Способ прогнозирования исходов программ экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов на основе оценки коморбидного статуса женщин Российский патент 2024 года по МПК A61B8/12 G01N33/74 

Изобретение относится к гинекологии и репродуктологии и может быть использовано для прогнозирования исходов программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов (ПЭ).

Доля бесплодных пар составляет по разным оценкам от 17 до 24%. Подавляющее большинство обращаются в отделения вспомогательных репродуктивных технологий для вступления в программы ЭКО. Несмотря на стремительное развитие научно-медицинских технологий, эффективность этой процедуры остаётся по-прежнему на уровне 30-40%. С целью минимизации рисков для здоровья женщин, участвующих в программах ЭКО, и снижения материальных затрат на проведение этих процедур, требуется более тщательное обследование женщин и предварительная коррекция патологий, снижающих их эффективность. Помимо учёта хорошо известных и широко используемых в клинической практике прогностических показателей эффективности ЭКО и ПЭ, таких как: возраст пациенток, уровень антимюллерова гормона (АМГ), толщина эндометрия на момент ПЭ, необходима детализация всех возможных факторов, способных повлиять на результативность ЭКО.

Предложены способы прогнозирования исходов программ ЭКО и ПЭ, включающие, помимо оценки уровня АМГ, определение активности пептид-гидролаз [патент РФ №2193777, 27.11.2002] и содержания ФНО-α и β-ФРФ в пунктате фолликулярной жидкости [патент РФ №2273031,27.03.2006], определение в лейкоцитах периферической венозной крови у женщин полиморфизма генов HLA II класса и носительства гаплотипов DA10101-DB10501 или DA10102DB10502 [патент РФ №2474822, 10.02.2013]. Основными недостатками вышеприведенных методов являются инвазивный характер вмешательства, высокая стоимость и низкая доступность технических средств определения упомянутых показателей.

Существуют способы прогнозирования, учитывающие, помимо лабораторных показателей, наличие сопутствующих заболеваний: 1) глубокого инфильтративного эндометриоза, эктопии шейки матки, дисменореи в совокупности с данными о присутствии в генотипе вариантного аллеля 2600 G гена CKIT и вариантного аллеля Ex4+119 G гена TP53 и массы тела при рождении [патент РФ №2775543,04.07.2022], 2) повышенного индекса массы тела свыше 28,5, свидетельствующего о предожирении и ожирении, наряду с объемом талии и процентным содержанием мононуклеаров периферической крови с высокополяризованными митохондриями до и после стимуляции суперовуляции [патент РФ №2616240,13.04.2017], 3) аутоиммунных заболеваний и аднексита в совокупности с количеством тромбоцитов и присутствием в фенотипе LA-антигенов В 18, C3, C4 [патент РФ №2345715,10.02.2009], 4) трубно-перитонеального фактора бесплодия и хронического эндометрита наряду с определением ЛФ и ИЛ-8 в сыворотке крови и предварительной иммунокоррекцией препаратом Ликопид [патент РФ №2677467,17.01.2019]. Вышеупомянутые способы подчёркивают необходимость тщательной оценки коморбидного статуса женщин, участвующих в программах ЭКО, важность предварительной коррекции сопутствующей патологии и проведение процедуры ЭКО в стадии ремиссии имеющихся заболеваний.

Наиболее близким прототипом предлагаемого изобретения является способ прогнозирования вероятности наступления клинической беременности у женщин с индексом массы тела от 28,5 и выше в программе экстракорпорального оплодотворения на основании оценки окружности талии и изменения доли мононуклеаров периферической крови с высокополяризованными митохондриями в результате стимуляции суперовуляции. Вероятность наступления клинической беременности рассчитывается по формуле: p=exp(logit)/(1+exp(logit)), где logit = -5,11+(0,048*OT)-(0,124*Δ МПК), где р - вероятность наступления клинической беременности, Δ МПК - процентное содержание мононуклеаров периферической крови с высокополяризованными митохондриями до и после окончания стимуляции. При значениях р выше 0,5 прогнозируют вероятность наступления клинической беременности [патент РФ №2616240,13.04.2017]. Основным недостатком является использование дополнительных дорогостоящих методов выделения МПК и оценки их жизнеспособности, определение трансмембранного потенциала митохондрий, включение методик окрашивания МПК флуоресцентным индикатором, необходимость проточной цитометрии.

