммуногенных композиций индивидуально конъюгированы с белком-носителем.
В одном из вариантов осуществления любой из указанных выше вторых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных вторых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 5 и 7F конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из указанных выше вторых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 6А и 19А конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из указанных выше вторых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 3 конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных вторых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 22F конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из указанных выше вторых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 33F конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из указанных выше вторых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 10А конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из указанных выше вторых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 11А конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных вторых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 12F конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из указанных выше вторых иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 8 конъюгированы с CRM197.
В одном из вариантов осуществления все гликоконъюгаты любой из указанных выше вторых иммуногенных композиций индивидуально конъюгированы с CRM197.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14 и/или 23F любой из указанных выше вторых иммуногенных композиций индивидуально конъюгированы с PD.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 18С любой из указанных выше вторых иммуногенных композиций конъюгирован с ТТ.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 19F любой из указанных выше вторых иммуногенных композиций конъюгирован с DT.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14 и/или 23F любой из вышеуказанных вторых иммуногенных композиций индивидуально конъюгированы с PD, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 18С конъюгирован с ТТ, и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 19F конъюгирован с DT.
В одном из вариантов осуществления гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14 и/или 23F любой из вышеуказанных вторых иммуногенных композиций индивидуально конъюгированы с PD, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 18С конъюгирован с ТТ, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 19F конъюгирован с DT, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 22F конъюгирован с CRM197 и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 33F конъюгирован с CRM197.
В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция содержит от 7 до 25 разных серотипов S. pneumoniae. В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция содержит от 7 до 20 разных серотипов S. pneumoniae. В одном из вариантов осуществления вторые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления вторые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 7 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления вторые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 8 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления вторые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 10 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления вторые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 15 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления вторые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 16 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления вторые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 20 разных серотипов. В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция представляет собой 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция представляет собой 7-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция представляет собой 8-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция представляет собой 9-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция представляет собой 10-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления указанная выше вторая иммуногенная композиция представляет собой 11-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления указанная выше вторая иммуногенная композиция представляет собой 12-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления указанная выше вторая иммуногенная композиция представляет собой 13-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления указанная выше вторая иммуногенная композиция представляет собой 14-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления указанная выше вторая иммуногенная композиция представляет собой 15-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция представляет собой 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция представляет собой 17-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция представляет собой 18-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция представляет собой 19-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция представляет собой 20-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция представляет собой 21-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция представляет собой 22-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция представляет собой 23-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция представляет собой 24-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция представляет собой 25-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция представляет собой 8-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А указанная композиция также содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F, индивидуально конъюгированнные с CRM197.
В одном из вариантов осуществления указанная выше вторая иммуногенная композиция представляет собой 14-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А указанная композиция также содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
В одном из вариантов осуществления указанная выше вторая иммуногенная композиция представляет собой 15-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А указанная композиция также содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F и 22F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
В одном из вариантов осуществления указанная выше вторая иммуногенная композиция представляет собой 15-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А указанная композиция также содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F и 33F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
В одном из вариантов осуществления указанная выше вторая иммуногенная композиция представляет собой 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А указанная композиция также содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F, 22F и 33F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
В одном из вариантов осуществления указанная выше вторая иммуногенная композиция представляет собой 20-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А указанная композиция также содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 23F, 22F и 33F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
В одном из вариантов осуществления вторая иммуногенная композиция представляет собой 9-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15С указанная композиция также содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
В одном из вариантов осуществления указанная выше вторая иммуногенная композиция представляет собой 15-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15С указанная композиция также содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
В одном из вариантов осуществления указанная выше вторая иммуногенная композиция представляет собой 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15С указанная композиция также содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F и 22F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
В одном из вариантов осуществления указанная выше вторая иммуногенная композиция представляет собой 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15С указанная композиция также содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F и 33F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
В одном из вариантов осуществления указанная выше вторая иммуногенная композиция представляет собой 17-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15С указанная композиция также содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F, 22F и 33F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
В одном из вариантов осуществления указанная выше вторая иммуногенная композиция представляет собой 21-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15С указанная композиция также содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 23F, 22F и 33F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
В одном из вариантов осуществления вторые иммуногенные композиции дополнительно содержат один или более адъювантов, как описано ниже в разделе 4.
В одном из вариантов осуществления вышеуказанные вторые иммуногенные композиции получают, как описано ниже в разделе 5.
1.10 Дополнительная вакцина для достижения оптимальной защиты от S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С по изобретению
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 15В и 15С.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 15А и 15С.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 15А и 15В.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 15В, 15С, 18С, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 15А, 15С, 18С, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 15А, 15В, 18С, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 15В, 18С, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 15С, 18С, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 15А, 18С, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 15В, 15С, 18С, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15С, 18С, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15В, 18С, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 15В, 18С, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 15С, 18С, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 18С, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15В, 15С, 18С, 19А, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15В, 18С, 19А, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15В, 18С, 19А, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15С, 18С, 19А, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 18С, 19А, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15В, 15С, 18С, 19А, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15В, 18С, 19А, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9В, 14, 15В, 18С, 19А, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9В, 14, 15С, 18С, 19А, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9В, 14, 15А, 18С, 19А, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15В, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15В, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9 В, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9 В, 14, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6A, 6В, IF, 8, 9V, 10А, 11A, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, IF, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из варианте осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6A, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты из S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
Предпочтительно все гликоконъюгаты вышеуказанной иммуногенной композиции индивидуально конъюгированы с белком-носителем.
В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С конъюгирован с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 15В конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления любой из вышеуказанных иммуногенных композиций гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипа 15А конъюгированы с CRM197.
В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты от 2 до 25 разных серотипов S. pneumoniae. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 разных пневмококковых серотипов.
В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 2 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 3 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 4 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 5 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 6 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 7 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 8 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 9 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 10 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 11 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 12 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 13 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 14 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 15 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 16 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 17 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 18 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 19 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 20 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 21 разного пневмококкового серотипа. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 22 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 23 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 24 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 25 разных пневмококковых серотипов. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 16 или 20 разных серотипов.
В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция представляет собой 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция представляет собой 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция представляет собой 19-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция представляет собой 20-валентную пневмококковую конъюгатную композицию. В одном из вариантов осуществления вышеуказанная иммуногенная композиция представляет собой 21-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
Все гликоконъюгаты иммуногенной композиции по изобретению предпочтительно являются индивидуально конъюгированными с белком-носителем. В одном из вариантов осуществления гликоконъюгаты иммуногенной композиции по изобретению индивидуально конъюгированы с CRM197. В одном из вариантов осуществления все гликоконъюгаты иммуногенной композиции по изобретению индивидуально конъюгированы с CRM197.
Иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, также особенно полезны в качестве дополнения к вакцинам предшествующего уровня техники для достижения оптимальной защиты от S. pneumoniae серотипов 15A, 15В и 15С.
В частности, иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, особенно полезны для дополнения вакцин предшествующего уровня техники, таких как Prevnar®, Prevnarl3® или Synflorix®, для достижения оптимальной защиты от S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, предназначены для применения в качестве дополнения 10-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины, где указанные конъюгаты состоят из гликоконъюгатов S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F. В одном из вариантов осуществления указанные гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14 и 23F конъюгированы с PD, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 18С конъюгирован с ТТ, и гликоконъюгат S. pneumoniae серотип 19F конъюгирован с DT.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, предназначены для применения в качестве дополнения вакцины, которая содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, предназначены для применения в качестве дополнения 12-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины, где указанные конъюгаты состоят из гликоконъюгатов S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F. В одном из вариантов осуществления указанные гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F конъюгированы с CRM197.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, предназначены для применения в качестве дополнения вакцины, которая содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, предназначены для применения в качестве дополнения 13-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины, где указанные конъюгаты состоят из гликоконъюгатов S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F. В одном из вариантов осуществления указанные гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F и 23F конъюгированы с CRM197.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, предназначены для применения в качестве дополнения вакцины, которая содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции по настоящему разделу предназначены для применения в качестве дополнения 14-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины, где указанные конъюгаты состоят из гликоконъюгатов S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F. В одном из вариантов осуществления указанные гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F конъюгированы с CRM197.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, предназначены для применения в качестве дополнения вакцины, которая содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, предназначены для применения в качестве дополнения 15-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины, где указанные конъюгаты состоят из гликоконъюгатов S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F. В одном из вариантов осуществления указанные гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F конъюгированы с CRM197.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, предназначены для применения в качестве дополнения вакцины, которая содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, предназначены для применения в качестве дополнения 19-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины, где указанные конъюгаты состоят из гликоконъюгатов S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F. В одном из вариантов осуществления указанные гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11A, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F конъюгированы с CRM197.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции по настоящему разделу предназначены для применения в качестве дополнения вакцины, которая содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, предназначены для применения в качестве дополнения 20-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины, где указанные конъюгаты состоят из гликоконъюгатов S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F. В одном из вариантов осуществления указанные гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F конъюгированы с CRM197.
В одном варианте осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, предназначены для применения в качестве дополнения 22-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины, где указанные конъюгаты состоят из гликоконъюгатов S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 10А, 12F, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23 В, 23F, 24F, 33F и 35В. В одном из вариантов осуществления указанные гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 10А, 12F, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23 В, 23F, 24F, 33F и 35В конъюгированы с CRM197.
В одном варианте осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, предназначены для применения в качестве дополнения 23-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины, где указанные конъюгаты состоят из гликоконъюгатов S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 12F, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23 В, 23F, 24F, 33F и 35В. В одном из вариантов осуществления указанные гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 12F, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23 В, 23F, 24F, 33F и 35В конъюгированы с CRM197.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, предназначены для применения в качестве дополнения 24-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины, где указанные конъюгаты состоят из гликоконъюгатов S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6A, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23 В, 23F, 24F, 33F и 35В.
В одном из вариантов осуществления указанные гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23 В, 23F, 24F, 33F и 35В конъюгированы с CRM197.
Под «применением в качестве дополнения» или «дополнением» конкретной вакцины подразумевается применение иммуногенной композиции для расширения спектра защиты, обеспечиваемой указанной вакциной, от серотипа(ов) S. pneumoniae, в отношении которых указанная вакцина не обеспечивает значимую защиту. В частности, иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, можно использовать в качестве дополнения вакцины для достижения значимой защиты от S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и/или 15С, предпочтительно от S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
Таким образом, в одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, которые содержат гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 15В и 15С, предназначены для применения в качестве дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 15В и 15С.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, которые содержат гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 15А и 15С, предназначены для применения в качестве дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 15А и 15С.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, которые содержат гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 15А и 15В, предназначены для применения в качестве дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 15А и 15В.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, которые содержат гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, предназначены для применения в качестве дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипов 15С.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, которые содержат гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, предназначены для применения в качестве дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, которые содержат гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, предназначены для применения в качестве дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, содержащие гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, предназначены для применения в качестве дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипов 15В.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, которые содержат гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, предназначены для применения в качестве дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, содержащие гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, предназначены для применения в качестве дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, содержащие гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, предназначены для применения в качестве дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15C, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипов 15А.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, содержащие гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, предназначены для применения в качестве дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, представленные в настоящем разделе, содержащие гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, предназначены для применения в качестве дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А.
2. Дозировка иммуногенных композиций
2.1. Количество полисахаридов
Количество гликоконъюгата(ов) в каждой дозе выбирают таким образом, чтобы это количество вызывало иммунозащитный ответ, не вызывая при этом существенные неблагоприятные побочные эффекты у типичных вакцинированных субъектов. Такое количество будет меняться в зависимости от того, какой конкретный иммуноген используется и как он представлен.
Количество конкретного гликоконъюгата в иммуногенной композиции можно рассчитать на основе общего полисахарида для этого конъюгата (конъюгированного и неконъюгированного). Например, гликоконъюгат с 20% свободного полисахарида будет содержать в 100 мкг дозе примерно 80 мкг конъюгированного полисахарида и примерно 20 мкг неконъюгированного полисахарида. Количество гликоконъюгата может меняться в зависимости от серотипа стрептококка. Концентрацию сахарида можно определить с помощью анализа уроновой кислоты.
«Иммуногенное количество» разных полисахаридных компонентов в иммуногенной композиции может отличаться и независимо может составлять примерно 1,0 мкг, примерно 2,0 мкг, примерно 3,0 мкг, примерно 4,0 мкг, примерно 5,0 мкг, примерно 6,0 мкг, примерно 7,0 мкг, примерно 8,0 мкг, примерно 9,0 мкг, примерно 10,0 мкг, примерно 15,0 мкг, примерно 20,0 мкг, примерно 30,0 мкг, примерно 4 0,0 мкг, примерно 50,0 мкг, примерно 60,0 мкг, примерно 7 0,0 мкг, примерно 80,0 мкг, примерно 90,0 мкг или примерно 100,0 мкг любого конкретного полисахаридного антигена.
Как правило, каждая доза может содержать от 0,1 мкг до 100 мкг полисахарида данного серотипа, в частности от 0,5 мкг до 20 мкг, более конкретно от 1 мкг до 10 мкг и еще более конкретно от 2 мкг до 5 мкг. Любое целое число в любом из вышеуказанных диапазонов рассматривается как вариант осуществления изобретения.
В одном из вариантов осуществления каждая доза может содержать 1 мкг, 2 мкг, 3 мкг, 4 мкг, 5 мкг, 6 мкг, 7 мкг, 8 мкг, 9 мкг, 10 мкг, 15 мкг или 20 мкг полисахарида данного серотипа.
2.2. Количество носителя
Как правило, каждая доза может содержать от 5 мкг до 150 мкг белка-носителя, в частности от 10 мкг до 100 мкг белка-носителя, более конкретно от 15 мкг до 100 мкг белка-носителя, более конкретно от 25 до 75 мкг белка-носителя, более конкретно от 30 мкг до 70 мкг белка-носителя, более конкретно от 30 до 60 мкг белка-носителя, более конкретно от 30 мкг до 50 мкг белка-носителя и еще более конкретно от 4 0 до 60 мкг белка-носителя. В одном из вариантов осуществления указанный белок-носитель представляет собой CRM197.
В одном из вариантов осуществления каждая доза может содержать примерно 25 мкг, примерно 26 мкг, примерно 27 мкг, примерно 28 мкг, примерно 29 мкг, примерно 30 мкг, примерно 31 мкг, примерно 32 мкг, примерно 33 мкг, примерно 34 мкг, примерно 35 мкг, примерно 36 мкг, примерно 37 мкг, примерно 38 мкг, примерно 39 мкг, примерно 40 мкг, примерно 41 мкг, примерно 42 мкг, примерно 43 мкг, примерно 44 мкг, примерно 45 мкг, примерно 46 мкг, примерно 47 мкг, примерно 48 мкг, примерно 49 мкг, примерно 50 мкг, примерно 51 мкг, примерно 52 мкг, примерно 53 мкг, примерно 54 мкг, примерно 55 мкг, примерно 56 мкг, примерно 57 мкг, примерно 58 мкг, примерно 59 мкг, примерно 60 мкг, примерно 61 мкг, примерно 62 мкг, примерно 63 мкг, примерно 64 мкг, примерно 65 мкг, примерно 66 мкг, примерно 67 мкг, 68 мкг, примерно 69 мкг, примерно 70 мкг, примерно 71 мкг, примерно 72 мкг, примерно 73 мкг, примерно 74 мкг или примерно 75 мкг белка-носителя. В одном из вариантов осуществления указанный белок-носитель представляет собой CRM197.
3. Другие антигены
Иммуногенные композиции по изобретению содержат конъюгированные сахаридные антигены S. pneumoniae (гликоконъюгаты). Кроме того, они могут включать антигены других патогенов, в частности бактерий и/или вирусов. Предпочтительные дополнительные антигены выбирают из: дифтерийного анатоксина (D), столбнячного анатоксина (Т), коклюшного антигена (Р), который обычно является ацеллюлярным (Ра), поверхностного антигена вируса гепатита В (HBV) (HBsAg), антиген вируса гепатита A (HAV), конъюгированного капсульного сахарида Haemophilus influenzae типа b (Hib), инактивированной полиовирусной вакцины (IPV).
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции по изобретению содержат D-T-Pa. В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции по изобретению содержат D-T-Pa-Hib, D-T-Pa-IPV или D-T-Pa-HBsAg. В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции по изобретению содержат D-Т-Pa-HBsAg-IPV или D-T-Pa-HBsAg-Hib. В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции по изобретению содержат D-T-Pa-HBsAg-IPV-Hib.
4. Адъювант(ы)
В некоторых вариантах осуществления раскрытые в настоящем описании иммуногенные композиции могут дополнительно содержать по меньшей мере один адъювант (например, один, два или три адъюванта). Термин «адъювант» относится к соединению или смеси, которые усиливают иммунный ответ на антиген. Антигены могут действовать в первую очередь в качестве системы доставки, в первую очередь как иммуномодулятор, или могут проявлять оба сильно выраженные свойства. Подходящие адъюванты включают адъюванты, подходящие для применения у млекопитающих, включая человека.
Примеры известных подходящих адъювантов типа системы доставки, которые можно использовать у людей, включают, без ограничения, квасцы (например, фосфат алюминия, сульфат алюминия или гидроксид алюминия), фосфат кальция, липосомы, эмульсии масло-в-воде, такие как MF59 (4,3% мас./об. сквалена, 0,5% мас./об. полисорбата 80 (Tween 80), 0,5% мас./об. сорбитантриолеата (Span 85)), эмульсии вода-в-масле, такие как Montanide, и микрочастицы или наночастицы поли(0, L-лактид-ко-гликолида) (PLG).
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, раскрытые в настоящем описании, содержат в качестве адъюванта соли алюминия (квасцы) (например, фосфат алюминия, сульфат алюминия или гидроксид алюминия). В предпочтительном варианте осуществления раскрытые в настоящем описании иммуногенные композиции содержат в качестве адъюванта фосфат алюминия или гидроксид алюминия. В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, раскрытые в настоящем описании, содержат от 0,1 мг/мл до 1 мг/мл или от 0,2 мг/мл до 0,3 мг/мл элементарного алюминия в форме фосфата алюминия. В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, раскрытые в настоящем описании, содержат примерно 0,25 мг/мл элементарного алюминия в форме фосфата алюминия.
