МОНОМЕР НА ОСНОВЕ АЛЛАНТОИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК C07D233/88 C07C59/153 C07C2/86 

Изобретение относится к области химической и фармацевтической промышленности.

Аллантоин представляет собой гетероциклическое соединение с мочевинным остатком в боковой цепи. Вследствие наличия подвижных атомов водорода аллантоин может вступать в реакции конденсации с альдегидами. Продуктами данного типа взаимодействия могут выступать новые соединения, а также образовываться димеры, тримеры и новые каркасные структуры.

Например, известно, что аллантоин может взаимодействовать с формальдегидом [Пат. 3248285 США. МПК A61Q17/005. Allantoin-formaldehyde condensation products / Berke P.A., Milburn, N.J.; заявитель и патентообладатель Sutton Laboratories, Inc.; опубл. 26.04.1966.]. В зависимости от соотношения исходных реагентов могут быть получены различные продукты конденсации, в том числе диазолидинилмочевина (1-[1,3-бис(гидроксиметил)-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]-1,3-бис(гидроксиметил)мочевина, Germal II) - часто используемый консервант. Продукты полезны в качестве промежуточных продуктов в производстве пластмасс, фармацевтических препаратов и различных промышленных товаров.

В патенте [Пат. 4271176 США. МПК А01Н47/36, А61К8/00, А61К8/40, А61К8/49, А61К31/415, А61К17/00, C07D233/60, C07D233/72, C07D233/76, C07D233/88, А61К31/415. N-(Hydroxymethyl)-N-(1,3-dihydroxymethyl-2,5-dioxo-4-imidazolidinyl)-N'-(hydroxymethyl)urea used as a preservative agent / Berke P.A., Rosen W.E; заявитель и патентообладатель Sutton Laboratories, Inc.; опубл. 02.06.1981. - 3 с.] описан метод получения диазолидинилмочевины при нагревании аллантоина с формальдегидом в присутствии основания и в водной среде. Соединение проявляет активность против бактерий, плесени и дрожжей и, следовательно, используется в качестве консерванта для продуктов, подверженных микробному загрязнению.

Кроме того, в патенте [Пат. 4487939 США. МПК А01Н47/36, А61К8/49, A61Q17/00, C07D233/88, C07D233/60. N-(hydroxymethyl)-N-(1,3-dihydroxymethyl-2,5-dioxo-4-imidazolidinyl)-N'-(hydroxymethyl)urea / Berke P.A., Rosen W.E; заявитель и патентообладатель Sutton Laboratories, Inc.; опубл. 11.12.1984. - 3 с.] описан метод получения имидазолидинилмочевины (1,1'-метиленбис {3-[1-гидроксиметил)-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил ] мочевина}, Germal 115) путем конденсации аллантоина и формальдегида при нагревании. Данное соединение эффективно против бактерий, дрожжей и плесени.

Также известен пример взаимодействия аллантоина с глутаровым альдегидом [Пат. 4459303 США. МПК A01N 43/50, C07D 233/88. Antimicrobial preservative compounds / Berke P.A., Rosen W.E; заявитель и патентообладатель. - Sutton Laboratories, Inc.; опубл. 10.07.1984 - 6 с.]. Авторы утверждают, что варьирование соотношения исходного альдегида и аллантоина приведет к образования большого количества новых соединений, что связано со строением исходных веществ: глутаровый альдегид содержит две карбонильные группы, а молекула аллантоина может взаимодействовать по одному или нескольким атомам азота. Полученные продукты конденсации проявляют противомикробные свойства.

Таким образом, представленные в литературе способы конденсации аллантоина и альдегидов указывают на то, что на его основе могут быть получены новые соединения, используемые в составе препаратов для человека, сельского хозяйства и промышленности.

Однако в литературе отсутствуют сведения о продуктах взаимодействия аллантоина и глиоксалевой кислоты, которые, благодаря наличию различных реакционноспособных функциональных групп, могут вступать в процессы образования мономеров, полимеров и каркасных структур.

Технической задачей, решаемой в настоящем изобретении, является мономер и способ его получения на основе аллантоина и глиоксалевой кислоты.

Технический результат - продукт на основе аллантоина и глиоксалевой кислоты, имеющий в качестве мономерного звена моно-N-, ди-N- и три N-, а также С-замещённый аллантоин, содержащий остаток глиоксалевой кислоты.

Технический результат достигается за счет применения глиоксалевой (глиоксиловой, оксоэтановой, кетоуксусной, формилмуравьиной) кислоты, молекула которой содержит в своём составе альдегидную и карбоксильную группы. Использование глиоксалевой кислоты в реакции конденсации с аллантоином позволяет получить его производные, содержащие N- и C-гидроксикарбоксильный атом углерода. При этом аллантоин подвергают конденсации с глиоксалевой кислотой в мольном соотношении аллантоин / глиоксалевая кислота 1:1-1:5 при температуре 50-100°С до полного растворения, с последующим выпариванием остаточной воды при температуре 40-90°С. При использовании мольного соотношения 1:1-1:5 конденсация глиоксалевой кислоты с аллантоином протекает в первую очередь по вторичному атому азота мочевинного остатка, а также по третичному атому углерода кольца, по первичному атому азота и амидному атому азота гетероцикла. Использование мольного соотношения аллантоин / глиоксалевая кислота выше 1:5 нецелосообразно в связи с тем, что увеличение количества реагирующей глиоксалевой кислоты влечёт за собой лишь повышение себестоимости. Это связано с увеличением расхода реагента и дополнительной очисткой конечного продукта.