Техническим результатом настоящего изобретения является повышение прогностической точности исходов программ ЭКО и ПЭ на основе оценки коморбидного статуса женщин, обращающихся в отделения вспомогательных репродуктивных технологий.

Технический результат достигается тем, что выделяют группу женщин от 26 до 35 лет, не имеющих противопоказаний к ЭКО, с уровнем АМГ не менее 1,1 нг/мл и толщиной эндометрия от 8,5 до 13,5 мм на момент ПЭ, определяют наличие сопутствующей патологии и вредных привычек и оценивают их в баллах:

при наличии таких заболеваний щитовидной железы, как клинический и субклинический гипотиреоз, эутиреоз, гипертиреоз, аутоиммунный тиреоидит, фокальные изменения щитовидной железы, диффузный нетоксический зоб, диффузный зоб I степени, узловой зоб, коллоидный узел доли щитовидной железы, узловой нетоксический зоб, нетоксический многоузловой зоб, каждому выявленному заболеванию присваивают 1 балл, при их отсутствии – 0 баллов;

при наличии ожирения присваивают 1 балл, при отсутствии – 0 баллов;

курение: да - 1 балл, нет – 0 баллов;

при наличии таких хронических заболеваний, как хронический тонзиллит, хронический гайморит, хронический ринит, хронический фарингит, хронический бронхит, хронический ларингит, хронический пиелонефрит, хронический гастрит, хронический гастродуоденит, хронический панкреатит, хронический цистит, каждому выявленному заболеванию присваивают 1 балл, при отсутствии – 0 баллов;

при наличии таких заболеваний желудочно-кишечного тракта, как желчнокаменная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, каждому выявленному заболеванию присваивают 1 балл, при отсутствии – 0 баллов;

при наличии таких соматических заболеваний, как анемия лёгкой степени, дефицит массы тела, остеохондроз позвоночника, псориаз, вегетососудистая дистония, нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу, гипоплазия доли лёгкого, поликистоз почек, нефроптоз I степени, железодефицитная анемия I степени, идиопатическая гипотензия, перенесенный ранее боррелиоз, артериальная гипертензия I и II степени, микронефролитиаз, синдром Жильбера, деформация желчного пузыря, CLC-синдром, одиночная предсердная экстрасистолия, агенезия почки, пролапс митрального клапана, анкилозирующий спондилит, варикозное расширение вен нижних конечностей, каждому выявленному заболеванию присваивают 1 балл, при отсутствии – 0 баллов;

при наличии трубно-перитонеального фактора бесплодия присваивают 2 балла, при отсутствии – 0 баллов;

при наличии таких гинекологических заболеваний, как поликистоз яичников, эндометриоз, миома матки, эндометриоидная киста яичника, гиперандрогения, дисплазия шейки матки, ановуляция, аденомиоз, цистэктомия в анамнезе, врождённые аномалии развития матки, антифосфолипидный синдром, параовариальные кисты, каждому выявленному заболеванию присваивают 1 балл, при отсутствии – 0 баллов;

полученные баллы суммируют, и при сумме баллов 4 и более прогнозируют низкую вероятность наступления беременности, при сумме баллов 0 - прогнозируют высокую вероятность наступления беременности.