Примеры известных подходящих адъювантов иммуномодулирующего типа, которые можно использовать у людей, включают, без ограничения, сапониновые экстракты из коры дерева Aquilla (QS21, Quil А), агонисты TLR4, такие как MPL (монофосфориллипид А), 3DMPL (3-О-деацилированный MPL) или GLA-AQ, LT/CT мутанты, цитокины, такие как различные интерлейкины (например, IL-2, IL-12) или GM-CSF и т.п.
Примеры известных подходящих адъювантов иммуномодулирующего типа, обладающих как свойствами доставки, так и иммуномодулирующими свойствами, которые можно использовать у людей, включают, без ограничения, ISCOMS (см., например, Sjolander et al. (1998) J. Leukocyte Biol. 64:713; WO 90/03184, WO 96/11711, WO 00/48630, WO 98/36772, WO 00/41720, WO 2006/134423 и WO 2007/026190), или GLA-EM, который представляет собой комбинацию агониста TLR4 и эмульсии масло-в-воде.
Для применений в ветеринарии, включающих, помимо прочего, эксперименты на животных, можно использовать полный адъювант Фрейнда (CFA), неполный адъювант Фрейнда (IFA), эмульсиген, N-ацетилмурамил-Г-треонил-Б-изоглутамин (thr-MDP), N-ацетил-нор-мурамил-Г-аланил-D-изоглутамин (CGP 11637, упоминаемый как нор-MDP), N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутаминил-L-аланин-2-(1'-2'-дипальмитоил-зп-глицеро-3-гидроксифосфорилокси)-этиламин (CGP 19835А, упоминаемый как МТР-РЕ) и RIBI, который содержит три компонента, экстрагированные из бактерий, монофосфориллипид А, димиколат трегалозы и скелет клеточной стенки (MPL+TDM+CWS) в 2% эмульсии сквалена/Tween 80.
Другие иллюстративные адъюванты для повышения эффективности пневмококковых вакцин, раскрытых в настоящем описании, включают, без ограничения: (1) составы в виде эмульсии масло-в-воде (с другими специфическими иммуностимулирующими агентами, такими как мурамилдипептиды (см. ниже) или компоненты бактериальной клеточной стенки), такие как, например, (a) SAF, содержащий 10% сквалана, 0,4% Tween 80, 5% плюроник-блокполимера L121 и thr-MDP, либо микрофлюидизированный с образованием эмульсии с субмикронным размером частиц, либо перемешанный на вортексе с образованием эмульсии с большим размером частиц и (b) адъювантная система RIBI™ (RAS) (Ribi Immunochem, Hamilton, МТ), содержащая 2% сквалена, 0,2% Tween 80 и один или более компонентов бактериальной клеточной стенки, таких как монофосфориллипид A (MPL), трегалозы димиколат (TDM) и скелет клеточной стенки (CWS), предпочтительно MPL+CWS (DETOX™); (2) можно использовать сапониновые адъюванты, такие как QS21, STIMULON™ (Cambridge Bioscience, Worcester, MA), Abisco® (Isconova, Швеция) или Iscomatrix® (Commonwealth Serum Laboratories, Австралия), или полученные из них частицы, такие как ISCOM (иммуностимулирующие комплексы), где ISCOM могут не содержать дополнительный детергент (например, WO 00/07621); (3) полный адъювант Фрейнда (CFA) и неполный адъювант Фрейнда (IFA); (4) цитокины, такие как интерлейкины (например, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12 (WO 99/44636)), интерфероны (например, гамма-интерферон), колониестимулирующий фактор макрофагов (M-CSF), фактор некроза опухоли (TNF) и др.; (5) монофосфориллипид A (MPL) или 3-О-деацилированный MPL (3dMPL) (см., например, GB-2220221, ЕР0689454), необязательно практически без квасцов при использовании с пневмококковыми сахаридами (см., например, WO 00/56358); (6) комбинации 3dMPL, например, с QS21 и/или эмульсиями масло-в-воде (см., например, ЕР0835318, ЕР0735898, ЕР0761231); (7) простой эфир полиоксиэтилена или сложный эфир полиоксиэтилена (см., например, WO 99/52549); (8) поверхностно-активное вещество на основе сложного эфира полиоксиэтилена в комбинации с октоксинолом (WO 01/21207) или поверхностно-активное вещество на основе простого или сложного алкилового эфира полиоксиэтилена в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным неионогенным поверхностно-активным веществом, таким как октоксинол (WO 01/21152); (9) сапонин и иммуностимулирующий олигонуклеотид (например, CpG-олигонуклеотид) (WO 00/62800); (10) иммуностимулятор и частица соли металла (см., например, WO 00/23105); (11) сапонин и эмульсия масло-в-воде, например, WO 99/11241; (12) сапонин (например, QS21)+3dMPL+IM2 (необязательно+стерол), например, WO 98/57 659; (13) другие вещества, которые действуют как иммуностимулирующие агенты для повышения эффективности композиции. Мурамилпептиды включают N-ацетилмурамил-L-треонил-D-изоглутамин (thr-MDP), N-25-ацетил-нормурамил-L-аланил-D-изоглутамин (nor-MDP), N-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутарнинил-L-аланин-2-(1'-2'-дипальмитоил-sn-глицеро-3-гидроксифосфорилокси)этиламин МТР-РЕ) и т.д.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения иммуногенные композиции, раскрытые в настоящем описании, содержат в качестве адъюванта CpG-олигонуклеотид. CpG-олигонуклеотид, используемый здесь, относится к иммуностимулирующему CpG-олигодезоксинуклеотиду (CpG ODN), и, соответственно, эти термины используются взаимозаменяемо, если не указано иное. Иммуностимулирующие CpG-олигодезоксинуклеотиды содержат один или более иммуностимулирующих мотивов CpG, которые представляют собой неметилированные цитозин-гуаниновые динуклеотиды, необязательно в определенных предпочтительных контекстах оснований. Статус метилирования иммуностимулирующего мотива CpG обычно относится к остатку цитозина в динуклеотиде. Иммуностимулирующий олигонуклеотид, содержащий по меньшей мере один неметилированный CpG-динуклеотид, представляет собой олигонуклеотид, который содержит 5'-неметилированный цитозин, связанный фосфатной связью с 3'-гуанином, и который активирует иммунную систему посредством связывания с Toll-подобным рецептором 9 (TLR-9). В другом варианте осуществления иммуностимулирующий олигонуклеотид может содержать один или более метилированных CpG-динуклеотидов, которые будут активировать иммунную систему через TLR9, но не настолько сильно, как если бы мотив(ы) CpG был/были неметилированный(и). Иммуностимулирующие CpG-олигонуклеотиды могут содержать один или более палиндромов, которые, в свою очередь, могут включать CpG-динуклеотид. CpG-олигонуклеотиды описаны в ряде выданных патентов, опубликованных патентных заявках и других публикациях, включая патенты США №№6,194,388; 6,207,646; 6,214,806; 6,218,371; 6,239,116; и 6,339,068.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения иммуногенные композиции, раскрытые в настоящем описании, содержат любой из CpG-олигонуклеотидов, описанных в WO 2010/125480 на стр. 3, строка 22 - стр. 12, строка 36.
Идентифицированы различные классы иммуностимулирующих CpG олигонуклеотидов. Эти классы обозначены как классы А, В, С и Р и более подробно описаны в WO 2010/125480 на стр. 3, строка 22 -стр. 12, строка 36. Способы по изобретению охватывают применение этих различных классов иммуностимулирующих CpG-олигонуклеотидов.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения иммуногенные композиции, раскрытые в настоящем описании, содержат CpG-олигонуклеотид класса А. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения иммуногенные композиции, раскрытые в настоящем описании, содержат CpG-олигонуклеотид класса В.
CpG-олигонуклеотидные последовательности класса В по изобретению подробно описаны выше, а также раскрыты в опубликованных WO 96/02555, WO 98/18810 и в патентах США №№6,194,388; 6,207,646; 6,214,806; 6,218,371; 6,239,116; и 6,339,068. Иллюстративные последовательности включают, без ограничения, последовательности, раскрытые в этих указанных заявках и патентах.
В одном из вариантов осуществления CpG-олигонуклеотид «класса В» по изобретению имеет следующую последовательность нуклеиновой кислоты:
В любой из этих последовательностей все связи могут представлять собой фосфоротиоатные связи. В другом варианте осуществления в любой из этих последовательностей одна или более связей могут быть фосфодиэфирными, предпочтительно между «С» и «G» мотива CpG, образуя полумягкий CpG-олигонуклеотид. В любой из этих последовательностей 5'-Т может быть замещен этилуридином или галогеном; примеры замещения галогеном включают, без ограничения, замещения бром-уридином или йод-уридином.
Некоторые неограничивающие примеры олигонуклеотидов класса В включают:
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения иммуногенные композиции, раскрытые в настоящем описании, содержат CpG-олигонуклеотид класса С.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения иммуногенные композиции, раскрытые в настоящем описании, содержат CpG-олигонуклеотид класса Р.
В одном из вариантов осуществления олигонуклеотид включает по меньшей мере одну фосфоротиоатную связь. В другом варианте осуществления все межнуклеотидные связи олигонуклеотида являются фосфоротиоатными связями. В другом варианте осуществления олигонуклеотид включает по меньшей мере одну связь, подобную фосфодиэфирной связи. В другом варианте осуществления связь, подобная фосфодиэфирной связи, представляет собой фосфодиэфирную связь. В другом варианте осуществления липофильная группа конъюгирована с олигонуклеотидом. В одном из вариантов осуществления липофильная группа представляет собой холестерин.
В одном из вариантов осуществления все межнуклеотидные связи CpG-олигонуклеотидов, раскрытых в настоящем описании, представляют собой фосфодиэфирные связи («мягкие» олигонуклеотиды, как описано в WO 2007/026190). В другом варианте осуществления CpG-олигонуклеотидам по изобретению придают устойчивость к деградации (например, стабилизируют). «Стабилизированный олигонуклеотид» относится к олигонуклеотиду, который является относительно устойчивым к деградации in vivo (например, экзо- или эндонуклеазой). Стабилизация нуклеиновой кислоты может быть достигнута посредством модификаций остова. Олигонуклеотид с фосфоротиоатными связямии обладают максимальной активностью, при этом олигонуклеотид защищен от деградации внутриклеточными экзо- и эндонуклеазами.
Иммуностимулирующие олигонуклеотиды могут иметь химерный остов, который имеет комбинации фосфодиэфирных и фосфоротиоатных связей. Для целей настоящего изобретения химерный остов относится к частично стабилизированному остову, в котором по меньшей мере одна межнуклеотидная связь является фосфодиэфирной связью или связью, подобной фосфодиэфирной связи, и где по меньшей мере одна другая межнуклеотидная связь представляет собой стабилизированную межнуклеотидную связь, где по меньшей мере одна фосфодиэфирная связь или связь, подобная фосфодиэфирной связи, и по меньшей мере одна стабилизированная связь являются разными. Когда фосфодиэфирная связь предпочтительно расположена внутри мотива CpG, такие молекулы называются «полумягкими», как описано в WO 2007/026190.
Другие модифицированные олигонуклеотиды включают комбинации фосфодиэфирных, фосфоротиоатных, метилфосфонатных, метилфосфотиоатных, фосфородитиоатных и/или пара-этокси связей.
ODN со смешанным остовом может быть синтезирован, как описано в WO 2007/026190.
Размер CpG-олигонуклеотида (т.е. количество нуклеотидных остатков по длине олигонуклеотида) также может способствовать стимулирующей активности олигонуклеотида. Для облегчения поглощения клетками CpG-олигонуклеотиды по изобретению предпочтительно имеют минимальную длину, составляющую 6 нуклеотидных остатков. Олигонуклеотиды любого размера более 6 нуклеотидов (даже длиной в несколько т.п.н.) способны индуцировать иммунный ответ при наличии достаточного количества иммуностимулирующих мотивов, поскольку более длинные олигонуклеотиды разрушаются внутри клеток. В некоторых вариантах осуществления CpG-олигонуклеотиды имеют длину от 6 до 100 нуклеотидов, предпочтительно от 8 до 30 нуклеотидов. В важных вариантах осуществления нуклеиновые кислоты и олигонуклеотиды по изобретению не являются плазмидами или векторами экспрессии.
В одном из вариантов осуществления CpG-олигонуклеотид, раскрытый в настоящем описании, содержит замены или модификации, например, в основаниях и/или сахарах, как описано в WO 2007/026190 в параграфах 134-147.
В одном из вариантов осуществления CpG-олигонуклеотид по настоящему изобретению химически модифицирован. Примеры химических модификаций известны специалистам и описаны, например, в Uhlmann et al. (1990) Chem. Rev. 90:543; S. Agrawal, Ed., Humana Press, Totowa, USA 1993; Crooke. et al. (1996) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 36:107-129; and Hunziker et al., (1995) Mod. Synth. Methods 7:331-417. Олигонуклеотид по изобретению может иметь одну или более модификаций, при этом каждая модификация локализована в конкретном фосфодиэфирной межнуклеозидном мостике и/или в конкретном звене [3-Б-рибозы и/или в конкретном положении природного нуклеозидного основания по сравнению с олигонуклеотидом той же последовательности, который состоит из природной ДНК или РНК.
В некоторых вариантах осуществления изобретения CpG-содержащие нуклеиновые кислоты могут быть просто смешаны с иммуногенными носителями в соответствии со способами, известными специалистам в данной области (см., например, WO 03/024480).
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения любая из иммуногенных композиций, раскрытых в настоящем описании, содержит от 2 мкг до 100 мг CpG-олигонуклеотида, предпочтительно от 0,1 мг до 50 мг CpG-олигонуклеотида, предпочтительно от 0,2 мг до 10 мг CpG-олигонуклеотида, предпочтительно от 0,3 от мг до 5 мг CpG-олигонуклеотида, предпочтительно от 0,3 мг до 5 мг CpG-олигонуклеотида, более предпочтительно от 0,5 мг до 2 мг CpG-олигонуклеотида, еще более предпочтительно от 0,75 мг до 1,5 мг CpG-олигонуклеотида. В предпочтительном варианте осуществления любая иммуногенная композиция, раскрытая в настоящем описании, содержит примерно 1 мг CpG-олигонуклеотида.
5. Состав
Иммуногенные композиции по изобретению могут быть приготовлены в жидкой форме (т.е. в форме растворов или суспензий) или в лиофилизированной форме. Жидкие составы можно преимущественно вводить непосредственно из формы, в которой они упакованы, и поэтому они идеально подходят для инъекций без необходимости восстановления в водной среде, как это требуется для лиофилизированных композиций по изобретению.
Иммуногенная композиция по настоящему изобретению может быть составлена известными в данной области способами. Например, отдельные пневмококковые конъюгаты могут быть приготовлены в физиологически приемлемом носителе с получением композиции. Примеры таких носителей включают, без ограничения, воду, забуференный физиологический раствор, полиолы (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль) и растворы декстрозы.
В настоящем описании представлена иммуногенная композиция, содержащая любую комбинацию гликоконъюгатов, раскрытых в настоящем описании, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель или разбавитель.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению находится в жидкой форме, предпочтительно в водной жидкой форме.
Иммуногенные композиции по настоящему изобретению могут содержать одно или более из буфера, соли, двухвалентного катиона, неионного детергента, криопротектора, такого как сахар, и антиоксиданта, такого как акцептор свободных радикалов или хелатирующий агент, или любых их комбинаций.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит буфер. В одном из вариантов осуществления указанный буфер имеет рКа от примерно 3,5 до примерно 7,5. В некоторых вариантах осуществления буфер представляет собой фосфатный, сукцинатный, гистидиновый или цитратный буфер. В некоторых вариантах осуществления буфер является сукцинатным с конечной концентрацией от 1 мМ до 10 мМ. В одном конкретном варианте осуществления конечная концентрация сукцинатного буфера составляет примерно 5 мМ.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит соль. В некоторых вариантах осуществления соль выбирают из группы, состоящей из хлорида магния, хлорида калия, хлорида натрия и их комбинации. В одном конкретном варианте осуществления соль представляет собой хлорид натрия. В одном конкретном варианте осуществления иммуногенная композиция по изобретению содержит 150 мМ хлорида натрия.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции по изобретению содержат поверхностно-активное вещество. В одном из вариантов осуществления поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из полисорбата 20 (TWEEN™20), полисорбата 40 (TWEEN™40), полисорбата 60 (TWEEN™60), полисорбата 65 (TWEEN™65), полисорбата 80 (TWEEN™80), полисорбата 85 (TWEEN™85), TRITON™ N-l 01, TRITON™ X-100, октоксинола 40, ноноксинола-9, триэтаноламина, олеат-конденсата полипептида триэтаноламина, полиоксиэтилен-660-гидроксистеарата (PEG-15, Solutol Н 15), полиоксиэтилен-35-рицинолеата (CREMOPHOR® EL), соевого лецитина и полоксамера. В одном из конкретных вариантов осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 80. В некоторых указанных вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 80 в составе находится в пределах по меньшей мере от 0,0001% до 10% полисорбата 80 по массе (мас./мас.). В некоторых указанных вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 80 в составе находится в пределах от 0,001% до 1% полисорбата 80 по массе (мас./мас.). В некоторых указанных вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 80 в составе находится в пределах от 0,01% до 1% полисорбата 80 по массе (мас./мас.). В других вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 80 в составе составляет 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09% или 0,1% полисорбата 80 (мас./мас). В другом варианте осуществления конечная концентрация полисорбата 80 в составе составляет 0,02% полисорбата 80 (мас./мас). В другом варианте осуществления конечная концентрация полисорбата 80 в составе составляет 0,01% полисорбата 80 (мас./мас). В другом варианте осуществления конечная концентрация полисорбата 80 в составе составляет 0,03% полисорбата 80 (мас./мас). В другом варианте осуществления конечная концентрация полисорбата 80 в составе составляет 0,04% полисорбата 80 (мас./мас). В другом варианте осуществления конечная концентрация полисорбата 80 в составе составляет 0,05% полисорбата 80 (мас./мас). В другом варианте осуществления конечная концентрация полисорбата 80 в составе составляет 1% полисорбата 80 (мас./мас).
