СПОСОБ ОЧИСТКИ БЕТА-ПРОПИОЛАКТОНА Российский патент 2023 года по МПК C07D305/12 

Изобретение относится к способам очистки бета-пропиолактона, применяющегося в фармацевтической отрасли.

Бета-пропиолактон обладает сильнейшим биоцидным действием, в связи с чем используется при производстве противовирусных вакцин. Использование бета-пропиолактона связано с двумя основными причинами: во-первых, он в первую очередь взаимодействует с ДНК или РНК вирусов, поэтому иммуногенные эпитопы белка, в отличие от инактивирования формальдегидом, повреждаются незначительно. Вторым важным фактором являются химические свойства бета-пропиолактона: в циклической (лактонной) форме он в достаточной степени стабилен, в то время как в водных растворах подвергается достаточно быстрому гидролизу, реагируя с различными фрагментами инактивируемого субстрата с образованием нетоксичных продуктов. Использование бета-пропиолактона приводит к необратимой инактивации субстрата, т.е. реакция лактона с вирусом является быстрой и протекающей полностью с образованием стабильных молекул.

Существует два основных способа получения бета-пропиолактона: первый реализуется при каталитическом взаимодействии газообразного формальдегида и кетена [1]; второй при карбонилировании окиси этилена [2]. Каждый из указанных способов отличается своими преимуществами, но оба они имеют существенный недостаток, а именно трудность выделения бета-пропиолактона с его последующей очисткой. Бета-пропиолактон, получаемый этими способами, содержит различные примеси, которые сложно удалить даже ректификацией, а именно уксусную кислоту и ее ангидрид, бета-пропионовую кислоту (продукт гидролиза бета-пропиолактона) и т.п. [3]. Чистота целевого продукта, получаемого в указанных процессах, составляет 90-94 %, чего недостаточно для применения в качестве биоцидного реагента. Кроме того, указанные примеси способствуют полимеризации бета-пропиолактона, особенно при повышенных температурах, что в итоге приводит к снижению его выхода [4].

Техническая задача, решаемая в данном изобретении - повышение чистоты получаемого бета-пропиолактона.

Для решения поставленной задачи очистку бета-пропиолактона проводят путем высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием в качестве стационарной фазы октадецилсилильного силикагеля и элюента на основе водно-ацетонитрильной смеси следующего состава (% мас.):

Ацетонитрил 4-6 Вода 94-96

Дальнейшее выделение бета-пропиолактона проводят путем экстракции из водного раствора хлористым метиленом, упариванием экстрагента при комнатной температуре и давлении не выше 30 мбар. Чистота бета-пропиолактона, получаемого таким способом, составляет не менее 98,5 %.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1.

Готовят 2 мл водного раствора сырца бета-пропиолактона с содержанием бета-пропиолактона 10 %. Полученный раствор в количестве 2 мл хроматографируют на жидкостном хроматографе Shimadzu LC-20 со спектрофотометрическим детектором. Хроматограмма водного раствора сырца бета-пропиолактона представлена на фиг. 1. Получают 5 мл фракции пика бета-пропиолактона, представляющего собой водно-ацетонитрильный раствор бета-пропиолактона. Из полученного раствора бета-пропиолактон экстрагируют тремя порциями хлористого метилена по 5 мл, экстракты объединяют и упаривают при температуре 25°С и давлении 30 мбар. Получают бета-пропиолактон с чистотой 98,6 %, хроматограмма которого представлена на фиг. 2.

Пример 2.

Готовят 2 мл водного раствора бета-пропиолактона, содержащего 200 мкл бета-пропиолактона, 5 мкл акриловой кислоты, 5 мкл уксусной кислоты. Полученный раствор в количестве 2 мл хроматографируют на жидкостном хроматографе Shimadzu LC-20 со спектрофотометрическим детектором. Получают 10 мл фракции пика бета-пропиолактона, представляющего собой водно-ацетонитрильный раствор бета-пропиолактона. Из полученного раствора бета-пропиолактон экстрагируют тремя порциями хлористого метилена по 10 мл, экстракты объединяют и упаривают при температуре 25°С и давлении 30 мбар. Получают бета-пропиолактон с чистотой 98,9 %.

Список литературы

1. Пат. 2580714 США, МПК7 C07D 315/00. Production of beta-hydroxy carboxylic acid lactones from ketene and aldehyde with clay catalyst / Young F.G., Fitzpatrick J.T.; заявитель и патентообладатель Union Carbide and Carbon Corporation. - опубл. 01.01.52. - 4 с.

2. Пат. 10590099 США, МПК7 C07D 305/12, C07D 305/14, C07D 407/12, C07D 407/06, B01J 31/18, B01J 37/08, B01J 31/20, B01J 37/04, B01J 37/02. Processes for producing beta-lactone with heterogeneous catalysts / Sadesh H.S.; заявитель и патентообладатель Novomer, Inc. - опубл. 17.03.20. - 24 с.

3. Пат. 2602802 США, МПК7 C07D 305/12. Purification of beta-propiolactone / Gresham T.L., Jansen J.E.; заявитель и патентообладатель B.F. Goodrich Company. - опубл. 08.07.52. - 2 с.

4. Пат. 2739158 США, МПК7 C07D 305/12. Preparation of beta-lactones / Caldwell J.R.; заявитель и патентообладатель Eastman Kodak Company. - опубл. 20.03.56. - 3 с.

Изобретение относится к способу очистки бета-пропиолактона, которую проводят путем высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием в качестве стационарной фазы октадецилсилильного силикагеля и элюента на основе водно-ацетонитрильной смеси с дальнейшим выделением бета-пропиолактона путём экстракции из водного раствора хлористым метиленом, упариванием экстрагента при комнатной температуре и давлении не выше 30 мбар, при соотношении компонентов, мас.%: ацетонитрил 4-6, вода 94-96. Технический результат – разработан эффективный способ очистки бета-пропиолактона, который приводит к получению бета-пропиолактона высокой чистоты. 2 ил., 2 пр.

Способ очистки бета-пропиолактона, заключающийся в проведении высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием в качестве стационарной фазы октадецилсилильного силикагеля и элюента на основе водно-ацетонитрильной смеси с дальнейшим выделением бета-пропиолактона путём экстракции из водного раствора хлористым метиленом, упариванием экстрагента при комнатной температуре и давлении не выше 30 мбар при соотношении компонентов, мас.%:

Ацетонитрил 4-6 Вода 94-96