Результатом конденсации аллантоина с глиоксалевой кислотой являются мономеры, характеризующиеся химическими сдвигами в спектре ЯМР ¹³С 175,4-165,5 м.д.; 159,7-155,5 м.д.; 95,9-58,1 м.д. По результатам ВЭЖХ-МС на хроматограммах присутствуют пики с временем удерживания 1,40 мин., 2,16 мин., 2,66-4,27 мин., соответствующие в масс-спектре молекулярным ионам с массами 287, 303, 361, 463 Да, соответственно. Указанные мономеры при повышенных температурах отверждаются (Фиг. 1).

Примеры осуществления мономера на основе аллантоина и способа его получения

Пример 1. Аллантоин массой 28,4 г (0,18 моль) добавляли при перемешивании в 26,6 г (0,18 моль) раствора глиоксалевой кислоты (50 % мас.) при 50-100°С до полного растворения. Полученный раствор переливали в выпарительную чашу и при 90°С упаривали остаточную воду таким образом, чтобы смесь приобрела вязкую консистенцию. Далее температуру понижали до 40°С и продолжали высушивание до полного удаления воды. Получили 39 г продукта.

Пример 2. Аллантоин массой 14,2 г (0,09 моль) добавляли при перемешивании в 39,9 г (0,27 моль) раствора глиоксалевой кислоты (50 % мас.) при 50-100°С до полного растворения. Полученный раствор переливали в выпарительную чашу и при 90°С упаривали остаточную воду таким образом, чтобы смесь приобрела вязкую консистенцию. Далее температуру понижали до 40°С и продолжали высушивание до полного удаления воды. Получили 30 г продукта.

Пример 3. Аллантоин массой 47,4 г (0,3 моль) добавляли при перемешивании в 222,0 г (1,5 моль) раствора глиоксалевой кислоты (50 % мас.) при 50-100°С до полного растворения. Полученный раствор переливали в выпарительную чашу и при 90°С упаривали остаточную воду таким образом, чтобы смесь приобрела вязкую консистенцию. Далее температуру понижали до 40°С и продолжали высушивание до полного удаления воды. Получили 141 г продукта.

Список использованных источников

1. Пат. 3248285 США. МПК A61Q17/005. Allantoin-formaldehyde condensation products / Berke P.A., Milburn, N.J.; заявитель и патентообладатель Sutton Laboratories, Inc.; опубл. 26.04.1966.

2. Пат. 4271176 США. МПК А01Н47/36, А61К8/00, А61К8/40, А61К8/49, А61К31/415, А61К17/00, C07D233/60, C07D233/72, C07D233/76, C07D233/88, А61К31/415. N-(Hydroxymethyl)-N-(1,3-dihydroxymethyl-2,5-dioxo-4-imidazolidinyl)-N'-(hydroxymethyl)urea used as a preservative agent / Berke P.A., Rosen W.E; заявитель и патентообладатель Sutton Laboratories, Inc.; опубл. 02.06.1981. - 3 с.

3. Пат. 4487939 США; МПК А01Н47/36, А61К8/49, A61Q17/00, C07D233/88, C07D233/60. N (hydroxymethyl) N (1,3 dihydroxymethyl 2,5 dioxo 4 imidazolidinyl) N' (hydroxymethyl)urea / Berke P.A., Rosen W.E; заявитель и патентообладатель Sutton Laboratories, Inc.; опубл. 11.12.1984. - 3 с.

4. Пат. 4459303 США. МПК A01N 43/50, C07D 233/88. Antimicrobial preservative compounds / Berke P.A., Rosen W.E; заявитель и патентообладатель. - Sutton Laboratories, Inc.; опубл. 10.07.1984 - 6 с.

Предложена смесь мономеров на основе аллантоина и глиоксалевой кислоты для применения в области химической и фармацевтической промышленности. Указанная смесь характеризуется степенью замещения фрагментами глиоксалевой кислоты по атомам азота и углерода, составляющей от 1:1 до 1:5, и пиками с временами удерживания 1,40 мин, 2,16 мин, 2,66-4,27 мин на хроматограмме, при этом хроматографические пики соответствуют молекулярным ионам с массами 287, 303, 361, 463 Да. Изобретение позволяет получать продукты на основе аллантоина и глиоксалевой кислоты, имеющие в качестве мономерного звена моно-N-, ди-N- и три N-, а также С-замещённый аллантоин, содержащий остаток глиоксалевой кислоты. 2 н.п. ф-лы, 1 ил., 3 пр.

1. Смесь мономеров на основе аллантоина и глиоксалевой кислоты для применения в области химической и фармацевтической промышленности, характеризующаяся тем, что степень замещения фрагментами глиоксалевой кислоты по атомам азота и углерода составляет 1:1-1:5, пиками с временем удерживания 1,40 мин, 2,16 мин, 2,66-4,27 мин на хроматограмме при анализе образца методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, при этом хроматографические пики соответствуют молекулярным ионам с массами 287, 303, 361, 463 Да.

2. Способ получения смеси мономеров по п.1, заключающийся в том, что аллантоин подвергают конденсации с глиоксалевой кислотой в мольном соотношении аллантоин / глиоксалевая кислота 1:1-1:5 при температуре 50-100 °С до полного растворения, с последующим ступенчатым выпариванием остаточной воды при температуре 40-90 °С.