В одном из конкретных вариантов осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 20. В некоторых указанных вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 20 в составе находится в пределах от 0,0001% до 10% полисорбата 20 по массе (мас./мас.). В некоторых указанных вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 20 в составе находится в пределах от 0,001% до 1% полисорбата 20 по массе (мас./мас.). В некоторых указанных вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 20 в составе находится в пределах от 0,01% до 1% полисорбата 20 по массе (мас./мас.). В других вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 20 в составе составляет 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09% или 0,1% полисорбата 20 (мас./мас). В другом варианте осуществления конечная концентрация полисорбата 20 в составе составляет 0,02% полисорбата 20 (мас./мас). В другом варианте осуществления конечная концентрация полисорбата 20 в составе составляет 0,01% полисорбата 20 (мас./мас). В другом варианте осуществления конечная концентрация полисорбата 20 в составе составляет 0,03% полисорбата 20 (мас./мас). В другом варианте осуществления конечная концентрация полисорбата 20 в составе составляет 0,04% полисорбата 80 (мас./мас). В другом варианте осуществления конечная концентрация полисорбата 20 в составе составляет 0,05% полисорбата 20 (мас./мас). В другом варианте осуществления конечная концентрация полисорбата 20 в составе составляет 1% полисорбата 20 (мас./мас.).
В одном из конкретных вариантов осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 40. В некоторых указанных вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 40 в составе находится в пределах от 0,0001% до 10% полисорбата 4 0 по массе (мас./мас.). В некоторых указанных вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 4 0 в составе находится в пределах от 0,001% до 1% полисорбата 40 по массе (мас./мас). В некоторых указанных вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 40 в составе находится в пределах от 0,01% до 1% полисорбата 40 по массе (мас./мас.). В других вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 40 в составе составляет 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09% или 0,1% полисорбата 40 (мас./мас). В другом варианте осуществления конечная концентрация полисорбата 40 в составе составляет 1% полисорбата 40 (мас./мас.).
В одном из конкретных вариантов осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 60. В некоторых указанных вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 60 в составе находится в пределах от 0,0001% до 10% полисорбата 60 по массе (мас./мас.). В некоторых указанных вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 60 в составе находится в пределах от 0,001% до 1% полисорбата 60 по массе (мас./мас). В некоторых указанных вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 60 в составе находится в пределах от 0,01% до 1% полисорбата 60 по массе (мас./мас.). В других вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 60 в составе составляет 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09% или 0,1% полисорбата 60 (мас./мас). В другом варианте осуществления конечная концентрация полисорбата 60 в составе составляет 1% полисорбата 60 (мас./мас.).
В одном из конкретных вариантов осуществления поверхностно активное вещество представляет собой полисорбат 65. В некоторых указанных вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 65 в составе находится в пределах от 0,0001% до 10% полисорбата 65 по массе (мас./мас.). В некоторых указанных вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 65 в составе находится в пределах от 0,001% до 1% полисорбата 65 по массе (мас./мас.). В некоторых указанных вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 65 в составе находится в пределах от 0,01% до 1% полисорбата 65 по массе (мас./мас.). В других вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 65 в составе составляет 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09% или 0,1% полисорбата 65 (мас./мас). В другом варианте осуществления конечная концентрация полисорбата 65 в составе составляет 1% полисорбата 65 (мас./мас.).
В одном из конкретных вариантов осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 85. В некоторых указанных вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 85 в составе находится в пределах от 0,0001% до 10% полисорбата 85 по массе (мас./мас.). В некоторых указанных вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 85 в составе находится в пределах от 0,001% до 1% полисорбата 85 по массе (мас./мас). В некоторых указанных вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 85 в составе находится в пределах от 0,01% до 1% полисорбата 85 по массе (мас./мас.). В других вариантах осуществления конечная концентрация полисорбата 85 в составе составляет 0,01%, 0,02%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09% или 0,1% полисорбата 85 (мас./мас). В другом варианте осуществления конечная концентрация полисорбата 85 в составе составляет 1% полисорбата 85 (мас./мас.).
В некоторых вариантах осуществления иммуногенная композиция по изобретению имеет рН от 5,5 до 7,5, более предпочтительно рН от 5,6 до 7,0, еще более предпочтительно рН от 5,8 до 6,0.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения представлен контейнер, заполненный любой из представленных в настоящем описании иммуногенных композиций. В одном из вариантов осуществления контейнер выбирают из группы, состоящей из флакона, шприца, колбы, ферментера, биореактора, пакета, банки, ампулы, картриджа и одноразовой ручки. В некоторых вариантах осуществления контейнер силиконизирован.
В одном из вариантов осуществления контейнер по настоящему изобретению изготовлен из стекла, металлов (например, стали, нержавеющей стали, алюминия и т.д.) и/или полимеров (например, термопластов, эластомеров, термопластичных эластомеров). В одном из вариантов осуществления контейнер по настоящему изобретению изготовлен из стекла.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения представлен шприц, заполненный любой из представленных в настоящем описании иммуногенных композиций. В некоторых вариантах осуществления шприц силиконизирован и/или изготовлен из стекла.
Типичная доза иммуногенной композиции по изобретению для инъекции имеет объем от 0,1 мл до 2 мл, более предпочтительно от 0,2 мл до 1 мл, еще более предпочтительно объем, равный примерно 0,5 мл.
Таким образом, контейнер или шприц, как определено выше, заполнен объемом от 0,1 мл до 2 мл, более предпочтительно от 0,2 мл до 1 мл, еще более предпочтительно объемом примерно 0,5 мл любой из иммуногенных композиций, представленных в настоящем описании.
6. Способность иммуногенных композиций или набора иммуногенных композиций по изобретению вызывать выработку кросс-реактивных антител
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны индуцировать IgG антитела у человека, которые способны связываться с полисахаридом S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, как определено с помощью анализа ELISA.
В методе ELISA (иммуноферментный анализ) антитела из сыворотки вакцинированных субъектов инкубируют с полисахаридами, адсорбированными на твердой подложке. Связанные антитела выявляют с помощью вторичных антител, конъюгированных с ферментом, используемых для детектирования.
В одном из вариантов осуществления указанный анализ ELISA представляет собой стандартизированный анализ ELISA, как определено в документе ВОЗ "Training Manual For Enzyme Linked Immunosorbent Assay For The Quantitation Of Streptococcus Pneumoniae Serotype Specific IgG (Pn PS ELISA)." (доступно no адресу https://www.vaccine.uab.edu/uploads/mdocs/ELISAProtocol(007sp).pdf, по состоянию на 16 сентября 2020 г.).
ELISA позволяет количественно определить типоспецифические IgG антитела к капсульному полисахариду (PS) S. pneumoniae, присутствующие в сыворотке крови человека. При внесении разведений человеческой сыворотки в микротитровальные планшеты, покрытые типоспецифическим капсульным PS, антитела, специфичные к этому капсульному PS, связываются с микротитровальными планшетами. Антитела, связанные с планшетами, детектируют с помощью козьего антитела к человеческому IgG, меченного щелочной фосфатазой, с последующим добавлением субстрата п-нитрофенилфосфата. Оптическая плотность окрашенного конечного продукта пропорциональна количеству антител к капсульному PS, присутствующих в сыворотке.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны индуцировать у человека IgG антитела, которые способны связываться с полисахаридом S. pneumoniae серотипа 15А в концентрации по меньшей мере 0,05 мкг/мл, 0,1 мкг/мл, 0,2 мкг/мл, 0,3 мкг/мл, 0,35 мкг/мл, 0,4 мкг/мл или 0,5 мкг/мл, как определено с помощью анализа ELISA. В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны индуцировать IgG антитела у человека, которые способны связываться с полисахаридом S. pneumoniae серотипа 15А в концентрации по меньшей мере 0,3 мкг/мл, как определено с помощью анализа ELISA. В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны индуцировать IgG антитела у человека, которые способны связываться с полисахаридом S. pneumoniae серотипа 15А в концентрации по меньшей мере 0,35 мкг/мл, как определено с помощью анализа ELISA.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны индуцировать у человека IgG антитела, которые способны связываться с полисахаридом S. pneumoniae серотипа 15В в концентрации по меньшей мере 0,05 мкг/мл, 0,1 мкг/мл, 0,2 мкг/мл, 0,3 мкг/мл, 0,35 мкг/мл, 0,4 мкг/мл или 0,5 мкг/мл, как определено с помощью анализа ELISA. В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны индуцировать антитела IgG у человека, которые способны связываться с полисахаридом S. pneumoniae серотипа 15В в концентрации по меньшей мере 0,3 мкг/мл, как определено с помощью анализа ELISA. В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны индуцировать IgG антитела у человека, которые способны связываться с полисахаридом S. pneumoniae серотипа 15В в концентрации по меньшей мере 0,35 мкг/мл, как определено с помощью анализа ELISA.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны индуцировать у человека IgG антитела, которые способны связываться с полисахаридом S. pneumoniae серотипа 15С в концентрации по меньшей мере 0,05 мкг/мл, 0,1 мкг/мл, 0,2 мкг/мл, 0,3 мкг/мл, 0,35 мкг/мл, 0,4 мкг/мл или 0,5 мкг/мл, как определено с помощью анализа ELISA. В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны индуцировать IgG антитела у человека, которые способны связываться с полисахаридом S. pneumoniae серотипа 15С в концентрации по меньшей мере 0,3 мкг/мл, как определено с помощью анализа ELISA. В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны индуцировать IgG антитела у человека, которые способны связываться с полисахаридом S. pneumoniae серотипа 15С в концентрации по меньшей мере 0,35 мкг/мл, как определено с помощью анализа ELISA.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны индуцировать у людей функциональные антитела, которые способны уничтожать S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, как определено с помощью in vitro опсонофагоцитарного анализа (ОРА) (см. пример 1). В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны индуцировать у людей функциональные антитела, которые способны уничтожать S. pneumoniae серотипа 15А, как определено с помощью in vitro опсонофагоцитарного анализа (ОРА). В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны индуцировать у людей функциональные антитела, которые способны уничтожать S. pneumoniae серотипа 15В, как определено с помощью in vitro опсонофагоцитарного анализа (ОРА). В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны индуцировать у человека функциональные антитела, которые способны уничтожать S. pneumoniae серотипа 15С, как определено с помощью in vitro опсонофагоцитарного анализа (ОРА).
Анализ опсонофагоцитарной реакции на пневмококки (ОРА), который обеспечивает количественное определение уничтожения клеток S. pneumoniae фагоцитарными эффекторными клетками в присутствии функциональных антител и комплемента, считается важным показателем для оценки эффективности пневмококковых вакцин.
In vitro опсонофагоцитарный анализ (ОРА) можно выполнять путем совместной инкубации смеси клеток Streptococcus pneumoniae, инактивированной нагреванием сыворотки человека, предназначенной для тестирования, дифференцированных клеток HL-60 (фагоцитов) и экзогенного источника комплемента (например, комплемента крольчат). Опсонофагоцитоз протекает во время инкубации, и бактериальные клетки, покрытые антителами и комплементом, погибают при опсонофагоцитозе. Колониеобразующие единицы (КОЕ) выживших бактерий, ускользнувших от опсонофагоцитоза, определяют путем посева анализируемой смеси. Титр ОРА определяют как обратное разведение, которое приводит к снижению количества бактерий на 50% по сравнению с контрольными лунками без тестируемой сыворотки. Титр ОРА интерполируют из двух разведений, которые охватывают этот 50% порог уничтожения.
В этом типе анализа уничтожения ОРА положительным результатом считается конечный титр 1:8 или выше.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны вызывать титр антител меньшей мере 1:8 к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С по меньшей мере у 50% субъектов, как определено in vitro анализом опсонофагоцитарного уничтожения (ОРА). В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны вызывать титр антител по меньшей мере 1:8 к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С по меньшей мере у 60% субъектов, как определено in vitro анализом опсонофагоцитарного уничтожения (ОРА).
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны вызывать титр антител по меньшей мере 1:8 к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С по меньшей мере у 80% субъектов, как определено in vitro анализом опсонофагоцитарного уничтожения (ОРА). В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны вызывать титр антител по меньшей мере 1:8 к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С по меньшей мере у 90% субъектов, как определено in vitro анализом опсонофагоцитарного уничтожения (ОРА). В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны вызывать титр антител по меньшей мере 1:8 к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С по меньшей мере у 95% субъектов, как определено in vitro анализом опсонофагоцитарного уничтожения (ОРА).
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны вызывать титр антител по меньшей мере 1:8 к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С по меньшей мере у 98% субъектов, как определено in vitro анализом опсонофагоцитарного уничтожения (ОРА).
В некоторых вариантах осуществления субъекты могут иметь ОРА титры серотип-специфических антител до пневмококковой вакцинации, например, вследствие естественного воздействия S. pneumoniae (например, в случае взрослых субъектов).
Таким образом, можно выполнить сравнение ОРА активности сыворотки до и после иммунизации с применением иммуногенной композиции по изобретению и сравнить их реакции на серотипы 15А, 15В и 15С, чтобы оценить потенциальное увеличение числа респондеров (см. пример 1).
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению значимо увеличивают долю респондеров (т.е. индивидуумов с сывороткой с титром антител по меньшей мере 1:8, как определено с помощью ОРА in vitro) по сравнению с предварительно иммунизированной популяцией.
Таким образом, в одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны значимо увеличивать долю респондентов на S. pneumoniae серотипов 15A, 15В и 15С (т.е. индивидуумов с сывороткой с титром по меньшей мере 1:8, как определено с помощью ОРА in vitro) по сравнению с предварительно иммунизированной популяцией.
Сравнение ОРА активности сыворотки до и после иммунизации с применением иммуногенной композиции по изобретению можно также осуществить путем сравнения потенциального увеличения титров ОРА.
Таким образом, можно выполнить сравнение ОРА активности сыворотки до и после иммунизации с применением иммуногенной композиции или набора иммуногенных композиций по изобретению и сравнить их реакцию на серотипы 15А, 15В и 15С, чтобы оценить эффективность увеличения титров ОРА (см. пример 1).
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны значимо повышать у людей титр ОРА по сравнению с предварительно иммунизированной популяцией.
Следовательно, в одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны значимо повышать у людей титры ОРА против S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С по сравнению с предварительно иммунизированной популяцией. В одном из вариантов осуществления кратность увеличения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15А составляет по меньшей мере 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 7,5 или 8,0. В одном из вариантов осуществления кратность увеличения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15А составляет по меньшей мере 2,0. В одном из вариантов осуществления кратность увеличения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15А составляет по меньшей мере 3,0. В одном из вариантов осуществления кратность увеличения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15А составляет по меньшей мере 4,0. В одном из вариантов осуществления кратность увеличения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15В составляет по меньшей мере 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 7,5 или 8,0. В одном из вариантов осуществления кратность увеличения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15В составляет по меньшей мере 2,0. В одном из вариантов осуществления кратность увеличения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15В составляет по меньшей мере 3,0. В одном из вариантов осуществления кратность увеличения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15В составляет по меньшей мере 4,0. В одном из вариантов осуществления кратность увеличения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15С составляет по меньшей мере 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 7,5 или 8,0. В одном из вариантов осуществления кратность увеличения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15С составляет по меньшей мере 2,0. В одном из вариантов осуществления кратность увеличения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15С составляет по меньшей мере 3,0. В одном из вариантов осуществления кратность увеличения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15С составляет по меньшей мере 4,0.
В одном из вариантов осуществления иммуногенная композиция или набор иммуногенных композиций по изобретению способны значимо повышать у людей титры ОРА против S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С по сравнению с предварительно иммунизированной популяцией. В одном из вариантов осуществления кратность повышения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15А составляет по меньшей мере 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 7,5 или 8,0, кратность повышения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15В составляет по меньшей мере 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 7,5 или 8,0, и кратность увеличения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15С составляет по меньшей мере 2,0, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, 7,5 или 8,0. В одном из вариантов осуществления кратность повышения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15А составляет по меньшей мере 2,0, кратность повышения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15В составляет по меньшей мере 2,0 и кратность повышения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15С составляет по меньшей мере 2,0. В одном из вариантов осуществления кратность повышения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15А составляет по меньшей мере 3,0, кратность повышения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15В составляет по меньшей мере 3,0 и кратность повышения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15С составляет по меньшей мере 3,0. В одном из вариантов осуществления кратность повышения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15А составляет по меньшей мере 4,0, кратность повышения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15В составляет по меньшей мере 4,0 и кратность повышения титра ОРА против S. pneumoniae серотипа 15С составляет по меньшей мере 4,0.
7. Применение иммуногенных композиций и набора иммуногенных композиций по изобретению
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции или набор иммуногенных композиций, раскрытые в настоящем описании, предназначены для применения в качестве лекарственного средства.
В частности, иммуногенные композиции или набор иммуногенных композиций, раскрытые в настоящем описании, можно использовать для профилактики, лечения или облегчения у субъекта инфекции, заболевания или состояния, вызванного S. pneumoniae.
Таким образом, в одном из аспектов изобретение относится к способу профилактики, лечения или облегчения у субъекта инфекции, заболевания или состояния, связанного с S. pneumoniae, включающему введение субъекту иммунологически эффективного количества иммуногенной композиции по изобретению.
В одном из аспектов изобретение относится к способу профилактики, лечения или облегчения у субъекта инфекции, заболевания или состояния, связанного с S. pneumoniae, включающему введение субъекту иммунологически эффективного количества набора иммуногенных композиций по изобретению.
В одном из аспектов изобретение относится к способу профилактики, лечения или облегчения у субъекта инфекции, заболевания или состояния, связанного с S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, включающему введение субъекту иммунологически эффективного количества иммуногенной композиции по изобретению.