Способ основан на сравнительном исследовании клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных данных женщин (n = 207), проходивших программы ЭКО в Областном Перинатальном Центре г. Курска в 2021 году. Согласно результатам, наличие нескольких видов сопутствующей патологии и вредных привычек, не включённых в перечень приказа № 803н МЗ РФ от 31.07.2020 «О порядке использования ВРТ, противопоказаниях и ограничениях к их применению», сопровождается низкой частотой наступления беременности в свежих протоколах ЭКО (таблица 1). Список подлежащих учёту заболеваний включает: 1) заболевания щитовидной железы (клинический и субклинический гипотиреоз, эутиреоз, гипертиреоз, аутоиммунный тиреоидит, фокальные изменения щитовидной железы, диффузный нетоксический зоб, диффузный зоб I степени, узловой зоб, коллоидный узел доли щитовидной железы, узловой нетоксический зоб, нетоксический многоузловой зоб), 2) ожирение, 3) курение, 4) хронические заболевания (хронический тонзиллит, хронический гайморит, хронический ринит, хронический фарингит, хронический бронхит, хронический ларингит, хронический пиелонефрит, хронический гастрит, хронический гастродуоденит, хронический панкреатит, хронический цистит), 5) заболевания желудочно-кишечного тракта (желчнокаменная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), 6) прочие соматические заболевания (анемия лёгкой степени, дефицит массы тела, остеохондроз различных отделов позвоночника, псориаз, вегетососудистая дистония, нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу, гипоплазия доли лёгкого, поликистоз почек, нефроптоз I степени, железодефицитная анемия I степени, идиопатическая гипотензия, перенесенный ранее боррелиоз, артериальная гипертензия I и II степени, микронефролитиаз, синдром Жильбера, деформация желчного пузыря, CLC-синдром, одиночная предсердная экстрасистолия, агенезия почки, пролапс митрального клапана, анкилозирующий спондилит, варикозное расширение вен нижних конечностей), 7) трубно-перитонеальный фактор бесплодия, 8) гинекологические заболевания (поликистоз яичников, эндометриоз, миома матки, эндометриоидная киста яичника, гиперандрогения, дисплазия шейки матки, ановуляция, аденомиоз, цистэктомия в анамнезе, врождённые аномалии развития матки, антифосфолипидный синдром, параовариальные кисты). При этом значимым, снижающим эффективность ЭКО в 4,2 раза, является наличие трубно-перитонеального фактора. Поэтому при его наличии добавляют 2 балла.

Таблица 1

Частота наступления беременности у женщин в программах ЭКО в зависимости от количества баллов, учитывающих наличие сопутствующих заболеваний

количество баллов женщины с наступившей в результате ЭКО беременностью женщины, у которых беременность после проведения ЭКО не наступила число женщин в группе % абсолютное значение % абсолютное значение 0 баллов 39% 9 61% 14 23 1 балл 23% 7 77% 24 31 2 балла 25% 15 75% 44 59 3 балла 25% 11 75% 33 44 4 балла 14% 3 86% 18 21 5 и более баллов 11% 1 89% 8 9

Способ осуществляется следующим образом.

Выделяют группу женщин от 26 до 35 лет, не имеющих противопоказаний к ЭКО, с уровнем АМГ не менее 1,1 нг/мл и толщиной эндометрия от 8,5 до 13,5 мм на момент ПЭ, определяют наличие сопутствующей патологии и вредных привычек и оценивают их в баллах:

при наличии таких заболеваний щитовидной железы, как клинический и субклинический гипотиреоз, эутиреоз, гипертиреоз, аутоиммунный тиреоидит, фокальные изменения щитовидной железы, диффузный нетоксический зоб, диффузный зоб I степени, узловой зоб, коллоидный узел доли щитовидной железы, узловой нетоксический зоб, нетоксический многоузловой зоб, каждому выявленному заболеванию присваивают 1 балл, при их отсутствии – 0 баллов;

при наличии ожирения присваивают 1 балл, при отсутствии – 0 баллов;

курение: да - 1 балл, нет – 0 баллов;

при наличии таких хронических заболеваний, как хронический тонзиллит, хронический гайморит, хронический ринит, хронический фарингит, хронический бронхит, хронический ларингит, хронический пиелонефрит, хронический гастрит, хронический гастродуоденит, хронический панкреатит, хронический цистит, каждому выявленному заболеванию присваивают 1 балл, при отсутствии – 0 баллов;

при наличии таких заболеваний желудочно-кишечного тракта, как желчнокаменная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, каждому выявленному заболеванию присваивают 1 балл, при отсутствии – 0 баллов;

при наличии таких соматических заболеваний, как анемия лёгкой степени, дефицит массы тела, остеохондроз позвоночника, псориаз, вегетососудистая дистония, нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу, гипоплазия доли лёгкого, поликистоз почек, нефроптоз I степени, железодефицитная анемия I степени, идиопатическая гипотензия, перенесенный ранее боррелиоз, артериальная гипертензия I и II степени, микронефролитиаз, синдром Жильбера, деформация желчного пузыря, CLC-синдром, одиночная предсердная экстрасистолия, агенезия почки, пролапс митрального клапана, анкилозирующий спондилит, варикозное расширение вен нижних конечностей, каждому выявленному заболеванию присваивают 1 балл, при отсутствии – 0 баллов;

при наличии трубно-перитонеального фактора бесплодия присваивают 2 балла, при отсутствии – 0 баллов;