В одном из аспектов изобретение относится к способу профилактики, лечения или облегчения у субъекта инфекции, заболевания или состояния, связанного с S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, включающему введение субъекту иммунологически эффективного количества набора иммуногенных композиции по изобретению.
В одном из аспектов изобретение относится к способу индукции у субъекта иммунного ответа на S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, включающему введение субъекту иммунологически эффективного количества иммуногенной композиции по изобретению.
В одном из аспектов изобретение относится к способу индукции у субъекта иммунного ответа на S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, включающему введение субъекту иммунологически эффективного количества набора иммуногенных композиций по изобретению.
В одном из аспектов иммуногенные композиции по настоящему изобретению предназначены для применения в способе профилактики, лечения или облегчения у субъекта инфекции, заболевания или состояния, вызванного S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
В одном из аспектов наборы иммуногенных композиций по настоящему изобретению предназначены для применения в способе профилактики, лечения или облегчения у субъекта инфекции, заболевания или состояния, вызванного S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
В одном из вариантов осуществления любая из раскрытых в настоящем описании иммуногенных композиций предназначена для применения в способе иммунизации субъекта против инфекции S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
В одном из вариантов осуществления любой раскрытый в настоящем описании набор иммуногенных композиций предназначен для применения в способе иммунизации субъекта против инфекции S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
В одном из аспектов настоящее изобретение направлено на применение раскрытой в настоящем описании иммуногенной композиции для приготовления лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения у субъекта инфекции, заболевания или состояния, вызванного S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
В одном из аспектов настоящее изобретение направлено на применение раскрытого в настоящем описании набора иммуногенных композиций для приготовления лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения у субъекта инфекции, заболевания или состояния, вызванного S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение направлено на применение раскрытой в настоящем описании иммуногенной композиции для приготовления лекарственного средства для иммунизации субъекта против инфекции S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение направлено на применение раскрытого в настоящем описании набора иммуногенных композиций для приготовления лекарственного средства для иммунизации субъекта против инфекции S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к способу индукции у субъекта иммунного ответа на S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С. В одном из вариантов осуществления указанный способ включает введение субъекту иммуногенной композиции, раскрытой в настоящем описании. В другом варианте осуществления указанный способ включает введение субъекту набора иммуногенных композиций, раскрытой в настоящем описании.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, раскрытые в настоящем описании, представляют собой вакцины. В одном из вариантов осуществления набор иммуногенных композиций, раскрытый в настоящем описании, представляет собой набор вакцин (т.е. иммуногенные композиции из набора иммуногенных композиций представляют собой вакцины).
В одном из варианта осуществления раскрытые в настоящем описании иммуногенные композиции предназначены для применения в качестве вакцины. В одном из вариантов осуществления набор иммуногенных композиций, раскрытый в настоящем описании, предназначен для применения в качестве вакцины. Более конкретно, иммуногенные композиции или наборы иммуногенных композиций, раскрытые в настоящем описании, могут быть использованы для предотвращения у субъекта инфекций, вызываемых S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С. Таким образом, в одном из аспектов изобретение относится к способу профилактики у субъекта инфекции, вызываемой S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, включающему введение субъекту иммунологически эффективного количества иммуногенной композиции или набора иммуногенных композиций по изобретению. В некоторых таких вариантах осуществления инфекцию выбирают из группы, состоящей из пневмонии, синусита, среднего отита, острого среднего отита, менингита, бактериемии, сепсиса, эмпиемы плевры, конъюнктивита, остеомиелита, септического артрита, эндокардита, перитонита, перикардита, мастоидита, целлюлита, инфекции мягких тканей и абсцесса головного мозга. В некоторых таких вариантах осуществления инфекция представляет собой пневмонию, синусит, средний отит, острый средний отит, менингит, бактериемию, сепсис, эмпиему плевры, конъюнктивит, остеомиелит, септический артрит, эндокардит, перитонит, перикардит, мастоидит, целлюлит, инфекцию мягких тканей или абсцесс головного мозга. В одном из аспектов субъект, подлежащий вакцинации, представляет собой млекопитающее, такое как человек, кот, овца, свинья, лошадь, крупный рогатый скот или собака. Предпочтительно указанный субъект представляет собой человека.
В одном из аспектов иммуногенные композиции или наборы иммуногенных композиций, раскрытые в настоящем описании, предназначены для применения в способе профилактики, лечения или облегчения у субъекта инфекции, заболевания или состояния, связанного S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С. В некоторых таких вариантах осуществления инфекция, заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из пневмонии, синусита, среднего отита, острого среднего отита, менингита, бактериемии, сепсиса, эмпиемы плевры, конъюнктивита, остеомиелита, септического артрита, эндокардита, перитонита, перикардита, мастоидита, целлюлита, инфекции мягких тканей и абсцесса головного мозга. В некоторых таких вариантах осуществления инфекция, заболевание или состояние представляет собой пневмонию, синусит, средний отит, острый средний отит, менингит, бактериемию, сепсис, эмпиему плевры, конъюнктивит, остеомиелит, септический артрит, эндокардит, перитонит, перикардит, мастоидит, целлюлит, инфекцию мягкий тканей или абсцесс головного мозга. В одном из аспектов субъект представляет собой млекопитающее, такое как человек, кот, овца, свинья, лошадь, крупный рогатый скот или собака. Предпочтительно указанный субъект представляет собой человека.
В одном из аспектов иммуногенные композиции или наборы иммуногенных композиций, раскрытые в настоящем описании, предназначены для применения в способе профилактики у субъекта инфекции, вызываемой S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С. В некоторых таких вариантах осуществления инфекцию выбирают из группы, состоящей из пневмонии, синусита, среднего отита, острого среднего отита, менингита, бактериемии, сепсиса, эмпиемы плевры, конъюнктивита, остеомиелита, септического артрита, эндокардита, перитонита, перикардита, мастоидита, целлюлита, инфекции мягких тканей и абсцесса головного мозга. В одном из аспектов субъект, подлежащий вакцинации, представляет собой млекопитающее, такое как человек, кот, овца, свинья, лошадь, крупный рогатый скот или собака. Предпочтительно указанный субъект представляет собой человека.
В одном из аспектов настоящее изобретение направлено на применение иммуногенной композиции или набора иммуногенных композиций, раскрытых в настоящем описании, для производства лекарственного средства для профилактики, лечения или облегчения у субъекта инфекции, заболевания или состояния, связанного с S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С. Предпочтительно указанный субъект представляет собой человека. В некоторых таких вариантах осуществления инфекцию, заболевание или состояние выбирают из группы, состоящей из пневмонии, синусита, среднего отита, острого среднего отита, менингита, бактериемии, сепсиса, эмпиемы плевры, конъюнктивита, остеомиелита, септического артрита, эндокардита, перитонита, перикардита, мастоидита, целлюлита, инфекции мягких тканей и абсцесса головного мозга. В некоторых таких вариантах осуществления инфекция, заболевание или состояние представляет собой пневмонию, синусит, средний отит, острый средний отит, менингит, бактериемию, сепсис, эмпиему плевры, конъюнктивит, остеомиелит, септический артрит, эндокардит, перитонит, перикардит, мастоидит, целлюлит, инфекцию мягких тканей или абсцесс головного мозга.
В одном из аспектов настоящее изобретение направлено на применение иммуногенной композиции или набора иммуногенных композиций, раскрытых в настоящем описании, для приготовления лекарственного средства для предотвращения у субъекта инфекции, вызываемой S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С. В некоторых таких вариантах осуществления инфекцию выбирают из группы, состоящей из пневмонии, синусита, среднего отита, острого среднего отита, менингита, бактериемии, сепсиса, эмпиемы плевры, конъюнктивита, остеомиелита, септического артрита, эндокардита, перитонита, перикардита, мастоидита, целлюлита, инфекции мягких тканей и абсцесса головного мозга. В одном из аспектов субъект, подлежащий вакцинации, представляет собой млекопитающее, такое как человек, кот, овца, свинья, лошадь, крупный рогатый скот или собака. Предпочтительно указанный субъект представляет собой человека.
Иммуногенные композиции или набор иммуногенных композиций по настоящему изобретению можно использовать для защиты или лечения человека, восприимчивого к инфекции, вызываемой S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С, путем системного введения или введения через слизистые оболочки иммуногенных композиций или наборов иммуногенных композиций. В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции или наборы иммуногенных композиций, раскрытые в настоящем описании, вводят внутримышечно, внутрибрюшинно, внутрикожно или подкожно. В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции или наборы иммуногенных композиций, раскрытые в настоящем описании, вводят путем внутримышечной, внутрибрюшинной, внутрикожной или подкожной инъекции. В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции или наборы иммуногенных композиций, раскрытые в настоящем описании, вводят путем внутримышечной или подкожной инъекции. В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции или наборы иммуногенных композиций, раскрытые в настоящем описании, вводят путем внутримышечной инъекции. В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции или наборы иммуногенных композиций, раскрытые в настоящем описании, вводят путем подкожной инъекции.
8. Субъект, подлежащий лечению иммуногенными композициями или наборами иммуногенных композиций по изобретению
Как раскрыто в настоящем описании, иммуногенные композиции или наборы иммуногенных композиций, раскрытые в настоящем описании, могут быть использованы в различных терапевтических или профилактических способах для профилактики, лечения или облегчения бактериальной инфекции, заболевания или состояния у субъекта.
В предпочтительном варианте осуществления указанным субъектом является человек. В наиболее предпочтительном варианте осуществления указанным субъектом является новорожденный (т.е. в возрасте до трех месяцев), младенец (т.е. в возрасте от 3 месяцев до одного года) или ребенок ясельного возраста (т.е. в возрасте от одного года до четырех лет).
В одном из вариантов осуществления раскрытые в настоящем описании иммуногенные композиции предназначены для применения в качестве вакцины.
В таком варианте осуществления субъект, подлежащий вакцинации, может находиться в возрасте менее 1 года. Например, субъект, подлежащий вакцинации, может находиться в возрасте около 1, около 2, около 3, около 4, около 5, около 6, около 7, около 8, около 9, около 10, около 11 или около 12 месяцев. В одном из вариантов осуществления субъект, подлежащий вакцинации, находится в возрасте примерно 2, 4 или 6 месяцев. В другом варианте осуществления субъект, подлежащий вакцинации, находится в возрасте менее 2 лет.Например, субъект, подлежащий вакцинации, может находиться в возрасте от примерно 12 до примерно 15 месяцев. В некоторых случаях требуется всего одна доза иммуногенной композиции или набора иммуногенных композиций по изобретению, но в некоторых случаях может быть введена вторая, третья или четвертая доза (см. раздел 9 ниже).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения субъектом, подлежащим вакцинации, является взрослый человек в возрасте 50 лет или старше, более предпочтительно взрослый человек в возрасте 55 лет или старше. В одном из вариантов осуществления субъектом, подлежащим вакцинации, является взрослый человек в возрасте 65 лет или старше, 70 лет или старше, 7 5 лет или старше или 8 0 лет или старше.
В одном из вариантов осуществления субъектом, подлежащим вакцинации, является индивидуум с ослабленным иммунитетом, в частности, человек. Под индивидуумом с ослабленным иммунитетом обычно подразумевают человека, демонстрирующего ослабленную или сниженную способность поддерживать нормальную гуморальную или клеточную защиту от инфекционных агентов.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения субъект, подлежащий вакцинации, с ослабленным иммунитетом страдает заболеванием или состоянием, которое ослабляет иммунную систему и приводит к выработке антител, которых недостаточно для защиты от пневмококковых заболеваний или для их лечения.
В одном из вариантов осуществления указанное заболевание представляет собой первичное иммунодефицитное расстройство. Предпочтительно указанное первичное иммунодефицитное расстройство выбирают из группы, состоящей из: комбинированных Т- и В-клеточных иммунодефицитов, дефицитов антител, четко определенных синдромов, заболеваний, обусловленных нарушением регуляции иммунитета, фагоцитарных расстройств, врожденных иммунодефицитов, аутовоспалительных заболеваний и дефицитов комплемента. В одном из вариантов осуществления указанное первичное иммунодефицитное расстройство представляет собой комбинированный иммунодефицит Т- и В-клеток, дефицит антител, четко определенные синдромы, заболевания, обусловленные нарушением регуляции иммунитета, фагоцитарные расстройства, врожденные иммунодефициты, аутовоспалительные заболевания или дефициты комплемента. В одном из вариантов осуществления указанное первичное иммунодефицитное расстройство выбирают из расстройств, описанных в WO 2010/125480 на стр. 24, строка 11 - стр. 25, строка 19.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения субъект, подлежащий вакцинации, с ослабленным иммунитетом страдает заболеванием, выбранным из группы, состоящей из: HIV-инфекции, синдрома приобретенного иммунодефицита (AIDS), рака, хронических заболеваний сердца или легких, застойной сердечной недостаточности, сахарного диабета, хронического заболевания печени, алкоголизма, цирроза, утечки спинномозговой жидкости, кардиомиопатии, хронического бронхита, эмфиземы, хронической обструктивной болезни легких (COPD), дисфункции селезенки (например, серповидно-клеточной анемии), отсутствия функции селезенки (асплении), злокачественного заболевания крови, лейкемии, множественной шеломы, болезни Ходжкина, лимфомы, почечной недостаточности, нефротического синдрома и астмы.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения субъект, подлежащий вакцинации, с ослабленным иммунитетом страдает алиментарной недостаточностью.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения субъект, подлежащий вакцинации, с ослабленным иммунитетом принимает лекарственное средство или получает лечение, снижающее сопротивляемость организма инфекции. В одном из вариантов осуществления указанное лекарственное средство выбирают из лекарственных средств, описанных в WO 2010/125480 на стр. 26, строка 33 - стр. 26, строка 4.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения субъект, подлежащий вакцинации, с ослабленным иммунитетом является курильщиком.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения содержание белых кровяных клеток (количество лейкоцитов) у субъекта, подлежащего вакцинации, с ослабленным иммунитетом ниже 5×109 клеток на литр или ниже 4×109 клеток на литр, или ниже 3×109 клеток на литр, или ниже 2×109 клеток на литр, или ниже 1×109 клеток на литр, или ниже 0,5х109 клеток на литр, или ниже 0,3×109 клеток на литр, или ниже 0,1×109 клеток на литр.
Содержание белых кровяных клеток (количество лейкоцитов): количество белых кровяных клеток (WBC) в крови. WBC обычно измеряют в составе общего анализа крови. Белые кровяные клетки представляют собой клетки крови, которые борются с инфекцией в крови и отличаются от красных (переносящих кислород) кровяных клеток, известных как эритроциты. Существуют различные типы белых кровяных клеток, включая нейтрофилы (полиморфноядерные лейкоциты; PMN), палочкоядерные клетки (слегка незрелые нейтрофилы), лимфоциты Т-типа (Т-клетки), лимфоциты В-типа (В-клетки), моноциты, эозинофилы и базофилы. Содержание белых кровяных клеток отражает все типы этих клеток. Нормальный диапазон содержания белых кровяных клеток обычно составляет от 4300 до 10800 клеток на кубический миллиметр крови. Оно также может называться количеством лейкоцитов и может быть выражено в международных единицах как 4,3-10, 8×109 клеток на литр.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения субъект, подлежащий вакцинации, с ослабленным иммунитетом страдает нейтропенией. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения количество нейтрофилов у субъекта, подлежащего вакцинации, с ослабленным иммунитетом ниже 2×109 клеток на литр или ниже 1×109 клеток на литр, или ниже 0,5×109 клеток на литр, или ниже 0,1×109 клеток на литр, или ниже 0,05×109 клеток на литр.
Низкое содержание белых кровяных клеток или «нейтропения» представляет собой состояние, характеризующееся аномально низким уровнем нейтрофилов в циркулирующей крови. Нейтрофилы являются особым видом белых кровяных клеток, которые помогают предупреждать инфекции и бороться с ними. Наиболее частой причиной нейтропении у онкологических больных является побочный эффект химиотерапии. Индуцированная химиотерапией нейтропения увеличивает риск инфицирования пациента и препятствует лечению рака.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения у субъекта, подлежащего вакцинации, с ослабленным иммунитетом количество CD4+ клеток ниже 500/мм3 или количество CD4+ клеток ниже 300/мм3, или количество CD4+ клеток ниже 200/мм3, количество CD4+ клеток ниже 100/мм3, количество CD4+ клеток ниже 75/мм3 или количество CD4+ клеток ниже 50/мм3.
В анализах на содержание CD4 клеток обычно указывают количество клеток в мм3. Нормальное содержание CD4 клеток составляет от 500 до 1600, а содержание CD8 клеток составляет от 375 до 1100. У людей с HIV содержание CD4 клеток резко уменьшается.
В одном из вариантов осуществления изобретения любой из упомянутых в настоящем описании субъектов с ослабленным иммунитетом представляет собой человека мужского пола или человека женского пола. В одном из вариантов осуществления изобретения любой из упомянутых в настоящем описании субъектов с ослабленным иммунитетом представляет собой человека мужского пола. В одном из вариантов осуществления изобретения любой из упомянутых в настоящем описании субъектов с ослабленным иммунитетом представляет собой человека женского пола.
9. Режим введения иммуногенной композиции по изобретению
В некоторых случаях требуется всего лишь одна доза иммуногенной композиции по изобретению, но в некоторых обстоятельствах, таких как состояния выраженного иммунодефицита, может быть введена вторая, третья или четвертая доза. После первоначальной вакцинации субъекты могут получить одну или более бустер-иммунизаций через соответствующие промежутки времени.
В одном из вариантов осуществления график вакцинации иммуногенной композицией по изобретению представляет собой введение одной дозы. В конкретном варианте осуществления указанный график введения одной дозы предназначен для здоровых людей в возрасте по меньшей мере 2 лет.
В одном из вариантов осуществления график вакцинации иммуногенной композицией по изобретению представляет собой график введения нескольких доз. В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 2 доз, разделенных интервалом от примерно 1 месяца до примерно 2 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 2 доз, разделенных интервалом примерно в 1 месяц, или серии из 2 доз, разделенных интервалом примерно в 2 месяца.
В другом варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 3 доз, разделенных интервалом от примерно 1 месяца до примерно 2 месяцев. В другом варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 3 доз, разделенных интервалом примерно в 1 месяц, или серии из 3 доз, разделенных интервалом примерно в 2 месяца.
В другом варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 3 доз, разделенных интервалом от примерно 1 месяца до примерно 2 месяцев, за которыми следует четвертая доза, вводимая примерно через 10-13 месяцев после введения первой дозы. В другом варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 3 доз, разделенных интервалом примерно в 1 месяц, за которыми следует четвертая доза, вводимая через примерно 10-13 месяцев после введения первой дозы, или серия из 3 доз, разделенных интервалом примерно в 2 месяца с последующей четвертой дозой, вводимой примерно через 10-13 месяцев после введения первой дозы.
В одном из вариантов осуществления график введения нескольких доз включает введение по меньшей мере одной дозы (например, 1, 2 или 3 дозы) в первый год жизни, за которой следует по меньшей мере одна доза при достижении ребенком ясельного возраста.
В одном из вариантов осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 2 или 3 доз, разделенных интервалом от примерно 1 месяца до примерно 2 месяцев (например, интервалом 28-56 дней между дозами), начиная с 2-месячного возраста, с последующим введением дозы в возрасте 12-18 месяцев. В одном из вариантов осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 3 доз, разделенных интервалом примерно от 1 до 2 месяцев (например, интервалом 28-56 дней между дозами), начиная с 2-месячного возраста, с последующим введением дозы в возрасте 2 месяцев и далее в возрасте 12-15 месяцев. В другом варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 2 доз, разделенных интервалом примерно в 2 месяца, начиная с 2-месячного возраста, с последующим введением дозы в возрасте 12-18 месяцев.
В одном из вариантов осуществления график введения нескольких доз состоит из серии вакцин из 4 доз в возрасте 2, 4, 6 и 12-15 месяцев.
В одном из вариантов осуществления первичную дозу вводят в день 0, и одну или более бустерных доз вводят с интервалами от примерно 2 до примерно 24 недель, предпочтительно с интервалом дозирования 4-8 недель.
В одном из вариантов осуществления первичную дозу вводят в день 0, и бустерную дозу вводят примерно через 3 месяца.
10. График иммунизации набором иммуногенных композиций по изобретению.
В некоторых случаях требуется всего лишь одна доза набора иммуногенных композиций по изобретению, но в некоторых обстоятельствах, таких как состояния выраженного иммунодефицита или незрелости иммунитета, может быть введена вторая, третья или четвертая доза. После первоначальной вакцинации субъекты могут получить одну или более бустер-иммунизаций через соответствующие промежутки времени.
В одном из вариантов осуществления график вакцинации набором иммуногенных композиций по изобретению представляет собой введение одной дозы. В конкретном варианте осуществления указанный график введения одной дозы предназначен для здоровых людей в возрасте по меньшей мере 2 лет.
В одном из вариантов осуществления график вакцинации набором иммуногенных композиций по изобретению представляет собой график введения нескольких доз. График введения нескольких доз часто используется при таких состояниях, как иммунодефицит (например, у пожилых людей или людей с ослабленным иммунитетом) или незрелость иммунитета (например, у новорожденных (т.е. в возрасте до трех месяцев), младенцев (т.е. от 3 месяцев до года) или детей ясельного возраста (т.е. от одного года до четырех лет)). В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 2 доз, разделенных интервалом от примерно 1 месяца до примерно 12 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 2 доз, разделенных интервалом от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 2 доз, разделенных интервалом примерно в 1 месяц. В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 2 доз, разделенных интервалом примерно в 2 месяца.
В другом варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 3 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 12 месяцев.
В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 3 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев.
В другом варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 4 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 12 месяцев.
В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 4 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев.
В другом варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 3 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 4 месяцев, после чего следует введение четвертой дозы примерно через 10-13 месяцев после введения первой дозы.
В другом варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 3 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 2 месяцев, после чего следует введение четвертой дозы примерно через 10-13 месяцев после введения первой дозы.
В одном из вариантов осуществления график введения нескольких доз включает введение по меньшей мере одной дозы (например, 1, 2 или 3 дозы) в первый год жизни, за которой следует введение по меньшей мере одной дозы при достижении ребенком ясельного возраста.
В одном из вариантов осуществления график введения нескольких доз состоит из серии из 2 или 3 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 2 месяцев (например, интервалом 28-56 дней между дозами), начиная с 2-месячного возраста, с последующим введением дозы в возрасте 12-18 месяцев. В одном из вариантов осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 3 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 2 месяцев (например, интервалом 28-56 дней между дозами), начиная с 2-месячного возраста, с последующим введением дозы в возрасте 2 месяцев и далее в возрасте 12-15 месяцев. В другом варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 2 доз, разделенных интервалом примерно в 2 месяца, начиная с 2-месячного возраста, с последующим введением дозы в возрасте 12-18 месяцев.
В одном из вариантов осуществления график введения нескольких доз состоит из серии вакцин из 4 доз в возрасте 2, 4, 6 и 12-15 месяцев.
В одном из вариантов осуществления первичную дозу вводят в день 0, и одну или более бустерных доз вводят с интервалами между дозами от примерно 2 до примерно 24 недель, предпочтительно с интервалом дозирования 4-8 недель.
В одном из вариантов осуществления первичную дозу вводят в день 0, и бустерную дозу вводят примерно через 3 месяца.
В другом варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 5 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 12 месяцев.
В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 5 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 5 доз, где каждая доза отделена интервалом примерно в 1, 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 5 доз, где каждая доза отделена интервалом примерно в 1 месяц, или серии из 5 доз, где каждая доза отделена интервалом примерно в 2 месяца.
В одном из аспектов изобретение относится к любому набору иммуногенных композиций по изобретению для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения со второй иммуногенной композицией.
В одном из аспектов настоящего изобретения первую иммуногенную композицию из набора иммуногенных композиций по изобретению вводят в режиме одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения со второй иммуногенной композицией.
В одном из аспектов настоящего изобретения первую иммуногенную композицию из набора иммуногенных композиций по изобретению вводят одновременно со второй иммуногенной композицией.
В одном из аспектов настоящего изобретения первую иммуногенную композицию из набора иммуногенных композиций по изобретению вводят параллельно со второй иммуногенной композицией.
В одном из аспектов настоящего изобретения первую иммуногенную композицию из набора иммуногенных композиций по изобретению вводят в режиме сопутствующего введения со второй иммуногенной композицией.
В одном из аспектов настоящего изобретения первую иммуногенную композицию из набора иммуногенных композиций по изобретению вводят последовательно со второй иммуногенной композицией.
В некоторых случаях требуется всего лишь одна доза каждой из иммуногенных композиций, но в некоторых обстоятельствах может быть введена вторая, третья или четвертая доза одной или каждой из иммуногенных композиций. После первоначальной вакцинации субъекты могут получить одну или более бустер-иммунизаций через соответствующие промежутки времени.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к набору иммуногенных композиций по изобретению для применения при сопутствующем введении первой и второй иммуногенных композиций.
В одном из вариантов осуществления график вакцинации при сопутствующем введении представляет собой введение одной дозы (введение первой и второй иммуногенных композиций, хотя и в отдельных единичных дозированных формах, рассматривается как одна доза для целей определения графика иммунизации). В конкретном варианте осуществления указанный график введения одной дозы предназначен для здоровых людей в возрасте по меньшей мере 2 лет.
В одном из вариантов осуществления график вакцинации при сопутствующем введении представляет собой график введения нескольких доз (введение первой и второй иммуногенных композиций, хотя и в отдельных единичных дозированных формах, рассматривается как одна доза для целей определения графика иммунизации). В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 2 доз, разделенных интервалом от примерно 1 месяца до примерно 12 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 2 доз, разделенных интервалом от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 2 доз, разделенных интервалом примерно в 1 месяц. В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 2 доз, разделенных интервалом примерно в 2 месяца.
В другом варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 3 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 12 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 3 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев. В другом варианте осуществления указанный график состоит из серии из 3 доз, где каждая доза отделена интервалом примерно в 1 месяц. В другом варианте осуществления указанный график состоит из серии из 3 доз, где каждая доза отделена интервалом примерно в 2 месяца.
В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 4 доз, разделенных интервалом от примерно 1 месяца до примерно 12 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 4 доз, разделенных интервалом от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 4 доз, разделенных интервалом примерно в 1 месяц. В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 4 доз, разделенных интервалом примерно в 2 месяца.
В другом варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 3 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 4 месяцев, с последующим введением четвертой дозы примерно через 10-13 месяцев после введения первой дозы. В другом варианте осуществления указанный график состоит из серии из 3 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 2 месяцев, с последующим введением четвертой дозы примерно через 10-13 месяцев после введения первой дозы. В другом варианте осуществления указанный график состоит из серии из 3 доз, где каждая доза отделена интервалом примерно в 1 месяц, с последующим введением четвертой дозы примерно через 10-13 месяцев после введения первой дозы. В другом варианте осуществления указанный график состоит из серии из 3 доз, где каждая доза отделена интервалом примерно в 2 месяца, с последующим введением четвертой дозы примерно через 10-13 месяцев после введения первой дозы.
В одном из вариантов осуществления график введения нескольких доз включает введение по меньшей мере одной дозы (например, 1, 2 или 3 дозы) в первый год жизни, за которой следует по меньшей мере одна доза при достижении ребенком ясельного возраста.
В одном из вариантов осуществления график введения нескольких доз состоит из серии из 2 или 3 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 2 месяцев (например, интервалом 28-56 дней между дозами), начиная с 2-месячного возраста, с последующим введением дозы в возрасте 12-18 месяцев. В одном из вариантов осуществления указанный график состоит из серии из 3 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 2 месяцев (например, интервалом 28-56 дней между дозами), начиная с 2-месячного возраста, с последующим введением в возрасте 12-15 месяцев. В другом варианте осуществления указанный график состоит из серии из 2 доз, разделенных интервалом примерно в 2 месяца, начиная с 2 месячного возраста, с последующим введением дозы в возрасте 12-18 месяцев.
В одном из вариантов график введения нескольких доз состоит из серии вакцин из 4 доз, вводимых в возрасте 2, 4, 6 и 12-15 месяцев.
В одном из вариантов осуществления первичную дозу вводят в день 0, и одну или более бустерных доз вводят с интервалами от примерно 2 до примерно 24 недель, предпочтительно с интервалом дозирования 4-8 недель.
В одном из вариантов осуществления первичную дозу вводят в день 0, и бустерную дозу вводят примерно через 3 месяца.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору иммуногенных композиций по изобретению для применения при параллельном введении первой и второй иммуногенных композиций.
В одном из вариантов осуществления график вакцинации при указанном параллельном введении представляет собой введение одной дозы (введение первой и второй иммуногенных композиций, хотя и в отдельных единичных дозированных формах, рассматривается как одна доза для целей определения графика иммунизации). В конкретном варианте осуществления указанный график введения одной дозы предназначен для здоровых людей в возрасте по меньшей мере 2 лет.
В одном из вариантов осуществления график вакцинации указанного параллельного введения представляет собой график введения нескольких доз, в частности, любой из описанных выше графиков введения нескольких доз для параллельного введения.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к набору иммуногенных композиций, раскрытому в настоящем описании, для применения первой и второй иммуногенных композициях.
В одном из вариантов осуществления первую иммуногенную композицию по изобретению вводят первой, а вторую иммуногенную композицию вводят второй. В другом варианте осуществления вторую иммуногенную композицию вводят первой, а первую иммуногенную композицию по изобретению вводят второй.
В одном из вариантов осуществления график вакцинации указанного последовательного введения состоит из серии из 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 доз.
В одном из вариантов осуществления график вакцинации при указанном последовательном введении состоит из серии из 2 доз. В одном из вариантов осуществления график вакцинации указанного последовательного введения состоит из серии из 4 доз. В одном из вариантов осуществления график вакцинации указанного последовательного введения состоит из серии из 6 доз. В варианте осуществления график вакцинации указанного последовательного введения состоит из серии из 8 доз.
В одном из вариантов осуществления график вакцинации с указанным последовательным введением состоит из серии из 2 доз. В одном из вариантов осуществления график вакцинации указанного последовательного введения состоит из серии из 2 доз, разделенных интервалом от примерно 1 месяца до примерно 12 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 2 доз, разделенных интервалом от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 2 доз, разделенных интервалом примерно в 1 месяц. В конкретном варианте осуществления указанный график введения нескольких доз состоит из серии из 2 доз, разделенных интервалом примерно в 2 месяца.
В одном из вариантов осуществления указанного графика введения двух доз первую иммуногенную композицию по изобретению вводят первой, а вторую иммуногенную композицию вводят второй. В другом варианте осуществления вторую иммуногенную композицию вводят первой, а первую иммуногенную композицию по изобретению вводят второй.
В одном из вариантов осуществления график вакцинации указанного последовательного введения состоит из серии из 3 доз. В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 3 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 до примерно 12 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 3 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 3 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 до примерно 2 месяцев.
В одном из вариантов осуществления указанного графика введения 3 доз первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде первых двух доз, а вторую иммуногенную композицию вводят в виде третьей дозы.
В другом варианте осуществления указанного графика введения трех доз вторую иммуногенную композицию вводят в виде первых двух доз, а первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде третьей дозы.
В другом варианте осуществления указанного графика введения 3 доз первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в качестве первой дозы, вторую иммуногенную композицию вводят в качестве второй дозы и первую иммуногенную композицию в соответствии с изобретением вводят в качестве третьей дозы.
В еще одном варианте осуществления указанного графика введения трех доз вторую иммуногенную композицию вводят в виде первой дозы, первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде второй дозы и вторую иммуногенную композицию вводят в виде третьей дозы.
В еще одном варианте осуществления указанного графика введения 3 доз первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде первой дозы, а вторую иммуногенную композицию вводят в виде второй и третьей доз.
В другом варианте осуществления указанного графика введения трех доз вторую иммуногенную композицию вводят в виде первой дозы, а первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде второй и третьей доз.
В одном из вариантов осуществления график вакцинации указанного последовательного введения состоит из серии из 4 доз.
В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 4 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 до примерно 12 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 4 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 4 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 до примерно 2 месяцев.
В одном из вариантов осуществления указанного графика введения 4 доз первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде первых трех доз, а вторую иммуногенную композицию вводят в виде четвертой дозы.
В другом варианте осуществления указанного графика введения 4 доз вторую иммуногенную композицию вводят в виде первых трех доз, а первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде четвертой дозы.
В другом варианте осуществления указанного графика введения 4 доз первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде первой и второй доз, а вторую иммуногенную композицию вводят в виде третьей и четвертой доз.
В другом варианте осуществления указанного графика введения 4 доз вторую иммуногенную композицию вводят в виде первой и второй доз, а первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде третьей и четвертой доз.
В другом варианте осуществления указанного графика введения 4 доз первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде первой и второй доз, вторую иммуногенную композицию вводят в виде третьей дозы и первую иммуногенную композицию вводят в виде четвертая доза.
В другом варианте осуществления указанного графика введения 4 доз вторую иммуногенную композицию вводят в виде первой и второй доз, первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде третьей дозы и вторую иммуногенную композицию вводят в виде четвертой дозы.
В другом варианте осуществления указанного графика введения 4 доз первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде первой дозы, а вторую иммуногенную композицию вводят в виде второй, третьей и четвертой доз.
В другом варианте осуществления указанного графика введения 4 доз вторую иммуногенную композицию вводят в виде первой дозы, а первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде второй, третьей и четвертой доз.
В другом варианте осуществления указанного графика введения 4 доз первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде первой дозы, вторую иммуногенную композицию вводят в виде второй дозы, первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде третьей дозы, и вторую иммуногенную композицию вводят в виде четвертой дозы.
В другом варианте осуществления указанного графика введения 4 доз вторую иммуногенную композицию вводят в виде первой дозы, первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде второй дозы, вторую иммуногенную композицию вводят в виде третьей дозы и первую иммуногенную композицию вводят в виде четвертой дозы.
В другом варианте осуществления указанного графика введения 4 доз первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде первой дозы, вторую иммуногенную композицию вводят в виде второй дозы и первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде третьей и четвертой доз.
В другом варианте осуществления указанного графика введения 4 доз вторую иммуногенную композицию вводят в виде первой дозы, первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде второй дозы и вторую иммуногенную композицию вводят в виде третьей и четвертой доз.
В другом варианте осуществления указанного графика введения 4 доз первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде первой дозы, вторую иммуногенную композицию вводят в виде второй и третьей доз и первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде четвертой дозы.
В другом варианте осуществления указанного графика введения 4 доз вторую иммуногенную композицию вводят в виде первой дозы, первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде второй и третьей доз и вторую иммуногенную композицию вводят в виде четвертой дозы.
В одном из вариантов осуществления график вакцинации указанного последовательного введения состоит из серии из 5 доз.
В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 5 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 до примерно 12 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 5 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 5 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 до примерно 2 месяцев.
В одном из вариантов осуществления указанного графика введения 5 доз первую иммуногенную композицию (обозначенную 1ая 1С в приведенной ниже таблице) и вторую иммуногенную композицию (обозначенную 2ая 1С в приведенной ниже таблице) вводят в следующем порядке:
В приведенной выше таблице представлен порядок введения первой и второй иммуногенных композиций (обозначенных 1ая 1С и 2ая 1С, соответственно) для разных доз, например, график №1 следует читать следующим образом: в варианте осуществления указанного графика введения 5 доз вторую иммуногенную композицию вводят в виде первой, второй, третьей и четвертой доз, а первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде пятой дозы.
В предпочтительном варианте осуществления порядок введения первой и второй иммуногенных композиций соответствует графику 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 16, 17, 18, 19, 20 или 21.
В одном из вариантов осуществления график вакцинации указанной последовательной дозой состоит из серии из 6 доз.
В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 6 доз, где каждое введение дозы отделено интервалом от примерно 1 до примерно 12 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 6 доз, где каждое введение дозы отделено интервалом от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 6 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 до примерно 2 месяцев.