при наличии таких гинекологических заболеваний, как поликистоз яичников, эндометриоз, миома матки, эндометриоидная киста яичника, гиперандрогения, дисплазия шейки матки, ановуляция, аденомиоз, цистэктомия в анамнезе, врождённые аномалии развития матки, антифосфолипидный синдром, параовариальные кисты, каждому выявленному заболеванию присваивают 1 балл, при отсутствии – 0 баллов;

полученные баллы суммируют, и при сумме баллов 4 и более прогнозируют низкую вероятность наступления беременности, при сумме баллов 0 - прогнозируют высокую вероятность наступления беременности.

Пример 1 конкретного выполнения.

Женщина 29 лет, вступила в программу ЭКО с показателями: АМГ-1,6 нг/мл, ФСГ – 6,5 мМЕ/мл, толщина эндометрия на момент переноса 9,7 мм. Сумма баллов по сопутствующей патологии – 0. Беременность наступила.

В данном случае при отсутствии сопутствующей патологии и значении 0 баллов у женщины в возрастной группе 26-35 лет констатировали наступление беременности.

Пример 2.

Женщина 29 лет, вступила в программу ЭКО с показателями: АМГ-15,4 нг/мл, ФСГ – 3,6 мМЕ/мл, толщина эндометрия на момент переноса 9,8 мм. Сопутствующая патология: гипотиреоз + 1 балл, агенезия почки +1 балл, хронический гастрит + 1 балл, поликистоз яичников +1 балл, трубно-перитонеальный фактор +2 балла, однорогая матка +1 балл. Сумма баллов по сопутствующей патологии – 7. Беременность не наступила.

В данном случае при наличии нескольких сопутствующих заболеваний и сумме баллов 7, что соответствует ≥4 баллам, у женщины в возрастной группе 26-35 лет констатировали отсутствие клинической беременности.

Пример 3.

Женщина 29 лет, вступила в программу ЭКО с показателями: АМГ-6,4 нг/мл, ФСГ – 5,4 мМЕ/мл, толщина эндометрия на момент переноса 11,4 мм. Сопутствующая патология: правосторонний узловой нетоксический зоб + 1 балл, поликистоз яичников +1 балл, трубно-перитонеальный фактор +2 балла. Сумма баллов по сопутствующей патологии – 4. Беременность не наступила.

В данном случае при наличии нескольких сопутствующих заболеваний и сумме баллов 4 у женщины в возрастной группе 26-35 лет констатировали отсутствие клинической беременности.

Пример 4.

Женщина 31 год, вступила в программу ЭКО с показателями: АМГ-4 нг/мл, ФСГ – 5,8 мМЕ/мл, толщина эндометрия на момент переноса 8,8 мм. Сопутствующая патология: трубно-перитонеальный фактор +2 балла, эндометриоз +1 балл, аденомиоз +1 балл. Сумма баллов по сопутствующей патологии – 4. Беременность не наступила.

В данном случае при наличии нескольких сопутствующих заболеваний и сумме баллов 4 у женщины в возрастной группе 26-35 лет констатировали отсутствие клинической беременности.

Пример 5.

Женщина 29 лет, вступила в программу ЭКО с показателями: АМГ-1,1 нг/мл, ФСГ – 8,3 мМЕ/мл, толщина эндометрия на момент переноса 12 мм. Сопутствующая патология отсутствует. Сумма баллов– 0. Беременность наступила.

В данном случае при отсутствии сопутствующих заболеваний и сумме баллов 0, у женщины в возрастной группе 26-35 лет констатировали наступление беременности.

Пример 6.

Женщина 32 года, вступила в программу ЭКО с показателями: АМГ-13,4 нг/мл, ФСГ – 5,9 мМЕ/мл, толщина эндометрия на момент переноса 10,7 мм. Сопутствующая патология: деформация желчного пузыря +1 балл, синдром Жильбера +1 балл, курение +1 балл, поликистоз яичников +1 балл. Сумма баллов по сопутствующей патологии – 4. Беременность не наступила.

В данном случае при наличии нескольких сопутствующих заболеваний и сумме баллов 4, что соответствует значению ≥4 баллов, у женщины в возрастной группе 26-35 лет констатировали отсутствие клинической беременности.