В одном из вариантов осуществления указанного графика введения 6 доз первую иммуногенную композицию и вторую иммуногенную композицию вводят в порядке, соответствующем любому из 30 графиков, предусмотренных для графика введения 5 доз (см. таблицу выше, графики 1-30) с последующим введением шестой дозы. В одном из вариантов осуществления первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде шестой дозы. В другом варианте осуществления вторую иммуногенную композицию вводят в виде шестой дозы.
В варианте осуществления график вакцинации указанной последовательной дозой состоит из серии из 7 доз.
В конкретном варианте осуществления указанная схема состоит из серии из 7 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 до примерно 12 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 7 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 7 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 до примерно 2 месяцев.
В одном из вариантов осуществления указанного графика введения 7 доз первую иммуногенную композицию и вторую иммуногенную композицию вводят в порядке, соответствующем любому из графиков, предусмотренных для графика введения 6 доз (см. выше), с последующим введением седьмой дозы. В одном из вариантов осуществления первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде седьмой дозы. В другом варианте осуществления вторую иммуногенную композицию вводят в виде седьмой дозы.
В одном из вариантов осуществления график вакцинации указанной последовательной дозой состоит из серии из 8 доз.
В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 8 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 до примерно 12 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 8 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев. В конкретном варианте осуществления указанный график состоит из серии из 8 доз, где каждая доза отделена интервалом от примерно 1 до примерно 2 месяцев.
В одном из вариантов осуществления указанного графика введения 8 доз первую иммуногенную композицию по изобретению и вторую иммуногенную композицию вводят в порядке, соответствующем любому из графиков, предусмотренных для графика введения 7 доз (см. выше) с последующим введением восьмой дозы. В одном из вариантов осуществления первую иммуногенную композицию по изобретению вводят в виде восьмой дозы. В другом варианте осуществления вторую иммуногенную композицию вводят в виде восьмой дозы.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, раскрытые в настоящем описании, вводят путем внутримышечной инъекции. В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции, раскрытые в настоящем описании, вводят путем подкожной инъекции.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции вводят путем внутримышечной инъекции в бедро или руку. В одном из вариантов осуществления местом инъекции является переднебоковая мышца бедра или дельтовидная мышца.
В одном из вариантов осуществления иммуногенные композиции вводят путем подкожной инъекции в бедро или руку. В одном из вариантов осуществления местом инъекции является жировая ткань над переднебоковой мышцей бедра или жировая ткань над трицепсом.
При сопутствующем введении первую инъекцию можно сделать в одно бедро, вторую - в другое бедро (предпочтительно в переднебоковые мышцы бедра). Альтернативно, первую инъекцию можно сделать в одну руку, а вторую - в другую руку (предпочтительно в дельтовидные мышцы). Первую инъекцию также можно сделать в бедро, а вторую - в руку, или первую инъекцию можно сделать в руку, а вторую - в бедро.
В одном из аспектов изобретение относится к набору иммуногенных композиций по настоящему изобретению для применения в любом из описанных выше графиков иммунизации.
11. Комплект и способ
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к комплекту, содержащему иммуногенную композицию или набор иммуногенных композиций, раскрытых в настоящем документе, и информационный листок-вкладыш.
В одном из вариантов осуществления в указанном информационном листке-вкладыше указана способность композиции или набора иммуногенных композиций индуцировать выработку функциональных антител к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
В одном из вариантов осуществления в указанном информационном листке-вкладыше указана способность композиции или набора иммуногенных композиций индуцировать антикапсульные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С в концентрации ≥0,35 мкг/мл в человеческой популяции.
В одном из вариантов осуществления в указанном информационном листке-вкладыше указана способность композиции или набора иммуногенных композиций вызывать в популяции людей титры ОРА против S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу приготовления комплекта, содержащего иммуногенную композицию и информационный листок-вкладыш, где указанный способ включает этапы:
- получения иммуногенной композиции по настоящему изобретению и
- объединения в одном комплекте указанной иммуногенной композиции и информационного листка-вкладыша, в котором указана способность указанной композиции индуцировать функциональные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу приготовления комплекта, содержащего набор иммуногенных композиций и информационный листок-вкладыш, где указанный способ включает этапы:
- получения набора иммуногенных композиций по настоящему изобретению и
- объединения в одном комплекте указанного набора иммуногенных композиций и информационного листка-вкладыша, в котором указана способность указанного набора иммуногенных композиций индуцировать функциональные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу приготовления комплекта, содержащего иммуногенную композицию и информационный листок-вкладыш, где указанный способ включает этапы:
- получения иммуногенной композиции по настоящему изобретению и
- объединения в одном комплекте указанной иммуногенной композиции и информационного листка-вкладыша, в котором указана способность композиции индуцировать в человеческой популяции антикапсульные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С в концентрации ≥0,35 мкг/мл.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу приготовления комплекта, содержащего набор иммуногенных композиций и информационный листок-вкладыш, где указанный способ включает этапы:
- получения набора иммуногенных композиций по настоящему изобретению и
- объединения в одном комплекте указанного набора иммуногенных композиций и информационного листка-вкладыша, в котором указана способность набора иммуногенных композиций индуцировать в человеческой популяции антикапсульные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С в концентрации ≥0,35 мкг/мл.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу приготовления комплекта, содержащего иммуногенную композицию и информационный листок-вкладыш, где указанный способ включает этапы:
- получения иммуногенной композиции по настоящему изобретению и
- объединения в одном комплекте указанной иммуногенной композиции и информационного листка-вкладыша, в котором указана способность композиции вызывать в человеческой популяции титры ОРА против S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу приготовления комплекта, содержащего набор иммуногенных композиций и информационный листок-вкладыш, где указанный способ включает этапы:
- получения набора иммуногенных композиций по настоящему изобретению и
- объединения в одном комплекте указанного набора иммуногенных композиций и информационного листка-вкладыша, в котором указана способность набора иммуногенных композиций вызывать в человеческой популяции титры ОРА против S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу приготовления комплекта, содержащего иммуногенную композицию и информационный листок-вкладыш, где указанный способ включает этапы:
- получения иммуногенной композиции по настоящему изобретению;
- печати информационного листка-вкладыша, в котором указана способность указанной композиции индуцировать функциональные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С;
- объединения в одном комплекте указанной иммуногенной композиции и указанного информационного листка-вкладыша.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу приготовления комплекта, содержащего набор иммуногенных композиций и информационный листок-вкладыш, где указанный способ включает этапы:
- получения набора иммуногенных композиций по настоящему изобретению;
- печати информационного листка-вкладыша, в котором указана способность указанного набора иммуногенных композиций индуцировать функциональные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С;
- объединения в одном комплекте указанного набора иммуногенных композиций и указанного информационного листка-вкладыша.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу приготовления комплекта, содержащего иммуногенную композицию и информационный листок-вкладыш, где указанный способ включает этапы:
- получения иммуногенной композиции по настоящему изобретению;
- печати информационного листка-вкладыша, в котором указана способность композиции вызывать в человеческой популяции антикапсульные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С в концентрации ≥0,35 мкг/мл;
- объединения в одном комплекте указанной иммуногенной композиции и указанного информационного листка-вкладыша.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу приготовления комплекта, содержащего набор иммуногенных композиций и информационный листок, где указанный способ включает этапы:
- получения набора иммуногенных композиций по настоящему изобретению;
- печати информационного листка-вкладыша, в котором указана способность набора иммуногенных композиций индуцировать в человеческой популяции антикапсульные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С в концентрации ≥0,35 мкг/мл;
- объединения в одном комплекте указанного набора иммуногенных композиций и указанного информационного листка-вкладыша.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу приготовления комплекта, содержащего иммуногенную композицию и информационный листок-вкладыш, где указанный способ включает этапы:
- получения иммуногенной композиции по настоящему изобретению;
- печати информационного листка-вкладыша, в котором указана способность композиции вызывать в человеческой популяции титры ОРА против S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С;
объединения в одном комплекте указанной иммуногенной композиции и указанного информационного листка-вкладыша.
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к способу приготовления комплекта, содержащего набор иммуногенных композиций и информационный листок-вкладыш, где указанный способ включает этапы:
- получения набора иммуногенных композиций по настоящему изобретению;
- печати информационного листка-вкладыша, в котором указана способность набора иммуногенных композиций вызывать в человеческой популяции титры ОРА против S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С;
- объединения в одном комплекте указанного набора иммуногенных композиций и указанного информационного листка-вкладыша.
12. Изобретение также обеспечивает следующие варианты осуществления, определенные в следующих пронумерованных пунктах с 1 по 361.
1. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А.
2. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В или 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А.
3. Иммуногенная композиция по п. 2, где указанная композиция не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15С, когда в композиции присутствует гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, и не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15В, когда присутствует гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С.
4. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А.
5. Иммуногенная композиция по п. 4, где указанная композиция не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15С.
6. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А.
7. Иммуногенная композиция по п. 6, где указанная композиция не содержит капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15В.
8. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-7, где указанная иммуногенная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и/или 23F.
9. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-7, где указанная иммуногенная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F.
10. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-7, где указанная иммуногенная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат каждого из следующих десяти серотипов S. pneumoniae: 1, 5, 4, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F.
11. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-7, где указанная иммуногенная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат каждого из следующих двенадцати серотипов S. pneumoniae: 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F.
12. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-7, где указанная иммуногенная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат каждого из следующих тринадцати серотипов S. pneumoniae: 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F.
13. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-12, где указанная иммуногенная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 22F.
14. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-13, где указанная иммуногенная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 33F.
15. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-14, где указанная иммуногенная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 8.
16. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-15, где указанная иммуногенная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 10А.
17. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-16, где указанная иммуногенная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 11А.
18. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-17, где указанная иммуногенная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 12F.
19. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-7, где указанная иммуногенная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 22F и по меньшей мере один гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 33F.
20. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-7, где указанная иммуногенная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один гликоконъюгат каждого из следующих шести серотипов S. pneumoniae: 22F, 33F, 12F, 10А, 11А и 8.
21. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-20, где все гликоконъюгаты индивидуально конъюгированы с белком-носителем.
22. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-21, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
23. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-22, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
24. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-23, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
25. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-24, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 22F, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
26. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-25, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 33F, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
27. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-26, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 12F, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
28. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-27, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 10А, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
29. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-28, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 11А, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
30. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-29, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 8, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
31. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-30, где гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F, если они присутствуют, конъюгированы с CRM197.
32. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-31, где гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 5 и 7F, если они присутствуют, конъюгированы С CRM197.
33. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-32, где гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 6А и 19А, если они присутствуют, конъюгированы с CRM197.
34. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-33, где гликоконъюгат из S. pneumoniae серотипа 3, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
35. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-34, где все гликоконъюгаты индивидуально конъюгированы с CRM197.
36. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-24, где гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14 и 23F, если они присутствуют, индивидуально конъюгированы с PD, гликоконъюгат S. pneumoniae серотип 18С конъюгирован с ТТ, и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 19F конъюгирован с DT.
37. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, содержащая гликоконъюгаты 8 разных пневмококковых серотипов.
38. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, содержащая гликоконъюгаты 9 разных пневмококковых серотипов.
39. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, содержащая гликоконъюгаты 10 разных пневмококковых серотипов.
40. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, содержащая гликоконъюгаты 11 разных пневмококковых серотипов.
41. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, содержащая гликоконъюгаты 12 разных пневмококковых серотипов.
42. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, содержащая гликоконъюгаты 13 разных пневмококковых серотипов.
43. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, содержащая гликоконъюгаты 14 разных пневмококковых серотипов.
44. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, содержащая гликоконъюгаты 15 разных пневмококковых серотипов.
45. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, содержащая гликоконъюгаты 16 разных пневмококковых серотипов.
46. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, содержащая гликоконъюгаты 17 разных пневмококковых серотипов.
47. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, содержащая гликоконъюгаты 18 разных пневмококковых серотипов.
48. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, содержащая гликоконъюгаты 19 разных пневмококковых серотипов.
49. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, содержащая гликоконъюгаты 20 разных пневмококковых серотипов.
50. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, содержащая гликоконъюгаты 21 разного пневмококковых серотипов.
51. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, содержащая гликоконъюгаты 22 разных пневмококковых серотипов.
52. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, содержащая гликоконъюгаты 23 разных пневмококковых серотипов.
53. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, содержащая гликоконъюгаты из 24 разных пневмококковых серотипов.
54. Иммуногенная композиция по любому из пунктов 1-36, представляющая собой 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
55. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, представляющая собой 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
56. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, представляющая собой 19-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
57. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, представляющая собой 20-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
58. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, представляющая собой 21-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
59. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, представляющая собой 21-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
60. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, представляющая собой 22-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
61. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, представляющая собой 23-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
62. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-36, представляющая собой 24-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
63. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-63, где все гликоконъюгаты иммуногенной композиции индивидуально конъюгированы с белком-носителем.
64. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-64, где гликоконъюгаты индивидуально конъюгированы с CRM197.
65. Иммуногенная композиция по любому из пп. 1-64, где все гликоконъюгаты индивидуально конъюгированы с CRM197.
66. Набор иммуногенных композиций, содержащий: (а) первую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С; и (b) вторую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанные композиции не содержат капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15В, и где указанные иммуногенные композиции предназначены для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения.
67. Набор иммуногенных композиций по п. 66 для параллельного, сопутствующего или последовательного введения.
68. Набор иммуногенных композиций, содержащий: (а) первую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В; и (b) вторую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанные композиции не содержат капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15С, и где указанные композиции предназначены для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения.
69. Набор иммуногенных композиций по п. 68 для параллельного, сопутствующего или последовательного введения.
70. Набор иммуногенных композиций, содержащий: (а) первую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В; и (b) вторую иммуногенную композицию, содержащую гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанные композиции предназначены для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения.
71. Набор иммуногенных композиций по п. 70 для параллельного, сопутствующего или последовательного введения.
72. Набор иммуногенных композиций, состоящий из: (а) первой иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С; и (b) второй иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанные композиции не содержат капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15В, и где указанные иммуногенные композиции предназначены для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения.
73. Набор иммуногенных композиций по п. 72 для параллельного, сопутствующего или последовательного введения.
74. Набор иммуногенных композиций, состоящий из: (а) первой иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В; и (b) второй иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанные композиции не содержат капсульный сахарид S. pneumoniae серотипа 15С, и где указанные композиции предназначены для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения.
75. Набор иммуногенных композиций по п. 74 для параллельного, сопутствующего или последовательного введения.
76. Набор иммуногенных композиций, состоящий из: (а) первой иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В; и (b) второй иммуногенной композиции, содержащей гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанные иммуногенные композиции предназначены для одновременного, параллельного, сопутствующего или последовательного введения.
77. Набор иммуногенных композиций по п. 76 для параллельного, сопутствующего или последовательного введения.
78. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-77, где указанная первая иммуногенная композиция дополнительно содержит, помимо гликоконъюгата S. pneumoniae серотипа 15В или 15С, гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F.
79. Набор иммуногенных композиций по п. 78, где указанная первая иммуногенная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 5 и 7F.
80. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 78-79, где указанная первая иммуногенная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 6А и 19А.
81. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 78-80, где указанная первая иммуногенная композиция дополнительно содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 3.
82. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 78-81, где указанная первая иммуногенная композиция дополнительно содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 22F.
83. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 78-82, где указанная первая иммуногенная композиция дополнительно содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 33F.
84. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 78-81, где указанная первая иммуногенная композиция дополнительно содержит, помимо гликоконъюгата S. pneumoniae серотипа 15В или 15С, гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 8, 10А, 11А, 12F, 22F и 33F.
85. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 78-84, где все гликоконъюгаты первой иммуногенной композиции индивидуально конъюгированы с белком-носителем.
86. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 78-85, где гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F первой иммуногенной композиции, если они присутствуют, конъюгированы с CRM197.
87. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 78-86, где гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 5 и 7F первой иммуногенной композиции, если они присутствуют, конъюгированы с CRM197.
88. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 78-87, где гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 6А и 19А первой иммуногенной композиции, если они присутствуют, конъюгированы с CRM197.
89. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 78-88, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 3 первой иммуногенной композиции, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
90. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 78-89, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 22F первой иммуногенной композиции, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
91. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 78-90, гдегликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 33F первой иммуногенной композиции, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
92. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 78-91, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 10А первой иммуногенной композиции, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
93. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 78-92, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа НА первой иммуногенной композиции, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
94. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 78-93, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 12F первой иммуногенной композиции, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
95. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 78-94, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 8 первой иммуногенной композиции, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
96. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 78-95, где все гликоконъюгаты первых иммуногенных композиций индивидуально конъюгированы с CRM197.
97. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 78-85, где гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14 и 23F первой иммуногенной композиции, если они присутствуют, индивидуально конъюгированы с PD, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 18С первой иммуногенной композиции, если он присутствует, конъюгирован с ТТ, и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 19F первой иммуногенной композиции, если он присутствует, конъюгирован с DT.
98. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит от 7 до 25 разных серотипов S. pneumoniae.
99. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 7 разных серотипов.
100. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 7 разных серотипов.
101. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 8 разных серотипов.
102. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 10 разных серотипов.
103. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 11 разных серотипов.
104. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 12 разных серотипов.
105. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 13 разных серотипов.
106. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 14 разных серотипов.
107. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 15 разных серотипов.
108. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 16 разных серотипов.
109. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 17 разных серотипов.
110. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 18 разных серотипов.
111. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 19 разных серотипов.
112. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 20 разных серотипов.
113. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 21 разного серотипа.
114. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 22 разных серотипов.
115. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 23 разных серотипов.
116. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция содержит гликоконъюгаты 24 разных серотипов.
117. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 7-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
118. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 8-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
119. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 9-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
120. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 10-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
121. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 11-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
122. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 12-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
123. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 13-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
124. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 14-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
125. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 15-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
126. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
127. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 17-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
128. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 18-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
129. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 19-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
130. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 20-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
131. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 21-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
132. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 22-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
133. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 23-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
134. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 24-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
135. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-97, где первая иммуногенная композиция представляет собой 25-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
136. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-85, где первая иммуногенная композиция представляет собой 8-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15В или 15С указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
137. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-85, где первая иммуногенная композиция представляет собой 14-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15В или 15С указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
138. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-85, где первая иммуногенная композиция представляет собой 15-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15В или 15С указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F и 22F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
139. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-85, где первая иммуногенная композиция представляет собой 15-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15В или 15С указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F и 33F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
140. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-85, где первая иммуногенная композиция представляет собой 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15В или 15С указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F, 22F и 33F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
141. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-85, где первая иммуногенная композиция представляет собой 20-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15В или 15С указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 23F, 22F и 33F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
142. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-141, где первые иммуногенные композиции дополнительно содержат один или более адъювантов, как описано в разделе 4.
143. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-142, где первая иммуногенная композиция составлена, как описано в разделе 5.
144. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-143, где указанная вторая иммуногенная композиция, помимо гликоконъюгата S. pneumoniae серотипа 15А, дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F.
145. Набор иммуногенных композиций по п. 144, где указанная вторая иммуногенная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 5 и 7F.
14 6. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 14 4-145, где указанная вторая иммуногенная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 6А и 19А.
147. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 144-146, где указанная вторая иммуногенная композиция дополнительно содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 3.
148. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 144-147, где указанная вторая иммуногенная композиция дополнительно содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 22F.
149. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 144-148, где указанная вторая иммуногенная композиция дополнительно содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 33F.
150. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-149, где все гликоконъюгаты второй иммуногенной композиции индивидуально конъюгированы с белком-носителем.
151. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-150, где гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F второй иммуногенной композиции, если они присутствуют, конъюгированы с CRM197.
152. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-151, где гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 5 и 7F второй иммуногенной композиции, если они присутствуют, конъюгированы с CRM197.
153. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-152, где гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 6А и 19А второй иммуногенной композиции, если они присутствуют, конъюгированы с CRM197.
154. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-153, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 3 второй иммуногенной композиции, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
155. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-154, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 22F второй иммуногенной композиции, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
156. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-155, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 33F второй иммуногенной композиции, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
157. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-156, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 10А второй иммуногенной композиции, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
158. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-157, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа НА второй иммуногенной композиции, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
159. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-158, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 12F второй иммуногенной композиции, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
160. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-153, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 8 второй иммуногенной композиции, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
161. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-160, где все гликоконъюгаты вторых иммуногенных композиций индивидуально конъюгированы с CRM197.
162. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-150, где гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14 и 23F второй иммуногенной композиции, если они присутствуют, индивидуально конъюгированы с PD, гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 18С второй иммуногенной композиции, если он присутствует, конъюгирован с ТТ, и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 19F второй иммуногенной композиции, если он присутствует, конъюгирован с DT.
163. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция содержит от 7 до 25 разных серотипов S. pneumoniae.
164. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция содержит от 7 до 20 разных серотипов S. pneumoniae.
165. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 7 разных серотипов.
166. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 8 разных серотипов.
167. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 10 разных серотипов.
168. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 15 разных серотипов.
169. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 16 разных серотипов.
170. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторые иммуногенные композиции содержат гликоконъюгаты 20 разных серотипов.
171. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
172. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 7-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
173. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 8-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
174. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 9-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
175. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 10-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
176. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 11-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
177. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 12-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
178. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 13-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
179. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 14 валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
180. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 15-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
181. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
182. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 17-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
183. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 18-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
184. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 19-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
185. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 20-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
186. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 21-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
187. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 22-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
188. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 23-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
189. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 24-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
190. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-162, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 25-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
191. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-143, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 8-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
192. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-143, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 14-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
193. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-143, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 15-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F и 22F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
194. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-143, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 15-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F и 33F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
195. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-143, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F, 22F и 33F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
196. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-143, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 20-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты из S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 23F, 22F и 33F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
197. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-143, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 9-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15С указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
198. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-143, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 15-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15С указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
199. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-143, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15С указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F и 22F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
200. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-143, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15С указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F и 33F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
201. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-143, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 17-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15С указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 23F, 22F и 33F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
202. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-143, где вторая иммуногенная композиция представляет собой 21-валентную пневмококковую конъюгатную композицию, где дополнительно к гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгату S. pneumoniae серотипа 15С указанная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, IF, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 23F, 22F и 33F, индивидуально конъюгированные с CRM197.
203. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-202, где вторые иммуногенные композиции дополнительно содержат один или более адъювантов, как описано в разделе 4.
204. Набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-203, где вторая иммуногенная композиция составлена, как описано в разделе 5.
205. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 15В и 15С.
206. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 15А и 15С.
207. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 15А и 15В.
208. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В.
209. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С.
210. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А.
211. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 15В, 15С, 18С, 19F и 23F.
212. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 15А, 15С, 18С, 19F и 23F.
213. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 15А, 15В, 18С, 19F и 23F.
214. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 15В, 18С, 19F и 23F.
215. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 15С, 18С, 19F и 23F.
216. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 4, 6В, 9V, 14, 15А,18С, 19F и 23F.
217. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 15В, 15С, 18С, 19F и 23F.
218. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15С, 18С, 19F и 23F.
219. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15В, 18С, 19F и 23F.
220. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 15В, 18С, 19F и 23F.
221. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 15С, 18С, 19F и 23F.
222. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 15А,18С, 19F и 23F.
223. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15В, 15С, 18С, 19А, 19F и 23F.
224. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F и 23F.
225. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15В, 18С, 19А, 19F и 23F.
226. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15В, 18С, 19А, 19F и 23F.
227. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15С, 18С, 19А, 19F и 23F.
228. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 18С, 19А, 19F и 23F.
229. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15В, 15С, 18С, 19А, 19F и 23F.
230. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F и 23F.
231. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15В, 18С, 19А, 19F и 23F.
232. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15В, 18С, 19А, 19F и 23F.
233. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15С, 18С, 19А, 19F и 23F.
234. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 18С, 19А, 19F и 23F.
235. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15В, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
236. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
237. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
238. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
23 9. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6A, 6В, 7F, 9V, 14, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
240. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
241. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15В, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
242. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
243. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
244. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
245. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
24 6. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 15А, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
247. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
248. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
249. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
250. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
251. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
252. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
253. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
254. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
255. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
256. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
257. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
258. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
259. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15С, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
260. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15А, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
261. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
262. Иммуногенная композиция, содержащая гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, где указанная иммуногенная композиция не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
263. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-262, где гликоконъюгаты индивидуально конъюгированы с белком-носителем.
264. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-263, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
265. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-264, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15A, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
266. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-265, где гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, если он присутствует, конъюгирован с CRM197.
267. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-266, содержащая гликоконъюгаты от 2 до 25 разных серотипов S. pneumoniae.
268. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 2 разных пневмококковых серотипов.
269. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 3 разных пневмококковых серотипов.
270. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 7 разных пневмококковых серотипов.
271. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 8 разных пневмококковых серотипов.
272. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 9 разных пневмококковых серотипов.
273. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 10 разных пневмококковых серотипов.
274. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 11 разных пневмококковых серотипов.
275. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 12 разных пневмококковых серотипов.
27 6. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 13 разных пневмококковых серотипов.
277. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 14 разных пневмококковых серотипов.
278. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 15 разных пневмококковых серотипов.
279. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 16 разных пневмококковых серотипов.
280. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 17 разных пневмококковых серотипов.
281. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 18 разных пневмококковых серотипов.
282. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 19 разных пневмококковых серотипов.
283. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 19 разных пневмококковых серотипов.
284. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 19 разных пневмококковых серотипов.
285. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 20 разных пневмококковых серотипов.
286. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 21 разного пневмококкового серотипа.
287. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 22 разных пневмококковых серотипов.
288. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 23 разных пневмококковых серотипов.
289. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 24 разных пневмококковых серотипов.
290. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, содержащая гликоконъюгаты 25 разных пневмококковых серотипов.
291. Иммуногенная композиция по любому из пунктов 205-267, представляющая собой 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
292. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 2-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
293. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 3-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
294. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 4-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
295. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 5-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
296. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 6-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
297. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 7-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
298. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 8-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
299. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 9-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
300. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 10-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
301. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 11-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
302. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 12-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
303. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 13-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
304. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 14-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
305. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 15-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
306. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 16-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
307. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 17-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
308. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 18-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
309. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 19-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
310. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 20-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
311. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 21-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
312. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 22-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
313. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 23-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
314. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-267, представляющая собой 24-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
315. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-314, где все гликоконъюгаты индивидуально конъюгированы с белком-носителем.
316. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-314, где гликоконъюгаты индивидуально конъюгированы с CRM197.
317. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-314, где все гликоконъюгаты индивидуально конъюгированы с CRM197.
318. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-317 для применения в способе дополнения вакцины, которая содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F.
319. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-317 для применения в способе дополнения 10-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины, где указанные конъюгаты состоят из гликоконъюгатов S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19F и 23F.
320. Иммуногенная композиция для применения по п. 305, где указанные гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14 и 23F конъюгированы с PD, указанный гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 18С конъюгирован с ТТ, и указанный гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 19F конъюгирован с DT.
321. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-317 для применения в способе дополнения вакцины, которая содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F.
322. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-317 для применения в способе дополнения 12-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины, где указанные конъюгаты состоят из гликоконъюгатов S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F, конъюгированных с CRM197.
323. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-317 для применения в способе дополнения вакцины, которая содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F и 23F.
324. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-317 для применения в способе дополнения 13-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины, где указанные конъюгаты состоят из гликоконъюгатов S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F, конъюгированных с CRM197.
325. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-317 для применения в способе дополнения вакцины, которая содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
326. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-317 для применения в способе дополнения 14-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины, где указанные конъюгаты состоят из гликоконъюгатов S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F, конъюгированных с CRM197.
327. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-317 для применения в способе дополнения вакцины, которая содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
328. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-317 для применения в способе дополнения 15-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины, где указанные конъюгаты состоят из гликоконъюгатов S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F, конъюгированных с CRM197.
329. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-317 для применения в способе дополнения вакцины, которая содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
330. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-317 для применения в способе дополнения 19-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины, где указанные конъюгаты состоят из гликоконъюгатов S. pneumoniae серотипов 1, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F, конъюгированных с CRM197.
331. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-317 для применения в способе дополнения вакцины, которая содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
332. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205-317 для применения в способе дополнения 20-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины, где указанные конъюгаты состоят из гликоконъюгатов S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
333. Иммуногенная композиция для применения по п. 318, где указанные гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F, конъюгированых с CRM197.
334. Иммуногенная композиция по любому из пп. 210, 216, 222, 228, 234, 240, 246, 252 или 260 для применения в способе дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 15В и 15С.
335. Иммуногенная композиция по любому из пп. 208, 214, 220, 226, 232, 238, 244, 250 или 258 для применения в способе дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 15А и 15С.
336. Иммуногенная композиция по любому из пп. 209, 215, 221, 227, 233, 239, 245, 251 или 259 для применения в способе дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгаты S. pneumoniae серотипов 15А и 15В.
337. Иммуногенная композиция по любому из пп. 207, 213, 219, 225, 231, 237, 243, 249, 254, 257 или 262 для применения в способе дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгата S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С.
338. Иммуногенная композиция по любому из пп. 207, 213, 219, 225, 231, 237, 243, 249, 254, 257 или 262 для применения в способе дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С.
339. Иммуногенная композиция по любому из пп. 207, 213, 219, 225, 231, 237, 243, 249, 254, 257 или 262 для применения в способе дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С.
340. Иммуногенная композиция по любому из пп. 206, 212, 218, 224, 230, 236, 242, 248 или 256 для применения в способе дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А и гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В.
341. Иммуногенная композиция по любому из пп. 206, 212, 218, 224, 230, 236, 242, 248 или 256 для применения в способе дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В.
342. Иммуногенная композиция по любому из пп. 206, 212, 218, 224, 230, 236, 242, 248 или 256 для применения в способе дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В.
343. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205, 211, 217, 223, 229, 235, 241, 247, 253, 255 или 261 для применения в способе дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В и гликоконъюгата S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А.
344. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205, 211, 217, 223, 229, 235, 241, 247, 253, 255 или 261 для применения в способе дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15В, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А.
345. Иммуногенная композиция по любому из пп. 205, 211, 217, 223, 229, 235, 241, 247, 253, 255 или 261 для применения в способе дополнения пневмококковой конъюгатной вакцины, которая содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15С, но не содержит гликоконъюгат S. pneumoniae серотипа 15А.
34 6. Комплект, содержащий иммуногенную композицию по любому из пп. 1-65 или набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-204 и информационный листок-вкладыш.
347. Комплект по п. 346, где в указанном информационном листке-вкладыше указана способность композиции или набора иммуногенных композиций индуцировать функциональные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
348. Комплект по п. 346 или п. 347, где в указанном информационном листке-вкладыше указана способность композиции или набора иммуногенных композиций индуцировать в человеческой популяции антикапсульные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С в концентрации ≥0,35 мкг/мл.
349. Комплект по любому из пп. 346-348, где в указанном информационном листке-вкладыше указана способность композиции или набора иммуногенных композиций вызывать в человеческой популяции титры ОРА против S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
350. Способ приготовления комплекта, содержащего иммуногенную композицию и информационный листок-вкладыш, включающий этапы:
- получения иммуногенной композиции по любому из пп. 1-65 и
- объединения в одном комплекте указанной иммуногенной композиции и информационного листка-вкладыша, в котором указана способность указанной композиции индуцировать функциональные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
351. Способ приготовления комплекта, содержащего набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-204 и информационный листок-вкладыш, где указанный способ включает этапы:
- получения набора иммуногенных композиций и
- объединения в одном комплекте указанного набора иммуногенных композиций и информационного листка-вкладыша, в котором указана способность указанного набора иммуногенных композиций индуцировать функциональные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
352. Способ приготовления комплекта, содержащего иммуногенную композицию по любому из пп. 1-65 и информационный листок-вкладыш, где указанный способ включает этапы:
- получения иммуногенной композиции по любому из пп. 1-65 и
- объединения в одном комплекте указанной иммуногенной композиции и информационного листка-вкладыша, в котором указана способность композиции индуцировать в человеческой популяции антикапсульные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С в концентрации ≥0,35 мкг/мл.
353. Способ приготовления комплекта, содержащего набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-204 и информационный листок-вкладыш, где указанный способ включает этапы:
- получения набора иммуногенных композиций по любому из пунктов 66-204 и
- объединения в одном комплекте указанного набора иммуногенных композиций и информационного листка-вкладыша, в котором указана способность набора иммуногенных композиций индуцировать в человеческой популяции антикапсульные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С в концентрации ≥0,35 мкг/мл.
354. Способ приготовления комплекта, содержащего иммуногенную композицию по любому из пп. 1-65 и информационный листок-вкладыш, где указанный способ включает этапы:
- получения иммуногенной композиции по любому из пп. 1-65 и
- объединения в одном комплекте указанной иммуногенной композиции и информационного листка-вкладыша, в котором указана способность композиции вызывать в человеческой популяции титры ОРА против S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
355. Способ приготовления комплекта, содержащего набор иммуногенных композиций по любому из пп. 66-204 и информационный листок-вкладыш, где указанный способ включает этапы:
- получения набора иммуногенных композиций по любому из пунктов 66-204 и
- объединения в одном комплекте указанного набора иммуногенных композиций и информационного листка-вкладыша, в котором указана способность набора иммуногенных композиций вызывать в человеческой популяции титры ОРА против S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С.
356. Способ приготовления комплекта, содержащего иммуногенную композицию и информационный листок-вкладыш, включающий этапы:
- получения иммуногенной композиции по любому из пп. 1-65;
- печати информационного листка-вкладыша, в котором указана способность указанной композиции индуцировать функциональные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С;
- объединения в одном комплекте указанной иммуногенной композиции и указанного информационного листка-вкладыша.
357. Способ приготовления комплекта, содержащего набор иммуногенных композиций и информационный листок-вкладыш, включающий этапы:
- получения набора иммуногенных композиций по любому из пунктов 66-204;
- печати информационного листка-вкладыша, в котором указана способность указанного набора иммуногенных композиций индуцировать функциональные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С;
- объединения в одном комплекте указанного набора иммуногенных композиций и указанного информационного листка-вкладыша.
358. Способ приготовления комплекта, содержащего иммуногенную композицию и информационный листок-вкладыш, включающий этапы:
- получения иммуногенной композиции по любому из пп. 1-65;
- печати информационного листка-вкладыша, в которой указана способность композиции вызывать в человеческой популяции антикапсульные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С в концентрации>0,35 мкг/мл;
- объединения в одном комплекте указанной иммуногенной композиции и указанного информационного листка-вкладыша.
359. Способ приготовления комплекта, содержащего набор иммуногенных композиций и информационный листок-вкладыш, включающий этапы:
- получения набора иммуногенных композиций по любому из пунктов 66-204;
- печати информационного листка-вкладыша, в котором указана способность набора иммуногенных композиций индуцировать в человеческой популяции антикапсульные антитела к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С в концентрации>0,35 мкг/мл;
- объединения в одном комплекте указанного набора иммуногенных композиций и указанного информационного листка-вкладыша.
360. Способ приготовления комплекта, содержащего иммуногенную композицию и информационный листок-вкладыш, включающий этапы:
- получения иммуногенной композиции по любому из пп. 1-65;
- печати информационного листка-вкладыша, в котором указана способность композиции вызывать в человеческой популяции титры ОРА против S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С;
- объединения в одном комплекте указанной иммуногенной композиции и указанного информационного листка-вкладыша.
361. Способ приготовления комплекта, содержащего набор иммуногенных композиций и информационный листок-вкладыш, включающий этапы:
- получения набора иммуногенных композиций по любому из пп. 1-65;
- печати информационного листка-вкладыша, в котором указана способность набора иммуногенных композиций вызывать в человеческой популяции титры ОРА против S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С;
объединения в одном комплекте указанного набора иммуногенных композиций и указанного информационного листка-вкладыша.