Таким образом, проведенные исследования демонстрируют, что предложенный нами новый способ учёта заболеваний и вредных привычек, не являющихся противопоказаниями для ЭКО, позволяет в значительной мере повысить прогностическую точность эффективности программ ЭКО в совокупности с общепринятыми лабораторными и инструментальными методами исследования.

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и репродуктологии, и может быть использовано для прогнозирования результативности программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов (ПЭ). У женщин в возрасте от 26 до 35 лет, не имеющих противопоказаний для ЭКО, с уровнем АМГ не менее 1,1 нг/мл и толщиной эндометрия от 8,5 до 13,5 мм на момент ПЭ, определяют наличие сопутствующей патологии и вредных привычек и оценивают их в баллах. Полученные баллы суммируют, и при сумме баллов 4 и более прогнозируют низкую вероятность наступления беременности, если количество баллов составляет 0, то прогнозируют высокую вероятность наступления беременности. Способ позволяет в значительной мере повысить прогностическую точность эффективности программ ЭКО в совокупности с общепринятыми лабораторными и инструментальными методами исследования за счет оценки совокупности заболеваний и вредных привычек, не являющихся противопоказаниями для проведения ЭКО. 1 табл., 6 пр.

Способ прогнозирования исходов программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов (ПЭ), отличающийся тем, что в качестве дополнительных прогностических факторов используют данные анамнеза, а именно наличие сопутствующей патологии, при этом, если женщине от 26 до 35 лет, у неё нет противопоказаний к ЭКО, уровень АМГ составляет не менее 1,1 нг/мл, а толщина эндометрия на момент ПЭ от 8,5 до 13,5 мм, определяют наличие сопутствующей патологии и вредных привычек и оценивают их в баллах:

при наличии таких заболеваний щитовидной железы, как клинический и субклинический гипотиреоз, эутиреоз, гипертиреоз, аутоиммунный тиреоидит, фокальные изменения щитовидной железы, диффузный нетоксический зоб, диффузный зоб I степени, узловой зоб, коллоидный узел доли щитовидной железы, узловой нетоксический зоб, нетоксический многоузловой зоб, каждому выявленному заболеванию присваивают 1 балл, при их отсутствии – 0 баллов;

при наличии ожирения присваивают 1 балл, при отсутствии – 0 баллов;

курение: да – 1 балл, нет – 0 баллов;

при наличии таких хронических заболеваний, как хронический тонзиллит, хронический гайморит, хронический ринит, хронический фарингит, хронический бронхит, хронический ларингит, хронический пиелонефрит, хронический гастрит, хронический гастродуоденит, хронический панкреатит, хронический цистит, каждому выявленному заболеванию присваивают 1 балл, при отсутствии – 0 баллов;

при наличии таких заболеваний желудочно-кишечного тракта, как желчнокаменная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, каждому выявленному заболеванию присваивают 1 балл, при отсутствии – 0 баллов;

при наличии таких соматических заболеваний, как анемия лёгкой степени, дефицит массы тела, остеохондроз позвоночника, псориаз, вегетососудистая дистония, нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу, гипоплазия доли лёгкого, поликистоз почек, нефроптоз I степени, железодефицитная анемия I степени, идиопатическая гипотензия, перенесенный ранее боррелиоз, артериальная гипертензия I и II степени, микронефролитиаз, синдром Жильбера, деформация желчного пузыря, CLC-синдром, одиночная предсердная экстрасистолия, агенезия почки, пролапс митрального клапана, анкилозирующий спондилит, варикозное расширение вен нижних конечностей, каждому выявленному заболеванию присваивают 1 балл, при отсутствии – 0 баллов;

при наличии трубно-перитонеального фактора бесплодия присваивают 2 балла, при отсутствии – 0 баллов;

при наличии таких гинекологических заболеваний, как поликистоз яичников, эндометриоз, миома матки, эндометриоидная киста яичника, гиперандрогения, дисплазия шейки матки, ановуляция, аденомиоз, цистэктомия в анамнезе, врождённые аномалии развития матки, антифосфолипидный синдром, параовариальные кисты, каждому выявленному заболеванию присваивают 1 балл, при отсутствии – 0 баллов;

полученные баллы суммируют, и при сумме баллов 4 и более прогнозируют низкую вероятность наступления беременности, при сумме баллов 0 - прогнозируют высокую вероятность наступления беременности.