Используемый в настоящем описании термин «примерно» означает нахождение в пределах статистически значимого диапазона значения, такого как установленный диапазон концентраций, временные рамки, молекулярная масса, температура или рН. Такой диапазон может быть в пределах порядка величины, как правило, в пределах 20%, более типично в пределах 10% и еще более типично в пределах 5% или в пределах 1% от заданного значения или диапазона. Иногда такой диапазон может находиться в пределах погрешности эксперимента, типичной для стандартных методов, используемых для измерения и/или определения заданного значения или диапазона. Допустимое отклонение, охватываемое термином «примерно», будет зависеть от конкретной исследуемой системы и может быть легко оценено специалистом в данной области. Всякий раз, при указании в настоящей заявке диапазона, каждое целое число в пределах этого диапазона также рассматривается в качестве варианта осуществления изобретения.
Термины «содержащий», «содержат» и «содержит» в данном документе, как предполагается авторами изобретения, в каждом случае могут быть необязательно заменены соответственно терминами «состоящий из», «состоят из» и «состоит из».
Все ссылки или патентные заявки, процитированные в данном описании патента, включены в настоящий документ посредством ссылки.
Изобретение проиллюстрировано в прилагаемых примерах. Приведенные ниже примеры выполнены с применением стандартных методов, которые хорошо известны и являются рутинными для специалистов в данной области техники, за исключением случаев, где подробно описано иное. Примеры иллюстрируют, но не ограничивают изобретение.
ПРИМЕР
Пример 1. Оценка кросс-реактивных опсонофагоцитарных иммунных ответов в пределах серогруппы 15 Streptococcus pneumoniae
Материалы и методы
Сыворотка
Сыворотки, полученные от взрослых субъектов,
вакцинированных 20-валентной пневмококковой конъюгатной вакциной (20vPnC), тестировали с помощью ОРА анализа на серотипы 15В в 15С и 15А.
Сыворотки собирали во время клинических исследований, проводимых в США В7471001 (N=33, 1 месяц после вакцинации) и В7471002 (N=84, совпадает до и после вакцинации), соответственно.
Исследование В7471001 (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT02955160) представляло собой рандомизированное, контролируемое, слепое исследование фазы 1 на людях, проводимое в 2 параллельных группах. Здоровые взрослые в возрасте от 18 до 4 9 лет получали либо одну внутримышечную дозу 20-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины, либо лицензированную комбинированную вакцину против столбняка, дифтерии и коклюша (Tdap) (контрольная группа) (см. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02 955160, по состоянию на 22 сентября 2020 г. ).
Исследование В7471002 (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT03313037) представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование фазы 2, проводимое в 2 параллельных группах. Здоровые взрослые в возрасте от 60 до 64 лет получали либо одну внутримышечную дозу 20-валентной пневмококковой конъюгатной вакцины с последующим введением через 1 месяц дозы физиологического раствора, либо Prevnar 13 (13vPnC) с последующим введением через 1 месяц дозы PPSV23 (контрольная группа) (см. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03313037, по состоянию на 22 сентября 2020 г.).
20-валентная пневмококковая конъюгатная вакцина (20vPnC), тестируемая в этих исследованиях, содержала конъюгаты пневмококковых серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 8, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F, индивидуально конъюгированные с белком-носителем 197 кроес-реагирующим с дифтерийным токсином (CRM197).
Тестируемая 13-валентная пневмококковая конъюгатная вакцина (13vPnC) содержала конъюгаты пневмококковых серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F, индивидуально конъюгированные с белком-носителем 197 кроес-реагирующим с дифтерийным токсином (CRM197) (Prevenar 13®).
Процедура анализа опсонофагоцитарной активности микроколоний (тпсОРА)
Опсонофагоцитарные анализы (ОРА) используют для измерения в сыворотке человека функциональных антител к S. pneumoniae серотипов 15А, 15В и 15С. Тестируемую сыворотку вводят в анализируемые реакции, которые позволяют измерить способность иммуноглобулина, специфичного к капсульному полисахариду, опсонизировать бактерии, запускать осаждение комплемента, тем самым способствуя фагоцитозу и уничтожению бактерий фагоцитами. Титр ОРА определяют как обратное разведение, которое приводит к 50%-ному уменьшению количества бактерий по сравнению с контрольными лунками без тестируемой сыворотки. Титр ОРА интерполируют из двух разведений, которые включают эту границу 50%-ного уничтожения.
Процедуры ОРА основаны на методах, описанных в Ни et al., (2005) Clin Diagn Lab Immunol 12:287-295.
Анализ опсонофагоцитарной активности микроколоний позволяет оценить количество функциональных антител к S. pneumoniae путем измерения выживаемости бактерий в реакционных смесях ОРА микроколоний (тсОРА), содержащих тестируемую сыворотку. Серийные разведения (2,5-кратные) термоинактивированной сыворотки добавляли к бактериям-мишеням в аналитических планшетах и инкубировали в течение 30 минут при встряхивании. Затем в каждую лунку добавляли комплемент крольчат (возраст 3-4 недели, конечная концентрация 12,5%) и дифференцированные клетки HL-60 при приблизительном отношении эффектора к мишени 200:1 и инкубировали при 37°С при встряхивании. Для прекращения реакции во все лунки добавляли по 80 мкл 0,9% NaCl, реакционный раствор перемешивали, и аликвоту по 10 мкл переносили в лунки фильтровальных планшетов Millipore, MultiScreenHTS HV, содержащих 200 мкл воды. Жидкость из планшетов отфильтровывали под вакуумом, в каждую лунку добавляли по 150 мкл среды HySoy и фильтровали.
После фильтрации фильтровальные планшеты инкубировали в течение ночи в инкубаторе с 5% CO2 при 37°С, и затем фиксировали раствором Destain (Bio-Rad). Затем планшеты окрашивали кумасси синим и один раз обесцвечивали. Колонии визуализировали и подсчитывали на анализаторе IminunoSpot® компании Cellular Technology Limited (CTL). Титр ОРА антител определяли как величину, обратную наименьшему разведению сыворотки, приводящему к 50%-ному уменьшению количества бактериальных колоний по сравнению с контрольными лунками, содержащими бактерии, эффекторные клетки и комплемент, но не содержащие сыворотку.
Пример 2. Кросс-функциональные ОРА против Streptococcus pneumoniae серотипов 15В, 15С, 15А
Кросс-реактивные антитела, обладающие функциональной, например опсонофагоцитарной, активностью, называют кросс-функциональными. Оценивали кросс-функциональные реакции между серотипами Streptococcus pneumoniae 15А, 15В и 15С. Опсонофагоцитарные анализы разрабатывали против штаммов серотипа 15А, серотипа 15В и серотипа 15С.Оценка сывороток из клинических испытаний В7471001 и В7471002 (см. пример 1) показала, что иммунизация вакциной, содержащей конъюгат капсульного полисахарида 15В, вызывала сильные кросс-функциональные ответы против изолятов серотипа 15С, но лишь незначительные кросс-функциональные ответы против серотипа 15А.
Результаты - ОРА ответы на 15В, 15С и 15А
Кросс-функциональный ответ иммунных сывороток, полученных от взрослых субъектов, иммунизированных либо 20vPnC, либо Tdap, против серотипов 15В, 15С и 15А оценивали в соответствующих анализах опсонофагоцитарной активности микроколоний (mcOPA) наряду с гомологичным функциональным ответом на серотип 15В.
Панель сывороток, полученных от взрослых субъектов, иммунизированных 20vPnC или Tdap (исследование В7471001 (см. выше)) оценивали на ОРА в отношении гомологичного ответа на серотип 15В и на кросс-реактивность анти-15В антител по отношению к серотипам 15С и 15А.
Как показано в таблице 1, сыворотки, полученные от субъектов, иммунизированных 20vPnC, были способны вызывать уничтожение обоих штаммов 15С. Сыворотки, полученные от субъектов, иммунизированных 20vPnC, были способны вызывать уничтожение некоторого количества обоих штаммов 15А, однако титры были низкими.
Пример 3. Кросс-функциональный ответ на Streptococcus pneumoniae серотипов 15В и 15С
Для подтверждения результатов, наблюдаемых в примере 2 с большим набором образцов, выполняли кросс-функциональные ОРА для 15С, используя сыворотки, полученные от субъектов, вакцинированных 20vPnC, содержащей конъюгат капсульного полисахарида 15В, или 13vPnC, не содержащей конъюгат капсульного полисахарида 15В. GMT и 95% коэффициенты корреляции определяли для двух групп исследования. Для сравнения двух групп также вычисляли GMR (среднее геометрическое отношение). GMT для ОРА для 15С в группе 20vPnC составил 164, а в группе 13vPnC составил 14 (таблица 2). GMR между группами составило 11,9 (таблица 2), что указывает на то, что 15В-содержащая 20vPnC вызывала кросс-функциональные иммунные ответы на 15С.Кривые обратного кумулятивного распределения титров ОРА для 15С (RCDC) также различаются для групп 20vPnC и 13vPnC (фиг.1).
Сокращения: GMR = отношение среднего геометрического; СМТ = средний геометрический титр; ОРА = опсонофагоцитарная активность.
a. n = количество субъектов с определенным титром ОРА для данного серотипа.
b. GMT вычисляли с учетом всех субъектов с доступными данными для указанного забора крови.
c. CI представляют собой обратное преобразование CI, основанное на распределении Стьюдента t для среднего логарифма титров.
d. Отношение GMT (20vPnC/физиологический раствор к 13vPnC/PPSV23) вычисляли путем обратного преобразования средней разницы значений GMT между последовательностями вакцин в логарифмическом масштабе.
e. CI для этого отношения представляют собой обратное преобразование CI, основанное на распределении Стьюдента t для средней разницы логарифмов измерений (2OvPnC/физиологический раствор минус 13vPnC/PPSV23).
Заключение
Хорошо охарактеризованные ОРА были разработаны для двух штаммов Streptococcus pneumoniae серотипа 15А и двух штаммов S. pneumoniae серотипа 15С. Сыворотка, полученная от субъектов, иммунизированных вакциной 20vPnC, содержащей капсульный полисахарид 15В, показала кросс-функциональную активность ОРА против обоих штаммов 15С. Эту кросс-функциональную активность подтверждали на более крупной выборке против одного штамма 15С. Сыворотка, полученная от субъектов, иммунизированных 20vPnC, продемонстрировала некоторую кросс-функциональную активность в отношении тестируемых штаммов S. pneumoniae 15А, хотя титры были низкими.
Все публикации и патентные заявки, упомянутые в описании, являются репрезентативными для уровня специалистов в области, к которой относится данное изобретение. Все публикации и патентные заявки включены в настоящее описание посредством ссылки таким образом, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка была конкретно и отдельно указана для включения посредством ссылки.
Хотя настоящее изобретение описано довольно подробно посредством иллюстраций и примеров в целях ясности понимания, на практике могут быть выполнены соответствующие изменения и модификации в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.
--->
СПИСКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Pfizer Inc.
<120> ИММУНОГЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ПНЕВМОКОККОВЫХ ВАКЦИНАХ
<130> PC72510
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> CpG-олигонуклеотид "класса B"
<400> 1
tcgtcgtttt tcggtgcttt t 21
<210> 2
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> CpG-олигонуклеотид "класса B"
<400> 2
tcgtcgtttt tcggtcgttt t 21
<210> 3
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> CpG-олигонуклеотид "класса B"
<400> 3
tcgtcgtttt gtcgttttgt cgtt 24
<210> 4
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> CpG-олигонуклеотид "класса B"
<400> 4
tcgtcgtttc gtcgttttgt cgtt 24
<210> 5
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> CpG-олигонуклеотид "класса B"
<400> 5
tcgtcgtttt gtcgtttttt tcga 24
<210> 6
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> CpG-олигонуклеотид "класса B"
<400> 6
tcgtcgtttt tcggtgcttt t 21
<210> 7
<211> 21
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> CpG-олигонуклеотид "класса B"
<400> 7
tcgtcgtttt tcggtcgttt t 21
<210> 8
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> CpG-олигонуклеотид "класса B"
<400> 8
tcgtcgtttt gtcgttttgt cgtt 24
<210> 9
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> CpG-олигонуклеотид "класса B"
<400> 9
tcgtcgtttc gtcgttttgt cgtt 24
<210> 10
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> CpG-олигонуклеотид "класса B"
<400> 10
tcgtcgtttt gtcgtttttt tcga 24
<---
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ИММУНОГЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ПНЕВМОКОККОВЫХ ВАКЦИНАХ | 2016 |
|
RU2712622C2 |
| ИММУНОГЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ КОНЪЮГИРОВАННЫЕ КАПСУЛЬНЫЕ САХАРИДНЫЕ АНТИГЕНЫ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2015 |
|
RU2778704C2 |
| ИММУНОГЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ КОНЪЮГИРОВАННЫЕ КАПСУЛЬНЫЕ САХАРИДНЫЕ АНТИГЕНЫ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2015 |
|
RU2687460C2 |
| Иммуногенные композиции, содержащие конъюгированные антигены капсульного сахарида, наборы, содержащие эти композиции, и их применения | 2016 |
|
RU2721128C2 |
| ИММУНОГЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ КОНЪЮГИРОВАННЫЕ КАПСУЛЬНЫЕ САХАРИДНЫЕ АНТИГЕНЫ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2021 |
|
RU2774075C1 |
| Мультивалентная композиция на основе конъюгатов пневмококковый полисахарид-белок | 2013 |
|
RU2606152C1 |
| Мультивалентная композиция на основе конъюгатов пневмококковый полисахарид-белок | 2013 |
|
RU2613148C2 |
| СОСТАВ ПНЕВМОКОККОВОЙ КОНЪЮГАТНОЙ ВАКЦИНЫ | 2018 |
|
RU2789546C2 |
| ПОЛИВАЛЕНТНАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ КОНЪЮГАТЫ ПНЕВМОКОККОВЫЙ ПОЛИСАХАРИД-БЕЛОК | 2013 |
|
RU2605834C2 |
| МУЛЬТИВАЛЕНТНАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ КОНЪЮГАТА ПНЕВМОККОВЫЙ ПОЛИСАХАРИД-БЕЛОК | 2007 |
|
RU2484846C2 |
Изобретение относится к биотехнологии. Описан способ индукции иммунного ответа у субъекта, представляющего собой человека, против S. pneumoniae серотипов 15В и 15С, включающий введение указанному субъекту иммуногенной композиции, содержащей иммуногенно эффективное количество гликоконъюгата, содержащего белок-носитель и капсульный сахарид из серотипа 15В S. pneumoniae, причем указанная композиция не содержит капсульный сахарид из серотипа 15C S. pneumoniae. Изобретение расширяет арсенал средств для индукции иммунного ответа у субъекта, представляющего собой человека, против S. pneumoniae серотипов 15В и 15С. 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 4 пр.
1. Способ индукции иммунного ответа у субъекта, представляющего собой человека, против S. pneumoniae серотипов 15В и 15С, включающий введение указанному субъекту иммуногенной композиции, содержащей иммуногенно эффективное количество гликоконъюгата, содержащего белок-носитель и капсульный сахарид из серотипа 15В S. pneumoniae, причем указанная композиция не содержит капсульный сахарид из серотипа 15C S. pneumoniae.
2. Способ по п. 1, где указанная иммуногенная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты, содержащие белок-носитель и капсульный сахарид из группы серотипов S. pneumoniae, состоящей из 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11А, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
3. Способ по п. 2, где указанная иммуногенная композиция дополнительно содержит гликоконъюгаты, содержащие белок-носитель и капсульный сахарид из серотипов S. pneumoniae 1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 18С, 19А, 19F, 22F, 23F и 33F.
4. Способ по любому из пп. 1-3, где указанная иммуногенная композиция представляет собой по меньшей мере 20-валентную пневмококковую конъюгатную композицию.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где указанный белок-носитель выбран из группы, состоящей из DT, TT, SCP, PD и CRM197.
6. Способ по п. 5, где указанный белок-носитель представляет собой CRM197.
7. Способ по любому из пп. 1-6, где белком-носителем всех гликоконъюгатов является CRM197.
8. Способ по любому из пп. 1-7, где указанный способ эффективен для индукции у указанного субъекта продукции функциональных реактивных антител против S. pneumoniae серотипов 15B и 15C.
9. Способ по любому из пп. 1-8, где указанный способ эффективен для профилактики заболевания, связанного с серотипами 15B или 15C S. pneumoniae.
10. Способ по любому из пп. 1-9, где указанный способ эффективен для профилактики заболевания, связанного с серотипами 15B и 15C S. pneumoniae.
11. Способ по любому из пп. 1-10, где иммуногенно эффективное количество указанного гликоконъюгата содержит приблизительно 2 мкг капсулярного сахарида из серотипа 15B S. pneumoniae.
12. Способ по любому из пп. 1-10, где иммуногенно эффективное количество указанного гликоконъюгата содержит от 2 мкг до 5 мкг капсульного сахарида из серотипа 15B S. pneumoniae.
13. Способ по любому из пп. 1-12, где указанная иммуногенная композиция не содержит капсульный сахарид из серотипа 15А S. pneumoniae.
14. Способ по п. 13, где указанный способ эффективен для индукции у указанного субъекта продукции функциональных реактивных антител против серотипа 15А S. pneumoniae.
15. Способ по любому из пп. 1-14, где указанный способ эффективен для увеличения среднего геометрического титра опсонофагоцитарной активности (OPA GMT) против серотипов 15B и 15C S. pneumoniae по меньшей мере в 100 раз по сравнению с уровнем до введения указанной иммуногенной композиции.
| Капсульные полисахариды Streptococcus pneumoniae и их конъюгаты | 2015 |
|
RU2688831C2 |
| WO 2020208502 A1, 15.10.2020 | |||
| WO 2020058963 A1, 26.03.2020 | |||
| RU 2018100123 A, 21.08.2019 | |||
| RU 2017123262 A, 15.02.2019 | |||
| ИММУНОГЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ КОНЪЮГИРОВАННЫЕ КАПСУЛЬНЫЕ САХАРИДНЫЕ АНТИГЕНЫ, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2015 |
|
RU2687460C2 |
| US 10729780 B2, 04.08.2020. | |||
